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TEMAS DE

MEDICINA INTERNA

TEMAS DE

MEDICINA INTERNA Tomo 3 DR. REINALDO ROCA GODERICH Dr. Varan V. Smith Smith Dr. Eduardo Paz Presilla Dr. Jorge Losada Gómez Dra. Bertha Serret Rodríguez Dr. Narciso Llamos Sierra Dr. Ernesto Toirac Lamarque Dra. María E. Noya Chaveco Dr. Ricardo Morales Larramendi Dra. Dania Cardona Garbey

4ta. edición

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La Habana, 2002

Datos CIP-Editorial Ciencias Médicas Roca Goderich, Reinaldo Temas de Medicina Interna / Reinaldo Roca Goderich, Varan V. Smith Smith, Eduardo Paz Presilla... [y otros]. La Habana: Editorial Ciencias Médicas; 2002. 3t. 1815p. ilus. Incluye bibliografía al final de cada parte. Cada tomo tiene un índice. ISBN: 959-7132-82-6 959-7132-85-0 1. MEDICINA INTERNA 2.EDUCACIÓN MÉDICA 3. LIBROS DE TEXTO I. Smith Smith Varan V. II. Paz Presilla Eduardo. WB 18

EDICIÓN: Zeila Robert Lora Guadalupe Hechavarría Rivera DISEÑO: Orlando Hechavarría Ayllón COMPOSICIÓN: Virginia Pacheco Lien El trabajo editorial fue realizado por la Editorial Oriente del Instituto Cubano del libro.

Primera edición, 1967 Segunda edición, 1975 Tercera edición, 1985

© Reinaldo Roca Goderich, 2001 © Sobre la presente edición: Editorial Ciencias Médicas, 2002

Editorial Ciencias Médicas Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas Calle E No. 452 e/ 19 y 21, El Vedado Ciudad de La Habana, 10400, Cuba. Correo electrónico: [email protected] Fax: 333063. Télex: 0511202 Telef: 325338, 324519 y 324579

AUTORES

DR. REINALDO ROCA GODERICH Director del libro. A cargo de las secciones de enfermedades cardiovasculares, renales y de geriatría. Dr. en Ciencias Médicas. Profesor de Mérito. Profesor Titular y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Provincial Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora. Jefe del Departamento Docente de Ciencias Clínicas del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.

Dr. Varan V. Smith Smith A cargo de la sección de enfermedades infecciosas. Dr. en Ciencias Médicas. Profesor de Mérito. Profesor Titular y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna de la Facultad de Medicina No.1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.

Dr. Eduardo Paz Presilla A cargo de las secciones de enfermedades del sistema nervioso, reumáticas y del colágeno, e inmunológico y alergia. Profesor Auxiliar y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.

Dr. Jorge Losada Gómez A cargo de la sección del sistema hemolinfopoyétiico. Profesor Titular de Laboratorio Clínico del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Hematología y Jefe del Servicio de Hematología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Bertha Serret Rodríguez A cargo de las secciones de bioética, genética y atención primaria. Profesora Titular de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna de la Facultad de Medicina No.1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Profesora de la División de Estudios de Posgrado de la Facultad de Enfermería de la Universidad Autónoma de Querétaro, México.

Dr. Narciso Llamos Sierra A cargo también de la sección de enfermedades infecciosas. Profesor Auxiliar y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.

Dr. Ernesto Toirac Lamarque A cargo de la sección de enfermedades del sistema respiratorio. Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. María E. Noya Chaveco A cargo de la sección de enfermedades digestivas. Profesora Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Ricardo Morales Larramendi A cargo de las secciones de medio interno, de las intoxicaciones y de las enfermedades por agentes físicos. Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna verticalizado en Medicina Intensiva y Urgencias. Jefe de Servicio de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Dania Cardona Garbey A cargo de la sección de enfermedades del sistema endocrino y del metabolismo. Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado y Jefa del Servicio de Endocrinología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

COLABORADORES

Dr. Ramón Abella Linares Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefe del Servicio de Oxigenación Hiperbárica del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.

Dra. Soraida Cándida Acosta Brooks Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Osvaldo Aguilera Pacheco Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Neurología. Jefe del Servicio de Neurología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Carlos M. Angulo Elers Especialista de Primer Grado en Cardiología. Responsable de Ecocardiografía del Servicio de Cardiología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Alfredo Aput Majfud Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Oncológico Conrado Benítez, Santiago de Cuba.

Dra. Sandra Ayala Serret Especialista de Primer Grado en Genética del Hospital Infantil Sur Docente, Santiago de Cuba.

Dra. Mabel Blanco Granda Profesora Auxiliar de Anatomía Patológica del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Anatomía Patológica. Jefa del Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Juan Blasco Casanova Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Especialista de Segundo Grado en Reumatología. Jefe del Servicio de Reumatología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Max Santiago Bordelois Abdo Profesor Auxiliar de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Médicas de Guantánamo. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Jefe del Servicio de Cuidados Intensivos del Hospital Docente Agostinho Neto, Guantánamo.

Dr. José Orlando Bosch Castellanos Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.

Dra. Omaida Candebat Fernández Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Nefrología. Jefa del Servicio de Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Juan Castellanos Tardo Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cardiología del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Lilian Cordiés Jackson Profesora Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Hermanos Ameijeiras, Ciudad de La Habana.

Dra. María Teresa Cordiés Jackson Profesora Titular de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Sixto B. Corona Mancebo Profesor Titular de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana. Especialista de Segundo Grado en Cirugía General del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Hermanos Ameijeiras, Ciudad de La Habana.

Dra. Eva Crespo Mengana Asistente de Pediatría del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Pediatría. Jefa del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Medicina No.1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.

Dr. Juan de la Cruz Fernández Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cardiología. Jefe del Servicio de Hemodinámica del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Mauro Cuba de la Cruz Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Lucía Íñiguez, Holguín.

Dr. Héctor del Cueto Espinosa Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular–Consultante de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cirugía General. Director del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Oscar Cutié Bresler Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector de Epidemiología Clínica del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Humberto Díaz García Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Ernesto Díaz Trujillo Asistente de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Médicas de Guantánamo. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva del Hospital Docente Agostinho Neto, Guantánamo.

Dr. Carlos Felipe Domínguez Eljaiek Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefe del Departamento de Especialización de la Dirección Provincial de Salud, Santiago de Cuba.

Dr. Rafael Domínguez Peña Especialista de Primer Grado en Neurocirugía del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Guido Elías Leyva Asistente de Cirugía de la Facultad de Ciencias Médicas de Guantánamo. Especialista de Primer Grado en Cirugía General del Hospital Docente Agostinho Neto, Guantánamo.

Dra. Nilia Victoria Escobar Yéndez Profesora Titular de Medicina Interna y Vicerrectora de Investigaciones del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna. Presidenta del Consejo Científico Provincial de la Salud, Santiago de Cuba.

Dr. Antonio Felizola Rodríguez Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cardiología. Jefe del Servicio de Cuidados Intensivos del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Reina Genellys Fernández Camps Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Farmacoepidemióloga del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Juan José Ferrer Ramos Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Justo Filiú Ferrera Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector Clínico del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Juana Adela Fong Estrada Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Especialista de Segundo Grado en Geriatría. Jefa del Servicio de Geriatría del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.

Dr. Francisco Gómez Álvarez Especialista de Primer Grado en Neurología del Hospital Clinicoquirúgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Omar González de la Cruz Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Militar Docente Joaquín Castillo Duany, Santiago de Cuba.

Dr. Pedro O. González Corona Profesor Auxiliar de Laboratorio Clínico del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Laboratorio Clínico del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.

Dr. Orestes González Martínez Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector Docente del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.

Dra. Florángel Guasch Saint-Félix Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clínicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Xiomara Hechavarría Masabeau Especialista de Primer Grado en Gastroenterología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Enrique Emilio Jiménez López Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Mirtha Laguna Delisle Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Román Lannes Sansó Especialista de Primer Grado en Anestesiología y Reanimación, verticalizado en Medicina Intensiva, Nutríologo de la Unidad de Cuidados Intensivos e Intermedios del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. José Antonio Lamotte Castillo Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Sanatorio del SIDA, Santiago de Cuba.

Dra. Anelis Rosalía León Columbié Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Gastroenterología. Jefa del Servicio de Gastroenterología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Walter Lizardo León Goire Profesor Auxiliar de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Jefe del Departamento Docente de Cirugía de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cirugía General del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Aniceto León Moreno Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cardiología. Responsable de Ergometría y Rehabilitación del Servicio de Cardiología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. José Ramón Malleuve Palancar Especialista de Segundo Grado en Cardiología. Jefe de la Unidad de Cuidados Intensivos Coronarios del Servicio de Cardiología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Eduardo Márquez Capote Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Jorge Miranda Quintana Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector Clínico del Hospital General Santiago de Santiago de Cuba.

Dr. Carlos Miyares Rodríguez Profesor Auxiliar y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna de la Facultad de Medicina No. 2 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.

Dr. Noel L. Moya González Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna. Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Daysi Antonia Navarro Despaigne Doctora en Ciencias Médicas. Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana. Especialista de Segundo Grado en Endocrinología del Instituto Nacional de Endocrinología, Ciudad de La Habana.

Dr. Artemio Ortiz Sánchez Asistente de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cirugía General del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Cristina Julieta Pastó Pomar Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Máster en Atención Primaria de Salud. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.

Dra. Cecilia Teresa Peña Sisto Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Doris Perdomo Leyva Profesora Auxiliar de Farmacología del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Farmacología de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.

Dra. Olga Lidia Pereira Despaigne Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Endocrinología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Arístides Pérez Pérez Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Militar Docente Joaquín Castillo Duany, Santiago de Cuba.

Dr. Ernesto Piferrer Ruiz Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Luis Roberto Piña Prieto Instructor de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cirugía General del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Marjoris Piñera Martínez Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Carolina Plasencia Azorey Doctora en Ciencias Médicas. Instructora de Medicina General Integral del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Jefa del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Medicina No. 2 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.

Dra. Cecilia del Pozo Hessing Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizada en Medicina Intensiva. Jefa de la Unidad de Cuidados Intermedios del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Ángel Prado Legrá Profesor Auxiliar de Laboratorio Clínico del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Laboratorio Clínico. Jefe del Servicio de Laboratorio Clínico del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.

Dr. Adolis Puig Rivas Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Alberto Manuel Puig Rosell Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. María Caridad Pujadas Figueras Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Neumología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Modesto Quiala Romero Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Endocrinología del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.

Dr. Delmar Ramos Arias Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Neumología. Jefe del Servicio de Neumología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.

Dr. Agustín Jorge Ravelo Viñuela Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Orestes Rodríguez Arias Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Endocrinología. Jefe del Departamento Docente de Ciencias Clínicas del Hospital Militar Docente Joaquín Castillo Duany, Santiago de Cuba.

Dra. Zoraida Rodríguez Bell Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Aurelio Rodríguez Fernández Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Máster en Toxicología Clínica. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intermedios del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Zenén Rodríguez Fernández Profesor Auxiliar de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cirugía General del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Inés María Rodríguez Hechavarría Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirectora de Asistencia Médica de la Dirección Provincial de Salud, Santiago de Cuba.

Dr. Inocente Rodríguez Reyes Especialista de Primer Grado en Hematología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Luis P. Rodríguez Sánchez Profesor Auxiliar de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cirugía General. Jefe del Servicio de Cirugía General del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Nicolás Rojas Aldana Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Luis Felipe Rosillo Correa Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.

Dr. Arturo Sánchez Borges Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cardiología. Jefe del Servicio de Cardiología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. María Teresa Santiago Sierra Especialista de Primer Grado en Endocrinología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Justo Tamayo Velázquez Especialista de Primer Grado en Nefrología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. María Victoria de la Torre Rosés Asistente de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Médicas de Guantánamo. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefa del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Ciencias Médicas de Guantánamo.

Dr. Sergio del Valle Díaz Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Monserrat Vázquez Sánchez Asistente de Medicina General Integral del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Máster en Atención Primaria de Salud. Vicedecana de Atención Primaria de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.

Dr. Miguel Ernesto Verdecia Rosés Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Geriatría. Jefe del Servicio de Geriatría del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Luis Vergés Callard Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Reumatología. Reumatólogo del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Juan Enrique Yara Sánchez Profesor Titular de Cirugía del Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Angiología del Hospital Clinicoquirúrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. René Zambrano González Especialista de Primer Grado en Endocrinología del Centro de Atención al Diabético, Santiago de Cuba.

ÍNDICE

Primera parte. PRINCIPIOS DE INMUNOLOGÍA 1. Introducción a la inmunología/ 25 2. Inmunoglobulinas/ 31 3. Complemento/ 35 4. Respuesta inmune/ 38 5. Alergia/ 43 6. Alergia medicamentosa/ 49 Shock anafiláctico/ 54 Enfermedad del suero/ 56 7. Aspectos inmunolólogicos del trasplante de órganos/ 58 Bibliografía/ 62 Segunda parte: ENFERMEDADES DE LAS ARTICULACIONES Y DEL COLÁGENO 8. Aspectos generales de las artropatías/ 65 9. Inflamación/ 70 Inflamación aguda/ 71 Inflamación crónica/ 74 10. Artritis reumatoidea/ 83 11. Artritis infecciosa aguda/ 95 Algunas formas etiológicas de artritis infecciosa/ 98 Artritis tuberculosa/ 98 Artritis viral/ 99 Artritis piógena crónica/ 99 12. Osteoartritis, artrosis o enfermedad degenerativa articular/ 101 13. Gota e hiperuricemia/ 107 Artritis gotosa aguda/ 109 Gota tofácea crónica/ 111 14. Artritis reactivas/ 115 Síndrome de Reiter/ 116 Otras artritis reactivas/ 119 Artritis reactivas de origen gastrointestinal/ 119 Artritis reactivas trasmitidas sexualmente/ 119 15. Aspectos generales de las colagenosis/ 122 16. Lupus eritematoso diseminado/ 127 17. Esclerodermia/ 135 18. Dermatomiositis y polimiositis/ 140 19. Síndromes vasculíticos/ 146 Poliarteritis nudosa/ 147

Arteritis temporal/ 150 Granulomatosis de Wegener/ 151 Angeítis alérgica granulomatosa o enfermedad de Churg-Strauss/ 153 Síndrome de superposición/ 154 Angeítis por hipersensibilidad/ 154 20. Púrpura trombocitopénica trombótica/ 156 21. Enfermedad mixta del tejido conectivo/ 159 Bibliografía/ 162 Tercera parte: ENFERMEDADES DEL SISTEMA ENDOCRINO Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO 22. Regulación neuroendocrina/ 167 23. Acromegalia/ 171 Gigantismo/ 175 24. Diabetes insípida/ 177 Diabetes insípida central o neurogénica/ 177 Diabetes insípida nefrogénica/ 178 25. Bocio eutiroideo/ 181 Bocio endémico/ 182 Bocio esporádico/ 184 26. Hipertiroidismo/ 185 Bocio tóxico difuso/ 185 Tiroiditis silente (Hashitoxicosis)/ 187 Otras formas de hipertiroidismo/ 187 Tiroiditis posparto/ 187 27. Hipotiroidismo en el adulto/ 192 28. Tiroiditis/ 197 Tiroiditis subaguda, granulomatosa o De Quervain/ 197 Tiroiditis autoinmune/ 198 29. Neoplasias del tiroides/ 200 30. Enfermedades de las paratiroides/ 204 Hipoparatiroidismo/ 204 Hiperparatiroidismo primario/ 208 31. Diabetes mellitus/ 211 Cetoacidosis diabética/ 234 Coma diabético hiperosmolar no cetósico/ 243 Acidosis láctica/ 246 Diabetes y embarazo/ 248 Diabetes y cirugía/ 251 32. Hipoglicemia/ 253 33. Hiperfunción corticosuprarrenal/ 257 Síndrome de Cushing/ 257 34. Insuficiencia corticosuprarrenal/ 264 Enfermedad de Addison/ 265 Insuficiencia corticosuprarrenal aguda. Crisis adrenal/ 268 35. Enfermedades de las gónadas/ 270 Hipogonadismo masculino/ 271 Hipogonadismo masculino primario/ 272 Disgenesia de los túbulos seminíferos/ 272

Hipogonadismo masculino secundario/ 274 Hipogonadismo femenino/ 276 Hipogonadismo femenino prepuberal primario/ 277 Disgenesia gonadal/ 277 Hipogonadismo femenino pospuberal secundario/ 280 Síndrome de Sheehan/ 280 Hirsutismo y virilización/ 281 Ginecomastia/ 282 36. Obesidad/ 284 37. Trastornos del metabolismo de los lípidos. Las hiperlipoproteinemias/ 289 Lipoproteínas/ 289 Alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas. Hiperlipoproteinemias/ 293 Hiperlipoproteinemias secundarias/ 294 Hiperlipoproteinemias primarias/ 294 Hiperlipoproteinemias mixtas primarias/ 295 Otras hiperlipoproteinemias (dislipoproteinemias) normolipémicas/ 295 38. Esteroides corticosuprarrenales/ 303 Glucocorticoides/ 303 Mineralocorticoides/ 305 Sexosteroides/ 306 Bibliografía/ 307 Cuarta parte: ENFERMEDADES DEL SISTEMA HEMOLINFOPOYÉTICO 39. Recuento anatomofisiológico del sistema hemolinfopoyético/ 315 40. Anemias/ 318 41. Anemias ferropénicas/ 321 42. Anemias megaloblásticas/ 327 Déficit de vitamina B12/ 329 Déficit de ácido fólico/ 330 43. Anemia aplástica/ 333 44. Síndrome mielodisplástico/ 338 45. Neutropenia/ 341 Agranulocitosis/ 342 46. Anemia poshemorrágica aguda/ 344 47. Anemias hemolíticas/ 346 48. Anemias hemolíticas intracorpusculares/ 351 Anemias por defecto del hematíe/ 351 Esferocitosis hereditaria/ 351 Ovalocitosis o eliptocitosis/ 353 Anemias por defecto de la hemoglobina/ 354 Anemia drepanocítica/ 355 Enfermedad por hemoglobina C/ 363 Talasemias/ 364 Talasemia alfa/ 364 Talasemia beta/ 365 Estado heterocigoto o talasemia menor/ 365 Estado homocigoto o talasemia mayor/ 365 Talasemia beta-delta/ 366 Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal/ 366

Hemoglobinuria paroxística nocturna/ 366 49. Anemias hemolíticas extracorpusculares/ 369 Anemias hemolíticas isoinmunes/ 369 Enfermedad hemolítica del recién nacido/ 369 Transfusión de sangre incompatible/ 369 Anemias hemolíticas autoinmunes/ 369 AHAI por anticuerpos calientes/ 370 AHAI por anticuerpos fríos/ 372 Hemoglobinuria paroxística a frigore/ 373 AHAI inducidas por drogas/ 373 Anemia hemolítica por trauma mecánico/ 374 50. Anemias hemolíticas mixtas/ 376 Anemias hemolíticas enzimopénicas/ 376 Deficiencia de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa/ 377 Deficiencia de piruvatoquinasa/ 378 51. Policitemia/ 379 Policitemia absoluta primaria/ 379 Policitemia absoluta secundaria/ 381 Policitemia relativa/ 382 Metaplasia mieloide agnogénica/ 382 52. Hemostasia/ 385 53. Diátesis hemorrágicas/ 390 Púrpura de Schönlein-Henoch/ 391 Púrpura trombocitopénica idiopática/ 392 Hemofilia/ 396 Enfermedad de von Willebrand/ 400 54. Coagulación intravascular diseminada/ 402 55. Transfusión de sangre/ 406 56. Leucemias/ 413 Leucemias agudas/ 414 Leucemia mieloblástica aguda/ 418 Leucemia promielocítica aguda (M3)/ 419 Leucemia linfoblástica aguda/ 423 Leucemia mieloide crónica/ 426 Leucemia linfoide crónica/ 429 Leucemia de células vellosas/ 433 57. Linfomas/ 435 Enfermedad de Hodgkin/ 442 Linfomas no Hodgkin/ 447 Linfomas no Hodgkin de identidad especial/ 449 Linfomas MALT/ 449 Linfomas del manto/ 449 Linfoma de Burkitt/ 449 Linfomas no Hodgkin cutáneos de células T/ 450 Micosis fungoide / síndrome de Sézary/ 450 Linfoma / leucemia de células T del adulto/ 450 Linfadenopatía angioinmunoblástica/ 451 58. Hiperesplenismo/ 453 59. Discrasia de células plasmáticas/ 455

Macroglobulinemia de Waldenström/ 456 Mieloma múltiple/ 457 Enfermedad de cadenas pesadas/ 466 Gammapatía monoclonal de significación indeterminada/ 466 Amiloidosis/ 467 60. La terapéutica de las enfermedades malignas/ 471 Bibliografía/ 478 Quinta parte: ENFERMEDADES MICROBIANAS Y PARASITARIAS 61. Mecanismos de defensa contra las infecciones/ 485 62. Síndrome febril/ 494 63. Infección nosocomial/ 503 64. Tétanos/ 514 65. Fiebre tifoidea/ 518 66. Enfermedad diarreica aguda/ 524 Shigelosis/ 524 Amebiasis intestinal/ 526 67. Brucelosis/ 533 68. Actinomicosis/ 536 69. Sepsis/ 538 70. Cólera/ 551 71. Peste bubónica/ 555 72. Un acercamiento a las enfermedades virales y su tratamiento/ 558 73. Mononucleosis infecciosa/ 561 74. Rabia o hidrofobia/ 564 75. Fiebre amarilla/ 570 76. Dengue/ 573 Fiebre por dengue/ 575 Dengue secundario/ 576 77. Infección-enfermedad por VIH/SIDA/ 579 78. Paludismo/ 596 79. Algunas enfermedades producidas por distintos tipos de gérmenes que no existen en Cuba/ 604 Filariasis/ 604 Filariasis linfática/ 605 Oncocercosis y filariasis cutáneas/ 606 Toxoplasmosis/ 607 Leishmaniasis/ 608 Leishmaniasis visceral o kala-azar/ 608 Esquistosomiasis o bilharziasis/ 609 Pinta/ 611 Tripanosomiasis/ 611 Tripanosomiasis africana/ 611 Tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas/ 613 Tracoma. Conjuntivitis granular. Oftalmía egipcia/ 614 80. Parasitismo intestinal/ 616 Ascariasis/ 616 Enterobiasis/ 617 Tricocefaliasis/ 618

Necatoriasis y anquilostomiasis/ 619 Enfermedades causadas por tenias/ 621 Teniasis/ 621 Equinococosis/ 622 Giardiasis/ 623 81. Leptospirosis/ 625 82. Micosis profundas o sistémicas/ 630 Histoplasmosis/ 632 Candidiasis (moniliasis)/ 633 Aspergilosis/ 636 Criptococosis o torulosis/ 638 83. Antibióticos/ 640 Bibliografía/ 651

Primera Parte

PRINCIPIOS DE INMUNOLOGÍA

1 INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA

La inmunidad, concebida primitivamente como la propiedad del animal vivo de defenderse y vencer las infecciones, comprende hoy, además, los métodos para prevenirlas, el estudio del trasplante de órganos, el uso de la sangre y sus derivados, así como la determinación de hormonas, medicamentos, etc., en los líquidos corporales. La patología humana y la animal estudian las enfermedades que tienen un sustrato etiopatogénico en la inmunidad alterada, bien sea por exceso (enfermedades por hipersensibilidad) o por defecto (enfermedades por inmunodeficiencias), y aún más, el cáncer, en algunas de cuyas variedades se demuestra un factor inmunológico presente. El cuerpo humano posee un sistema especializado al cual corresponden las funciones inmunológicas. Éstas permiten al organismo reconocer y responder específicamente a las sustancias o células nocivas (antígenos) que proceden del exterior, o que surgen dentro de él (célula cancerosa, por ejemplo). Cuando el sistema inmunológico entra en contacto por primera vez con un antígeno, generalmente "guarda memoria" de éste, y en encuentros futuros con él, la respuesta es más intensa y rápida. La inmunidad se logra por la concatenación de una serie de factores, celulares y humorales, que han ido apareciendo progresivamente en el desarrollo filogenético. Estos factores o mecanismos inmunitarios son específicos (linfocitos, células plasmáticas, inmunoglobulinas) e inespecíficos (properdina, activación del complemento, fagocitosis y las citocinas). Los linfocitos son las células inmunocompetentes. Se han identificado dos grandes grupos de ellos: los B y los T. Los linfocitos B son los encargados de la inmunidad humoral, mediante la producción de anticuerpos directamente y mediante su transformación en células plasmáticas. Los anticuerpos son inmunoglobulinas que interaccionan con el antígeno.

Los linfocitos T son los encargados de la inmunidad celular, e interactúan de forma directa con el antígeno o por medio de la elaboración de sustancias químicas que no son anticuerpos. Tanto los linfocitos B como los T reaccionan específicamente con un antígeno determinado, el cual tiene regiones moleculares de configuración especial que se conocen como epitopos, de las que depende su especificidad. Entre los linfocitos B y T, los macrófagos, las células dendríticas y las células de Langerhans, se establece una cooperación funcional que se estudiará más adelante. En la figura 1.1 se resume lo que se conoce en la actualidad acerca del origen, el desarrollo y la diferenciación de los linfocitos B y T. Las células mayores multipotenciales se convierten en linfocitos B o T inmaduros, y otras células hematopoyéticas. Los linfocitos T inmaduros emigran al timo, donde maduran. Las células B inmaduras se transforman en linfocitos B maduros en la médula ósea. Cada célula inmunocompetente tiene programado en su génesis el antígeno contra el cual debe reaccionar. Esta propiedad se la otorga el receptor de antígeno, cuyo gen tiene la capacidad de reorganizarse y combinarse de manera potencialmente ilimitada. El contacto con el antígeno trae aparejada la activación de células T o B mediadoras de la inmunidad celular y humoral, respectivamente. Algunos linfocitos T necesitan la participación de los macrófagos u otra célula presentadora de antígeno para su activación, mientras que algunos linfocitos B requieren de linfocitos T como auxiliares de la respuesta inmune, o como supresores de ésta. Los mecanismos inmunológicos son fisiológicos, y por lo tanto, protectores. Sus alteraciones producen enfermedades. La inmunología clínica se encarga del estudio de éstas y constituye uno de los campos de más impetuoso avance de la medicina contemporánea.

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Célula madre autorregeneradora Progenitora mieloide

Megacariocito

Eritrocito

Progenitora linfoide

Célula madre pluripotencial

Linfocito B

Eosinófilo

Timo

Célula NK

Linfocito T

Basófilo

Granulocitomonocito

Neutrófilo

Monocitomacrófago

Fig. 1.1. Origen, desarrollo y diferenciación de los linfocitos B y T.

Todo órgano o sistema puede ser afectado por una enfermedad o por alteración de la inmunidad.

Tolerancia y autoinmunidad Un carácter esencial y básico del sistema inmunocompetente es el reconocimiento de las sustancias propias del organismo y la distinción de las ajenas, por lo cual reacciona destruyendo éstas y respetando y tolerando aquéllas. Este reconocimiento de lo propio se desarrolla durante la vida fetal y en el neonato, períodos en que va madurando el sistema inmunitario paralelamente a la "presentación" de todos los antígenos propios. En la experimentación animal, durante la vida fetal o al nacimiento, si a un animal se le injerta piel de otro de la misma especie, posteriormente en la vida de este animal aceptará y tolerará injertos de piel del mismo donante porque su sistema inmunológico reconoce como propios los antígenos que le fueron presentados mientras no había alcanzado la madurez. Cuando se rompe este estado de reconocimiento de lo propio o tolerancia se desarrolla la enfermedad autoinmune. A finales del siglo XIX y comienzos del XX, Ehrlich expresó el concepto del "horror autotóxico", queriendo significar con ello la no producción de anticuerpos dirigidos contra los tejidos propios del organismo, que actuarían como antígenos (autoantí-

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genos y autoanticuerpos). Sin embargo, el estudio y desarrollo posterior de la inmunología han permitido demostrar la existencia de autoanticuerpos, aun en condiciones, si no fisiológicas, al menos no relacionadas con enfermedad, hecho observado con relativa frecuencia en las edades avanzadas de la vida. Además, la patología y en particular la etiopatogenia se han enriquecido con el conocimiento de los mecanismos y las lesiones autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes se consideran como el resultado de una perturbación de la tolerancia inmunológica, que no es más que el estado de no respuesta específica a sustancias que normalmente la producen. Esta tolerancia es un proceso activo fisiológico y depende de dos factores fundamentales: la forma física y la dosis del antígeno. Los antígenos cuya molécula es un nanómero inducen tolerancia con mayor facilidad que aquéllos en que dicha molécula está constituida por polímeros. Cuando las cantidades de antígeno son muy bajas o muy grandes se produce tolerancia; a la primera se le conoce como tolerancia de zona baja y a la segunda, tolerancia de zona alta o parálisis inmunológica. En el hombre, la respuesta de células B necesita de células T inductoras o auxiliares, de donde se deduce que la producción de autoanticuerpos implica directamente un trastorno del control inmunorregulador de las células T.

Se logra tolerancia con más facilidad en el recién nacido que en el adulto, por inmadurez y desarrollo incompleto del sistema inmunológico. El "horror autotóxico" se explica hoy como una tolerancia inmunológica desarrollada en el feto y en el período posnatal, al entrar en contacto todos los antígenos corporales con el sistema inmunitario inmaduro. En el ratón MRL (laboratorio), que padece una enfermedad autoinmunitaria parecida al lupus eritematoso, se ha demostrado un defecto en la molécula de superficie (fas/APO-1) de la célula T, necesaria para la muerte en el timo de linfocitos autorreactivos, que se "siembran" en los órganos linfoides periféricos. Se piensa que en el ser humano pudiera ocurrir algo similar en síndromes lupoides del niño. Probablemente la reacción autoinmune sea reprimida por la acción de poblaciones específicas de células T supresoras, que al fallar en sus funciones permiten a la autoinmunidad manifestarse. Otro mecanismo propuesto es una perturbación en la regulación de la actividad de los anticuerpos antidiotipo (anticuerpo dirigido contra el sitio de combinación de un anticuerpo y el antígeno). Los factores genéticos tienen importancia en la autoinmunidad: los familiares de enfermos tienen una alta frecuencia de enfermedades autoinmunes con el mismo tipo de anticuerpos; las enfermedades autoinmunes son más comunes en gemelos idénticos; las mujeres se afectan más que los hombres; la influencia genética es de predisposición y sobre ella deben actuar factores ambientales e inmunológicos. Los autoanticuerpos se producen después del daño a los tejidos (por ejemplo, anticuerpo antimúsculo cardíaco después de un infarto, o también cuando el sistema inmunitario entra en contacto con antígenos corporales que fueron aislados anatómica y funcionalmente durante el desarrollo fetal, por ejemplo, la tiroglobulina y la mielina. Todos estos antígenos quedan expuestos en ocasión de un traumatismo, una infección, etc.). Los virus influyen mucho en el desarrollo de la autoinmunidad, pues lesionan el sistema inmunológico y estimulan la producción de autoanticuerpos. Los antígenos virales también suelen quedar expuestos en las membranas de las células infectadas y ser el blanco de anticuerpos, que destruyen la célula. En resumen, teóricamente la autoinmunidad se desarrolla por cuatro mecanismos posibles.

1. Antígenos ocultos o aislados del sistema inmunitario liberados por un traumatismo, una infección u otra causa. Es el caso de la oftalmía simpática, los anticuerpos antimúsculo cardíaco, etc. 2. Alteración física, química o biológica de lo propio que se convierte en autoantígeno. Por ejemplo, la fotosensibilidad en el desarrollo de autoanticuerpos a una proteína cutánea alterada por los rayos ultravioleta de la luz solar. 3. Antígenos exógenos que comparten similitud química con componentes orgánicos normales, por ejemplo, el antígeno estreptocócico y el corazón, en la fiebre reumática; la vacuna antirrábica y el encéfalo, en la encefalitis posvacunal. 4. Cambio estructural y funcional de células inmunocompetentes con producción de autoanticuerpos por factores conocidos como, por ejemplo, en el lupus eritematoso, o los anticuerpos monoclonales que se observan ocasionalmente en enfermos con linfoma. El fenómeno autoinmune es a veces un epifenómeno, y la patogenia primaria, el resultado de una respuesta inmune a un antígeno no conocido (virus, por ejemplo). Las enfermedades autoinmunes pueden ser de órganos, como la hepatitis crónica, la tiroiditis de Hashimoto, etc.; o sistémicas, como el lupus eritematoso diseminado. No siempre la reacción autoinmune implica un daño anatómico. En ocasiones los problemas son funcionales, como en la enfermedad de Graves-Basedow, en la que un autoanticuerpo, el estimulador tiroideo de acción prolongada (LATS), contra un antígeno específico de la membrana celular, estimula la producción de hormonas tiroideas. El antígeno sobre el que se fija el LATS es el receptor de la tirotropina.

Células inmunocompetentes Las células inmunocompetentes se organizan en órganos específicos del tejido linfoide, como el timo, los ganglios linfáticos y el bazo. También hay gran acumulamiento de estas células en órganos no propiamente linfoides, como las amígdalas, las placas de Peyer del intestino delgado y el apéndice; además, se las encuentra en los lugares de actividad inflamatoria.

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Hay dos variedades de linfocitos, los que dependen del timo o linfocitos T y los que dependen de la bursa de Fabricio, órgano de las aves, cercano a la cloaca o linfocitos B. Si a un pájaro se le extirpa el timo, las funciones de inmunidad celular cesan y el nivel de inmunoglobulinas desciende algo; pero si se le extrae la bursa, las funciones de la inmunidad celular se conservan y prácticamente desaparecen las inmunoglobulinas. Se acepta que en el ser humano la médula ósea es el equivalente de la bursa de Fabricio de las aves. Linfocitos B Son las únicas células capaces de producir anticuerpos. En su membrana portan los receptores de antígeno. En el 75 % de los linfocitos B el receptor es IgM e IgD, en el 24 % IgG, y en el 1 % IgA. Estas inmunoglobulinas se fijan por el fragmento Fc de su molécula y queda disponible la parte que reacciona con el antígeno. Esta interacción del antígeno con el receptor de membrana activa la célula B, que se desarrolla y secreta activamente anticuerpos. La forma más evolucionada de la célula B activada es la célula plasmática, verdadera fábrica para la síntesis y secreción de anticuerpos. La diferenciación y multiplicación del linfocito B forma un clono de células plasmáticas que sintetizan el anticuerpo específico para el antígeno con que tiene programado reaccionar. El antígeno, por lo tanto, selecciona al linfocito B que puede responder a su estímulo (teoría de la selección clonal). Además de los receptores de membrana para el antígeno, que son inmunoglobulinas, los linfocitos B poseen receptores del componente 3 activado del complemento (C3b), así como de otros componentes de éste (C4, C1g). Los receptores de membrana no son fijos, y cuando se unen al antígeno se reorganizan en zonas de los polos celulares (capping); desde aquí son incorporados y estimulan la síntesis de Ig y la multiplicación y diferenciación clonal. Algunos linfocitos (T y B) estimulados por el antígeno evolucionan a células de memoria (linfocitos de memoria), capaces de sobrevivir 20 o más años, quizás mantenidas por una estimulación crónica de baja intensidad por antígenos ambientales persistentes, que presentan reacción cruzada con el antígeno original. El desarrollo de estas células es esencial para el éxito de la vacunación como método preventivo de las infecciones.

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Los linfocitos B constituyen el 15 % de los linfocitos circulantes en la sangre, el 75 % de la médula ósea y el 50 % del bazo. Son las células principales de los centros germinales de la corteza y los cordones medulares de los ganglios linfáticos. Se identifican mediante la tinción inmunofluorescente, que permite definir los receptores y las inmunoglobulinas a ellos adheridas. Linfocitos T Son más pequeños que los B, y a ellos corresponden la inmunidad celular y la regulación de la respuesta inmune humoral por acción auxiliar facilitadora o supresora de ésta. Son las células responsables del rechazo de trasplantes y de la eliminación de las células tumorales. Junto a los macrófagos, actúan contra el bacilo de la tuberculosis, las infecciones por hongos, los virus, los protozoarios y en general, contra microrganismos intracelulares. Sus receptores para antígenos son moléculas de membrana estructuralmente relacionadas con los anticuerpos, pero diferentes. El receptor de antígeno de la célula T (TCR) está codificado por los genes de la superfamilia de las Ig. Este receptor reconoce sólo antígenos peptídicos unidos a proteínas codificadas por los genes del complejo mayor de histocompatibilidad que se expresan en la superficie de otras células. Cuando entran en contacto con el antígeno, los linfocitos T sensibilizados elaboran sustancias químicas conocidas como citocinas, que al actuar sobre los macrófagos, neutrófilos, linfocitos B y otras células T, regulan y amplifican la respuesta inmunitaria. Las citocinas son producidas también por los macrófagos, los linfocitos B y otras células más. Las principales son: • Interferón, especialmente el gamma. • Factor de necrosis tumoral alfa y beta (FNTα y FNTβ). • Interleucina (IL), de las cuales se conocen perfectamente 18 variedades. • Factor transformador de crecimiento. • Factores estimulantes del crecimiento de las células hematopoyéticas (son las CSF, del inglés Colony Stimulator Factor).

• Las que actúan sobre los macrófagos: a) Factor quimiotáctico.

b) Factor inhibidor de la migración. c) Factor activador. • Las que actúan sobre los granulocitos: a) Factor quimiotáctico. b) Factor inhibidor de la migración. • Factor activador de los osteoclastos. • Factor inhibidor del crecimiento de las células diana (células sobre las que se ejerce la acción inmunológica). • Quemocinas: Inducen quimiotaxia y emigración de leucocitos, de las que se conocen 4 variedades. Los linfocitos se subdividen en poblaciones funcionalmente distintas y las mejor definidas son las células T colaboradoras o auxiliares (TH, del inglés helper) y las T citolíticas o citotóxicas. Las células T supresoras no parecen ser una población distinta a las anteriores, pues no está aclarado si la supresión de la respuesta inmunitaria está mediada por células T, que en disímiles situaciones funcionan como células supresoras, citolíticas o colaboradoras. Ha sido muy importante el descubrimiento de estas células T, que al mostrar en sus membranas proteínas diversas permiten su identificación. Así, la mayoría de las células T colaboradoras expresan la proteína CD4, y la mayoría de las citolíticas la proteína CD8 (CD significa "agregados de diferenciación", del inglés cluster of differentiation). De la ruptura de linfocitos T sensibilizados y del sobrenadante del cultivo de dichos linfocitos, se obtiene una sustancia de bajo peso molecular, llamada factor de transferencia porque cuando se administra a otro organismo le trasmite inmunidad celular. En cultivo las células T se transforman en células blásticas cuando se las pone en contacto con el antígeno. Los linfocitos T poseen receptores de membrana para los eritrocitos de carnero. Cuando ambos se incuban juntos se observa una roseta de hematíes alrededor de un linfocito T. En la superficie de la membrana de algunos de ellos existe un receptor molecular del fragmento Fc de la IgM; otros, tienen además un receptor de membrana para el fragmento Fc de la IgG. De estas células, que son citotóxicas o citolíticas, depende una variedad de inmunidad celular particular mediada

por anticuerpos, que algunos atribuyen a la célula citocida natural (célula NK, del inglés natural killer). Los linfocitos T constituyen el 70 u 80 % de los linfocitos circulantes en la sangre y el 90 % de los del conducto torácico. Se sitúan en las áreas corticales profundas de los ganglios linfáticos y en las periarteriolares de la pulpa blanca esplénica.

Células citocidas naturales (células NK) Estas células siempre han sido consideradas linfocitos que al carecer de marcadores de membrana B o T, fueron llamadas células "nulas". Son linfocitos grandes, con numerosos gránulos citoplasmáticos, capaces de producir la lisis de diferentes células tumorales y las infectadas por virus y por Salmonella tiphy. No requieren de anticuerpos o complemento para ejercer su acción lítica, y su receptor para el antígeno es miembro de la superfamilia de las Ig, que tienen un receptor de Fc de la IgG, identificado con el CD16. Constituyen el 10 % de los linfocitos de la sangre y el bazo, y son raras en los ganglios linfáticos. No necesitan expresión de productos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) con la célula diana, y si se logra que ésta exprese dichos productos puede inhibirse la acción de la célula NK.

Células presentadoras de antígeno Son células que reciben el antígeno, lo procesan, lo mezclan con productos del CMH y lo exteriorizan en su superficie donde es reconocido por el linfocito T. Las principales células presentadoras de antígeno son las siguientes: Macrófagos Son células que provienen de la estirpe monocítica de la médula ósea. Los monocitos circulantes (3 a 8 % de los leucocitos) están incompletamente desarrollados. Hay más monocitos adheridos a las superficies endoteliales que circulando (3 a 1). Cuando ellos pasan a los tejidos se convierten en macrófagos. Aquí reciben nombres especiales que designan localizaciones específicas. Así, son las células de la microglia del sistema nerviosos central; las células de Kupffer en los sinusoides hepáticos; macrófagos alveolares en los pulmones y los osteoclastos en el hueso. Pueden activarse por una gran variedad de estímulos, especialmente por las citocinas. Ellos a su vez producen y segregan citocinas.

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Los macrófagos destruyen bacterias, hongos y células tumorales. Poseen receptores de membrana para IgG y C3b por medio de los cuales fijan e incorporan complejos inmunes. Ellos procesan y presentan el antígeno a los linfocitos T y B. Se ha observado como un puente entre ambas células por el que pasaría ARNm del macrófago al linfocito para "informarlo e instruirlo" sobre la molécula del antígeno. Células dendríticas Se identifican morfológicamente por tener proyecciones membranosas o espinosas. La variedad interdigitante está presente en el intersticio de la mayoría de los órganos, en las zonas donde abundan las células T en los ganglios linfáticos y el bazo,

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y están dispersas por la epidermis, donde reciben el nombre de células de Langerhans. Se originan a partir de precursores en la médula ósea de estirpe mononuclear. Son las células presentadoras a los linfocitos TCD4+ colaboradores y a las células T inmaduras. Las células de Langerhans captan el antígeno en la piel y lo transportan al ganglio linfático vecino. La otra variedad de la célula dendrítica es la folicular. Se encuentra en los centros germinales de los folículos linfoides de los ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfático, asociada a mucosas. Estas células no derivan de precursores de la médula ósea y no están emparentadas con las células interdigitantes. Atrapan antígenos unidos a anticuerpos o productos del complemento y las presentan a las células B.

2 INMUNOGLOBULINAS

Desde los trabajos de Tiselius (1937) se conoce que cada proteína sérica tiene una carga eléctrica específica, así, si se coloca suero en un campo eléctrico, se podrán separar unas proteínas de otras; a la albúmina corresponde la mayor movilidad y a la gammaglobulina la menor. Con este método, Tiselius logró separar cuatro fracciones: albúmina, alfaglobulina, betaglobulina y gammaglobulina. Posteriormente, con la introducción del papel como medio de soporte (electroforesis de zona), este método se popularizó. En un inicio se pensó que la fracción gamma era más o menos homogénea, pero con el advenimiento de la ultracentrífuga, ideada por Svedberg (1940), fue posible el estudio del peso molecular de estas proteínas. Se encontraron gammaglobulinas con un peso molecular de alrededor de 1 000 000 que correspondían a una constante de sedimentación de 19 a 20 s (unidades ultracentrífuga Svedberg), mientras que otras, con un peso molecular distinto, también tenían diferentes constantes de sedimentación. Por lo tanto, se comenzó a considerar que estas gammaglobulinas no eran tan homogéneas como se creía al principio. En 1953, Grabar y Williams elaboraron un nuevo método y lo denominaron inmunoelectroforesis, el cual permitió demostrar definitivamente la heterogeneidad de las gammaglobulinas. Al conocerse su importancia fundamental en el funcionamiento del sistema inmunológico humoral, se les dio el nombre de inmunoglobulinas.

Concepto Las inmunoglobulinas constituyen un grupo complejo de proteínas con actividad de anticuerpo, que varían en sus funciones de acuerdo con la diferencia en su estructura química.

Tipos de inmunoglobulinas La inmunoelectroforesis ha permitido identificar hasta el momento cinco tipos de inmunoglobulinas. Al inicio hubo una gran confusión en relación con la nomenclatura, hasta que un comité se reunió en Praga (1964) y recomendó designar las inmunoglobulinas con el símbolo Ig seguido con una letra específica para cada clase, así: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. IgG. Constituye cerca del 70 % del total de inmunoglobulinas (700 a 1 500 mg %). Tiene la propiedad de atravesar la placenta, y por lo tanto, es esencial en la defensa contra las infecciones en las primeras semanas de la vida. Difunde bien al espacio extravascular, donde es el arma principal para neutralizar toxinas bacterianas. La IgG es la inmunoglobulina más importante en la respuesta inmune secundaria, y de ella existen cuatro subtipos denominados IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. No todos ellos pueden fijar complemento, pues se ha demostrado que sólo lo hacen la IgG1 e IgG3, y débilmente, la IgG2. IgM (macroglobulina). Representa alrededor del 7 % de las inmunoglobulinas (50 a 190 mg %). Está compuesta por cinco subunidades que contienen diez cadenas pesadas y diez cadenas ligeras (Fig. 2.1). Los anticuerpos IgM son los primeros que aparecen en el desarrollo humano, se producen precozmente en la respuesta inmune y están en especial bien dotados para la aglutinación y la fijación del complemento. En este grupo se encuentran las isohemaglutininas (Anti A y Anti B), las aglutininas en frío y el factor reumatoideo. Son las inmunoglobulinas de mayor peso molecular. Es probable que tengan un papel de particular importancia en los casos de bacteriemia. IgA. (Fig. 2.2). Constituye cerca del 21 % de las inmunoglobulinas (140 a 420 mg %). Está presente

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IgD. Compone cerca del 0,2 % de las inmunoglobulinas (3 a 40 mg %) y tiene una vida media muy corta en el plasma (2,8 días). El descubrimiento de

Fig. 2.1. Representación esquemática de la molécula de IgM.

Fig. 2.3. Representación esquemática de la molécula de IgA con la pieza secretora (azul oscuro).

en el suero, principalmente en forma de monómero, pero tiende a formar polímeros con la llamada cadena J. Existe una forma de IgA llamada secretora con propiedades antibacterianas y antivirales, que predomina en la mayor parte de las secreciones corporales (saliva, lágrima, calostro, secreciones intestinales y respiratorias) y que consiste en dos moléculas de IgA (Fig. 2.3) y una estructura proteica adicional llamada pieza secretora. La IgA se sintetiza en las células plasmáticas de la lámina propia de la mucosa y la pieza secretora, en las células epiteliales. Los anticuerpos IgA recubren a los microrganismos e inhiben su adherencia a la superficie de las células de la mucosa y de esta manera impiden su entrada a los tejidos del organismo. Los agregados de IgA pueden activar la vía alternativa del complemento. En la actualidad se describen dos subtipos, denominados IgA1 e IgA2.

Estructura de las inmunoglobulinas

Fig. 2.2. Representación esquemática de la molécula de IgA.

Hay tres categorías de variaciones estructurales de las inmunoglobulinas que forman determinantes antigénicos, y que son usados para clasificarlas. Isotipos: Sirven para distinguir entre las principales clases de anticuerpos de una especie dada y son los mismos en todos los individuos normales de esa especie. Por lo tanto, son reconocidos por anticuerpos de una especie distinta (suero heterólogo) pero no por anticuerpos de la misma especie (suero homólogo). Hay cinco isotipos de cadenas pesadas (M, G, A, D y E) y dos isotipos de cadenas ligeras (kappa y lambda). Alotipos: Son determinantes distintos que reflejan pequeñas diferencias entre individuos de la mis-

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IgD en la superficie de algunos linfocitos, a menudo con IgM, ha hecho pensar que ambas moléculas actúan de manera coordinada como receptoras de antígenos y controlan la activación o supresión del linfocito. Funciona casi exclusivamente como una inmunoglobulina unida a las membranas y muy poca es secretada en el plasma. IgE. Se encuentra en tan pequeñas cantidades que ha sido difícil su identificación. Tiene un papel importante como mediadora de una serie de reacciones alérgicas en el hombre. Se une a receptores de superficie de los mastocitos, con desgranulación de éstos y liberación de aminas vasoactivas. Sus niveles aumentan en la infección por ciertos parásitos, particularmente helmintos.

ma especie, en la secuencia de aminoácidos de inmunoglobulinas similares. Estas diferencias están determinadas por genes alélicos. Idiotipos: Son únicos para las moléculas generadas por un clono de células productoras de anticuerpos. Cada molécula de IgG (Fig. 2.4) consta de cuatro cadenas de polipéptidos: dos son cadenas ligeras y dos son cadenas pesadas. La unión entre estas cadenas se efectúa fundamentalmente a través de puentes disulfuro ( S – S ) y están alineadas de tal manera que las regiones variables son adyacentes. Hay dos tipos de cadenas ligeras en los seres humanos, que se han designado como κ ( kappa ) y λ ( lambda ). Ambas pueden estar presentes en todas las clases de inmunoglobulinas, pero una molécula de inmunoglobulina intacta estará compuesta por un solo tipo de cadena ligera, es decir, de dos cadenas kappa o de dos cadenas lambda, pero no de una kappa y una lambda. Cadena ligera

CO S

NH2

S Cadena pesada NH2

CO

S S

Cadena pesada S S

Cadena ligera

Fig. 2.4. Representación esquemática de la molécula de IgG.

Las cadenas pesadas son específicas para cada clase de inmunoglobulina y determinan la particularidad inmunoquímica de ésta. Su denominación es la siguiente: γ (gamma) α (alfa) µ (my) δ (delta) ε (épsilon)

IgG IgA IgM IgD IgE

A su vez, cada tipo de cadena pesada tiene varios subtipos, como se observa a continuación: Tipo

γ

α

µ

δ

ε

Subtipo

1; 2; 3; 4

1; 2

1; 2

1; 2

__

Cada cadena, tanto las ligeras como las pesadas, tiene una región constante y una variable (Fig. 2.5), especificadas por genes distintos, sintetizadas separadamente y ensambladas en una molécula intacta de anticuerpo. regiones variables

regiones hipervariables cadena ligera cadena pesada

Fab regiones hipervariables puente disulfuro

regiones constantes

Fc

Fig. 2.5. Prototipo de IgG con sus regiones constantes y variables.

Las regiones variables forman el sitio de reconocimiento del antígeno de la molécula de anticuerpo y su estructura única tiene un particular ordenamiento de determinantes, o idiotipos, que son marcadores seguros de un clono específico de células, ya que cada anticuerpo es creado y secretado por un solo clono celular. Para especificar las regiones variables de las inmunoglobulinas cada clono produce un reagrupamiento génico secuencial único, cuyo resultado es una única molécula de inmunoglobulina.

IgG como prototipo de inmunoglobulina En el modelo de Edelman-Gally de la molécula de IgG, que se representa en la figura 2.6, se observa en la parte superior la molécula completa con sus cadenas pesadas ( H ) y ligeras ( L ). Poster demostró que la hidrólisis con papaína la divide en tres fragmentos, dos de los cuales se denominan fragmentos Fab y el otro fragmento Fc. Como se puede observar, el fragmento Fc está compuesto por fragmentos de ambas cadenas pesadas, mientras que el fragmento Fab se compone de una cadena ligera y del resto de una de las cadenas pesadas, cuya otra porción es parte del fragmento Fc. La reducción y alquilación del fragmento Fab lo fracciona en sus dos componentes: por una parte, una cadena ligera completa (que puede ser kappa o

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lambda ) y una parte mayor de cadena pesada que se ha denominado fragmento Fd. H

H L

L

fragmento Fab

fragmento Fc

fragmento Fab

fragmento Fd L

Fig. 2.6. Modelo de Edelman-Gally de la molécula de IgG.

El fragmento Fab es el que posee el sitio de unión con el antígeno, mientras que el fragmento Fc, es el responsable de una serie de propiedades biológicas de las inmunoglobulinas (interacción con el complemento, fijación a la piel y a los macrófagos, regulación del catabolismo de las inmunoglobulinas, etc.).

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Especificidad antigénica Hay especificidades antigénicas presentes en las moléculas de inmunoglobulinas, diferentes entre los individuos de una misma especie, que representan la diversidad genética de ellas. De la misma manera que existen varios grupos sanguíneos, con una particularidad antigénica del eritrocito de un ser humano dado, también hay distintas especificidades antigénicas para cada inmunoglobulina. Existen dos grandes grupos de factores antigénicos de las inmunoglobulinas: 1. Grupo Gm, presente sólo en la cadena pesada de la IgG. 2. Grupo Km, presente sólo en las cadenas ligeras. Se ha descrito también un grupo adicional (Oz) en las cadenas ligeras. Dentro de cada grupo existen varios subgrupos, cada uno de ellos gobernados por factores genéticos.

3 COMPLEMENTO

Concepto El sistema del complemento comprende un grupo de más de 30 proteínas séricas y de la superficie celular, que interactúan entre ellas mismas y con otras moléculas del sistema inmunitario. Poco después del descubrimiento de los anticuerpos, Bordet demostró que si a las bacterias se les añadía un suero fresco que contenía un anticuerpo bacteriano a 37°C, se producía la lisis de éstas. Pero si el suero se calentaba a 56°C o más, perdía su capacidad de producir lisis. Como los anticuerpos son termoestables, Bordet concluyó que el suero debía contener un componente termolábil que ayudaba o “complementaba” la función de producir lisis de los anticuerpos, y a este componente lo denominó complemento. Estas proteínas séricas interactúan de una manera altamente específica y a pesar de su baja concentración, constituyen un sistema biológico de extrema complejidad e importancia. Su mecanismo de acción recuerda a la cascada enzimática de la coagulación, pues la activación del primer componente C1 provoca la activación en secuencia y amplificada del resto de los componentes, de manera que la entrada al sistema de una sola molécula de C1 origina la activación de miles de moléculas de los últimos componentes. Como se verá más adelante, existen dos vías de activación del complemento. La vía filogenética más antigua de ambas se denomina vía alternativa porque fue la segunda que se descubrió. La otra vía se denomina vía clásica y ambas convergen en una vía final común que da lugar al llamado complejo de ataque a la membrana. El componente más importante es el C3, punto de unión común para la vía clásica y la alternativa, como se expone en el esquema siguiente:

Vía clásica C1

C4

C2 C3

C5;6;7

C8

C9 (lisis celular)

Vía alternativa

En 1968, un comité internacional de nomenclatura definió 11 componentes del complemento, que se designan con la letra C y un número arábigo del 1 al 9. El C1 está formado por 3 subunidades que se denominan C1q, C1r y C1s. El número indica su posición en la secuencia de activación, con excepción del C4, que actúa entre el C1 y el C2. Los componentes enzimáticos activos se designan con una barra encima de los símbolos (C1s significa C1s activado). Los fragmentos que provienen de los componentes originales se designan con una letra minúscula (C3a, C3b, C4a, etc.) y a las formas inactivas se les agrega la letra i (C3bi). Los componentes que intervienen en la vía alternativa han sido denominados B, D y P (properdina). Todos los componentes tienen bajas concentraciones séricas y entre ellas el de más alta concentración es el C3 (1 200 mg /ml). Los genes que intervienen en la regulación de la síntesis de los componentes del complemento, tienen relación con los que regulan la síntesis de los antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad.

Activación del complemento Los componentes del complemento están presentes en el plasma de una forma no activada. Su activación sucesiva se efectúa por dos vías: la clásica y la alternativa. Vía alternativa. Se activa en ausencia de anticuerpos y es, por lo tanto, un mecanismo de la inmunidad

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innata. Se pone en marcha cuando el C3 es hidrolizado por el agua y se forma un complejo inestable denominado C3i. La proteína llamada factor B, unida al C3i, se hace susceptible a la proteína factor D, que escinde al factor B y libera un fragmento pequeño Ba y otro más grande Bb, que está asociado al C3i. El complejo C3Bb es inestable, pero se estabiliza si se une a otra proteína, la properdina. El C3b es generado continuamente en la circulación, a través de la fase fluida de la vía alternativa. El complejo C3bBb es la convertasa de C5 de la vía alternativa. Después de esta fase, las vías clásica y alternativa convergen y ocurre la misma secuencia terminal en la activación del complemento. Vía clásica. Es uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoral. Es activada por la unión del C1 a la porción Fc del anticuerpo que se ha unido al antígeno. La IgA, IgD e IgE no pueden activar la vía clásica. Por otra parte, sólo ciertas subclases de IgG son activadores eficaces de C1; las IgG3 e IgG1 también lo son. La IgG2 es un activador débil y la IgG4 no activa al complemento. Una sola molécula de C1 debe unirse a la vez, como mínimo, a dos porciones de Fc de la IgG. La IgM, que es un pentámero, puede asociarse con mucha más eficacia al complemento que la IgG, que es un monómero. Únicamente los complejos antígeno-anticuerpo, y no los anticuerpos libres, activan al complemento. El C1 es un complejo trimolecular formado por las subunidades C1q, C1r y C1s, el cual necesita de iones de calcio. El C1q es la pieza de unión de este complejo a la inmunoglobulina; después de la cual se activa C1r, que a su vez activa al C1s y le confiere actividad de esterasa. Existe un grupo de moléculas, denominadas agrupinas, que se asemejan al C1q y pueden activar el complemento independientes del anticuerpo, o bien se unen a receptores de C1q de los leucocitos, plaquetas, células endoteliales, etc., y estimulan la actividad fagocítica de los leucocitos. El C1s activa el C4, que es escindido en C4a y C4b; este último tiene una importancia particular, pues se une a las superficies celulares y garantiza la activación del complemento de una manera estable y eficaz en el lugar donde se localiza el anticuerpo. A continuación, C4b activa el C2 que posteriormente es escindido en C2a y C2b. El complejo C4b2a es la

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convertasa de C3 de la vía clásica, que actuando sobre este último lo escinde en C3a y C3b. Esto da lugar a un nuevo complejo, el C4b2a3b, convertasa de C5 en la vía clásica. Ésta inicia la activación de los componentes terminales del sistema del complemento, que culmina con la formación del complejo de ataque de la membrana. Este proceso se inicia por la escisión de C5 en C5a y C5b por la ya descrita convertasa de C5. El C5b activa consecutivamente a C6, C7, C8 y C9, forma el complejo C5b; 6; 7; 8; 9; con capacidad de lisis, y poros en la membrana celular, que permiten la entrada de potasio y calcio, y provocan un flujo de agua al interior de las células, con su lisis osmótica o muerte por las altas concentraciones de calcio.

Acciones biológicas del sistema del complemento Las acciones biológicas del sistema del complemento son aspectos individuales de un sistema integrado, que es capaz de producir inflamación y de facilitar la localización del agente infeccioso. Los fragmentos C3a, C4a y C5a son conocidos como anafilotoxinas, los cuales favorecen la permeabilidad vascular, la liberación de aminas vasoactivas, tales como la histamina de las células cebadas y de los basófilos, e inducen la liberación de enzimas lisosomales de los granulocitos. Además, el C5a induce la migración de leucocitos en el área de activación del complemento. EFECTOS BIOLÓGICOS DE PRODUCTOS DEL COMPLEMENTO C3a, C4a, C5a Liberación celular de aminas vasoactivas Facilitación de la permeabilidad vascular Contracción del músculo liso Inducción de la liberación de enzimas lisosomales C5a

Quemotaxis Agregación granulocítica Estimulación del metabolismo oxidativo

Evidencia de la importancia biológica de este sistema de defensa del organismo, es la marcada susceptibilidad a las infecciones y a procesos inmunológicos, que caracterizan a las deficiencias congénitas o adquiridas de componentes del complemento.

La activación del complemento exige una adecuada regulación en el lugar de la infección. Si sus componentes son consumidos, no habrá activación de éstos en otros lugares de infección y por otra parte, en un individuo normal puede haber una activación inadecuada que produzca la destrucción de las células. En otras ocasiones el fallo reside en el sistema regulador. Por ejemplo, un déficit congénito del

inactivador del C1, lleva a una incontrolada activación de la vía clásica que produce el cuadro clínico del edema angioneurótico en estos enfermos. Deficiencias de otros componentes se observan en el lupus eritematoso diseminado, en algunas glomerulonefritis y en pacientes con infecciones repetidas.

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4 RESPUESTA INMUNE

Cuando una sustancia extraña penetra en el campo de las defensas inmunológicas del organismo, el sistema inmunitario responde y produce anticuerpos específicos, activa linfocitos T mediadores de la inmunidad celular o provoca tolerancia. La sustancia extraña es el antígeno y reacciona con anticuerpos o linfocitos T. Algunos compuestos químicos de peso molecular bajo (< 2 000) no pueden inducir por sí solos una respuesta inmune, pero su unión con una proteína transportadora les confiere antigenicidad. Estas sustancias se conocen como haptenos. La respuesta inmune depende de varios factores, como la dosis del antígeno y su vía de entrada, así como de la respuesta del huésped. Por ejemplo, cuando se administra la vacuna antipoliomielítica por vía oral, la respuesta inmune se origina en el intestino mediante la producción de anticuerpos IgA, mientras que, administrada por vía parenteral, los anticuerpos creados son IgG. La respuesta del huésped al antígeno está bajo el control genético del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). El linfocito T es incapaz de reconocer los antígenos en su forma natural, y reconoce sólo a aquellos que se le presentan como pequeños péptidos lineales unidos a moléculas clase I y clase II del CMH en la superficie de la célula presentadora de antígeno (CPA). Como es lógico, esto requiere de una elaboración conocida como procesamiento antigénico, mediante el cual las proteínas son en parte digeridas en el interior de la CPA; se seleccionan luego los fragmentos capaces de unirse a las moléculas clase I o clase II y se traslada el complejo así formado a la superficie de la CPA para su posterior presentación al linfocito T. En el organismo, como ya se expuso, existen 3 tipos celulares que se comportan como CPA “profesionales”, que son el monocito macrófago, las células dendríticas y de Langerhans y el linfocito

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B, aunque este último es fundamentalmente productor de anticuerpos. Estas células que expresan en su superficie moléculas clase II del CMH, se encargan del procesamiento de antígenos extracelulares y su presentación a los linfocitos TCD4. Por otra parte, casi todas las células nucleadas del organismo son capaces de expresar moléculas clase I del CMH, comportarse como CPA y participar principalmente en la presentación de antígenos intracelulares a los linfocitos TCD8. El complejo antígenoproducto clase I del CMH, en la superficie de la CPA, es “reconocido” por el receptor (TCR) del linfocito TCD8, que se activa convirtiéndose en célula diana a través de citotoxicidad directa o por activación de los mecanismos de apoptosis de dicha célula. Estos mecanismos revisten especial importancia en la defensa antiviral y antitumoral. En el caso de antígenos unidos a moléculas clase II del CMH en la superficie de la CPA, el complejo así formado será reconocido por el linfocito TCD4, que al activarse se convertirá en célula productora de citoninas, encargadas de activar otros grupos celulares participantes en la respuesta inmune (macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, etc.), a los linfocitos B para su transformación en células plasmáticas productoras de Ig, y a linfocitos TCD8 (células citotóxicas), cuyo crecimiento y maduración favorecen las interacciones producidas entre los distintos subgrupos. Por las citocinas que segregan servirán de autorregulación dinámica de todo el proceso. Una subpoblación pequeña de células TCD4 puede transformarse en células citotóxicas con funciones similares a los linfocitos TCD8. Como se expuso anteriormente, la capacidad de diferenciar lo ajeno de lo propio es una cualidad inherente a las células T, hecho que justifica su posición determinante en la regulación y control de ambas vertientes de la respuesta inmune (humoral y celular). Aunque el linfocito B es capaz de reconocer

antígenos a través de sus inmunoglobulinas de superficie, no podrá activarse del todo para la producción de anticuerpos sin la cooperación de la célula TCD4; dicha cooperación se lleva a efecto mediante las interleucinas IL-4, IL-5 y otras. Estos mecanismos de la respuesta inmune, que se han expuesto de forma general, son muy complejos; funcionan cohesionadamente estableciendo un sinnúmero de relaciones funcionales que escapan a los objetivos de este libro.

En estudios recientes se ha demostrado la existencia de múltiples familias de cadenas beta en la porción variable de la molécula del TCR, algunas de las cuales son capaces de reaccionar con este superantígeno. La expresión selectiva de ciertas familias de cadena beta en pacientes con artritis reumatoidea y enfermedad de Kawasaki, ha hecho pensar que los microrganismos pudieran inducir el desarrollo de estas enfermedades.

Variedad de respuesta inmune

La respuesta inmune, celular o humoral, representa filogenéticamente una etapa superior en las defensas orgánicas a la respuesta inflamatoria y la fagocitosis, mecanismos defensivos primitivos cuyas bases son la opsonización, la activación del complemento y la desgranulación de las células cebadas. Esta respuesta debe concluir con la eliminación de la materia ajena que la originó, a través de la interacción dinámica producida entre los elementos del sistema inmune y las células y sustancias solubles mediadoras de la respuesta inflamatoria (fagocitos, cascada de la coagulación, complemento, etc.). Este mecanismo consta de cuatro etapas:

Cuando una célula inmunocompetente, B o T, se expone por primera vez al antígeno específico, pasan varios días antes de que pueda detectarse una respuesta inmune, humoral o celular: es la respuesta primaria. Una vez pasada ésta, el organismo guarda “memoria” (célula de memoria B o T). Una segunda exposición al antígeno provoca una respuesta inmune poderosa, humoral o celular, en 4 o 5 días, a base de anticuerpos IgG o de células efectoras. Es la respuesta anamnésica o secundaria. Los linfocitos B que reaccionan ante su antígeno específico, durante los primeros días de la respuesta inmune primaria, producen IgM, que va siendo sustituida progresivamente por IgG. El título de anticuerpos alcanza su acmé entre la segunda y la cuarta semanas, y luego desciende poco a poco; aunque se conservan pequeños niveles por meses o años. El cambio de IgM a IgG, IgA e IgE requiere la cooperación de linfocitos T. Si ésta no tiene lugar, el único anticuerpo que se produce es IgM. Algunos antígenos provocan respuesta inmune humoral sin que sea necesaria dicha cooperación. Son polímeros lineales y se degradan con lentitud en el organismo. Ejemplo de ellos son polisacáridos de neumococo, antígeno polimerizado de salmonella y lipopolisacáridos. Ellos nada más estimulan a linfocitos B productores de IgM. Generalmente, los antígenos son capaces de activar un linfocito T por cada 10 000. Pero hay moléculas antigénicas capaces de activar a más del 20 % de las células T periféricas: son los superantígenos. En este grupo se incluyen las enterotoxinas estafilocócicas, productos bacterianos diversos y proteínas de retrovirus. Este fenómeno es el responsable del shock tóxico por estafilococos, pues provoca una liberación masiva de citocinas.

Mecanismos de daño inmunológico

a. Migración de leucocitos. b. Reconocimiento específico y no específico del antígeno por los linfocitos, macrófagos y complemento. c. Amplificación de la respuesta inflamatoria por la activación de efectores específicos e inespecíficos. d. Destrucción del antígeno con participación de linfocitos, macrófagos y neutrófilos, seguida de la fagocitosis. La disfunción de cualquiera de estas fases puede producir daños a los tejidos del huésped. Incluso, una respuesta normal es capaz de producir daño hístico, como ocurre en los casos de la meningoencefalitis TB y la neumonía por Neumocistis carinii. La llegada de los linfocitos y de las otras células de la inflamación y la fagocitocis, está mediada por la expresión de moléculas de adhesión por las células endoteliales y los linfocitos. Bajo el influjo del factor de necrosis tumoral (FNT) y otras citocinas originadas por las células T y los macrófagos, se producen sustancias vasodilatadoras, como la prostaciclina y el óxido nítrico; en

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una región especializada de la vénula (llamada en inglés high endothelial venule = HEV), se expresan moléculas de adhesión, que unen los leucocitos al endotelio y facilitan su retención y posterior salida al tejido a través de éste. La célula endotelial, por acción del FNT, produce quemocinas, favorecedoras de dicha adhesión y de la migración linfocitaria. La inducción anormal de moléculas de adhesión ha sido relacionada con la aparición y mantenimiento de la inflamación en varias enfermedades inflamatorias crónicas. El tratamiento con bloqueadores de estas moléculas ha evitado el desarrollo de diabetes mellitus tipo I experimental, lo que abre un horizonte promisorio en esta enfermedad y otras, como la artritis reumatoidea, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves-Basedow, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa idiopática. El interferón gamma, la IL-1 e IL-10 son citocinas que con el FNT inducen la expresión de moléculas de adhesión.

Resolución de la respuesta inmune La respuesta inmune necesita un control crítico, de lo contrario la activación de los linfocitos T y B llevaría a la autodestrucción. El paso fundamental de esta regulación es la eliminación del antígeno. Al cesar la estimulación antigénica cesa la activación del linfocito T (CD8 y CD4) y del linfocito B, y por tanto, cesa también la producción de inmunoglobulinas y citocinas. Como regulación adicional está el desarrollo de anticuerpos antidiotipo, ya conocido por el capítulo introductorio a la inmunología. Cada uno de ellos tiene idiotipos generadores a su vez de anticuerpos, que llegan a bloquear los receptores de las células B y T. Este fenómeno es la base de la prevención de la enfermedad por incompatibilidad Rh del recién nacido. Otro mecanismo, al que se le da mucha importancia, es la muerte celular programada o apoptosis, que proliferó durante la respuesta inmune. La apoptosis es muy común en los invertebrados y en el embrión de animales superiores. La célula que sufre este proceso pasa por diversos cambios morfológicos; el primero es la condensación de la cromatina por la activación de una endonucleasa endógena que degrada el ADN; a esto sigue la ruptura del núcleo colapsado en pequeños fragmentos.

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En este momento puede observarse el desarrollo de “ampollas” en la membrana plasmática (zeiosis), que constituye una señal para la fagocitosis por los macrófagos. No se produce derrame del contenido celular al exterior y por ende no hay inflamación. La apoptosis es un proceso activo, capaz de sufrir alteraciones y ocasionar enfermedad. Hay una enzima, la Bcl-2, que la inhibe. Si un linfocito expresa la enzima, no se afecta por apoptosis, no muere y persiste. Se piensa que éste sea el mecanismo operante en el linfoma de células B. En la apoptosis participa una molécula de unión, que la favorece. Muchas células la expresan y se le denomina Fas, identificada con el CD95. La combinación de moléculas de Fas la activa y es éste el mecanismo principal por el cual el linfocito citotóxico mata la célula diana. Teóricamente, la ausencia de Fas en el linfocito puede llevar a su persistencia y a linfadenopatía masiva y autoinmunidad. El síndrome de Canale-Smith se presenta en seres humanos que tienen anormalidad del Fas linfocitario. Ciertos órganos, como la retina y el testículo, expresan una densidad alta de portadores de Fas en la superficie celular. Al linfocito que ataque estos órganos le sobrevendrá la combinación de su Fas con estos ligandos (portadores) de Fas, y sufrirá apoptosis. Se piensa que esta facultad de “ evasión inmunológica” es utilizado en muchas células cancerosas.

Reacciones por hipersensibilidad Los mecanismos específicos de la inmunidad amplían y activan a los inespecíficos (inflamación, fagocitosis, etc.) y de esa manera cumplen su función de protección y defensa. La entrada al medio interno de los antígenos es impedida por una serie de barreras, anatómicas y funcionales, pero cuando éstas son franqueadas, el antígeno es destruido por los procesos inmunológicos. Sin embargo, estos procesos fisiológicos a veces se hacen patológicos por exageración de la respuesta inmune y producen entonces daño inflamatorio en los tejidos. Se habla así de reacción hipersensible o reacciones por hipersensibilidad. Desde 1960 las reacciones por hipersensibilidad se clasificaron en cuatro tipos o variedades, aunque posteriormente se le añadió un quinto tipo, no aceptado por todos:

1. Reacción tipo I o anafiláctica. 2. Reacción tipo II citotóxica o citolítica. 3. Reacción tipo III o por complejos inmunes. 4. Reacción tipo IV o mediada por células. 5. Reacción tipo V o por interferencia de sustancias biológicas. Las reacciones tipo I, II, III y V se denominan reacciones de tipo inmediato, mientras que las de tipo IV, por tener un curso más demorado, se conoce como hipersensibilidad retardada. Las manifestaciones clínicas de las reacciones por hipersensibilidad dependen de uno de los tipos expuestos anteriomente o de la combinación de varios. Reacción tipo I. Este tipo de reacción es mediada por anticuerpos IgE, producidos por el sistema inmunocompetente cuando se establece contacto con el antígeno por primera vez, los cuales se unen a la superficie de la célula cebada o mastocito y al basófilo. El próximo encuentro con el antígeno provoca la desgranulación de los mastocitos y la liberación de sustancias mediadoras preformadas (triptasa, histamina) o generadas de novo (leucotrienos, prostaglandinas), además de interleucinas 4 y 13. Estas sustancias producen vasodilatación, permeabilidad capilar aumentada, hipersecreción glandular, espasmo del músculo liso e infiltración hística por eosinófilos y otras células inflamatorias. Son ejemplos de enfermedades mediadas por la reacción tipo I, el shock anafiláctico, el edema angioneurótico, la urticaria, la rinitis alérgica, el asma bronquial, la dermatitis atópica y otras. Reacción tipo II. En esta variedad, el antígeno se sitúa en la superficie de la membrana de una célula. Puede ser un antígeno endógeno (autoantígeno) o exógeno. De estos últimos son muy importantes los medicamentos que adquieren categoría de hapteno. El sistema inmunológico responde con la producción de anticuerpos IgM e IgG. Cuando el IgM reacciona con el antígeno, se activa el complemento, lo cual conduce a la inflamación y la fagocitosis. Cuando el anticuerpo IgG reacciona con el antígeno puede que no se produzca activación del complemento, ya que los fagocitos (macrófagos y neutrófilos) poseen receptores de membrana para la porción Fc de la IgG, con lo cual se promueve la fagocitosis y la muerte celular. También la citotoxicidad mediada por anticuerpos tiene importancia en esta reacción. En este último caso, la célula efectora es la citocida natural (linfocito NK).

La célula diana puede sufrir lisis por el complejo de ataque de la membrana (C5b-9) del complemento. Ejemplos de enfermedades mediadas por la reacción tipo II son la anemia hemolítica autoinmune, la reacción por transfusión de sangre incompatible, la eritroblastosis fetal, la púrpura trombocitopénica inmunológica, el síndrome de Goodpasture y otras. En el caso de la citotoxicidad hematológica, la célula forme de la sangre es destruida por la fagocitosis en los órganos reticuloendoteliales. Los hematíes a su paso por el bazo u otro órgano rico en elementos reticuloendoteliales, son atacados por los macrófagos y pierden porciones de su membrana, por lo cual adquieren forma esférica, que los hace vulnerables por la disminución de la resistencia mecánica y osmótica. El síndrome de Goodpasture se caracteriza por vasculitis pulmonar y glomerulonefritis. Estos cambios inflamatorios del glomérulo y de los vasos pulmonares son producidos por la reacción antígeno-anticuerpo que ocurre a nivel de la membrana basal glomerular y los vasos pulmonares. Reacción tipo III. La reacción antígeno-anticuerpo forma complejos inmunes que circulan en la sangre, hasta que son atrapados por el filtro renal o se depositan en los tejidos y las paredes vasculares. Al depositarse se activa el complemento, lo que provoca inflamación de los tejidos. Los neutrófilos fagocitan a los complejos inmunes y se liberan enzimas lisosómicas potentes, responsables del grave daño de los tejidos. La relación que haya entre la cantidad de antígeno y anticuerpo es decisiva. En caso de exceso de anticuerpos el complejo inmune formado precipita en el órgano donde se localiza el antígeno o es fagocitado por los macrófagos y no hace daño. En presencia de exceso de antígenos el complejo inmune es más soluble, causa reacción sistémica o se deposita y se produce inflamación. La enfermedad del suero es el prototipo de la reacción por hipersensibilidad tipo III. El lupus eritematoso diseminado agudo, la neumonía por hipersensibilidad y la endocarditis infecciosa subaguda, son otros ejemplos de enfermedades con mecanismo patogénico de este tipo. Reacción tipo IV. Esta reacción de hipersensibilidad es la mediada por células T, que cuando se ponen en contacto con el antígeno, se activan y se convierten en células efectoras o productoras de citocinas, que en definitiva ocasionan inflamación y

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promueven la fagocitosis, lo que resulta en daño de los tejidos. La capacidad de activar a los macrófagos es la base de la reacción tipo IV. Son ejemplos de enfermedades por ella la sinovitis de la artritis reumatoidea, la tiroiditis de Hashimoto, la dermatitis de contacto, el rechazo de trasplante renal, la enfermedad de transplante contra huésped (trasplante de médula ósea y otras). Este tipo de reacción de hipersensibilidad desempeña un papel fundamental en enfermedades como la tuberculosis, lepra, histoplasmosis, linfogranuloma venéreo, infecciones helmínticas como la esquisto-

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somiasis y reacción a toxinas como la beriliosis; además de las citadas más arriba. Reacción tipo V. Esta ocurre por la formación de anticuerpos que reaccionan con sustancias biológicamente activas que estimulan o anulan su función. Es lo que sucede con los autoanticuerpos contra el factor intrínseco (anemia perniciosa), contra el receptor de acetilcolina en la unión neuromuscular (miastenia grave), anticuerpos de la membrana celular (resistencia a la insulina), el estimulador prolongado tiroideo (enfermedad de Graves-Basedow), etcétera.

5 ALERGIA

Las reacciones alérgicas son eventos orgánicos en los cuales los tejidos normales son dañados por reacciones de hipersensibilidad, similares a los mecanismos por los que el sistema inmune defiende al organismo. Los linfocitos y las otras células del sistema inmunocompetente, y los anticuerpos, son los causantes de ellas, como en la transfusión sanguínea, enfermedades autoinmunes, rechazo de trasplante de órganos, etc. Cuando se usa este término, la mayoría de los autores quiere significar reacciones mediadas por anticuerpos de la clase de la inmunoglobulina E, unidos a los basófilos de la sangre y a los mastocitos de los tejidos, que al encontrarse con su antígeno específico (en este caso llamado alergeno), liberan sustancias químicas que lesionan los tejidos vecinos. Un alergeno puede ser una partícula de polvo, el polen de una planta, un medicamento, un alimento, etc., que estimula una respuesta inmune.

pués de la administración de algunos medicamentos, ser picados por una abeja o comer ciertos alimentos.

Diagnóstico Nunca se insistirá bastante en la importancia de una buena historia clínica en el diagnóstico de las enfermedades alérgicas. Los antecedentes patológicos personales y familiares deben investigarse exhaustivamente. La modificación de los síntomas y signos según la estación del año, el cambio de domicilio, etcétera, tienen una importancia excepcional. Los medicamentos que ha usado el paciente antes de la enfermedad alérgica y durante ésta, son de obligatorio conocimiento. Con la orientación previa recogida en la historia clínica se realizan las pruebas diagnósticas in vivo e in vitro. Las pruebas in vivo en las enfermedades por hipersensibilidad, comprenden:

Enfermedad atópica (atopia) Comprende un grupo de entidades, generalmente hereditarias, mediadas por IgE, como la rinitis y el asma bronquial alérgicas. La enfermedad atópica es notable por su tendencia a producir anticuerpos IgE a inhalantes inofensivos, como pólenes, caspas de animales, hongos, ácaros del polvo, etc. La dermatitis atópica es una enfermedad de esta clase, aunque el papel de los anticuerpos IgE en ella es menos evidente. Las reacciones alérgicas varían desde ligeras a muy severas. La mayoría consiste en prurito ocular, lagrimeo, estornudos, etc., pero otras pueden poner en peligro la vida del enfermo por dificultad respiratoria, disfunción cardiovascular, hipotensión arterial y estado de shock. Este último tipo de reacción es la anafilaxia, que tiene lugar en personas sensibilizadas en situaciones variables, por ejemplo, des-

A. Pruebas cutáneas. 1. Dentro de la piel. a) Directas. • Escarificación. • Punción. • Intradérmicas. b) Indirectas. • Prausnitz – Kustner (P-K). 2. Sobre la piel. a) Epicutánea. b) Parche. B. Conteo de eosinófilos. 1. En la sangre. 2. En secreciones mucosas. a) Conjuntival. b) Nasal. c) Bronquial.

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Las pruebas in vitro son: 1. Radioalergeno absorbencia (RAS). 2. Prueba de transformación blástica. A continuación se describirán algunas de las pruebas mencionadas. Pruebas in vivo Pruebas dentro de la piel. Consisten en la inyección dentro de la piel de soluciones acuosas esterilizadas del extracto alergénico en diferentes concentraciones, las que se ponen en contacto con el tejido reactivo del corion. Las más utilizadas en la práctica diaria son la escarificación, la punción y la prueba intradérmica. La escarificación. Previa limpieza de la piel con alcohol y secado con una torunda estéril, se raspa la capa superficial de la epidermis, sin que llegue a sangrar, con una aguja, un bisturí o una lanceta y se hacen una serie de escarificaciones de 3 a 5 mm de longitud con una distancia de 2,5 cm entre ellas; después se coloca el extracto especialmente preparado para escarificación y se realiza la lectura a los 5 o 20 minutos. La punción (prick test) requiere enmarcar con un bolígrafo la zona de la piel (cara interna de los brazos) donde se hará la prueba y aplicar en ella una gota del extracto alergénico. A continuación se realiza la punción en el centro de la gota y se esperan 20 minutos para hacer la lectura. La prueba intradérmica consiste en inyectar en la dermis 0,02 ml de un extracto alergénico diluido adecuadamente. Para ello se utiliza una serie de jeringuillas de tuberculina y agujas número 26 de 6 a 7 mm de longitud, colocadas en un orden riguroso de acuerdo con el extracto que contenga cada una, en una bandeja de acero inoxidable de diseño especial para este trabajo. Se aplican las inyecciones sin pasar de 15 a 18 y se hace la lectura a los 20 o 30 minutos. El sitio de elección para realizarla puede ser la espalda o la cara externa de los brazos. Para interpretar las pruebas cutáneas se requiere una prueba de control con el diluente de los extractos, que debe ser negativa, y otra con histamina, que debe ser positiva; su lectura arroja los resultados siguientes:

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Tamaño del habón (la presencia de seudópodos aumenta la positividad en una cruz)

Resultado

Del tamaño del control (4 mm) Algo mayor que el control (4,5 mm) Entre 4,5 y 9 mm Entre 10 y 14 mm De 15 mm o más

Negativo (-) Dudoso (+-) Positivo (+) Positivo (++) Positivo (+++)

Pruebas sobre la piel. La más utilizada es la de parche, que consiste en poner la superficie de la piel en contacto con los alergenos que rodean al individuo, o en relación directa con él cotidianamente: perfumes, cosméticos, metales, colorantes, vegetales, medicamentos, etc. Sobre el lado adherente de un pedazo de esparadrapo de 3 cm2, se coloca un pedazo de celofán de 1 cm2 y sobre éste una cantidad de la sustancia de prueba (si es líquida, se aplica con una motica de algodón en el celofán); se adhiere entonces el esparadrapo a la piel con la que queda en contacto el alergeno. El sitio de elección para esta prueba es la espalda, aunque también se puede aplicar cerca de la zona lesionada y su lectura se realiza a las 24; 48 y 72 horas. Debe tenerse cuidado con las sustancias irritantes y aplicar las diluciones apropiadas. La lectura de esta prueba ofrece los resultados siguientes: Magnitud del enrojecimiento en el área de la prueba

Resultado

Igual al parche de control Enrojecimiento débil Enrojecimiento uniforme Enrojecimiento y pápula Enrojecimiento, pápula y vesícula Enrojecimiento, pápula y vesícula que sobrepasan el área de la prueba

Negativo (-) Dudoso (+-) Positivo (+) Positivo (++) Positivo (+++) Positivo (++++)

Pruebas in vitro Estas pruebas sólo se realizan en centros altamente especializados. Radioalergeno absorbencia o radioinmunovaloración. Utilizada para determinar el contenido de IgE total y específica contra un alergeno, se hace en el suero o en las secreciones. Su determinación per-

mite establecer una mejor correlación con los síntomas del paciente que la de IgE total. Esta técnica es útil solamente en los casos de reacciones por hipersensibilidad inmediata. Prueba de transformación blástica. Los linfocitos sanguíneos son portadores de información inmunogenética que les permite reconocer al alergeno específico, y al cultivarse con éste pueden transformarse en células blásticas; esta propiedad sirve como medio de diagnóstico para muchas enfermedades alérgicas donde las pruebas cutáneas básicas han fallado: alergia microbiana, alimentaria y medicamentosa. La prueba es muy fiel, sensible, específica y reproducible, y ofrece la gran ventaja de que también se realiza in vitro, lo cual es muy valioso en alergia medicamentosa, ya que el paciente no corre riesgos. Es útil en los dos tipos de hipersensibilidad: inmediata y retardada.

Tratamiento Evitar un alergeno es mejor que tratar una reacción alérgica. Las medidas profilácticas son: suspender un medicamento, instalar acondicionadores de aire con filtros, prescindir de un animal doméstico, eliminar de la dieta un alimento, cambiar de centro de trabajo y de actividad laboral, de domicilio y de lugar de residencia, etc. Otras medidas consisten en reducir la exposición al alergeno, por ejemplo, eliminar en la habitación del enfermo el mobiliario que guarda el polvo casero con facilidad, así como cortinas y alfombras; forrar colchones y almohadas con material plástico; limpieza de la habitación con frazadas humedecidas, reducir la humedad en toda la casa con deshumectador, instalar filtros de aire de alta eficiencia, etc. Debido a que no todos los alergenos son evitables, es posible bloquear la respuesta alérgica y suprimir o aliviar los síntomas mediante la inmunoterapia y los medicamentos antihistamínicos. Inmunoterapia o hiposensibilización específica Cuando un individuo es hipersensible a un antígeno dado, se ha demostrado que al administrarle dosis pequeñas y repetidas de éste, se estimula la generación de IgG que se une a él e impide su vínculo con la IgE de los mastocitos y basófilos; así se evita la aparición de una reacción anafiláctica o la disminu-

ción de la sensibilidad de forma transitoria o duradera. A esta IgG se le denomina anticuerpo bloqueador. La hiposensibilización específica está indicada cuando el agente causal de la enfermedad resulta imposible de eliminar del medio donde se desenvuelve el paciente, por varios motivos: ubicuidad del agente (perenne o estacional), razones de índole profesional, o de índole terapéutica. Este método tiene las contraindicaciones siguientes: 1. Procesos inflamatorios de causa infecciosa. 2. Embarazo. 3. Tuberculosis, particularmente ocular, pues puede desencadenar fenómenos inespecíficos de tipo Swartzman-Sanarelli. 4. Algunas enfermedades internas, sobre todo las asociadas a mecanismos autoinmunes que afectan hígado, riñón, tiroides o encéfalo, por el mismo motivo que en la tuberculosis. El tratamiento difiere en cuanto a las vías de administración, concentración del alergeno que se utiliza, intervalo entre las dosis y duración de éstas. Generalmente se aplican de 4 a 6 concentraciones del extracto alergénico: se comienza por la más diluida, hasta llegar a la máxima concentración tolerada por el paciente, la cual se utiliza como dosis de mantenimiento por un período no menor de 2 años. Se inicia con 0,1 ml y se aumenta 0,1 ml cada vez, a razón de 1 o 2 inyecciones semanales hasta 0,9 ml, en que se recomienza de la misma forma con la concentración siguiente. La dosis de mantenimiento dependerá de si el alergeno es perenne o estacional. Algunos autores recomiendan que sea igual o algo más pequeña que la máxima tolerada, y se administra a intervalos variables, cada 2 a 6 semanas. La vía subcutánea es la más utilizada. Debido a la posibilidad de reacciones adversas, el paciente permanecerá en la consulta por lo menos 20 min después de la inyección. Pueden aparecer estornudos, tos, flushing (rubor), sensación de pinchazos, prurito, opresión torácica, sibilancias y ronchas. Las reacciones ligeras se tratan con antihistamínicos; las más severas, con adrenalina. Antihistamínicos. Se emplean en todas las ocasiones en que esté presente una reacción de tipo I.

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Son efectivos en el alivio del prurito y se pueden utilizar por vía oral o parenteral. Todos los antihistamínicos realizan la misma acción terapéutica, pero difieren en sus efectos colaterales adversos, por ejemplo: algunos producen mayor sedación que otros, aunque en este caso es importante la susceptibilidad individual; los llamados efectos anticolinérgicos, especialmente la sequedad de las mucosas, se aprovechan para suprimir o aliviar la rinorrea serosa del catarro común; casi todos tienden a causar somnolencia, confusión, sensación de “cabeza ligera”, boca seca, constipación, trastornos miccionales y visión borrosa, sobre todo en el adulto mayor. Estos efectos colaterales suelen ser minimizados si se inicia la terapéutica con pequeñas dosis, y se aumentan progresivamente hasta controlar los síntomas. La industria farmacéutica ha desarrollado antihistamínicos de acción prolongada, que facilitan la aceptación del tratamiento por el paciente. Los principales y sus dosis se exponen a continuación.

• Difenhidramina: vía oral, 25 a 50 mg cada 6 u 8 h; vía parenteral, 10 a 50 mg cada 3 o 4 h.

• Clorfeniramina: vía oral, 2 a 4 mg cada 4 o 6 h. • Dexclorfeniramina: vía oral, 2 mg cada 6 u 8 h. • Triprolidine: vía oral, 2,5 mg cada 4 o 6 h. • Bromofeniramina: vía oral, 4 a 8 mg cada 4 o 6 h; vía parenteral (IM o EV), 5 a 20 mg cada 6 a 12 h. • Clemastine: vía oral, 1,34 a 2,68 mg cada 8 o 12 h. • Tripelenamina: vía oral, 25 a 50 mg cada 4 o 6 h. • Hidroxicina: vía oral, 25 a 100 mg cada 6 u 8 h; vía parenteral, 25 a 100 mg cada 4 o 6 h. • Prometazina: vía oral, 12,5 a 25 mg cada 6 h; vía rectal, 12,5 a 25 mg cada 4 o 6 h; parenteral, 12,5 a 25 mg cada 6 h. • Metilhidilazina: vía oral, 8 mg cada 6 a 12 h. • Trimeprazina: vía oral, 25 mg cada 6 h. • Ciproheptadina: vía oral, 4 mg cada 6 u 8 h. • Difenilpiralina: vía oral, 5 mg cada 12 h. • Azatadina: vía oral, 1 a 2 mg cada 12 h. • Astemizola: vía oral, 10 mg cada 24 h. • Terfenadina: vía oral, 60 mg cada 12 h. • Soratidina: vía oral, 10 mg cada 24 h. • Fexofenadina: vía oral, 60 mg cada 12 h. • Cetirizina: vía oral, 5 a 10 mg cada 24 h. • Ketotifeno: vía oral, 1 mg cada 12 h.

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Algunos de los antihistamínicos citados deben ser administrados con precaución y en menor dosis, si el enfermo padece de insuficiencia hepática o renal (soratidina, astemizola, cetirizina). Otros medicamentos Los corticosteroides son muy útiles por sus propiedades antinflamatoria e inmunodepresora en las reacciones por hipersensibilidad de tipo II, III y IV; en las de tipo I acortan el tiempo de duración de los síntomas; no obstante, su uso se limitará a situaciones de respuesta nula a los otros medicamentos y cuadro clínico que presagie gravedad y peligro para la vida del enfermo. Los broncodilatadores (aminofilina, salbutamol y similares, etc.) deben utilizarse según la necesidad. En cuanto a la terapéutica analgésica y antinflamatoria, hay que tomar todas las precauciones necesarias cuando se vayan a utilizar, debido a la relativa frecuencia con que estos enfermos reaccionan de manera adversa a estos medicamentos.

Enfermedades causadas por reacciones alérgicas • Rinitis alérgica estacional. • Rinitis alérgica perenne. • Conjuntivitis alérgica. • Alergia alimentaria. • Anafilaxia. • Urticaria. • Edema angioneurótico o angioedema. • Asma bronquial alérgica. • Dermatitis atópica. Otras enfermedades que tienen como base patogénica la desgranulación de los mastocitos y basófilos, con la liberación de histamina y otras sustancias vasoactivas, pero no por reacción antígeno-anticuerpo IgE, son las siguientes: • Angioedema hereditario. • Mastocitosis. • “Alergia física”. • Reacciones “alérgicas” inducidas por el ejercicio. • Intolerancia alimentaria. A continuación se describirán someramente las alergias por intolerancia alimentaria, la física y la

inducida por el ejercicio. Las demás entidades alérgicas, verdaderas y falsas, se estudian en otros capítulos de este libro y en diferentes asignaturas de la carrera. Intolerancia y alergia alimentaria Una alergia alimentaria es una reacción de hipersensibilidad a un alimento en particular. La intolerancia alimentaria, mucho más común, es un efecto indeseable que se produce al consumir un alimento dado. Los enfermos con intolerancia suelen carecer de una enzima necesaria para la digestión del alimento en cuestión, y experimentan sensación de malestar, gases intestinales o gástricos, náuseas, diarreas, etc. En general la reacciones alérgicas no producen estos síntomas. La alergia alimentaria con frecuencia comienza en la infancia y es frecuente la alergia atópica en los familiares. La primera sospecha de una predisposición alérgica es un rash cutáneo que se acompaña o no de síntomas digestivos. Con frecuencia, el rash consiste en una dermatitis atópica y para el primer año de vida la situación ha mejorado mucho, pero ciertos niños a medida que crecen desarrollan otras enfermedades atópicas (asma, rinitis alérgica estacional). Los mayores de 10 años y los adultos excepcionalmente desarrollan síntomas respiratorios; sin embargo, las pruebas cutáneas continúan siendo positivas. Algunos pacientes tienen una severa reacción ante alimentos con alergenos específicos potentes (como nueces, legumbres, semillas y mariscos) capaz de llegar al shock anafiláctico, aun ante la ingestión de cantidades mínimas. Las sustancias que se adicionan a los productos para conservarlos, a veces provocan reacción alérgica o intolerancia; determinados alimentos contienen toxinas o sustancias, como la histamina, que son responsables de reacciones adversas no alérgicas. Compuestos como el monoglutamato de sodio no causa alergia; en cambio, el metabisulfito y la tartrazina han desencadenado crisis de asma y urticaria en personas sensibles. Otros desarrollan crisis de migraña cuando ingieren ciertos alimentos. La digestión aparentemente previene respuestas alérgicas a muchos alergenos ingeridos, sobre todo en adultos; ejemplo de esto es el “asma del panadero”, que provoca crisis de asma al inhalar el polvo de harina de la panadería, en cambio, no sufre mo-

lestia cuando come el pan u otro alimento elaborado a base de harina. Diagnóstico. Las pruebas cutáneas a veces son útiles; un resultado negativo prácticamente niega la hipersensibilidad a ese alimento en particular, pero un resultado positivo no significa de necesidad que el enfermo sea alérgico a dicha sustancia. Después de tal resultado debe realizarse una prueba oral para el diagnóstico definitivo; si luego de ella no se desarrollan los síntomas, el paciente no es alérgico al alimento en cuestión. Una dieta de eliminación ayuda a identificar la causa de la alergia. El paciente detiene la ingestión de los posibles alimentos causantes de los síntomas. Luego éstos son reintroducidos, uno cada vez. La dieta inicial debe ser estrictamente a base de alimentos puros naturales, durante 5 a 7 días. Los alimentos más alergizantes son mariscos, pescado, huevos, chocolate, tomate, frutas cítricas, leche, maíz, trigo, plátanos, maní y nueces. Tratamiento. No hay otro tratamiento posible para la alergia alimentaria que dejar de comer el producto alergénico. Desensibilizar al paciente exponiéndolo a pequeñas cantidades del alimento o extractos de éste no ha dado resultados satisfactorios. Los antihistamínicos no son útiles como preventivos, pero sí lo son en caso de urticaria, angioedema, prurito, etc. Alergia física Es una reacción en la que los síntomas se presentan en respuesta a un estímulo físico, como el frío, la luz solar, el calor o un pequeño traumatismo. Los más frecuentes son prurito, ronchas y manchas cutáneas. El árbol bronquial puede tener espasmos y se auscultan estertores secos. Una reacción intensa a la luz solar produce signos de fotosensibilidad, a veces favorecida por el uso de ciertas sustancias y medicamentos aplicados a la piel. La sensibilidad al calor desarrolla en ocasiones lo que se conoce como urticaria colinérgica, que consiste en la aparición de pequeñas ronchas individuales, muy pruriginosas, rodeadas por un halo eritematoso. Esta urticaria surge por el ejercicio, el stress emocional o cualquier actividad que provoque sudoración. Los síntomas de sensibilidad al frío son ronchas, induración edematosa de la piel, asma, rinorrea serosa y obstrucción nasal, que aparecen después de exposición al frío.

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Tratamiento. No se deben usar cosméticos, cremas, lociones y aceite, y observar si algunos de éstos están agravando la alergia. Puede tomarse un antihistamínico para alivio de los síntomas. La ciproheptadina se recomienda para las ronchas causadas por el frío, y la hidroxicina es efectiva para aquéllas provocadas por el stress. Pero la mejor manera de suprimir o aliviar la alergia física es evitar el agente que la causa. Reacciones alérgicas inducidas por el ejercicio El ejercicio causa a veces en algunas personas un episodio de asma o una reacción anafiláctica. El asma inducida por él ocurre en enfermos que padecen la afección, pero nada más la sufren cuando hacen ejercicios. La crisis se presenta 5 o 10 minutos después de concluidos éstos, y ocurre con más facilidad cuando el aire es frío y seco.

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La anafilaxia inducida por la ejercitación es mucho más rara; en ciertos casos ocurre solamente después de comer un alimento específico antes de realizarla. Tratamiento. En los asmáticos, el control de su enfermedad casi siempre previene la crisis inducida por el ejercicio. La inhalación de un medicamento beta adrenérgico 15 min antes de comenzar, por lo general previene el asma. El cromoglicato de sodio es efectivo en algunos pacientes. El enfermo con anafilaxia provocada por el ejercicio debe evitar éste y el alimento que la induce. Algunos recomiendan la realización de ellos con intensidad lentamente creciente, con resultados beneficiosos. Quien padezca esta reacción anafiláctica debe llevar consigo una jeringuilla con epinefrina para autoadministración, como tratamiento de emergencia.

6 ALERGIA MEDICAMENTOSA

Los medicamentos son sustancias biológicamente activas, preparadas mediante técnicas farmacológicas adecuadas para su utilización con fines profilácticos o curativos. En la actualidad la mayoría de las enfermedades se tratan con ellos. Las reacciones medicamentosas indeseables se producen por interacciones de los medicamentos, sus metabolitos y sus productos de conservación, con los enfermos a quienes se les administran. Éstas, tanto por sus efectos adversos como por las modificaciones que producen en los cuadros clínicos de las enfermedades, conducen a errores diagnósticos y terapéuticos; contribuyen a la aparición de dichas reacciones el surgimiento de fármacos nuevos cada día más potentes y la gran diversidad de éstos, que dificulta su conocimiento en detalle por el médico, así como la automedicación y el uso profiláctico de ellos. Las reacciones medicamentosas alérgicas comenzaron a diferenciarse de otras reacciones medicamentosas a principios del pasado siglo, con la aparición de la llamada enfermedad del suero en los individuos a los cuales se les administraba suero antidiftérico heterólogo equino. Actualmente la posibilidad de estas reacciones en la población general es del 3 % y en pacientes hospitalizados, alrededor del 6 %.

Clasificación La clasificación más aceptada de las reacciones medicamentosas es la que tiene en cuenta si la reacción depende del medicamento o del enfermo. 1. Reacción que depende del medicamento. a) Por efecto farmacológico. • Principal • Colateral b) Por efecto tóxico. 2. Reacción que depende del enfermo.

a) Por idiosincrasia. b) Por mecanismo inmunológico o alérgico. • Tipo I • Tipo II • Tipo III • Tipo IV Reacción que depende del medicamento Por efecto farmacológico. Es el efecto relacionado con la actividad biológica del medicamento en dosis terapéuticas para el promedio de la población. El efecto principal es el buscado y el colateral el no deseable, como la somnolencia causada por los antihistamínicos. Por efecto tóxico. En general hay dosis por encima de las cuales los medicamentos son tóxicos. La dosis terapéutica máxima es variable en cada enfermo o para un medicamento dado y depende de una serie de circunstancias, entre ellas, la propia enfermedad, otros fármacos usados, etc. Por ejemplo, la terapéutica anticoagulante produce efectos tóxicos cuando hay afectación hepática o renal, o cuando se administra con antiagregantes plaquetarios. Reacción que depende del enfermo Por idiosincrasia. Es una interacción no deseable entre un medicamento y algunos individuos que constituyen una pequeña parte de la población con características diferentes, manifestada por una susceptibilidad exagerada y alterada para el medicamento, el cual resulta inocuo cuando se administra en iguales cantidades y condiciones a la población general. La idiosincrasia está determinada en general genéticamente. Otras veces la causa es desconocida. A continuación se mencionan ejemplos de esta característica particular de algunos individuos. La succinilcolina es hidrolizada con rapidez por la seudocolinesterasa del suero, y su efecto bloqueador neuromuscular dura pocos minutos, pero existen

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enfermos con una variante de esta enzima determinada por un gen autosómico recesivo, que hidroliza con lentitud el medicamento, por lo cual los efectos de éste se prolongan durante horas. La hidralacina, la isoniacida y la procainamida son metabolizadas por acetilación. La enzima acetiladora depende de un gen autosómico dominante, pero hay enfermos con una enzima inactiva determinada por un gen recesivo, que padecen reacciones de idiosincrasia (hepatopatías, neuropatías, síndrome lupoide). Los enfermos con déficit de glucosa -6- fosfato deshidrogenasa, padecen de crisis hemolíticas cuando se les administran medicamentos como la quinina y sus derivados, sulfonamidas, nitrofurantoína, cloranfenicol, aspirina y azul de metileno, entre otros. Por mecanismo inmunológico. Se trata de reacciones no deseables producidas por la interacción entre un medicamento y los individuos de un pequeño grupo de población con características inmunológicas específicas, que se manifiestan por una respuesta alterada de éstos al medicamento, inocuo en iguales cantidades y condiciones para la población general. Se diferencia de la idiosincrasia por la necesidad de una exposición previa al medicamento, y porque el mecanismo de producción de la reacción es de tipo inmunológico. La alergia medicamentosa puede adoptar cualquiera de las variedades de la clasificación de Yell y Coombs de las reacciones de hipersensibilidad.

Factores de riesgo en la alergia medicamentosa Los factores de riesgo son de dos tipos: los que dependen del enfermo y los que dependen del medicamento. Factores de riesgo que dependen del enfermo Edad. La alergia por medicamentos ocurre en todas las edades, aunque se observa con mayor frecuencia en los niños y en los adultos entre 40 y 50 años. Sexo. Ambos sexos son afectados, sin embargo, se ha encontrado un predominio en el femenino, lo que se ha relacionado con factores hormonales. Antecedentes atópicos personales y familiares. Las personas con antecedentes personales o familiares de rinitis, asma bronquial o dermatitis atópica,

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son más susceptibles al desarrollo de alergia medicamentosa de tipo I. Estados morbosos. Las infecciones y las hipogammaglobulinemias (por la frecuencia con que predisponen a las infecciones) han sido señaladas como responsables de la alergia a los agentes antimicrobianos. Lo contrario ocurre con la sarcoidosis, en la que la susceptibilidad a la alergia tipo IV está disminuida. Factores de riesgo que dependen del medicamento Estructura química. Los medicamentos, sus metabolitos o las impurezas derivadas de su preparación, son sustancias generalmente de bajo peso molecular, que para producir sensibilización necesitan unirse a una macromolécula (proteína y tal vez polisacáridos o polinucleótidos) mediante enlaces covalentes estables e irreversibles, dentro o fuera del organismo. Los enlaces reversibles, como los que se producen en la sangre entre los medicamentos y la seroalbúmina que les sirve de transporte, no inducen sensibilización. Alergenicidad cruzada. Es la que se produce entre sustancias químicas diferentes, pero con grupos químicos idénticos. Estas reacciones pueden ocurrir entre sustancias medicamentosas y no medicamentosas, y el ejemplo más típico lo constituye la alergia al grupo “para”, de grupos aminos en el anillo bencénico como las sulfonamidas, tolbutamida, PAS, PABA, parafenienodinamina, algunos colorantes para el cabello, colorantes sintéticos, reveladores fotográficos y anestésicos locales derivados del ácido paraaminobenzoico (benzocaína, procaína, novocaína y pantocaína). Otros ejemplos de sensibilizaciones importantes son las que ocurren entre la penicilina y las cefalosporinas; entre la neomicina, kanamicina, framicetina, paromomicina y la bacitracina; o entre la neomicina y la estreptomicina, así como entre los derivados de la fenotiacina (cloropromacina) y compuestos análogos. La amplitud de una sensibilidad cruzada no se puede predecir en un individuo determinado. Se llama alergeno primario a la sustancia que originalmente crea la sensibilización, y secundario, al que reacciona posteriormente. Cuanto más intensa es la sensibilización al alergeno primario, mayor será la posibilidad de ésta a uno o varios de los alergenos secundarios. Dosificación. La posibilidad de sensibilización a un fármaco es mayor cuanto más elevada sea la dosis y más prolongada la administración.

Vía de administración. No suele tener importancia, a menos que sea la cutánea en caso de una dermatitis de contacto medicamentosa. Vehículos de depósito. Sensibilizan por las características de sus estructuras químicas; por ejemplo, la protamina, proteína de pescado usada como depósito en los preparados de insulina. Hormonas. En este caso, los riesgos de sensibilización, y por lo tanto de resistencia al medicamento, pueden deberse a factores como la especie, el tamaño y la estructura. Las hormonas procedentes de especies animales difieren en sus estructuras químicas, lo que favorece la antigenicidad, y por tanto, las reacciones alérgicas a ellas. La insulina porcina, con una constitución de aminoácidos muy parecida a la humana, es menos antigénica que la de carnero. La insulina humana obtenida por nudos de ingeniería genética no es alergénica, pero su costo es alto. Las hormonas de bajo peso molecular (ACTH, insulina, glucagón), suelen ser menos alergénicas que las de mayor peso, como la de crecimiento. No se ha encontrado sensibilización a la gonadotropina coriónica, tal vez porque la exposición a ésta durante la vida fetal desarrolla un estado de tolerancia etiológica.

Etiología Todos los medicamentos son capaces de provocar una alergia medicamentosa, pero aquellos que con mayor frecuencia la producen en la práctica diaria son: penicilina, sulfas, tetraciclinas y otros antimicrobianos; fenilbutazona, sales de oro, aspirina, difenilhidantoína, fenobarbital, cloroquina, quinacrina, quinidina, alfametildopa, hidralacina, procainamida, propiltiouracilo, heparina, insulina, yoduros, antitoxina tetánica y suero antirrábico. También la bromosulftaleína.

Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas de la alergia medicamentosa son variadas, y en la práctica todos los órganos y sistemas del organismo humano ocasionan síntomas y signos. Las manifestaciones clínicas más frecuentes por sistemas, junto a la reacción de hipersensibilidad más probable, y los medicamentos causales más frecuentes, se resumen en la página siguiente. Hay medicamentos como la aspirina, la indometacina y los otros AINE, la morfina y la codeína,

que al actuar en enfermos predispuestos (idiosincrasia), producen una respuesta de tipo I (shock, asma, urticaria, rinitis, conjuntivitis) que no está mediada por reacción antígeno-anticuerpo en los mastocitos y basófilos. Los medicamentos citados y los contrastes yodados provocan la liberación de histamina y otros mediadores que actúan directamente sobre la membrana mastocitaria. La aspirina es probable que actúe influyendo en el metabolismo de las prostaglandinas. Además, todo parece indicar que es capaz de activar directamente el sistema del complemento, con la generación de fragmentos de éste (anafilotoxinas) que provocan liberación de histamina.

Diagnóstico El diagnóstico clínico se basa en un alto índice de sospecha por parte del médico, es decir, siempre, ante cualquier manifestación clínica inesperada o poco usual en un paciente con enfermedad definida, y al que se le están administrando medicamentos, se debe pensar que puede ser expresión de una alergia medicamentosa. Una vez surgida la sospecha diagnóstica se tratará de confirmar con pruebas de laboratorio in vivo e in vitro. La reacción alérgica medicamentosa ocurre sólo en un escaso número de pacientes que usan el medicamento, cuyas manifestaciones no son las propias de su acción farmacológica, generalmente hay una exposición previa a éste o se ha usado durante 7 a 10 días previos a la aparición del cuadro clínico; debe desaparecer de manera más o menos rápida después de suspender el fármaco. Pruebas in vivo. Se realizan para confirmar reacciones alérgicas medicamentosas de tipo I y III (pruebas dentro de la piel: escarificación, punción e intradérmica) y de tipo IV (sobre la piel: epicutánea y de parche), pero con el inconveniente de que pueden poner en peligro la vida del paciente. Las pruebas dentro de la piel se hacen con los medicamentos en una dilución, por lo general al 1/10 o mayor, si los antecedentes de la reacción han sido graves. Los más frecuentemente probados son penicilina, anestésicos locales y contrastes radiográficos yodados. En relación con los anestésicos locales, la hipersensibilidad es rara a pesar de la frecuencia con que se envían estos casos al alergista. Lo habitual

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Sistema

Tipo

Mecanismo probable

Ejemplos

Multisistémico

Anafilaxia

I

Penicilina

Enf. del suero

III, I (?)

Antitoxinas, Gal1

Fiebre

III (?), IV (?)

Penicilina, barbitúricos, Convulsín2

Vasculitis

III, IV (?)

Penicilina, sulfa-alopurinol

III (?)

Hidralacina, procainamida, isoniacida, Convulsín

Anemia hemolítica Coombs +

II

Penicilina, metildopa, quinidina, fenacetina

Trombocitopenia

II

Quinina, quinidina, sulfas, heparina

Neutropenia

II (?)

Butacifona, penicilina, antitiroideos

Linfadenitis

?

Convulsín

LED Hemolinfopoyético

Pulmonar

Hepático

Renal

Neurológico

Dermatológica

1

(3)

Asma

IV (?)

Nitrofurantoína

Infiltrados por eosinófilos

?

Penicilina, sulfas, cromoglicato

Hepatitis

IV (?)

Halotano, isoniacida, metildopa

Colestasis

?

Fenotiacinas

Nefritis intersticial aguda

II (?), IV (?)

Penicilina, meticilina

Nefritis intersticial crónica

?

Fenacetina, aspirina

Síndrome nefrótico

IV

Parametadiona, tridiona, sales de oro

Encefalomielitis

IV

Meningitis

?

Polineuropatía

IV (?)

Reacciones psicóticas

?

Urticaria, angioedema

I, II (?)

Penicilina, sulfas

Maculopapular, morbiliforme

?

Ampicillín, barbitúricos, sulfas

Sensibilidad de contacto

IV

Neomicina, antihistamínicos

Erupción fija medicamentosa

IV (?)

Fenolftaleína, barbitúricos, tetraciclina

Eritema multiforme

?

Sulfas, penicilina, barbitúricos, AINE4

Necrólisis epidérmica tóxica

?

Sulfas, butacifona

Eritema nudoso

?

Anticonceptivos orales, yoduros

Dermatitis exfoliativa

?

Metales pesados, sulfas

Erupciones por fotosensibilidad

IV

Sulfas

Globulina antilinfocítica Difenilhidantoína 3 Lupus eritematoso diseminado 4 Analgésico antinflamatorio no esteroideo 2

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Vacunas de virus vivos

son las reacciones farmacológicas a los simpaticomiméticos mezclados con los anestésicos. Los contrastes radiográficos yodados provocan reacciones “seudoalérgicas” de cierto grado en todas las personas, y se manifiestan cuando la cantidad del contraste es grande o el ritmo de administración rápido, o la persona receptora es intensamente vasorreactiva a los mediadores. Las pruebas cutáneas con los medicamentos presentan al médico un doble problema al tratar de establecer cuándo una sustancia en particular está causando una reacción alérgica o no; primero, porque la inyección en la piel no garantiza que el medicamento se unirá a una proteína para poder actuar como antígeno, en este caso, hapteno. En segundo lugar, el medicamento que se prueba quizás no sea el responsable antigénico, sino uno o varios de sus metabolitos que actúan como haptenos e inducen la respuesta. Pruebas in vitro. En las reacciones por hipersensibilidad de tipo I se ha utilizado la radioalergeno absorbencia (RAS), aunque sus resultados no han sido superiores al de las pruebas cutáneas; en las de tipo II se emplean las pruebas de aglutinación para detectar grupos sanguíneos; en caso de anemias hemolíticas se recomienda la prueba anticomplemento de Coombs y en las granulocitopenias, la determinación de leucoaglutininas séricas, y como método más fidedigno, la opsonización de neutrófilos normales por el suero de pacientes neutropénicos. En todos los tipos de hipersensibilidad medicamentosa se realiza la prueba de transformación blástica, la cual es útil cuando faltan las pruebas cutáneas, pues tiene un alto grado de confiabilidad, es específica y ofrece la ventaja de que no hace correr riesgo a los pacientes. También como pruebas in vitro se utilizan las de rosetas espontáneas y de la inhibición de la migración del basófilo, así como la determinación de IgE y las otras inmunoglobulinas, linfocinas y otras citocinas, conteo de eosinófilos, etc.

Tratamiento Tratamiento profiláctico Comprende las medidas siguientes:

2. Extremar las medidas de precaución cada vez que se utilicen medicamentos con capacidad potencial de producir shock anafiláctico. 3. Usar fármacos que tienen menos posibilidades de producir alergia medicamentosa (sueros hiperinmunes humanos, hormonas peptídicas sintéticas, insulina humana o monocomponente). 4. Utilizar con reserva los medicamentos que por la amplitud de su uso o la posibilidad de antigenicidad cruzada, puedan producir sensibilizaciones inadvertidas para el paciente o el médico. 5. Si fuera necesario, aplicar las inyecciones preferentemente en las regiones distales, por la posibilidad de usar torniquetes. 6. En caso de antecedentes de alergia medicamentosa, sustituir la medicina que se va a utilizar por otra de estructura química diferente, pero con el mismo efecto farmacológico. Cuando el medicamento alergizante es de procedencia animal se debe sustituir por uno obtenido de otra especie. 7. Usar profilácticamente los antihistamínicos en caso de síntomas sospechosos de alergia medicamentosa. 8. Explicar a todo paciente afecto de una hipersensibilidad medicamentosa, el pronóstico de su padecimiento y entregar una certificación acreditativa del tipo de enfermedad, fármacos que la producen y posibilidad de reacciones cruzadas con otros. 9. Realizar hemogramas periódicos cuando se administren drogas que acostumbran producir reacciones alérgicas hematológicas. Tratamiento de la enfermedad Comprende tres tipos de medidas: 1. Suspensión del o los medicamentos causales. 2. Tratamiento sintomático de urgencia inmediato, como se especifica a continuación en el epígrafe “Shock anafiláctico”. 3. Hiposensibilización.

1. Prescribir los medicamentos guiándose sólo por un criterio científico.

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SHOCK ANAFILÁCTICO Concepto El shock anafiláctico es una manifestación clínica de anafilaxis, y constituye una emergencia médica que puede llevar al enfermo a la muerte en pocos minutos. Los mediadores químicos liberados por súbita desgranulación de los basófilos y las células cebadas (mastocitos) en la circulación de los tejidos, provocan vasodilatación periférica difusa, aumento de la permeabilidad capilar y espasmo de la musculatura lisa. La vasodilatación y la disminución del volumen sanguíneo eficaz por escape de líquido hacia los tejidos, junto a la hipoxemia y la disfunción cardíaca primaria, llevan al colapso cardiovascular o shock anafiláctico, generalmente secundario a la administración parenteral de fármacos y a reacción a tóxicos inoculados por picaduras de insectos.

Etiología Los agentes causales más frecuentes son los medicamentos, sustancias de bajo peso molecular que no son antigénicas por sí mismas pero que actúan como haptenos y se tornan antigénicas cuando reaccionan con proteínas del huésped. Se incluyen los antibióticos, anestésicos locales, vitaminas y reactivos para diagnóstico. Aunque el shock anafiláctico por lo general se debe a la administración parenteral de medicamentos en personas muy sensibles, ocurre también por un fármaco suministrado por vía oral o por la ingestión de algún alimento. Dentro de los antibióticos están las penicilinas, sulfonamidas, cefalosporinas, tetraciclinas, anfotericín B y los aminoglucósidos. Las proteínas constituyen un grupo muy diverso de alergenos causales de shock anafiláctico e incluyen sueros heterólogos, hormonas (insulina, ACTH, vasopresina y paratormona), enzimas y venenos de insectos del orden de los himenópteros. En fecha más reciente se ha observado reacción anafiláctica al látex de guantes quirúrgicos en el personal de la salud o pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas frecuentes.

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Patogenia La concentración de células cebadas en la piel, pulmones y tracto gastrointestinal oscila entre 10 000 y 20 000 por mm3 de tejido; estas células y sus similares en la circulación, los basófilos, pueden ser inducidas a liberar los mediadores químicos de anafilaxia por la interacción de algunos agentes con sus receptores de membrana. En individuos genéticamente programados, ciertas proteínas y antígenos glicoproteícos (alergenos) estimulan la producción de anticuerpos IgE, que se fijan a los receptores de alta afinidad en las células cebadas y los basófilos. En una nueva exposición al alergeno, éste se une al anticuerpo IgE en la membrana de dichas células y desencadena la desgranulación y la liberación de diversas sustancias vasoactivas. Se trata sobre todo de la histamina, prostaglandinas D2, leucotrienos C4, B4, D4 y E4, y el factor activador de las plaquetas. Estas sustancias vasoactivas o mediadores químicos de anafilaxia, causan vasodilatación y aumentan la permeabilidad vascular, con escape de líquido hacia los tejidos, que, junto a la hipoxemia y la disfunción cardíaca, llevan al colapso cardiovascular. La histamina tiene acción inotrópica y cronotrópica directa sobre el músculo cardíaco; además, estas sustancias provocan contracción del músculo liso de las vías respiratorias y gastrointestinal, con la aparición de laringospasmo, broncospasmo y síntomas digestivos. También activan los sistemas del complemento, de la coagulación y de las cininas. La bradicinina es un péptido que también contribuye al shock anafiláctico y se genera por la segmentación del cininógeno por enzimas llamadas calicreínas contenidas en los basófilos y las células cebadas. Las cininas son vasodilatadores periféricos, causan hipotensión sistémica y contracción de los vasos coronarios.

Cuadro clínico Se inicia segundos o minutos después de administrarse el fármaco; los cuadros más graves comienzan por lo común en el transcurso de 5 a 10 minutos. Los primeros síntomas suelen ser cutáneos, en forma de eritema difuso y calor, urticaria generalizada y dificultad respiratoria progresiva por edema laríngeo, broncospasmo o ambos. Se presentan náuseas, vómitos, cólicos y la manifestación clínica fun-

damental la constituye el colapso cardiovascular, que a veces concomita con isquemia del miocardio y arritmias ventriculares por efecto de la hipotensión arterial severa.

Diagnóstico Diagnóstico positivo El diagnóstico del shock anafiláctico resulta evidente cuando hay antecedentes de exposición al material antigénico extraño, se conoce la hipersensibilidad a dicha droga o sustancia y se presenta una secuencia de síntomas y signos compatibles con el síndrome. Para confirmarlo es necesario demostrar el anticuerpo IgE contra la sustancia, mediante pruebas cutáneas o por prueba de radioabsorbencia (RAS). Diagnóstico diferencial Deben considerarse como posibilidades el infarto del miocardio, la embolia pulmonar o una reacción vasovagal. En esta última hay bradicardia, hipotensión, piel fría y ausencia de urticaria.

Evolución El paciente evoluciona de forma muy rápida y si no se actúa precozmente, la muerte sobreviene en poco tiempo.

Tratamiento Tratamiento preventivo Los pacientes que han presentado episodios anafilácticos deben usar siempre un brazalete de alerta médica e informar los detalles referentes a sus reacciones a fármacos antes de recibir cualquier droga. Cuando existen antecedentes o sospecha de alergia a un medicamento, conviene sustituirlo por otro que no tenga reacción cruzada, siempre que sea posible. El médico debe conocer los fármacos con antígenos de reacción cruzada. Por ejemplo, en los pacientes con alergia a las sulfas hay que evitar otras sustancias que las contengan, como los diuréticos tiazídicos, furosemida, sulfonilureas y dapsone. Hay riesgo de reacción a las cefalosporinas en pacientes alérgicos a las penicilinas, incluso las de segunda y tercera generación, con excepción del aztreonán. En pacientes que han tenido reacción anafiláctica al contraste yodado y requieren su uso, el tratamiento previo con antihistamínicos H1 y corticosteroides bloquea una futura reacción. Como la alergia a dro-

gas ocurre con más frecuencia y gravedad con la administración parenteral, siempre que sea posible se darán por vía oral. Los enfermos por picadura de insectos serán enviados a un alergista para inmunoterapia alergena. Los individuos con alto riesgo de reacción anafiláctica deben llevar consigo un equipo para su tratamiento, con varias dosis de epinefrina y antihistamínicos masticables. Toda reacción a drogas, alimentos o agentes biológicos es de notificación obligatoria a las autoridades sanitarias. Tratamiento del shock Ante una reacción anafiláctica, la utilización temprana de adrenalina resuelve pronto casi todas las manifestaciones. Una vez establecida la permeabilidad respiratoria, se administra adrenalina en dilución al 1:1 000 en dosis de 0,01 ml/kg de peso, por vía subcutánea (máximo de 0,5 ml) que se repetirá cada 20 min según sea necesario. Debe suspenderse la exposición a la sustancia agresora. Cuando la reacción anafiláctica se inicia por una inyección en el brazo o en la pierna, se aplica un torniquete en el sitio proximal al inyectado, que se afloja cada 10 o 15 min, para limitar la absorción del antígeno. En el shock hipovolémico se administrará rápidamente líquido EV, con preferencia la solución de lactato Ringer o una similar. Puede darse 0,5 mg (5 ml) de adrenalina en dilución al 1: 10 000 EV, despacio y repetirse cada 5 o 10 min. Hay que vigilar el pulso, la presión arterial, la frecuencia respiratoria y si es posible se conectará al paciente un monitor cardíaco. Si la hipotensión sigue, se debe continuar con líquidos EV y se instalará un catéter para determinar la presión venosa central, o mejor, la presión en cuña de la arteria pulmonar. Si la presión venosa central o la presión en cuña en la arteria pulmonar son menores de 5 cm de H2O o de 6 mm Hg, respectivamente, se administrará líquido EV. Si en el mismo orden son mayores de 15 cm de H2O o de 18 mm Hg, se emplearán agentes inotrópicos del tipo de la dopamina, de 2 a 20 µg/kg/min. La dopamina en dosis baja aumenta el gasto cardíaco y mejora el flujo sanguíneo visceral, y en dosis alta estimula los receptores alfa y causa vasoconstricción y aumento de la presión arterial. Si la hipotensión persiste, estaría

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indicada la inserción de una bomba de balón intraórtica. Si el paciente usaba beta-bloqueadores adrenérgicos previo a la reacción anafiláctica, está indicado el glucagón, de 1 a 5 mg EV lentamente (puede causar vómitos). Hay que administrar oxígeno para reducir la hipoxemia. Si existe cianosis por obstrucción de las vías aéreas superiores, se requerirá la intubación endotraqueal o la traqueotomía de urgencia para restablecer la permeabilidad respiratoria. Si aparece broncospasmo, se tratará con simpaticomiméticos B2 por vía inhalatoria (aerosoles o nebulizadores) y aminofilina EV en dosis de 6 mg/kg en 20 o 30 min, seguida de 0,5 a 1 mg/kg/h. La administración de antihistamínicos por vía EV al inicio del episodio agudo, suele aliviar el prurito, la urticaria y el angioedema. Se suministrará difenhidramina (Benadrilina), de 50 a 100 mg en 5 o 10 min.

ENFERMEDAD DEL SUERO Concepto La enfermedad del suero (ES) es un síndrome que se caracteriza por la presencia de fiebre, rash, linfadenopatía, artralgias o artritis, que aparece de 6 a 14 días después de la inyección de suero heterólogo o la exposición a diversas drogas. El rash puede ser urticariano (limitado al sitio de inyección o generalizado) y a veces un eritema semejante al de la escarlatina. Estos síntomas duran de unos días a 2 o 3 semanas.

Etiopatogenia La ES es causada por la inyección de suero heterólogo (suero hiperinmune antirrábico, antídotos contra veneno de serpientes, antitoxina diftérica, etc.) o por la reacción a diversas drogas como penicilinas, cefalosporinas, sulfamidados, carbamazepina, hierrodextrán, etc. Esta afección es el prototipo de la reacción por hipersensibilidad tipo III o de los complejos inmunes, cuando una gran cantidad de antígenos y anticuerpos en forma de inmunocomplejos solubles, se fijan a los receptores en el endotelio vascular de

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los tejidos y es activado el sistema del complemento. Fragmentos del complemento activados inducen la inflamación, la que se limita a la piel o es sistémica.

Cuadro clínico Primero aparecen algunas manifestaciones prodrómicas (prurito y rubicundez en el sitio de la inyección, malestar vago y signos de deficiencia circulatoria) tras las cuales se presenta un aparatoso síndrome, rara vez completo, pues generalmente se agrupan algunos síntomas con intensidad y topografía dispares, según sea la especial disposición reactiva de los tejidos. Síntomas generales. Astenia y fiebre, que en ocasiones alcanza hasta 40º C. Manifestaciones cutáneas. Urticaria, angioedema y rash escarlatiniforme. Manifestaciones mucosas. Tumefacción de la lengua y faringe, con disfagia. Manifestaciones cardiovasculares. Taquicardia e hipotensión arterial. Manifestaciones artromioarticulares. Mialgia, artralgia y artritis. Manifestaciones digestivas. Náuseas, vómitos y diarrea. Tejido linfático. Las adenopatías, limitadas comúnmente a las regiones más próximas al sitio de la inyección, son bastante frecuentes. A veces se produce infarto esplénico. Manifestaciones renales. Oliguria y albuminuria. Manifestaciones nerviosas. Cefalalgias, raquialgias, meningismo y polineuritis. Otras. Pueden aparecer orquitis e ictericia.

Evolución pronóstico La ES suele durar alrededor de 8 días. Cuando su curso es prolongado, lo que casi nunca ocurre, evoluciona por brotes. Por lo general tiene buen pronóstico, sólo ensombrecido cuando después de una segunda exposición al agente etiológico se produce la reacción inmediata con cuadro de shock semejante al anafiláctico y capaz de llevar a la muerte.

Tratamiento Tratamiento profiláctico Es necesario tener en cuenta los factores de riesgo que dependen del medicamento y del enfermo, y realizar las pruebas diagnósticas de sensibilidad in vivo

tomando siempre las precauciones necesarias con el enfermo. Si el agente causal de la reacción está siendo administrado al inicio de los síntomas, debe ser suspendido. Tratamiento de la enfermedad Se recomiendan los antihistamínicos; en la actualidad los más usados son los bloqueadores de receptores H1 de larga acción, como la hidroxyzine, cetivizine (Zyvtec), lonatadine (Claritín) y astemi-

zole (Hismanal). Éstos se pueden consumir solos, pero se prefiere la combinación con la prednisona en dosis de 1 mg por kg por día, o dosis equivalente de otros corticosteroides. La mejoría usualmente ocurre dentro de las 72 horas de iniciado el tratamiento; entonces los corticosteroides se retiran en un período de 2 o 3 semanas. El antihistamínico se continúa por un tiempo más largo y se suspenderá poco a poco. Los dolores osteomioarticulares se tratan con paracetamol, indometacina o ácido acetilsalicílico.

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7 ASPECTOS INMUNOLÓGICOS DEL TRASPLANTE DE ÓRGANOS El trasplante de órganos constituye uno de los mayores logros en la historia de la medicina. Esta apasionante aventura científica desarrollada a lo largo del siglo XX, fue posible gracias al avance alcanzado en las distintas disciplinas de la medicina, la cirugía y la biología. Hoy en día el trasplante es una opción terapéutica que permite mantener con vida a muchos pacientes. Las posibilidades de éxito de un trasplante guardan relación directa con el tipo de injerto del que se trate. Cuando un órgano es cambiado de posición dentro de un mismo individuo, se dice que se ha realizado un autoinjerto. Si el trasplante se realiza entre individuos genéticamente iguales (gemelos univitelinos, cepas puras), se dice que se trata de un isoinjerto. Cuando la operación se efectúa entre individuos de la misma especie pero con diferente constitución genética, se le denomina aloinjerto, mientras que si se realiza entre individuos de diferentes especies, se le llama xenoinjerto. Si se hace un autoinjerto o un isoinjerto, éste resulta bien tolerado por el receptor; esto no ocurre con el aloinjerto, que en la mayoría de los casos es rechazado, y mucho menos con el xenoinjerto, que siempre lo es. De los diferentes tipos de injertos, el que más importancia tiene por su mayor utilización, es el aloinjerto, y a él se hará referencia cada vez que se emplee el término injerto en el resto de este capítulo.

Rechazo de un aloinjerto El trasplante de órganos y tejidos entre individuos de una misma especie o de especies diferentes, constituye una violación de las leyes biológicas, pues a excepción de los gemelos homocigotos, cada individuo posee características antigénicas diferentes.

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Tal proceder desencadena una serie de mecanismos específicos e inespecíficos encaminados a eliminar ese cuerpo extraño que para el organismo del receptor es el injerto. Como se ha expresado en capítulos anteriores, es el sistema inmunológico el responsable de reconocer lo ajeno en el contexto de lo propio y esta función, tan beneficiosa cuando se trata de luchar contra las bacterias y otros agentes patógenos, resulta el principal obstáculo en la realización de aloinjertos exitosos. Numerosos estudios experimentales ponen en evidencia la participación fundamental del sistema inmunológico en la reacción de rechazo; y en el humano, el estudio del trasplante renal ha permitido verificar los trabajos experimentales realizados en ratas. Sobre la base de estas investigaciones se han identificado los denominados antígenos de trasplante, responsables de la estimulación de la respuesta inmune.

Antígenos de trasplante El sistema ABO constituye el sistema menor de compatibilidad. Existen anticuerpos naturales contra los antígenos de este sistema, responsables de que las transfusiones de sangre incompatibles sean rechazadas rápida y bruscamente, al igual que pueden serlo los trasplantes de órganos ABO incompatibles. Los antígenos de trasplante, llamados fuertes o dominantes, constituyen el sistema principal de histocompatibilidad y por haberse estudiado en los leucocitos se le denomina HLA (human leucocyte antigens). Este sistema dota a cada individuo de una personalidad antigénica propia. Estos antígenos están codificados por genes que se localizan en el brazo corto del 6to par de cromosomas y están repartidos en regiones cromosomales o

loci (plural del latín locus). A éstos se les denomina locus A, B y C (antígenos de clase I, expresados en la superficie de todas las células nucleadas del organismo) y DR, DP y DQ (antígenos clase II, se encuentran restringidos a las células del sistema inmune, como son los linfocitos B y los monocitos). Los antígenos codificados por el locus C no tienen importancia para el trasplante, mientras que los de los locus DR y B (y algo menos A) son los más importantes. Los genes que codifican a estos antígenos se heredan en bloque o haplotipos. De los dos haplotipos de que consta un individuo, uno es heredado de la madre y otro del padre. De esta manera, entre los hijos de los mismos padres existe un 25 % de probabilidades de que dos sean iguales para estos antígenos (HLA idénticos), un 25 % de que sean completamente distintos y un 50 % de haplotipos idénticos, es decir, iguales para la mitad de estos antígenos. En el trasplante de órganos en general se pueden postular tres leyes: 1. Compatibilidad ABO. 2. Compatibilidad entre donante y receptor para los antígenos HLA (A, B y DR). 3. Ausencia de anticuerpos anti HLA preformados en el suero del paciente, dirigidos contra antígenos del donante.

Mecanismos y tipos de rechazo El futuro de los tejidos y órganos trasplantados depende de numerosos factores, pero la respuesta del receptor a los antígenos del tejido trasplantado constituye el factor central. El estudio de la reacción de rechazo del injerto renal ha completado las investigaciones experimentales llevadas a cabo con los injertos de piel y de tumores sólidos. El rechazo es una reacción inmunológica y está mediada por mecanismos celulares y humorales, es decir, que en la reacción de rechazo participan la inmunidad celular y la mediada por anticuerpos. La participación mayor o menor de cada una de ellas depende de la existencia o no de la sensibilización previa y el tiempo de evolución del injerto. Durante toda la evolución del trasplante han existido diferentes clasificaciones del rechazo. El advenimiento de nuevas drogas inmunosupresoras, como

por ejemplo la ciclosporina, con propiedades nefrotóxicas cuando se utiliza en altas dosis, han complicado la interpretación histológica de éste. El diagnóstico exacto de rechazo es esencial, no sólo para mantener la función del injerto con un tratamiento adecuado, sino también para comparar los resultados clínicos de las distintas modalidades de tratamiento; esto ha hecho que los criterios histológicos utilizados por diferentes centros se hayan estandarizados. En 1993 en Banff, Canadá, se reunieron nefrólogos, patólogos y cirujanos, y surgió una nueva clasificación: clasificación de Banff: grado I: Histología normal. grado II: Rechazo hiperagudo. grado III: Cambios limítrofes. grado IV: Rechazo agudo. grado V: Nefropatía crónica del injerto. grado VI: Otros cambios. El rechazo hiperagudo ocurre dentro de las primeras 72 horas que siguen al trasplante y se debe a la existencia de anticuerpos preformados contra el órgano injertado. Desde el punto de vista histológico se caracteriza por la presencia de microtrombos en las arteriolas y glomérulos, así como por la infiltración por polinucleares. Para el rechazo agudo el esquema de Banff enfatiza la existencia de tubulitis y arteritis de la íntima como criterios principales. La diferencia entre cambios limítrofes y rechazo agudo está basada fundamentalmente en el número de linfocitos por sección tubular y la extensión del infiltrado intersticial; la arteritis de la íntima no está presente. Las lesiones vasculares y glomerulares ayudan a definir el tipo de nefropatía crónica y la presencia de fibrosis arterial oclusiva orienta hacia el diagnóstico de rechazo crónico.

Supervivencia de los aloinjertos Los factores que influyen en la supervivencia de un injerto son:

• Experiencia del centro o grupo de trasplante. • Tipaje HLA. • Tratamiento inmunosupresor. 59

• Diagnóstico y tratamiento precoz del rechazo. • Uso de antibióticos potentes. Está demostrado que una mayor identidad de los antígenos del sistema HLA entre donante y receptor, se acompaña de una mayor supervivencia del injerto a largo plazo. Los antígenos más importantes, como ya se expresó, son los de los locus B y DR. El efecto de las transfusiones sanguíneas previas al injerto ha sido un tema muy discutido durante muchos años y se ha señalado que el no administrarlas ejerce un efecto negativo sobre la vida del injerto; sin embargo, con el surgimiento de potentes drogas inmunosupresoras, su beneficio ha sido revalorado, aunque su uso ha disminuido por temor a la trasmisión de enfermedades virales, como hepatitis, SIDA, etc. Un elevado porcentaje de pacientes transfundidos desarrollan anticuerpos anti HLA; esto ha hecho que las transfusiones de sangre sean consideradas como un procedimiento evaluativo a la hora de seleccionar a los receptores, que pone en evidencia la existencia o no en éstos de una determinada capacidad de respuesta inmune, es decir, es un proceso de selección que le permitió a Terasaki dividir a los receptores en dos grupos: a) Grupo I o respondedores: constituido por personas que producen títulos muy altos de anticuerpos citotóxicos y por tanto, rechazan el injerto. b) Grupo II o no respondedores, el cual incluye a personas que a pesar de ser politransfundidas producen anticuerpos en cuantía inferior; la mayor parte de ellos se denominan de “facilitación”, pues bloquean las determinantes antigénicas, no permiten la acción de los anticuerpos citotóxicos y toleran bien el injerto. La azatioprina y los esteroides constituyeron los pilares sobre los cuales descansó el tratamiento inmunosupresor del trasplante. En la actualidad se cuenta con un gran número de medicamentos capaces de bloquear la respuesta inmune en algunos de sus escalones, y de prolongar la supervivencia del injerto; entre ellos tenemos: la ciclosporina, rapamicina, micofenolato mofetil, anticuerpos monoclonales, globulina antilinfocítica, etc.

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Los diferentes centros de trasplante de órganos han escogido sus propias combinaciones y se han creado así diferentes esquemas de tratamiento.

Aspectos clínicos del trasplante de órganos La dificultad en la obtención de los donantes constituye sin lugar a dudas una de las limitantes clínicas no inmunológicas del trasplante de órganos. Los de donante cadáver son los más utilizados, aunque en el caso del trasplante renal la posibilidad de emplear donantes vivos (familiares del receptor) aumenta la supervivencia del injerto. Actualmente la demanda de órganos para trasplantes crece por año, sin embargo, el número de órganos donados se ha estabilizado y en algunos lugares, incluso ha disminuido; esto ha obligado a los científicos a investigar sobre la utilización de órganos procedentes de animales para trasplantar a humanos (xenotrasplante). Sin embargo, el trasplante de órganos vascularizados entre animales que son genéticamente diferentes produce un rechazo hiperagudo. Esta agresiva y fulminante forma de rechazo no puede ser modificada por los medicamentos inmunosupresores disponibles, por lo que se requiere de técnicas más complejas. Existen aloinjertos que por tener características especiales son poco rechazados, aun sin inmunosupresión ; tal es el caso de los trasplantes de córnea y de cartílago. El renal es el más común, decenas de miles de pacientes han recibido un injerto renal en el mundo. La posibilidad de utilizar un solo riñón para cada receptor, el hecho de que la insuficiencia renal crónica produce cierta inmunodeficiencia y la posibilidad de los donantes vivos, así como la de sustituir la función del órgano durante una crisis de rechazo, ha hecho posible que el trasplante de riñón se convierta prácticamente en el tratamiento de elección de la insuficiencia renal crónica. Los injertos de corazón, hígado, pulmón y páncreas han recibido un gran impulso en la actualidad. Los de médula ósea requieren de una marcada compatibilidad del sistema HLA, por lo que se prefiere a los hermanos del paciente como donantes. La posibilidad de una reacción del injerto contra el receptor es un hecho que hay que tener en consideración cuando se realiza este tipo de trasplante.

Otros aspectos biológicos importantes del sistema principal de histocompatibilidad El sistema principal de histocompatibilidad se ha utilizado también como marcador genético en el estudio de poblaciones y como prueba de identificación en casos de paternidad dudosa. Por otro lado, se ha demostrado que un gran número de enferme-

dades se encuentran relacionadas con antígenos del sistema HLA. En resumen, este sistema no sólo es indispensable para la realización de los injertos, sino que cada día parece ganar más relevancia en el estudio e interpretación de las distintas enfermedades que tienen como denominador común una alteración de la respuesta inmune.

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Segunda Parte

ENFERMEDADES DE LAS ARTICULACIONES Y DEL COLÁGENO

8 ASPECTOS GENERALES DE LAS ARTROPATÍAS Las articulaciones tienen dos funciones básicas: promover el movimiento y estabilizar el cuerpo para que aquél sea eficiente y económico. Los músculos realizan el movimiento y la cápsula articular, los ligamentos, los tendones y los músculos fijadores o tonígenos, hacen estable el resto del cuerpo humano. Algunas articulaciones (tobillos, rodillas, caderas, sacroilíacas, etc.) soportan el peso del cuerpo, lo que representa una sobrecarga funcional más para ellas. Se conocen tres tipos de articulaciones: 1. Diartrosis o articulaciones verdaderas: son muy móviles, como el codo, la rodilla y las interfalángicas. 2. Sinartrosis: son inmóviles, como la de los huesos del cráneo. 3. Anfiartrosis: son semimóviles; algunas no tienen cartílago articular, como la articulación tibioperonea, pero otras sí, como la sínfisis pubiana y los discos intervertebrales. Recordemos sucintamente la anatomía y la fisiología de las diartrosis, por ser las más importantes según los objetivos de este libro. Las articulaciones verdaderas o diartrosis están formadas por dos o más huesos, con un cartílago articular más o menos importante íntimamente ligado a los extremos de éstos, los que se mantienen unidos por una cápsula articular reforzada en determinados lugares por ligamentos, según la articulación de que se trate. La superficie interna de la cápsula está recubierta por la membrana sinovial, serosa, que secreta un líquido viscoso llamado sinovia. En algunas articulaciones existen unas formaciones denominadas bursas (o bolsas), que en forma de cojinetes se interponen entre las estructuras capsuloligamentosas y los tendones que atraviesan la articulación. Las bursas están tapizadas por

una membrana serosa y contienen un líquido idéntico al sinovial. El cartílago articular es elástico y amortigua los impactos que reciben las superficies articulares. No contiene vasos nutricios ni nervios y alcanza su máximo espesor en los puntos de más presión. En la periferia se continúa con la membrana sinovial y en el interior, con el hueso. Histológicamente está constituido por células (condrocitos) inmersas en la sustancia fundamental, a la que atraviesan una serie de fibrillas que tienen dirección perpendicular a la superficie al insertarse en el hueso, pero paralela a ella en el seno de la sustancia fundamental. Esta sustancia es un condromucoide de proteínas y ácido condrointinsulfúrico; este último es el resultado de la combinación de dos moléculas de galactosamina y una de ácido glucurónico. El cartílago funciona como un cojinete amortiguador y a medida que envejece pierde agua y se vuelve menos elástico y, por lo tanto, más frágil. Su estrecha relación con el hueso lo hace participar en los procesos patológicos de éste. Se nutre de la diáfisis ósea y sobre todo de la sinovia articular. La cápsula articular está formada por tejido conectivo rico en colágeno. En ciertos lugares se refuerza con ligamentos resistentes pero poco elásticos, por lo cual puede romperse. Su cara interna está tapizada por la membrana sinovial, que se refleja a nivel de la inserción de la cápsula en el hueso y tapiza los cartílagos; así se forman los fondos de sacos sinoviales. Esta membrana reviste también los tendones intrarticulares. La membrana sinovial forma vellosidades en su superficie, las cuales en estado patológico constituyen la base del pannus articular. Es rica en vasos sanguíneos y linfáticos y en nervios, y tiene capacidad reparadora, por lo cual puede recuperarse de las lesiones, y de manera importante, en la artritis. Las células sinoviales tienen aspecto epitelioide, pero son

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células diferenciadas del tejido conjuntivo. A través del lecho sinovial se difunde el líquido sinovial, que es un dializado de plasma con gran cantidad de mucina, la que le confiere viscosidad y a lo que se debe su función lubricante.

Síntomas y signos de las artropatías Dolor: Es un síntoma muy frecuente que se localiza con relativa facilidad y suele irradiarse a lo largo de uno de los miembros que componen la articulación. El dolor articular es de dos tipos, mecánico e inflamatorio. El primero se desencadena al entrar en función la articulación y desaparece con el reposo, como en la artropatía traumática. El segundo persiste aun con el reposo, se intensifica durante la noche o al despertar por la mañana y se atenúa con el movimiento. Impotencia funcional. Síntoma importante y frecuente, generalmente acompañante del dolor, pero que puede producirse por déficit muscular (trastornos tróficos reflejos, miositis de vecindad), obstáculo mecánico (osteofitos marginales), etc. Signos inflamatorios. Al igual que en otras estructuras, la inflamación articular se identifica por los síntomas y signos cardinales: dolor, calor, rubor y tumefacción. Las características del dolor ya fueron explicadas. La rubicundez regional se debe a dilatación vascular. Este mismo mecanismo explica el calor o aumento de la temperatura. La tumefacción es el aumento de volumen circunscrito, producido por edema inflamatorio y derrame sinovial. Deformidades. Son muy frecuentes en la patología articular. Son agudas y pasajeras (hemartrosis, derrame sinovial) o crónicas y permanentes (engrosamiento e hipertrofias sinoviales, subluxaciones). Las deformaciones dependen de retracciones ligamentosas o tendinosas, que crean una actitud viciosa permanente (pie varoequino). Limitaciones de los movimientos. Los movimientos deben ser explorados y comparados con los de la articulación simétrica. Siempre se explorará el movimiento activo y el pasivo. Ambos tienen generalmente la misma limitación, excepto en los casos de dolor y de ruptura, en los que la motilidad activa está más reducida. Trastornos tróficos: Los músculos vecinos a una articulación enferma tienen tendencia a atrofiarse,

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sea por desuso o por afección muscular inflamatoria de vecindad. Todas las articulaciones deben ser sistemática y cuidadosamente exploradas. Cuando se hace, cada una se coloca en la postura que menos dolor y espasmo provoque. La deformidad que se observe puede ser causada por inflamación, subluxación, contractura o anquilosis. El contorno articular se examina teniendo en mente el conocimiento previo de la localización de la cápsula articular. Es muy importante el color de la piel y el estado de ésta sobre la articulación. La palpación debe ser muy delicada para determinar el dolor en la piel, músculos, bursas, tendones, ligamentos, almohadillas adiposas y cápsula articular. Normalmente la membrana sinovial no es palpable; cuando está engrosada se siente “pastosa”, con la consistencia del fango blando en las partes blandas articulares. En caso de derrame sinovial, hermatrosis o cualquier acumulación líquida, se busca la fluctuación comprimiendo con una mano un lado de la articulación para percibir con la otra, colocada en el lado opuesto, la onda que se genera. Es necesario precisar el grado de limitación del movimiento articular y tratar de determinar si es por espasmo muscular, fibrosis (por cuerpos sólidos extraños en la cavidad) o anquilosis ósea. Debe buscarse la presencia o ausencia de crepitaciones articulares.

Clasificación de las artropatías Este aspecto de las enfermedades articulares es muy difícil, por la diversidad de enfoques que existen según los autores. A continuación se expone un bosquejo que sirve como orientación clínica al momento de abordar un enfermo con síntomas articulares. 1. Trastornos del tejido conectivo de base inmunológica (enfermedades del colágeno). a. Fiebre reumática b. Artritis reumatoidea c. Lupus eritematoso diseminado d. Esclerodermia e. Dermatomiositis f. Poliarteritis nudosa g. Púrpura trombocitopénica trombótica h. Síndrome de Sjögren i. Enfermedad mixta del tejido conectivo 2. Artritis asociadas a espondilitis. a. Espondilitis anquilopoyética

b. Síndrome de Reiter c. Artritis psoriásica d. Artritis asociada a enfermedad crónica inflamatoria intestinal e. Enfermedad de Whipple f. Espondiloartropatía seronegativa asociada al SIDA 3. Artritis infecciosas. a. Gonocócica b. Estafilocócica c. Salmonelósica d. Tuberculosa e. Brucelósica f. Posrubéola g. Hepatitis viral (por virus B) 4. Enfermedad degenerativa articular o artrosis. 5. Artropatías traumáticas. 6. Artropatías endocrinometabólicas. a. Gota b. Seudogota c. Ocronosis d. Acropaquia e. Acromegalia f. Hiperparatiroidismo g. Enfermedad de Wilson h. Hemocromatosis 7. Artropatías neurógenas (articulación de Charcot). a. Neuropatía diabética b. Tabes dorsal c. Siringomielia d. Mielomeningocele 8. Artropatías asociadas a enfermedades del sistema hemolinfopoyético. a. Hemoglobinopatías b. Hemofilia c. Agammaglobulinemia 9. Artropatías asociadas a reacciones alérgicas. a. Enfermedad del suero b. Púrpura de Schönlein-Henoch 10. Otras. a. Reumatismo palindrómico b. Eritema nudoso c. Eritema multiforme d. Osteoartropatía pulmonar hipertrófica e. Sinovitis vellosa pigmentada f. Síndrome hombro-mano 11. Tumores articulares. a. Sinoviomas

b. Tumores óseos yuxtarticulares c. Metástasis d. Mieloma múltiple e. Leucemias y linfomas f. Osteocondromatosis

Consideraciones diagnósticas en las artropatías Al establecerse el diagnóstico de una afección articular, es útil considerar dos grandes variedades atendiendo a la base histopatológica de las artropatías: las inflamatorias y las no inflamatorias, pues tienen traducción clínica y del líquido sinovial totalmente distintas. Las artropatías inflamatorias son las artritis, de muy frecuente observación en la práctica y de causa múltiple. Pueden ser agudas o crónicas. En las artritis agudas son muy intensos los signos inflamatorios y frecuente el derrame articular; este último se instala en el curso de pocas horas o días. Las que más se presentan en la práctica diaria son la fiebre reumática, la artritis infecciosa y la artritis gotosa. Es posible que a la artritis aguda sigan las crónicas y a su vez, la evolución de éstas produzca un brote inflamatorio agudo. La más frecuente de ellas es la poliartritis crónica progresiva o artritis reumatoidea, que por lo general afecta, al comienzo, a las pequeñas articulaciones de manera simétrica; otra variedad es la tuberculosa, de observación infrecuente en nuestros días. La deformidad o tumefacción articular de las artritis crónicas obedece más a proliferación sinovial, subluxaciones, formaciones patológicas, etc., que a edema inflamatorio o derrame sinovial. El diagnóstico de una artritis se enfoca también considerando ésta desde el punto de vista de la magnitud de la articulación dañada, pues las diartrosis pueden ser grandes, como la rodilla, el tobillo, la cadera, el hombro, etc., y pequeñas, como las articulaciones interfalángicas, metacarpofalángicas, etc. El reumatismo articular agudo o fiebre reumática, la hemartrosis hemofílica, la artritis infecciosa piógena y otras artropatías, afectan generalmente a las grandes articulaciones, al menos al inicio de la enfermedad. La forma de afectación de las articulaciones de la mano posee valor diagnóstico importante; así, las articulaciones metacarpofalángicas son respetadas

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por la artrosis, las articulaciones interfalángicas distales se afectan característicamente por la artrosis y la artritis psoriásica, mientras que la artritis reumotoidea ataca a las articulaciones interfalángicas proximales. En el síndrome de Reiter se producen cambios sinoviales, periarticulares y periósticos en algunas articulaciones interfalángicas distales, proximales y metacarpofalángicas de manera asimétrica. La gota también toma las articulaciones interfalángicas distales de forma asimétrica, y ocurren depósitos periarticulares tofáceos, algunos de los cuales pueden ser vistos debajo de la piel como manchas de color carmelita pálido. La osteoartropatía pulmonar hipertrófica incluye los dedos en palillo de tambor y el dolor a la presión en la porción distal del radio y del cúbito por la periostitis de éstos. El comienzo hiperagudo de una artritis monoarticular es propio de la gota, la seudogota y el reumatismo palindrómico. Además de la artritis, también producen dolor y aumento de volumen de las articulaciones, la hemartrosis, hemofílica o no, la hidrartrosis, las fracturas óseas y la rasgadura o ruptura del cartílago articular. Algunas artritis agudas son principalmente monoarticulares, por ejemplo, la artritis infecciosa supurada, la gota (en estadios tempranos) y la seudogota. También ciertas artritis crónicas tienden a ser monoarticulares, tales son la artritis tuberculosa y la artritis de la sífilis terciaria (gomosa). Existen variedades de artritis migratorias y es la fiebre reumática el prototipo de ellas. También la artritis gonocócica en sus primeros días o semanas es muy semejante a la fiebre reumática, por su carácter migratorio. Otras veces, el cuadro clínico es semejante al de la artritis reumatoidea. Cuando es supurada, generalmente afecta a una sola articulación y el líquido sinovial debe cultivarse en medios especiales para detectar el gonococo. La tenosinovitis de las manos, muñecas y pies es más común en la artritis gonocócica que en cualquier artropatía.

Estudios diagnósticos Los exámenes de laboratorio son útiles para el diagnóstico de cada tipo específico de artropatía. La aceleración de la eritrosedimentación y el aumento de la proteína C reactiva, son típicos de las artropatías inflamatorias. Los niveles sanguíneos de ácido úrico están elevados en la gota y en la terapéutica con dosis bajas de aspirina, diuréticos y alcohol. La prueba

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del látex es positiva en un alto porcentaje de los enfermos de artritis reumatoidea, pero suele ser positiva igualmente en la cirrosis, sarcoidosis, endocarditis infecciosa subaguda, tuberculosis y algunas colagenosis. Los anticuerpos antinucleares son a veces positivos en la artritis reumatoidea, síndrome de Sjögren, esclerodermia, lupus eritematoso diseminado y otras enfermedades. Si la sospecha de lupus es muy fuerte, la determinación de anticuerpos anti ADN de doble cadena, anti Sm, antirribonucleoproteína y los niveles de complemento sérico, serán muy útiles para el diagnóstico. La creatinfosfoquinasa sérica y la transaminasa glutámico oxalacética se elevan en la miositis. Los exámenes radiológicos son muy útiles para el estudio de síntomas localizados mal definidos, pues detectan tumores primitivos, metastásicos, osteomielitis, infartos óseos, calcificaciones periarticulares y otros cambios de tejidos profundos. El estrechamiento del espacio articular, erosiones y quistes son típicos de la artritis reumatoidea crónica, pero pueden observarse en la gota y en la artrosis. La TAC y la RMN se usan para aclarar imágenes complejas no bien definidas en los rayos X. Otros estudios útiles en pacientes seleccionados son la biopsia sinovial quirúrgica o por aspiración con aguja, el ultrasonido, la artroscopia, el gammagrama o scanning óseo y de médula ósea, la electromiografía, la velocidad de la conducción nerviosa, la termografía y la biopsia de músculo y hueso. El estudio del líquido sinovial brinda importantes datos de orientación diagnóstica: el líquido normal es de color claro, transparente y de una viscosidad alta; tiene una cifra de leucocitos inferior a 200 por mm3 con menos de 25 % de neutrófilos y su contenido en glucosa es similar al de la sangre extraída al mismo tiempo que el líquido sinovial. El líquido de las artropatías no inflamatorias tiene un color amarillo transparente y una viscosidad alta. El número de celulas es inferior a 2 000 por mm3 con menos de un 25 % de neutrófilos y la cantidad de glucosa es similar a la de la sangre extraída al mismo tiempo que el líquido sinovial. En las artropatías inflamatorias el líquido tiene un color amarillo translúcido y una viscosidad baja. La cifra de leucocitos oscila entre 2 000 y 100 000 por mm3 con más de 50 % de neutrófilos. Su contenido en glucosa es inferior en 25 mg o menos al de la sangre obtenida al mismo

tiempo que el líquido sinovial. El color del líquido de la artritis piógena varía según el germen y el tiempo de evolución de la enfermedad; es opaco y por lo general poco viscoso. La cifra de leucocitos sobrepasa los 100 000 por mm3, con una proporción de neutrófilos superior a 75 %, y la de glucosa es inferior a la de la sangre extraída al mismo tiempo, en más de 25 mg. El cultivo microbiológico frecuentemente es positivo.

En los capítulos que siguen se describen la artritis reumatoidea (aunque es una colagenosis, predominan en ella y tienen características propias las manifestaciones articulares), la artritis infecciosa, la enfermedad degenerativa articular, la gota, las artropatías reaccionales y las enfermedades del colágeno. En otras partes de esta obra se describen la fiebre reumática, la colitis ulcerativa, etc., y se exponen las características esenciales de la afección.

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9 INFLAMACIÓN

El médico clínico se enfrenta diariamente a numerosos ejemplos de inflamación en sus pacientes y que tienen muy diversas causas. Esto se pone de manifiesto, unas veces a través de la constatación directa de los signos clásicos inflamatorios, como sucede en la afectación de estructuras superficiales, tales como articulaciones y piel, y en otras ocasiones, mediante síntomas indirectos que traducen inflamación de órganos y tejidos profundos, como hígado, pulmón, etc. Una definición exacta de la respuesta inflamatoria que abarque los muchos fenómenos que la causan, sería extensa y controvertida. Teniendo en cuenta esta característica y siguiendo conceptos básicos, se puede decir que la inflamación es una reacción del tejido conjuntivo vivo y vascularizado ante una agresión. Existen otros mecanismos de defensa aislados que están presentes en los organismos vivos carentes de sistema vascular y que se conservan en el humano, como son: la fagocitosis del agente nocivo, el englobamiento de irritantes por células especializadas y otros, pero éstos no constituyen, como tal, el fenómeno inflamatorio. Tampoco se enmarcan en este concepto las respuestas de los epitelios y parénquimas, que se limitan a dos formas principales: la degeneración y la hiperplasia. Por último, vale la pena resaltar, que para que se produzca la respuesta inflamatoria es imprescindible la presencia de los vasos sanguíneos, por lo que las estructuras normalmente no vascularizadas, tales como el cartílago interarticular y la córnea, no pueden inflamarse sin vascularización previa. La inflamación está en íntima relación con el mecanismo de reparación. Es una realidad que, mediante el proceso inflamatorio, el organismo humano se defiende de las agresiones, pues se produce una verdadera batalla no exenta de causar daños a las propias estructuras del huésped, por lo que des-

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de el comienzo de ésta y, sobre todo una vez terminada la respuesta aguda, se ponen en marcha una serie de complejos procesos que, en lo posible, tratarán de restituir el tejido dañado. Debe entonces quedar perfectamente aclarado que la inflamación es, primero y en esencia, una reacción de defensa. Habría que preguntarse entonces por qué ante estas circunstancias nos empeñamos en combatirla con una amplia gama terapéutica y a través de diversos procedimientos. La respuesta es, como ya se dijo, que el propio mecanismo inflamatorio es capaz de dañar al huésped y convertirse en una reacción peligrosa. Por ejemplo, el exudado presente en la zona inflamada es un elemento de extraordinaria importancia para combatir una infección bacteriana, pero se convertiría a su vez, en un factor agresor muy peligroso en algunas estructuras anatómicas como la laringe, y por otra parte, en enfermedades como la artritis reumatoidea, carece de función útil. Otro ejemplo que debe tenerse en cuenta lo constituyen las respuestas inflamatorias autoinmunes, que pueden llevar a una severa agresión de los tejidos afectados y donde los mecanismos de reparación originan cicatrices y fibrosis deformantes que limitan la movilidad de diversas estructuras o dificultan la función de diferentes órganos, como ocurre en las colagenopatías y otras enfermedades autoinmunes. Por último, las reacciones inflamatorias agudas son la base de la respuesta anafiláctica ante las picaduras de insectos y algunos fármacos. Hunter, en 1793, estableció que la inflamación no era una enfermedad sino una reacción inespecífica ante una agresión. Por lo tanto, es posible considerarla, con algunas particularidades distintas en cada caso, como una respuesta estereotipada desde el punto de vista morfológico, con características muy similares para cualquier agente etiológico.

En los momentos inmediatos a la acción de un agente agresor, se produce una respuesta vascular con salida de células y líquido del espacio intravascular hacia la zona lesionada. Este acontecimiento es denominado inflamación aguda y continuará hasta que el agente agresor sea eliminado y los mecanismos de reparación actúen y resuelvan los daños ocasionados. Si el agente causal de la agresión no es suprimido, se perpetúa el mecanismo inflamatorio y adopta características más definidas, según la causa y el tejido dañado. Este proceso, prolongado en el tiempo, donde concomitan la respuesta inflamatoria y los mecanismos de reparación, se conoce con el nombre de inflamación crónica, y en algunos casos aparece desde el principio con características distintivas.

Causas de la inflamación La inflamación se produce como respuesta a los agentes agresivos que se conocen y de hecho es posible afirmar que, todo agente que sea capaz de producir lesión celular puede desencadenar el mecanismo inflamatorio. Agentes desencadenantes clásicos son: I. Exógenos. a. Físicos (traumatismos, heridas, cambios térmicos, etc.). b. Químicos (ácidos, alcoholes, fenoles, etc.). c. Radiaciones (luz ultravioleta y radiaciones ionizantes). d. Microrganismos (bacterias, virus, hongos, etcétera). II. Endógenos. a. Reacciones inmunológicas alteradas (reacciones de hipersensibilidad y autoinmunidad). b. Privación del aporte sanguíneo (isquemia, tejido infartado, etc.). c. Líquidos orgánicos escapados de su lugar de origen (bilis, orina, sangre y líquido sinovial). d. Neoplasias.

INFLAMACIÓN AGUDA Como se explicó antes, la presencia de una agresión con independencia de su causa, originará un mecanismo de defensa conocido como inflamación aguda. Este proceso es de duración relativamente corta,

se mantiene desde algunos minutos hasta pocos días y se caracteriza, en sentido general, por la producción de edema debido a la exudación de líquidos y proteínas plasmáticas y la emigración de leucocitos, sobre todo, neutrófilos. La forma clínica de la respuesta inflamatoria aguda pasa por dos fases consecutivas: 1. Respuesta vascular. 2. Respuesta leucocitaria. a. Respuesta leucocitaria primaria. b. Respuesta leucocitaria tardía. Respuesta vascular Los fenómenos que sucesivamente acontecen en el tejido conjuntivo vascularizado ante la presencia de un agente lesional inflamatorio, se basan en la interacción entre diferentes agentes químicos, tanto procedentes del propio foco inflamatorio, como presentes en el plasma, y de la expresión de diversas moléculas de membrana. Los mecanismos neurogénicos parecen mediar sólo en las fases muy iniciales de la inflamación (vasoconstricción). La primera respuesta vascular durante el mecanismo inflamatorio se caracteriza por una vasoconstricción pasajera de arteriolas. De inmediato se produce vasodilatación (Fig 9.1), que afecta inicialmente a las arteriolas, seguida de una apertura de los esfínteres precapilares, lo que propicia un incremento del flujo sanguíneo a través de los sistemas antes establecidos y de la apertura de nuevos lechos capilares, que ocasiona la hiperemia. La hiperemia condicionará un aumento de la presión hidrostática, responsable de la trasudación inicial de líquido pobre en proteínas hacia el espacio extravascular. Este fenómeno se asocia a un aumento de la permeabilidad capilar y de las vénulas, ocasionado por las sustancias que participan en la respuesta inflamatoria y se produce un exudado rico en proteínas, característico de esta fase de la inflamación. La capa endotelial, normalmente impermeable, es afectada durante el proceso inflamatorio y es entonces atravesada por líquido y proteínas. Este proceso se ha tratado de explicar a través de los siguientes mecanismos. 1. Contracción de las células endoteliales, que amplían las hendiduras intercelulares. 2. Retracción de las uniones intercelulares endoteliales.

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Normal Flujo de líquidos

Arteria. Esfínter precapilar

Vénula Lecho capilar Inflamación

Dilatación arterial

Apertura del esfínter precapilar

Salida de líquidos y proteínas al espacio extravascular

Dilatación de las vénulas Expansión del lecho capilar

Fig. 9.1. Fase vascular de la inflamación aguda.

3. Lesión endotelial directa, que produce escurrimiento vascular. 4. Lesión endotelial dependiente de leucocitos activados. 5. Incremento de la transcitosis a través de una vía vesículo-vacuolar intracelular. La salida de proteínas y líquido condiciona un aumento de la viscosidad sanguínea, con enlentecimiento del flujo vascular (estasis) y alteración de la relación espacial de las células sanguíneas al situarse los eritrocitos en una posición central en el vaso sanguíneo y disponerse los leucocitos en la periferia de éste. Respuesta leucocitaria En la respuesta leucocitaria primaria o inicial, los leucocitos, fundamentalmente neutrófilos y monocitos, son empujados hacia la periferia del vaso sanguíneo, se adhieren a las paredes de éste y se deslizan a lo largo de la supeficie endotelial, fenómeno que se conoce como marginación y rodamiento leucocitario (como se verá más adelante, en este paso de la respuesta inflamatoria desempeñan un importante papel las moléculas de adhesión). A continuación, estos leucocitos abandonarán el vaso sanguíneo a través de un mecanismo activo que los llevará a atravesar las uniones intercelulares

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endoteliales, proceso que se denomina migración (Fig. 9.2). El fenómeno de quimiotaxis lleva a los polimorfonucleares y macrófagos hacia el lugar de la lesión, los que se mueven a través de un gradiente de concentración de sustancias con participación de una serie de elementos que tienen capacidad para inducir la migración leucocitaria al interactuar con los receptores específicos en las membranas de estas células. La llegada de leucocitos al sitio de la lesión iniciará uno de los procesos más importantes de la respuesta inflamatoria, la fagocitosis. Este fenómeno implica la adhesión de los leucocitos al agente patógeno y presenta varias formas de interacción: 1. Reconocimiento de algunos elementos característicos de los agentes patógenos, como por ejemplo, componentes de la pared bacteriana. 2. Reconocimiento de determinadas proteínas del huésped, como son inmunoglobulinas, fracciones del sistema de complemento, etc., proceso que se denomina opsonización y que favorece la identificación del agente inflamatorio. 3. Ingestión inespecífica del agente causal por los polimorfonucleares. Una vez fagocitado el agente agresor, la membrana limitante de la vacuola fagocitaria se fusiona

Moléculas de adhesión leucocitaria Polimorfonuclear VLA-4 Monocito MAC-1 LFA-1 Selectina (SL)

Glicoproteína Sialil-Lewis (GSL) CD-34

GL y CAM-1 (GC)

Selectina P (SP)

PECAM-1

Selectina E (SE) (ELAM-1)

ICAM-1 VCAM-1

Célula endotelial 1 2 3 (SL) (GC)

CD-34

(GSL)

SP SE

LFA-1 MAC-1 ICAM-1

VLA-4

PECAM-1

VCAM-1

Fig. 9.2. Migración leucocitaria: 1. adhesión laxa de leucocitos con participación de moléculas de selectinas, 2. adhesión firme y rodamiento leucocitario sobre la superficie endotelial con la participación de integrinas y moléculas de la superfamilia de las inmunoglubinas, 3. diapédisis con participación de PECAM-1, molécula de la superfamilia de las inmunoglobulinas.

con la membrana limitante del gránulo lisosómico; se forma así el fagolisosoma, donde se vierten enzimas lisosómicas encargadas de destruir al elemento inflamatorio. Este sistema se considera como independiente de oxígeno y no está exento de riesgo para el huésped, pues algunas de estas enzimas pueden escapar del leucocito fagocitario hacia el medio externo, ocasionar daño hístico y amplificar la respuesta inflamatoria. Otro mecanismo importante que se produce en el seno de la vacuola de fagocitosis, es la activación del complejo enzimático generador de radicales de oxígeno. Estos procesos unidos van encaminados a la destrucción total de la agresión. En una etapa más tardía de la respuesta leucocitaria, se producirá un estímulo inmunológico. Si bien los neutrófilos mueren durante el enfrentamiento con el agente agresor, no sucede así con los macrófagos. Estos últimos fragmentarán al agente inflamatorio y lo expresan en su superficie como epítopos, que se

ponen en contacto con los antígenos de histocompatibilidad de clase II; se comportan entonces los macrófagos como células presentadoras de antígenos. El reconocimiento de estos epítopos por los linfocitos T, unido a todo un sistema estimulador producido por el propio macrófago, pone en marcha la respuesta inmunológica con producción de inmunoglobulinas específicas y células activadas dirigidas a neutralizar y destruir totalmente al agente lesivo. Como se planteó antes, en el proceso de marginación, rodamiemto, adhesión y transmigración de los leucocitos a través de las células endoteliales en la zona inflamada, las moléculas de adhesión leucocitaria (cuadro 9.1) ejercen un papel fundamental. Se han identificado tres grandes familias de estas moléculas: selectinas, integrinas y superfamilia de las inmunoglobulinas. Las selectinas son glucoproteínas transmembranales constituidas por una sola cadena polipeptídica. Estas moléculas desempeñan un rol principal en las primeras etapas de la adhesión de leucocitos

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CUADRO 9.1 PRINCIPALES MOLÉCULAS DE ADHESIÓN PARTICIPANTES EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA Molécula 1. Selectina L

Familia Selectina

Expresión Leucocitos

2. Selectina P

Selectina

Endotelio activado

3. Selectina E (ELAM-1) 4. LFA-1 5. MAC-1 6. VLA-4 7. ICAM-1

Selectina

Endotelio activado

Integrina Integrina Integrina Superfamilia de las inmunoglobulinas Superfamilia de las inmunoglobulinas Superfamilia de las inmunoglobulinas

Leucocitos Leucocitos Leucocitos Células endotelias y otras Células endotelias y otras Células endotelias y otras

8. VCAM-1 9. PECAM-1

polimorfonucleares, monocitos y linfocitos al endotelio y plaquetas y en el proceso de rodamiento de estas células sobre la superficie endotelial. El reconocimiento de sus respectivos ligandos (receptores) se produce a través del dominio tipo lectina presente en su extremo aminoterminal (de ahí su nombre de selectina), y es dependiente de calcio. Esta familia de moléculas es responsable de la adhesión laxa y transitoria entre los leucocitos y las células endoteliales. Las principales selectinas son: selectina L, que se expresa en linfocitos, neutrófilos y monocitos e interacciona con las adhesinas GL y CAM-1 y CD-34, expresadas por las células endoteliales; la selectina E (también conocida por ELAM-1), limitada al endotelio activado por citoquinas y sus ligandos en las células sanguíneas, manifiesta oligosacáridos del grupo Lewis y Sialil-Lewis, y por último, la selectina P, presente sobre el endotelio y plaquetas, y se comporta de forma similar a la selectina E. Las selectinas, en condiciones normales, se encuentran en concentraciones muy bajas o están ausentes, y se evidencian solamente ante estímulos relacionados con el proceso inflamatorio, por lo que su acción está limitada a las zonas lesionadas del organismo. El proceso de adhesión firme y diapédesis de los polimorfonucleares y monocitos sobre las células endoteliales, se produce a través de la participación de moléculas endoteliales de adhesión de la superficie de las células leucocitarias.

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Ligando GL y CAM-1 CD-34 Mol.SialilLewis Mol.SialilLewis ICAM-1 ICAM-1 VCAM-1 LFA-1 MAC-1 VLA-4

Función Migración de leucocitos, adhesión laxa y transitoria. Rodamiento. Reclutamiento de leucocitos. Rodamiento. Reclutamiento de leucocitos. Rodamiento. Adhesión firme de leucocitos. Adhesión firme de leucocitos. Adhesión firme de leucocitos. Adhesión firme de leucocitos.

PECAM-1

Diapédesis de leucocitos al espacio extravascular.

Adhesión firme de leucocitos.

Las moléculas endoteliales de adhesión, incluidas en el grupo de la superfamilia de las inmunoglobulinas más importantes en el proceso inflamatorio, son: ICAM-1 (molécula 1 de adhesión intercelular) y VCAM-1 (molécula 1 de adhesión de las células vasculares). Las integrinas expresadas en la superficie leucocitaria, que funcionan como receptores para las moléculas endoteliales, son: para ICAM-1, la LFA-1 y MAC-1, mientras que VCAM-1 se une a la VLA-4. A través de la acción de estas moléculas, los leucocitos se adhieren de forma estable a la superficie endotelial del vaso sanguíneo en la zona lesionada y atraviesan ésta hacia el espacio extravascular (diapédesis). Este último paso se piensa que esté mediado por PECAM-1 (molécula 1 para la adhesión de células endoteliales a las plaquetas, también conocido por CD-31), molécula perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas.

INFLAMACIÓN CRÓNICA Ante determinadas circunstancias el proceso inflamatorio persiste semanas, meses o años, como ocurre con algunas infecciones y reacciones inmunológicas que se perpetúan. En este caso se constituye la llamada inflamación crónica, con características propias que la identifican; puede ser consecutiva a una inflamación aguda que se prolonga o en algunos

casos, comenzar con los elementos clásicos de la cronicidad. En cualquier situación, la inflamación activa con sus particularidades concomita con el proceso de reparación. Los mecanismos fundamentales para explicar la aparición de la inflamación crónica son los siguientes: 1. Inflamación aguda que se prolonga por persistencia del estímulo desencadenante o ataques repetidos de ésta, como ocurre en las colecistitis y pielonefritis recurrentes. 2. Comienzo insidioso de un proceso inflamatorio de baja intensidad que nunca llega a presentar los elementos típicos de la inflamación aguda, como ocurre en las infecciones persistentes por organismos intercelulares, en la tuberculosis, en la exposición prolongada a sustancias no degradables, en la silicosis, y por último, en las reacciones inmunes contra los tejidos propios, como se observa en las enfermedades autoinmunes. A diferencia de la inflamación aguda, donde la respuesta es estereotipada con predominio de polimorfonucleares y un típico carácter exudativo, en la inflamación crónica las características son más definidas según el agente etiológico, su intensidad y las propiedades del huésped. Las células que predominan en esta fase son los monocitos, macrófagos, linfocitos y células plasmáticas. Acompaña a este infiltrado celular la proliferación de fibroblastos, pequeños vasos sanguíneos y aumento del tejido conectivo, procesos morfológicos que conducen a la producción de fibrosis. Como consecuencia de la activa participación de macrófagos y linfocitos en la inflamación crónica, en este proceso cobra una mayor importancia la respuesta leucocitaria tardía explicada en la inflamación aguda, que consolida una respuesta inmunológica encaminada a enfrentar al agente etiológico y que en esta fase será, lógicamente, más prolongada. Esta interacción macrófago-linfocito está regulada por la acción de un importante número de elementos donde predominan la interleuquina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α), secretados por macrófagos y que son estimuladores de los linfocitos y, por otra parte, el interferón gamma (INF-γ), liberado por los linfocitos activados, que es un estimulador de macrófagos.

Las células plasmáticas son las responsables de la producción de anticuerpos contra antígenos presentes en el foco inflamatorio o contra componentes hísticos alterados. Los eosinófilos participan en el proceso de inflamación crónica en relación con infecciones parasitarias, ya que los gránulos de estas células contienen una proteína básica mayor con carga catiónica elevada de alta toxicidad para los parásitos, o en reacciones inmunológicas mediadas por IgE, como ocurre en los procesos alérgicos. Un elemento distintivo dentro de la inflamación crónica lo constituye la inflamación granulomatosa, producida por una agregación de macrófagos activados que han adquirido un aspecto de células escamosas agrandadas llamadas epitelioides. Las causas de su formación son variadas, y es la tuberculosis la más distintiva de la enfermedad granulomatosa, aunque también se ve como respuesta a otras infecciones bacterianas como la lepra, cuerpos extraños, parásitos, o de causa desconocida, como en la sarcoidosis.

El sistema linfático en la inflamación Los vasos y ganglios linfáticos desempeñan un papel limpiador del espacio extravascular donde se ha producido un proceso inflamatorio. A través del flujo linfático aumentado en estos casos, drena el líquido acumulado por el edema que se forma consecutivo a los distintos fenómenos acontecidos durante la inflamación, y arrastra, además, leucocitos extravasados y desperdicios celulares. Los linfáticos también suministran antígenos y linfocitos T y B hacia los ganglios de este sistema, donde la reunión de dichos elementos provoca el inicio de una respuesta inmunológica. Así se convierten, junto al sistema mononuclear, en una línea secundaria de defensa que actúa cuando ha fallado la reacción inflamatoria local. Sin embargo, el drenaje linfático también puede tener un papel negativo al facilitar, en algunos casos, la diseminación del agente nocivo, por lo que se desarrolla una reacción inflamatoria capaz de abarcar tanto los vasos como los ganglios linfáticos. Cuando estas líneas defensivas se vuelven ineficaces para neutralizar al agente agresor, y por lo tanto, son rebasadas por éste, los organismos infecciosos pueden alcanzar el torrente circulatorio, provocar una bacteriemia y sistematizar el proceso inflamatorio.

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Mediadores de la reacción inflamatoria Según los postulados de sir Henry Dale, en 1929, las sustancias consideradas como mediadoras de la inflamación deben reunir los siguientes requisitos: 1. Inducción de algún signo inflamatorio. 2. Liberación durante el proceso inflamatorio. 3. Reducción de su actividad con antinflamatorios conocidos. Siguiendo esta idea, los principales mediadores de la reacción inflamatoria conocidos en la actualidad, son: 1. Aminas vasoactivas. 2. Proteasas plasmáticas. 3. Lípidos bioactivos. 4. Citocinas. 5. Enzimas lisosómicas. 6. Radicales libres.

La histamina se produce fundamentalmente en las células cebadas (que predominan en las áreas perivasculares) y basófilos, mientras que la serotonina se encuentra en mayores cantidades en las plaquetas. Ambas aminas se almacenan en los gránulos citoplasmáticos y se liberan ante diferentes estímulos como son: agentes físicos (traumatismos y calor), anafilotoxinas (C5a y C3a), reacciones de hipersensibilidad (participación de IgE), citocinas (IL-1 e IL-8) y neuropéptidos (sustancia P). El papel de las aminas vasoactivas en las distintas fases de la inflamación es variado, y depende de los receptores celulares específicos sobre los que actúen en cada caso, de su concentración plasmática y del grado de integridad del endotelio. En sentido general, se puede decir que estas sustancias ejercen su acción al provocar la vasodilatación inicial de la respuesta inflamatoria y favorecer, por tanto, el aumento de la permeabilidad capilar al causar contracción del endotelio y ampliación de las uniones celulares interendoteliales.

Proteasas plasmáticas

Aminas vasoactivas Las dos principales aminas vasoactivas liberadas durante la respuesta inflamatoria son: la histamina y la serotonina (5-hidroxitriptamina).

Este sistema (Fig. 9.3) incluye tres factores estrechamente interrelacionados y vinculados todos con la activación inicial del factor Hageman (factor XII de la cascada intrínseca de la coagulación):

Factor XII Factor XIIa Sistema plasmático de las cininas Precalicreína Bradicina

Factor XI Sistema de la coagulación

Calicreína hística

Trombina

Protrombina

Fibrina

Fibrinógeno

Cininógeno de bajo PM

Sistema hístico de las cininas

Plasminógeno Plasmina C3a

Sistema del complemento sérico

C3 C3b

C3a Complemento de ataque de membrana

Fig. 9.3. Sistema de las proteasas plasmáticas.

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Factor XI a

Cininógeno de alto PM

Procalicreína Kalidina

Calicreína plasmática

C5 C5b C6 C7 C8 C9

Desdoblamiento de la fibrina

Fibrinopéptidos

a. Sistema de la coagulación sanguínea. b. Sistema de las cininas. c. Sistema del complemento sérico. Sistema de la coagulación sanguínea El factor Hageman es una proteína plasmática sintetizada en el hígado que, en estado natural, circula en el torrente sanguíneo en su forma inactiva. Es activado de manera no específica por un gran número de agentes que se encuentran, frecuentemente, en los lugares donde se ha producido una lesión endotelial. SUSTANCIAS ACTIVADORAS DEL FACTOR HAGEMAN EN LA INFLAMACIÓN 1. Endotoxinas. 2. Colágena. 3. Elementos de la membrana basal y plaquetas activadas. 4. Cristales de ácido úrico. 5. Cristales de pirofosfato de calcio. 6. Componentes degradados del cartílago articular. 7. Otras sustancias contenidas en el líquido sinovial.

La activación del factor XII desencadena una cascada proteolítica que a su vez activa a la trombina (factor II a), que por un lado desdobla al fibrinógeno para generar un coágulo de fibrina, mientras que por otro incrementa la adhesividad de los leucocitos al endotelio. Los fibrinopéptidos resultantes del desdoblamiento del fibrinógeno, aumentan la permeabilidad capilar y son quimiotácticos para los leucocitos; estas acciones son parte del proceso inflamatorio. Al unísono y como un mecanismo regulador, el propio factor XIIa activa al sistema fibrinolítico para evitar una coagulación masiva del torrente sanguíneo. En el contexto de la inflamación, el proceso de fibrinólisis también participa como un mecanismo facilitador de ésta a través del desdoblamiento del plasminógeno (proteína unida al coágulo de fibrina) en plasmina, proteasa que además de descomponer la fibrina, incrementa la permeabilidad vascular y desdobla el componente C3 del complemento para producir C3a (ver más adelante). En resumen, el sistema de la coagulación sanguínea participa directamente en el proceso inflamatorio a través del factor Hageman mediante los mecanismos siguientes:

1. Aumento de la permeabilidad vascular. 2. Incremento de la adhesividad del leucocito al endotelio. 3. Quimiotaxis de los leucocitos. 4. Desdoblamiento del componente C3 del complemento sérico. Sistema de las cininas El sistema de las cininas está formado por dos componentes fundamentales que actúan de forma conjunta: 1. Sistema plasmático: está integrado por el cininógeno de alto peso molecular y la precalicreína, dos precursores que circulan juntos en el plasma. Ante la acción del factor XIIa de la coagulación, la precalicreína se convierte en calicreína, enzima que a su vez actúa sobre el cininógeno y lo convierte en bradicinina, que es una sustancia activa. 2. Sistema hístico: está formado por el cininógeno de bajo peso molecular y la procalicreína. Su activación se produce ante la acción de la calicreína plasmática sobre la procalicreína y la convierte en calicreína hística. Esta enzima actúa sobre el cininógeno de bajo peso molecular y origina la lisilbradicinina, también conocida con el nombre de kalidina, que es la otra sustancia activa de este sistema. Los efectos fundamentales de las cininas en el proceso inflamatorio se producen debido a su acción sobre los receptores B2, lo que ocasiona resultados similares a los de las aminas vasoactivas que incluyen: a. Vasodilatación. b. Aumento de la permeabilidad vascular. c. Irritación neuronal responsable del dolor. Sistema del complemento sérico El sistema del complemento consta de una serie de proteínas presentes en el plasma de forma inactiva, que son activadas por estímulos diversos, tales como inmunocomplejos, endotoxinas, productos bacterianos, etc. Este proceso implica la activación del factor C3, elemento común a las vías clásica y alternativa del complemento, lo que produce el desdoblamiento de

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esta molécula en dos fragmentos: C3b, que permanece unido al agente que originó su activación y C3a, que es liberado al plasma. Un gran número de células, pero fundamentalmente las fagocíticas, poseen receptores para C3b, por lo que este factor actúa como opsonina favoreciendo la fagocitosis de agentes inflamatorios. Por otro lado, esta molécula continúa la activación del complemento a través de la vía común y produce la liberación de otros factores colaterales, como el C5a y forma el complejo de ataque C5-Ca, capaz de producir la lisis de la célula extraña que inició la respuesta inflamatoria. Por su parte, los fragmentos C3a y C5a poseen capacidad anafilotóxica y degradan los mastocitos y, por ende, favorecen la liberación de aminas vasoactivas. Además, estas moléculas aumentan la adhesividad de los neutrófilos y de las células mononucleares al endotelio, actúan como quimioatractantes para dichas células y activan la vía de la hipoxigenasa del ácido araquinódico (AA) (ver más adelante). Los factores C3a y C5a también son activados por enzimas proteolíticas (hidrolasas lisosómicas y plasmina) presentes en el exudado inflamatorio y autoperpetúan la respuesta inflamatoria; la parti-

cipación del sistema del complemento como amplificador de esta respuesta, se puede resumir a través de las siguientes acciones: 1. Favorecer la fagocitosis de agentes inflamatorios (opsonización). 2. Lisis directa de células extrañas mediante el complejo de ataque. 3. Favorecer la liberación de aminas vasoactivas. 4. Aumento de la adhesividad de leucocitos al endotelio. 5. Quimiotaxis de los leucocitos. 6. Activación de la vía hipoxigenasa del AA.

Lípidos bioactivos En este grupo de mediadores se destacan, en primer lugar, los productos derivados del metabolismo del AA (Fig. 9.4) conocidos como eicosanoides, los cuales desempeñan un papel muy activo en el mecanismo de la respuesta inflamatoria. El AA es un ácido graso polinsaturado componente de los fosfolípidos de la membrana celular y es liberado debido a la acción de fosfolipasas celulares activadas por distintos factores, entre los que se destacan los estímulos mecánicos, físicos o químicos, o por mediadores inflamatorios, como el C5a.

Fosfolipasa A2 Ácido araquidónico Cicloxigenasa

Lipoxigenasa

PGG2

5 HPETE 5 HETE

LTA4

PGH2 Prostaglandina sintetasa

Tromboxano sintetasa

Prostaciclina sintetasa PGE2

PGI2

TXA2 LTE4 TXB2

Fig. 9.4. Metabolismo del ácido araquidónico.

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LTC4 LTD4

PGD2 PGF2α

LTB4

El metabolismo del AA incluye dos vías diferentes: 1. Vía de la cicloxigenasa. 2. Vía de la lipoxigenasa. La vía de la cicloxigenasa incluye una serie de prostaglandinas como son: PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 (prostaciclina) y tromboxano, derivadas cada una de ellas de la acción de enzimas específicas que predominan en distintas células y tejidos del organismo. En sentido general, estas prostaglandinas inflamatorias tienen una potente acción vasodilatadora (a excepción del tromboxano, que produce vasoconstricción), potencian la formación de edema al aumentar la permeabilidad vascular y son capaces de ocasionar fiebre y dolor por irritación neuronal. Los estudios recientes sobre la cicloxigenasa revelaron dos tipos de esta enzima: COX1 y COX2. (Ver antinflamatorios no esteroideos en “Artritis reumatoidea”.) En la vía de la lipoxigenasa, la 5-lipoxigenasa es la enzima predominante en los neutrófilos. A través de la acción de esta enzima sobre el AA se forma 5HPETE (5-hidroperoxi de AA), que dará lugar a dos grupos de derivados: el 5-HETE, que tiene acción quimiotáctica sobre los neutrófilos, y una familia de compuestos llamados leucotrienos (LT). El primer LT formado es el LTA4, que por un lado da lugar al LTB4, potente agente quimiotáctico de neutrófilos (la síntesis de LTB4 es inhibida por la colchicina), y por otra parte, al LTC4 y sus metabolitos subsecuentes LTD4 y LTE4, causantes de vasoconstricción, espasmo bronquial e incremento de la permeabilidad vascular. El otro biolípido importante en el proceso inflamatorio es el factor activador de plaquetas (PAF), que es un conjunto de, al menos, 16 especies moleculares que comparten un mismo esquema estructural. Durante la inflamación, el PAF puede ser sintetizado y liberado por todos los tipos de leucocitos polimorfonucleares y por las células del sistema mononuclear fagocítico. La participación del PAF en la respuesta inflamatoria comprende las siguientes acciones: 1. Estimula la liberación de neuropéptidos (sustancia P). 2. Aumenta la quimiotaxis de los leucocitos.

3. Aumenta la generación de radicales libres. 4. Modula la síntesis de eicosanoides. 5. Estimula la secreción de citocinas proinflamatorias. 6. Induce la retracción de las células endoteliales, lo que aumenta la permeabilidad vascular. 7. Incrementa la adhesión de los leucocitos a través de la integrina por cambios morfológicos. 8. Estimula la desgranulación del leucocito.

Citocinas Las citocinas son polipéptidos segregados por diferentes tipos de células (endotelio, células del tejido conectivo, etc.), pero fundamentalmente relacionados con la inmunidad a través de los linfocitos y macrófagos. Tienen como característica común que actúan modulando la función de otros tipos de células e incluyen las clásicas interleucinas, interferones, factor de necrosis tumoral alfa y los factores estimulantes de colonias. Este grupo de moléculas contempla una amplia variedad de elementos muy relacionados entre sí, pero en particular se consideran citocinas inflamatorias la IL-1, el FNT-α, la IL6, la IL-12 y las intercrinas. La secreción de estos mediadores es estimulada por endotoxinas, complejos inmunes, toxinas, lesión física y numerosos moduladores de la respuesta inflamatoria. La IL-1 y el FNT-α son capaces de estimular la expresión de moléculas de adhesión, secreción de otras citocinas (sobre todo IL-6 e IL-8) y producción de eicosanoides y de óxido nítrico. Por otra parte, también favorecen la aparición de respuestas sistémicas como fiebre, pérdidas metabólicas que pueden llevar a la caquexia, hipotensión arterial, alteraciones del ritmo sueño-vigilia y producción de reactantes de fase aguda. Específicamente, el FNT-α a altas concentraciones produce una intensa vasodilatación con alteración de la permeabilidad vascular, tanto por acción directa como a través de la inducción de factores endoteliales vasodilatadores, como prostaciclina y óxido nítrico. La IL-6 participa en la activación de linfocitos T y B, estimula el crecimiento de queratinocitos (por lo que se ha vinculado a la patogenia de la psoriasis) y produce proliferación de células mesangiales (puede provocar el desarrollo de una glomerulonefritis mesangial). De forma similar a IL-1 y FNT-α, también produce respuesta sistémica y es el principal

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inductor de los reactantes de fase aguda. En cuanto a este último efecto, las citocinas antes mencionadas (IL-1, IL-6 y FNT-α), actúan sobre los hepatocitos vigilando la producción de varias proteínas plasmáticas, entre las que se destacan la proteína C reactiva, α1- antitripsina, α2 globulinas y otras). Las intercrinas, atendiendo a su estructura, se dividen en dos grupos: α y β. Las principales intercrinas α son: IL-8, factor 4 plaquetario y la βtromboglobulina, que ejercen su efecto induciendo quimiotaxis y expresión de receptores de membrana en los neutrófilos. Por otro lado, las intercrinas β incluyen a las proteínas inflamatorias macrofágicas (MIP-1 y MIP-2) y la molécula RANTES (regulated on activation normal T expressed and secreted), que estimulan el sistema mononuclear fagocítico e inducen quimiotaxis, proliferación de macrófagos hísticos y secreción de otras citocinas macrofágicas.

Enzimas lisosómicas La fagocitosis macrofágica y la destrucción de los neutrófilos polimorfonucleares en el foco inflamatorio, generan la liberación de gran número de enzimas lisosómicas (proteasas). Las proteasas ácidas por lo general sólo son activas dentro de los fagolisosomas, pero las proteasas neutras (elastasa, colagenasa y catepsina) son activas también en la matriz extracelular y provocan lesiones hísticas por descomposición de la elastina, colágena, membrana basal y otras proteínas; además, tienen la propiedad de activar otros sistemas que participan en la reacción inflamatoria, como son: 1. Activación enzimática del complemento (desdoblamiento de C3 y C5 en C3a y C5a ). 2. Estimulación de péptidos similares a la bradicinina a partir del cininógeno, al mediar en el paso de precalicreína a calicreína. Estos efectos son controlados por una serie de antiproteasas presentes en el suero y la matriz extracelular, que incluyen a la macroglobulina α2 y la α1 antitripsina. El déficit de estos inhibidores en el pulmón, por ejemplo, condiciona una activación sostenida de las proteasas de leucocitos, lo que provoca enfisema pulmonar.

Radicales libres Se considera radical libre (RL) a aquellas moléculas que en su estructura atómica presentan un electrón

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desapareado o impar en la órbita externa, lo que les confiere una configuración espacial que genera una alta inestabilidad. La investigadora argentina Rebeca Gerschman sugirió por primera vez que los RL eran agentes tóxicos y planteó que, el desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes era capaz de generar afecciones. Entre las especies reactivas relacionadas con el oxígeno se reconocen las siguientes: anión superóxido, peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo y oxígeno singulete. De éstas, la más potente es el hidroxilo y el menos reactivo es el peróxido de hidrógeno. Los polimorfonucleares constituyen una fuente importante de RL cuando se activan por diversos mecanismos (complemento, interleukina, etc.,) como ocurre en la inflamación. Estos leucocitos poseen en su membrana la enzima NADPH oxidasa generadora de oxígeno, que produce radical superóxido en las membranas plasmáticas y en las vacuolas de los fagocitos. La interacción de dos moléculas de superóxido-dismutasa, genera peróxido de hidrógeno que, aunque no es un verdadero radical libre, es capaz de provocar lesión celular por su capacidad de formar hidroxilo en presencia de metales, como el hierro. Los RL pueden ejercer efectos tóxicos sobre las membranas celulares a través de los siguientes mecanismos: 1. Daño endotelial (trombosis y aumento de la permeabilidad). 2. Activación de proteasas e inactivación de antiproteasas. 3. Lesión directa a otros tipos celulares. Como es común en los mediadores de la respuesta inflamatoria, la generación de RL es un fenómeno fisiológico relacionado fundamentalmente con la defensa antibacteriana. Sin embargo, al ser vertidos en el medio extracelular son capaces de lesionar las estructuras próximas, por lo que el organismo dispone de sistemas antioxidantes como catalasa, superóxido dismutasa (SOD) y glutatión, así como de sustancias exógenas, como las vitaminas E y C. Hace poco se ha demostrado que algunas células que participan en la inflamación, en particular las del sistema mononuclear fagocítico, producen especies reactivas que incluyen nitrógeno en su estructura. La mejor estudiada es el óxido nítrico, que es un gas soluble en forma de radical libre de acción

fugaz, liberado en lo fundamental por el endotelio vascular. El óxido nítrico desempeña múltiples papeles en la inflamación, entre los que se destacan: 1. Relajación del músculo liso vascular (vasodilatación). 2. Antagonismo de todas las etapas de activación de plaquetas. 3. Agente microbicida en los macrófagos activados.

Resumen de los mediadores químicos de la inflamación Como se ha visto anteriormente, los mediadores químicos que participan en la inflamación son diversos y actúan en distintas etapas de ésta. Por otra parte, muchos de ellos interaccionan entre sí y facilitan o retardan diferentes procesos, de manera tal que elementos estimulantes de algún paso del fenómeno inflamatorio, a su vez pueden servir de mecanismos de control en otros. A continuación se ofrece un resumen de los principales mediadores químicos y su acción según las distintas etapas de la inflamación.

I. Vasodilatación

1. Aminas vasoactivas. 2. Prostaglandinas. 3. Óxido nítrico. 4. Cininas. 5. IL-1 y FNT-α

II. Aumento de la permeabilidad

1. Aminas vasoactivas. 2. Prostaglandinas. 3. IL-1 y FNT-α. 4. Leucotrienos. 5. PAF. 6. Cininas.

III. Aumento de la adhesión leucocitaria

1. Factor Hageman. 2. Complemento sérico. 3. PAF. 4. IL-1 y FNT-α

IV. Quimiotaxia de leucocitos

1. Complemento sérico. 2. Leucotrienos. 3. PAF. 4. Factor Hageman. 5. IL-8.

V. Destrucción celular

1. Complemento. 2. Enzimas lisosómicas. 3. Radicales libres. 4. Óxido nítrico.

VI. Activación de leucocitos

1. IL-1. 2. IL-6. 3. FNT-α. 4. PAF.

Manifestaciones clinicobiológicas de la inflamación La naturaleza inflamatoria de una lesión es reconocida por el sufijo itis (hepatitis, artritis, meningitis, etc.), y sus signos clínicos cardinales fueron descritos por Celso desde épocas tan tempranas como el año 30 a.n.e. Estas manifestaciones clínicas son: calor, rubor, tumor y dolor, a las que posteriormente se agregó la impotencia funcional. 1. Calor. El aumento de calor en la zona inflamada es provocado por la acumulación de sangre y el incremento de la actividad metabólica. 2. Rubor. Esta manifestación se atribuye, fundamentalmente, a la dilatación de pequeñas arterias y venas, arteriolas, vénulas y capilares, así como al estasis sanguíneo característico del área de inflamación. 3. Tumor. La tumefacción se explica por el edema localizado en la zona inflamada debido al aumento de la permeabilidad vascular. También participa en el desarrollo de este importante signo el aumento de células inflamatorias en la región afectada. 4. Dolor. El dolor se produce por irritación de las fibras nerviosas del área de lesión, bien sea por el aumento de tensión de los tejidos distendidos por el edema, como por la acción de algunos mediadores del proceso inflamatorio, como la bradicinina, PGE2 y otros. 5. Inpotencia funcional. Todos los mecanismos explicados anteriormente, de una manera u otra, limitan la función del área inflamada. Estos signos son locales y sólo son evidentes en aquellas zonas que pueden ser observadas por el médico. Junto con ellos aparecen manifestaciones sistémicas ocasionadas, en lo fundamental, por la

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acción de las interleukinas y, que por regla general, son proporcionales a la intensidad y duración del proceso inflamatorio. Entre las principales, tenemos: 1. Fiebre. La fiebre es, dentro de las manifestaciones sistémicas de la inflamación, una de las más frecuentes e importantes. La IL-1, el FNT-α y la IL-6 actúan sobre el centro hipotalámico termorregulador y desencadenan la elevación de la temperatura por producción de PGE2. 2. Alteración del patrón habitual sueño-vigilia. En la inflamación se produce la inducción de un estado de somnolencia mantenida. 3. Anemia. Se conoce con el nombre de anemia de los trastornos crónicos y habitualmente es normocítica y normocrómica. Su mecanismo de producción no se conoce con exactitud y se ve en la inflamación prolongada. 4. Cuadro general de astenia, anorexia y pérdida de peso, en los procesos inflamatorios intensos o duraderos. 5. Neutrofilia. Por lo común, se produce un marcado aumento de los neutrófilos circulantes por estímulo directo de la liberación por la médula ósea de precursores inmaduros. Sin embargo, algunos procesos específicos pueden cursar con neutropenia, eosinofilia o linfocitosis. 6. Inducción de síntesis de reactantes de fase aguda. Como ya fue explicado antes, en el proceso inflamatorio agudo se produce la liberación de proteínas conocidas globalmente como reactantes de fase aguda, que incluyen la proteína C reactiva, α1-antitripsina, α2-globulina y otras, medibles a través de pruebas de laboratorio,

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como la velocidad de sedimentación globular y la electroforesis de proteínas. En la producción de estas proteínas desempeña un papel fundamental la cascada de citocinas inflamatorias. El FNT-α induce la producción de IL-1 y ésta a su vez estimula la formación de IL-6, elementos que actúan de forma conjunta sobre el hepatocito y estimulan la síntesis de los reactantes de la fase aguda.

Consideraciones finales Como se ha podido observar, el tejido vivo vascularizado en todo el organismo humano dispone, a través de la respuesta inflamatoria, de un formidable mecanismo de defensa ante las diversas agresiones que suele recibir, tanto procedentes del entorno, como de su propio medio interno. Sin embargo, a pesar de todo lo que se ha avanzado en los últimos años en el conocimiento de la inflamación, aún persisten muchos puntos oscuros que deberán ser aclarados para una mejor comprensión de los detalles de este complejo y fascinante fenómeno. El propio hecho de que los elementos que forman parte de esta respuesta puedan convertirse en determinados momentos y ante circunstancias especiales, en agresivos para el organismo, obliga a disponer de medicamentos capaces, no sólo de controlar y modular la inflamación, sino de llegar a erradicarla. Sólo el mejor conocimiento de las fases del fenómeno inflamatorio y de sus mediadores permitirá llegar a disponer en un futuro de las drogas antinflamatorias ideales en cada caso, de acuerdo con las etapas del proceso que más estén imbricadas en las reacciones del tejido inflamado.

10 ARTRITIS REUMATOIDEA

La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad sistémica crónica de causa no precisada, cuyas características más llamativas son las lesiones inflamatorias articulares persistentes, de distribución simétrica, que conducen a la destrucción de las articulaciones afectadas y de las estructuras periarticulares. Evoluciona de manera progresiva en la mayoría de los enfermos, tiene un curso fulminante en otros y menos frecuentemente se limita a unas articulaciones con escaso daño y curso breve. El proceso reumatoideo lleva a la anquilosis articular. Aunque el hecho más acusado lo constituye la inflamación proliferativa de la membrana sinovial, se observan anormalidades pulmonares, cardiovasculares, hematológicas y neurológicas en el curso de ella. Se le conoce también por poliartritis crónica progresiva, reumatismo crónico deformante, artritis crónica primaria, etc.

Frecuencia La prevalencia es aproximadamente de 8 por 1 000 habitantes y varía según la población entre 3 y 21 por 1 000. En mayor o menor proporción, esta enfermedad se encuentra en todas las latitudes, aunque es más frecuente en los climas templados que en los trópicos, y su incidencia es tres veces mayor en la mujer que en el hombre. Aparece, por lo común, entre los 30 y los 60 años, aunque no resulta extraño encontrar casos que comiencen después de los 60 años. Afecta a todas las razas.

Etiopatogenia Se desconoce la causa de la AR, no obstante, se aceptan varios factores capaces de desencadenar el cuadro, mientras otros son considerados como predisponentes. En la actualidad existen datos relevantes relacionados con la inmunopatogenia de la enfermedad y la investigación se ha centrado en tres

puntos fundamentales: factores genéticos del huésped (hay pruebas de la relación genética de la AR y lo más caracterizado ha sido el sistema HLA); factores iniciadores y perpetuadores (está planteado pero no demostrado un agente infeccioso como factor iniciador de la AR); y factores inmunorreguladores (los macrófagos del infiltrado inflamatorio de la membrana sinovial producen citocinas, responsables en última instancia de la destrucción hística característica). Es relativamente frecuente encontrar que el inicio de la enfermedad esté relacionado con la pérdida de un familiar querido, una intervención quirúrgica u otras situaciones de stress. A veces la artritis se inicia después de una infección local o general, sin que haya mayor relación en este sentido con ningún germen en particular. Sin embargo, en la actualidad se toma en consideración la causa viral (virus de EpsteinBarr, virus de inclusión citomegálica, parvovirus, rubéola), o por micoplasma y bacterias (estafilococo, estreptococo). Éstos u otros agentes infectantes desencadenarían una reacción inmunológica en el tejido sinovial, que sería la responsable de todos los cambios histopatológicos de la enfermedad, si la infección es persistente o produce sustancias que se retienen en la articulación. A algunos de estos productos, especialmente de bacterias gramnegativas, se les ha hallado semejanza con las moléculas de HLA-DR; otros actuarían como “superantígenos” con la capacidad de ligarse a moléculas del mismo antígeno de histocompatibilidad. Pero todo lo dicho permanece en el terreno de la investigación. El 70 % de los enfermos de AR tienen el antígeno HLA-DR4 (sólo el 28 % de la población sana lo porta). En los grupos poblacionales donde no se manifiesta esta asociación, se ha comprobado, en cambio la frecuencia significativa del antígeno HLA-DR1 o

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del HLA-DW 16. Éstas y otras moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad asociadas a la AR, comparten la misma secuencia de aminoácidos en la tercera región hipervariable de la cadena b de la molécula en las posiciones 67 a 74. Otros genes que no pertenecen al complejo HLA tienen importancia en la patogenia de la AR. De ellos, sólo se citarán los que controlan la expresión del receptor en las células T y de ambas cadenas, ligeras y pesadas, de la molécula de inmunoglobulina. Los factores genéticos son muy importantes, pero sobre ellos deben actuar otros de tipo ambiental que también participan de la etiopatogenia de la enfermedad, tales como el clima y la urbanización. Los factores atmosféricos se encuentran entre los desencadenantes más comunes. La exposición al frío, a la humedad y al agua por largo tiempo, son precipitantes de la enfermedad. El primer evento que desencadena el proceso sinovial parece ser una lesión microvascular con trombosis de los pequeños vasos, edema e infiltración de células mononucleares. La exposición del endotelio vascular se produce por la acción sobre éste de las citocinas, que facilitan la entrada de las células en los tejidos. Hay varios tipos de células mononucleares, pero predomina el linfocito TCD4+, aunque también están los linfocitos TCD8+. Ambos se encuentran en la proximidad de los macrófagos y de las células dendríticas. La gran mayoría de los linfocitos TCD4+ son células de memoria, agrupadas fundamentalmente alrededor de las vénulas. Tanto las células TCD4+ como las TCD8+ muestran el antígeno de activación CD69. También los linfocitos B están presentes en la articulación inflamada y se diferencian en células plasmáticas, que producen inmunoglobulinas policlonales, y el factor reumatoideo. La consecuencia de esto es la formación de complejos inmunes. Los fibroblastos activados originan colagenasa y catepsinas, enzimas que atacan la sustancia fundamental de los tejidos articulares, y con los osteoclastos causan la erosión del hueso. Las moléculas de citocinas segregadas por los linfocitos, macrófagos, fibroblastos y células endoteliales, son las responsables de la inflamación de la membrana sinovial y de su proliferación, así como del daño del cartílago y el hueso; y junto con los complejos inmunes, de las manifestaciones sistémicas de la enfermedad (cuadro 10.1).

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CUADRO 10.1 PRINCIPALES ACCIONES DE LAS CITOCINAS DETECTADAS EN LA SINOVIAL REUMATOIDEA Citocina

Acciones

IL-1 y FNT- α

• Hiperplasia de la capa bordeante de los sinoviocitos. • Producción de colagenasa y PGE2. • Reclutamiento de células inflamatorias. • Desmineralización.

GM-CSF

• Activación de macrófagos. • Expresión de antígenos de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad.

IL-6

• Inhibición de la acción de metaloproteasas. • Síntesis de proteínas de fase aguda. • Producción de inmunoglobulinas.

IL-8

• Migración de polimorfonucleares.

TGF-B

• Estímulo de mecanismos regeneradores. • Inhibición de la función de las células T.

PDGF (factores de • Hiperplasia de la capa bordeante crecimiento deriva- de sinoviocitos. dos de las plaquetas)

Los complejos inmunes activan el complemento con la formación de anafilotoxinas y factor quimiotáxico de los leucocitos y estimulan la activación de las células endoteliales de las venas poscapilares, que las hacen más eficientes en la adhesión de células circulantes. El líquido sinovial refleja la inflamación de la membrana, pero la célula predominante es el leucocito polimorfonuclear, que con su rica dotación enzimática produce metabolitos oxidantes. Las gammaglobulinas de la articulación reumatoidea tienen caracteres similares a las del plasma, pero en cambio actúan como antígenos. Estas gammaglobulinas antigénicas o factor reumatoideo pueden ser IgM, IgA, IgG, IgD e IgE y reaccionan con la IgG por el fragmento Fc. La experimentación animal ha demostrado que la IgG que actúa como antígeno, está alterada (alteración que la hace antigénica) como resultado de su combinación con un antígeno que puede haber actuado crónicamente o durante cierto tiempo. Se presume que éste sea una bacteria o más probablemente un virus.

El factor reumatoideo IgM es el más abundante y al reaccionar con la IgG (cuya constante de sedimentación es 7S) forma un complejo soluble, con una nueva constante de 22S. Los factores reumatoideos IgA e IgG también forman complejos solubles al reaccionar con la IgG, pero de constante de sedimentación comprendida entre 75 y 195; ellos no son detectados por los métodos de laboratorio clínico en uso, pero pueden estar presentes en el suero de los enfermos con factor reumatoideo negativo (seronegativos) y desempeñan un importante papel patogénico en las manifestaciones sistémicas de la enfermedad. Algunos de estos complejos reaccionan y se forman en el líquido sinovial, donde encuentran un pH y una temperatura adecuados. La formación de complejos inmunes consume complemento. Ellos se depositan en la sinovial y en el cartílago articular y luego son fagocitados con la consecuente liberación de enzimas. Después de ser fagocitados, se observan en el microscopio de fase unos gránulos redondeados, refringentes, de color verdoso y situados en la periferia del fagocito; son las células de la AR que, aunque se las ve con frecuencia, no son exclusivas de esta afección. Los hechos patogénicos expuestos son muy atrayentes, mas la verdadera causa permanece oscura. No obstante, parece haber quedado demostrado que los enfermos con AR presentan una mayor incidencia de alteraciones psicosomáticas e hipocondríacas, y que están mal dotados psicológicamente para resolver situaciones emocionales fuertes.

Anatomía patológica Como ya se dijo, la inflamación constituye la alteración que inicia y domina la escena en la AR. Al principio el cuadro se caracteriza por la turgencia inflamatoria de las articulaciones y por la toma de sus estructuras: membrana sinovial, cápsulas, ligamentos, etc. El carácter proliferativo de la sinovial articular es lo habitual en la inflamación reumatoidea. La membrana proliferada forma numerosas evaginaciones que se extienden hacia la cavidad articular y el cartílago, y lo destruye, lo mismo que ocurre posteriormente con el hueso subcondral comenzando por los bordes de la superficie articular. La extensión del proceso inflamatorio a la cápsula y los ligamentos y aun a los tendones, completa el cuadro histopatológico.

El debilitamiento y la destrucción de estas estructuras articulares y el desequilibrio muscular que los acompaña, provoca luxaciones, inestabilidad, etc., y el desarrollo de tejido fibroso entre ambas superficies articulares lesionadas da lugar a anquilosis articular. La formación de folículos linfocitarios en la membrana sinovial es muy característica de la AR. No sólo ocurre destrucción articular, sino también atrofia precoz de los músculos periarticulares, independientemente del desuso que imponga la enfermedad, y quizás a causa de alteraciones vasculares que se producen y que comprometen la nutrición de esas estructuras. Una lesión muy característica la constituye el nódulo subcutáneo y su estudio histopatológico permite observar un tejido granulomatoso. El granuloma reumatoideo está constituido por una zona de necrosis fibrinoide central y detritus celulares, y una corona de varias cubiertas de grandes células mononucleares. Alrededor de esta última existe infiltración linfocitaria y monocítica abundante. Este nódulo se encuentra en los pulmones, la pleura, las cuerdas vocales y el corazón (válvulas, miocardio). La arteritis de la AR varía desde una acumulación focal linfocitaria periarterial, en arterias de mediano y pequeño calibre, hasta una arteritis necrotizante con necrosis fibrinoide, en la que se demuestra por inmunofluorescencia el depósito de inmunoglobulina y complemento. Se observa en la piel (úlceras), lecho ungueal, vasa nervorum (polineuropatía) y arterias cerebrales, coronarias e intestinales. Sin embargo, no afecta a las arterias renales.

Cuadro clínico El cuadro clínico de la AR varía considerablemente. A veces se instala en forma brusca, en ocasión de una situación de tensión, pero por lo general las primeras manifestaciones son vagas. Casi siempre comienza con dolores erráticos no muy intensos, en distintos sitios, que suelen durar semanas o meses, hasta que se localizan. Otras veces la enfermedad se inicia con un ataque articular, acompañado de síntomas generales que pueden llevar hasta la postración y la caquexia. La anorexia es frecuente. Las manifestaciones clínicas tienen la mayor importancia y se agrupan en articulares y extrarticulares.

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Manifestaciones articulares El ataque comienza generalmente por las pequeñas articulaciones, a menudo en forma simétrica, pero puede afectarlas a todas, aun las grandes. La toma articular se acompaña de signos flogísticos (aunque el eritema es de escasa observación) y el dolor muy intenso a la movilización. Estos ataques acaban produciendo deformidades articulares típicas, algunas tempranas, otras tardías, pero que siempre ocurren. Una señal muy característica de actividad reumatoidea, mientras hay función articular útil, es la rigidez matinal, de más de una hora, y que desaparece gradualmente a medida que el enfermo mejora. Es posible conocer la actividad del proceso en las articulaciones de la mano por la fuerza de su apretón, que débil en la artritis activa, va recuperándose con la curación. Las articulaciones afectadas con mayor frecuencia son las metacarpofalángicas y las interfalángicas proximales; le siguen la muñeca, el codo, la rodilla, el tobillo y el hombro. Son tan típicas las alteraciones de la mano que se consideran como la tarjeta de presentación del reumatoideo. Muchas veces las manos no pueden cerrarse por completo, esto constituye la mano en embudo. Otras, los dedos se desvían hacia fuera, deformidad conocida como mano en ráfaga o desviación cubital de los dedos (Fig. 10.1). Cuando las articulaciones interfalángicas toman aspecto fusiforme, se está ante los dedos en huso; y cuando se afectan las articulaciones metacarpofalángicas, éstas muestran una marcada prominencia dorsal. El pulgar en Z es secundario a la toma del extensor corto del pulgar (Fig. 10.2). Los pies sufren deformidades diversas, entre las cuales el hallux valgus es una de las más comunes. El resto de las articulaciones dañadas adquiere diversas formas. Los músculos relacionados con las articulaciones se atrofian con rapidez. Esto depende de irritaciones desencadenadas por el proceso articular, vasculitis, miositis y en grado menor por la inactividad que la inflamación impone. La columna vertebral participa escasamente del proceso, excepto el segmento cervical; en él se produce en ocasiones subluxación de la articulación atlantoaxoidea con compresión de la médula por la apófisis odontoides del axis. La articulación tem-

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Fig. 10.1. Desviación cubital de los dedos, subluxación de las articulaciones metacarpofalángicas y nódulos subcutáneos. Tomado de Ilustraciones diagnósticas en Reumatología de V. Wright y A.R. Harvey, Interamericana-Mc Graw-Hill, 1987.

Fig. 10.2. Pulgar en Z en una artritis reumatoidea.

poromaxilar manifiesta la afección por dolor y dificultad para la masticación y apertura de la boca. No es raro que el dolor irradie hacia el oído y la orofaringe, y a veces se perciba en estos órganos. La AR afecta a todo el organismo, por lo cual sus manifestaciones extrarticulares se encuentran en casi todos los órganos y sistemas. Manifestaciones extrarticulares Generales. Hay anorexia y adelgazamiento, en ocasiones muy marcado. No es rara una febrícula de alrededor de 380C; cuando la temperatura sea mayor debe buscarse una infección, articular o extrarticular. Piel. Suelen observarse efélides, vitiligo y eritema. La piel de la mano puede estar lisa, brillante y seca, con aspecto esclerodérmico, y el dorso hiper-

pigmentado, lo que significa mal pronóstico. Las manchas pardas, pequeñas, agrupadas en el lecho ungueal, los pliegues cutáneos periungueales y en el pulpejo digital, así como úlceras isquémicas de las extremidades inferiores, necrosis de la dermis y gangrena digital, son todas manifestaciones cutáneas de la vasculitis reumatoidea. Al igual que en la fiebre reumática, aparecen nódulos subcutáneos, generalmente asociados a actividad de la enfermedad y a factor reumatoideo positivo. Se localizan en las superficies extensoras (codo y carpo) y en el dorso de los dedos y de la nariz. Son poco dolorosos, a veces se ulceran y constituyen un foco de infección. Sistema respiratorio. El pulmón es alguna que otra vez asiento de nódulos reumatoideos susceptibles de cavitarse. Por lo general se desarrollan en zonas previamente dañadas, como en el caso de AR con neumoconiosis (síndrome de Caplan), en que los nódulos asientan en las zonas de fibrosis pulmonar. La participación pleural (pleuritis) casi siempre es tardía y cursa con un derrame serofibrinoso. El líquido pleural, al igual que el de la pericarditis reumatoidea, se caracteriza por disminución de la cifra de glucosa (menos de 25 mg %) y aumento de la fosfatasa y de la deshidrogenasa láctica, las células son escasas en número y las proteínas tienen una concentración superior al 30 %. La cifra de complemento es baja. Se observan células gigantes multinucleadas. Sistema cardiovascular. Ya se ha mencionado la afectación miocárdica y valvular por los nódulos reumatoideos, pero son raros los cuadros de valvulopatía (insuficiencia aórtica) e insuficiencia cardíaca por esta causa. El lecho coronario puede afectarse por la vaculitis reumatoidea y producirse insuficiencia coronaria. La lesión cardiovascular más frecuente es la pericarditis con derrame, que muy rara vez causa taponamiento cardíaco. Sistema neuromuscular. Se describe una polineuritis o una neuritis múltiple en el curso de la vasculitis reumatoidea. Otras veces se presentan manifestaciones de una miopatía, con signos electromiográficos. Sistema hemolinfopoyético. Aparecen adenopatías, sobre todo axilares y epitrocleares. El bazo aumenta de tamaño en el 10 % de los enfermos. En algunos casos se detecta el síndrome de hiperviscosidad en asociación con grandes complejos intermedios (polímeros macromoleculares de factor reumatoideo), el que se manifiesta clínicamente por una diátesis hemorrági-

ca mucocutánea, retinopatía con ingurgitación venosa y hemorragia y disfunción neurológica con toma episódica o progresiva de la conciencia, hasta el coma. El diagnóstico del síndrome se confirma con el viscosímetro de Ostwald, que arroja cifras superiores a 2. En la AR se observa también crioglobulinemia de tipo mixto, que se expresa clínicamente por petequias y otras manifestaciones purpúricas cutaneomucosas recidivantes. En casos de larga duración se desarrolla una hiperpigmentación en las extremidades inferiores. El laboratorio pone en evidencia las crioglobulinas, inmunoglobulinas que precipitan a temperaturas cercanas a 0ºC y se disuelven al ser recalentadas. Las alteraciones del hemograma se describen en “Exámenes complementarios”. Manifestaciones oftálmicas. La afección más frecuente es la queratoconjuntivitis seca debida a un síndrome de Sjögren secundario. En alguno de los casos se encuentra una episcleritis moderada y transitoria, o una escleritis que compromete las capas profundas; es muy seria, similar a un nódulo reumatoideo y en algunos pacientes lleva a una escleromalacia perforante. A veces se encuentra una iritis o una uveítis. Síndrome de Felty. Es toda AR con esplenomegalia y leucopenia. También puede haber anemia y trombocitopenia, de patogenia compleja, pues el hiperesplenismo que se sospechaba lo producía no cura con la esplenectomía. A veces hay adenopatías múltiples. Este síndrome aparece sobre todo en pacientes seropositivos y HLA-DR4 positivos con artritis severa de larga evolución. Síndrome de Caplan. Consiste en la asociación de AR con fibrosis muscular y neumoconiosis. Manifestaciones renales. El riñón se afecta raras veces. El deterioro de la función renal, cuando aparece, por lo general es causado por vasculitis, depósitos de amiloide o toxicidad farmacológica.

Exámenes complementarios Radiología. Al principio ofrece pocos datos, pues sólo se detecta una imprecisión de los contornos del espacio interarticular, con ligera o moderada osteoporosis de los huesos vecinos. Más tarde, cuando en etapas avanzadas queda destruido el cartílago articular, entran en contacto las superficies adyacentes, las que parecen soldadas. Ya en este momento hay

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atrofia y rarefacción del hueso esponjoso, por disminución de calcio. A veces hay lesiones en sacabocados. En los estadios más avanzados sobreviene la anquilosis y los límites de las articulaciones se pierden. En ocasiones, sobre todo en los casos tratados con corticosteroides, se revela una necrosis aséptica de la cabeza del fémur y del húmero. Reacciones serológicas. La detección del factor reumatoideo se realiza por las pruebas de floculación del látex, la de aglutinación de la bentonita y la de reacción de los glóbulos rojos de carnero sensibilizados (prueba de Waaler-Rose). Estas pruebas sólo detectan el factor reumatoideo IgM y resultan positivas entre el 50 y 90 % de los casos, particularmente en el primer año de evolución de la enfermedad. Los seropositivos en general tienen mayor severidad y peor pronóstico que los seronegativos. Los enfermos con nódulos y vasculitis casi siempre son seropositivos. Otras pruebas son la inmunofluorescencia, más sencilla y que ofrece títulos más altos que la prueba de Waaler-Rose; inmunoabsorción (mide todos los tipos de factor reumatoideo); test de la roseta reumatoidea; radioinmunoanálisis (método muy caro y contaminante); ELISA (enzyme linked inmunoabsorbent assay), con una sensiblidad muy superior a la prueba de Waaler-Rose). El factor reumatoideo a título mayor de 1/160 no es patognomónico de la AR, pues se observa en otras enfermedades del colágeno, infecciones crónicas, estados disproteinémicos y en la población normal (hasta 4 % de positividad en menores de 60 años y un mayor porcentaje en personas que sobrepasan esta edad). Proteínas plasmáticas. Están normales, altas o bajas, con inversión del índice serina-globulina y disminución de la albúmina. La electroforesis de proteína muestra aumento de la alfa-2-globulina y de la gammaglobulina y la inmunoelectroforesis, lo evidencia en la IgM, la IgG y la IgA. Ya se ha expuesto lo referente a la aparición de crioglobulinas de tipo mixto. Aparece positividad de la célula LE hasta en el 20 % de los enfermos y con mayor frecuencia son detectados anticuerpos antinucleares. Así mismo, es posible encontrar anticuerpos anti ADN desnaturalizados. Hemograma. Con mucha frecuencia hay anemia normocítica hipocrómica, más o menos intensa, muy

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parecida a la de las infecciones crónicas, cuyo mecanismo reside en un bloqueo a la liberación del hierro del sistema reticuloendotelial. Los leucocitos aumentan hasta llegar durante los brotes a 15,0 109/L y más, con desviación izquierda. Fuera de la crisis, la cifra se mantiene normal con ligera linfocitosis. Algunos señalan eosinofilia frecuente. Conteo de plaquetas. La cifra de plaquetas es generalmente normal. Eritrosedimentación. Está casi siempre acelerada cuando existe actividad. Reactantes de fase aguda (proteína C reactiva, ceruloplasmina). Aumentan cuando existe actividad. Examen del líquido sinovial. Es anormal durante la inflamación articular y puede ser turbio; es estéril, la viscosisdad está disminuida y el conteo celular oscila entre 2 000 y 50 000 leucocitos por ml, predominantemente polimorfonucleares, pero podría contener hasta un 50 % de linfocitos y otras células mononucleares. Es posible que los leucocitos tengan inclusiones citoplasmáticas, que no son exclusivas de la AR. El complemento del líquido sinovial está disminuido (30 % menor que en el suero del enfermo). El factor reumatoideo es positivo con mucha frecuencia.

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Diagnóstico Diagnóstico positivo El diagnóstico de la AR se basa en los criterios siguientes: 1. La tendencia a aparecer en adultos jóvenes. 2. La participación articular simétrica. 3. La presencia de signos de inflamación articular. 4. Las lesiones metacarpofalángicas y en las falanges proximales ocasionan los característicos dedos fusiformes. 5. La presencia de deformidades y anquilosis en los casos graves. 6. Reacciones serológicas positivas. El American College of Rheumatology ha propuesto (y se ha aceptado universalmente) criterios para el diagnóstico de la AR, dirigidos a servir como guía para el entendimiento y comunicación entre los investigadores (clínicos y epidemiológicos), y son utilizados también en el diagnóstico clínico. Estos criterios son los siguientes:

1. Rigidez matinal (de más de una hora). 2. Artritis en 3 o más áreas articulares. 3. Artritis de las articulaciones de la mano (muñeca, metacarpofalángica o interfalángica proximal). 4. Artritis simétrica. 5. Nódulos reumatoideos. 6. Factor reumatoideo por un método de laboratorio que arroje resultados positivos en menos del 5 % de los sujetos controles normales. 7. Cambios radiográficos típicos de la AR, que deben incluir erosiones o descalcificación ósea inequívoca. Para el diagnóstico de AR deben estar presentes cuatro síntomas y los del 1 al 4 permanecer durante seis semanas o más. Algunos enfermos con artritis inducida por cristales cumplen con estos requisitos de diagnóstico; en estos casos el examen del líquido sinovial aclarará las dudas. Cuando el diagnóstico de AR sea dudoso, se realizará biopsia de un nódulo subcutáneo, que podrá diferenciarlo del tofo gotoso, la amiloidosis y otros nódulos. Diagnóstico diferencial La AR tiene manifestaciones clínicas semejantes a otras colagenosis, particularmente el lupus eritematoso diseminado, del cual se diferencia por las características lesiones dermatológicas en las regiones expuestas a la luz solar, la alopecia temporofrontal, las lesiones de las mucosas oral y nasal, el líquido sinovial con células por debajo de 2 000 por mm3, la toma renal y anticuerpos anti ADN de doble cadena. La poliarteritis, la esclerodermia sistémica y la dermatomiositis tienen también síntomas y signos que suelen observarse en la AR, por lo que es muy difícil en ocasiones llegar al diagnóstico nosológico. A estos casos se les denomina síndrome de superposición. Cuando la enfermedad de Whipple, la amiloidosis y la sarcoidosis se presentan con toma articular, sólo la biopsia de la región apropiada diferencia a estas enfermedades. La fiebre reumática se distingue por el carácter migratorio de la artritis, que generalmente es asimétrica y de grandes articulaciones; además, por el antecedente de una infección estreptocócica, los so-

plos cardiovasculares cambiantes, la corea, el eritema marginado, etc. La artritis infecciosa es monoarticular u oligoarticular (en este caso asimétrica). EL diagnóstico lo da el hallazgo del germen en el cultivo del líquido sinovial y el conteo de células superior a 100 000 por mm3. El síndrome de Reiter se caracteriza por la toma asimétrica del talón, articulaciones sacroilíacas y grandes articulaciones del miembro inferior; además de uretritis, conjuntivitis, iritis, úlceras bucales indolentes, balanitis circinada y queratodermia blenorrágica. El complemento sérico y del líquido sinovial está elevado a menudo. La artritis de la soriasis es asimétrica, afecta a veces las articulaciones interfalángicas distales y presenta artritis mutilante. La diferenciación sólo la hacen las lesiones dermatológicas La gota es mono o poliarticular, con recuperación completa entre las crisis. La artropatía gotosa crónica puede parecerse a la AR, pero el hallazgo en el líquido sinovial de los cristales de urato monosódico, confirma el diagnóstico. La respuesta a la colchicina es negativa, pero también ocurre en otras artropatías. Lo que se ha dicho hasta ahora se aplica por igual a diferentes artritis inducidas por el depósito de cristales. La osteoartritis con frecuencia toma las articulaciones interfalángicas distales, la primera articulación carpometacarpiana y la primera tarsometatarsiana, las rodillas y la columna vertebral. La presencia de signos de inflamación, inestabilidad articular, y de quistes subcondrales (a los rayos X), confunden a veces el diagnóstico, pero el factor reumatoideo es negativo, no hay nódulos reumatoideos y el conteo celular en el líquido sinovial es menor de 2 000 por mm3. En la osteoartritis se nota un aumento del hueso (a los rayos X) con neoformación. Sin embargo, debe tenerse presente que algunas apariciones tardías de la AR se instalan sobre articulaciones artrósicas, lo que es relativamente común después de los 50 años. Rara vez la artritis que precede a la hepatitis viral B y la que sigue a la rubéola, plantearán un problema de diagnóstico diferencial, que se resolverá en el primer caso, a los pocos días o semanas por la aparición del cuadro hepático y en el segundo, por la historia clínica.

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El período inicial o prodrómico de fatiga, malestar, artromialgias erráticas, etc., se puede confundir con los estados psicodepresivos, especialmente en la mujer. Sólo la evolución permite establecer el diagnóstico de AR.

Evolución y pronóstico Cuando la enfermedad comienza en forma brusca suelen presentarse remisiones duraderas, pero cuando lo hace en forma insidiosa, es frecuente la evolución progresiva hacia las deformidades y anquilosis. Sin embargo, cualquiera que sea su forma de comienzo, tiene tendencia a remitir por períodos más o menos largos. De todas maneras, el resultado final de cada brote es la toma de nuevas articulaciones y la formación de otras deformidades. Los signos pronósticos con alta probabilidad de desarrollar anormalidades articulares son:

nes piógenos acaban con la vida de un importante número de casos. La amiloidosis secundaria los complica aunque es causa poco frecuente de muerte.

Tratamiento Las modalidades de tratamiento disponibles consisten en: 1. Terapia física y ocupacional. 2. Medidas generales. 3. Tratamiento medicamentoso. 4. Terapia biológica y drogas experimentales. 5. Cirugía. Todas se complementan, pero no logran detener el curso progresivo de la enfermedad (aunque sí lo enlentecen) ni son curativas.

Terapia física • Más de 20 articulaciones inflamadas • Eritrosedimentación muy acelerada • Erosiones óseas a los rayos X • Nódulos reumatoideos presentes • Factor reumatoideo positivo a títulos elevados • Limitación funcional • Persistencia de los signos inflamatorios • Edad de comienzo avanzada • Presencia de otras enfermedades • Bajo nivel educacional • Bajo nivel económico • Presencia de antígeno HLA- DRb1* 0401 o HLA- DRb1* 0404 En general, del 10 al 15 % de los enfermos tendrán uno o dos brotes y curarán de la afección. Otro porcentaje igual seguirá un curso progresivo y en pocos años estará inválido. Entre ambos extremos se observan todas las gradaciones evolutivas posibles, que constituyen del 70 al 80 % de los casos. El embarazo mejora la AR, al extremo que la paciente generalmente puede suspender el tratamiento. Esto se debe al aumento de una mayor producción de IL10 por la placenta, las hormonas sexuales, los corticoides y las proteínas de la zona del embarazo; sin embargo, la mayoría tienen una recaída durante el puerperio. La expectativa de vida de estos enfermos se acorta alrededor de un 10 %. Aproximadamente el 25 % de ellos fallece por AR. Las infecciones por gérme-

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Se encamina a mantener buenas condiciones físicas en el enfermo: fuerza muscular, un grado máximo de movimiento de las articulaciones y la protección de éstas. Para ello se diseña un programa de ejercicios que debe ser guiado por un fisiatra con experiencia en el tratamiento de la AR.

Medidas generales Reposo. Durante los brotes agudos se recomienda que el enfermo haga el reposo hospitalario, y si dicho brote se acompaña de fiebre, será absoluto, en la cama hasta tanto remita ésta. Luego se permitirán algunas libertades para evitar la anquilosis temprana y las atrofias por desuso. El reposo nocturno no será nunca menor de 8 a 10 h diarias y el enfermo deberá dormir en cama rígida para evitar las actitudes viciosas. Además, descansará en cama 1 h después de almuerzo y comida; no se colocan almohadas debajo de las regiones poplíteas. Se debe proporcionar tranquilidad mental (no siempre fácil de lograr) con psicoterapia de apoyo y educación sobre su enfermedad. Dieta. Será equilibrada y rica en vitaminas y minerales. Como quiera que los pacientes frecuentemente están bajos de peso, se tratará de corregir esta situación pero evitando la obesidad. Tratamiento de la anemia. De no poderse lograr la corrección de la anemia con la terapéutica marcial, se recurrirá a las transfusiones de glóbulos o de sangre total.

Tratamiento medicamentoso Antinflamatorios no esteroideos (AINE) Constituyen la piedra angular en el tratamiento de la AR. Estos fármacos reducen los síntomas y signos de la inflamación, aunque por sí mismos no eliminan las causas subyacentes de la enfermedad. Son de dos tipos: los salicilatos y los AINE no salicilatos. Salicilatos. Son relativamente seguros, baratos, analgésicos y antinflamatorios. La aspirina, que para muchos es el medicamento de elección, se administra en dosis de 3 a 6 g diarios, en cuatro tomas con los alimentos. Las tabletas con cubierta entérica se utilizan en caso de gastritis o hernia hiatal y se dan junto con misoprostal como profilaxis de la gastritis erosiva o de la úlcera péptica sangrante. Existe la preparación de acción sostenida, que se ingiere al acostarse; en ocasiones es necesario suministrar una dosis adicional a las 2 o 3 a.m. Los salicilatos no acetilados (salsalato, salicilato de colina y magnesio) tienen menos efectos gastrointestinales y no interfieren con la formación plaquetaria, pero el efecto antinflamatorio es menor. Antinflamatorios no esteroideos no salicilatos (AINE). Estos AINE más modernos no han probado superioridad sobre la aspirina en sus efectos antinflamatorios, lesión gastrointestinal y acción antiplaquetaria. Los principales se muestran a continuación. Medicamentos

Dosis diaria (mg)

Indometacina Ibuprofén Naproxén Fenoprofén Tolmetín Sulindac Meclofenamato Ketoprofeno Flurbiprofén Diclofenac Piroxicán

150-200 1 600-3 200 250-1 250 1 200-2 400 1 000-2 000 300-400 200-400 150-300 200-300 150-200 20 (una vez al día)

La dosis de estos medicamentos se aumenta cada dos semanas, a partir de la mínima recomendada. El incremento concluye cuando se obtienen los resultados deseados o se alcanza la dosis máxima establecida. Estos AINE suelen producir síntomas gastrointestinales y sangramiento digestivo. Otros aspectos desagradables son cefalea, confusión, vértigos, empeoramiento de la hipertensión arterial, edema, aumento de las enzimas hepáticas, elevación de la

creatinina sérica y nefritis intersticial. Los pacientes con alergia a la aspirina pueden presentar los mismos síntomas con estos medicamentos. Ninguno de ellos es superior al otro y el fracaso terapéutico de uno no impide el éxito con otro. Estas drogas bloquean la actividad de la enzima cicloxigenasa, lo cual parece ser la causa de muchos de los efectos inadecuados que ellas producen. Investigaciones recientes apuntan hacia la existencia de otras enzimas separadas, la cicloxigenasa 1 y 2. La primera está presente en muchas células y tejidos, incluyendo las plaquetas y el estómago, mientras que la segunda se activa específicamente en respuesta a estímulos inflamatorios. La inhibición de la cicloxigenasa 2 produce los efectos antinflamatorios y la inhibición de la cicloxigenasa 1 induce muchos de los mecanismos tóxicos. Los medicamentos AINE inhiben ambas cicloxigenasas, por lo que en la actualidad se trabaja en el desarrollo de nuevos medicamentos inhibidores específicos de la cicloxigenasa 2, con los que se lograrán beneficios terapéuticos con menos toxicidad. Medicamentos antirreumatoideos que modifican la enfermedad Estos medicamentos tienen la capacidad de alterar el curso de la AR y comprenden las sales de oro, la D-penicilamina, los antipalúdicos de síntesis y la sulfasalazina. Se indican junto con los anteriores cuando éstos no han sido capaces de controlar completamente la inflamación, y ante un curso evolutivo rápido y agresivo. Cada vez son más los que recomiendan su aplicación temprana, solos o combinados. Sulfasalazina. (azulfidina). Se aconseja iniciar el tratamiento con 500 mg 2 veces al día, que se aumentan a 1g 2 veces al día en 7 a 14 días, si el hemograma y el examen parcial de orina son normales y no hay evidencia de reacción alérgica. En 3 a 6 semanas la dosis llega a alcanzar 1g 3 veces al día, si la mejoría es escasa o nula; muchos enfermos sanan y desaparecen todos los signos de artritis. Si a los 6 meses persiste la cura se reduce gradualmente la dosis del medicamento hasta 1g diario. Si al año el paciente permanece en remisión, se suspende la droga con vigilancia cuidadosa. Sales de oro. Son compuestos de oro para administración IM (Miocrisina, Solganal) y oral (Auramofín), capaces de producir remisiones clínicas y

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disminuir la formación de nuevas erosiones óseas. Se suministran semanalmente 10 mg la primera semana, 25 la segunda y, si no se ha producido una reacción cutánea, y el hemograma, las plaquetas y el examen parcial de orina, son normales, se continúa con 50 mg IM cada semana hasta una dosis total de 1g. El medicamento se puede seguir administrando. Otros recomiendan 20 o 25 mg semanales hasta llegar a 500 mg y mantener la dosis. La enfermedad suele quedar controlada, pero casi siempre recidiva de 3 a 6 meses después de suspendido el fármaco. Las sales de oro están cotraindicadas en caso de afección hepática, renal o discrasia sanguínea. Antes del consumo semanal de éstas debe hacerse un hemograma completo, un conteo de plaquetas y un examen de orina, así como un interrogatorio cuidadoso al enfermo en relación con lesiones de la piel y prurito, durante el primer o segundo mes. Después se hará cada 15 o 21 días. Las manifestaciones secundarias son: exantemas, estomatitis, depresión medular, púrpura, albuminuria, hematuria, síndrome nefrótico, dermatitis, etc. Hay que detectar la toxicidad a tiempo y el fármaco debe suspenderse a la primera señal de ésta. Con el compuesto oral, en dosis de 6 mg diarios, las diarreas y otros síntomas gastrointestinales son los efectos indeseables más frecuentes, ya desde la primera o segunda toma. El tiosulfato de sodio y oro, de uso EV, es poco recomendado en la actualidad. D-penicilamina. Su administración a los enfermos con AR seropositiva es capaz de disminuir el título de factor reumatoideo y mejorar la inflamación y el dolor articular en un porcentaje elevado de pacientes. Se la considera tan efectiva como las sales de oro en el tratamiento de la AR. Se da por vía oral a razón de 250 mg diarios durante 30 a 90 días; la dosis se incrementa a 500 mg diarios por un período de tiempo similar, y si no hay mejoría, se aumenta a 750 mg diarios por 60 días. Cuando el paciente responde, la dosis debe ajustarse al nivel mínimo suficiente para mantenerlo sin molestias importantes. La toxicidad de este fármaco se expresa por trastornos del sentido del gusto (ageusia, sabor metálico), prurito, erupciones cutáneas, cólicos y diarreas, nefritis (albuminuria, hematuria, síndrome nefrótico), pancitopenia, miastenia grave, síndrome de Goodpasture, polimiositis, un síndrome parecido al lupus y pénfigo.

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El medicamento se utiliza ante el fracaso de la crisoterapia, con respuesta favorable en un 50 % de los enfermos. Al igual que con las sales de oro, el paciente debe ser consultado cada 15 días cuando menos y controlado con sedimento urinario, hemograma y conteo de plaquetas. Debe suspenderse la droga a la menor señal de toxicidad. Antipalúdicos. La hidroxicloroquina puede controlar los síntomas de la AR moderadamente activa. La dosis inicial es de 200 mg 2 veces al día, en el desayuno y la cena. La terapéutica se continúa por 6 meses. Si no hay mejoría evidente se suspende, pero si hay respuesta, la dosis se reduce a 200 mg diarios y se continúa mientras sea efectiva. Es necesario un examen oftalmológico antes de iniciar el tratamiento y repetirlo cada 6 meses después mientras se administre el medicamento, debido a las opacidades corneales que provoca (reversibles ante la suspensión del producto) y la degeneración retiniana irreversible, su principal acción indeseable. Además, es causa de gastritis, exantemas, cefalea, depresión medular y miopatía. Otros medicamentos. Sólo mencionamos la minociclina y el temidap. Medicamentos citotóxicos e inmunosupresores Metotrexate. A pesar de que es un antifólico, la mayoría de los autores lo utilizan como medicamento supresor o modificador de la enfermedad, por sus buenos resultados, tolerancia, rapidez en producir alivio de los síntomas y comodidad de su administración. La dosis inicial es de 7,5 mg una vez a la semana, por vía oral o IM; si a las 4 semanas no hay una mejoría evidente, la dosis se aumenta cada 2 a 4 semanas progresivamente hasta 15 mg semanales, y se considera un fracaso terapéutico si en 12 a 16 semanas no se ha obtenido alivio de los síntomas y disminución ostensible de la inflamación. Debe evitarse su uso en alcohólicos y diabéticos. Es necesario vigilar la función del hígado y en ocasiones hay que practicar una biopsia de este órgano, si su uso se prolonga, para detectar a tiempo la fibrosis hepática que provoca. El hemograma y el conteo de plaquetas se realizarán cada 2 a 4 semanas, por la posible depresión medular. Una complicación a veces fatal es la neumonitis. La dispepsia y las ulceraciones orales son manifestaciones colaterales frecuentes. Parece haber consenso en la utilización prematura del metotrexate, por su rapidez de acción, solo o

combinado con otras drogas modificadoras del curso de la enfermedad, como oro, D-penicilamina, azatioprina, antimaláricos y sulfazalacina. La tendencia actual es abandonar la estrategia terapéutica de indicar los fármacos de forma escalonada, en piramide, y muchos autores recomiendan iniciar el tratamiento con los AINE en los casos de actividad limitada y pasar inmediatamente al uso de estos medicamentos —como ya se adelantó— en distintas combinaciones, en aquellos pacientes que no muestren una pronta respuesta al tratamiento inicial o cuando la enfermedad presente, desde el comienzo, una importante actividad inflamatoria con tendencia a la rápida destrucción articular. Debe señalarse que la combinación de metotrexate, sulfazalazina e hidroxicloroquina, es la única que se ha comprobado efectiva en los ensayos terapéuticos realizados. Después de suspendido, el enfermo tiene a veces una recaída severa. Azatioprina. Se inicia el tratamiento con dosis de 1 mg por kg de peso por día, en una o 2 tomas. Seis u 8 semanas después puede aumentarse 0,5 mg por kg por día cada 4 semanas, hasta alcanzar la dosis máxima recomendada, que es de 2,5 mg por kg por día. Los efectos indeseados principales son los hematológicos (depresión medular) y con el uso prolongado, el desarrollo de linfoma no Hodgkin. Ciclosporina. Se administra en dosis de 5 mg por kg de peso, por día, con efectos terapéuticos buenos, pero a los 6 a 12 meses de utilizarlo, la función renal estará severamente comprometida. Por esta razón se ensayó su uso a razón de 2,5 mg por kg por día, con lo cual se consiguió menos daño renal pero también modestos resultados. Sólo se recomienda hoy en los enfermos con formas moderadas de vasculitis reumatoidea. Corticosteroides. Después del entusiasmo inicial con el uso de los esteroides, éste decayó y fueron prácticamente proscritos en la AR. Por último se les ha reconocido de nuevo utilidad con dosis bajas (5 a 10 mg diarios) en pacientes resistentes al tratamiento y en situaciones especiales, como vasculitis, pleuritis, pericarditis, etc., en las que sí deben emplearse dosis mayores. En cualquier momento de la evolución de la AR suele haber un número escaso de articulaciones en las que no ceda la inflamación y es aquí donde encuentra indicación la inyección intrarticular de corticosteroides. El más recomenda-

do es la triamcinolona en su forma de hexacetónido. La dosis es de 40 a 80 mg para las articulaciones mayores (rodilla, hombro, tobillo) y de 20 a 30 mg para las medianas (codo o muñeca). Se debe administrar una inyección cada vez y repetirla 2 o 3 veces al año, si es necesario. Existen evidencias que señalan la utilidad de los esteroides sistémicos para tratar la erosión del hueso. La dosis es de 7,5 mg de prednisona o similar, diaria. Las dosis altas de esteroides ya no son en general recomendadas, excepto por corto tiempo en caso de intensas manifestaciones extrarticulares (pericarditis, pleuresía, vasculitis, etc.). Tampoco se recomienda la terapéutica en días alternos con doble dosis.

Terapia biológica y drogas experimentales Las terapias radicales como plasmaféresis, leucoféresis, linfoféresis, drenaje del conducto torácico e irradiación linfoide total, están en fase experimental en la AR y limitadas a unidades hospitalarias altamente calificadas. Anticuerpos monoclonales contra las citocinas, especialmente el FNT-α y la inhibición de la interleucina 1 (IL-1). Inmunomoduladores. El interferón gamma y quizás la interleucina 2 (IL-2). Terapia antigénica. Contra autoantígenos (colágena de tipo II, proteína de shock, proteoglicanos, etc.) y antígenos externos (bacterianos, virales). Terapia con genes. El primer tratamiento genético en reumatología, efectuado con 2 genes receptores de IL-1 (IL-1Ra y IRAP) por vía intrarticular, produjo resultados alentadores al proteger la degradación del cartílago articular.

Cirugía Sólo se hará mención de las diversas técnicas que también son utilizadas en estos enfermos. Sinovectomía. Por artroscopia o a “cielo abierto”. El alivio de la inflamación es temporal. Artroplastia con prótesis sustitutiva. Se indica cuando el daño de la articulación limita severamente la función de ésta. Este tipo de intervención es muy útil en la cadera y la rodilla. Intervención sobre las articulaciones metatarsofalángicas subluxadas y dolorosas. En algunos casos permite la recuperación de la marcha.

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Fusión del pulgar. Mejora grandemente la acción de la pinza digital. Fusión de la columna vertebral cervical. Se realiza en caso de compresión de la médula. La plastia sobre la mano. Es capaz de mejorar grandemente la estética y la función. La cirugía puede efectuarse mientras la enfermedad está activa.

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Tratamiento de la osteoporosis. La osteoporosis es muy frecuente en las artritis, por la actividad física disminuida y el uso de esteroides; por eso a estos pacientes debe administrárseles suplementos de calcio y vitamina D, y a los que toman esteroides, algunos de los bifosfonatos (Didronel, alendronato o pamidronato). Pueden utilizarse la calcitonina y los estrógenos.

11 ARTRITIS INFECCIOSA AGUDA

La artritis infecciosa aguda es una afección caracterizada por una monoartritis u oligoartritis acompañada de manifestaciones generales tales como fiebre elevada, casi siempre superior a 39º C, escalofríos, astenia y anorexia.

Factores predisponentes Una gran variedad de factores predisponen a que se produzca una artritis infecciosa en el adulto. Tales son: Enfermedades subyacentes. Las personas con enfermedades crónicas y debilitantes están predispuestas a padecer artritis infecciosa. Entre dichas enfermedades están las neoplasias, la diabetes mellitus y la artritis reumatoidea. En las neoplasias, como el mieloma múltiple y la leucemia linfocítica, hay una disminución de la capacidad de respuesta de los anticuerpos, con la consiguiente predisposición a las infecciones. Por lo general el agente etiológico encontrado es un gramnegativo, en especial, pseudomonas. En el caso de la diabetes mellitus, los pacientes son propensos a padecer de úlceras tróficas en los miembros inferiores que secundariamente se infectan; además, la hiperglicemia inhibe el mecanismo de la fagocitosis por los neutrófilos. Está demostrado que en la artritis reumatoidea hay una disminución de la capacidad quimiotáxica de los neutrófilos, y también se reduce la actividad antimicrobiana del líquido sinovial. Una infección extrarticular puede provocar una diseminación hematógena hasta la membrana sinovial y producir una artritis infecciosa. Alcoholismo crónico. En estos pacientes hay disminución del complemento sérico, y además, aparece un inhibidor sérico de la quimiotaxis leucocitaria debido a la hepatopatía crónica que suele concomitar.

Drogadicción. En los drogadictos la artritis infecciosa muestra predilección por sitios atípicos, como son la articulación sacroilíaca o esternoclavicular y en segundo lugar, hay gran tendencia a la pioartrosis por gérmenes gramnegativos, a pesar de que los cocos grampositivos siguen siendo el agente etiológico más común. Inmunosupresión. Es consecutiva al uso de corticosteroides, drogas citotóxicas o ambos, que producen depresión inmunológica con el consiguiente riesgo de padecer infecciones generalizadas y locales, entre ellas, artritis infecciosa. Yatrogenia. La punción intrarticular practicada sin guardar todas las condiciones de asepsia y antisepsia, así como las venipunturas femorales traumáticas, son causas de artritis infecciosa.

Etiología En el adulto joven sigue siendo Neisseria gonorrheae el agente etiológico más frecuente, ya que es responsable de aproximadamente el 65 % de los casos en esta edad. En el adulto mayor se atribuye a los cocos grampositivos el 75 % de las artritis agudas. El estafilococo dorado produce más de la mitad de las artritis sépticas no gonocócicas y alcanza hasta las tres cuartas partes de los casos de artritis infecciosas que afectan a pacientes portadores de una artritis reumatoidea. Los gérmenes gramnegativos son responsables de la quinta parte de las sepsis intrarticulares, sobre todo, como ya se vio en los factores predisponentes, en aquellos sujetos portadores de una enfermedad crónica de tipo consuntivo. En la artritis infecciosa que se produce en una articulación con prótesis, lo más frecuente es que el agente etiológico sea un germen poco virulento, como el estafilococo epidérmico, estreptococo alfa-hemolítico o difteroides, introducidos en la articulación durante el acto quirúrgico. Pero se describen casos

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cuyos agentes etiológicos son gérmenes agresivos como el estafilococo dorado, el neumococo, estreptococo betahemolítico y gérmenes gramnegativos.

Patogenia La invasión bacteriana articular se produce por tres vías:

• Vía hematógena, que es la más frecuente • Por contigüidad • Por inoculación directa intrarticular En la vía hematógena las bacterias invaden el capilar de la membrana sinovial, que no tiene membrana basal limitante, y en un período de algunas horas provocan una infiltración sinovial por neutrófilos, los cuales junto con las bacterias penetran en la cavidad articular. Posteriormente, las bacterias se adhieren al cartílado articular, que comienza a degradarse a las 48 horas como consecuencia del aumento de la presión intrarticular, la liberación de citocinas y proteasas procedentes de los condrocitos y la invasión del cartílago por bacterias y células inflamatorias.

Anatomía patológica Los estudios anatomohistológicos muestran al cartílago y la membrana sinovial recubiertos por bacterias. Además, se observa la presencia de abscesos extendidos hacia el interior de la cavidad articular, que en los casos severos, alcanzan el hueso subcondral. La proliferación sinovial se traduce en la formación de un pannus sobre el cartílago y trombosis de los vasos sinoviales inflamados.

rodilla, mientras que en la infección de la articulación sacroilíaca, el dolor es referido a la región lumbar baja, las nalgas o la zona de inervación del ciático. Si se trata de la infección gonocócica, es frecuente la participación de varias articulaciones. Los pacientes suelen presentarse con fiebre importante, un rash eritemato-pápulo-pustuloso distal, poliartralgia migratoria y tenosinovitis. Ocasionalmente hay predominio de la toma de una articulación. La poliartritis séptica no gonocócica es poco común, aunque los pacientes portadores de artritis reumatoidea, LED o aquéllos que están inmunodeprimidos, son propensos a padecerla; en este caso causada por gérmenes gramnegativos o por estafilococo dorado. En estos enfermos los signos de artritis son opacados por los signos más drásticos de la enfermedad de base. La infección de una prótesis articular se manifiesta de dos formas distintas: 1. Con una artritis aguda febril, purulenta, que toma una articulación protésica que tenía un buen funcionamiento. 2. Como una infección menos aguda, con síntomas crónicos durante meses o años, con frecuencia secuela de organismos que fueron introducidos durante el acto quirúrgico.

Diagnóstico Diagnóstico positivo El diagnóstico positivo se plantea ante la toma de una articulación, preferentemente grande, que se acompaña de fiebre alta, escalofríos y síntomas toxinfecciosos generales.

Cuadro clínico La artritis infecciosa aguda suele tener un comienzo brusco con dolor y signos flogísticos a nivel de la articulación tomada; además, se encuentra impotencia funcional. Junto a los síntomas articulares hay fiebre elevada (39º C o más), escalofríos, astenia y anorexia. Éstos son los signos de sepsis articular más confiables, pero la infección en articulaciones profundas, como la de la cadera o la sacroilíaca, con alguna frecuencia cursa oculta debido a la falta de evidencias inflamatorias superficiales. En la infección de la articulación de la cadera el dolor es referido a la cara anterior del muslo o a la

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Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial debe hacerse con todas aquellas artritis agudas monoarticulares u oligoarticulares con fiebre, escalofríos y toma del estado general. Entre ellas se encuentran: Fiebre reumática. Puede ser monoarticular u oligoarticular, aunque por lo general es poliarticular y con carácter migratorio. El antecedente de una infección amigdalina previa en un paciente joven, y evolutivamente la afectación articular acompañada de fiebre, así como las posibles manifestaciones cardiovasculares, ayudarán al diagnóstico diferencial.

Artritis reumatoidea. Es poliarticular, muestra predilección por las pequeñas articulaciones y al evolucionar produce deformidad. Gota. La hiperuricemia y los cristales de uratos en el líquido sinovial, elementos que no se encuentran en la artritis infecciosa aguda, permiten su diagnóstico. Artritis de la fiebre tifoidea. Suele presentarse más en el período de convalecencia de la enfermedad; es monoarticular y muestra preferencia por la articulación de la rodilla o la cadera. En la fase aguda de la fiebre tifoidea puede existir toma poliarticular, que no es expresión de colonización bacteriana sino de un fenómeno reactivo. Síndrome de Reiter incompleto (sólo con artritis y uretritis). Sugiere el diagnóstico de artritis gonocócica, que se rectifica al no ceder el cuadro articular con la antibioticoterapia.

Exámenes complementarios Hemograma. Muestra leucocitosis con desviación izquierda. Eritrosedimentación. Está acelerada. Examen del líquido sinovial. Es el estudio más importante. El líquido es turbio, serosanguinolento o francamente purulento. El recuento leucocitario arroja una leucocitosis mayor de 100 000 por mm3, con 90 % o más de polimorfonucleares. Los niveles de proteína y deshidrogenasa láctica están elevados, mientras que la glucosa generalmente está disminuida; a pesar de ello, no es imprescindible la determinación de estos valores para hacer el diagnóstico. En el líquido sinovial también debe buscarse la presencia de cristales, pues se sabe que la gota y seudogota son capaces de semejar una artritis aguda infecciosa. Por otro lado, también debe realizarse un frotis teñido con coloración de Gram, en el cual podrá visualizarse, en un porcentaje elevado de casos, la presencia de bacterias. Es necesario recordar que la tinción de Gram es capaz de arrojar hasta un 35 % de falsos negativos, pero además puede dar resultados falsos positivos como consecuencia del contenido rico en mucopolisacáridos del fluido sinovial. El cultivo del líquido sinovial no puede obviarse, porque es positivo en un gran número de casos. Si se sospecha una artritis gonocócica, el líquido sinovial debe ser cultivado en medio de agar sangre, agar chocolate y medio de thioglicolato; y también ser

incubado en un medio para anaerobios; además, hay que obtener y cultivar muestras de todas las posibles puertas de entrada: uretra, recto, cuello uterino y faringe. Hemocultivo. Es particularmente útil en los casos de septicemia, pues permite aislar el agente etiológico. Contrainmunoelectroforesis. En aquellos casos en que la artritis es secundaria a una diseminación hematógena, es posible que al iniciarse la toma articular ya existan anticuerpos circulantes en el suero del paciente, y se detectan con esta técnica. Cromatografía. Es un procedimiento sensible y específico que permite identificar pequeñas cantidades de constituyentes moleculares de las bacterias, en el suero o en el líquido sinovial. Estudios imagenológicos. Al inicio de la enfermedad la radiografía es, por regla general, normal o muestra cambios dados por distensión de la cápsula articular y aumento de volumen del tejido periarticular. Estudios evolutivos muestran signos de daño articular: evidente desmineralización ósea yuxtarticular, disminución de la interlínea articular por destrucción del cartílago, así como erosiones óseas; pasadas 2 o 3 semanas es posible encontrar signos de osteomielitis y periostitis. Pueden ser necesarios estudios con vistas especiales para el reconocimiento de una artritis esternoclavicular, esternocostal, sacroilíaca o de la sínfisis del pubis. Cuando los estudios radiológicos no aportan datos de interés, como sucede, por regla general, en la artritis infecciosa aguda de las articulaciones antes mencionadas, es útil indicar una gammagrafía ósea con Tc99, la cual facilita la identificación de la articulación afectada. La tomografía lineal, o mejor aún, la TAC, están indicadas cuando se desea poner en evidencia lesiones destructivas articulares, sobre todo en las articulaciones esternoclavicular, esternocostal, coxofemoral, sacroilíaca y de la sínfisis del pubis.

Evolución y pronóstico La evolución y el pronóstico de los pacientes con artritis infecciosa aguda han mejorado con la precocidad en el diagnóstico y el uso correcto de los antibióticos. En términos generales, los síntomas y signos clínicos comienzan a ceder a los pocos días de iniciada la terapéutica, seguidos de una mejoría clínica, humoral y radiológica con recuperación progresiva y total de la función articular.

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Complicaciones Se producen cuando el diagnóstico es incorrecto o tardío, o cuando el tratamiento es demorado o insuficiente. La osteomielitis se presenta entre 10 días y 2 semanas después de iniciada la infección articular y se detecta mediante estudios radiológicos seriados de la articulación afectada, en los cuales se encuentran lesiones osteolíticas o elevación del periostio. Cuando la infección articular aguda tiene un mes o más de evolución sin tratamiento adecuado, pueden producirse una deformidad en flexión y anquilosis articular.

Tratamiento La terapéutica de la artritis infecciosa aguda descansa en el empleo adecuado de antibióticos por vía sistémica y en el tratamiento local intensivo de la articulación afectada. La elección del antibiótico está en relación directa con el resultado del frotis del líquido sinovial tomado al inicio, con indepedencia de que después los resultados de los cultivos del líquido sinovial y los hemocultivos, así como la evolución clínica, confirmen lo adecuado o no del antibiótico elegido. En el caso de que la tinción de Gram no muestre gérmenes de ningún tipo y se trate de un paciente joven, sexualmente activo, debe sospecharse el origen gonocócico de la artritis y en consecuencia, el tratamiento se inicia con penicilina cristalina en dosis de dos millones c/4 h por vía EV. Debe recordarse que con bastante frecuencia el gonococo se muestra resistente a la penicilina y en ese caso se empleará una cefalosporina de tercera generación, ya sea cefotaxime o ceftriaxone, en dosis de 1 g EV cada 8 h para el primero y 0,5 a 1 g EV cada 12 h para el segundo. Después de 3 o 4 días de tratamiento por vía parenteral, se cambia para la vía oral con cefixime, 400 mg; ofloxacín, 400 mg o ciprofloxacín, 500 mg cada 12 h. En los pacientes alérgicos a las penicilinas o a las cefalosporinas, se utiliza spectinomicín, 2 g IM cada 12 h; ofloxacín, 400 mg EV cada 12 h, o ciprofloxacín, 500 mg EV cada 12 h. Si por el contrario, se trata de un paciente mayor y con algún factor predisponente, entonces se valora la posibilidad de que el agente etiológico sea un germen grampositivo, como el estafilococo, o un gramnegativo, como una enterobacteria. Si la tinción de Gram muestra cocos grampositivos, debe iniciarse el tratamiento con penicilina cris-

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talina en dosis de dos millones EV cada 4 h. Si se sospecha que el agente etiológico sea productor de penicilinasa, entonces se utilizará meticillina (Celbenín) en dosis de 8 a 12 g diarios por vía EV, subdivididos en 4 o 6 inyecciones. Una combinación de antibióticos útil es el uso de una cefalosporina de tercera generación (cefotaxime o ceftriaxone en dosis de 1 g EV cada 8 h para el primero y 0,5 a 1 g EV cada 12 h para el segundo), asociado a oxacillín o nafcillín en dosis de 2 g cada 4 h. Si se trata de un estafilococo dorado meticillina resistente, se sustituye dicho antibiótico por la vancomicina a la dosis de 0,5 a 1 g EV cada 12 h. Si la tinción de Gram demuestra bacilos gramnegativos (enterococo, H. influenzae, P. aeruginosa), se utilizará una cefalosporina de tercera generación, como cefotaxime o ceftriaxone, en igual dosis que las señaladas anteriormente asociada a un aminoglucósido como tobramicina, gentamicina o amikacina, de 5 a 6 mg/kg/día, por vía IM o EV, divididos en 3 dosis para cualquiera de ellos. El tratamiento local intensivo consiste en el drenaje de la colección purulenta intrarticular y lavado de la articulación a fin de disminuir la presión en ésta y además, remover las enzimas proteolíticas depositadas en el cartílago. Este drenaje, que debe realizarse con trócar grueso, se repite pasados varios días, pero si el proceder falla está indicado realizar artroscopia con el fin de descomprimir y lavar la articulación. La artrotomía se hace cuando es necesario eliminar flóculos purulentos o desbridar la membrana sinovial infectada, el cartílago o el hueso. La inmovilización no es necesaria, excepto si el dolor es muy importante. Debe hacerse fisioterapia pasiva a fin de conservar una plena movilidad articular.

ALGUNAS FORMAS ETIOLÓGICAS DE ARTRITIS INFECCIOSA Artritis tuberculosa La artritis tuberculosa ocurre en el 1 % de todos los casos de tuberculosis. La infección llega a la articu-

lación por vía hematógena y permanece inactiva en el hueso subcondral, hasta que al activarse el proceso se propaga a la cavidad articular. Tienen importancia los factores predisponentes, como enfermedades crónicas (diabetes), alcoholismo, etc. A diferencia de la osteomielitis tuberculosa, que típicamente afecta la columa dorsal o lumbar, la artritis tuberculosa primaria involucra las articulaciones que soportan peso, como el tobillo, rodilla y cadera, y sólo de manera excepcional las pequeñas articulaciones, que no soportan peso. Clínicamente, esta artritis cursa de forma oligosintomática o con un cuadro polisintomático acompañado de dolor y limitación de los movimientos de la articulación tomada, ya que es una artritis monoarticular. La existencia de actividad tuberculosa pulmonar es poco común. En el examen físico se encuentra una articulación con aumento de volumen y de la temperatura, con los músculos pararticulares atróficos; además, pueden haber adenopatías que evolutivamente se caseifican y llegan a fistulizarse, pero con poco o ningún dolor. Si en el examen se detecta un derrame articular abundante, se debe dudar del diagnóstico, mientras que el padecimiento previo de tuberculosis, aumenta la sospecha. En el 50 % de los casos es posible encontrar el antecedente de un traumatismo articular. El estudio del líquido intrarticular muestra una leucocitosis de hasta 20 000/mm3, con aproximadamente 50 % de neutrófilos. La coloración de ZiehlNeelsen es negativa la mayoría de las veces, a diferencia del cultivo del pus o del tejido sinovial obtenido mediante biopsia, que es positivo hasta en el 80 % de los casos. Los estudios radiográficos revelan la presencia de osteoporosis, estrechamiento de la interlínea articular, áreas de rarefacción ósea y tardíamente aparece destrucción del cartílago y erosión subcondral y cortical. En el tratamiento se utilizan las drogas antituberculosas específicas en igual dosis, vías y tiempo de administración que en la tuberculosis pulmonar.

Artritis viral Los virus producen artritis por dos mecanismos: 1. Por afectación del tejido sinovial en el curso de una infección sistémica

2. Al provocar una reacción inmunológica que involucra las articulaciones En la hepatitis B, antes de que aparezca el íctero, pueden observarse episodios de rash, urticaria, fiebre y artralgia. Menos frecuente es la aparición de artritis simétrica de las manos, muñecas, codos o caderas y rigidez matinal, que recuerda la artritis reumatoidea. Dos semanas después de haber padecido parotiditis, es posible el desarrollo de una monoartritis autolimitada o una poliartritis migratoria. Esta secuela es más común en hombres que en mujeres. Más del 50 % de las mujeres presentan artritis después de sufrir una infección por parvovirus B-19. En los adultos, algunas veces la artropatía ocurre en ausencia de fiebre y rash. Hay dolor, y rigidez acompañada de aumento de volumen primero en las manos, pero también en muñecas, rodillas y caderas; usualmente cura en algunas semanas, aunque un pequeño número de pacientes evoluciona hacia una artropatía crónica. En los pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) se asocia con frecuencia un síndrome artrítico grave. En la época previa a la vacunación era también común la artritis de la rubéola, pero hoy resulta muy rara. Es poliarticular, simétrica, de pequeñas articulaciones, semejante a una artritis reumatoidea; aparece al desvanecerse el rash y se prolonga por varios días, a veces hasta 6 u 8 semanas.

Artritis piógena crónica Esta forma de artritis aparece a continuación de una artritis piógena aguda que no se trató o se hizo de forma inadecuada. La artritis infecciosa crónica produce cuadros clínicos variables pero característicos, porque la infección se activa en forma continua o recurrente. En la forma continua hay dolor local perenne, así como signos flogísticos y deformidad creciente de la articulación. En la forma recurrente el cuadro puede simular una curación después del tratamiento con antibióticos, pero pasado algún tiempo reaparecen los síntomas y signos con una evolución tórpida e insidiosa. Los estudios radiológicos muestran destrucción progresiva del cartílago articular, estrechamiento de

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la interlínea articular y erosiones o cavitaciones óseas. El diagnóstico diferencial se hace con la artritis infecciosa crónica no piógena (tuberculosa, brucelósica, etc.), así como con la gota y la artritis reumatoidea.

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El tratamiento será médico-quirúrgico y consistirá en la administración de antibióticos según el resultado de los cultivos, y en la fijación quirúrgica de la articulación (artrodesis), o la sustitución de ésta por una prótesis.

12 OSTEOARTRITIS, ARTROSIS O ENFERMEDAD DEGENERATIVA ARTICULAR La osteoartritis, también llamada enfermedad degenerativa articular o artrosis, es el resultado de cambios degenerativos del cartílago articular, espesamiento del hueso subcondral, remodelación ósea y formación de osteofitos; constituye la forma más común de artropatía. Algunos autores prefieren el nombre de osteoartritis cuando los cambios en la articulación se acompañan de manifestaciones sintomáticas y el de osteoartrosis cuando existen cambios anatómicos y radiológicos sin manifestaciones clínicas.

Factores de riesgo Hay que tener en cuenta una serie de factores que contribuyen al desarrollo de esta enfermedad, son los llamados factores de riesgo, entre los que tenemos: Edad. La enfermedad es considerada una consecuencia del envejecimiento, con la consiguiente senescencia del condrocito y descenso de su actividad metabólica; no obstante, las articulaciones acumulan numerosos traumatismos durante la vida y la distinción entre el envejecimiento y la lesión por desgarramiento es imperceptible. Después de la madurez ocurre una reducción moderada de la celularidad en el cartílago articular normal y en general, las células permanecen metabólicamente activas. Obesidad. Desde hace mucho tiempo este factor de riesgo ha sido asociado con una prevalencia elevada de osteoartritis de las rodillas, las caderas y las manos. En aquellos sujetos obesos que aún no padecen osteoartritis, se ha demostrado que una disminución del peso en 5 kg se asoció con la reducción en un 50 % de la posibilidad de padecer una osteoartritis sintomática. Traumatismos. Los traumatismos que se repiten sobre una articulación constituyen un factor de riesgo importante. El daño al cartílago articular puede

ocurrir en el momento de la contusión o con posterioridad a ésta, y con el uso de la articulación afectada el cartílago normal degenerará si la articulación es inestable. Profesión. Está demostrado que la profesión tiene un papel importante en la aparición de osteoartritis: es frecuente en la articulación de la cadera en los bailarines de ballet; también, en el hombro y el codo de los lanzadores (béisbol) o en la muñeca de los luchadores. Tabaquismo. Se ha comprobado que el hábito de fumar y la osteoporosis guardan una relación negativa con la osteoartritis, pero se desconoce la razón.

Etiopatogenia El cartílago articular cumple dos funciones fundamentalmente mecánicas: 1. Provee superficies articulares bruñidas que permiten su movimiento armónico con el líquido sinovial como lubricante. 2. Asimila y concentra el stress, de manera que las superficies articulares no se desgarren cuando la articulación recibe carga; esto es, actúa como un amortiguador que soporta y difunde la carga hacia los tejidos vecinos. Ningún factor solitario actúa como disparador del proceso, cuya traducción clínica es la destrucción del cartílago y la neoformación ósea. La osteoartritis funciona a través de estas dos vías: a. La carga excesiva articular causa fallo de los tejidos, independientemente de que las propiedades del hueso subcondral y el cartílago sean normales. b. El hueso subcondral y el cartílago son de calidad inferior y fallan a pesar de que la carga articular no sea excesiva.

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Clasificación La enfermedad degenerativa articular se clasifica en primaria y secundaria. La primaria se caracteriza porque en ella es imposible demostrar desgaste anormal o sobrecarga articular. Se piensa que es provocada por los cambios bioquímicos que se producen en el cartílago y hueso subcondral. La enfermedad secundaria es la expresión del desgaste articular resultado de tensiones anormales, que pueden asociarse con lesiones o traumatismos articulares, obesidad o cualquier otra de las afecciones ya señaladas. I. Primaria o idiopática. a. Osteoartritis circunscrita. b. Osteoartritis generalizada. c. Osteoartritis erosiva. II. Secundaria. a. Resultante de un mecanismo articular incongruente. 1. Postraumática. 2. Congénita o del desarrollo: enfermedad de Legg-Calvé-Perthes, displasias epifisarias, necrosis isquémica, osteocondritis, anormalidades del cuello del fémur. b. Resultante de una enfermedad inflamatoria previa: artritis reumatoidea, artritis gotosa, seudogota, artritis infecciosa. c. Resultante de desórdenes metabólicos: hemocromatosis, ocronosis, enfermedad de Wilson. d. Consecutiva a endocrinopatías: diabetes mellitus, acromegalia, anomalías de las hormonas sexuales, etc. e. De causas diversas: osteonecrosis y hemartrosis asociadas a enfermedades hematológicas.

Anatomía patológica La osteoartritis es un proceso patológico que pasa por varias etapas desde el punto de vista histopatológico. Los cambios histológicos consisten en:

• Pérdida de la matriz del cartílago articular. • Pérdida de los condrocitos en las capas superficiales del cartílago articular.

• Cambios reactivos en los condrocitos más profundos, que se manifiestan por división celular y clonación en un aparente esfuerzo de reparación.

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• Evolutivamente hay pérdida de condrocitos en todos los niveles. • Adelgazamiento intenso de la matriz del cartílago. • Desarrollo de fibrocartílago en lugar del cartílago hialino perdido. • En las fases tardías de la enfermedad, los fragmentos de cartílago a veces desencadenan lesiones inflamatorias sinoviales focales sin el pannus progresivo y destructor que se observa en las artropatías inflamatorias típicas.

Cuadro clínico La enfermedad cursa sin síntomas clínicos y muestra solamente cambios radiológicos, o por el contrario, evoluciona con manifestaciones clínicas entre las que sobresale el dolor, descrito con frecuencia como “un malestar profundo” que se intensifica cuando se utilizan las articulaciones afectadas; suele irradiarse a las estructuras vecinas y se alivia con el reposo en los estadios iniciales de la enfermedad. A veces se encuentra crepitación a causa de la destrucción del cartílago articular y la hipertrofia ósea, que producen pérdida de la alineación normal de la articulación. En algunos casos aparece un derrame intrarticular no inflamatorio (trasudado). Puesto que la enfermedad afecta diferentes articulaciones, los síntomas y signos clínicos serán descritos en relación con éstas. Columna cervical. Los síntomas aparecen por lo común después de los 25 años de edad. La enfermedad predomina en el sexo masculino, sobre todo en individuos que están sometidos a esfuerzos, deportes rudos o que soportan grandes pesos sobre su cabeza o mantienen ésta flexionada hacia adelante (leer, escribir, coser, etc.). El paciente refiere dolor cervical o en la nuca, intensificado con los movimientos, mejora con el reposo, evoluciona con períodos de remisiones y exacerbaciones; la intensidad del dolor también aumenta con los esfuerzos que implican una maniobra de Valsalva (toser, estornudar, defecar, etc.). El examen físico puede mostrar rigidez en la nuca, crujidos articulares a los movimientos de ésta y dolor en una de las escápulas y brazo del mismo lado, acompañado de parestesias en los dedos. Como consecuencia de la compresión de las raíces raquídeas a nivel del agujero de conjunción, aparece dolor segmentario.

Cuando las neoformaciones óseas (osteofitos marginales) son muy marcadas, se produce compresión de la arteria vertebral, y al cuadro clínico antes descrito se añaden las manifestaciones propias de la disminución del riego sanguíneo encefálico por compresión de esta arteria: pérdida del equilibrio, vértigos, parestesias, alteraciones auditivas y visuales, así como trastornos de la sensibilidad. Otras veces los síntomas que se presentan son consecuencia de la irritación de las terminaciones simpáticas del vaso comprimido: entonces se encuentra dolor retrorbitario y occipital; en los oídos, garganta y ojos, acompañado de lagrimeo, obstrucción nasal y escotomas, lo que induce a veces al diagnóstico erróneo de migraña. En otras oportunidades la sintomatología es consecuencia de una hernia del núcleo pulposo cervical. Los discos intervertebrales dañados con mayor frecuencia, son los de los niveles C5-C6 y C6-C7, y más raramente C7-D1. Cuando está comprimida la quinta raíz cervical, el dolor no sobrepasa el codo. Si se afecta la sexta raíz, éste se localiza en la región bicipital y a lo largo del borde radial del antebrazo, y a veces llega hasta los dedos pulgar e índice. Si está comprimida la séptima raíz cervical, se produce en la región tricipital, así como en las zonas medianas flexoras y extensoras del antebrazo, y en la mitad radial de la mano, acompañado, en esta última de parestesias. En algunos pacientes la hernia discal produce compresión de la arteria espinal anterior, una de cuyas ramas es la arteria surcocomisural, de la cual nacen los vasos que irrigan el cuerno anterior y el cordón lateral de la médula. Cuando ocurre esta eventualidad, se encuentran trastornos del trofismo dados por atrofia de los miembros superiores que comienza en las manos y asciende progresivamente. La afectación de los haces piramidales ocasiona cuadriparesia espástica con hiperreflexia osteotendinosa, clonus de la rodilla y del pie, así como signos de Babinski y de Hoffman. Columna dorsal. Los síntomas son variables. Hay dolor, intensificado con el ejercicio y se alivia con el reposo. A veces se irradia a la espalda, pero en otras oportunidades lo hace hacia la cara anterior del tórax; en algunos casos se acompaña de cierto grado de opresión torácica y dificultad respiratoria que asustan al enfermo y lo obligan a visitar al médico, en la creencia de que padece alguna enfermedad pulmonar o cardiovascular.

En el examen físico suele encontrarse limitación en mayor o menor grado de los movimientos articulares dorsales, así como crujidos articulares. Columna lumbar. Los síntomas pueden deberse a la formación de osteofitos marginales y consisten en dolor que aumenta con los esfuerzos y mejora con el reposo, e impotencia funcional con limitación en los movimientos articulares. Otras veces los síntomas son consecuencia de la protrusión de los discos intervertebrales degenerados hacia la región posterolateral, lo que produce compresión de las raíces nerviosas de la cola de caballo. Los discos intervertebrales dañados con mayor frecuencia son los correspondientes a los niveles L4-L5 y L5-S1. El disco herniado ocasiona dolor lumbar moderado o muy intenso o recurrente, que se irradia a cualquiera de los miembros inferiores, y crece su intensidad con los movimientos o el ejercicio, principalmente cuando el movimiento es por flexión hacia el lado del dolor. Además, suele encontrarse hipersensibilidad paravertebral y aumento del dolor al realizar las maniobras de Rossigne y Valsalva, así como por la tos y el estornudo. Las maniobras de Lassegue y Braggard son positivas (lumbociatalgia). Hombro. La osteoartritis del hombro se ve con alguna frecuencia. Se recogen antecedentes de trabajos rudos que originan cambios degenerativos del cartílago. Otras veces, existen precedentes de traumatismos, deformaciones o malformaciones congénitas. En el hombre es importante investigar antecedentes de trabajo con martillo neumático. El cuadro clínico se caracteriza por dolor, que aumenta en intensidad con la abducción y rotación externa y se acompaña de crujidos al ejecutar movimientos con la articulación. Además, no es raro encontrar cierto grado de atrofia del músculo deltoides. Con frecuencia la osteoartritis se asocia a retracción del manguito rotador y periartritis. Codo. Los cambios degenerativos en esta articulación se presentan aislados o junto con manifestaciones de lesión en otras articulaciones, como las del hombro o la muñeca. Generalmente hay pocos síntomas clínicos. Es más frecuente en el sexo masculino en la medianía de la vida, en pacientes que refieren historia de sobrecarga en esta articulación, como ocurre en carpinteros, herreros, trabajadores con martillo neumático, pitchers, etc. Manos. La manifestación clásica de la enfermedad degenerativa articular en las manos está representada por los nódulos de Heberden (Fig. 12.1).

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Éstos consisten en prominencias óseas que se encuentran en el borde dorsal de las articulaciones interfalángicas distales. Inicialmente muestran una consistencia quística y son dolorosos cuando se inflaman. Los crónicos se caracterizan por el crecimiento óseo y las deformaciones angulares.

Fig. 12.1. Osteoartrosis. Toma de las articulaciones interfalángicas y no afectación de las metacarpofalángicas. Nódulos de Heberden (distales) y de Bouchard (proximales). Aumento del hueso, que representa formación de osteofitos. Tomado de Ilustraciones diagnósticas en Reumatología de V. Wright y A.R. Harvey, Interamericana-Mc Graw-Hill, 1987.

Junto a los de Heberden se pueden encontrar los nódulos de Bouchard, localizados en las articulaciones interfalángicas proximales. La afectación de las pequeñas articulaciones metacarpofalángicas es poco frecuente. Cadera. La toma de las caderas por la enfermedad degenerativa articular adopta dos variedades: 1. Coxoartrosis primaria. En esta modalidad no se encuentra afectación previa de la cadera ni ningún otro hecho que predisponga a la aparición de cambios degenerativos en la articulación coxofemoral. Suele presentarse después de la cuarta década de la vida. 2. Coxoartrosis secundaria. Aparece en articulaciones predispuestas por algún padecimiento previo, como la displasia congénita, necrosis aséptica de la cabeza del fémur, artritis séptica de la cadera, etc. Todas estas alteraciones son llamadas cambios preartrósicos de Hockenbach. Se presentan en las primeras décadas de la vida y en ambos sexos, aunque parecen estar favorecidas por la menopausia.

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Las manifestaciones clínicas suelen ser bilaterales, aunque generalmente los síntomas predominan en una articulación. Los pacientes refieren que comenzaron a sentir sensación de cansancio o dolor en la región inguinal afectada, el cual aparecía durante la marcha y aumentaba en intensidad con las sobrecargas, como subir escaleras, acompañado de rigidez en la articulación. Más adelante, el dolor se intensificaba al reiniciar la marcha después de un reposo prolongado. Este dolor se irradia a la cara anterolateral externa del muslo y con menor frecuencia, a la cara interna de la pierna. El examen físico demuestra limitación de los movimientos articulares y dolor que se irradia hacia la pantorrilla en su porción media cuando se levantan pesos. Con el decursar de la enfermedad el paciente adquiere una actitud en la cual mantiene la pierna en flexión, con rotación externa y abducción, así como el tronco inclinado hacia adelante y hacia el lado enfermo. La mayoría de los pacientes quedan seriamente incapacitados, debido al dolor y a la restricción de los movimientos articulares. Rodilla. La afectación de la rodilla es la causa más frecuente de impotencia o incapacidad en la enfermedad degenerativa articular. El cuadro comienza con dolor ligero y sensación de rigidez articular al reiniciar la marcha, luego de un período de reposo prolongado, sobre todo sentado. Evolutivamente el dolor aumenta su intensidad y llega a ser continuo en algunos casos avanzados. En el examen físico se encuentra cierto grado de flexión y ligera deformidad en varo. A veces la palpación es dolorosa, sobre todo a nivel de la línea articular interna, en el sitio donde tiene lugar la inserción del músculo sartorio. En ese mismo lugar es posible también palpar osteofitos y nódulos miogelósicos, así como signos inflamatorios secundarios al pellizcamiento sinovial. En ocasiones, los movimientos articulares provocan una crepitación palpable tan intensa, que se hace audible. En algunos casos se detecta el signo del cepillo, dolor que se provoca cuando se comprime la rodilla en sentido anteroposterior y se desplaza la rótula hacia arriba y abajo. Esto ocurre por el reblandecimiento posterior de la rótula (condromalacia patelar) y de la superficie de carga femoral y tibial. Los cambios rotulianos suelen ocurrir en personas jóvenes,

que en ocasiones presentan formación de osteofitos (osteoartrosis patelar). Osteoartritis erosiva. Ocurre fundamentalmente en mujeres posmenopáusicas y afecta las articulaciones interfalángicas proximales y distales, y en algunos casos se extiende hasta las articulaciones metacarpofalángicas. La inflamación es mucho más marcada que en el paciente portador de nódulos de Heberden. La deformidad puede ser severa y sobrevenir la anquilosis, y el examen de la sinovial mostrar infiltración por linfocitos y monocitos. Alrededor del 15 % de los pacientes con osteoartrosis erosiva evoluciona hacia una artritis reumatoidea, a pesar de que el factor reumatoideo sea negativo. El estudio radiológico muestra colapso y erosiones del platillo subcondral, además de los hallazgos típicos de la radiología de la osteoartritis.

Exámenes complementarios Radiología. En los estadios iniciales los exámenes radiológicos por lo común no muestran alteraciones. Evolutivamente se encuentra disminución de la interlínea articular como expresión de la pérdida de cartílago. Otras características radiológicas incluyen esclerosis del hueso subcondral, quistes subcondrales y osteofitos marginales como hecho frecuente característico. Cuando la enfermedad lleva tiempo de evolución, es posible hallar una radiocondensación acentuada en la articulación dañada como consecuencia de la calcificación del cartílago y de la presencia de hueso de neoformación, que en ocasiones obliga a hacer el diagnóstico diferencial con las tumoraciones óseas, sobre todo metastásicas. Exámenes humorales. Por regla general no muestran alteraciones. El hemograma y la eritrosedimentación son normales e igualmente el líquido sinovial en lo referente a aspecto, viscosidad y conteo de leucocitos. A veces, en éste se identifican fragmentos de cartílago articular.

Diagnóstico El diagnóstico no es difícil cuando la enfermedad se presenta con su cuadro típico de dolor articular, ausencia de síntomas clínicos de otros sistemas y normalidad en los estudios humorales. Cuando predomina la afectación de las pequeñas articulaciones de las manos es necesario hacer el

diagnóstico diferencial con la artritis reumatoidea. Si la toma articular es en la rodilla y existe neoformación ósea marcada con deformación articular, habrá que hacer el diagnóstico diferencial con la articulación de Charcot o artropatía neurogénica, afección asociada tradicionalmente a la tabes dorsal, pero que también se presenta en la diabetes, la degeneración medular combinada de la anemia perniciosa, la siringomielia, así como en las lesiones de la médula espinal y de los nervios periféricos y por la administración prolongada intrarticular de hidrocortisona. El examen neurológico mostrará disminución o pérdida de la sensibilidad dolorosa y térmica o de la profunda, en dependencia de la afección responsable. No debe olvidarse que otras entidades clínicas que tienen o pueden tener un carácter sistémico, suelen acompañarse de dolor articular, como sucede en el LED, el mieloma múltiple, las metástasis de carcinomas como el de la próstata, la osteoporosis, los trastornos en el metabolismo del calcio, etc., y también en algunos casos, será necesario realizar el diagnóstico diferencial con ellas. Serán de utilidad el cuadro clínico y los hallazgos radiológicos, humorales, histológicos, etc. Existen dos afecciones muy parecidas a la artropatía degenerativa, que tienen puntos afines con ésta y con las cuales hay que establecer también el diagnóstico diferencial: osteoartritis hipertrófica primaria generalizada y osteoartritis generalizada. Osteoartritis hipertrófica primaria generalizada. Consiste en un cuadro primario poliarticular que generalmente involucra las manos y en el cual hay una reacción inflamatoria mayor que la que se presenta en la enfermedad degenerativa articular. Aparece en la medianía de la vida, con mayor frecuencia en el sexo femenino y es evidente un patrón familiar. Osteoartritis generalizada. Al igual que el anterior, es un cuadro poliarticular consecutivo al desgaste por el uso. Esta afección es considerada por muchos autores como parte del proceso involutivo fisiológico, ya que se presenta en la edad media de la vida y predomina en las articulaciones sometidas a mayor sobrecarga. Clínicamente se caracteriza por dolor que aparece después del reposo y que cede con el ejercicio y la aplicación de calor local; en el examen físico se detecta, en ocasiones, crepitación y agrandamiento articular secundario al crecimiento óseo.

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Tratamiento No se conoce ningún medicamento capaz de detener el proceso patológico básico, que como ya se sabe consiste en la degradación del cartílago, así como tampoco existe ninguno para intensificar la síntesis de éste. Las medidas que se adopten dependen de la articulación tomada y del grado de deformidad articular existente. El tratamiento incluye cuatro aspectos: 1. Tratamiento general. 2. Tratamiento medicamentoso. 3. Tratamiento rehabilitador. 4. Tratamiento quirúrgico. Tratamiento general Está encaminado a mejorar al paciente y consiste en reposo y dieta. El reposo será relativo y se prohibirá toda actividad física que implique esfuerzos exagerados o traumatismos. El esfuerzo postural se disminuirá al mínimo y si fuere necesario se indicarán soportes o fajas adecuadas para las mamas o el abdomen péndulo. La dieta será agradable y aportará las calorías necesarias para mantener al paciente en su peso ideal. En caso de obesidad la dieta ha de ser hipocalórica, a fin de obtener disminución del peso corporal y con ello reducir la carga sobre la articulación dañada. Tratamiento medicamentoso Está dirigido fundamentalmente a aliviar el dolor, y no es necesario administrar medicamento alguno si éste es poco intenso. Dicho alivio se logra con el uso de analgésicos simples, como el acetaminofén en dosis de 0,5 a 1g 4 veces al día; paracetamol de igual forma; tramadol: 50 mg por vía oral, 3 o 4 veces al día; propoxifeno, combinado con acetaminofén, una tableta cada 4 o 6 h. Los AINE pueden ser utilizados, porque han demostrado ser útiles por sus efectos analgésicos más que por sus efectos antinflamatorios. Pero no se deben olvidar sus consecuencias indeseables sobre el tractus digestivo, el sistema hemolinfopoyético y el riñón (para medicamentos y dosis, ver “Artritis reumatoidea”). Está demostrado que el tratamiento tópico con capsaicina en crema, sustancia que produce deple-

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ción de las terminaciones nerviosas de sustancia P, un neuropéptido mediador del dolor, alivia éste. Las sales de oro, los antipalúdicos y la penicilamina no tienen indicación en el tratamiento de la osteoartritis. Los esteroides sólo son utilizados por vía intrarticular y no se repetirán las inyecciones más de 3 o 4 veces al año. Tratamiento rehabilitador (fisioterapia) Su objetivo es reducir los esfuerzos aplicados al trabajo articular y además, mantener la estabilidad de la articulación a través del alineamiento de ésta y la realización de movimientos adecuados. Los ejercicios isométricos, más que los isotónicos, están indicados para mantener y mejorar el tono y el trofismo muscular a fin de disminuir la carga sobre el cartílago articular. El empleo del calor o el frío local ha demostrado eficacia variable como método para mitigar el dolor, al igual que la estimulación nerviosa transcutánea, ha sido útil para aliviar la dorsalgia. El empleo de calzado acojinado y muletas ha probado su utilidad para disminuir los síntomas articulares de los miembros inferiores. Tratamiento quirúrgico La cirugía de mínimo acceso, a través de la artroscopia, es útil cuando se trata de reparar defectos intrínsecos de la rodilla, el hombro y el tobillo, así como para que sean retirados fragmentos sueltos del cartílago articular. La osteotomía está indicada para algunos individuos con alteraciones en la alineación de la extremidad y osteoartritis temprana de una rodilla o cadera. Cuando la enfermedad está muy avanzada, o cuesta mucho trabajo aliviar el dolor, o la impotencia funcional es muy importante, está indicada la sustitución articular total, la artroplastia, la cual debe hacerse de elección en sujetos mayores de 60 años con buena fuerza muscular. En los pacientes menores de 60 años no se recomienda la intervención quirúrgica debido a la posibilidad, real aunque pequeña, de fracaso a largo plazo.

13 GOTA E HIPERURICEMIA

Concepto La gota es una enfermedad que tiene relaciones directas con el depósito de cristales de urato monosódico en los tejidos (fundamentalmente en el interior de la cavidad articular), cuyas manifestaciones características son los episodios de inflamación articular, en general, autolimitados y recurrentes. Los cristales de urato monosódico se encuentran siempre en el líquido sinovial de las articulaciones inflamadas y también formando agregados extrarticulares, palpables con facilidad, denominados tofos. A todo lo anterior pueden asociarse afectación renal y cálculos urinarios.

Ácido úrico sérico y cristales de urato monosódico La precipitación de cristales de urato monosódico ocurre cuando de forma continua los niveles séricos de ácido úrico se elevan por encima del nivel de saturación, que coincide con el que clínicamente se considera de hiperuricemia (alrededor de 7 mg/100 ml o 400 mmol/L. El ácido úrico es el catabolito final de las purinas en el ser humano, algunos primates superiores y las aves. Sólo en algunas personas con dichos niveles séricos elevados, se depositan cristales de urato monosódico en las articulaciones; se ignora el porqué no sucede en otras, y el porqué los episodios de inflamación son esporádicos a pesar de que los cristales permanecen de manera indefinida en las articulaciones (al menos mientras los niveles de ácido úrico no se reduzcan con tratamiento farmacológico). No siempre la hiperuricemia se acompaña de gota. La frecuencia de aquélla en la población general oscila entre 5 y 20 % para la población masculina y entre 0,5 y 1 % para la femenina, y de ambas padecen gota de un 10 a 15 %.

Mecanismo de producción de la hiperuricemia Debido a la importancia metabólica de las purinas en la formación de las nucleoproteínas celulares, el individuo no sólo las consigue a partir de los alimentos que la contienen, sino que es capaz de sintetizarlas, principalmente a partir de los aminoácidos, purinosíntesis de novo. Antes de la pubertad, los niveles séricos de ácido úrico son muy bajos, y los niños, salvo defectos enzimáticos excepcionales, no padecen gota; al llegar a la pubertad, los varones alcanzan los valores que se mantendrán a lo largo de la vida, aunque con los años éstos suelen ir en aumento. En las mujeres, con la pubertad se produce un incremento moderado de los niveles de uricemia, después de la menopausia hay un segundo incremento y se alcanzan cifras próximas (aunque algo menores) a la de los varones. Esta distribución de los niveles de ácido úrico explica la observación de Hipócrates de que las mujeres no padecen gota antes de la menopausia. Los niveles séricos de ácido úrico se elevan por dos mecanismos: a. Aumento de la síntesis (suele acompañarse de un incremento de la excreción renal y mayor incidencia de nefrolitiasis). b. Disminución de la excreción renal (es el mecanismo más común). El pool de ácido úrico es el resultado de un equilibrio entre los uratos formados procedentes de los orígenes 1; 2 y 3, y los que se excretan en I y II. La entrada diaria de ácido úrico en el pool es la misma que sale. Así, pues, la mitad de éste es remplazada diariamente. En el paciente gotoso, el pool de uratos está aumentado de 2 a 25 veces.

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Ingreso 1. Catabolismo de las nucleoproteínas ingeridas 2. Purinosíntesis de novo 3. Catabolismo de los ácidos nucleicos hísticos

Pool de ácido úrico (uratos)

La síntesis de los compuestos purínicos a partir de diversas moléculas no purínicas o purinosíntesis de novo, es la principal fuente de ácido úrico (formación), y el órgano regulador de la excreción para mantener el pool constante, es el riñón. 1. Hiperuricemia por aumento de la síntesis de ácido úrico. a. Defectos enzimáticos. Los dos defectos enzimáticos asociados a un aumento de la excreción renal y nefrolitiasis son: la ausencia total o parcial de hipoxantina guanina – fosforribosil transferasa, cuya consecuencia fundamental es la no reutilización de las purinas rescatadas de la vía catabólica para sintetizar nuevos nucleótidos, por lo que aumentan las purinas que llegan al final de esta vía y con ello, la cantidad de ácido resultante; y el aumento de la actividad de la 5 fosforribosil 1 – pirofosfato sintetasa, que resulta en un aumento de la síntesis de 5 – fosforribosil – 1 – pirofosfato intracelular, factores importantes en la síntesis de ácido úrico. b. Aumento del catabolismo de las purinas. La causa más común de hiperuricemia por incremento en la síntesis de ácido úrico, es la que se produce al aumentar la cantidad de purinas que son catabolizadas. Hiperuricemia por aumento del catabolismo de las purinas: 1. Primitiva • Gota 2. Secundaria a) Drogas • Diuréticos • Etambutol • Ácido acetil-salicílico • Pirazinamida • Citostáticos b) Insuficiencia renal c) Hemoptisis d) Psoriasis e) Neoplasias

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Egreso Eliminación urinaria (I) (es la principal vía de excreción) Uricolisis (II) Por bacterias intestinales

f) Enfermedades linfoproliferativas y mieloproliferativas g) Anemia hemolítica 3. Transitoria a) Alcoholismo b) Ejercicio muscular intenso c) Ayuno d) Cetoacidosis La ingestión de alcohol (con disminución de la excreción renal de ácido úrico) aumenta la uricemia al incrementar la síntesis de ácido úrico acelerando el catabolismo del ATP; la cerveza es, de las bebidas alcohólicas, la que más aumenta la uricemia por su alto contenido en guanosina. 2. Hiperuricemia por defecto en la excreción renal de ácido úrico. En la mayoría de los individuos con hiperuricemia existe un defecto en la excreción renal de ácido úrico. Éste, evacuado junto con la orina, es el resultado del equilibro entre la filtración glomerular de dicho ácido, su reabsorción tubular y la secreción activa tubular posreabsortiva, pero no se conoce en qué o en cuáles de estos pasos se encuentra el problema. La hipouricemia asociada a la cetoacidosis diabética o a las acidosis lácticas de los alcohólicos o desnutridos, se debe a que otros ácidos orgánicos compiten con el ácido úrico para su excreción renal. El uso de diuréticos es la causa identificable más común de hiperuricemia, pues originan una depleción de volumen que determina una disminución de la filtración glomerular y un aumento de la reabsorción tubular de ácido úrico. Otros fármacos como el ácido acetilsalicílico en dosis bajas (en dosis altas es uricosúrico), el ácido nicotínico y el etambutol, son causas de hiperuricemia por disminución de la excreción renal; la pirazinamida también la disminuye, al inhibir la secreción tubular de ácido úrico. La hiperuricemia que acompaña al hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, hipoparatiroidismo y al

seudohipoparatiroidismo, probablemente tienen también origen renal. La insuficiencia renal por déficit de filtración glomerular se acompaña de hiperuricemia, pero generalmente no se asocia con gota clínica.

Formas clínicas 1. Artritis gotosa aguda 2. Gota tofácea crónica. 3. Período intercrítico

ARTRITIS GOTOSA AGUDA Sus factores desecadenantes son: a. Traumatismos. La primera articulación metatarsofalángica está sujeta a tensión crónica y al caminar está expuesta a la mayor presión por centímetro cuadrado que cualquier otra articulación del cuerpo. Existen casos en que los ataques siguen a un traumatismo tan pequeño como el que proviene de largas caminatas, las prácticas de golf o excursiones de caza. b. Ingestión de bebidas alcohólicas. Está la artritis gotosa después del banquete de bodas o la fiesta mayor por bebidas con exceso de alcohol; las más dañinas son las fermentadas. c. Drogas. Entre ellas, las que provocan elevación brusca del ácido úrico, como los diuréticos (tiacidas, diurético de asa), aspirina en bajas dosis, extractos de hígado, vitamina B12; o descensos bruscos como el alopurinol, probenecid, etc. d. Cirugía. El 30 % de los gotosos intervenidos quirúrgicamente tienen un ataque agudo entre el tercer y el quinto días. e. Causas varias. • Dietas con exceso de purinas o proteínas, de vitamina C, o un ayuno prolongado • Hemorragia digestiva • Infecciones en general

Cuadro clínico El ataque comienza bruscamente y se establece en pocas horas, a menudo en el curso de la noche. En general, empieza el dolor y luego los signos infla-

matorios; casi siempre la toma es monoarticular en los primeros ataques, aunque a veces es poliarticular. La inflamación articular o de otras estructuras sinoviales, como las bursas de deslizamiento tendinosas o las vainas tendinosas, son características de la gota. La podagra (inflamación aguda de la primera articulación metatarsofalángica) es la manifestación inicial de la enfermedad en el 60 % de los pacientes; en los restantes se inicia con una monoartritis aguda del tarso, tobillo, rodilla, muñeca o alguna articulación metacarpofalángica o bien con inflamación del tendón de Aquiles o de la bursa olecraneana. La articulación afectada está muy roja, caliente y en extremo dolorosa, tanto que el simple contacto con la sábana duele nucho y molesta; esto dura de 3 a 7 días y cuando van mejorando los signos inflamatorios hay una descamación de la piel que recubre dicha articulación. Este ataque agudo cede espontáneamente con alguna frecuencia (autolimitado).

Fisiopatología Un estudio reciente sugiere que los cristales de urato son capaces de comportarse como antígenos y dar lugar a la producción de anticuerpos; esto podría constituir una matriz nucleadora sobre la cual se formarían nuevos cristales de uratos. La presencia de estos cristales intrarticulares puede ser asintomática, pero eventualmente este depósito ocasiona un proceso inflamatorio, caracterizado por una acumulación de leucocitos y de otras células mesenquimatosas en el lugar donde se produzca el daño hístico o donde se localicen microrganismos (infección). Ver capítulo “Inflamación”. Los factores quimiotácticos y la activación endotelial mediados por la IL–1 y el FNT-α, determinan la migración de los polimorfonucleares hacia el foco inflamatorio y al entrar en contacto con los cristales de urato, promueven una mayor liberación de factores quimiotácticos y esto hace que lleguen más polimorfonucleares, lo que perpetuaría la inflamación gotosa. A partir del foco inflamatorio aparecen en la circulación IL-1, IL-6, IL-8 y FNT-α, posibles causantes de algunas manifestaciones sistémicas que se presentan, entre ellas, fiebre, leucocitosis y eritrosedimentación acelerada; la proteína C reactiva se hace positiva y la alfa-2-globulina se eleva.

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La artritis gotosa aguda es un proceso autolimitado en la mayoría de los casos; el dolor, tan intenso y agudo, suele ceder en pocos días espontáneamente, debido a una producción masiva de citocinas, que al inicio ejercen un efecto proinflamatorio, pero más tarde estimulan la liberación de sustancias con efecto contrario. Las células inflamatorias activadas también generan sustancias con propiedades antinflamatorias, como la prostaglandina de la serie E; éstas inhiben la síntesis de IL-1 y de FNT-α y también la concentración de proteína C reactiva y la apolipoproteína B. Dado que ésta última ejerce un efecto inhibitorio sobre la activación de los leucocitos, es posible que el recubrimiento de los cristales de urato con ella constituya un elemento esencial en la finalización del proceso inflamatorio.

Exámenes complementarios El ácido úrico en la sangre está generalmente elevado, aunque puede ser normal (7 mg/dl o 420 µmol/L) en los primeros episodios agudos o cuando el ataque inicial es poliarticular. El hallazgo de los cristales de urato monosódico en el líquido sinovial es diagnóstico y patognomónico de gota. La demostración de esto se realiza sobre unas gotas de líquido sinovial recién extraído, situadas entre el portaobjeto y el cubreobjeto de un microscopio provisto de filtros polarizados; el campo del microscopio se oscurece y los cristales de urato monosódico se destacan por su brillo. Su forma más común es en aguja o en bastones de 3 a 20 µ de largo y tienen una intensa birrefringencia con elongación negativa. Los cristales de urato monosódico se identifican en el material extraído de un tofo mediante una punción con aguja. Esto no es importante para el diagnóstico y sí para valorar el tratamiento que se le va a indicar al paciente en los períodos intercríticos. Los valores normales son de 3 a 6 mmol/L. En el examen radiológico lo que se ve con frecuencia es un aumento de volumen de las partes blandas. El tofo tiene la misma densidad que el tejido blando. Los hallazgos más sugestivos de una gota son zonas de lisis ósea bien definidas, que generalmente tienen 5 mm o más y que se observan con mayor frecuencia en el hueso subcondral, en las bases o las cabezas de las falanges; son más comunes

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en los pies que en las manos y en ocasiones avanzan hasta una lisis de toda la falange, lo que suele ocurrir en la etapa tardía de la enfermedad. También el colesterol y los lípidos totales están aumentados en la sangre.

Criterios diagnósticos A. Presencia de cristales de urato monosódico en el líquido sinovial. B. Un tofo en el que se haya demostrado la existencia de cristales de urato por un procedimiento quirúrgico o con el microscopio de luz polarizada. C. Presencia de seis de los siguientes hallazgos clínicos, de laboratorio o radiológico, o de ambos. 1. Más de un ataque de artritis aguda 2. Inflamación articular máxima en 24 horas 3. Ataque de artritis monoarticular 4. Enrojecimiento de la piel que recubre la articulación 5. Dolor o inflamación de la primera articulación metatarsofalángica 6. Artritis unilateral que afecta la primera articulación metatarsofalángica 7. Afectación unilateral del tarso 8. Sospecha de tofo 9. Hiperuricemia 10. Tumefacción asimétrica radiológica de partes blandas 11. Demostración radiológica de la presencia de quistes subcorticales sin erosiones 12. Cultivo negativo del líquido sinovial

Riñón y gota La afectación renal presenta dos tipos: la litiasis y la nefropatía por urato. 1. Litiasis renal. Se observa en el 20 al 30 % de los pacientes gotosos; en general son pequeños cálculos de ácido úrico, radiotransparentes, que se expresan clínicamente por un cólico nefrítico. 2. Nefropatía por urato. En un gran porcentaje de pacientes con gota avanzada existe algún signo de sufrimiento renal, como proteinuria, hematuria microscópica o leucocituria, pero los signos de insuficiencia renal son poco frecuentes.

GOTA TOFÁCEA CRÓNICA Los tofos, manifestación tardía de la gota, son agregados de cristales de ácido úrico detectables por la exploración clínica; tienden a crecer lentamente mientras el paciente mantiene niveles elevados de este ácido y al normalizarse mediante tratamiento farmacológico, disminuyen de tamaño hasta desaparecer. Cuando se hace un diagnóstico precoz y correcto en general el enfermo no tiene tofos. Algunas localizaciones extrarticulares de ellos, son: el hélix (Fig. 13.1), sobre el tendón de Aquiles y en la superficie de extensión del codo; si se sitúan en el interior de una articulación o cerca de ella, producen erosiones que pueden conducir a una destrucción ósea.

Fig. 13.1. Tofo gotoso de la oreja. Tomado de Ilustraciones diagnósticas en Reumatología de V. Wright y A.R. Harvey, Interamericana-Mc Graw-Hill, 1987.

Tratamiento de la gota Los objetivos del tratamiento de la gota son: 1. Resolver el episodio de artritis aguda lo antes posible. 2. Prevenir la aparición de nuevos episodios de artritis aguda.

3. Mejorar las lesiones resultantes del depósito de urato en los tejidos o de ácido úrico en el sistema excretor renal. 4. Actuar sobre posibles enfermedades asociadas (obesidad, HTA, hiperlipemia, DM, aterosclerosis).

Tratamiento de la artritis gotosa aguda a. El paciente debe hacer reposo y la dieta será pobre en purinas. No se deben prescribir fármacos hipouricemiantes que al modificar bruscamente la concentración sérica de ácido úrico sean capaces de perpetuar la crisis aguda. A excepción del ácido acetilsalicílico, la mayoría de los AINE y la colchicina no modifican la uricemia. b. Colchicina. Existen múltiples esquemas para su uso: entre ellos, 1 mg de entrada (las tabletas son de 0,5 y de 1 mg) y luego 1 mg cada 2 h hasta dar 4 o 5 mg, o hasta la remisión del ataque o hasta que aparezcan manifestaciones gastrointestinales (diarreas, vómitos);o dar 0,5 mg por h hasta 5 o 6 mg. Otro método, que es el recomendable actualmente, es con dosis moderadas de 0,5 a 1 mg cada 8 h, ya que la administración de más de 3 mg diarios de colchicina produce efectos secundarios gastrointestinales, con frecuencia más perturbadores que la propia artritis aguda. También se administran 3 mg de colchicina EV, que suelen tener un efecto espectacular sin provocar los trastornos gastrointestinales que se presentan cuando se usa en tabletas. Ella disminuye la expresión de la selectina L por los polimorfonucleares y del ICAM-1 (moléculas de adhesión intercelular 1) por las células endoteliales, así como la adhesión de los polimorfonucleares al endotelio mediados por la selectina E; también reduce la extravasación de leucocitos. Todos los autores están de acuerdo en que el tratamiento es más eficaz cuanto más precozmente es empleado, hasta el punto de que para algunos la colchicina sería el tratamiento de elección al inicio del ataque; en cambio, en los establecidos serían más eficaces los AINE o los esteroides. Además existe el preparado comercial Colchimax, que contiene 0,5 mg de colchicina y 5 mg de clorhidrato de diciclomina (un antiespasmódico) que permite prevenir el vómito y las diarreas.

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Hiperuricemia Asintomático Manifestaciones articulares típicas No tratar

Litiasis renal (por ácido úrico) Tratar con inhibidores de la producción

Clasificar de acuerdo con el ácido úrico en orina de 24 h Más de 6,4 mmol/L (Hiperexcretor)

Menos de 6,4 mmol/L (Hipoexcretor)

Inhibidores de la producción

Uricosúricos (aumentan la excreción de ácido úrico por el riñón)

El fabricante recomienda 8 comprimidos el primer día, 6 el segundo, 4 el tercero y 2 el cuarto y los tres días siguientes. c. Entre los AINE, el de elección es la indometacina, 50 mg cada 6 h por 72 h y luego 25 mg cada 8 h. También se usa la fenilbutazona en dosis de 600 mg el primer día y luego disminuirla progresivamente. Otros AINE que pueden ser usados son: • Diclofenaco, 200 mg diarios • Naproxeno, 1 500 mg diarios • Piroxicam, 40 mg diarios • Ibuprofeno, 3 000 mg diarios por 48 h y luego disminuir la dosis de mantenimiento Los AINE disminuyen la adhesión de los polimorfonucleares al endotelio vascular. d. Corticosteroides. Se administran de 10 a 15 mg de prednisona diarios, aunque generalmente las medidas antes expuestas son tan efectivas que casi nunca es necesario el uso de éstos en la artritis gotosa aguda. Los esteroides actúan reduciendo la adhesión de los polimorfonucleares al endotelio vascular por un mecanismo diferente a los AINE. Tratamiento para prevenir la aparición de nuevos episodios de artritis gotosa aguda I. Medidas generales. a. En la actualidad no se aconsejan las dietas severamente restrictivas de purinas y proteí-

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nas, ya que ellas disminuyen muy poco la uricemia y existen medicamentos potentes y efectivos que se emplean en estos casos. De todos modos, es conveniente suprimir los alimentos que contengan de 150 a 1 000 mg de purinas por 100 g, entre ellos: hígado, riñones, mollejas, anchoas, sardinas, arenques y extractos de carne. b. Es importante que el paciente obeso sea llevado a su peso ideal, pero no bruscamente, ya que esto podría desencadenar la crisis aguda. c. Evitar la vida sedentaria con ejercicios físicos programados. d. Evitar la ingestión excesiva de bebidas alcohólicas y en particular la cerveza, por la gran cantidad de guanosina que contiene. II. Medidas específicas. 1. Medicamentos que promueven la excreción de ácido úrico (uricosúricos). Éstos inhiben parcialmente la reabsorción tubular del urato filtrado y secretado y aumentan de este modo la excreción urinaria de ácido úrico, lo que reduce el nivel plasmático de éste. a. Probenecid, de 500 mg a 3 g. Por lo general se comienza con 1 g diario y se aumenta la dosis cada 15 días; su vida media se extiende de 6 a 12 h. Éste se absorbe con facilidad en el tracto gastrointestinal.

Efectos secundarios. El probenecid ejerce otros efectos que pudieran ser de significación fisiológica, ya que bloquea el transporte de serotonina y dopamina fuera del líquido cefalorraquídeo, y en algunas personas produce una diuresis moderada de sal y agua. Interacciones entre drogas. El probenecid demora la excreción renal de ácido salicílico y éste bloquea su efecto uricosúrico, por lo que no se pueden usar en conjunto. b. Sulfinpirazona (Anturán). Se administran 100 o 200 mg cada 12 h. Es un derivado del metabolito de la fenilbutazona y responsable de sus propiedades uricosúricas; es uno de las más potentes que se conocen y se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. Efectos secundarios. Una de las acciones de la sulfinpirazona de significación terapéutica, es la reducción de la función de las plaquetas. Toxicidad. La incidencia de síntomas gastrointestinales se ve en un 10 a 15 % de los casos. c. Benzobiomarona. Es un poderoso uricosúrico y su dosis diaria es de 25 a 100 mg. Su toxicidad inicial se debía a su contenido de yodo, el que fue sustituido por bromo; está indicado en pacientes hipoexcretores. Se recomienda que la diuresis sea superior a 1 500 ml/24 h y alcalinizar la orina para favorecer la solubilidad del ácido úrico y evitar su precipitación en el sistema excretor renal. 2. Medicamentos que disminuyen la síntesis de ácido úrico. a. Alopurinol. Viene en tabletas de 100 y 300 mg. Se debe comenzar con 100 mg diarios y aumentar la dosis cada 2 semanas hasta llegar a 300 o 400 mg/día; cuando el paciente tiene una gota tofácea se debe comenzar con dosis muy bajas, de 25 a 50 mg y aumentarla más lentamente. Los pasos finales en la síntesis del ácido úrico son la conversión de la hipoxantina en xantinas y de éstas en ácido úrico por la acción de la enzima xantinooxidasa, que es inhibida por el alopurinol.

Interacción con otras drogas. Las actividades biológicas de análogos de las purinas, como la 6-mercaptopurina y la azatioprina, que son inactivadas por la xantino-oxidasa, son potenciadas por la inhibición de esta enzima, al asociarlas con la administración de alopurinol. A causa de la prolongada vida media biológica de su metabolito activo (oxipurinol), no es necesario dividir la dosis y ésta puede ser suministrada en dosis única. Las indicaciones del alopurinol son: • Pacientes hiperexcretores • Pacientes con tofos • Nefrolitiasis por ácido úrico • Insuficiencia renal Toxicidad. Los posibles efectos secundarios del alopurinol son gastrointestinales, exantema cutáneo, toxicidad medular, discreto aumento de las transaminasas que revierte en 3 a 6 meses, fiebre y un síndrome de hipersensibilidad caracterizado por una vasculitis severa con afección cutánea, hepática y renal (síndrome de hipersensibilidad al alopurinol). Tiene una mortalidad de 16 a 26 %, pero puede prevenirse interrumpiendo la administración del medicamento. b. Tiopurinol. Reduce la concentración plasmática de urato y los valores de la excreción del ácido úrico. c. Acifugán es la combinación de alopurinol, 100 mg + bensobromarona, 20 mg, o sea, la unión de un inhibidor de la xantinooxidasa con un medicamento uricosúrico; lleva al paciente a niveles normales de uricemia más rápido que los compuestos administrados aisladamente. Los efectos secundarios, interacciones y toxicidad son los de ambos compuestos por separado. Cuando se usan medicamentos para reducir la uricemia se deben dar dosis profilácticas de colchicina, de 0,5 a 1 mg diario, pues al disminuir la concentración de ácido úrico se puede provocar una crisis de artritis gotosa aguda; esto se hace hasta que el paciente se mantenga un año sin crisis.

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Si el primer ataque de gota aparece después de los 65 años, no se usan fármacos que disminuyan la uricemia y sólo se aplican durante las crisis agudas, por lo general poco frecuentes en estos pacientes, ya que el costo-beneficio es muy poco y además, pueden producir efectos secundarios.

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3. Medicamentos que producen mayor destrucción del ácido úrico. Se ha demostrado que una infusión de uricasa altamente purificada causa una reducción transitoria del ácido úrico, pero por lo común se desarrollan con rapidez anticuerpos contra esta enzima.

14 ARTRITIS REACTIVAS

La relación entre diferentes microrganismos (bacterias, virus, hongos, etc.) y las enfermedades articulares, puede resumirse, en términos generales, en cuatro posibilidades. 1. Artritis infecciosa o séptica. El microrganismo causante de la enfermedad se aloja en las articulaciones o en la sangre. 2. Artritis aséptica por depósitos de inmunocomplejos. Se produce como parte del cuadro clínico de una enfermedad infecciosa y en la articulación sólo se detecta el antígeno correspondiente al inmunocomplejo. 3. Artritis reactivas. Son artritis asépticas determinadas por fenómenos inmunes consecutivos a una enfermedad infecciosa previa. 4. Colagenopatías y otras enfermedades reumáticas. Capítulo oscuro donde se ha planteado, en el plano teórico, la posible etiología infecciosa (virus, bacterias, etc.) de enfermedades de causa aún desconocida, como la artritis reumatoidea, LED, espondilitis anquilopoyética y otras. El conocimiento de las artritis reactivas (AReac), tema que nos ocupa en este capítulo, ha ganado en importancia en los últimos tiempos debido al sensible aumento de las infecciones de trasmisión sexual, con las que algunas de ellas están íntimamente relacionadas.

Historia Los reumatismos posdiarreicos fueron conocidos por Hipócrates, pero no es hasta 1501, que Pierre Van Forest describe los reumatismos posblenorrágicos. En plena I Guerra Mundial se produjo una epidemia de disentería seguida de conjuntivitis, uretritis no gonocócica y artritis, descrita por un lado, por Hans Reiter en 1916, y por otro lado, por Noel Fressinger y Charles Leroy. En 1918, Csonka

diagnostica 182 casos de síndrome de Reiter (SR) posuretritis venérea no gonocócica, que representó el 0,8 % de su estudio de 22 000 pacientes afectados por este tipo de enfermedad. En el período comprendido entre 1962 y 1965, varios autores relacionan las AReac con la infección humana por el género Chlamydia y desde 1973 se estableció una estrecha relación entre algunas variantes de aquéllas con la presencia de un patrón genéticamente determinado por el HLA-B27.

Características comunes 1. Existe un período de latencia asintomática entre la infección local a distancia (amigdalitis, uretritis, etc.) y la aparición de la artritis, cuya duración varía entre una semana y un mes. 2. El germen causante de la enfermedad infecciosa no se aísla en el medio articular ni en la sangre en el momento de aparición de la artritis 3. La causa directa de este tipo de artritis se desconoce. 4. Son enfermedades autolimitadas y generalmente cursan sin secuelas articulares (excepto el SR). 5. Existe una predisposición individual o familiar para que se desarrolle este tipo de artritis. En los casos de Yersinia enterocolítica, salmonella y SR, se ha podido determinar la presencia del HLA-B27, y en la fiebre reumática, un marcador genético establecido por el aloantígeno 883. 6. El tratamiento con antibióticos no ejerce ninguna influencia sobre la evolución de la artritis.

Clasificación etiológica I. Gérmenes gastrointestinales. Salmonella enteriditis Salmonella tyhimurium Yersinia enterocolítica

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Campilobacter yeyuni II. Gérmenes genitourinarios. Chlamydia trachomatis Ureoplasma ureolytim Neisseria gonorrheae III. Otros gérmenes. Bacterias. Estreptococo beta hemolítico grupo A (fiebre reumática) Neisseria meningitidis Brucella abortus Brucella melitensis Brucella suis Micobacterium tuberculosis Virus Hepatitis B Rubéola Parotiditis Varicela zóster Mononucleosis infecciosa Adenovirus Arbovirus Citomegalovirus Actualmente se han planteado otros gérmenes, sin que exista consenso internacional sobre ellos, como son: Protozoarios. Endoameba histolytica y Giardia lamblia. Helmintos. Estrongyloides stercoralis y Taenia saginata. IV. Causa desconocida. Síndrome de Reiter.

Patogenia Tradicionalmente se ha planteado que las AReac se producen por reacciones inmunológicas a una infección distante de una articulación. Sin embargo, hace poco se ha demostrado que antígenos microbianos persisten en el tejido articular de pacientes con artritis poschlamydia y posyersinia. Estos descubrimientos han llevado a plantear que ciertos agentes infecciosos pueden invadir transitoriamente las articulaciones sin llegar a producir cuadro séptico en ellas, pero sí determinar la permanencia allí de algunos componentes bacterianos, que actuando como antígenos podrían perpetuar el proceso inflamatorio articular. Algunas investigaciones han demostrado también áreas de analogías entre la secuencia de aminoáci-

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dos de algunos agentes patógenos y la estructura del HLA-B27. Esto podría explicar porqué sólo determinados tipos de agentes y no todos, producen AReac en personas HLA-B27 positivo. El SR, cuyas principales características se verán a continuación, es uno de los ejemplos más comunes de AReac, y se llega incluso, en ocasiones, a utilizar ambos términos en forma indistinta.

SÍNDROME DE REITER Concepto El SR se define por la tríada clínica que incluye la presencia de artritis, conjuntivitis y uretritis (cistitis en mujeres), a la que algunos autores añaden la diarrea consecutiva a una infección del tracto genitourinario o digestivo. Sin embargo, la existencia de numerosos casos con cuadros incompletos de la enfermedad, llevó al Colegio Americano de Reumatología a establecer criterios menos rígidos que sólo incluyen la artritis de más de un mes de distancia con uretritis o cervicitis (o ambas), pero que no son aceptados en forma universal.

Epidemiología La distribución geográfica del SR es heterogénea, pero ha sido reportado en todo el mundo siguiendo la frecuencia del HLA-B27, que lo hace preponderante en los caucásicos. Es más frecuente en adultos jóvenes con edades comprendidas entre 18 y 40 años, aunque también se han descrito casos en edades pediátricas. Su relación con el sexo es controvertida si se tiene en cuenta lo difícil que es precisar la existencia de uretritis en las mujeres; sin embargo, su relación hombre/mujer ha ido cambiando con el tiempo al grado de que, inicialmente, fue considerada una enfermedad exclusiva de los hombres y en la actualidad se establece una correlación de 5 a 1. Los datos de morbilidad son inexactos, por lo inespecífico de sus criterios diagnósticos y el desconocimiento de su causa, pero diversos estudios plantean que el SR se ve entre el 2 y el 3 % de los pacientes con disentería y que puede llegar hasta el 20 % cuando esté presente el HLA-B27; así como en el 3 % de los casos con uretritis no gonocócica secundaria a chlamydia.

Cuadro clínico Forma de comienzo. La aparición de las manifestaciones clínicas de la enfermedad oscila entre 1 y 3 semanas después de presentarse la uretritis o la diarrea. El cuadro por lo general comienza con un ataque artrítico febril, seguido de conjuntivitis, alteraciones urogenitales y diarrea. Manifestaciones articulares. La artritis es la manifestación clínica esencial del SR. En su forma más frecuente es oligoarticular, asimétrica y predomina en las rodillas, tobillos y pies, aunque en algunos casos adopta la forma monoarticular y en otros, cursa como un síndrome inflamatorio francamente poliarticular. Una característica típica es la artritis de las articulaciones interfalángicas, acompañada de tendinitis y entensitis condicionantes de los llamados “dedos en salchichas”, observables en uno o más dedos de los pies. Otros puntos de asiento de entensopatías son: el tendón de Aquiles, borde anterior de la tibia, fascia plantar y las inserciones costocondrales anteriores. La alteración más frecuente de la columna vertebral es la lumbalgia inflamatoria, que cursa con marcada limitación de la movilidad del tronco ocasionada por espasmos musculares, entensitis y afección de las propias articulaciones intervertebrales. La dorsalgia constante también se observa en un número importante de pacientes. La toma sacroilíaca se ve entre el 2 y el 25 % de los casos, aunque algunos autores, como Mason, la reportan hasta en un 54 %. La afección persistente puede llevar a deformidades de los pies, metatarsofalángicas, de los talones, columna lumbar y rodillas. Manifestaciones oculares. La conjuntivitis se presenta en el 40 % de los pacientes con este síndrome. Tiende a ser bilateral y se acompaña de dolor, prurito, fotofobia y secreción estéril; se resuelve en pocos días para reaparecer nuevamente de forma recurrente y evolucionar, en ocasiones, hacia episcleritis, queratitis y úlceras corneales. La uveítis anterior aguda no granulomatosa que acompaña al SR, se ha asociado con la positividad del HLA-B27 y se observa en un 10 % de los casos. La iritis se constata entre el 10 y el 20 % de los pacientes, y en un reducido número de ellos se ha reportado neuritis óptica, retinitis, edema papilar y neuritis retrobulbar, pero la disminución permanente de la visión se ha producido en menos del 3 %.

Manifestaciones genitourinarias. Aparecen en etapa temprana de la enfermedad. La uretritis suele ser benigna, con una secreción mucoide que ocasionalmente es purulenta y muy rara vez teñida de sangre. El examen del pene muestra eritema y edema del meato urinario en un 10 % de los casos. La balanitis circinada se encuentra entre el 25 y el 50 % de los pacientes, con presencia de numerosas vesículas que se rompen y forman úlceras superficiales y placas sobre el glande. La prostatitis acompaña casi siempre a la enfermedad. En las mujeres es frecuente el hallazgo de salpingitis y cervicitis. Las manifestaciones genitourinarias del SR por lo común son transitorias, pero a veces hay complicaciones como retracción de la vejiga, cistitis hemorrágica aguda e hidronefrosis consecutiva a estenosis uretral. Manifestaciones cutáneas. La queratodermia blenorrágica es la más típica y consiste en una erupción papuloescamosa indolora localizada en la palma de las manos, planta de los pies, cráneo, tronco, escroto y pene. Evolutivamente se vuelve hiperqueratósica y se ve en más o menos el 10 % de los casos. En pacientes de larga evolución hay cambios ungueales como onicólisis, hiperqueratosis y paraqueratosis subungueal. Las lesiones de la mucosa oral son tempranas y se caracterizan por vesículas superficiales que se rompen y forman úlceras indoloras. Manifestaciones gastrointestinales. La diarrea es una manifestación frecuente del SR. Puede ser moderada, grave o leve y ocasionalmente sanguinolenta, y aunque responde a diversas posibles causas, por lo general los estudios de laboratorio y los cultivos son negativos. Manifestaciones cardiovasculares. Están presentes en menos del 10 % de los casos y son en lo fundamental trastornos del sistema específico de conducción del corazón, que suelen ser asintomáticos. En etapas tardías aparece a veces una insuficiencia aórtica indistinguible de la observada en la espondilitis anquilopoyética. Otras manifestaciones. La fiebre se constata en el 75 % de los casos, es de intensidad y duración variables y oscila entre 37,5 y 39ºC. Cuando el cuadro febril se prolonga, puede acompañarse de anemia y pérdida de peso moderada.

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Ocasionalmente se detectan esplenomegalia, linfadenopatía y tromboflebitis de las extremidades inferiores. La afectación pulmonar es rara y se han descrito neumonitis, pleuritis o infiltrados pulmonares fugaces. Las lesiones neurológicas también son poco frecuentes y se limitan a polineuritis, parálisis de pares craneales y trastornos de la esfera psíquica.

Anatomía patológica En los primeros estadios los cambios histológicos recuerdan a una infección piógena leve. La membrana sinovial está intensamente hiperémica y edematosa. La reacción inflamatoria se encuentra en la zona vascular superficial, donde hay un infiltrado celular con predominio de leucocitos neutrófilos y linfocitos, acompañado de proliferación de células del tejido conectivo. Las alteraciones histológicas del SR crónico son indistinguibles de las de una artritis reumatoidea.

Exámenes complementarios Las alteraciones que muestra el laboratorio son las propias de una enfermedad inflamatoria seronegativa. Hemograma. Hay una discreta anemia de tipo hipocrómica. El recuento leucocitario se eleva entre 18 000 y 32 000/mm3 (18 109 y 32 109/L) con predominio de polimorfonucleares, aunque en algunos casos se mantiene dentro de límites normales. Eritrosedimentación. Por lo general está muy acelerada y a veces llega hasta 140 mm/h durante el ataque agudo; luego disminuye lentamente a medida que se reduce la actividad de la enfermedad. Proteína C reactiva. Es positiva. Electroforesis de proteínas. Hay una elevación de las alfa-2 globulinas con una discreta disminución de la albúmina. Factor reumatoideo. Es negativo (seronegativo). Ácido úrico en sangre. Está dentro de límites normales. Célula LE. Es negativa. Anticuerpos antinucleares. Son negativos. HLA-B27. Es positivo entre 75 a 83 % de los casos. Estudio del líquido sinovial. Las características del líquido articular son compatibles con un exudado inflamatorio inespecífico: aspecto turbio, coagu-

.

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.

la espontáneamente, viscosidad muy disminuida y coágulo de mucina pobre. Los leucocitos están aumentados, entre 1 000 y 50 000/mm3, con predominio de los polimorfonucleares en la fase aguda y los linfocitos en pacientes crónicos. Los niveles de complemento sérico son elevados, y técnicas de avanzada, como la reacción de polimerasa en cadena, han identificado partículas bacterianas. Cultivos microbiológicos. La identificación de la fuente de infección, una vez desencadenado el cuadro articular, es muy rara, por lo que urocultivos, coprocultivos, hemocultivos, cultivos de las secreciones uretrales, prostáticas y conjuntivales, y del líquido sinovial, son negativos; ocasionalmente en el SR posdiarrea es posible detectar coprocultivos positivos a shiguella, salmonella, etc. Es obligado en todo caso de SR realizar pruebas serológicas para la sífilis (VDRL) y técnicas de ELISA para VIH. Estudios radiológicos. En los estudios realizados en estadios precoces no se encuentran signos radiológicos de importancia, pero en etapas tardías aparecen erosiones pararticulares, que suelen ser graves y mutilantes en las metatarsofalángicas y adoptan un aspecto llamado por Rotés Querol “en sierra”. Las erosiones y periostitis afectan también la tuberosidad isquiática, trocánteres, tendón de Aquiles y fascia plantar. Es frecuente la osteoporosis yuxtarticular en casos avanzados. La toma de las articulaciones sacroilíacas se observa en un 20 % de los casos y llega hasta un 60 % en algunos casos tardíos. Se altera fundamentalmente el tercio inferior de la articulación (porción sinovial) y por lo general es unilateral o asimétrica. Los cambios radiológicos evolucionan hacia la esclerosis y la anquilosis. En la columna vertebral se observan sindesmófitos de disposición asimétrica. Como se ha podido ver, el SR es un cuadro reactivo de características clínicas bien definidas, donde concomitan con igual importancia diagnóstica las alteraciones articulares y extrarticulares, y que puede ser causado por cualquiera de los gérmenes antes mencionados relacionados con las AReac o mantener una etiología incierta. En el resto de los casos que se verán a continuación, se demostrará la presencia de alguno de estos gérmenes seguida de un cuadro reactivo donde predominarán francamente las manifestaciones articulares.

OTRAS ARTRITIS REACTIVAS Artritis reactivas de origen gastrointestinal Yersinia enterocolítica. Es un bacilo gramnegativo cuya vía de trasmisión al humano es la oral. Su relación con cuadros de AReac parece haber quedado demostrada por el hallazgo de la bacteria en el material de biopsia intestinal de pacientes con espondiloartropatías seronegativas al someterse a estudios con inmunofluorescencia indirecta. También se han encontrado partículas parecidas a la estructura de la yersinia en la membrana sinovial de estos enfermos. El cuadro agudo abdominal suele comenzar con fiebre de características no bien definidas, dolor en el vientre y diarreas de intensidad variable que por lo general duran de una a dos semanas. Le sigue un período asintomático de una a tres semanas hasta la aparición del cuadro reumático. La artritis es de inicio súbito y aunque toma cualquier articulación, las más afectadas son los tobillos y las rodillas. Es frecuente la aparición de lumbalgias y tendinitis aquiliana. El eritema nudoso se ve en el 10 % de los casos. En los estudios de laboratorio se detecta una leucocitosis ligera y una eritrosedimentación acelerada. En el coprocultivo se aísla Yersinia enterocolítica durante la fase abdominal y las pruebas de seroaglutinación son positivas. El líquido articular es de carácter inflamatorio y estéril. La radiografía no aporta datos de interés. La artritis cede espontáneamente en unos 4 meses como máximo en la mayoría de los enfermos, sin dejar secuelas importantes. Salmonella. De todas las salmonellas capaces de afectar al hombre, sólo Salmonella typhimurium y Salmonella enteriditis conducen a una AReac. Esta complicación se reporta en el 0,3 % de los pacientes afectados por salmonelosis. El cuadro comienza, al igual que en la infección por yersinia, por un ataque agudo de diarrea, dolor abdominal y fiebre seguido de un período de latencia que puede ser más largo, y que se extiende desde 6 días hasta 3 meses, luego del cual aparece el cua-

dro reumático. La artritis es tanto monoarticular como poliarticular, y afecta principalmente las grandes articulaciones de los miembros inferiores. Desde el punto de vista de los exámenes de laboratorio, el hemograma y la eritrosedimentación muestran alteraciones similares a las de la yersinia, al igual que el líquido articular, que es aséptico y de características inflamatorias. El diagnóstico etiológico se realiza con el coprocultivo y las pruebas de seroaglutinación típicas. Los pacientes presentan HLA-B27 positivo o uno de los antígenos de reacción cruzada, como HLA-B60, en 14 de cada 15 casos. La radiología es negativa. El cuadro cede espontáneamente en pocos días o semanas sin dejar invalidez permanente. Shigella. Entre 0,2 a 2 % de los individuos afectados por shiguellas desarrollarán una AReac, pero sólo Shigella flexneri tiene la capacidad de producir esta complicación. Las características clínicas del cuadro abdominal y reumático son muy similares a los descritos para los gérmenes anteriores y es típico que la enfermedad diarreica desaparezca completamente antes del inicio de los síntomas articulares.

Artritis reactivas trasmitidas sexualmente Se acepta que en las SARA (del inglés Sexually acquired reactive arthritis) el agente disparador de la enfermedad puede imbricar a más de un microrganismo, y cualquiera de ellos será considerado como el agente etiológico. Los factores ambientales y genéticos que favorecen esta infección son complejos, pero se conoce que el HLA-B27 incrementa hasta en 50 veces más el riesgo de padecerla. Chlamydia. Muchos patógenos se han implicado como causantes de SARA, pero entre ellos Chlamydia trachomatis ha sido el mejor estudiado. En la artritis poschlamydia se constata un tiempo promedio de 12 días entre el contacto sexual y la aparición de la uretritis, y de 28 días entre el contacto y el comienzo de la artritis; es raro que éste exceda los 70 días. Esta bacteria es la responsable de aproximadamente el 50 % de los casos de uretritis no gonocócica y es causa también de otras enfermedades del aparato urogenital, como epididimitis, cervicitis,

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salpingitis y otras. Ella se ha reportado en la membrana sinovial de estos pacientes, pero la sinovitis continúa en ausencia de microrganismos, lo que confirma una vez más el carácter inmunológico de esta enfermedad; esto se refuerza por la demostración de anticuerpos anti-chlamydia y de un incremento en la reactividad celular contra elementos de este germen por pruebas de transformación linfocitaria realizadas en dichos enfermos. El cuadro de la enfermedad reumática es similar al descrito para otras AReac, aunque cursa con mayor agresividad en los pacientes HLA-B27 positivos. Neisseria gonorrheae. Es otro germen productor frecuente de infecciones genitales y se reporta en un 10 % de los pacientes con AReac trasmitidas sexualmente. El cuadro clínico es idéntico al de las infecciones no gonocócicas, a excepción de que los síntomas en la mayoría de los casos son más precoces. Algunas teorías plantean que cuando la artritis aséptica se produce en relación con la blenorragia, un agente infeccioso no gonocócico asociado actuó como “agente disparador”, pues no está claro si el gonococo es capaz, por sí mismo, de causar AReac. Artritis reactivas vinculadas al VIH. En 1987, Winchester y colaboradores reportaron 5 casos de VIH positivos y AReac; a partir de ese momento se ha hecho evidente la aparición de artritis en estos enfermos, que puede llegar hasta un 10 % por sólo 1 % en la población general. El cuadro clínico suele ser más agresivo y duradero, con artritis severa, fascitis, entensopatías y manifestaciones extrarticulares a menudo. La frecuencia del HLA-B27 positivo en los enfermos VIH positivos afectos de AReac, fluctúa entre 50 y 75 %, y en las poblaciones africanas, donde se ha detectado un importante número de casos con HLA-B27 negativo, se ha demostrado la asociación con el HLA-B7 CREG. El pronóstico es reservado, las complicaciones son comunes y la respuesta terapéutica es desfavorable.

Evolución y pronóstico En sentido general el pronóstico de las AReac es bueno, pues se comportan de forma autolimitada, lo que implica una evolución hacia la curación en un período de tiempo que habitualmente no es mayor de 3 meses. Por su parte, la evolución del SR es im-

120

previsible. Algunos casos se conducen como las demás AReac y casi siempre evolucionan hacia la curación, mientras que entre 20 y 50 % mantienen un curso prolongado, con artritis persistente y secuelas articulares. Los ataques recurrentes son comunes, aunque la reinfección no siempre precipita la artritis. La muerte sólo es atribuible a complicaciones cardíacas y amiloidosis. Mención aparte merece el SR asociado al SIDA, donde el pronóstico es muy desfavorable y las complicaciones frecuentes.

Tratamiento Tratamiento preventivo Aunque se desconocen muchos de los aspectos que relacionan las infecciones digestivas y genitourinarias con los cuadros subsiguientes de AReac, no se puede desestimar el impacto lógico que ocasiona sobre la incidencia de estas enfermedades el efectivo tratamiento de las infecciones primarias, y mejor aún, la profilaxis de éstas mediante la aplicación de las medidas higiénico-epidemiológicas indicadas y a través de una adecuada educación sanitaria, dirigida fundamentalmente a los grupos de riesgo. Tratamiento de la enfermedad 1. Antinflamatorios no esteroides (AINE). Se podrá utilizar cualquiera de los AINE disponibles en la actualidad en las dosis indicadas, en especial la indometacina, 75 a 250 mg diarios, con la que se han obtenido buenos resultados sobre la artritis. 2. Corticosteroides. Están indicados los esteroides locales mediante infiltraciones intrarticulares y periarticulares en regiones con inflamación persistente. Su uso sistémico se reservará para los casos crónicos o recidivantes, en los que se utiliza la prednisona por vía oral, en dosis de 20 a 40 mg diarios. 3. Antibioticoterapia. La terapéutica con antibióticos en las AReac es sumamente controvertida. Su indicación no se discute en los casos en que los cultivos arrojan resultados positivos, pues entonces se debe realizar un ciclo completo de tratamiento con el antibiótico indicado. Algunos autores plantean haber obtenido logros con la utilización de tetraciclinas como doxiciclina, minociclina y especialmente,

limeciclina, en pacientes con AReac poschlamydia, y reportan una mejor evolución de la artritis. Por otra parte, también se ha recomendado el uso de la sulfasalacina en dosis de 1 a 2 g diarios desde etapas tempranas de la enfermedad, sobre todo en las AReac posdiarrea o donde se demuestren signos de inflamación intestinal. 4. Inmunosupresores. Tienen indicación en el SR crónico o agresivo. El más utilizado es el metotrexate, que produce con frecuencia remisiones completas. Las dosis indicadas oscilan entre 5 a 15 mg por vía oral, una vez a la semana, en ciclos terapéuticos de 3 a 6 meses de duración, aunque en ocasiones es preciso recurrir a dosis elevadas de 25 a 50 mg semanales. Alternativamente también se ha utilizado la azatioprina,

aunque hay menos experiencia con este medicamento. 5. AReac y SIDA. En los pacientes donde concomitan la AReac y el SIDA, la respuesta a los AINE y esteroides es desfavorable, y por otra parte, los inmunosupresores mencionados antes producen un empeoramiento notable del SIDA. Como alternativa se ha utilizado la ciclosporina en dosis de 200 mg diarios y la bromocriptina en dosis de 7,5 a 15 mg diarios, pero sin resultados espectaculares.

Rehabilitación Está indicada en casos prolongados y se utiliza el calor sobre las regiones afectadas combinado con gimnasia apropiada, para conservar una adecuada movilidad articular.

121

15 ASPECTOS GENERALES DE LAS COLAGENOSIS La denominación de colagenosis o enfermedades del colágeno cada día es menos usada en los libros y revistas de Medicina Interna, Reumatología, Inmunología, etc. El término que la ha sustituido es el de conectivopatía o enfermedades del tejido conectivo, que también tiene sus inconvenientes, pues deben ser incluidas enfermedades congénitas del tejido conjuntivo que poco o nada tienen que ver con las características clínicas, genéticas, inmunológicas, bioquímicas y otras, de las enfermedades que un clínico evoca cuando habla de colagenosis. La demostración por Hargraves de las células LE constituyó la primera aportación sobre la naturaleza autoinmune de estos procesos. En la actualidad el estudio de las conectivopatías supone un importante avance en la consideración biológica de la clínica, pues la respuesta autoinmune conforma diferentes patrones de expresión.

Clasificación A continuación se expone una clasificación de las conectivopatías recomendada en 1983, y que con muy ligeras variaciones, conserva su valor conceptual y práctico. A. Artritis reumatoidea. 1. IgM factor reumatoideo positivo. 2. IgM factor reumatoideo negativo. B. Artritis reumatoidea juvenil. 1. Sistémica. 2. Poliarticular. a) IgM factor reumatoideo positivo. b) IgM factor reumatoideo negativo. 3. Oligoarticular. a) Asociada a uveítis crónica y anticuerpos antinucleares. b) Asociada con HLA-B27. c) IgM factor reumatoideo positivo. C. Lupus eritematoso.

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1. Lupus eritematoso discoide. 2. Lupus eritematoso diseminado. 3. Lupus eritematoso inducido por drogas. D. Esclerodermia. 1. Localizada. a) Morfea. b) Lineal. 2. Sistémica. a) Esclerodermia difusa. b) Síndrome CREST (sigla de calcinosis, Raynaud, discinesia esofágica, esclerodactilia y telangiectasia). 3. Esclerodermia inducida por drogas o agentes químicos. E. Fascitis difusa con o sin eosinofilia. F. Polimiositis. 1. Polimiositis (propiamente dicha). 2. Dermatomiositis. 3. Polimiositis o dermatomiositis asociada con malignidad (neoplasia). 4. Polimiositis o dermatomiositis asociada con vasculitis. G. Vasculitis necrosante y otras formas de vasculopatía. 1. Poliartritis nudosa. a) Asociada al virus de la hepatitis B. b) No asociada al virus de la hepatitis B. 2. Granulomatosis alérgica (Churg-Strauss, poliarteritis nudosa con afección pulmonar). 3. Angeítis por hipersensibilidad. a) Enfermedad del suero. b) Púrpura de Schönlein-Henoch. c) Crioglobulinemia mixta. d) Asociada a neoplasias malignas. e) Vasculitis hipocomplementémicas. 4. Artritis granulomatosa. a) Granulomatosis de Wegener. b) Arteritis temporal con o sin polimialgia reumática.

c) Arteritis de Takayasu. 5. Enfermedad de Kawasaki (síndrome adenopático mucocutáneo) incluyendo la poliartritis infantil. 6. Enfermedad de Behçet. 7. Síndrome de Sjögren. a) Primario. b) Secundario: asociado a otras conectivopatías. H. Síndromes de superposición. 1. Enfermedad mixta del tejido conectivo. 2. Otros. I. Diversas. 1. Polimialgia reumática. 2. Paniculitis recidivante (enfermedad de Weber-Christian). 3. Policondritis recidivante. 4. Granulomatosis linfomatoide. 5. Eritema nudoso. Dentro de esta clasificación están incluidas las entidades que desde 1942 constituyen el capítulo de las colagenosis, con la excepción de la fiebre reumática y la púrpura trombocitopénica trombótica; esta última, junto a la enfermedad mixta del tejido conectivo, nueva entidad descrita en 1972, constituyen objeto de estudio en este capítulo. En conclusión, dentro de las colagenosis se estudian diversas entidades nosológicas, de las cuales unas son muy comunes y otras no. Entre las primeras se señalan la fiebre reumática y la artritis reumatoidea (explicadas en las secciones de enfermedades cardiovasculares y de las enfermedades articulares, respectivamente). Entre las menos comunes se incluyen el lupus eritematoso diseminado, esclerodermia, dermatomiositis, poliarteritis nudosa, púrpura trombocitopénica trombótica y enfermedad mixta del tejido conectivo. Es conocida la importancia del tejido conectivo como sostén, armazón y soporte de la estructura parenquimatosa de todos los órganos de la economía, así como que las arterias, los capilares, las venas y los linfáticos transitan por todo el cuerpo inmersos en este tejido. En el siglo XIX, el clínico francés Bichat enunció la teoría de las enfermedades de tejido, como concepto complementario al de las enfermedades de órganos, hasta ese momento las únicas afecciones consideradas en la medicina. Así, junto a las enfer-

medades del estómago, el corazón, los riñones, etc., se comenzó a pensar en la posibilidad de que un tejido enfermara y que sus manifestaciones clínicas desbordaran los límites de un órgano para expresarse en todos los órganos con el tejido enfermo en cuestión. Las concepciones de Bichat demoraron en aceptarse y generalizarse. A comienzos del siglo XX dio un gran impulso a sus ideas la descripción del granuloma de Aschoff en la fiebre reumática, considerado como patognomónico de ésta. Llamó poderosamente la atención de los investigadores la sustancia amorfa y anhista del centro del granuloma, que por poseer características quimicotintoriales parecidas a la fibrina, fue denominada fibrinoide por Klinge (1935). Este autor demostró la existencia de esta sustancia en el nódulo subcutáneo de la artritis reumatoidea, en los capilares de la enfermedad del suero y en otros procesos. En 1942, Klemperer, Pollack y Baehr, sobre la base de determinados caracteres histopatológicos comunes encontrados en diversas enfermedades hasta entonces conceptuadas como independientes, plantearon considerarlas dentro de un mismo grupo. Los hallazgos histopatológicos se encontraban en el tejido conectivo y tenían, como elemento fundamental, la degeneración o necrosis fibrinoide descrita por Klinge. Se pensó que ésta dependía de las fibras colágenas y así surgió la denominación de enfermedades del colágeno o colagenosis. Este término, por ser más restringido, resulta más preciso que el de conectivopatías, donde habría que incluir enfermedades hereditarias de este tejido, como la de Marfán, Ehler-Danlos, la osteogénesis imperfecta, el seudoxantoma elástico y el gargoilismo, u otras localizadas como el queloide y ciertas fibrositis. Tejido conectivo El tejido conectivo está formado por combinaciones diversas de colágena, elastina, proteoglicanos y otras glicoproteínas. Las proporciones y la distribución peculiar de estos componentes confieren a los diferentes órganos sus cualidades particulares. La colágena es sintetizada por todas las células mesenquimatosas y por cierto tipo de célula epitelial. Al ser liberadas de la célula, las moléculas se reúnen para formar fibrillas que adoptan una compleja disposición helicoidal triple. Es la proteína más abundante del organismo, y la eliminación urinaria de la

123

hidroxiprolina sirve como índice aproximado del recambio de colágena. De las variedades genéticas de la colágena, la tipo I se encuentra sólo en el hueso, la dentina y los tendones, y mezclada con otros tipos en muchos otros tejidos; la colágena tipo II predomina en el cartílago articular; la de tipo III, en la piel y vasos sanguíneos; y la tipo IV, en las membranas basales. La colágena es degradada por colagenasas, que existen en tejidos mesenquimatosos, ciertos epitelios y leucocitos polimorfonucleares. Los proteoglicanos desempeñan en el tejido conectivo un papel similar al del cemento en el concreto. Son sintetizados por tejidos mesenquimatosos en un complicado proceso en el cual intervienen la reunión de polisacáridos, la sulfatación y el enlace covalente con el núcleo de proteína. Son degradados por hidrolasas ácidas de los lisosomas, como las catepsinas C y B. Es muy acentuada la destrucción de proteoglicanos por la reacción inflamatoria en el tejido conectivo. En el tejido conectivo hay células propias y otras derivadas de la sangre: 1. Fibroblastos (forman fibras y sustancia fundamental). 2. Histiocitos. 3. Células reticulares indiferenciadas. 4. Células plasmáticas. 5. Linfocitos. 6. Macrófagos. 7. Mastocitos.

casa en fibrina en las colagenosis que en las enfermedades no colágenas. En los vasos es característico un proceso de vasculitis, variable en su composición celular, vasos afectados y estadio lesional presente según la entidad nosológica de que se trate y que será estudiado en el capítulo correspondiente. Las técnicas de inmunofluorescencia permiten detectar sustancias determinadas en los tejidos o en las células y dadas las alteraciones de la inmunidad humoral en las colagenosis, también anticuerpos circulantes y depósitos de inmunoglobulinas y de diferentes factores del complemento. El hallazgo más típico es la banda lúpica, que se caracteriza por la presencia de una gruesa banda inmunofluorescente en la cámara dérmica del límite dermo-epidérmico. Los depósitos suelen ser inmunoglobulinas, especialmente IgG o IgM y algunos factores del complemento (C1, C3 y C4), muy sugestivos, pero no patognomónicos (ver “Lupus eritematoso diseminado”). En la enfermedad mixta del tejido conectivo, la banda inmunofluorescente es típica, constituida por IgM y raramente IgG y C3. El resto de las enfermedades del colágeno no presentan banda inmunofluorescente de valor diagnóstico. Los elementos lesionales (del tejido conjuntivo intersticial, vasos y fibras musculares) se disponen de distinta manera en cada una de las afecciones del grupo y su descripción se hará en el estudio particular de cada una de ellas.

Anatomía patológica

Diagnóstico

La degeneración o necrosis fibrinoide constituye un rasgo histopatológico observado en varias colagenosis. La hematoxilina-eosina tiñe la sustancia fibrinoide de color rosa pálido, el PAS la colorea de rojo púrpura y el Mallory, de rojo violeta. Se encuentra de forma difusa en los vasos, un infiltrado celular de linfocitos, macrófagos, células plasmáticas, neutrófilos y eosinófilos alrededor de la sustancia fibrinoide. Esta última está constituida sobre todo por fibrina y probablemente tiene una respuesta no específica del tejido conectivo a la agresión. No es específica o patognomónica, ya que se observa en otras enfermedades (enfermedad del suero, púrpura de Schönlein-Henoch, hipertensión arterial maligna, etc.). Algunos investigadores refieren que esta sustancia es más rica en inmunoglobulina y más es-

Diagnóstico positivo De causa desconocida hasta el presente (excepto la fiebre reumática), las enfermedades del colágeno tienen una serie de rasgos clínicos comunes. Nos referimos a su condición de sistémicas, cronicidad evolutiva con episodios de actividad o agudización y manifestaciones clínicas variadas, como:

124

Fiebre de origen indeterminado ...... ARJ*, LED, PN, ARJ del adulto Eritema, nódulos, urticaria, púrpura..LED, DM, ARJ Úlceras mucosas ............................. LED Síndrome de Raynaud ..................... ES, LED, EMTC, DM

Iritis, uveítis, episcleritis, queratitis..ARJ, AR, PN Serositis ......................................... LED, AR, ES, EMTC Fibrosis pulmonar .......................... ES, AR, DM Disfagia ......................................... ES, DM, EMTC Nefropatía ..................................... LED, PN, ES, EMTC Convulsiones ................................. LED, PN Polineuritis .................................... PN, LED, DM Hipertensión maligna ..................... PN, ES, LED *

ARJ: Artritis reumatoidea juvenil. LED: Lupus eritematoso diseminado. PN: Poliartritis nudosa. DM: Dermatomiositis. ES: Esclerodermia. EMTC: Enfermedad mixta del tejido conectivo. AR: Artritis reumatoidea

Además de lo expresado, las entidades señaladas pueden tener, en algún momento de su evolución: • Autoanticuerpos. • Reacción serológica de la sífilis falsa positiva. • Esplenomegalia y adenopatías. • Anemia hemolítica y púrpura trombocitopénica. • Síndrome de Sjögren. • Meningitis aséptica. • Intolerancia medicamentosa. • Síndrome tóxico-constitucional. • Fotosensibilidad. • Neumonitis e infiltrados pulmonares. Es muy importante para el diagnóstico de cada entidad el estudio de los anticuerpos antinucleares, por lo que al final de la página se expone un esque-

ma resumen de los más relevantes, a reserva de su explicación en el estudio de cada una de estas enfermedades. Es bueno aclarar que de los antígenos nucleares, existen varios que pueden extraerse del núcleo utilizando una solución salina fisiológica; a ellos se les denomina antígenos nucleares extractables, cuya sigla en inglés es ENA. En el cuadro 15.1 se presenta la frecuencia en porcentaje de estos autoanticuerpos en algunas colagenosis. Un aspecto que se debe tener en cuenta en la valoración diagnóstica, es la frecuencia con que las distintas colagenosis tienen síntomas y síndromes clínicos y de laboratorio considerados como típicos de una de ellas, pero que también aparecen en otras. En ocasiones es tal la diversidad de manifestaciones en un enfermo, que no es posible identificar la entidad nosológica presente; se recurre entonces a los términos de conectivopatía fronteriza, síndrome de superposición, o simplemente colagenosis, práctica que debe evitarse al máximo, pues entre otros inconvenientes, es capaz de conducir al escaso interés y poco esfuerzo médico por el diagnóstico. No debe olvidarse que un paciente con alguna de las enfermedades del colágeno puede tener síntomas que muchas veces corresponderán a una fase de actividad de la afección que padece, pero en otras podrían ser expresión de una intoxicación o reacción medicamentosa, una infección intercurrente (siempre peligrosa en estos casos), una dolencia no relacionada con la enfermedad de base (tumor cerebral, por ejemplo, que provoca convulsiones en un paciente con lupus eritematoso diseminado, o un derrame pleural tuberculoso), o la toma inmunopatológica de un órgano no afectado (por ejemplo, el desarrollo de una tiroiditis de Hashimoto que complica a una esclerodermia o lupus eritematoso).

AAN* ADNn

Histona

Sm

RPNn

LED

LIF

LED

EMTC

*

AAN: Anticuerpos antinucleares. ADNn: Ácido desoxirribonucleico nativo ( doble cadena). RPNn: Ribonucleoproteína nuclear. LED: Lupus eritematoso diseminado.

SS-B/LA

SS-A/RO

Sjörgren (LED)

Scl-70 ES

LIF: Lupus inducido por fármacos. EMTC: Enfermedad mixta del tejido conectivo. ES: Esclerosis sistémica.

125

CUADRO 15.1 FRECUENCIA (%) DE AUTOANTICUERPOS EN LAS COLAGENOSIS ANA

Anti ADNn

FR*

Anti SS-A Ro

Anti SS-B La

Anti Scl-70

Anticentrómero

0

0-5

0-2

0

0

0

0

-

20

10 - 30

15 - 20

5 - 20

0

0

0

0 -1

-

Artritis reumatoidea

30 - 60 0 - 5 72 - 85

LED

95 - 100 60

Sjögren

Anti ANCA* Anti Jo-1 RNPn

Anti Sm

95

0

70

0

60 - 70

60 - 70

0

0

0

0

-

Esclerodermia sistémica

80 - 95

0

25 - 33

0

0

0

33

1

0

0

-

CREST

80 - 95

0

25 - 33

0

0

0

20

50

0

0

-

Polimiositis

80 - 95

0

33

0

0

0

10

0

20 - 30

0

-

0 - 15

0

50

0

0

0

0

0

0

95

0

50

20 - 25

0

0

0

0

0

Granulomatosis de Wegener EMTC

FR: Factor reumatoideo.

0

95

ANCA: Anticuerpo anticitoplasma de los neutrófilos.

Diagnóstico diferencial El diagnóstico de enfermedad del colágeno o colagenosis debe hacerse después de un exhaustivo y detallado análisis de todos los datos clínicos y de laboratorio, radiología, histopatología, etc., que puedan obtenerse, pues no son las únicas enfermedades con manifestaciones sistémicas que se presentan en la práctica médica. Así , hay que establecer el diagnóstico diferencial con: 1. Infección local o generalizada (septicemia por gérmenes piógenos inespecíficos). 2. Infección local o generalizada por gérmenes específicos: a) Tuberculosis. b) Sífilis. c) Brucelosis. d) Enfermedad de Hansen. e) Mononucleosis infecciosa. 3. Amiloidosis y otras discrasias de células plasmáticas. 4. Linfoma. 5. Leucemias agudas. 6. Síndromes paraneoplásicos no metastásicos. 7. Sarcoidosis.

126

93 - 96

8. Endocarditis abacteriana. 9. Intoxicación o reacción medicamentosa. 10. Hepatitis crónica activa y otras hepatopatías crónicas. 11. Nefropatías agudas y crónicas.

Pronóstico Una identificación más temprana y la concepción patogénica actual han permitido un diagnóstico precoz de estas enfermedades, que unido a las nuevas drogas y métodos terapéuticos, han mejorado la supervivencia y la calidad de vida al lograr una más rápida y completa remisión de los períodos de agudización. En términos generales, el pronóstico vital está condicionado por las siguientes situaciones:

• Infecciones sobreañadidas. • Glomerulopatía e insuficiencia renal. • Vasculitis cerebral. • Hipertensión arterial maligna. • Neumopatía aguda. • Miocardiopatía con o sin insuficiencia cardíaca. • Abdomen agudo. • Episodio de agudización incontrolable.

16 LUPUS ERITEMATOSO DISEMINADO

Concepto El lupus eritematoso diseminado (LED) es una enfermedad que produce manifestaciones clínicas variadas, con extensas alteraciones cutáneas y viscerales ocasionadas por lesiones del tejido conectivo en el sistema vascular, la dermis, superficies serosas, riñones y articulaciones. Factores genéticos, inmunológicos, ambientales y endocrinos provocan una regulación deficiente del sistema inmunocompetente, con producción de autoanticuerpos y formación de complejos inmunes. Su curso clínico se caracteriza por exacerbaciones agudas y remisiones, a veces prolongadas. El pronóstico es fatal a pesar de los adelantos en el conocimiento de su patogenia y de su tratamiento con corticosteroides e inmunodepresores.

Etiopatogenia Algunas personas están genéticamente predispuestas a padecer LED. Los genes son múltiples y cuando el portador se expone a factores ambientales lesivos, se desarrollan diversos cuadros clínicos que cumplen los criterios diagnósticos del LED. Todo este proceso se ve muy influenciado por el sexo femenino. La causa o factor desencadenante de la enfermedad es variable y probablemente difiere según el enfermo. Es más frecuente entre los 18 y 50 años en casi el 90 % de los casos. Existe un factor hereditario en esta afección que se reduce por la incidencia elevada de la enfermedad en gemelos idénticos (24 a 58 %) en oposición a gemelos dicigóticos (0 a 6 %). Se han reportado enfermos de lupus u otras colagenosis en varios miembros de una familia (10 a 15 %), y la presencia de anormalidades subclínicas (serológicas) en familiares de enfermos. Los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II y III, se han correlacionado con la enfermedad y con anti-

cuerpos característicos: el C4AQO, un alelo defectuoso del CMH clase III falla en la codificación de la proteína C4A, que es el marcador genético más común asociado al LED en numerosos grupos étnicos; esto se ha encontrado en el 40 a 50 % de los pacientes en comparación con el 15 % de los controles sanos. Algunos genes no pertenecientes al HLA también confieren susceptibilidad. Los anticuerpos presentes, los niveles séricos bajos del complemento, la demostración de complejos inmunes y de complemento depositado en los tejidos, etc., son pruebas convincentes del papel de los fenómenos autoagresivos. La respuesta inmune anormal se debe a hiperactividad antigénica específica de linfocitos T y B, con regulación inadecuada, que provoca una producción sostenida de autoanticuerpos y complejos inmunes. Las células CD4+CD8¯, CD4¯CD8+ y CD4¯CD8¯ cooperan con la producción de los autoanticuerpos por defectos en la tolerancia, apoptosis, red de idiotipos, aclaramiento de los complejos inmunes, generación de las células regulares y la producción de autoanticuerpos que afectan la cantidad y la función de las células vivas. Uno de los anticuerpos, una gammaglobulina 7S (IgG), es el factor LE, anticuerpo antinucleoproteína termolábil. Además del lupus, aparece en otras enfermedades con alteración del mecanismo inmunitario. Este factor ataca el núcleo de las células susceptibles y desaloja la histona de la nucleoproteína celular; el núcleo es así expulsado de la célula y fagocitado por un leucocito polimorfonuclear (células LE). Es decir, que la célula LE no es más que un leucocito polimorfonuclear con la inclusión en su citoplasma de una masa homogénea y esférica (resto nuclear), que en la tinción con hematoxilina-eosina toma un color rojo púrpura, y rechaza el núcleo del leucocito, el cual aparece adosado a la membrana celular. Los anticuerpos antinucleares pueden ponerse en evidencia por medio de métodos de tinción

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inmunofluorescente. De esta manera se han detectado diferentes formas de distribución de la fluorescencia dentro del núcleo celular; así, unas veces la distribución es homogénea, mientras que en otras está localizada en la periferia del núcleo. Se puede observar la fluorescencia limitada al nucléolo; en ocasiones toma un aspecto moteado. Aunque algunos investigadores atribuyen a determinado patrón nuclear valor diagnóstico en relación con determinada enfermedad, e incluso basan su apreciación de la actividad del proceso en este dato, todavía las opiniones son contradictorias. No obstante, la mayoría de los autores acepta que la forma difusa y la periférica representan la actividad del anticuerpo anti-ADN nativo y, por tanto, son muy característicos del lupus; la forma moteada se observa en la enfermedad mixta del tejido conectivo, el síndrome de Sjögren, la esclerodermia y algunos procesos agudos; finalmente, la forma nucleolar se presenta en la esclerodermia y en el síndrome de Sjögren. Los anticuerpos antinucleares considerados específicos del LED son el anti-ADN nativo (ácido desoxirribonucleico de doble cordón), el anti-NPS (desoxirribonucleoproteína soluble) y el anti-SM (antígeno nuclear soluble de naturaleza glucoproteíca extraído de células tímicas).

arteriolas, los capilares y las vénulas (vasculitis). La lesión cutánea del lupus consiste en una degeneración de la capa basal de la epidermis, ruptura de la unión dermoepidérmica e infiltración de células mononucleares alrededor de los vasos y anexos cutáneos en la dermis superior. Se observan depósitos de Ig y complemento en la unión dermoepidérmica en 80 a 100 % de la piel lesionada, y en 50 % de la no lesionada.

Cuadro clínico Síntomas generales. Es frecuente la fiebre, a veces como única manifestación durante un período prolongado de tiempo, lo que plantea el diagnóstico diferencial de un síndrome febril; cuando la fiebre se acompaña de escalofríos debe pensarse en una complicación infecciosa. Otros síntomas generales son astenia, anorexia y pérdida de peso. Lesiones cutáneas y mucosas. De las lesiones cutáneas es muy característico, aunque no constante ni patognomónico, el eritema en “alas de mariposa”, lesión maculopapulosa típica, de bordes bien delimitados, que asienta en las mejillas y se extiende al dorso de la nariz (Fig.16.1).

Anatomía patológica En términos generales, las lesiones anatómicas se circunscriben a un cambio focal del colágeno en el tejido conectivo del corazón, glomérulo e intersticio renal, piel, bazo, ganglios linfáticos, serosas (pleura, pericardio, membrana sinovial), etc., y adoptan las formas de presentación siguientes: 1. Cuerpos hematoxilínicos. Son formaciones ovales o redondeadas, de 4 a 10 mµ, teñidas de rojo por la hematoxilina, que se originan por la alteración de los núcleos de las células mesenquimatosas. Se hallan principalmente en los ganglios linfáticos, el subendocardio y el riñón. 2. Degeneración fibrinoide (Klinge) o colagenosis (Klemperer). Es un material transparente o hialino, eosinófilo o rosa pálido en los cortes teñidos por hematoxilina-eosina, y rojo púrpura intenso en los preparados por el ácido peryódico de Schiff; se adosa a la membrana basal de los glomérulos y a las paredes de las

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Fig. 16.1. Lesiones en “alas de mariposa” características del lupus eritematoso diseminado.

Otras veces el eritema se localiza alrededor de los labios, o detrás de las orejas, en la espalda, el cuello, la palma de las manos, antebrazos y espacios interdigitales. También se observan habones urticarianos y edema angioneurótico. Muy característico es el eritema lineal a lo largo del borde de los párpados. En la región periungueal y yema de los dedos se encuentran las lesiones ulceradas de la vasculitis lúpica. Con frecuencia todas las lesiones cutáneas mencionadas aparecen al inicio de un brote de actividad de la enfermedad y muestran extraordinaria fotosensibilidad. La alopecia es muy común. En las mucosas no son raras ulceraciones recurrentes, particularmente en la porción central del paladar duro, cerca de la unión con el paladar blando, en las encías y en la mucosa yugal; también, la porción anterior del tabique nasal. Las lesiones cutáneas del lupus discoide crónico y del lupus eritematoso cutáneo subagudo, son raras en el LED. Lesiones osteomioarticulares. Las manifestaciones osteomioarticulares son muy frecuentes (hasta en el 90 % de los casos). Consisten en artralgias o artritis simétricas, a veces migratorias, que afectan a las grandes articulaciones. En ocasiones se presentan como artritis crónica de las pequeñas articulaciones, con deformidades. A veces hay derrame sinovial como signo dominante; este líquido tiene menos de 3 000 leucocitos por ml, con predominio de linfocitos; puede observarse la célula LE, hecho que es casi patognomónico de LED. El complemento está disminuido paralelamente a niveles séricos. La artropatía lúpica es causada por depósito de complejos inmunes en la membrana sinovial. Los trastornos articulares a veces existen por años antes de que aparezcan otras manifestaciones de la enfermedad. Cuando la afección tiene largo tiempo de evolución se producen erosiones óseas en el sitio de inserción de la cápsula articular con marcada deformidad (artropatía de Jaccoud) de las articulaciones metacarpofalángicas. Los quistes de Baker se suelen desarrollar en el espacio poplíteo y su disección o ruptura simulan una tromboflebitis. En algunos se produce tenosinovitis, y una miopatía difusa de las cinturas pelviana y escapular que elevan las enzimas musculares, a diferencia de la miopatía esteroidea.

La terapéutica esteroidea favorece la necrosis aséptica de la cabeza femoral. Manifestaciones respiratorias. Aparecen esputos hemoptoicos y en ocasiones hemoptisis fulminante. La pleuresía serofibrinosa aislada o formando parte de una poliserositis no es rara; a veces es recurrente, y con relativa frecuencia, seca. La neumonitis intersticial lúpica no es común; produce fiebre, disnea y tos seca. Responde a los glucocorticoides, pero debe tenerse precaución con su uso, ya que la causa más frecuente de signos clínicos radiológicos pulmonares en el lupus es la infección. Puede producirse fibrosis pulmonar intersticial con insuficiencia respiratoria restrictiva e hipertensión pulmonar. Las manifestaciones radiológicas respiratorias plantean a veces el diagnóstico diferencial con una tuberculosis miliar. Lesiones cardiovasculares.Clásicamente se describe la endocarditis verrugosa de Libman-Sacks, que es un hallazgo común en la necropsia de los enfermos de lupus; no es así en la clínica. Evoluciona como una endocarditis lenta con hemocultivo negativo. Las válvulas pulmonar y tricúspide se toman con mayor frecuencia que las demás, aunque también se afectan la aórtica y la mitral, sin que aparezcan grandes alteraciones estetoacústicas ni hemodinámicas. La pericarditis lúpica se ve en ocasiones, aislada o acompañando a una poliserositis. Más serias son las vasculitis de las coronarias y la miocarditis fibrosante. La hipertensión arterial está relacionada con el compromiso renal y la terapéutica esteroidea. Se producen cambios degenerativos arteriales después de años de exposición a los complejos inmunes circulantes y la hiperlipemia que complica a los corticosteroides. El fenómeno de Raynaud es, a menudo una manifestación inicial del LED. Consiste en el cambio de coloración de los dedos de las manos y los pies, el cual comienza por palidez seguida de cianosis y finalmente de rubicundez, acompañado de dolor urente y entumecimiento. Ocurre casi siempre ante la exposición al frío y dura pocos minutos. La trombosis vascular, en vasos de cualquier calibre, puede constituir una severa complicación. La vasculitis lúpica predispone a ella, pero cada día se diagnostica más el síndrome antifosfolípido, cuya tendencia a producir trombosis, arterial o venosa sin inflamación vascular, es uno de sus hechos más sobresalientes.

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Manifestaciones renales. La participación renal ocurre en el 60 a 75 % de los enfermos. Los síntomas y signos, las alteraciones del sedimento urinario y las pruebas de función renal, se relacionan con la anatomía patológica con notable aproximación, pero existen divergencias. En ocasiones, la enfermedad se manifiesta como una glomerulonefritis aguda o crónica. El síndrome nefrótico se observa con relativa frecuencia y no constituye una excepción que un LED evolucione como una nefritis rápidamente progresiva. La albuminuria, casi siempre presente, varía en intensidad. En el sedimento urinario se observan hematíes, cilindros hemáticos y granulosos y a veces la célula LE. La histopatología de la lesión renal varía desde una glomerulitis focal a una glomerulonefritis membranoproliferativa difusa. Síntomas digestivos. Entre éstos se encuentran dolor abdominal, vómitos, diarreas (a veces un síndrome de malabsorción), ulceraciones mucosas, hematemesis, melena o hematoquecia (enterorragia). La vasculitis lúpica es la mayor amenaza que tienen estos enfermos, pues es capaz de llevarlos a una perforación intestinal con una peritonitis muy grave. En raras ocasiones se produce una pancreatitis aguda. Con frecuencia se comprueba hepatomegalia y alteración de la función hepática. Por lo general, las transaminasas aumentan poco. Histológicamente se observa una hepatitis reaccional y esteatosis hepática. Los trastornos de la motilidad intestinal, desde el punto de vista clínico y radiológico, son indistinguibles de los de la esclerodermia. Manifestaciones neurológicas. Las manifestaciones neuropsiquiátricas alcanzan hasta un 25 o 30 %: ansiedad, trastornos de la memoria, alucinaciones, cuadros psicóticos, etc. Las crisis convulsivas, casi siempre generalizadas, son frecuentes, y a veces preceden a la instauración del cuadro clínico durante años. La cefalea es muy común. La diplopia se debe a la parálisis de los nervios oculomotores. Se han reportado parálisis de prácticamente todos los pares craneales. El síndrome hemipléjico, y otros muchos focales, son parte de esta afección. Se presentan paraplejías medulares por mielitis, también nistagmo y por excepción una neuropatía (polineuritis). Los cuadros meningoencefálicos, por lo general acompañados de

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estado de coma, tienen particular gravedad y casi siempre terminan con la vida del enfermo. El líquido cefalorraquídeo muestra hiperproteinorraquia y pleocitosis linfocítica. Se encuentran bandas oligoclonales, síntesis aumentada de Ig y anticuerpos antineurona. La base anatomopatológica de todas las manifestaciones neurológicas es la vasculitis o el síndrome antifosfolípido. Ocurren infartos de gran tamaño o pequeños, hemorragias ligeras pero diseminadas por el tejido nervioso. Las manifestaciones oculares pueden ser severas, pues producen ceguera por vasculitis retiniana. El examen del fondo de ojo muestra arteriolas estrechadas y cuerpos citoides (infiltrados algodonosos laminares, centrales y perivasculares). Manifestaciones del sistema hemolinfopoyético. Hay esplenomegalia moderada con relativa frecuencia, cuyo sustrato histológico es la proliferación concéntrica de la íntima de las arteriolas penicilares, con imagen en “tela de cebolla”; también, adenopatías medianas y pequeñas. A veces la enfermedad comienza con un cuadro purpúrico petequial indistinguible de una púrpura trombocitopénica inmunológica. Puede desarrollarse un hiperesplenismo secundario. La anemia es común, aunque con mayor frecuencia se debe a un trastorno en la utilización del hierro. Cuando es hemolítica, la prueba de Coombs es positiva. Una manifestación rara del lupus es el síndrome hemofagocítico agudo, que cursa con fiebre y pancitopenia fulminante; ha sido descrito en asiáticos, particularmente descendientes de chinos radicados en países occidentales, entre los cuales el LED tiene una alta incidencia. El estudio de la médula ósea muestra una histiocitosis reactiva con fagocitosis de células hematopoyéticas. No hay evidencia de infección y la respuesta a la terapéutica esteroidea es buena.

Exámenes complementarios Hemograma. Por lo común hay anemia y leucopenia. Existe linfopenia, que ha sido señalada como muy característica del LED. La leucocitosis en un enfermo de lupus casi siempre significa que está recibiendo terapéutica corticosteroidea o que hay una infección presente.

Eritrosedimentación. Está acelerada en los períodos de actividad; los niveles de proteína C reactiva pueden ser sorprendentemente bajos, aun con cifras de eritrosedimentación superiores a 100 mm/h. Prueba de Coombs. Es positiva con frecuencia, hasta en ausencia de anemia hemolítica. Electroforesis de proteínas. Muestra una hipergammaglobulinemia de tipo policlonal (Fig. 16.2). PROTEÍNAS %

g/100 ml

A α1 α2 β γ

27,2 5,3 12,9 11,9 42,7

2,29 0,45 1,09 1,01 3,59

T

100,0

8,43

A

γ

α2 β α1

Fig. 16.2. Electroforesis de proteínas en un paciente con un lupus eritematoso diseminado. Hay un patrón electroforético de aumento de las gammaglobulinas de base ancha.

Serología. Las reacciones de la sífilis arrojan un resultado falso positivo en el 10 a 12 % de los pacientes; en otros preceden por meses al desarrollo de la enfermedad. Factor reumatoideo. Es positivo en la cuarta parte de los pacientes. Célula LE. Se encuentra hasta en el 90 % de los casos en algún momento de su evolución. Según Damesheck, es necesario una cifra normal de plaquetas, y según Pollack, un nivel determinado del complemento sérico para que aparezca la célula LE. Anticuerpos antinucleares. El test de inmunofluorescencia es positivo en el 98 % de los enfermos. Es usado como prueba de despistaje, ya que es poco específico.

Los anticuerpos anti-ADN de doble cadena, o nativos, son altamente específicos de LED, pero al igual que los anti-SM, la sensibilidad es baja. Complemento sérico. Entre los factores del complemento que tienen utilidad en el laboratorio clínico, están el CH50 (complemento hemolítico funcional total), el C3 y el C4. El primero es muy sensible, pero está sujeto a errores de laboratorio. Los factores C3 y C4 son menos sensibles para la detección de la actividad del complemento. Niveles altos de anticuerpos antinucleares y anti-ADN nativo con complementos bajos, reflejan actividad lúpica renal, pulmonar, articular, etc. Cuando se asocian CH50 muy bajo, C3 normal y anticuerpos antinucleares negativos, se está en presencia de un defecto heredado de uno de los componentes del complemento. Biopsia de piel. Ver epígrafe “Anatomía patológica”. Anticoagulante lúpico. Fue descrito en el LED, pero se ve también en otras enfermedades no relacionadas. Interfiere con la función procoagulante de los fosfolípidos. No hay sangramiento excesivo, pero los enfermos están en riesgo de trombosis venosa y arterial; entre éstos, los vasos placentarios, lo que conduce al aborto en el primer o tercer trimestre. Luego se ha descrito otro anticuerpo antagonista de la protrombina, que produce hipoprotrombinemia. Los enfermos con esta variedad sangran con facilidad y profusamente. Los corticosteroides controlan el cuadro clínico y la producción del anticoagulante. El coagulograma corriente detecta en el primer caso una prolongación del tiempo parcial de tromboplastina (TPT), que debe llevar a la realización de la prueba de laboratorio del anticoagulante lúpico, sobre todo si el TPT no se corrige con la adición de plasma normal. En el caso del anticuerpo a la protrombina, además de la prolongación del TPT, está prolongado el tiempo de protrombina. Frecuentemente hay un descenso no específico de los factores VIII, IX, XI y XII. Se piensa que el anticoagulante lúpico, en cualquiera de sus variedades, puede reaccionar con las proteínas C, S y otros antígenos.

Diagnóstico Diagnóstico positivo El diagnóstico del LED es extraordinariamente difícil sin la concurrencia de varios síntomas o signos

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que orienten hacia tal enfermedad. A semejanza de los criterios de Jones para el diagnóstico de la fiebre reumática, se ha elaborado el siguiente esquema para el lupus. A. Signos mayores: 1. Células LE, anticuerpos antinucleares o ambos 2. Manifestaciones articulares 3. Lesiones cutáneas típicas 4. Nefropatía 5. Serositis, pleuritis, pericarditis o ambas B. Signos menores: 1. Leucopenia menor de 4 109/L (< 4 000/ mm3). 2. Trombocitopenia menor de 100 109/L (< 100 000/ mm3). 3. Anemia hemolítica (Coombs positivo) 4. Reacción serológica de la sífilis falsa positiva 5. Fenómeno de Raynaud 6. Manifestaciones inexplicables del sistema nervioso central

.

.

La asociación de tres signos mayores, o la combinación de dos signos mayores y tres menores, es muy sugestiva de LED. El American College of Rheumatology emitió los siguientes elementos para establecer el diagnóstico de LED, de los cuales cuatro deben estar presentes en el enfermo. Eritema malar Rash discoide Fotosensibilidad Úlceras orales Artritis Serositis Nefropatía Leucopenia (19 (cuadro 26.1) y se confirmará al encontrar niveles elevados de tiroxina, determinada como hormona libre o como índice de T4l (libre). Para buscar la causa, se indicará:

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Captación de I131. Se encuentra elevada en: el BTD, el adenoma tóxico e hipertiroidismo de TSH o similares. Está disminuida en: las tiroiditis subaguda y silente, así como cuando la tiroxicosis depende de la administracción de yodo u hormonas tirodeas. Niveles plasmáticos de anticuerpos antitiroideos antitiroglobulina y antiperoxidasa (conocidos como antimicrosomales). Su presencia sugiere tiroiditis crónica; las TSI elevadas confirman la enfermedad de Graves-Basedow. Radiografía de cráneo. TAC de la región hipofisaria o la laparoscopia, según se piense en las tres causas del síndrome. Por último, para precisar la repercusión del hipertiroidismo, así como para buscar la presencia de otras enfermedades autoinmunes, se debe indicar hemograma, glicemia, ECG, calcemia, anticuepos antipared gástrica y antiadrenales, entre otros. Diagnóstico diferencial Se deberá hacer con: Pacientes con bocio eutiroideo y síndrome ansioso, donde la anorexia, la sudoración fría, la taquicardia que cede con la maniobra de Valsalva o con el sueño y la ausencia de soplo tiroideo, acompañados de niveles normales de T4t, permiten definir el diagnóstico. Pacientes con diabetes mellitus insulinodependientes de debut, en los que la hiperglicemia en ayunas establecerá la diferencia entre ambos. Feocromocitoma, donde las características de la hipertensión arterial, la ausencia de bocio y niveles normales de las catecolaminas en sangre y orina, definen el diagnóstico final.

Tratamiento Tratamiento preventivo Evitar el uso de las sustancias yodadas en los pacientes con bocio eutiroideo, sobre todo en su variante nodular. Tratamiento curativo Con excepción de aquellos casos dependientes de TSH y sustancias similares y del adenoma tóxico, donde la extirpación de la fuente produce la cura del hipertiroidismo, el objetivo del tratamiento en el BTD es controlar la hiperfunción tiroidea y disminuir la cantidad de tejido tiroideo funcionante; para ello se dispone de:

CUADRO 26.1 DIAGNÓSTICO DE LA TIROTOXICOSIS

1. Clínico: emplear el índice de tirotoxicosis (IT) Síntomas

Presentes

Astenia Disnea de esfuerzo Palpitaciones Prefiere frío Prefiere calor Sudoración Nerviosismo Apetito aumentado Apetito disminuido Aumentado de peso Pérdida de peso

+2 +1 +2 +5 -5 +3 +2 +3 -3 -3 +3

Signos

Presentes

Bocio Soplo tiroideo Hiperquinesia Temblor Manos calientes Manos húmedas Pulso > 90/min Pulso < 80/min F. auricular Signo von Graefe Retracción palpebral Exoftalmos

+3 +2 +4 +1 +2 +1 +3 0 +4 +1 +2 +2

Ausentes -3 -2 -2 0 -2 -1 0 -3 0 0 0 0

< 10 eutiroidismo; e/ 11 y 19 dudoso; >19 hipertiroidismo 2. Químico: T4l, > 11 µg/dl (> 145 nmol/L); T3l, > 190 ng/dl (> 3nmol/L) o índice de T4l > 12. 3. Etiológico: • Determinar TSH basal. • Realizar estudios imagenológicos de la región hipofisiaria. • Determinar anticuerpos antitiroideos (anti Tg, MC y TSI). • Determinar I127 en orina. • Captación tiroidea de I131, > 45 % a las 24 h. • PBI, > 7 µg/dl (> 546 nmol/L). 1. Medidas transitorias o medicamentosas 2. Medidas definitivas, como el I131 y la cirugía

Medidas transitorias Antitiroideos de síntesis (ATS). Son los fármacos fundamentales en el manejo terapéutico del hipertiroidismo y pueden ser empleados como único tratamiento en el embarazo, en niños, adultos jóvenes con bocios pequeños y en las recidivas, previo a la cirugía o a la administración de I131. El propiltiouracilo o el metiltiouracilo se usan en dosis única o fraccionada, de 300 a 450 mg/día, y el metimazol, 30 a 45 mg/día, que se mantienen hasta lograr el eutiroidismo, aproximadamente entre 6 u 8 semanas. A continuación, el manejo dependerá de si se emplean como único tratamiento, como coadyuvante al I131 o previo a la cirugía. a) Único tratamiento. En este caso se disminuyen 50 mg (5 mg si es metimazol) mensuales hasta

llegar a la dosis que mantenga el eutiroidismo, como promedio 100 a 150 mg/día, la que se mantendrá durante 2 años; luego se suspende y se observa la evolución. Si reaparece el cuadro de hiperfunción tiroidea cuando se esté disminuyendo la dosis o antes de 6 meses después de terminado el ciclo con ATS, se deberá pasar a cualquiera de los tratamientos definitivos. b) Como coadyuvante de I131. Se suspenderá una semana antes de administrar el radiofármaco y se reiniciará una semana después, en dosis decreciente (50 mg/mes) hasta suspenderla. Según la evolución clínica posterior y los niveles de T4t, se aplicará o no una nueva dosis del radioyodo. c) Previo a la cirugía. Una vez logrado el eutiroidismo se deberá asociar 7 o 10 días antes, Lugol, 1 gota (8 mg) 3 veces al día; aumentar 1 gota c/ día hasta 5 gotas 3 veces al día antes de la operación. Al iniciar el Lugol se podrán suspender los antitiroideos.

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Betabloqueadores. Mejoran rápidamente la sintomatología del paciente y se emplean asociados a los ATS, antes y con posterioridad al uso de I131, y para lograr el eutiroidismo necesario para la cirugía tiroidea. El más empleado es el propranolol, en dosis promedio de 120 mg/día. En caso de ser el único medicamento previo a la cirugía, esta dosis se debe mantener hasta una semana después de la tiroidectomía. Si se asocia al I131 se puede administrar durante todo el período entre una y otra dosis. Carbonato de litio. El paciente mejora con rapidez y es muy útil cuando existe depresión asociada. Disminuye los niveles plasmáticos de tiroxina, pero entre 6 y 8 semanas se pierde la inhibición por lo que reaparecen los síntomas. Se emplea como coadyuvante en el tratamiento con I131. Se administra en dosis de 200 mg c/8 h, durante 6 semanas como máximo.

Medidas definitivas Cirugía. Cada vez es menos empleada. La operación propuesta es la tirodectomía subtotal y estará indicada en casos de hipertiroidismo en niños, en pacientes con grandes bocios o bocios nodulares, ante el fracaso del tratamiento con ATS o cuando se sospeche malignidad. Como efectos indeseables se le señalan hipotiroidismo definitivo, sangramientos, sepsis de la herida, hipoparatiroidismo, parálisis recurrencial y recidiva, entre otros. I131. Se considera un método muy efectivo para el control de la enfermedad y es posible aplicarlo sin el control inicial del hipertiroidismo, si éste no es muy severo. Habitualmente se indica ante el fracaso del tratamiento con ATS y está contraindicado en niños y embarazadas. La dosis propuesta es de 6 000 rads (60 Gy) de inicio y si es necesario, dosis subsiguientes de 30 Gy con una frecuencia media de 9 meses.

Hipertiroidismo y gestación El tratamiento ideal es la administración de ATS. Se utiliza el propiltiouracilo, 300 a 450 mg/día, hasta lograr el eutiroidismo; luego disminuir hasta dar la menor dosis posible; se puede asociar a betabloqueadores (para mejorar los síntomas rápidamente). Como efectos indeseables tenemos la no lactancia materna (sobre todo cuando se emplean dosis mayores de 100 mg/día), e hipotiroidismo con bocio en el feto.

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En algunos pacientes de difícil control se podrá indicar la tiroidectomía subtotal durante el segundo trimestre.

Hipertiroidismo del anciano El tratamiento de elección es el I131 (dosis entre 60 y 90 Gy), precedido del uso de ATS hasta lograr el eutiroidismo. Los ATS deben suspenderse la semana antes de recibir el radiofármaco y reiniciarlos una semana después. Con independencia del tipo, causa del hipertiroidismo y edad del paciente, se recomienda un ambiente sosegado, una dieta hipercalórica e hiperproteica rica en elementos del complejo B, y el uso de sedantes, como benzodiazepinas, o hipnóticos como el fenobarbital.

Tormenta tiroidea El tratamiento de esta complicación tiene dos objetivos: controlar la severa tirotoxicosis y eliminar el factor desencadenante. A. Medidas generales para controlar la tirotoxicosis. El paciente debe ser ingresado en un servicio de terapia intensiva y tomar las siguientes medidas generales de apoyo: 1. Vigilancia médica y de enfermería constante. 2. Pasar una sonda de Levine. 3. Corregir la deshidratación y la hipernatremia con soluciones glucosadas. 4. Añadir a los sueros grandes cantidades de vitaminas del complejo B. 5. Llevar un control estricto del balance hidromineral. 6. Combatir la hiperpirexia, en los casos ligeros, con acetaminofén; en casos severos emplear paños fríos, hielo, ambiente frío, etc. 7. Administrar oxígeno. 8. Si hay insuficiencia cardíaca, se deben emplear digitálicos y diuréticos. Hay que tener cuidado con el empleo de propranolol en esta situación. 9. Sedantes: 200 mg de fenobarbital por vía IM, cada 6 u 8 h. 10. Antibióticos profilácticos, sin preferencia por alguno en particular.

Medicamentos 1. Propiltiouracilo, 300 o 450 mg cada 4 h, triturados, a través de la sonda de Levine. 2. Solución de Lugol, 5 gotas cada 4 h, a través de la sonda, o yoduro de sodio o potasio, 1g en 24 h en una venoclisis. 3. Dexametasona, 2 mg por vía EV cada 8 h. 4. Propranolol, 40 a 80 mg cada 6 h (oral) o 2 mg cada 8 h por vía EV. B. Medidas para eliminar el factor desencadenante. Dependerán de cada caso en particular.

Oftalmopatía En primer lugar, es necesario obtener y garantizar una función tiroidea normal; en casos de hiperti-

roidismo se prefiere como tratamiento definitivo la tiroidectomía total. En segundo lugar estará proteger los ojos mediante el uso de lentes oscuros, la no exposición al sol ni a ambientes secos, usar lágrimas artificiales, así como cubrirlos con gasa al dormir. Como medidas específicas se aconsejan los inmunosupresores (Imurán, glucocorticoides), radioterapia externa o cirugía descompresiva de la orbita.

Rehabilitación En general, estos pacientes quedan sin limitación física ni psíquica, excepto cuando existe oftalmopatía maligna, donde se proscriben trabajos con exposición al sol, polvo, ambiente seco, escasa iluminación y que requieran gran precisión.

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27 HIPOTIROIDISMO EN EL ADULTO

El hipotiroidismo constituye en nuestro medio la tercera causa de consulta por afecciones del tiroides, es más frecuente en el sexo femenino, se puede presentar a cualquier edad y constituye una de las causas evitables de retraso mental.

Concepto El hipotiroidismo es el cuadro clínico que expresa la disminución en la producción o en la utilización periférica de las hormonas tiroideas. Se considera primario cuando el sitio afectado es el tiroides; secundario, cuando la lesión asienta en la hipófisis, es decir, que existe un déficit de tirotrofina; terciario, cuando falta la hormona liberadora de tirotrofina debido a daño en el hipotálamo; y periférico, cuando existe una resistencia de los tejidos diana a la acción de las hormonas tiroideas.

Etiología 1. Primario. • Anomalías del desarrollo del tiroides: hiperplasia, aplasia, localizaciones anómalas. • Idiopático. • Defectos en la hormonosíntesis tiroidea (déficit de captación, organificación, proteólisis). • Déficit (bocio endémico) o exceso de yodo (bocio yódico). • Tiroiditis: autoinmunes, de Quervain. • Bociógenos. • Postiroidectomía o I131. • Yatrogénico: por drogas antitiroideas, carbonato de litio u otras sustancias antitiroideas. • Enfermedades infiltrativas del tiroides: sarcoidosis, linfomas. 2. Secundario. • Macrotumores hipofisarios.

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• Lesiones vasculares: arteriris, aneurisma carotídeo.

• Infecciones: TB, sífilis. • Agentes físicos: poscirugía, radioterapia, traumatismo de la región hipofisaria. 3. Terciario (constituyen una causa poco frecuente). • Craneofaringiomas, hamartomas, gliomas. 4. Periférico. • Resistencia generalizada a las hormonas tiroideas. • Resistencia periférica a las hormonas tiroideas.

Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas del hipotiroidismo primario dependen de: 1. La edad del paciente 2. La causa del hipotiroidismo 3. El tiempo de evolución 4. La intensidad del déficit hormonal. El cuadro clínico del hipotiroidismo primario idiopático, de manera general, tiene una instauración insidiosa y gradual, por lo tanto, deben tanscurrir muchos años para que se exprese en toda su magnitud. En algunos enfermos aparecen pocos síntomas y signos. El paciente aqueja decaimiento, aumento de peso, disminución del apetito, constipación, dificultad para hablar, pérdida de la iniciativa y de la memoria, somnolencia, letargia, depresión, ceguera nocturna, hipoacusia y calambres. Hay cambios en el patrón menstrual, en especial, sangramiento intermenstrual; existe disminución de la libido e infertilidad. Modificación del patrón del sueño (sueño diurno e insomnio nocturno). Las heridas cicatrizan lentamente. El crecimiento de las uña es lento y hay cambios en la

calidad del pelo (pierde el ondulado y está seco), así como aumento de la sensibilidad al frío. En el examen físico se encuentra una facies abotagada, caída de la cola de las cejas, piel seca, pálida, descamativa y amarillenta. El cuadro clínico típico es fácil de reconocer, pues se caracteriza por infiltración del tejido celular subcutáneo, fundamentalmente de la cara, dorso de las manos y pies y región supraclavicular, que origina edema duro de difícil godet (mixedema), e impresión de obesidad. Hay caída del vello en los miembros inferiores. Cuando existe hipotiroidismo secundario, la piel está menos afectada y se acompaña de zonas de despigmentación, sobre todo en la aréola y el pezón; las mucosas están pálidas y la voz es ronca, grave y opaca. En la región anterior del cuello es posible encontrar aumento de volumen del tiroides, de tamaño y consistencia variables, superficie lisa o irregular y habitualmente no doloroso. Las características del bocio ayudan a precisar la causa del hipotiroidismo, pues será blando y de tamaño moderado (aproximadamente 60 g) en los pacientes con defectos en la hormonosíntesis tiroidea; en los pacientes con déficit o exceso de yodo, con tiroiditis autoinmune o no, el bocio estará entre 40 y 60 g, tendrá consistencia aumentada y la superficie puede ser irregular y muchas veces nodular. El examen del aparato cardiovascular muestra aumento de la silueta cardíaca y ruidos cardíacos apagados y bradicárdicos. El pulso es lento y lleno. Es posible hipertensión arterial. En el sistema nervioso hay bradipsiquia, bradilalia y reflejos osteotendinosos disminuidos. A veces hay hipoacusia, que cuando se acompaña de defecto en la organificación, origina el síndrome de Pendred. En ocasiones ocurre una hipertrofia muscular severa, lo que da origen al síndrome de KocherSemaligne-Debré o síndrome de Hoffman. El cuadro clínico en el anciano resulta difícil de reconocer, pues muchas de las características biológicas propias de esta época de la vida, como son aumento de la sensibilidad al frío, constipación, piel seca e insomnio, entre otras, sugieren hipotiroidismo, por lo que éste se deberá buscar activamente ante la presencia de hipercolesterolemia, depresión de difícil explicación y resistencia al tratamiento habitual para la hipertensión arterial.

Es infrecuente que una paciente con hipotiroidismo logre un embarazo, sin embargo, ocurre en casos con antecedentes de bocio, presencia de anticuerpos antitiroideos circulantes, o antecedentes de haber recibido tratamiento por un hipertiroidismo. En estas enfermas es necesario el estudio de la función tiroidea, pues el embarazo podría favorecer la presencia de hipotiroidismo, tanto en la madre como en el feto. Las manifestaciones clínicas resultan difíciles de reconocer, pues algunas veces se confunden con síntomas propios de la gestación, a saber: decaimiento, anemia, constipación, irritabilidad y poco apetito, entre otros. El hipotiroidismo periférico es una enfermedad hereditaria que afecta por igual a ambos sexos y forma parte del espectro clínico de la resistencia periférica a las hormonas tiroideas; en su forma o variedad completa, se sospecha ante la presencia de retardo del crecimiento, dificultad para el aprendizaje, hiperactividad y taquicardia. La presencia de algunos síntomas de hipofunción tiroidea o hipotiroidismo subclínico, en pacientes con antecedentes de tiroidopatías, con bocio difuso o nodular, hiperlipoproteinemia y enfermedades autoinmunes como vitiligo y anemia perniciosa, obligará a excluir dicho hipotiroidismo mediante exámenes complementarios correspondientes.

Exámenes complementarios Estarán encaminados a: 1. Confirmar el diagnóstico del hipotiroidismo Determinar los valores plasmáticos de T4t o de PBI (yodo unido a las proteínas, normal: 3 a 7 µg% ), que en estos casos estarán disminuidos, excepto en el hipotiroidismo subclínico (se encontrarán dentro de los límites normales) y en el periférico (pueden estar elevados). Además, es posible determinar la captación de T3 (CT3) como medida de la saturación de la proteína transportadora de tiroxina, que dará valores > 110. Con esta determinación se podrá obtener el índice de tiroxina libre, según la fórmula siguiente:

.

T4t 100 < 40, para valores normales de T4t entre 52 y 145 nmol/L, lo que confirCT3 maría el hipotiroidismo.

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2. Realizar la localización anatómica de la lesión Se miden los niveles de TSH plasmática (de preferencia emplear un método ultrasensible). Los valores aumentados confirmarán la lesión tiroidea o primaria, mientras que los disminuidos sugieren que la lesión podría estar en la hipófisis o en el hipotálamo. Para establecer la diferencia se evaluará la respuesta de TSH a la TRH (200 µg en un bolo EV) y se determinarán los niveles de tirotrofina a los 0; 20; 30 y 60 min; si el incremento en esta última muestra es mayor de 2,5 veces el valor basal, la lesión será hipotalámica, y si no hay respuesta, el daño será hipofisario. 3. Precisar la causa del hipotiroidismo a. El origen autoinmune se determinará al precisar los niveles plasmáticos de anticuerpos antitiroideos antiperoxidasa (antiMC) o antitiroglobulina (antiTg). b. Medir la excreción urinaria de I127 permitirá decidir si existe o no déficit de yodo, pues en las zonas con déficit de éste los valores están disminuidos; lo contrario ocurrirá si existe exceso de ingestión de yodo. c. La gammagrafía tiroidea servirá para poner de manifiesto la presencia de alteraciones anatómicas del tiroides, como aplasia nodular y tiroides lingual, entre otros. d. La TAC y la RMN de la región hipotálamohipofisaria están indicadas en aquellos pacientes en que exista hipotiroidismo secundario; en estos casos también se deben realizar estudios neuroftalmológicos, como fondo de ojo, campo visual, pericampimetría y potenciales evocados visuales. e. El ultrasonido del tiroides servirá para la localización anatómica, así como para evaluar el patrón ecocéntrico de la glándula (una hipoecogenicidad difusa sugiere tiroiditis autoinmune) y la presencia de nódulos y sus características. 4. Evaluar la repercusión periférica del hipotiroidismo Se podría indicar: a. Niveles de colesterol total plasmático, que suelen dar valores elevados. b. Electrocardiograma con microvoltaje, prolongación del intervalo PR, y disminución en amplitud de la onda P y del complejo

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QRS. c. Determinaciones enzimáticas: creatinina, quinasa, transaminasa oxalacética, lactodeshidrogenasa, las que estarán elevadas. d. Además, se puede encontrar hiperuricemia e hiponatremia. e. Hemograma, cuyo resultado es varibale y se encuentran: anemias normocítica normocrómica, microcítica hipocrómica e incluso, macrocítica. Y todos aquellos exámenes complementarios necesarios para establecer el criterio del cuadro clínico del paciente.

Tratamiento Está dirigido a suprimir las manifestaciones clínicas y humorales del hipotiroidismo. Tratamiento preventivo Hay que evaluar la función tiroidea en todo recién nacido. Evitar el uso indebido de yodo y sustancias bociógenas, sobre todo en mujeres embarazadas; y administrar el yodo radiactivo en las dosis adecuadas y realizar la resección quirúrgica necesaria en los pacientes con hipertiroidismo. Tratamiento sintomático Consiste en la administración de hormonas tiroideas en dosis suficiente para mantener al paciente eutiroideo y sin efectos secundarios indeseables. Aunque de manera general el tratamiento de este síndrome es de por vida, existen situaciones en que los medicamentos pueden ser administrados por un tiempo, como sería en los pacientes con un hipotiroidismo originado por sustancias bociógenas, después de la administración de I131, de la cirugía del tiroides, luego de la fase de destrucción de la tiroiditis subaguda y de la tiroiditis posparto. Para iniciar la terapéutica se deberá tener en cuenta la edad del paciente, el tiempo de evolución e intensidad del hipotiroidismo, el momento fisiológico y las enfermedades asociadas. Paciente menor de 50 años, sin enfermedades asociadas. El objetivo del tratamiento es lograr el eutiroidismo, para lo cual se emplea levotiroxina sódica en dosis de 1,6 a 1,7 mg/kg de peso, ideal como dosis total, que podrá ser indicada desde el principio, pues el hipotiroidismo es un síndrome que se esta-

blece lentamente y para su recuperación clínica se necesita de un tiempo que como promedio es de 9 meses. Otra pauta terapéutica sería iniciar con la mitad de la dosis calculada, realizar reevaluación clínica entre 6 y 8 semanas y entonces indicar el total de la dosis calculada. Esta pauta no excluye el esperar entre 6 y 9 meses o más para la erradicación completa de los síntomas clínicos, algunos de los cuales, como la piel seca o las modificaciones en los pelos y en las uñas, a veces no son reversibles. Para confirmar que se administra la dosis óptima de levotiroxina se aconseja emplear la determinación de los niveles plasmáticos de TSH, que deben estar entre los límites normales. En casos de hipotiroidismo secundario o terciario, se aconseja emplear el T4t, cuyos valores se corresponderán con el límite normal alto. Pacientes con más de 60 años y complicaciones cardiovasculares. En estos pacientes el objetivo del tratamiento será mejorar el estado metabólico, por ello se empezará con la dosis mínima de levotiroxina sódica (125µg aproximadamente), que se incrementará cada 6 u 8 semanas según el paciente tolere las manifestaciones cardiovasculares. En los ancianos, la dosis total de levotiroxina sódica necesaria para lograr el eutiroidismo es menor que en las edades anteriores. Pacientes con hipotiroidismo intenso o de largos años de evolución. Se aconseja añadir al tratamiento acetato de cortisona en dosis de 37,5 mg/día hasta tanto se alcance la dosis total de levotiroxina (para evitar una crisis adrenal por el cambio metabólico inducido por la administración de las hormonas tiroideas). La levotiroxina se iniciará con dosis bajas (25 µg/día), que se incrementarán cada 6 u 8 semanas según la tolerancia al medicamento. Hipotiroidismo y situaciones especiales a) Subclínico: Se define así un paciente con niveles plasmáticos normales de hormonas tiroideas y un ligero aumento de la tirotropina. En estos casos se debe instituir tratamiento con levotiroxina sódica en las dosis necesarias para normalizar los niveles de TSH en los enfermos jóvenes, niños, adolescentes, y durante el embarazo. En los mayores de 50 años la terapéutica se aplicará si se demuestran consecuencias peri-

féricas de hipofunción tiroidea (hipercolesterolemia, bradicardia, depresión, entre otros). En otras situaciones biológicas se sugiere mantener una conducta expectativa, lo que significa determinar semestral o anualmente los niveles de T4t y TSH. b) Cirugía: El hipotiroidismo constituye un factor de riesgo quirúrgico, pues predispone a depresión respiratoria posanestesia, sepsis, lenta recuperación anestésica, cicatrización lenta de las heridas, sangramientos e íleo paralítico; sin embargo, la ausencia de eutiroidismo no constituye una contradicción para la cirugía de urgencia. En caso de cirugía electiva sí es aconsejable el control del hipotiroidismo previo a ésta. c) Embarazo: Si la paciente está eutiroidea al comienzo del embarazo, se necesitará incrementar la dosis de levotiroxina sódica aproximadamente en 50 µg (determinar niveles de TSH en cada trimestre). Recordar que medicamentos como el hierro y el hidróxido de aluminio interfieren en la absorción de la levotiroxina, por lo que se recomienda no ingerirlos al mismo tiempo. d) Epilepsia: Dado que drogas como la fenitoína y la carbamazepina aumentan el catabolismo de la tiroxina, es posible que sea necesario reevaluar la dosis de sustitución con levotiroxina en aquellos pacientes que estando eutiroideos requieran del empleo de estos agentes anticonvulsivantes. Seguimiento En el hipotiroidismo primario las consultas se realizarán cada 4 o 6 semanas, lo que estará en dependencia de las características del paciente. Estas consultas se irán espaciando cada 3 o 6 meses, hasta lograr la dosis óptima de levotiroxina sódica y la desaparición del cuadro clínico; a partir de ese momento las consultas serán anuales, excepto que ocurra gestación o algunas de las contingencias fisiológicas antes mencionadas. En cada consulta hay que evaluar la mejoría del cuadro de hipotiroidismo y la presencia de efectos indeseables de las hormonas tiroideas, y de ser necesario se indicará: 1. Niveles de tirotropina (en los casos de hipotiroidismo primario); recordar que el objetivo

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será normalizar estos valores. 2. Niveles del índice de T4l, o colesterol plasmático (sólo será de utilidad en aquéllos en que esté elevado antes de iniciar el tratamiento con hormonas tiroideas) en pacientes con hipotiroidismo secundario o terciario. Entre los efectos indeseables de las hormonas tiroideas están nerviosismo, palpitaciones, pérdida de peso, diarreas y sudoraciones.

Coma mixedematoso Representa la última etapa de un hipotiroidismo de larga evolución y habitualmente ocurre durante los meses de invierno y en ancianos. En general no se conoce su patogenia. La presencia de estupor-coma, hipotermia, hiporreflexia, hipotensión arterial, bradicardia y convulsiones, acompañados de depresión respiratoria en un paciente con antecedentes de hipotiroidismo o enfermedad tiroidea sin tratamiento, hace sospechar el diagnóstico de coma mixedematoso. Como factores desencadenantes están la exposición al frío, las infecciones, los traumatismos y el uso de sedantes.

Tratamiento El tratamiento del coma mixedematoso requiere la presencia de un equipo multidisciplinario (intensivistas, internistas, endocrinólogos), colocado a la cabecera del paciente, en un servicio de terapia in-

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tensiva. Sus pilares fundamentales son:

• Medidas generales en todo paciente grave; extracción de sangre para realizar gasometría, glicemia, y niveles de T4t, entre otros. • Reposo en posición de Trendelenburg u horizontal. • Medir la presión venosa central. • Monitoreo de los signos vitales. • Control de la diuresis. • Control de la temperatura del paciente sin el empleo de mantas de calor; se deberá controlar la temperatura ambiental. • Realizar balance hidromineral y administrar solución salina hipertónica en glucosa al 50 %, en la dosis necesaria para evitar la hipoglicemia y la insuficiencia cardiaca congestiva (aproximadamente 1 500 ml en 24 h). • Precisar y tratar la causa desencadenante. Medidas específicas Se administrará por vía EV de 300 a 500 µg, en bolo, de levotiroxina sódica, seguida de 50 a 100 µg por día, hasta revertir el coma. Hidrocortisona, 100 mg EV cada 8 h o mantener una infusión continua con 300 mg que debe durar 24 h. De no contarse con levotiroxina parenteral, puede emplearse la triyodotironina (por sonda nasogástrica), 50 o 100 µg cada 4 o 6 h.

28 TIROIDITIS

Las tiroiditis comprenden un conjunto de afecciones del tiroides cuya frecuencia es variable y pueden ser infecciosas (bacterianas específicas o no, virales), autoimunes o inflamatorias (origen físico y químico). Se clasifican, teniendo en cuenta la rapidez de su inicio y duración, en tiroiditis aguda, subaguda y crónicas. 1. Tiroiditis aguda supurada o no supurada. Esta forma de tiroiditis es rara y se debe a la invasión del tiroides por microrganismos no específicos. 2. Tiroiditis subaguda, granulomatosa o de Quervain. 3. Tiroiditis crónicas • Origen autoinmune Tiroiditis linfocítica Tiroiditis oxifílica Tiroiditis crónica de Hashimoto Tiroiditis no específica • Origen no autoinmune Sarcoidosis Tuberculosis Sífilis Micosis generalizadas Amiloidosis • Tiroiditis de Riedel La radiación, y raras veces las lesiones directas sobre la glándula, producen tiroiditis. Por ser las de mayor frecuencia se describirán: la tiroiditis subaguda y las tiroiditis autoinmunes.

TIROIDITIS SUBAGUDA, GRANULOMATOSA O DE QUERVAIN Concepto La tiroiditis subaguda constituye una afección inflamatoria autolimitada del tiroides, que dura desde una semana hasta varios meses. Presenta tendencia a las recidivas y cursa con una fase de disrupción folicular, seguida por otra de depresión de la hormonosíntesis tiroidea, y a continuación, una fase de recuperación.

Etiología y frecuencia Se ha sugerido la posibilidad de que se trate de una afección de origen viral o de alguna forma de reacción inmunitaria o alérgica, desencadenada por una infección de las vías respiratorias superiores. Algunos casos parecen deberse al virus de las paperas, a los virus Coxsackie, de la gripe, virus ECHO y los adenovirus. Es poco frecuente y afecta más a las mujeres que a los hombres. Se presenta generalmente entre los 30 y 50 años de edad.

Anatomía patológica La glándula tiroides aparece hipertrofiada. Microscópicamente se observan las típicas lesiones en parches o en placas con distribución variable en la glándula; hay infiltración de los folículos por células mononucleares, disrupción folicular y pérdida del coloide. Un hallazgo característico es la célula gigante multinucleada, es decir, un núcleo central de coloide rodeada de células gigantes, que puede evolucionar hacia un granuloma. Una vez curada la afección, el tiroides recobra su aspecto normal.

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Cuadro clínico La enfermedad puede ser asintomática y descubrirla casualmente el propio paciente o el médico, como un aumento difuso del tiroides o como una tumefacción localizada, con cierta sensación de dificultad al tragar o dolor a la deglución. Generalmente habrá fiebre ligera, malestar general y fatiga. Durante las primeras dos semanas son posibles síntomas sugestivos de tirotoxicosis, como nerviosismo, palpitaciones, temblores y aumento de la sudoración; con posterioridad surge decaimiento, constipación y caída del cabello, entre otros, que no se presentarían si se administran hormonas tiroideas como tratamiento. La enfermedad dura aproximadamente 6 semanas, aunque a veces hay recurrencias de intensidad variable que abarcan períodos de varios meses. En el examen físico se detecta aumento de volumen del tiroides con consistencia normal; el tamaño es variable, puede ser liso o irregular y sobre todo doloroso, y no se acompaña de soplo ni de thrill.

Exámenes complementarios Hemograma. Hay leucocitosis moderada. Eritosedimentación. Está acelerada. Electroforesis de proteínas. Hay aumento de la alfa-2-globulina. Captación de I131. Está disminuida. Determinación de T4t. Está elevada o disminuida, según el momento del estudio. Determinación de TSH. Está disminuida o elevada, según el momento del estudio. Determinación de anticuerpos antitiroideos antitiroglobulinas. Están ligeramente elevados. Punción aspirativa del tiroides. Muestra las características células gigantes.

Tratamiento En los casos leves, la aspirina, 4 o 5 g diarios, o cualquier antinflamatorio no esteroideo, suele bastar para controlar los síntomas, pero se debe mantener hasta varias semanas después de la fase inflamatoria. En los más graves, 15 a 20 mg diarios de prednisona alivian dichas manifestaciones. Cuando existe tirotoxicosis se emplea el propranolol, 80 a 120 mg diarios durante 14 a 21 días. Si existe aumento de volumen muy notable del tiroides, se aconseja emplear hormonas tiroideas (levotiroxina sódica en dosis supresiva), tratamiento que se mantendrá

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aproximadamente 6 semanas, luego se suspende y se reevaluará la función tiroidea.

TIROIDITIS AUTOINMUNE Constituye un grupo de afecciones tiroideas con variada expresión clínica, que tienen en común la presencia de anticuerpos contra el receptor tiroideo para la TSH, contra la tiroglobulina o contra la tiroperoxidasa. Se presentan con mayor frecuencia en el sexo femenino y en general su debut se relaciona con la menarquia, los embarazos o la menopausia. La variedad conocida como tiroiditis de Hashimoto, junto con la enfermedad de Graves-Basedow y el hipotiroidismo primario idiopático, se conocen como enfermedad autoinmune del tiroides, la que también se asocia con otras enfermedades autoinmunes órgano-específicas o no.

Anatomía patológica Varía con el tipo clínico; en general existe infiltración linfocitaria difusa, obliteración de los folículos tiroideos y fibrosis. A veces hay destrucción de las células epiteliales; en otros casos existe hiperplasia epitelial, así como degeneración y fragmentación de la membrana basal de los folículos. Las células epiteliales restantes pueden ser mayores y mostrar alteraciones oxifílicas en el citoplasma (células de Askanazy). El coloide es escaso.

Formas clínicas El bocio constituye el elemento más llamativo, y varía según la forma clínica: Tiroiditis linfocítica. Ocurre en adolescentes, se presenta como un bocio pequeño de consistencia elástica, no doloroso, bien limitado y sin síntomas de disfunción tiroidea ni de compresión. En ocasiones se detectan títulos bajos de anticuerpos antiperoxidasa. Tiroiditis oxifílica. Aparece en mujeres entre 30 y 60 años, con un bocio de crecimiento relativamente rápido que se acompaña de presión cervical, sin disfunción tiroidea. El bocio es de consistencia firme, puede ser irregular y poco doloroso. Cursa con títulos positivos de anticuerpos contra la tiroglobulina y la tiroperoxidasa.

Tiroiditis crónica o fibrosa. Se ve en mujeres mayores de 40 años, cursa con un bocio pequeño de consistencia firme no dolorosa, a veces nodular. No existen síntomas compresivos; sí los hay de tirotoxicosis ligera (Hashitoxicosis) o en ocasiones un hipotiroidismo evidente, cuando se ven por primera vez en la consulta. Varios trabajos sugieren que la incidencia de neoplasia tiroidea está aumentada en la enfermedad de Hashimoto; en la mayoría de los casos la neoplasia es de tipo papilar y de bajo grado de malignidad. La enfermedad de Hashimoto puede coexistir con afecciones de base autoinmune organoespecífica o no, como anemia perniciosa, adrenalitis autoinmune, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso diseminado y diabetes mellitis insulinodependiente. Factores constitucionales. Hay una predisposición familiar y una asociación con el sistema HLA, de manera que el HLA DR3 y HLA DR5b se asocian con las formas atrófica y bociógena, respectivamente, de la tiroiditis crónica.

Exámenes complementarios Electroforesis de proteínas: En algunos casos hay aumento de las gammaglobulinas, sobre todo en la forma crónica. Captación de I131. Los resultados son variables, y es normal o está disminuida. Niveles plasmáticos deT4t y de TSH. Están normales, elevados o disminuidos, según el estado de la función tiroidea.

Determinación de anticuerpos antitiroglobulina. Están elevados (constituyen el aspecto más importante: son específicos de la tiroiditis de Hashimoto). También los anticuerpos antiperoxidasa son a veces positivos, sobre todo en la forma linfocítica). Serología. A veces hay reacciones falsas positivas. Biopsia por punción tiroidea con aguja fina. Confirmará la presencia de infiltrado linfocítico, u otras alteraciones propias de la entidad.

Tratamiento En muchos de los casos no se requiere tratamiento alguno. Ante un bocio mediano durante la pubertad se aconseja el uso de hormonas tiroideas en dosis supresiva, hasta tanto termine este período o desaparezca el bocio. Durante el embarazo hay que emplear dosis sustitutivas de hormonas tiroideas. En el paciente geriátrico se debe utilizar esta dosis si el bocio es mayor de 60 g y sobre todo, si no existe contraindicación para ésta. En los casos de dolor en la región tiroidea se deben emplear glucocorticoides asociados a las hormonas tiroideas. Si se trata de hipotiroidismo, se emplean dosis sustitutivas de hormonas tiroideas de por vida. El tratamiento quirúrgico (tiroidectomía subtotal) se justifica si existen síntomas compresivos.

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29 NEOPLASIAS DEL TIROIDES

Los tumores del tiroides son neoplasias endocrinas muy frecuentes, que habitualmente se presentan como un nódulo o como un bocio nodular en un paciente eutiroideo, esto último es muy común en la población adulta; desde el punto de vista patogénico, pueden ser expresión de un quiste, un adenoma, un carcinoma, o un lóbulo único de tejido tiroideo normal, entre otros. Los nódulos, aumentos circunscritos del tejido tiroideo, se detectan al examen físico cuando tienen un tamaño mayor de 2 cm de diámetro. Todo nódulo del tiroides hace sospechar la presencia de un carcinoma, aunque en menos del 1 % de ellos se confirma una neoplasia maligna; en general, cuando existen antecedentes de su crecimiento reciente, de algún familiar con bocio o cáncer del tiroides, de radiación en la región cervical, o cuando el nódulo se presenta particularmente duro o se acompaña de adenopatía satélite, en sujetos en edades extremas de la vida (menor de 20 o mayor de 70 años de edad), debe sospecharse un proceso maligno.

Patogenia Estudios experimentales en animales y la observación clínica, sugieren que la hormona tirotropa tiene una influencia significativa en el desarrollo y progresión de las neoplasias tiroideas, y aunque no existe evidencia que demuestre la transformación de un adenoma en carcinoma, hechos como los siguientes establecen una asociación entre ambos eventos: 1. La mayoría de los adenomas y carcinomas foliculares son de origen monoclonal. 2. La activación por mutación o translocación del oncogene RAS es más común en los adenomas que en los carcinomas foliculares, lo que apoya el papel en la tumorogénesis temprana.

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3. La presencia de anomalías citogenéticas comunes en los carcinomas de origen folicular y no en los papilares (carcinomas o adenomas), sugiere un fallo en el control del ciclo celular asociado a pérdida de la función de uno o más genes supresores localizados en los cromosomas 3; 10; 11 y 17.

Clasificación histológica Desde el punto de vista histológico los tumores del tiroides se clasifican en: A. Tumores primarios epiteliales 1. Tumores de células foliculares a. Benignos • Adenoma de tipo folicular, fetal, micro y macrofolicular y papilar b. Malignos • Carcinoma diferenciado: papilar o folicular • Carcinoma pobremente diferenciado • Carcinoma indiferenciado 2. Tumores de células parafoliculares • Carcinoma medular del tiroides 3. Tumores de células foliculares y de células C • Carcinoma folicular-medular B. Tumores primarios no epiteliales 1. Sarcomas 2. Linfomas 3. Otros C. Tumores secundarios. Histológicamente, los adenomas tienen la propiedad de estar bien encapsulados, no invadir los tejidos subyacentes ni producir metástasis en áreas contiguas, muestran pocas mitosis y el resto del tejido glandular es normal. Teniendo en cuenta sus características histopatológicas, se clasifican como adenomas embrionario, fetal (cuya apariencia recuer-

da el tejido tiroideo en esas etapas de la vida), microfolicular y macrofolicular; esta última variedad se conoce como adenoma coloide y en ella existen folículos bien formados, por lo común grandes, llenos de coloide y con epitelio plano. El adenoma de Hurthle es una lesión poco frecuente, compuesta por grandes células acidófilas, pálidas y con gran cantidad de mitocondrias en el citoplasma, al que le dan un aspecto granular y sugieren un carácter de oncocitoma El aspecto histológico de los carcinomas dependerá del tipo celular que predomine, de manera que: 1. Los papilares están constituidos por epitelio cilíndrico, con pliegues que forman proyecciones papilares con tallos de tejido conectivo; en ocasiones se observan células de citoplasma pálido y acidófilo (células de Hurthle) y puede haber focos de carcinoma en otras partes del tiroides por diseminación linfática intraglandular. 2. En los foliculares el tumor es encapsulado, su apariencia varía y va desde un tiroides aparentemente normal hasta la presencia de células que muestran mitosis de distinto grado; los folículos son pequeños, hay células de Hurthle y elementos papilares de grado variable, e invasión de los vasos y del parénquima tiroideo adyacente. 3. En el carcinoma medular, tumor no encapsulado, existe un patrón celular variable, pero como característica hay abundante estroma de tejido conectivo hialino que muestra reacciones de tinción de la sustancia amiloide; pueden existir focos de carcinoma en otras partes del tiroides, así como invasión de los vasos sanguíneos. 4. En el carcinoma indiferenciado se presentan células atípicas con numerosas mitosis y predominio de células fusiformes y gigantes multinucleadas, con frecuentes áreas de necrosis e infiltración polinuclear de estructuras vecinas (piel, músculo, vasos sanguíneos, entre otros).

Cuadro clínico Tumores benignos Clínicamente los adenomas aparecen como un aumento circunscrito del tiroides, que el paciente, un

familiar, un amigo o el médico durante el examen físico, descubren por casualidad. Por lo común no se acompañan de síntomas de disfunción tiroidea, aunque en algunos sujetos podrían detectarse síntomas de compresión. Su crecimiento es lento, por lo que el paciente no es capaz de señalar con precisión desde cuando lo tiene. También se muestran como bocio uni o multinodular; en este último se debe acompañar de un nódulo dominante. Tumores malignos Carcinoma papilar. Es la más frecuente de las neoplasias malignas del tiroides, y aunque se ve a cualquier edad, predomina en los jóvenes (menores de 40 años) y en las mujeres (Fig. 29.1). En ocasiones hay antecedentes de radioterapia cervical y su crecimiento es lento.

Fig. 29.1. Aumento de volumen del istmo y lóbulo izquierdo del tiroides.

Produce metástasis linfáticas intraglandulares y en los ganglios pericapsulares y regionales, lo que en algunos casos es el signo inicial de la enfermedad. Carcinoma folicular. Se presenta después de los 40 años, tiene un crecimiento más rápido que el carcinoma papilar y produce metástasis por vía sanguínea en el pulmón, el cerebro y los huesos. A veces existe el antecedente de un bocio o nódulo tiroideo. Carcinoma anaplásico. Ocurre en personas mayores de 50 años, en mujeres y se caracteriza por el crecimiento rápido y doloroso de un bocio existente. La masa origina disfagia, disfonía y estridor respiratorio; habitualmente es de consistencia pétrea, está adherida a las estructuras vecinas y se acompaña de adenomegalias regionales. Carcinoma medular. Es algo más frecuente en mujeres, se presenta después de los 50 años, como un

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nódulo o una masa tiroidea o como una adenopatía regional acompañada de hipertensión arterial, y a veces tiene carácter familiar, lo que ocurre en sujetos jóvenes; en estos casos es bilateral y tiene mejor pronóstico. En ocasiones se acompaña de síntomas de hipercortisolismo y de hipercalcemia, pues se asocia con el síndrome de Cushing, el feocromocitoma, la hiperplasia paratiroidea y con tumores hipofisarios al formar parte de las neoplasias endocrinas múltiples.

Diagnóstico y estudios complementarios El diagnóstico se realiza por antecedentes clínicos (irradiación cervical, familiares con cáncer del tiroides, hipertensión arterial, patrón de crecimiento del tumor, etc.), así como por la inspección y la palpación de la región anterior del cuello y estructuras vecinas; no obstante, la confirmación de la lesión se hará por examen histológico de la pieza. Biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) del tiroides. Constituye el recurso diagnóstico más importante para el estudio de la causa del nódulo del tiroides, aunque es necesario señalar que su valor dependerá de la experiencia del citólogo. Se deberá realizar en el nódulo si es único, o en el nódulo dominante en casos de bocios multinodulares. En nuestro medio el informe sería: bocio, tejido tiroideo normal, sospecha de malignidad o se define el tipo de neoplasia maligna (carcinoma papilar, carcinoma folicular, carcinoma medular del tiroides). Previo a la BAAF se sugiere realizar un ultrasonido del tiroides (Fig. 29.2), que definirá el carácter ecogénico o ecolúcido de la lesión. En este último caso dará una idea aproximada del volumen del contenido; además, podrá señalar la presencia de halo de seguridad, complejidad ecogénica de la lesión y desplazamiento de vasos y otras estructuras locales, así como la presencia de adenomegalias regionales. Otro recurso diagnóstico es la gammagrafía tiroidea (Fig. 29.3), que servirá para evaluar la capacidad del nódulo para captar el I131. Esto permitirá clasificarlo en frío (cuando la captación es nula), fresco (cuando la captación es similar a la del resto del tejido tiroideo), tibio y caliente (cuando el nódulo tiene mayor captación que el resto del tiroides). La malignidad es más frecuente en los nódulos fríos y frescos que entre los tibios y calientes.

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Fig. 29.2. Ultrasonido en el caso de la figura anterior. Nódulo mixto quístico y sólido del lóbulo izquierdo.

Fig. 29.3. Gammagrafía en el mismo paciente. Nótese la ausencia de capatación (nódulo frío) del lóbulo izquierdo. El resultado final del estudio histológico fue un carcinoma papilar del tiroides.

En presencia de un nódulo tibio se deberá establecer su dependencia o no de tirotropina, para lo cual se hará la prueba de inhibición con liotironina. Se administran 150 µg de L-T3 diarios durante 7 días, se hace una gammagrafía posterior y si el nódulo se inhibió, significa que es dependiente de TSH; de no inhibirse (es decir, continúa captando I131 post L-T3), significa independencia y se deberá considerar como un nódulo caliente. En este último caso es necesario determinar si existe o no resto del tejido tiroideo, para lo cual se podrán emplear el ultrasonido tiroideo o la prueba de estimulación con TSH; de demostrarse tejido tiroideo, se trata entonces de un nódulo autónomo (posible enfermedad de Plummer); en el caso contrario, pensar en agenesia de un lóbulo o exéresis del resto del tiroides. Para establecer la presencia de compresión regional se podrán indicar estudios radiológicos simples

de tórax y cuello, así como laringoscopia en busca de signos de desplazamiento, calcificaciones regionales, etc. La presencia de tejido tiroideo en el estudio histológico de un ganglio regional, es diagnóstico de metástasis de un carcinoma tiroideo, aun en ausencia de bocio o de nódulo. En casos de pacientes donde exista la sospecha de un carcinoma medular del tiroides se deberán determinar los niveles plasmáticos de calcitonina basales o posestimulación con pentagastrina, además de determinaciones plasmáticas de paratormona, cortisol, catecolaminas, entre otros estudios. Es necesario evaluar anatómicamente las adrenales, la hipófisis y el páncreas.

Conducta frente a un nódulo tiroideo Después de analizar los resultados de la clínica, la BAAF y otros exámenes complementarios, se decidirá la conducta quirúrgica ante todo paciente con: 1. Sospecha clínica de malignidad 2. Resultados de la BAAF positivos o sospechosos de malignidad 3. Metástasis ganglionar. La intervención propuesta será la hemitiroidectomía o la tiroidectomía total, lo que dependerá de los resultados de la biopsia por congelación, pues de ser positiva, se realizará esta última, así como la extirpación de todos los ganglios afectados; en los casos en que fuese negativa pero el estudio posterior confirme una neoplasia maligna del tiroides, se recomienda una segunda intervención quirúrgica para completar la ablación total, sobre todo si se corresponde con un carcinoma folicular del tiroides; de ser un carcinoma papilar, se emplea el I131 en dosis ablativa para completar la tiroidectomía. La ablación total se indicará en los pacientes con metástasis ganglionar , tengan o no bocio. Una semana después de la intervención se sugiere una dosis ablativa de I131, con el objetivo de destruir posibles restos del carcinoma en el lecho quirúrgico. Algunos autores prefieren demostrar primero la presencia de éstos, para lo cual realizan una

gammagrafía de la región anterior del cuello a las 4 semanas; si se comprueba tejido tiroideo remanente, entonces se recurre al I131 para su destrucción. Luego de una semana de la administración del radioyodo y en aquellos pacientes con tiroidectomía total por neoplasia maligna de origen epitelial, se iniciará tratamiento con hormonas tiroideas en dosis supresiva (levotiroxina sódica de 2 a 2,5 µg/kg de peso/día). Cada 6 meses se realizará una gammagrafía tiroidea o se determinarán los niveles plasmáticos de tiroglobulina sérica, con el objetivo de definir la presencia de metástasis, particularmente con quienes tengan carcinomas papilares y foliculares; de demostrarse éstas se empleará nuevamente I131 . Este procedimento se repite cada 6 meses, siempre y cuando se detecten metástasis; de no existir 2 años después del período de observación, se hará anual los siguientes 5 años y quinquenal, el resto de la vida. Si el paciente rechaza la cirugía o tiene alto riesgo quirúrgico, se podría utilizar I131 en dosis ablativa En aquéllos con carcinoma medular del tiroides se hará una determinación de calcitonina plasmática basal, o luego de la estimulación con pentagastrina se podrán precisar los niveles de antígeno carcinoembriogénico, sobre todo si previo a la intervención quirúrgica se conocieron éstos. De existir metástasis se decidirá con el oncólogo la conducta que se debe seguir; lo mismo ocurre en aquéllos con carcinomas no epiteliales del tiroides o con tumores secundarios. En los enfermos con carcinoma indiferenciado del tiroides la conducta terapéutica será tiroidectomía total seguida de radioterapia externa, aunque en ocasiones sólo es factible realizar istmectomía descompresiva o una traqueostomía. Ante un nódulo caliente o tibio no dependiente de TSH se pudiera realizar una adenectomía (pacientes jóvenes) o administrar I131 previa protección del tejido tiroideo normal con hormonas tiroideas en dosis supresivas, 3 semanas antes del radioyodo y hasta 2 meses después de éste. En casos de pacientes con neoplasias malignas del tiroides a los cuales no es posible intervenir ni aplicar I131 , se emplearán dosis supresivas de hormonas tiroideas.

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30 ENFERMEDADES DE LAS PARATIROIDES

Las paratiroides están situadas en la cara posterior de los lóbulos laterales de la glándula tiroidea en número de cuatro; son pequeñas formaciones un poco aplanadas, ovaladas o alargadas y de color amarillo pardo. La dimensión longitudinal de cada paratiroides es de 4 a 8 mm, la transversal de 3 a 4 mm, el espesor de 1,5 a 3 mm y un peso de 0,05 a 0,09 g. Ellas se derivan del revestimiento endodérmico del intestino primitivo que cubre los arcos branquiales y forma las bolsas faríngeas III y IV. Cada paratiroides está cubierta por una cápsula del tejido conjuntivo que la separa del tiroides, su parénquima está formado por una acumulación de células epiteliales dispuestas en cordones y de ellas se distinguen tres tipos: principales, que son las encargadas de la síntesis y secreción de la hormona paratiroidea (PTH); células oxífilas y células intermedias inactivas o claras. Un sistema endocrino complejo y altamente integrado mantiene la homeostasia de calcio, fosfato y magnesio en todos los vertebrados. Incluye una interrelación entre las acciones de dos hormonas polipeptídicas, PTH y calcitonina, liberada esta última por las células parafoliculares del tiroides, así como de una hormona esteroidea, la 1,25 dihidrocolecalciferol (metabolito activo de la vitamina D). El calcio en el organismo es indispensable para la formación de los dientes y los huesos, al igual que para la coagulación sanguínea; además, regula la permeabilidad de la membrana celular y la excitabilidad neuromuscular, y mantiene el ritmo cardíaco. El nivel de calcio ionizado en el plasma permanece entre límites estrechos por la acción integrada de varios factores: la PTH, que aumenta en el hueso la resorción de calcio y fosfato, y en el riñón, incrementa la resorción de calcio y reduce la de fosfato, y estimula la conversión de la vitamina

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D en su metabolito activo; la calcitonina, hormona que se opone a la acción de la PTH, ya que disminuye la resorción de calcio y fosfato tanto en el hueso como en el riñón; y la vitamina D, cuyo efecto se ejerce a través de la estimulación de la PTH aumentando la absorción de calcio en el intestino. De esta forma se mantiene la homeostasia fosfocálcica a diferentes niveles de organización, desde el molecular (primer nivel), hasta el sistémico (quinto nivel) pasando por el intracelular (segundo nivel), hístico (tercer nivel) y orgánico (cuarto nivel).

HIPOPARATIROIDISMO Concepto Es el síndrome caracterizado por una secreción deficiente de PTH, cuya consecuencia es la presencia de síntomas de hiperactividad neuromuscular y, bioquímicamente, de hipocalcemia, hiperfosfatemia y PTH disminuida o ausente en la circulación.

Etiología Existen tres tipos etiológicos principales en el hipoparatiroidismo: los de causa quirúrgica, que son los más frecuentes y por lo común se presentan después de cualquier operación en la parte anterior del cuello, tales como tiroidectomía, eliminación de las glándulas paratiroides anormales o escisión de neoplasias del cuello; los funcionales, que se presentan en aquellos pacientes con largos períodos de hipomagnesemia por malabsorción intestinal o alcoholismo, ya que se requiere de magnesio para la liberación de la PTH por la glándula, y en el hipoparatiroidismo neonatal en hijos de madres con hiperparatiroidismo primario; y los idiopáticos, entre los que se consideran los de aparición en edad temprana y en edad tardía,

la ausencia congénita de las paratiroides (síndrome de DiGeorge), y aquéllos asociados a enfermedades autoinmunes que forman parte del síndrome poliglandular autoinmune como es el caso del hipoparatiroidismo unido a la enfermedad de Addison.

Patogenia Al originarse un déficit absoluto o relativo en la producción de PTH habrá una disminución de la resorción ósea, de la excreción de fosfato renal y consecutivamente, aumento del fosfato sérico, reducción de la 1,25 dihidrocolecalciferol y de la absorción intestinal de calcio y aumento de su excreción por el riñón, lo que tiene como consecuencia hipocalcemia; se produce un incremento de la excitabilidad neuromuscular, inclusive tetania y rara vez convulsiones, en ocasiones alcalosis por bajar la excreción de bicarbonato, y si la hipocalcemia es crónica, aparecerá calcificación de los ganglios basales, trastornos psiquiátricos, anomalías de la piel, el cabello y las uñas, alteraciones en el desarrollo dental y en casos raros bloqueos cardíacos y prolongación de los intervalos QT y ST en el ECG.

Anatomía patológica Aunque no se ha establecido, es probable que estén presentes pequeños restos de paratiroides viables en muchos pacientes con hipoparatiroidismo quirúrgico; aquéllos con síndrome poliglandular autoinmune pueden tener un infiltrado linfocítico y fibrosis glandular. En algunos enfermos con hipoparatiroidismo idiopático de inicio tardío se han encontrado infiltración grasa, fibrosis y atrofia. Los casos de hipoparatiroidismo de larga duración tienen calcificaciones características de los tejidos blandos, en el cristalino y en los ganglios basales del cerebro. Están disminuidos todos los tipos de células óseas, así como la superficie de formación y resorción ósea.

Cuadro clínico Manifestaciones neuromusculares La irritabilidad neuromuscular se produce ante niveles bajos de calcio sérico. Parestesias. El paciente refiere calambres musculares, adormecimiento y hormigueo alrededor de la boca, punta de los labios y a veces en los pies.

Tetania. Se caracteriza por contracciones musculares espontáneas; en ocasiones es latente y se evidencia por medio de diversas maniobras, tales como:

• Signo de Chvostek: Es una contracción perioral que se produce al golpear el nervio facial un centímetro delante del lóbulo de la oreja; la respuesta va desde la torsión del labio en la comisura de la boca hasta la contracción de todos los músculos de la cara del lado estimulado. La torsión simple de la comisura labial se presenta en un 25 % de los sujetos normales, pero una contracción más extensa es un signo confiable de tetania latente. • Signo de Trousseau. Consiste en la provocación de un espasmo típico del carpo al insuflar el manguito del esfigmomanómetro 20 mmHg por encima de la presión sistólica durante 3 minutos. Después del espasmo, la relajación se presentará en 5 a 10 segundos en los casos positivos, en los negativos ocurre al instante. En la forma manifiesta, el paciente, con previo aviso o súbitamente, presenta una convulsión tónica o más bien una contractura espasmódica de los cuatro miembros, que es siempre bilateral y simétrica; los brazos se encuentran pegados al tronco, los antebrazos algo flexionados y las muñecas también en flexión con los dedos semiextendidos y unidos formando un cono. Los miembros inferiores están extendidos con los pies en posición varoequina y los dedos en flexión, todo lo que constituye los llamados espasmos carpopedales. Convulsiones. Las convulsiones, mucho más frecuentes en los jóvenes, son de dos tipos: tetania generalizada seguida por espasmos tónicos prolongados, y convulsión típica epileptiforme (gran mal, jacksoniana, focal o pequeño mal). Hiperventilación. Debido al stress resultante de la tetania los enfermos pueden hiperventilar y secretar cantidades crecientes de adrenalina. Signos extrapiramidales. Los síndromes neurológicos extrapiramidales, incluso el parkinsonismo clásico, aparecen en personas con hipoparatiroidismo crónico; se piensa que tales manifestaciones están relacionadas de algún modo con la calcificación de los ganglios basales.

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Otras manifestaciones Neurológicas: Edema de la papila y seudotumor cerebral, pérdida de memoria, alteraciones de la función cognoscitiva y alteraciones psicóticas. Cardíacas: Susceptibilidad para la insuficiencia cardíaca congestiva, resistencia a la digital. Oculares: Catarata subcapsular. Cutáneas: Piel seca, cejas despobladas, uñas frágiles, impétigo herpetiforme o psoriasis pustulosa de von Zumbuch, candidiasis mucocutánea. Dentarias: Hipoplasia dentaria, retraso en la erupción dentaria, irregularidad de la dentina, proclividad a las caries.

Exámenes complementarios Determinación de calcio y fósforo en la sangre y la orina. Para hacer este estudio se necesita de una dieta fija en calcio y fósforo (Ca, 0,8 g y P, 1 g) durante los 3 días previos y durante la prueba. Se realizan extracciones por 3 días consecutivos. Los valores normales son: en la sangre, Ca:2,3 a 2,63 mmol/L (8,7 a 10,6 mg/dl); P: 1,13 a 1,61 mmol/L (2 a 4,3 mg/dl); en la orina, Ca: 1,3 a 3,8 mmol/L; P: 4,8 a 14,5 mmol/L. En el hipoparatiroidismo existe hipocalcemia e hipocalciuria con hiperfosfatemia e hipofosfaturia. Determinación de PTH en el plasma. Está disminuida (valores normales: 20 a 90 pg (picógramos)/ml. Prueba de sensibilidad a la PTH. Normalmente hay un incremento en la excreción de fósforo de 5 a 6 veces las cifras basales . En el hipoparatiroidismo se produce un aumento de 10 o más veces las cifras basales. Prueba de la hipocalcemia inducida por ácido etilendiaminotetracético disódico (EDTA). Esta prueba se basa en el hecho de que el EDTA disódico disminuye la calcemia al intercambiar el calcio con el sodio de esta sustancia. Procedimiento: El paciente se mantiene en ayunas y se le extrae sangre (20 ml) para conocer la calcemia. Se administran a continuación 50 mg de EDTA disódico por kilogramo de peso en una solución de 500 ml de dextrosa al 5 %, a la que se añaden 20 ml de novocaína y se pasa en 2 h. Se determina el calcio en la sangre a las 2 h, una vez terminada la venoclisis, y a las 8 y 24 h de comenzada ésta. Normalmente, la calcemia a las 2 h no desciende más de 30 % de las cifras basales, a las 8 h existe una recuperación no menor de un 10 % y a las

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24 h los valores retornan a los niveles basales. En el hipoparatiroidismo la caída de la calcemia a las 2 h es mayor de un 30 % y no hay recuperación normal a las 8 y ni a las 24 h. Estudio radiológico y TAC. Permiten detectar las zonas ectópicas de calcificación en el tejido celular subcutáneo, en los núcleos grises de la base, cortedad de los metatarsianos y metacarpianos, y aplasia dentaria. ECG. Presenta alargamiento del intervalo QT y ondas T aplanadas.

Diagnóstico Diagnóstico positivo El diagnóstico de hipoparatiroidismo se establece ante la presencia de tetania y la asociación de hipocalcemia con hiperfosfatemia, siempre que la función renal sea normal; y lo complementan los niveles bajos de la hormona paratiroidea y la sensibilidad aumentada a su administración. Diagnóstico diferencial Se establece con otras causas de hipocalcemia, tales como insuficiencia renal, alteraciones en el metabolismo de la vitamina D, pancreatitis aguda, mineralización ósea rápida (síndrome del hueso hambriento), hipoalbuminemia con hipofosfatemia, síndrome del shock tóxico; algunos medicamentos, como mitramicina, calcitonina, sangre citratada e intoxicación por flúor, así como hipocalcemia neonatal. En todos estos casos existen síntomas de hipocalcemia, pero hay cifras de PTH normales o altas, así como síntomas y signos específicos de cada entidad. Se deberá establecer con el seudohipoparatiroidismo, condición de origen genético que se hereda con carácter dominante y en la que hay una falta en la respuesta del túbulo renal a la PTH, lo que ocasiona trastornos clínicos y bioquímicos propios del hipoparatiroidismo, pero que presenta alteraciones morfológicas y esqueléticas propias. Seudoseudohipoparatiroidismo Es un cuadro clínico de origen genético que se hereda con carácter dominante, caracterizado por alteraciones morfológicas y esqueléticas particulares del seudohipoparatiroidismo, pero con respuesta renal normal a la PTH, y por lo tanto, sin alteraciones clínicas ni bioquímicas del hipoparatiroidismo.

Otras causas de tetania Tetania por vómitos. Al perderse hidrogeniones se establece un cuadro de alcalosis metabólica, y aunque las cifras de calcio son normales o están poco alteradas, la fracción iónica disminuye por la alcalosis. Tetania por hiperventilación. Al disminuir dióxido de carbono por hiperventilación se produce una alcalosis respiratoria y aparece tetania por el mismo mecanismo anterior. Tétanos. Hay hiperreflexia osteotendinosa, pero no espasmos carpopedales ni tampoco signos de Chvostek ni de Trousseau.

Tratamiento En teoría, el tratamiento más adecuado para el hipoparatiroidismo sería el remplazo fisiológico de la PTH, pero existen limitaciones prácticas a este enfoque, incluso, la necesidad de administrar parenteralmente la hormona y el alto costo actual de preparaciones comerciales útiles de PTH humana. El objetivo esencial del tratamiento es mantener una calcemia normal, lo que se logra en la mayoría de los casos con derivados de la vitamina D y un suplemento de calcio por vía oral. Debe hacerse un seguimiento del calcio sérico, al inicio semanal y luego mensual, hasta hacer ajustes en la dosis para evitar los efectos tóxicos de la hipercalcemia. Preparados de vitamina D

Presentación

Dosis diaria

Ergocalciferol (ergos- Cápsulas de 25 000 25 000 a terol, vitamina D2) y 50 000 U; solu200 000 U ción de 500 U/ml Dihidrotaquisterol

Tabletas de 0,125, 0,2 y 0,4 mg

0,2 a 1 mg

Calcifediol

Cápsulas de 20 y 50 mg

20 a 200 mg

Calcitriol

Cápsulas de 0,25 y 0,5 mg

0,25 a 5 mg

El tratamiento del hipoparatiroidismo debe establecerse según la causa sea aguda o crónica.

Preparados de calcio

Contenido de calcio/g de la sal

Carbonato de calcio

400 mg

Cloruro de calcio

270 mg

Lactato de calcio

124 mg

Fosfato tribásico de calcio

400 mg

En caso de tetania aguda hay que administrar calcio por vía EV, de 10 a 20 ml de gluconato de calcio al 10 %, lentamente (no más de 10 ml en 2,5 min). En casos graves se puede repetir la dosis 30 min o 1 h después. El calcio debe administrarse con precaución, diluido, ya que produce irritación en las venas, y en los pacientes digitalizados predispone a intoxicación digitálica y arritmias. Se utilizan también derivados de la vitamina D (ergocalciferol), en dosis única de 400 000 a 600 000 U. Se está usando además, recientemente, PTH por vía IM o EV, 300 a 1 000 U. El extracto de paratiroides ha sido descontinuado y en su lugar está disponible la PTH humana sintética. En caso de espasmo de la glotis hay que proceder a permeabilizar las vías aéreas. El objetivo en la tetania crónica es mantener el calcio sérico próximo a lo normal y evitar a la vez los peligros de sobredosificación (hipercalciuria, intoxicación por vitamina D). Debe cuidarse la ingestión de alimentos con elevado contenido de fosfatos, por lo que hay que limitar el consumo de leche (medio litro o menos al día), pescado, frijoles, vísceras y carnes rojas. Tan pronto quede establecido el diagnóstico, se suministra calcio oral a través de los diferentes suplementos de sus sales, en dosis de 1 g en pacientes menores de 40 años y de 2 g en los mayores de 40. En casos refractarios al tratamiento anterior con vitamina D y sales de calcio, a veces son de utilidad 1 o 2 g al día de magnesio o hidroclorotiazida, 50 a 100 mg diarios. Debe investigarse, además, si se están administrando medicamentos antagonistas de la vitamina D, como la difenilhidantoína y el fenobarbital. En casos de hipotiroidismo, éste debe tratarse adecuadamente para mejorar la efectividad terapéutica de la vitamina D. Puede usarse el gel de hidróxido de aluminio, que disminuye la absorción del fosfato en la dieta.

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HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Concepto El hiperparatiroidismo primario representa un grupo de síndromes entrelazados que son provocados por una secreción excesiva y hasta cierto punto incontrolable de PTH, por una o más glándulas paratiroideas hiperfuncionantes.

Frecuencia En el pasado, esta afección era considerada rara, sin embargo, es relativamente frecuente y su incidencia se estima en 250 casos nuevos por millón de habitantes. Este incremento en la detección de enfermos se debe en lo fundamental a la introducción de la determinación rutinaria de los niveles de calcio en el plasma. El 85 % de los pacientes diagnosticados superan los 30 años de edad; es, por lo tanto, una enfermedad de adultos. Para cualquier edad, el hiperparatiroidismo primario es más común en mujeres, con una relación de 2:1 frente a los hombres; las posmenopáusicas constituyen el grupo de riesgo más elevado, con una aparición en éstas 5 veces superior a la de la población general.

Etiología La causa más frecuente de hiperparatiroidismo primario es un adenoma único en las paratiroides; le sigue en orden la hiperplasia con dos variantes histológicas: hiperplasia de células principales e hiperplasia de células claras. Ambos tipos pueden aparecer de forma esporádica, pero los casos de hiperparatiroidismo primario familiar aislado o asociado a las neoplasias endocrinas múltiples tipo I o tipo IIA y tipo IIB, donde participan tumores o hiperplasia de otras glándulas endocrinas como hipófisis, páncreas, suprarrenales, se asocian casi exclusivamente a hiperplasia de las células principales. Rara vez el hiperparatiroidismo es causado por un carcinoma o por adenomas dobles de las paratiroides.

Patogenia La PTH provoca una hipercalcemia con la consiguiente hipercalciuria. De esta manera el organismo

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tiene que reponer el calcio perdido en exceso por la orina, a expensas del calcio óseo. Así se explican la osteoporosis y la osteítis quística. La cantidad excesiva de calcio filtrado a través del glomérulo da lugar a que este mineral se deposite en el tejido renal, de ahí la nefrocalcinosis y la nefrolitiasis. La poliuria es posiblemente osmótica y la debilidad e hipotonía muscular parecen obedecer a la hipercalcemia, hipofosfatemia e hipocaliemia.

Anatomía patológica Glándulas paratiroides. Histológicamente, las glándulas paratiroides de los portadores del hiperparatiroidismo primario presentan una hiperplasia adenomatosa o maligna. Las paratiroides alcanzan un peso de 0,2 a 2 g y en ocasiones hasta más de 10 g, tienen un color amarillo rojizo y apariencia saliente in situ. El tipo celular más abundante en la mayor parte de las glándulas anormales son las células principales, que se agrupan en forma de hojas, cordones o folículos. Las células claras y oxífilas pueden estar mezcladas y en casos raros predominar una de éstas. Hueso. Se observa un aumento de la resorción en la superficie ósea y de los osteoclastos, osteólisis osteocítica y algunas veces, fibrosis de la médula ósea. En la enfermedad de largo tiempo de evolución hay quistes óseos clásicos y fracturas. Riñón y otros órganos. Del 20 al 30 % de los pacientes tienen nefrolitiasis, que con frecuencia se complica con pielonefritis. No es corriente la nefrocalcinosis importante o la calcificación de la papila renal. Se ha observado calcificación de otros órganos, tales como estómago, pulmón, corazón y vasos sanguíneos.

Cuadro clínico Síntomas Quienes padecen hiperparatiroidismo primario son relativamente asintomáticos o tienen síntomas no específicos, como debilidad y fatiga fácil; cuando se presentan éstos se atribuyen a una de las dos causas siguientes: 1. Hipercalcemia con hipercalciuria asociada. 2. Osteítis fibrosa quística. Hipercalcemia con hipercalciuria. Afecta diversos órganos y sistemas como el nervioso central: ac-

tividad mental deteriorada, pérdida de la memoria para sucesos recientes, inestabilidad emocional, depresión, anosmia, somnolencia e incluso coma; sistema neuromuscular: debilidad muscular (en especial la musculatura proximal), tendinitis calcificante y condrocalcinosis; piel: prurito por calcificación metastásica y necrosis cutánea; sistema digestivo: anorexia, náuseas, constipación, úlcera péptica y pancreatitis aguda; y sistema renal: poliuria, nicturia, cólicos renales debido a litiasis, hematuria y nefrocalcinosis que algunas veces lleva a la insuficiencia renal. Osteítis fibrosa quística. Los pacientes pueden quejarse de dolor óseo difuso o muy rara vez tener una fractura patológica debido a un quiste óseo. Examen físico La mayoría de los afectados no muestran signos de enfermedad, pues éstos usualmente están confinados al sistema neuromuscular o a los órganos en los cuales existe calcificación de los tejidos blandos. Las anomalías neurológicas no son específicas e incluyen deterioro y depresión mental, psicosis, disminución de los reflejos tendinosos y pérdida sensorial de la percepción del dolor. La calcificación de los tejidos blandos suele dar como resultado artritis (condrocalcinosis y tendinitis calcificante), conjuntivitis y queratopatía de banda. Es infrecuente que los pacientes presenten hipersensibilidad y deformidad ósea al examen, fracturas a causa de un quiste óseo, un épulis (tumor de la encía) y seudodedos en palillos de tambor debido a falanges terminales colapsadas.

Exámenes complementarios Calcio y fósforo. De todos los procedimientos diagnósticos el más confiable es la demostración de la elevación en la sangre del calcio y la disminución del fósforo, en muestras seriadas (3 días) previa dieta fija en calcio (1 g al día) y fósforo (0,8 g al día) y en ausencia de enfermedad renal. Hay hipercalcemia e hipofosfatemia. El calcio y el fósforo están aumentados en la orina. Fosfatasa alcalina. A menudo está elevada, sobre todo en los pacientes con enfermedad ósea manifiesta. Cloro en sangre. Está elevado, por encima de 102 meq/L. Reserva alcalina. Está disminuida.

Hidroxiprolina en la orina. Está aumentada. Aclaramiento renal de fósforo. Es mayor de 15 ml/min. Reabsorción tubular de fósforo. Es inferior a 80 %. Prueba de supresión de la calcemia por corticoides. La hipercalcemia cuya causa no sea un hiperparatiroidismo primario, disminuye con la administración de corticoides, mientras que en aquél se hace resistente. Se determina la calcemia basal, se administran 40 mg de prednisona durante 5 días y se mide cada día. Prueba de sobrecarga de calcio. Normalmente la infusión de calcio por vía EV provoca descenso en el índice de secreción hormonal y por tanto, disminución de la excreción urinaria de fosfato. En el hiperparatiroidismo los niveles de fósforo sérico no ascienden como ocurre en las personas sanas, por ser autónoma la producción de PTH. Determinación de PTH por radioinmunoanálisis (RIA). La elevación de los niveles de hormona paratiroidea, sobre todo si no se suprime con una sobrecarga de calcio, es índice de hiperparatiroidismo primario. Estudios imagenológicos. Los signos radiográficos más importantes son:

• Renoureterales: Nefrolitiasis o nefrocalcinosis, uni o bilateral.

• Osteoarticulares: Disminución de la densidad ósea y del espesor de la cortical de los huesos largos por osteoporosis y por lesiones de osteólisis, como: cráneo apolillado de aspecto moteado (sal y pimienta), lesiones quísticas (quistes óseos verdaderos y tumores pardos), y una forma rara de presentación, el épulis de localización en la mandíbula o en el maxilar superior; además, osteomalacia, fracturas y pérdida de la lámina dura de los dientes. Otros exámenes que se indican para hacer estudios de localización solo serán mencionados. • No invasivos: Gammagrafía con selenio-metionina. Ecografía. Esofagografía. Tomografía axial computadorizada. Gammagrafía de sustracción talio-tecnesio. Resonancia magnética nuclear.

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• Invasivos: Angiografía por sustracción digital. Arteriografía selectiva. Venografía selectiva con determinación de gradientes de PTH.

Diagnóstico Diagnóstico positivo El hiperparatiroidismo es una afección en la que no se piensa a menudo y al analizar un enfermo, su diagnóstico resulta difícil a menos que se presente con todo su cuadro: trastornos de la personalidad, dolores óseos, poliuria y polidipsia, así como fracturas espontáneas; éste se completa con la demostración de hipercalcemia y un índice de actividad paratiroidea aumentado, lo que se determina mediante la cuantificación de PTH por el método de RIA. Diagnóstico diferencial Debe establecerse con otras causas de hipercalcemia. Entre ellas están la neoplasia de mama y pulmón, mieloma múltiple, tirotoxicosis, insuficiencia suprarrenal, feocromocitoma, enfermedades granulomatosas y la ingestión de algunos medicamentos (tiazidas, vitaminas D y A, estrógenos y litio). En cada entidad nosológica hay síntomas específicos que la diferencian del hiperparatiroidismo primario; además, no siempre existe hipofosfatemia, ni tampoco elevación de la hormona paratiroidea, y la prueba de supresión de la calcemia con esteroides es negativa. Existen otras afecciones que cursan con lesiones óseas pero en las que siempre el calcio es normal, y además no son frecuentes en nuestro medio, como la enfermedad de Paget, enfermedad de Albright o displasia fibrosa poliostótica, osteogénesis imperfec-

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ta, neurofibromatosis, déficit de vitamina D, entre otras.

Tratamiento El tratamiento de elección es la cirugía. Los principales problemas que plantea son la localización de la lesión paratiroidea y la diferenciación entre el adenoma e hiperplasia de las paratiroides. Debido a ello, la cirugía debe llevarse a cabo siempre por un cirujano experto en cuello. Existen dos situaciones en las que el hiperparatiroidismo primario requerirá de tratamiento médico: cuando el paciente no quiera o no pueda someterse a la operación y en los casos de crisis paratiroidea hasta el momento de la intervención. En estos últimos la conducta será: administración de líquidos abundantes, solución salina isotónica, 1 000 ml a pasar en 8 h; furosemida (ámpulas de 40 mg) 20 a 40 mg cada 8 h EV; fosfato de potasio, de 2 a 4 g /día por vía oral, divididos en varias dosis; calcitonina, 40 U EV 2 veces al día y se puede llegar hasta 100 U/día. Los estrógenos se han usado en dosis de 50 mg IM diario, y en caso de mujeres posmenopáusicas con hiperparatiroidismo, 0,625 a 1,25 mg/día, ya que disminuyen la resorción ósea y el calcio sérico. Recientemente se ha introducido el tratamiento con bifosfonatos, ya que inhiben los osteoclastos. Los más utilizados son el etidronato por vía EV en dosis de 7,5 mg/kg, en 250 ml de solución salina y el pamidronato, de 60 a 90 mg en una venoclisis de cloro-sodio. Esta terapéutica no sólo se empleará durante la crisis paratiroidea sino también en la fase preoperatoria y en casos en que se contraindique la cirugía.

31 DIABETES MELLITUS

Concepto La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad de etiología múltiple caracterizada por hiperglicemia crónica con trastornos del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas a causa de la deficiencia en la secreción de insulina por la destrucción de las células beta de los islotes del páncreas y la consecuente ausencia de la hormona o de su acción (por el aumento de la resistencia periférica a la insulina debido a una variedad de causas, no todas conocidas) o de ambas. La hiperglicemia crónica produce a largo plazo lesiones que ocasionan daño, disfunción e insuficiencia de varios órganos. Los síntomas característicos son sed, poliuria, visión borrosa y pérdida de peso y en la forma más grave, cetoacidosis que puede llevar al estupor, al coma y, a menos que se instituya un tratamiento efectivo, a la muerte.

Historia La DM es casi tan antigua como la humanidad. Así lo demuestran una serie de documentos, como los escritos de Demetrio de Apomea en el siglo III a.n.e.; y el “papiro de Ebers”, 1 550 años a.n.e., en el Imperio de los Faraones, en los cuales se describen los síntomas de la enfermedad y su tratamiento. Areteo de Capadocia (siglo II) fue el primero que utilizó el nombre de diabetes, que significa literalmente “pasar a través de” o “correr a través de un sifón”. Más adelante, Tomás Willis le añadió la palabra mellitus, que significa miel. En 1696 Morton señaló el factor hereditario de esta enfermedad. Investigadores como Bernard, Langerhans, Starling, Minkowsky y Merine, colaboraron con intensidad, para que Best, Banting y Beltran Collip lograran preparar un extracto de páncreas que fue aplicado con éxito por primera vez en el año 1921,

a un perro, después a un paciente diabético juvenil y finalmente a una enfermera. Con este descubrimiento se marcó un hito en la historia de la diabetología. En los años 40 Jambon y Loubatiere descubrieron el efecto hipoglicemiante de las sulfonilureas, aunque ya en 1926 Frank había modificado la molécula de la guanidina y obtenido la diguanidina, que fue el primer antidiabético oral. En 1954, Franker y Fuchs, en Alemania, ensayaron una nueva sulfonamida constituida por una sulfonilurea, entre cuyas reacciones secundarias estaban los signos patognomónicos de la hipoglicemia. Entre 1955 y 1956 se inició un hecho histórico en la era de la terapéutica antidiabética, al introducirse los antidiabéticos perorales; fueron lanzados al mercado por dos laboratorios farmacéuticos, el compuesto BZ 55, la carbutamida, que fue muy eficaz en la diabetes de la vejez, y poco tiempo después el D860 o tolbutamida, que constituyó un medicamento clave en el tratamiento de las personas con diabetes mellitus tipo 2 al liberarlas de las inyecciones de insulina. En 1969 apareció la glibenclamida o HB 419, como una nueva sulfonilurea, que presenta una intensa acción hipoglicemiante con una dosis mínima en relación con los anteriores fármacos. El estudio de las biguanidas se comenzó desde 1920, pero fueron abandonadas enseguida por su toxicidad hepática y renal. Son tres los principales derivados de las biguanidas que han adquirido importancia terapéutica: la fenformina, la butformina y la metformina, pero su utilización disminuyó en la década de los 60, por la frecuente asociación de su uso con casos fatales de acidosis láctica, y fueron restringidas severamente en muchos países. En los últimos años se han desarrollado otros fármacos, como los inhibidores de la alfa-glucocidasa intestinal (acarbosa), que participan en la digestión de los sacáridos para su absorción posterior como

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monosacáridos y producen un retraso en la absorción de éstos, con la subsecuente disminución de la glicemia. Las tiazolidenionas se están estudiando en diferentes centros de Estados Unidos y Europa; en estos momentos se comercializa la troglitazona.

Clasificación etiológica De acuerdo con los criterios de un comité de expertos auspiciado por la Organización Mundial de la Salud, desde 1999 se propuso una nueva clasificación etiológica: I. Diabetes tipo 1 (DM tipo 1) (destrucción de las células β/ insulinodeficiencia absoluta). A. Autoinmune. B. Idiopática. II. Diabetes tipo 2 (DM tipo 2) (Resistencia a la insulina / deficiencia relativa de insulina o defecto secretor con o sin resistencia a la insulina). III. Otros tipos específicos. A. Defectos genéticos en la función de las células beta: cromosoma 20, HNF-4 alfa (MODY 1), cromosoma 7, glucokinasa (MODY 2), cromosoma 12, HNF-1 alfa (MODY 3), etc. B. Defectos genéticos en la acción insulínica: resistencia a la insulina tipo 1, leprechaunismo, diabetes lipoatrófica, etc. C. Enfermedades del páncreas exocrino: pancreatopatía fibrocalculosa, fibrosis quística, pancreatitis, neoplasias, etc. D. Endocrinopatías: síndrome de Cushing, acromegalia, glucagonoma, feocromocitoma, etc. E. Inducida por medicamentos o químicos: ácido nicotínico, glucocorticoides, tiazidas, hormonas tiroideas, dilantín, etc. F. Infecciones: rubéola congénita, citomegalovirus, otras. G. Formas raras de trastornos inmunes específicos: síndrome de autoinmunidad insulínica, anticuerpos antirreceptores de insulina, etc. H. Otros síndromes genéticos a veces asociados con diabetes: síndrome de Down, ataxia de Friedreich, corea de Huntington, etc. IV. Diabetes gestacional.

Estadios de la diabetes mellitus 1. Normal. 2. Tolerancia a la glucosa alterada.

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3. Diabetes mellitus: no requiere insulina. 4. Diabetes mellitus: requiere insulina para el control. 5. Diabetes mellitus: requiere insulina para sobrevivir la tolerancia a la glucosa.

Epidemiología La DM constituye en la actualidad un grave problema en la salud pública mundial con un elevado índice de morbimortalidad, tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo; en 1994 había cien millones de diabéticos en el mundo, y en el 2000, ciento sesenta y cinco millones, de los cuales 80 o 90 % correspondían a DM tipo 2; se calcula que en el 2010 habrán doscientos treinta y nueve millones y en el 2025, trescientos millones. Con tales datos se justifica por tanto calificarla de “pandemia mundial”. Desde finales de 1960 la DM se encuentra entre las 10 primeras causas de muerte en Cuba. En el año 1997 la tasa era de 18,4 por 100 000 habitantes y constituía la séptima causa de muerte; en 1998 fue de 15,1 por 100 000 habitantes y ocupó el octavo lugar. En ese año, según el Registro Nacional de Dispensarizados para la DM, existían 219 095 diabéticos, para una tasa de 19,7 por 1 000 habitantes; predominaban la DM tipo 2, el sexo femenino y la edad mayor de 60 años. En la provincia de Santiago de Cuba la característica epidemiológica es muy parecida a la del resto del país. La mortalidad por diabetes en ella pasó de 15,9 por 100 000 habitantes en 1997, en que ocupó el sexto lugar, a 9,12 por 100 000 habitantes en 1998, en el octavo lugar. Según estudios recientes llevados a cabo en esta provincia para determinar el comportamiento y las proyecciones de la mortalidad por DM en el período de 1989 a 1998, se pudo conocer que la mortalidad en personas con diabetes se incrementa a partir de los 45 años y alcanza las tasas superiores en aquéllas con más de 65 años, en relación directa con el envejecimiento de la población y el mayor tiempo de exposición a los factores de riesgo relacionados con la enfermedad. En cuanto a las causas de muerte, el 42,8 % obedeció a infecciones, entre las que las bronconeumonías bacterianas constituyeron el 35,6 %, seguida por los trastornos arterioscleróticos (25,5 %), infarto agudo del miocardio (16,0 %) y los accidentes vasculares encefálicos (8,89 %). El resto correspon-

dió a otras enfermedades no atribuibles a la diabetes, como úlceras, cirrosis hepática, neoplasias, entre otras.

Etiopatogenia Etiopatogenia de la DM tipo 1 La DM tipo 1 incluye la mayoría de los casos que se deben principalmente a la destrucción de las células beta. Tiene dos formas etiológicas: la autoinmune y la idiopática. En la primera hay evidencias claras de una autoinmunidad, como lo prueba la presencia de los anticuerpos de las células de los islotes, anticuerpos anti-GAD (acido glutámico descarboxilasa) y autoanticuerpos de insulina. En la segunda, los sujetos son fenotípicamente idénticos, suelen ser jóvenes, desarrollan cetoacidosis y mueren si no reciben una terapia de insulina, pero no hay pruebas de que haya un proceso autoinmune. La patogénesis de la DM tipo 1 incluye una predisposición genética a la enfermedad, y también factores desencadenantes de naturaleza ambiental que pueden activar mecanismos que conducen a la pérdida progresiva de las células beta de los islotes del páncreas. Factores genéticos Las pruebas de predisposición genética proceden de estudios de gemelos que muestran una tasa de concordancia más elevada para la DM tipo 1 en gametos monocigóticos (25 a 30 %) que en gemelos dicigóticos (5 a 10 %). Además, el riesgo empírico de contraer diabetes del tipo 1 aumenta en los parientes en primer grado de las personas estudiadas con la enfermedad. En los EE.UU., entre personas de la raza blanca, el riesgo general es de 0,2 a 0,4 %; sin embargo, en los hermanos de los que tienen DM tipo 1, éste crece a cerca del 5 %, mientras que en los hijos de padres diabéticos es del 2 a 3 % si la madre sufre la enfermedad, y de 5 a 6 % si el afectado es el padre. La diabetes de tipo 1 es la más común en las poblaciones de origen caucásico. La principal predisposición genética la confieren los genes situados en el brazo corto del cromosoma 6, ya sea dentro del complejo de histocompatibilidad principal, es decir, en la región HLA, o muy cerca de él. Los genes de la región HLA que confieren riesgo de DM tipo 1 regulan la respuesta inmunitaria. Ellos, conocidos también como alelos de la cla-

se II de dicho complejo, incluyen los loci HLA DR, -DQ y -DP. Sin embargo, ningún alelo HLA por sí solo o en combinación es específico en cuanto a la susceptibilidad a la DM tipo 1. Cabe destacar que nada más una proporción de las personas genéticamente susceptibles contraerán DM tipo 1. Los alelos DR3 y DR4 del locus HLA - DR aparecen con más frecuencia en personas de origen europeo con diabetes de tipo 1, y se registra un aumento desproporcionado en el heterocigoto DR3 / DR4 (de 30 a 40 % con diabetes de tipo 1, en comparación con sólo 3 % de la población general). Alrededor de 95 % de estas personas son DR3, DR4 o DR3 / DR4; la predisposición se relaciona también con los alelos HLADQ, y estas asociaciones son uniformes en todos los grupos étnicos. Así, la predisposición específica a la DM tipo 1 en los de origen europeo se asocia con HLA - DR 3, DQW 2 (conocido también como DQB1*0201) y con HLA - DR4, DQW8(conocido también como DQB1*0302). La DM tipo 1 se encuentra estrechamente relacionada con determinados heterodímeros codificados HLA - DQ. La asociación más estrecha para este tipo de diabetes en quienes tienen este origen, es con DQA1*0501 - DQB1*0302. Por otra parte, algunos alelos del complejo de histocompatibilidad principal confieren protección contra la aparición de la DM tipo 1. Entre ellos figuran HLA - DR2 y HLA DQB1*0602. Los alelos protectores tienen predominio sobre los alelos de susceptibilidad Factores ambientales Existen importantes diferencias étnicas y geográficas en la prevalencia e incidencia de la DM tipo 1. La tasa más elevada de casos notificados se registra en los países nórdicos, y es Finlandia el de mayor incidencia (35 casos por año por cada 100 000 personas del grupo de 0 a 14 años), y la incidencia más baja se registra en Asia (0,5 a 1,3 casos por año por cada 100 000 habitantes); también son bajas las tasas notificadas por África y América Latina. La diferencia de 20 a 60 veces probablemente se deba a la diversidad de factores determinantes ambientales y genéticos. Otra posible influencia ambiental es la nutrición durante el período neonatal y los primeros meses. El consumo de las proteínas contenidas en la leche de vaca, especialmente en la etapa inicial de la vida, puede aumentar la susceptibilidad a la DM tipo 1.

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Además, se ha demostrado que varias sustancias químicas tóxicas poseen el potencial de iniciar la lesión de las células beta del páncreas. Se considera que varios factores virales desempeñan un importante papel en la patogénesis de la DM tipo 1, como el virus de la rubéola congénita, el Coxsackie B, citomegalovirus y retrovirus. La exposición de una persona a diversos virus parece influir en la aparición de este tipo de diabetes. Hasta un 20 % de los niños con rubéola congénita la contraen; en este caso, la exposición intrauterina es remota con respecto al comienzo clínico de la enfermedad. Además, varios virus que atacan al ser humano son capaces de infectar y lesionar a las células beta insulares in vitro. La función que podrían desempeñar los virus en su patogenia no se ha aclarado aún y es preciso realizar estudios más exhaustivos al respecto. Factores inmunitarios Si bien la destrucción de las células beta del páncreas guarda relación con factores inmunitarios, aún no están bien definidos los mecanismos correspondientes. Tampoco se conocen las células, ni las vías involucradas en el ataque inicial o primario. Además, en la respuesta subsiguiente podrían haber varias secuencias patogénicas diferentes que conducen a la destrucción de las células beta. Algunas parecen ser específicas para los antígenos y suponen la destrucción de las células mediadas por los linfocitos T. Otras secuencias patogénicas pueden constituir respuestas inflamatorias no específicas, por ejemplo, la producción por los macrófagos de citocinas que inducen la liberación de oxígeno libre y radicales de óxido nítrico, a los cuales las células beta podrían ser especialmente vulnerables. Mediante estudios de anticuerpos citoplasmáticos contra las células insulares, de autoanticuerpos contra la insulina y de anticuerpos contra la glutamato descarboxilasa, se han identificado varios autoantígenos que podrían ser importantes iniciadores del proceso. A menudo, estos antígenos se hallan presentes en una etapa temprana de la enfermedad, antes del diagnóstico clínico. Se ha encontrado así mismo reactividad de los linfocitos T ante la glutamato descarboxilasa. Otra posibilidad la constituye la proteína p69 de la superficie de las células beta pancreáticas, contra las que se encuentran a veces anticuerpos al momento del diag-

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nóstico de la DM tipo 1. Es interesante mencionar que inicialmente se encontró una secuencia de 17 aminoácidos de la albúmina sérica de bovino, lo cual ha dado lugar a la tesis de que la exposición a la proteína de la leche de vaca puede constituir un factor desencadenante ambiental que dé inicio al ataque inmunitario contra las células beta. La mayoría de los anticuerpos detectados hasta ahora (especialmente los anticuerpos citoplasmáticos contra las células insulares), parecen ser marcadores circulatorios que reflejan el daño de las células beta, o la existencia de una actividad inmunitaria continua. Prediabetes Los familiares en primer grado de quienes padecen DM tipo 1 corren un riesgo mayor de contraer la enfermedad. Se ha comprobado que en ellas las alteraciones estructurales inmunitarias de los islotes, comienzan a veces varios años antes del inicio clínico de la dolencia. En estudios prospectivos efectuados entre parientes en primer grado de personas con DM tipo 1, se ha demostrado la existencia de anticuerpos citoplasmáticos contra las células insulares, autoanticuerpos contra la insulina y anticuerpos contra la glutamato descarboxilasa, hasta 10 años antes del comienzo clínico de la diabetes, señalado por la aparición de la hiperglicemia. La identificación de la persona con prediabetes y la pesquisa correspondiente, exigen la determinación de marcadores genéticos, inmunitarios y metabólicos en individuos asintomáticos. En poblaciones de origen caucásico la prevalencia de la DM tipo 1 es de aproximadamente 0,2 a 0,5 % en general, mientras que entre parientes en primer grado con esta enfermedad, es de alrededor de 3 a 6 %. En consecuencia, en lugar de programas de población para la detección de marcadores genéticos, es posible concentrar la atención en los parientes en primer grado de personas enfermas como grupo de alto riesgo. No obstante, aun en los grupos de población con un índice de riesgo 10 veces superior, la gran mayoría (95 a 97 %) no contraerán la enfermedad. Además, entre 85 y 90 % de quienes se enferman con DM tipo 1 no tienen familiares en primer grado afectados, y en los programas dirigidos a tales pacientes éstos serán pasados por alto. De todas maneras, se debe alentar la detección de las personas señaladas

de alto riesgo, siempre que los individuos con resultados positivos sean referidos a centros que participan de estudios cooperativos en otras investigaciones científicas En la identificación de personas en cualquiera de las etapas de la prediabetes, es preciso realizar actividades de detección en masa. Aún así, se debe tener en cuenta que no todas las personas identificadas de este modo van a contraer la enfermedad clínica. Además, no está indicado llevar a cabo programas de detección en la población en general, debido a su enorme costo y al valor de predicción relativamente bajo que poseen los métodos actuales (42 %, en comparación con 88 % en los familiares en primer grado).

Etiopatogenia de la DM tipo 2 Es la forma más común de diabetes, caracterizada por un grado de hiposecreción de insulina y por una mayor contribución de la resistencia a ésta; la mayoría de quienes la padecen son obesos, lo que empeora la resistencia a la insulina. La obesidad abdominal es un problema mayor que la obesidad periférica. Existen por lo menos tres factores importantes: 1. Factores genéticos individuales o étnicos que causan susceptibilidad. 2. Defectos en la función de las células beta del páncreas. 3. Acción disminuida de la insulina en los tejidos sensibles a ella (resistencia a la insulina), que incluye los músculos esqueléticos, el hígado y el tejido adiposo. Se han postulado varias hipótesis en relación con los mecanismos celulares que causan el aumento de la resistencia a la insulina, entre ellas la disminución de la activación de enzimas (por ejemplo, la glucocinasa y la sintetasa de glucógeno), niveles reducidos de transportadores de glucosa en la membrana celular y niveles aumentados de ácidos grasos circulantes; la resistencia a la insulina se acentúa en las personas con obesidad generalizada u obesidad central y en los físicamente inactivos, y tal vez es importante en la génesis de la tolerancia a la glucosa alterada (TGA). La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia relacionada con ella en la TGA y en la DM tipo 2, se

vincula estrechamente con diversos grupos de presuntos factores de riesgo cardiovasculares, entre ellos la HTA, dislipoproteinemia (nivel elevado de triglicéridos y bajo de colesterol de la lipoproteína de densidad elevada), obesidad generalizada y central, e inactividad física, así como hiperuricemia, microalbuminuria y elevación del inhibidor-1 del activador del plasminógeno y del fibrinógeno. La obesidad (superior al 30 %) está presente en más del 50 % de los hombres y el 70 % de las mujeres con DM tipo 2 y predispone mucho a la enfermedad. La obesidad del tronco, llamada troncal o central, como depósito de grasa visceral, es en particular importante en la producción de insulinorresistencia y está asociada con el síndrome de tolerancia a la glucosa (hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular y dislipemia, y por extensión, disfunción endotelial); ello puede inducir la insulinorresistencia por medio de la secreción incrementada por la grasa del FNT-α, el que inhibe la actividad del receptor de la insulina. En la historia natural de la DM tipo 2, la secreción de insulina se aumenta inicialmente y sobrepasa los efectos de la insulinorresistencia, pero después falla y permite la elevación de los niveles de glucosa, que produce al inicio su intolerancia y al final la aparición de la enfermedad. La causa del fallo de las células beta es desconocida; se ha sugerido un efecto tóxico de los productos de éstas, así como el posible efecto del polipéptido amiloideo (amilyn), que se cosegrega junto a la insulina al depositarse alrededor de dichas células. La principal causa de hiperglicemia basal en la DM tipo 2 es el aumento de la salida de la glucosa hepática que resulta de la destrucción del glucógeno, y particularmente de la gluconeogénesis; ambas acciones son resistentes a la inhibición que realiza la insulina. En el diabético tipo 2 ocurren las siguientes alteraciones en la secreción insulínica: disminución relativa de la secreción basal, disminución de la primera y segunda fases de secreción tras el estímulo glucosado y disfunción selectiva del glucorreceptor. La oleada precoz de insulina ejerce un efecto moderador sobre el aumento de glicemia posprandial; su defecto, por tanto, participa en la aparición de la hiperglicemia posprandial que parece desempeñar un importante papel en la patogenia de la diabetes tipo 2, así como en sus complicaciones.

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Cierta proporción (5 a 15 %) de las personas de edad madura y avanzada que sufren de DM tipo 2 (especialmente las que son obesas), poseen indicadores genéticos o inmunitarios similares a los que caracterizan al proceso de la diabetes del tipo 1, pero pueden vivir mucho tiempo sin volverse dependientes de la insulina. La TGA es un estado heterogéneo que incluye varios grupos de personas: las que están en el extremo superior de la distribución de la tolerancia normal a la glucosa, las que están en el extremo inferior de la distribución de la DM tipo 2, las que están en transición del estado normal a la DM tipo 2 y las que están estabilizadas en la categoría de TGA. Esta última condición comparte presuntos factores etiológicos con la DM tipo 2; la principal diferencia es que en la TGA se conserva mejor la secreción de insulina. Factores genéticos La DM tipo 2 tiene gran agregación familiar. Estudios realizados con familiares y con gemelos han aportado pruebas convincentes de que el papel que desempeña el componente genético es relativamente importante. La enfermedad parece ser la consecuencia de una interacción entre la susceptibilidad genética y la exposición a los factores ambientales. Se han mencionado varios genes como posibles marcadores de la DM tipo 2, pero hasta la fecha, aparte de los indicios de anormalidades en los genes de la adenosina desaminasa y la glucocinasa en algunos familiares afectados por la diabetes juvenil iniciada en la edad madura, no se han encontrado otras anormalidades uniformes. Factores ambientales Se ha sugerido que varios factores ambientales se encuentran relacionados con el riesgo de contraer DM tipo 2. Entre ellos está la actividad física y se ha demostrado que practicada en forma regular aumenta la sensibilidad a la insulina y mejora la tolerancia a la glucosa. En varios estudios transversales se ha comprobado que la prevalencia de la DM de tipo 2 es de dos a cuatro veces mayor en las personas menos activas que en las más activas. Este parece ser el caso en varios grupos étnicos, incluidos grupos de origen europeo, indígenas estadounidenses, indios, chinos, creoles de Mauricio, polinesios, micronesios y melanesios. En estudios prospectivos

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realizados recientemente se ha constatado que la actividad física se asocia con un menor riesgo de contraer DM tipo 2. Además, la actividad física tiene efectos beneficiosos sobre los lípidos sanguíneos, la presión arterial, el peso y la distribución de la grasa corporal, es decir, sobre numerosos aspectos del “síndrome metabólico crónico” y en consecuencia, puede también prevenir las enfermedades cardiovasculares. Peso corporal y distribución de la grasa En estudios transversales y longitudinales se ha inculpado a la obesidad como factor de riesgo de la DM tipo 2; así, en numerosos grupos étnicos el índice de masa corporal se asocia positivamente con un aumento del riesgo de contraer esta diabetes en los dos sexos. En ambos estudios se ha señalado que la distribución centralizada de la grasa corporal (grasa visceral), también constituye un factor de riesgo para personas de distinto origen y se ha demostrado una asociación entre la tolerancia a la glucosa y la obesidad abdominal, lo cual indica que la distribución de la grasa es importante para determinar la posibilidad de sufrir grados menores de intolerancia a la glucosa. Factores nutricionales En los últimos decenios se ha puesto de manifiesto en el mundo industrializado, y en muchos países en desarrollo, los efectos negativos a largo plazo que para la salud acarrea la adopción de una alimentación “opulenta” caracterizada por un exceso de alimentos de alta densidad energética, ricos en grasas (especialmente saturadas), azucares refinados y simples, y pobres en carbohidratos complejos (fibras). Existen pruebas surgidas de estudios de laboratorio y epidemiológicos en diversas poblaciones de que el consumo abundante de grasas saturadas y el escaso consumo de fibras, pueden provocar disminución de la sensibilidad a la insulina y una tolerancia anormal de la glucosa. Las personas difieren en cuanto a su susceptibilidad a los efectos adversos de factores dietéticos específicos. Dicha dieta conduce también a otros cambios, tales como la HTA, la dislipemia y la obesidad. Si bien existe consenso en el sentido de que la modificación de la alimentación y el ejercicio deben ser los pilares de la prevención de la diabetes y del tratamiento de los diabéticos, la naturaleza

precisa del régimen alimentario es aún discutible. En fecha reciente se ha postulado que la malnutrición durante el comienzo de la vida puede predisponer más tarde a anormalidades metabólicas y a aumentar las posibilidades de contraer tolerancia a la glucosa alterada y DM tipo 2. En estudios realizados hace poco, se encontró que los niños nacidos con bajo peso presentan mayores probabilidades de contraer diabetes en la edad adulta que los que nacen con peso normal. La malnutrición materna (o insuficiencia placentaria) podría dificultar el desarrollo de las células beta del páncreas en el feto. Otros factores • Stress intenso o prolongado. Varios estados de stress se relacionan con la intolerancia a la glucosa inducida por efectos hormonales en el metabolismo de ésta y en la secreción y acción de la insulina. • Medicamentos y hormonas. Se ha compilado una larga lista de medicamentos que dificultan el metabolismo de la glucosa. Entre otros están la fenitoína, los diuréticos (particularmente los tiazídicos), los corticosteroides, algunos esteroides empleados en los anticonceptivos y los agentes bloqueadores de los receptores β- adrenérgicos.

Microangiopatía y macroangiopatía diabéticas La primera es una lesión anatomopatológica específica de la DM; la segunda se ve también en individuos no diabéticos. Microangiopatia diabética La microangiopatía diabética afecta a los pequeños vasos (capilares, arteriolas y vénulas) de todo el organismo, lo que se produce por varios mecanismos: factores metabólicos como glucosilación no enzimática de proteínas (ocasiona cierto grado de hipoxia celular), derivación metabólica de la vía de los polioles (disminuye la velocidad de conducción nerviosa) y aumento de glucoproteínas en la membrana basal (se acumulan de manera irreversible y ocluyen los microvasos); y factores no metabólicos, como alteraciones sanguíneas y del endotelio vascular; factores genéticos y factores inmunológicos. Macroangiopatia diabética La macroangiopatía diabética es la lesión que aparece en las arterias de mediano y gran calibre. No

constituye una entidad característica, ya que son lesiones similares a las que se encuentran en la arteriosclerosis. Existen una serie de factores de riesgo aterogénicos comunes tanto para el diabético como para el no diabético: hipertensión arterial, hipercolesterolemia, tabaquismo, sedentarismo, stress y obesidad. Otros factores de riesgo son propios de la diabetes, entre los que se señalan hiperglicemia, hiperinsulinemia, aumento de la hormona de crecimiento, aumento de la adhesividad y de la agregación plaquetarias, aumento del factor de von Willebrand, disminución de los niveles de la prostaciclina y disminución de la fibrinólisis. Dentro de las complicaciones macrovasculares están la cardiopatía isquémica, la enfermedad cerebrovascular y la vasculopatía periférica

Control metabólico y complicaciones El paciente afectado del síndrome diabético desarrolla a lo largo de su padecimiento severas complicaciones vasculares, propias de la hiperglicemia sostenida. El control adecuado de la diabetes disminuye la incidencia y progresión de éstas, tal como lo demostró el Ensayo sobre el Control y las Complicaciones de la Diabetes (DCCT) que pretendía conocer si un tratamiento insulínico intensivo en los diabéticos tipo 1 podía influir en la prevención y desarrollo de las complicaciones tardías, en comparación con un grupo de diabéticos tratados con el método insulínico convencional. Participaron en este estudio 29 hospitales de Estados Unidos y Canadá y más de 600 profesionales de la salud. Se seleccionaron 1 441 pacientes con DM tipo 1; 726 sin retinopatía ni otras complicaciones dependientes de la diabetes y una duración media de 3 años (prevención primaria) y 715 con retinopatía mínima o moderada y una duración media de la diabetes de 9 años (prevención secundaria). Al grupo con tratamiento convencional se les administró 1 o 2 inyecciones de insulina al día, y al grupo con tratamiento insulínico intensivo, 3 o más dosis de insulina al día, o bombas de infusión continua de insulina. Los controles glicémicos fueron estrictos. La edad de los pacientes fluctuó entre 13 y 39 años, se siguieron por un período medio de 6,5 años, y la aparición y progresión de retinopatía y de otras complicaciones, evaluadas regularmente. La terapia

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intensiva redujo de forma significativa la retinopatía clínica entre 39 y 76 %. La retinopatía no proliferativa y la terapia con láser, en un 45 % y la aparición de cualquier signo inicial de retinopatía, en un 27 %. También disminuyó el desarrollo de microalbuminuria en el 35 %; la nefropatía clínica, en el 56 % y la neuropatía clínica, en el 60 %. El estudio del DCCT demostró sin lugar a duda que el tratamiento insulínico intensivo es capaz de retrasar la aparición de complicaciones tardías de la diabetes, así como de enlentecer su progresión en la mayoría de ellas, si no de todas, en los diabéticos insulinodependientes.

Cuadro clínico y complicaciones El inicio de la DM puede ser brusco, agudo o insidioso. El debut brusco lo hace la diabetes tipo 1, en la cual el proceso se manifiesta en días y la enfermedad a veces se evidencia por la presencia de cetoacidosis con toda una serie de síntomas específicos. La diabetes tipo 2 suele comenzar de forma insidiosa y la sintomatología es tan escasa que en ocasiones sólo resalta a través de sus complicaciones. Los síntomas principales o predominantes son: poliuria, en un 73 % de los casos; polidipsia en el 67 %, polifagia, astenia y aumento o pérdida de peso. Entre los síntomas generales se presentan a veces infecciones cutáneas recidivantes, vulvovaginitis, balanopostitis, retraso en la cicatrización de heridas, acroparestesias, somnolencia posprandial, estupor y coma.

Manifestaciones cardiovasculares Los pacientes de tipo 2 tienen dos veces más probabilidad de padecer enfermedades coronarias que las personas sin diabetes. El sistema cardiovascular suele afectarse precozmente en el diabético, aun antes de que aparezca la alteración del metabolismo de los glúcidos. La presencia de moléculas de P- selectina en la superficie de células endoteliales activadas determina que los leucocitos, que normalmente fluyen con rapidez a lo largo de las arterias coronarias, lo hagan más despacio. Esto da a otro grupo de moléculas —las integrinas— la oportunidad de atraerlos hacia las paredes de los vasos y dar lugar al inicio de una

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placa ateromatosa, lo que incrementa la probabilidad de la enfermedad del corazón en los diabéticos. El infarto silencioso, muy frecuente en este enfermo adulto, es aquel que se presenta sin dolor o escasos síntomas y se ha confirmado en el 16 % de las autopsias de diabéticos. Otras manifestaciones clínicas cardiovasculares las constituyen la miocardiopatía diabética y la neuropatía autonómica cardiovascular, esta última resultante de la afección de los nervios simpático y parasimpático del corazón. La afectación parasimpática conduce a la variabilidad del latido cardíaco y clínicamente se evidencia por la taquicardia persistente en reposo mayor de 90 latidos/min y ausencia de dolor ante la isquemia miocárdica; la alteración simpática produce pérdida de los reflejos que mantienen la presión arterial durante la bipedestación y sus síntomas son hipotensión arterial con descensos inferiores a 30 mm de Hg de la presión arterial sistólica acompañada de sensación vertiginosa, mareos y visión borrosa cuando el paciente se pone de pie. La prevalencia de la hipertensión en pacientes diabéticos aumenta con la edad. Las condiciones predisponentes se observan con más frecuencia en el hombre que en la mujer antes de los 50 años y en las mujeres después de esta edad; aumenta en la raza negra y en las capas socioeconómicamente menos favorecidas.

Manifestaciones oftalmológicas La DM es capaz de afectar separada o simultáneamente diferentes estructuras oculares. A continuación se expondrán las posibles complicaciones oculares según la estructura dañada, y se enfatizará solamente en aquéllas que por su frecuencia y gravedad comprometen de alguna manera la visión del enfermo. 1. Párpados: blefaritis y xantelasma. 2. Músculos extraoculares: oftalmoplejías. 3. Córnea: aumento de la pigmentación, reducción de la sensibilidad, queratopatía puntata y pliegues en la membrana de Descemet. 4. Pupila: pupila de Argyll- Robertson o de tamaño anormal. 5. Iris y cuerpo ciliar: rubeosis (presencia de vasos de neoformación que conducen a la hipertensión ocular); glaucoma (2 % en la población general y 5 % en los diabéticos).

6. Cristalino: catarata, con progresión más rápida en los diabéticos que en la población general; trastornos de refracción, pues la hiperglicemia repercute sobre el cristalino y produce una miopía transitoria. 7. Vítreo: licuefacción. 8. Retina: retinopatía, oclusión venosa, lipemia y desprendimiento. 9. Nervio óptico: atrofia óptica. Retinopatía diabética. Es una verdadera microangiopatía que afecta todos los niveles del árbol vascular retiniano, pero fundamentalmente la microcirculación, y provoca: 1. Proliferación y necrosis de las células endoteliales. 2. Desaparición progresiva de las células murales (pericitos). 3. Engrosamiento de la membrana basal con depósitos de material lípido y proteico a este nivel.

c. Después de 15 años de DM tipo 1 el 80 % tiene retinopatía, con un 25 % en fase proliferativa. 4. El embarazo: Durante éste se agravan considerablemente las retinopatías prexistentes. La Academia Americana de Oftalmología la clasifica en: a. Retinopatía diabética no proliferativa, que puede ser leve, moderada y severa, según la cantidad y magnitud de hemorragias, microaneurismas y exudados retinianos. b. Retinopatía con edema macular. c. Retinopatía proliferativa, en la que tienen lugar: proliferación de nuevos vasos, hemorragia vítrea y desprendimiento de la retina. El diagnóstico se establece con: a. Examen del fondo de ojo b. Angiografía fluoresceínica c. Exámenes electrofisiológicos

Manifestaciones cutáneas La retinopatía diabética es la mayor causa de ceguera en muchos países, incluso industrializados, en estos momentos. A pesar de que no se conoce con exactitud la génesis de los problemas que conducen a la formación de esta complicación, existen en la literatura algunos factores que de una forma u otra están ligados a la aparición y desarrollo de ésta. Entre ellos se encuentran: 1. Tipo de diabetes. La retinopatía es más frecuente en las personas diabéticas del tipo 1. 2. Control de la diabetes. Se ha demostrado que un buen control metabólico y de la hipertensión (si está presente) puede reducir el riesgo de afectación retiniana en ambos tipos de diabetes (1 y 2). 3. Duración de la diabetes. Se ha encontrado que mientras más tiempo se prolonga la enfermedad, mayor es el riesgo de desarrollo de esta complicación, así: a. Después de 5 años el 25 % de los diabéticos tipo 1 tiene alguna retinopatía. b. Después de 10 años el 60 % la tiene.

La hiperglicemia en el diabético produce diversas alteraciones en la piel. Son frecuentes las infecciones por diversos gérmenes, especialmente estafilococos, que se evidencian como furúnculos, foliculitis, erisipela y abscesos; infecciones por hongos (Candida albicans) a nivel de la vulva y vagina en la mujer, y del glande y el prepucio en el varón; los hongos atacan la mucosa de la boca, uñas y pliegues cutáneos. El prurito o comezón se presenta en los genitales y en todo el cuerpo. Son frecuentes los xantomas tuberosos, hipercarotinemia, necrobiosis lipoídica y la lipodistrofia en los sitios de la inyección, que aparece como atrofia o hipertrofia, causada por la inyección de insulinas no purificadas. Otra manifestación es la alergia a la insulina, caracterizada por el típico rash cutáneo, local o generalizado. El daño de los pequenos y grandes vasos produce atrofia de la piel que junto con la neuropatía, constituyen el terreno adecuado para la formación de úlceras en los pies.

Manifestaciones renales Son infecciosas y no infecciosas.

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Manifestaciones renales infecciosas Las infecciones de las vías urinarias constituyen complicaciones frecuentes y severas de la DM y comprenden: 1. Pielonefritis. Sólo se diferencia de la pielonefritis habitual de los pacientes no diabéticos en su mayor resistencia al tratamiento. 2. Cistitis. Complicación frecuente que en el diabético puede ser un factor desencadenante de la acidosis. Se acompaña muchas veces de necrosis y se agrava con los cateterismos vesicales efectuados sin los cuidados requeridos. 3. Papilitis necrotizante. Es una de las complicaciones más graves y su evolución depende del diagnóstico precoz. Aparece fundamentalmente en los diabéticos con pielonefritis severa y evoluciona en forma aguda o subaguda. Se debe, como su nombre lo indica, a la necrosis de la papila renal, bien por sepsis in situ (necrosis séptica) o bien por isquemia (necrosis isquémica). El cuadro clínico se caracteriza por fiebre con escalofríos, piuria, a veces hematuria; puede evolucionar a la insuficiencia renal. Se sospechará la papilitis necrotizante en los casos siguientes: a. Diabéticos con sepsis en los que se instalan bruscamente síntomas o signos urinarios. b. Diabéticos que caen en coma con retención de urea. c. Diabéticos pielonefríticos cuya afección renal empeora de momento. d. Diabéticos con hematuria o cólico nefrítico. e. Diabéticos que después de haber superado un coma diabético, tienen una recidiva de éste con niveles sanguíneos de urea progresivamente crecientes. Una vez que se sospecha esta complicación debe intensificarse el tratamiento antibiótico, adecuar el control metabólico, regular de modo estricto el equilibrio hidromineral y si el proceso es unilateral, practicar nefrectomía de urgencia. Manifestaciones renales no infecciosas Nefropatía diabética. Se ha estimado que en EE.UU. y en menor proporción en Europa, la enfermedad renal diabética constituye una de las primeras causas de inclusión en los programas de diálisis y tras-

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plante renal. La aparición de la insuficiencia renal terminal está precedida por un largo período, en ocasiones subclínico, en el cual es preciso intervenir, no sólo con el objetivo de prevenir la enfermedad, sino con el fin de detener la progresión de las alteraciones estructurales y funcionales del riñón diabético. Se llama nefropatía diabética a la presencia de proteinuria persistente en las pruebas de despistaje de albúmina (con tiras reactivas) o a la de una excreción urinaria de albúmina (EUA) mayor de 300 mg/ L/24 h en ausencia de enfermedad renal conocida u otros factores capaces de afectar los niveles de esta eliminación. Moogense ha propuesto cinco estadios en la evolución natural de la afección en el diabético tipo 1. Estadio I (hipertrofia o hiperfunción renal). Existe un incremento en el tamaño renal y en la tasa de filtración glomerular; microscópicamente se observan un volumen glomerular y área de superficie capilar aumentadas en los diabéticos tipo 1. En este estadio suele presentarse aumento ligero de la EUA, lo que se normaliza con un adecuado control de la enfermedad. Estadio II (lesión renal asintomática). Aparece un mayor engrosamiento de la membrana basal, tubular y capilar. El filtrado glomerular permanece elevado y la EUA no se modifica ni se detecta por los métodos habituales de despistaje. Estadio III (nefropatía incipiente). Después de 7 a 15 años de evolución de la diabetes tipo 1 el 25 a 40 % de los pacientes presentan aumento moderado en la EUA (microalbuminuria), detectable por radioinmunoensayo (0,03 g/L o 20 a 200 µg/min). Diversos estudios epidemiológicos prospectivos han demostrado que la microalbuminuria tiene valor pronóstico en la progresión y desarrollo de la nefropatía diabética, sobre todo en los primeros 15 años de evolución. Estadio IV (nefropatía clínica). La proteinuria persistente mayor de 300 mg/día se considera que está presente entre 35 y 40 % de los diabéticos tipo 1 con 30 años o más de la enfermedad. Clínicamente se encuentra pérdida progresiva de la tasa de filtración glomerular y aparición de la hipertensión arterial. En el diabético tipo 2 la proteinuria persistente aparece más temprano y se estima que entre 15 y 40 % progrese hacia la nefropatía diabética clínica.

Estadio V (insuficiencia renal terminal). Cuando la nefropatía clínica se establece, la tasa de filtración glomerular comienza a decrecer y la presión arterial aumenta progresivamente. Se ha demostrado que a los 10 años de aparecer la enfermedad, la insuficiencia renal terminal se presenta en el 75 % de los diabéticos tipo 1. En la diabetes tipo 2 la progresión hacia la insuficiencia renal es menos frecuente.

Neuropatía diabética periférica Es la presencia de síntomas y signos de disfunción nerviosa periférica en personas con DM después de la exclusión de otras causas (cuadro 31.1). Constituye la complicación más frecuente y más precoz de la diabetes, así como la más diagnosticada; la prevalencia aumenta con la duración y severidad de la hiperglicemia y tras 20 años de duración de la DM más del 50 % de los enfermos muestran signos clínicos de neuropatía.

Neuropatía diabética La neuropatía diabética puede presentar síntomas tanto en el sistema nervioso periférico como en el autónomo.

Clasificación clínica de la neuropatia diabética periférica I. Neuropatías progresivas. 1. Polineuropatía simétrica distal (es la polineuritis diabética clásica).

Patogenia La patogenia de la neuropatía diabética se expone en la figura 31.1.

Diabetes

Glucosa en el nervio

Actividad de la vía del poliol

Formación de productos finales de la glucosilación

Formación de radicales libres

Absorción de óxido nítrico

Producción de óxido nítrico

Vasoconstricción

Ácido gamma linoleico

Diabetes

Endotelio

Diabetes

Coagulación de la sangre Reactividad plaquetaria Rigidez de los glóbulos rojos

Oclusión de los capilares endoneurales

Hipoxia en el nervio

Fig. 31.1. Patogénesis de la neuropatía diabética.

Daños estructurales Neuropatía irreversible

Engrosamiento de la membrana basal Edema endotelial

Diabetes

Velocidad de la conducción nerviosa

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CUADRO 31.1 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA NEUROPATÍA DIABÉTICA PERIFÉRICA O SIMÉTRICA DISTAL Sintomas

Signos

Complicaciones

•Asintomático •Pérdida de la sensibilidad

•Posible ausencia de signos anormales •Disminución de la sensibilidad vibratoria •Ausencia del reflejo aquiliano •Disminución de la sensibilidad

•Ulceraciones neuropáticas •Artropatía de Charcot •Edema neuropático •Disfunción autonómica a menudo

dolorosa, adormecimiento

•Frialdad •Hormigueo térmica y dolorosa inicialmente •Dolor atenuado, urente, lancinante •Atrofia y debilidad muscular (son más o parecido a calambre

presente

raros)

•Disestesia

2. Neuropatía de fibras pequeñas (daño selectivo de fibras nerviosas pequeñas: pérdida de la sensibilidad, daño autonómico, hipotensión postural, sudoración anormal, etc.; artropatía de Charcot, úlceras en los pies, etc.). II. Neuropatías reversibles. Parálisis de los nervios craneales: • Motor ocular común (III par). • Motor ocular externo (VI par). • Facial (VII par). Mononeuropatía. Neuropatía motriz proximal (amiotrofia diabética). Hay atrofia muscular del cuádriceps, con fasciculaciones y dolor. Radiculopatía (neuropatía intercostal o del tronco). Neuropatía por compresión. • Nervio mediano (síndrome del tunel carpiano). • Nervio cubital. • Nervio radial. • Nervio cutáneo lateral. Diagnóstico diferencial de la neuropatía diabética periférica Hay que diferenciar la neuropatía diabética periférica de las afecciones siguientes: • Neuropatías debidas a medicamentos: isoniacida, nitrofurantoína, vincristina. • Neuropatías debidas a enfermedades del tejido conectivo. • Neuropatías debidas a productos tóxicos y deficiencias vitamínicas: arsénico, mercurio, talio,

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uremia, beri-beri; déficit de piridoxina, de ácido pantoténico y de vitamina E. • Agentes infecciosos: síndrome de GuillainBarré, sífilis, difteria, SIDA. • Neuropatía alcohólica. • Endocrinas. • Mixedema. • Acromegalia. • Lesiones de la médula espinal. • Insuficiencia vascular periférica. Neuropatía reversible Esta forma de neuropatía se caracteriza por la afección de uno o varios nervios con distribución asimétrica; suele tener una instauración rápida, en general predominan el dolor y los síntomas musculares, y en la mayoría de los casos se produce una recuperación espontánea en semanas o meses. Parálisis de los nervios craneales Es común, sobre todo en ancianos, pero puede observarse en jóvenes con neuropatía difusa y simétrica o sin ella. Los nervios que se afectan con más frecuencia son el tercero, el cuarto y el sexto pares; también el séptimo. La lesión del tercer par produce una oftalmoplejía unilateral con alteración de la motilidad ocular y función pupilar indemne. Se caracteriza por un comienzo brusco, con ptosis palpebral, parálisis de los movimientos oculares, diplopia, estrabismo y dolor ocular. Se debe a la isquemia de la porción central del nervio motor ocular común. Las fibras del constrictor pupilar son periféricas y

no suelen afectarse. La recuperación es completa de forma espontánea en 1 a 3 meses. Neuropatía diabética autónoma Es la toma de los nervios parasimpáticos y simpáticos, que afecta la inervación visceral, en especial de los sistemas gastrointestinal, genitourinario y cardiovascular. Neuropatía autónoma gastrointestinal Comprende fundamentalmente la gastropatía y la enteropatía diabéticas: Gastropatía diabética. Se ve en algunos diabéticos tipo 1. Esta alteración está relacionada con los mecanismos autoinmunes de la enfermedad. La neuropatía gástrica cursa con atonía, dilatación, retraso de la evacuación y disminución de la secreción ácida. Clínicamente se manifiesta por dolor abdominal, retención gástrica, pesadez posprandial, náuseas, vómitos, anorexia y control metabólico irregular con frecuente hipoglicemia. Enteropatía diabética. La enteropatía diabética cursa con crisis intermitentes de diarrea posprandial, con movimientos anormales por lo común acompañados de incontinencia fecal nocturna. A menudo existe sobreinfección y mejora de forma espectacular tras la administración de antibióticos de amplio espectro. Entre los episodios diarreicos a veces hay un cuadro de estreñimiento cada vez más severo y el grado de atonía puede ser tan intenso que es capaz de ocasionar un megacolon. Neuropatía autónoma genitourinaria La denervación parasimpática impotencia orgánica mientras que la afección simpática por pérdida del esfínter posterior, es responsable de la eyaculación retrógrada. La vejiga neurógena diabética se produce por denervación de las fibras simpáticas aferentes, así como de las fibras parasimpáticas eferentes que inervan el músculo detrusor. El síntoma más precoz es la pérdida de la sensación vesical con aumento del intervalo entre las micciones y del volumen de orina matutina. Después se afectan las fibras motoras, lo que da lugar a atonía y pérdida de la fuerza del músculo detrusor. El chorro de orina es lento y dé-

bil; finalmente se establece una incontinencia urinaria por pérdida del esfínter y el paciente orina por rebosamiento. Neuropatía autónoma cardiovascular (Ver “Manifestaciones cardiovasculares” de la diabetes).

Criterios diagnósticos de diabetes mellitus Son los siguientes: 1. Glucosa plasmática en ayunas mayor o igual a 126 mg/ dl o 7 mmol/L. 2. Una prueba de tolerancia a la glucosa oral con un valor de glucosa plasmática mayor o igual a 200 mg/dl u 11,1mmol/L a las 2 h postsobrecarga. La presencia de síntomas, con glucosa plasmática al azar mayor o igual a 200 mg/dl u 11,1 mmol/L, define el diagnóstico de diabetes. En ausencia de síntomas, cualquiera de estos valores debe ser confirmado por una nueva determinación en los días siguientes para establecer el diagnóstico definitivo. La dosis de carbohidratos en la prueba de tolerancia a la glucosa es de 75 g para hombres y mujeres no embarazadas. Esta prueba, de gran utilidad en el diagnóstico de la DM, se indica en los casos sospechosos con alto riesgo de padecer diabetes y en los que los resultados de la glicemia en ayunas y posprandial sean normales o dudosos.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS (ESTADIOS CLÍNICOS) DE LA DIABETES MELLITUS Y OTRAS CATEGORÍAS DE HIPERGLICEMIA SEGÚN LA GLUCOSA PLASMÁTICA Ayunas mmol/L (mg/dl)

2 horas postsobrecarga mmol/L (mg/dl)

Normoglicemia

< 6,1

< 7,8

Alteración de la glicemia en ayunas (AGA)

6,1−7,0 (110−126)

Tolerancia a la gluco- < 7,0 sa alterada (TGA) Diabetes mellitus (DM)

≥ 7,0

(110)

(140)

(126)

7,8-11,1 (140-200)

(≥ 126)

≥ 11,1

(≥ 200)

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Bases generales del tratamiento de la diabetes mellitus El tratamiento de la DM descansa sobre las siguientes bases: 1. Educación diabetológica 2.Dieta 3. Ejercicios 4. Autocontrol 5. Medicamentos • Compuestos hipoglicemiantes orales • Insulina • Terapia combinada de insulina más compuestos hipoglicemiantes orales 6. Tratamiento de otras condiciones asociadas: • Hiperlipoproteinemia • Hipertensión arterial • Obesidad • Infecciones • Hábito de fumar

Educación diabetológica Muy pocas afecciones exigen un conocimiento tan cabal de ella por parte del enfermo y sus familiares como la DM. Esto se debe a que desde el momento de su presentación clínica, el paciente se convierte en el principal actor de un drama que lo acompañará toda su vida. La educación del diabético persigue como objetivos principales proporcionar información y conocimientos diabetológicos; entrenar y adiestrar en la adquisición de habilidades y hábitos; pretende crear en el enfermo una real conciencia de su problema, que le permita lograr cambios en su estilo de vida, para una mejor atención de su estado de salud. Etapas de la educación diabetológica Educación inicial. Al ser detectada la diabetes en el paciente, éste necesita una educación que le permita llevar a cabo la atención inmediata, lo que indudablemente tiene importancia en el diabético tipo 1. La información estará dirigida al diagnóstico, características básicas del síndrome, autocontrol de la glucosa en sangre y en orina, dieta, administración de la insulina o compuestos orales y complicaciones agudas. Es un momento propicio para hacer llegar al paciente y familiares la necesidad de su participación en el tratamiento.

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La planificación del programa educativo y terapéutico se hace de manera conjunta entre el equipo de salud y el enfermo, lo que redundará en una mejor responsabilidad. Educación profunda. Después de 3 o 4 semanas del comienzo, el paciente está en condiciones de ampliar y profundizar sus conocimientos sobre la diabetes. Pasado el impacto de saber que tiene una enfermedad crónica para toda su vida, puede darse cuenta de las dificultades que le impiden cumplir bien con el tratamiento adecuado, lo que por otra parte estimula su motivación por el aprendizaje. Educación continuada. La filosofía de todo programa de educación diabetológica debe incluir la instrucción continuada del paciente y de los profesionales de la salud, como una forma de actualizarse con los nuevos conceptos que surjan y revisar la información fundamental existente. Hay diferentes formas de adiestrar y educar al diabético: la educación individual, que tiene la ventaja de responder a inquietudes personales y aprovechar la relación médico-paciente, de tradicional prestigio y estima en el binomio salud-enfermedad. Tiene como desventajas que no favorece el espíritu de trabajo del grupo, consume tiempo, es más costosa y requiere mejor preparación pedagógica por parte del educador. La educación en grupos llega a más pacientes y lo más importante, promueve la interacción y apoyo entre ellos mediada por el profesional. Esta forma es muy útil si se aplican métodos pedagógicos; es un magnífico instrumento de socialización. Entre sus desventajas se señala la imposibilidad de atender necesidades individuales estrictamente personales. Las combinaciones de diferentes formas producen resultados exitosos en el proceso educativo. La educación debe ser amena y sencilla, con lenguaje claro y comprensivo, sin términos muy técnicos.

Dieta Es uno de los pilares fundamentales del tratamiento de la DM, independientemente de su tipo clínico, pues resulta imposible lograr una regulación óptima del metabolismo de los carbohidratos, grasas y proteínas sin una base nutricional adecuada. El tratamiento dietético debe individualizarse y su objetivo, mantener el peso corporal lo más próximo que se pueda al ideal y alcanzar valores de he-

moglobina glucosilada, glicemia y lípidos plasmáticos en los límites de sus valores normales. Estos procederes no deben provocar desnutrición ni comprometer su salud, desarrollo y crecimiento, y hay que adecuarlos a su momento fisiológico (pubertad, embarazo, lactancia). Composición de la dieta La dieta convencional para el diabético implica la siguiente distribución en carbohidratos, grasas y proteínas. Carbohidratos. Deben constituir de un 55 a 60 % del total del aporte calórico, de los cuales no menos del 66 % serán carbohidratos complejos, es decir, aquéllos que producen curvas posprandiales de glicemia poco elevadas. Los alimentos fuentes de carbohidratos complejos son: los cereales de grano entero, las leguminosas, vegetales y algunos frutos y tubérculos. Hay que limitar los carbohidratos simples y refinados de absorción rápida que dan lugar a curvas muy elevadas. Los alimentos fuentes de carbohidratos simples son: azúcar, dulces, malta y miel de abejas. No se recomienda más del 10 % de las calorías totales en forma de carbohidratos de este tipo. Grasas. Deben constituir de un 25 a 30 % del total de las calorías, y menos de un 10 % serán de ácidos grasos saturados, como el aceite de coco, las grasas de origen animal, etc. Las grasas polinsaturadas, como el aceite de girasol, maíz, soya, etc., constituirán hasta un 10 % y el resto, en forma de ácidos grasos monoinsaturados, como el aceite de oliva. Proteínas. A las proteínas corresponde un 15 a 20 % del total de las calorías y las dos terceras partes de la ración proteica debe ser de alto valor biológico; este último requisito lo cumplen las proteínas de origen animal, en cuya composición se encuentran concentraciones considerables de grasas saturadas. Constituye una excepción la carne de pescado, que contiene altas concentraciones de ácidos grasos polinsaturados. Las proteínas evitan grandes oscilaciones de la glicemia y al igual que las fibras dietéticas, retrasan el vaciamiento gástrico. En el diabético adulto el consumo debe ser de 0,8 g/kg/día y 0,6 g/kg/día cuando se detecta microalbuminuria o cuando se padece más de 15 años esta enfermedad. Fibra dietética. Las fibras de la dieta pudieran evitar o combatir gran variedad de trastornos que van desde la DM, la arteriosclerosis hasta el cáncer

del colon. La dieta rica en fibras es capaz de mejorar la elevación posprandial de la glicemia, reduce la glicemia basal y permite una mayor ingestión de carbohidratos, lo que facilita disminuir las grasas, los requerimientos de insulina y de compuestos hipoglicemiantes orales, y los niveles de colesterol plasmático y de lipoproteínas de baja densidad. Agentes edulcorantes. Los edulcorantes sintéticos y los sustitutos del azúcar han sido empleados no sólo por la población diabética, sino también por sujetos portadores de obesidad e hiperlipoproteinemia. Pueden clasificarse en dos grupos: a. Calóricos: sacarosa, fructosa, sorbitol, silitol, manitol y aspartame. b. Acalóricos: sacarina y ciclamatos. Cálculo de los requerimientos energéticos. Los requerimientos energéticos se calculan de acuerdo con el estado nutricional (peso real) y la actividad física del paciente multiplicando el peso ideal por los factores siguientes: Actividad sedentaria Peso normal Sobrepeso Bajo peso

30 20 35

Actividad moderada 35 25 40

Actividad marcada 40 30 45

Según la fórmula:

.

peso ideal actividad física = No. de calorías El peso ideal se obtiene en tablas según la talla y el peso. En su defecto, por la fórmula de Broca: Talla (cm) - 105 = Peso ideal (kg) El consumo total calórico se reparte en 1/5 en el desayuno, 2/5 en el almuerzo 2/5 en la comida, y se separan pequeñas fracciones para la merienda y antes de acostarse. Lista de intercambio de los alimentos Intercambios de leche

LISTA 1

Leche fresca Leche evaporada

Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 14 g Proteínas 7g Grasas 6g Calorías 130 1 taza 240 ml 1/2 taza 120 ml

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Leche en polvo 3 cdas. 30 g Yogur 1 taza 240 ml Leche condensada 2 cdas. 96 g* * Por el alto contenido en sacarosa de la leche condensada, 2 cdas. de ésta equivalen a 3 g de proteínas, 2 g de grasa y 27 g de carbohidratos. Intercambios de vegetales Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 3g Proteínas 2g Grasas 0g Calorías 18 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 unidad (mediano) 1 taza 1 taza 1 taza 1/2 taza 1/2 taza 1 taza 1 taza 1 taza

LISTA 2 A

Lechuga Berro Acelga Col Apio Chayote Berenjena Coliflor Tomate Pepino Rábano Pimiento Quimbombó Habichuelas Espinaca Berza Nabo

Jugo de limón Piña Anón Masa de coco tierna Guayabas Chirimoya Caimito Zapote

1/2 taza 100 g 1/3 taza 80 g 1/2 taza 50 g 1/3 taza 20 g 2 pequeñas 50 g 1/2 de una mediana 1 1 75 g

Intercambios de azúcar, dulces y helados

LISTA 3 B

Azúcar Mermelada Dulce en almíbar Pasta de frutas Helado coppelia Helado regular Arroz con leche Natilla Flan Pudín de pan Compota Panetela Gelatina (postre)

Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 12 g Proteínas 0g Grasas 0g Calorías 46 1 cda. 12 g 1 cda. 26 g 1 cda. 25 g 1 cda. 30 g 1 1/2 cdas. 22 g 3 cdas. 30 g 2 cdas. 45 g 2 cdas. 56 g 2 cdas. 25 g 2 cdas. 52 g 4 cdas. 59 g 1/2 onza 15 g 1/2 taza (1 1/2 cda. del polvo) 10 g

Intercambios de pan, galletas, viandas, cereales y granos LISTA 2 B

Cebolla cocinada Cebolla cruda Remolacha Zanahoria

Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 7g Proteínas 2g Grasa 0g Calorías 30 1/2 taza 100 g 1/3 taza 80 g 1/2 taza 75 g 2/3 taza 75 g

Intercambios de frutas

LISTA 3 A

Naranja Mandarina Toronja Mango Melón de castilla Melón de agua Fruta bomba Plátano fruta Mamey

226

Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 8g Proteínas 1g Grasa 0g Calorías 35 1 mediana 100 g 1 grande o 2 pequeñas 100 g 1/2 unidad 125 g 1/2 pequeño 50 g 1 taza 100 g 1 taza 150 g 1 taza 100 g 1 pequeño 40 g 1/4 de uno pequeño 50 g

LISTA 4

Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 15 g Proteínas 2g Grasas 0g Calorías 70

LISTA 4 A

Pan y galletas

Pan suave y redondo Pan de flauta Pan de molde Galletas de sal o de soda LISTA 4 B Malanga Boniato Plátano Yuca Calabaza Papa LISTA 4 C Arroz Pastas alimenticias Harina de maíz

1 unidad 1 rebanada de 4 cm 1 rebanada de 2 cm 4 unidades

30 g 30 g 30 g 30 g

Viandas 1/3 taza 1/3 taza 1/3 taza 1/3 taza 1 taza 2/3 taza

75 g 75 g 75 g 70 g 80 g 100 g

Cereales y granos 1/3 taza o 3 cdas. 1/3 taza o 3 cdas. 1/3 taza

70 g 70 g 66 g

Avena Hojuelas de maíz Crema de arroz Harina lacteada Gofio Maicena Chícharos Frijoles negros Frijoles colorados Garbanzos Lentejas Frijoles blancos Judías

8 cdtas. 3/4 taza 2 cdas. 5 cdtas. 2 cdtas. 2 cdas. 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo

120 g 18 g 15 g 28 g

60 g 60 g 60 g 60 g 60 g 60 g 60 g

Intercambios de carne Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 1g LISTA 5 Proteínas 7g Grasas 4g Calorías 75 Carnes de res, cerdo, carnero, ave, lengua, vísceras, pescado, jamón 1 onza Mariscos: cangrejo, langosta, calamar, camarón 1/4 taza Huevo 1 unidad Quesos blanco, amarillo y proceso 1 onza Sardinas (3 pequeñas o 1 grande) 1 onza Embutidos: butifarra campesina, chorizo, mortadella, salami, jamonada, etc. 1 onza Perro caliente 1 unidad

30 g 30 g 50 g 30 g 30 g

30 g

Intercambios de grasas

LISTA 6

Aceite Manteca Mantequilla Mayonesa Queso crema Tocino Maní Aguacate

Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 0g Proteínas 0g Grasas 4g Calorías 36 1 cdta. 1 cdta. 1 cdta. 1 cdta. 2 cdtas. 1 lasca pequeña 15 unidades 1/4 lasca de uno pequeño

Ejercicios físicos Desde que en 1926 Lawrence demostró que el ejercicio potenciaba la acción de la insulina, éste se encuentra totalmente incorporado al tratamiento del diabético. El tipo de ejercicio que se recomienda depende de la edad, preparación física y preferencia del individuo; conviene que sea aeróbico y de intensidad moderada y se desaconsejan los demasiado intensos y cortos porque empeoran el control metabólico en las horas siguientes a su realización. Lo más importante es que se hagan de forma regular. Todo programa de ejercicios dirigido al diabético requiere de su evaluación individual. Por tanto, es imprescindible practicar un examen físico completo y precisar si existen o no complicaciones agudas o crónicas y evaluar el grado de control metabólico. En los pacientes mayores de 35 años es obligatoria la realización de un ECG con el propósito de descartar la existencia de una cardiopatía isquémica clínica o subclínica. Otras complicaciones, tales como hipertensión arterial, neuropatía autonómica cardiovascular e hipotensión postural, deben ser investigadas. Algunos beneficios del ejercicio físico son: 1. Disminuye la glicemia durante y después del ejercicio. 2. Aumenta la sensibilidad a la insulina. 3. Disminuye los triglicéridos y el colesterol LDL y aumenta el colesterol HDL. 4. Mejora la hipertensión media moderada. 5. Aumenta el gasto energético, contribuye a la pérdida de peso, de grasa y al mantenimiento de la masa corporal delgada. 6. Mejora la función cardiovascular. 7. Da mayor sensación de bienestar y calidad de vida al diabético.

Autocontrol 5g 5g 5g 5g

Es la realización por el propio paciente, en su domicilio bajo la orientación y supervisión periódica de su médico, de una serie de análisis sencillos, rápidos, confiables, en la orina y en la sangre, lo que permitirá incluso la modificación de su tratamiento cuando los resultados así lo requieran.

15 g

50 g

1. Glucosuria. Para la determinación rápida de la glucosa en la orina se emplean las cintas reactivas o

227

en su defecto, la reacción de Benedict. Se mezclan 5 ml de reactivo con 8 gotas de orina y se deja hervir durante 5 minutos; se pueden producir los colores siguientes: rojo ladrillo (++++), lo cual corresponde a una glucosa superior al 2 %; anaranjado (+++), entre 1 y 2 %; amarillo (++), entre 0,5 y 1 %; verde (+), a menos de 0,5 % y azul (0). Debe tomarse orina recién emitida, previo vaciamiento vesical, para no incurrir en errores de interpretación por orina acumulada. Un Benedict positivo en un momento del día es un índice indirecto de cómo se metabolizó la comida anterior y por lo tanto, de la eficiencia metabólica hasta ese momento. Lógicamente, en los casos de un umbral renal alto por la edad o nefropatía, la glucosuria pierde considerable valor para el diagnóstico y el seguimiento. La medición de la glucosuria debe practicarse antes del desayuno, almuerzo, comida y antes de acostarse, a diario, y los resultados deben ser anotados por el paciente para mostrarlo al médico en cada consulta. 2. Cuerpos cetónicos en la orina. Se determinan con cintas reactivas, tabletas, o en su defecto, a través de la reacción de Imbert. La reacción de Imbert es un indicador de la presencia o no de cuerpos cetónicos en la orina, por lo tanto, no exige la medición de los productos que la componen. Se vierte en un tubo de ensayo un aproximado de 20 gotas de reactivo de Imbert (nitroprusiato de sodio y nitrato de amonio) en 5 ml de orina y se deslizan por las paredes del tubo unas gotas de amoníaco; cuando la orina contenga cuerpos cetónicos, en la superficie de contacto entre ella y el amoníaco se formará un anillo de color rosa o violeta intenso, tanto más intenso en color cuanto mayor sea la cetonuria. Esta reacción tiene valor diagnóstico en la orina recién emitida, previo vaciamiento vesical. Pueden haber falsos positivos en pacientes tratados con salicilatos. En los verdaderos positivos, el anillo desaparecerá con el calor, lo que no ocurre con los falsos positivos. 3. Glicemia capilar. Es un método sencillo que permite dosificar la glucosa existente en la sangre. Los diabéticos de tipo 1 y tipo 2 tratados con insulina necesitan por lo menos una glicemia basal diaria; los de tipo 2 al menos una glicemia semanal o las veces que sean necesarias si se encuentran enfermos.

228

4. Perfil glicémico. Es la determinación de la glicemia capilar antes y 2 horas después de las tres comidas principales; su realización es recomendable una vez a la semana como mínimo en diabéticos tipo 1 y una vez al mes en diabéticos tipo 2 tratados con insulina. 5. Otro examen que, de estar al alcance del paciente, puede utilizarse como autocontrol, es la hemoglobina glucosilada (HbA1).Actualmente, la hemoglobina glucosilada es la variable más importante para definir un buen control metabólico de la diabetes y establecer un pronóstico. Este examen deberá determinarse cada 3 meses. Hemoglobina glucosilada A1 y A1c Son componentes de la hemoglobina que se forman por la reacción de la glucosa con la hemoglobina; se produce una “glucosilación no enzimática” que depende de la concentración en el plasma de la glucosa. El porcentaje de Hb glucosilada formado indica los valores aproximados de la glicemia en los 120 días que anteceden a la determinación (corresponde a la vida media del hematíe y refleja los valores glicémicos de ese lapso). En la práctica clínica se toman en cuenta únicamente 60 días de la determinación y no los 120. Una HbA1c dentro de los límites normales significa una óptima compensación de la diabetes.

Medicamentos Se utilizan dos tipos de drogas: hipoglicemiantes orales e insulina.

Compuestos hipoglicemiantes orales Existen diferentes grupos de compuestos hipoglicemiantes orales. Los derivados de las sulfonilureas (primera, segunda y tercera generación, cuya diferencia más importante se encuentra en su potencia de acción a dosis más bajas), las biguanidas, tiazolidenionas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, y derivados del ácido benzoico (cuadro 31.2). Indicaciones de los hipoglicemiantes orales: Sulfonilureas 1. Diabéticos tipo 2 no obesos con falla del control con dieta y ejercicio (donde no se consiguen los objetivos en cuanto a niveles de glicemia y de HbA 1c). No utilizarlos con glicemias mayores de 300 mg/dl.

CUADRO 31.2 HIPOGLICEMIANTES ORALES UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM TIPO 2 Hipoglicemiantes

Dosis diaria

Duración de acción (horas)

Sulfonilureas (1ra. generación) • Tolbutamida (Rastinón-Promidia) • Clorpropamida (Diabinese, Melitase) • Acetoexamida (Dimelor) • Tolazomida (Tolinase)

500 mg - 3 000 mg 125 - 500 mg 250 - 1 500 mg 100 - 1 000 mg

6 - 12 + 48 8 - 12 12 - 18

Sulfonilureas (2da. generación) • Glibenclamida (Daonil, Eglucón, Glucolón, Norglicen, Libanil, Malix) • Glipizida (Monodeab, Glibinese) • Gliclazida (Diamicrón)

2,5 - 20 mg

12 - 15

2,5 - 20 mg 80 - 320 mg

12 - 15 12 - 15

Sulfonilureas (3ra. generación, ?) • Glimepirida (Amaril)

1 - 8 mg

5-8

Biguanidas • Metformina (Glucophage)

500 -3 000 mg

12 - 24

Tiazolidenionas (Troglitazone, Pioglitazone, Rociglitazone)

200 - 600 mg

9

Inhibidores de la alfa-glucosidasa (Acarbosa, Miglitol)

50 - 300 mg

3

Derivados del ácido benzoico • Repaglinide (Prandín)

2. Diabéticos tipo 2 obesos con pérdida acelerada de peso y aumento significativo de la glicemia pero clínicamente estables. 3. Diabéticos tipo 2 que no presentan cetosis, con glicemia superior a 250 mg/dl y HbA1c mayor de un 10 %. 4. En combinación con las biguanidas y los inhibidores de la alfa-glucosidasa, cuando no se alcanza un adecuado control metabólico a pesar de la reducción de peso. Biguanidas (metformina) 1. Diabéticos tipo 2 obesos que no respondan al tratamiento con dieta y ejercicios. 2. Personas con intolerancia a la glucosa. 3. Pacientes con otras formas de resistencia a la insulina. 4. En combinación con inhibidores de la alfaglucosidasa o las sulfonilureas, en diabéticos obesos y con normopeso desde el inicio que no responden únicamente a las biguanidas.

0,5 - 16 mg

1

Tiazolidenionas Cualquier cuadro con resistencia a la insulina, pero en el que existe todavía producción endógena o aporte exógeno de ésta. Actualmente no se recomiendan por la Comisión Nacional de Diabetes, pues se han reportado casos de hepatopatías graves producidas por su toxicidad. Su uso implica un chequeo frecuente de la función hepática. Inhibidores de la alfa-glucosidasa 1. Diabéticos tipo 2 obesos que no responden adecuadamente a la reducción de peso y ejercicio. 2. Diabéticos tipo 2 obesos tratados con sulfonilurea sin respuestas clínica y de laboratorio aceptables. 3. Diabéticos tipo 2 con normopeso, y sin control metabólico adecuado a pesar de la dieta, el ejercicio y las sulfonilureas. 4. Diabéticos tipo 2 en etapas tempranas. 5. Se pueden combinar con biguanidas o sulfonilurea, si no hay una respuesta adecuada a ellos cuando se utilizan solos.

229

CRITERIOS DE CONTROL EN DIABÉTICOS TIPO 2 TRATADOS CON DIETA SOLA, HIPOGLICEMIANTES ORALES O CON INSULINA

Glicemia (ayunas) Glicemia posprandial (2-3 h) HbA1 HbA1c Glucosuria Cetonuria Colesterol total HDL - colesterol: hombres mujeres LDL - colesterol Triglicéridos Índice de masa corporal: hombres mujeres Presión arterial

Bueno mmol/L (mg/dl)

Aceptable mmol/L (mg/dl)

Malo mmol/L (mg/dl)

< 6,1 (110) < 7,8 (140) 7 (126) > 10 (180) > 10 % 7,5 % > 5 g/L + > 6,2 (240)

0,9 1,2 < 3,4 < 1,7

0,9 (35) 1,2 (45) 3,4 - 4,1 (130-159) 1,7 - 2,2

< 0,9 < 1,2 > 4,1 > 2,2

27 kg/m2 26 kg/m2 140/90 mmHg

> 27 kg/m2 26 kg/m2 > 140/90 mmHg

(35) (45) (130)

20-25 kg/m2 19-24 kg/m2 130/85 mmHg

Repaglinide 1. Las indicaciones son las mismas que las de las sulfonilureas. 2. Se puede utilizar en la diabetes del anciano y en los pacientes con nefropatía diabética. Contraindicaciones de los hipoglicemiantes orales • Sulfonilureas: embarazo, lactancia, alergia previa a una sulfonamida, insuficiencias renal y hepática, infección, DM tipo 1 y descompensación aguda. • Biguanidas: embarazo, lactancia; insuficiencias hepática, respiratoria, renal y cardíaca, y úlceras gastrointestinales activas. • Inhibidores de la alfa-glucosidasa: embarazo, lactancia, trastornos crónicos de la digestión y la absorción intestinal y úlceras del intestino grueso. • Tiazolidenionas: en lesión hepática (se necesita control estricto de la función hepática en los primeros 6 meses y bimensual, en los segundos 6 meses). Actualmente ya no se utiliza el troglitazone, pues produce necrosis hepática. • Repaglinide: embarazo, lactancia, alergia previa a una sulfonamida, insuficiencia hepática, diabetes tipo 1 y descompensación aguda.

Terapia combinada No existe el medicamento ideal que pueda restablecer la secreción fisiológica de insulina sin disminuir

230

(35) (45) (160)

las reservas pancreáticas, por lo que muchas veces hay que combinar diferentes tipos de fármacos antidiabéticos, como sulfonilureas con biguanidas o inhibidores de la alfa glucosidasa más sulfonilureas; a veces biguanidas más acarbosa o insulina más antidiabéticos orales. La utilización de insulina de acción intermedia (o basal de tipo ultralenta) con compuestos de la familia de las sulfonilureas en pacientes diabéticos tipo 2, representa una alternativa terapéutica; hay autores que ocasionalmente la usan cuando se desea lograr un buen control de la glicemia con un menor consumo de insulina en enfermos con fallo secundario a la sulfonilurea y la insulina, en monoterapia durante 6 meses y terapia combinada después (insulina más glibenclamida); esto parece ofrecer beneficio al alcanzar un control metabólico adecuado, con disminución sustancial en los niveles de HbA 1c. La combinación de insulina con metformina también tiene efectos beneficiosos con menor utilización de insulina en obesos con diabetes tipo 2.

Sustancias vegetales con posibles efectos hipoglicémicos En el Instituto Nacional de Endocrinología se investigan los efectos similares a la insulina del extracto de albahaca morada con las plantas en floración.

CUADRO 31.3 CARACTERÍSTICAS DISTINTIVAS DE LAS INSULINAS DISPONIBLES

Insulina La introducción de la insulinoterapia en el arsenal terapéutico del diabético cambió radicalmente el pronóstico de estos pacientes y mejoró su calidad de vida. Características de las insulinas disponibles Las características de las insulinas disponibles guardan relación con su origen, grado de purificación, concentración, biodisponibilidad y solubilidad (cuadro 31.3). Según su biodisponibilidad se conocen 4 tipos fundamentales de insulina: de acción rápida, semilenta, lenta y de acción prolongada. Los regímenes habituales de tratamiento utilizan combinaciones o mezclas de productos de acción rápida con los preparados de acción lenta o prolongada. La razón del empleo de dicha mezcla se basa en el período de inicio, acción máxima y duración de los efectos de los diferentes tipos de insulina. La vía ideal para la administración de la insulina sería la portal, por ser la más fisiológica, pero en la práctica esto es imposible, lo que ha determinado que en la clínica se utilicen las vías subcutánea, endovenosa, intramuscular, intraperitoneal e intranasal.

Origen

• Bovino • Porcino • Humano • por recombinación del ADN • por reacciones de transpeptidación

Grado de purificación• No purificadas (> 25 ppm)* • Mejoradas de pico único (10-25 ppm) • Altamente purificadas o monocomponentes (10 ppm) Concentración

• 500 unidades • 100 unidades • 80 unidades • 40 unidades

Biodisponibilidad

• Acción corta • Acción intermedia • Acción prolongada

Solubilidad

• Soluble • Insoluble • En amortiguador de fosfato • En amortiguador de acetato

* ppm: partes por millón.

TIPOS DE INSULINA Y SU ACCIÓN Tipos de insulina

Inicio (h)

Pico (h)

Duración (h)

Aspecto

De acción rápida Lis Pro Regular

0,15 - 0,35 0,50 - 1

1-3 2-4

3-5 5-8

Transparente Transparente

Semilenta

1-2

4 - 10

8 -16

Turbia

2-4 3-4

4 - 12 6 - 15

12 - 24 18 - 24

Turbia Turbia

0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

2-8 2-8 2-8 2-8 2-8

22 - 24 22 - 24 22 - 24 22 - 24 22 - 24

Turbia Turbia Turbia Turbia Turbia

0,15

1-3

22 - 24

Turbia

2-4 4-8

No 12 - 24

12 - 24 20 - 30

Turbia Turbia

Lenta Isophane NPH Lenta PZI Mezclas fijas Rápida + NPH 10 - 90 20 - 80 30 - 80 40 - 80 50 - 50 Lis Pro + NPH 25 - 75 Acción prolongada Prolongada Ultralenta

231

Por lo general se utilizan jeringuillas de insulina y agujas finas de calibre 27 y 28.

optimizados mediante múltiples dosis o sistemas de infusión de insulina (cuadro 31.4).

Indicaciones absolutas del tratamiento insulínico 1. Diabéticos tipo 1. 2. Situaciones de urgencia en el diabético: cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar, acidosis láctica. 3. Diabéticos tipo 2 que no obtienen buen control metabólico con dieta, o en fallo secundario de los compuestos hipoglicemiantes orales. 4. En la gestante diabética. 5. En la diabetes complicada por infecciones, traumatismos, cirugía , etc. 6. Diabetes con bajo peso o pérdida excesiva de peso con hipoglicemia no controlada (sin cetosis y asistencia mantenida).

Dosificación de la insulina rápida

Un problema importante del tratamiento insulínico ha sido la aparición de fenómenos relacionados con el origen de las insulinas utilizadas. La diferencia estructural de la insulina animal y de los péptidos contaminantes en la insulina inicialmente comercializada, han sido responsables de la llamada complicación autoinmune del tratamiento insulínico. Como componentes de ella se describen las alergias localizadas, alergia generalizada, lipodistrofia insulínica, insulinorresistencia por anticuerpos antinsulínicos y la crisis hipoglicémica.

En condiciones de ayunas y preprandiales se puede calcular la cantidad de insulina que se va a administrar según distintas fórmulas, pero en general se considera de forma más práctica que se requiere 1U de insulina rápida por cada 100 kcal de alimento ingerido, o 1 a 2U por cada 20 g de hidratos de carbono contenidos en el alimento que se debe ingerir, y que se necesitan de 0,5 a 1,5U de insulina rápida en pacientes diabéticos compensados metabólicamente y de 1,5 a 3U, en los descompensados para que la glicemia disminuya entre 30 y 50 mg/dl. En cualquier caso, la dosificación calculada se administrará cada 4 o 6 h por vía SC. En el cuadro 31.5 se describe el algoritmo de las dosis de insulina rápida, tanto por vía SC a nivel ambulatorio u CUADRO 31.5 ALGORITMO DE DOSIFICACIÓN DE LA INSULINA RÁPIDA SEGÚN LOS NIVELES DE GLICEMIA

Formas de utilización de las insulinas Los pacientes diabéticos deben recibir orientación adecuada sobre las diversas modalidades de utilización de las insulinas. Éstas comprenden el empleo de tratamientos ordinarios mediante dosis única y dosis dividida o en combinación con compuestos orales hipoglicemiantes; además, los tratamientos

Glicemia mg/dl SC cada 4-6 h (mmol/L)

EV cada h (infusión continua)

120 (6,7)

0U

0,05 a 0,1 U/kg

120 a 200 (6,7 - 11,1)

1 a 2U

0,2 U/kg

200 a 250 (11,1 - 13,9)

2a4U

0,3 U/kg

250 a 300 (13,9 - 16,7)

4a6U

0,4 U/kg

300 a 400 (16,7 - 22,2)

6 a 8U

0,5 U/kg

400 (22,2)

8 a 10 U

0,6 U/kg

CUADRO 31.4 PRINCIPALES VARIANTES DEL TRATAMIENTO INSULÍNICO OPTIMIZADO Horario de administración Tipos de insulina

Antes del desayuno

De acción intermedia (AI) + de acción corta (AC)

AI + AC

De acción prolongada o intermedia (AP, AI) + de acción corta (AC)

232

Antes del almuerzo

Antes de comida

Antes de acostarse

AI + AC

AI

AI + AC

AC

AI + AC

AC

AC

AC

AC + AI

AC

AC

AC

AC + AP o AC + AI

CRITERIOS DE CONTROL EN DIABÉTICOS DE TIPO 1 TRATADOS CON INSULINA Bueno mmol/L (mg/dl)

Aceptable mmol/L (mg/dl)

Malo mmol/L (mg/dl)

Síntomas

Asintomático

Sintomas ligeros, hipoglicemias ocasionales

Glicemia (ayunas) Glicemia posprandial (2-3 h) Glicemia nocturna HbA1c HbA1 Glucosuria Cetonuria Colesterol total HDL-colesterol: hombres mujeres LDL-colesterol Triglicéridos Índice de masa corporal: hombres mujeres Presión arterial

4,0 - 7,0 5,0 - 11,0 3,6 - 6,0 < 7,6 % 8,0 % < 5% 0 < 5,2 (200)

7-8 11,1 - 14,0 3,6 - 11,0 7,6 - 9 % 8,1 - 10 % 5 - 10 % 0 5,2 - 6,2 (200-239)

Retardo del crecimiento; pubertad retardada; pobre ganancia de peso; síntomas de hiperglicemia severa. >8 > 14 < 3,0 o > 11,0 > 9,0 % > 10 % > 10 % + > 6,2 (240)

0,9 (35) 1,2 (45) < 3,4 (130) < 1,7

0,9 (35) 1,2 (45) 3,4 - 4,1 (130-159) 1,7 - 2,2

< 0,9 (35) < 1,2 (45) > 4,1 (160) > 2,2

20 - 25 kg/m2 19 - 24 kg/m2 130 - 85 mmHg

27 kg/m2 26 kg/m2 140/90 mmHg

> 27 kg/m2 > 26 kg/m2 > 140/90 mmHg

hospitalario, como por vía EV en infusión continua en situaciones clínicas agudas severas de descompensación hiperglicémica o de cirugía mayor.

Conducta terapéutica que se debe seguir en la práctica con un paciente diabético Diabéticos tipo 1 1. Son tributarios de insulina y deben ser ingresados para comenzar la insulinización debido a la forma en que debutan (cetosis con frecuencia). Las dosis son variables y específicas para cada uno y no responden a esquemas prefabricados; se modifican durante el tratamiento, más en función de los resultados de las glicemias que de las glucosurias. 2. Se les enseña la técnica de autoinyección y que la insulina rápida (simple o regular) se inyecta 30 min antes de las comidas y la NPH de acción intermedia se utiliza en 1 o 2 dosis diarias, 30 a 60 min antes del desayuno y la comida, o al acostarse. 3. La dosis inicial de insulina rápida en el paciente que debuta es de 0,6 a 0,7 U/kg de peso, repartida en 4 inyecciones cada 6 h, antes de desayuno, almuerzo y comida, y al acostarse, previa glicemia y prueba de Benedict. Según el resultado de éstas, se decide la dosis.

4. A las 24 o 48 h, cuando disminuyen los niveles de glicemia (y desaparece la cetosis, caso de estar presente) se introduce la insulina intermedia (lenta y semilenta), un cuarto de la dosis total diaria de la insulina rápida que se utilizaba, por la noche al acostarse, con un vaso de leche; el resto de la insulina rápida se divide en 3 partes, que se dan antes de desayuno, almuerzo y comida. También se puede inyectar la insulina intermedia por la mañana. 5. De ahí en adelante, según la evolución y respuesta del paciente (persistencia durante dos días de la alteración del control glicémico a pesar del buen cumplimiento de la dieta, con determinación de la glicemia, glucosuria y administración correcta de la insulina) se va aumentando la dosis de insulina intermedia añadiéndole a la inicial o básica una cantidad igual a las dos terceras partes de la dosis promedio diaria de insulina rápida utilizada. 6. Por lo general, en este tipo de diabético y dada la duración de la acción de la insulina lenta, habrá que hacer distintos tipos de combinaciones con insulina rápida o añadir otra inyección de insulina lenta en el horario nocturno para evitar la hiperglicemia en ayunas. 7. Al alta, el paciente quedará con diferentes regímenes, según el caso, pero habitualmente con dos

233

inyecciones de insulina intermedia diarias, una por la mañana y otra por la noche o al acostarse (66 % de la dosis total diaria por la mañana y 33 % por la noche). La dosis antes del desayuno se divide en 1/3 de insulina rápida y 2/3 de insulina de acción intermedia. Diabéticos tipo 2 1. El tratamiento se inicia, salvo cuando debutan con una hipoglicemia marcada, con dieta y ejercicios. Si éstos fracasan, se indican entonces los hipoglicemiantes orales. 2. En los pacientes no obesos: • Glibenclamida, 1/2 tableta (2,5 mg) en el desayuno y si es necesario, se aumenta la dosis a 1 tableta (5 mg); si no se logra el control, se sigue incrementando de igual forma en el almuerzo y luego en la comida, cada 3 a 7 días, hasta un máximo de 15 a 20 mg/día. • En los ancianos se comienza con tolbutamida (Diabetón), 1 tableta de 500 mg en el desayuno, y si es necesario se aumenta la dosis en la comida y posteriormente en el almuerzo; con la misma secuencia se puede llegar hasta un máximo de 3 g/día. • El resto de los hipoglicemiantes orales se utiliza según las necesidades de cada caso. 3. En los pacientes obesos: • Biguanidas (metformina). La dosis inicial es de 450 a 850 mg diarios, una vez al día, y se aumenta en intervalos semanales, hasta que se alcance el control glicémico. La dosis máxima es de 2 500 a 3 000 mg/día, repartidos en tres tomas, antes de las principales comidas. • La acarbosa es también una opción terapéutica en estos casos. 4. La insulina está indicada en pacientes con glicemia > 15 mmol/L; en caso de marcada pérdida de peso, cetosis o síntomas de hiperglicemia aguda; fallo de la respuesta a las sulfonilureas y no pueda utilizarse la metformina; en urgencias diabéticas y diabéticos enfermos por otra causa. Se administran entre 0,1 y 0,5 U/kg/día (en el anciano se dan las dosis más bajas) de insulina de acción intermedia. Antes del desayuno se inyectan 2/3 de la dosis total calculada y 1/3 por la noche.

Tratamiento de la retinopatía diabética a. Control metabólico.

234

b. Administración de medicamentos que favorecen la perfusión hística y protegen la pared vascular. c. Tratamiento a base de fotocoagulación con láser, que en la actualidad ha demostrado ser el único instrumento verdaderamente eficaz para evitar el agravamiento de retinopatías no proliferativas de determinada severidad y retinopatías proliferativas.

Tratamiento de la neuropatía periférica Tratamiento preventivo • Control glicémico optimizado. • Inhibidores de la aldosa-reductasa: epalrestat, 150 mg/día. • Ácidos grasos esenciales (aumentan la producción de prostanoides): ácidos gamma linoleico y linoleico. • Medicamentos vasodilatadores: bloqueadores de los canales del calcio, antagonistas noradrenérgicos, inhibidores del sistema renina-angiotensina, nitratos y prostanoides vasodilatadores. Tratamiento de la enfermedad Medidas generales • Mejorar el control glicémico. • Excluir o tratar otros factores contribuyentes: exceso de alcohol, deficiencia de vitamina B12, uremia. • Explicar, comprender al paciente y tranquilizarlo. Tratamiento medicamentoso. Las drogas que se exponen en el cuadro de la página siguiente se escogen según los síntomas dominantes.

Tratamiento de otras condiciones asociadas Las entidades asociadas se explican en otros capítulos, por lo que no es necesario hacerlo aquí.

CETOACIDOSIS DIABÉTICA La cetoacidosis diabética (CAD) constituye la complicación aguda más grave de la DM, con una frecuencia que va de 5 a 15 %. En la década de 1911 a

Dolor urente

Dolor lancinante

Otros síntomas

Medicamentos tricíclicos

Anticonvulsivos

Dolor por contacto

• Imipramina, 25-100 mg vía oral/día. • Amitriptilina, 25-50 mg/día. • Capsaicina, ungüento al 0,075 %, 4 veces

• Carbamazepina, 800-1 000 mg/día. • Película plástica (Opsitex en las • Fenitoína, 100-800 mg/día. piernas). • Valproato de sodio, 100-500 mg,

al día.

1-3 veces al día.

• Mexiletine, 200 mg c/8 h. Otros tratamientos

• Venoclisis de suero fisiológico + procaína,

Malestar en las piernas

Agentes tricíclicos

• Benzodiazepina, 0,5-1 mg/día. • Clonazepán 0,5-1mg/día.

• Capsaicina (ungüento). • Mexiletine, 200 mg c/8h.

Calambres dolorosos

• Sulfato de quinina, 300 mg/día.

1 g + heparina, 100 mg.

• Acupuntura, oxígeno hiperbárico, traudolapil, gabapentín.

1920 fue la primera causa de muerte en los diabéticos (40 % de los casos). En la actualidad el coma diabético sólo constituye la causa de muerte en 1 a 2 % del total de diabéticos, debido al progreso en el enfoque terapéutico, por lo que la mayoría de estos enfermos mueren a causa de complicaciones tardías.

Concepto y clasificación La CAD es una descompensación grave de la DM, una urgencia médica consecutiva a una deficiencia de insulina, con aumento de la concentración de hidrogeniones debido a una elevación de la cetonemia, causada por la acumulación de cuerpos cetónicos (ácidos acetoacético e hidroxibutírico) por encima de la capacidad de los sistemas de autorregulación del equilibrio acidobásico, acompañada de hiperglicemia y glucosuria, trastornos electrolíticos y diferentes grados de deshidratación. En la cetosis, las cifras de cetonemia son superiores a 2 mg % pero no mayores de 5, con hiperglicemia, cetonuria, reserva alcalina (RA) superior a 15 meq/L (mayor de 30 vol % de CO2) y bicarbonato estándar entre 15 y 20 meq/L. En la cetoacidosis moderada la RA está entre 9,1 y 15 meq/L (20 a 30 vol % de CO2), el bicarbonato estándar entre 9,1 y 15 meq/L, y la cetonemia por encima de 5 mg %. En la cetoacidosis severa, grave (coma diabético), la RA es menor de 9 meq/L (menor de 20 vol % de CO2), el bicarbonato estándar está por debajo de 9 meq/L, el pH sanguíneo es inferior a 7,3 y la cetonemia está por encima de 5 mg %. En esta situación, independientemente de como esté su estado de conciencia,

el enfermo tiene todas las condiciones metabólicas para entrar en coma en cualquier momento.

Factores desencadenantes Los factores desencadenantes de la CAD se resumen a continuación: 1. Debut de la diabetes mellitus (sobre todo en los menores de 20 años). 2. No administración de insulina o dosis insuficiente de ésta. 3. Infecciones en general: piodermitis, abscesos, pielonefritis, enfermedad diarreica aguda o respiratoria, pancreatitis aguda, tromboflebitis aguda. 4. Transgresiones dietéticas. 5. Stress físico o psíquico. 6. Infarto agudo del miocardio. 7. Accidentes cerebrovasculares. 8. Hipertiroidismo. 9. Tratamiento con esteroides, o diuréticos del tipo de las tiazidas. 10. En 10 a 20 % de los casos no es posible precisar la causa desencadenante.

Fisiopatología En la CAD, el déficit absoluto de insulina junto con el aumento en la concentración de glucagón, producen alteraciones sobre todo en el metabolismo hidrocarbonado y graso. Cuando falta la insulina, los tejidos del organismo disminuyen la captación y utilización periférica de la glucosa; como compensación ocurre un incremento de la producción hepática de ésta al aumentar la

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glucogenólisis y al intensificarse la gluconeogénesis a partir del carbono procedente de los aminoácidos derivados de la degradación proteica. Por lo tanto, su mala utilización por un lado y su superproducción por el otro (crece unas 3 o 4 veces por encima del valor normal), provocan la hiperglicemia. Intervienen también en su patogenia los ácidos grasos libres (AGL), los cuales tienen un efecto inhibidor sobre la utilización periférica de la glucosa. Cuando la glicemia sobrepasa las cifras de 150 a 160 mg/dl (8,2 a 8,9 mmol/L), el túbulo proximal no es capaz de reabsorber toda la glucosa que filtra el glomérulo, es decir, que se satura su capacidad de reabsorción y aquélla se elimina por la orina cada vez en mayores cantidades. Esta glucosuria arrastra grandes volúmenes de agua, pues al constituir la glucosa un soluto no reabsorbible, produce una diuresis osmótica. En el coma diabético grave se suelen perder por la diuresis de 4 a 8 litros de líquido en 24 horas, y aproximadamente 400 meq de iones de sodio y 300 de potasio, así como cloro, fosfato, magnesio y nitrógeno. Como consecuencia de esta pérdida de agua aparece la deshidratación, que si es intensa, da lugar a hemoconcentración, hipovolemia, y colapso circulatorio periférico; esto provoca una deficiente oxigenación de los tejidos, y puede llevar a una acidosis láctica que agravaría más el cuadro. Los niveles de 2-3 difosfoglicerato están muy disminuidos, lo que se traduce en una merma de la oxigenación hística, que se ha relacionado con la aparición de una complicación del coma diabético cetoacidótico: la coagulación intravascular diseminada (CID). Si la deshidratación es intensa, en los diabéticos con una nefropatía de base se evidencia una insuficiencia renal desde el principio. En los que no existe nefropatía, de no resolverse la deshidratación, la hipovolemia provocaría una disminución de la circulación periférica renal con la aparición de oliguria o anuria y uremia extrarrenal, las que desaparecen cuando se restablece el equilibrio hidromineral. La hiperglicemia creciente hace cada vez mayor el poder osmótico de la sangre, y por lo tanto, de los espacios extracelulares. Normalmente, la presión osmótica que ejerce la glucosa es pequeña, pero si la glicemia aumenta a 27 o 33 mmol/L, también dicha presión se elevará de forma notable y se creará un desequilibrio con el espacio intracelular. En estas condiciones el agua comienza a escapar de las células, se origina el estímulo de la sed y se diluye en parte el espacio extracelular.

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Por este motivo, a causa del agua que sale constantemente de las células, el sodio se encuentra normal y hasta diluido (hiponatremia por dilución), a pesar de la diuresis osmótica antes mencionada, es decir, diuresis con mayor pérdida de agua que de sales. Además, los vómitos repetidos del paciente contribuyen a la hiponatremia. Esta hiponatremia que acompaña a la hiperglicemia es más aparente que real. La inconsciencia que se inicia en esta fase puede ser producida por la deshidratación intracelular de las células cerebrales. Alteraciones del potasio. La CAD causa una pérdida importante de potasio. El déficit de insulina favorece su salida del espacio intracelular al extracelular y hacia la orina. Por otro lado, la hipovolemia y la depleción de sodio estimulan la liberación de aldosterona, la que actúa a nivel renal propiciando la pérdida de potasio; también ésta se incrementa por la presencia de vómitos. Sin embargo, al principio este ion se encuentra normal o algo elevado en la sangre, lo que se debe a varias causas: 1. La glucogenólisis, que libera 1 meq de potasio por cada 3 g de glucógeno degradado. 2. La gluconeogénesis a expensas de proteínas, que libera 3 meq de potasio por cada gramo de nitrógeno que se degrada. 3. La acidosis metabólica, al tratar de compensar por sí misma la acidosis extracelular, facilita un intercambio de hidrogeniones de este espacio por potasio intracelular. 4. Disminución funcional u orgánica de la función renal. Metabolismo de las grasas. El déficit de un nivel efectivo de insulina causa, entre otras alteraciones, un aumento de la lipólisis con la consiguiente elevación de los AGL circulantes, procedentes del tejido graso de depósito. Estos AGL son el sustrato principal que permite la formación de cetonas en el organismo y se necesita un suficiente aporte de ellos y la activación de su oxidación para que el hígado produzca cantidades significativas de cuerpos cetónicos. El glucagón es el inductor principal de la oxidación acelerada de los ácidos grasos en el hígado, lo que se produce por su acción sobre el sistema enzimático de la palmitoil transferasa de carnitina (transporta los ácidos grasos al interior de las mitocondrias).

Cuando los ácidos grasos de cadena larga llegan al hígado, se esterifican y forman la coenzima A (CoA). La acil-CoA grasa no puede atravesar las membranas mitocondriales hasta que no se esterifica con carnitina; la palmitoil transferasa de carnitina I transesterifica la acil-coenzima A grasa y forma acilcarnitina grasa, que atraviesa la membrana mitocondrial interna por acción de la translocasa. Luego, catalizada por la palmitoil transferasa de carnitina II, la reacción se invierte en la matriz mitocondrial y la acil-CoA grasa es oxidada y se forman los cuerpos cetónicos: ácido acetoacético, que por reducción se transforma en ácido betahidroxibutírico y éste, a su vez, por descarboxilación, en acetona. Otro factor que contribuye al aumento de la cetonemia es la disminución de la utilización periférica de los cuerpos cetónicos en los diabéticos. Estos cuerpos producen vasodilatación cutánea, aun en presencia de colapso vascular periférico, lo que también contribuye a una mayor pérdida de líquido por la piel. Tan pronto como los cuerpos cetónicos aumentan, los amortiguadores de la sangre reaccionan con ellos en un intento por neutralizarlos. En este proceso tiene capital importancia el sistema bicarbonatoácido carbónico, que neutraliza la invasión ácida. Entre los cuerpos cetónicos y los amortiguadores de la sangre ocurre lo siguiente: el ácido diacético reacciona con el bicarbonato de sodio y se forma diacetato de sodio y ácido carbónico; éste, a su vez, se desdobla en agua y dióxido de carbono. Así, el organismo ha neutralizado un ácido transformándolo en una sal, que es como se elimina por la orina. Al final, esto origina una disminución del bicarbonato, lo cual altera la relación bicarbonato-ácido carbónico y cae el pH. Se produce, por lo tanto, una acidosis metabólica. El pH disminuido estimula al centro respiratorio e induce la hiperventilación característica (disnea de Kussmaul), en un intento del organismo por eliminar el dióxido de carbono. Esta expulsión del dióxido de carbono es beneficiosa y perjudicial a la vez, pues la hiperventilación lleva también a más pérdida de líquido por evaporación. Los cuerpos cetónicos amortiguados (diacetato y betahidroxibutirato de sodio y potasio) provocan la eliminación de bases por la orina, pues aunque sale por el túbulo distal una gran cantidad de hidroge-

niones intercambiándose por sodio, este intercambio no es adecuado, y por lo tanto, se pierde este ion. La acidosis metabólica creciente con el consiguiente derrumbe del equilibrio del medio interno, contribuye a la obnubilación de la conciencia y al estado de coma en que culmina la acidosis diabética. Está demostrado que el déficit insulínico es fundamental en la aparición y mantenimiento de la CAD; va a favor de ello la ausencia o disminución marcada de las concentraciones de péptido C. En la cetoacidosis se encuentran niveles altos de cortisol, que promueven la lipólisis y la cetogénesis, y activan la glucogénesis para inhibir la utilización periférica de la glucosa. Se eleva además la hormona del crecimiento, la cual tiene cierto efecto cetogénico.

Cuadro clínico El paciente, bien de forma aguda (horas) o insidiosa (durante días o semanas), refiere un agravamiento de los síntomas de descompensación diabética: poliuria, polidipsia, pérdida de peso, astenia y anorexia, prurito vaginal, visión borrosa y parestesias, con náuseas y vómitos que llevan a la deshidratación y a la cetosis. No falta la epigastralgia, la cual es intensa y puede irradiarse al resto del abdomen y confundirse con un abdomen agudo. A medida que avanza el cuadro se encontrarán, además de los síntomas anteriores, cefalea, ansiedad, torpeza intelectual, disnea, hipotensión, taquicardia y afectación variable de la conciencia, que va desde la normalidad hasta un estupor ligero. En la fase de descompensación total se encontrará un enfermo grave, con deshidratación severa, lengua seca y tostada, globos oculares hundidos, enrojecimiento facial, piel seca y masas musculares fláccidas. Es clásico el olor acetónico del aliento en estos pacientes. Se llega, por último, al coma clínico, precedido de confusión o letargo. Las convulsiones no son frecuentes y constituyen un índice de mal pronóstico cuando están presentes. Es común la hipotermia, debida a la pérdida de calor como consecuencia de la vasodilatación periférica cutánea por la acidosis, por lo que la fiebre sugiere la existencia de una sepsis, que bien puede haber sido la responsable de esta complicación. Debe señalarse que el estado de conciencia de estos enfermos no guarda relación con los niveles

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de glicemia, cetonemia, iones hidrógeno o electrólitos, sino con el grado de osmolaridad plasmática. El coma diabético, a causa de la deshidratación intracelular intensa producto de la diuresis osmótica por la hiperglicemia existente, es catalogado como un coma seco.

normalizado; ello explica la presencia de una cetonuria varios días después, a pesar de un tratamiento correcto. Hoy se cuenta con tiras reactivas que permiten conocer los valores de cetonemia con sólo una gota de sangre.

Exámenes complementarios

Diagnóstico positivo

Es necesario, para un manejo terapéutico adecuado, realizar antes de su comienzo la toma de una muestra de sangre para hemograma, glicemia, urea, creatinina, ionograma, cetonemia, gasometría y amilasa; tomarle también una muestra de orina para determinar en ella glucosa, cuerpos cetónicos y el sedimento urinario. Además, se le realiza una radiografía del tórax y un ECG. Es importante el control horario de la glucosuria, cetonuria, cetonemia y gasometría, así como el monitoreo del ECG. El ionograma debe repetirse a las 2 y a las 5 h después de iniciado el tratamiento. Hemograma. Hay una leucocitosis muy intensa, por la acidosis metabólica Glicemia. Es mayor de 16,5 mmol/L (300 mg/dl). Glucosuria. Siempre muy intensa. Cetonuria. Aparece en grados variables. Cetonemia. Es superior a 2 mg/dl. Reserva alcalina. Es mayor de 15 meq/L (> 30 vol % de CO2) en los casos que sólo presentan cetosis. En la cetoacidosis moderada o severa, además de las cifras de glicemia, cetonemia, glucosuria y cetonuria elevadas, se encuentran: Reserva alcalina. Está por debajo de 15 meq/L. Gasometría. Los resultados expresan la acidosis metabólica: pH arterial y capilar < 7,35, venoso < 7,28; bicarbonato estándar (BS) arterial, capilar y venoso < 21 meq/L; exceso de bases (EB) arterial, capilar y venoso < 2,5 meq/L; PCO2: baja; PO2: normal o baja, y saturación de la Hb: normal o baja. Se debe resaltar que si bien en la CAD hay un aumento de los ácidos acetoacético, beta-hidroxibutírico y acetona, hay ocasiones en que aquélla sólo se debe al ácido beta-hidroxibutírico, lo que trae dificultades en el diagnóstico, pues las pruebas utilizadas para comprobar la presencia de cetonuria dan resultados positivos muy débiles e incluso negativos con este ácido. Otra característica es que los valores de acetona en la sangre pueden permanecer altos hasta 40 horas luego de que los otros cuerpos cetónicos se han

La CAD constituye un cuadro frecuente en todo cuerpo de guardia, por lo que el médico debe estar alerta para detectar rápidamente tal contingencia, ya que la vida del enfermo depende de un tratamiento precoz e intensivo. Todo paciente deshidratado, con epigastralgia y vómitos, que presente torpeza intelectual, aunque sea mínima, debe ser sospechosa, y mucho más si hubo polidipsia y poliuria en los días anteriores. De igual manera, deberá sospecharse este diagnóstico ante un coma de instalación progresiva, con antecedentes o no de diabetes, deshidratación con respiraciones profundas, hipotonía de los globos oculares y arreflexia osteotendinosa. Tanto en un caso como en el otro, una reacción de Benedict y de Imbert realizadas en el propio cuerpo de guardia por el médico o la enfermera, confirmarán el diagnóstico. Sería improcedente esperar por el resultado de una glicemia, que no es decisiva y porque un diabético con hiperglicemia puede tener un coma de otra naturaleza.

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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA 1. Coma hipoglicémico 2. Coma hiperosmolar 3. Acidosis láctica 4. Cetoacidosis alcohólica 5. Intoxicaciones (metanol, barbitúricos) 6. Traumatismos encefálicos 7. Accidentes vasculares encefálicos 8. Coma urémico 9. Coma hepático 10. Cuadro de abdomen agudo

Pronóstico En los pacientes jóvenes, sin complicaciones asociadas, la CAD tiene un excelente pronóstico; lo ensombrecen la edad avanzada, la intensidad de la hiperglicemia, la profundidad del coma y la presen-

cia de infecciones o de enfermedades cardiovasculares.

Tratamiento La cetosis y la CAD son urgencias médicas que requieren un diagnóstico precoz y un tratamiento de preferencia en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). OBJETIVOS FUNDAMENTALES DEL TRATAMIENTO DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA 1. Compensar el déficit de insulina con la dosis adecuasegún la situación presente. 2. Corregir el desequilibrio acidobásico, el estado de deshihidratación y el shock (si existiera). 3. Prevenir la hipoglicemia y la hipocaliemia.

El tratamiento no es igual para todos los enfermos, es dinámico e individual y debe tenerse en cuenta la edad, su estado cardiovascular, la presencia de infección, grado de acidosis y duración. El médico que va a atender a un paciente con cetoacidosis tiene que hacerlo de una forma personal y constante, y permanecer al lado de él hasta su total recuperación. Al paciente con CAD se le debe realizar una gráfica evolutiva (cuadro 31.6), donde se controlen de forma horaria los aspectos clínicos importantes que expresen su estado real y los datos que conciernen a la evolución y el tratamiento, de manera que en todo momento se tenga un control de lo acontecido y de la situación actual. Cetosis El diabético insulinodependiente conocido, sin vómitos ni hiperventilación, consciente, se puede atender en el cuerpo de guardia de cualquier hospital: 1. Se le da agua bicarbonatada fría (125 ml con 5 g de bicarbonato de sodio) con una frecuencia horaria; si tiene vómitos, se le administran 1 500 ml/m2 de superficie corporal de solución salina al 0,9 % por la vía EV. 2. Insulina regular (simple) a razón de 0,1 U/kg de peso corporal/h, por vía IM, en los brazos, hasta resolver la cetosis.

3. Cuando la glucosuria disminuya, los intervalos de inyección se espacían cada 2 a 4 h. 4. Si la glucosuria es ligera (Benedict verde (+) o amarillo (1 %) (++) se suspende la insulina y se comienza la alimentación precoz (jugo de frutas o leche) para evitar hipoglicemias y contribuir al aporte de líquidos. 5. Identificar la causa de la descompensación y tratarla adecuadamente. 6. Evitar el progreso hacia la cetoacidosis o al coma diabético. Cetoacidosis moderada o grave Insulina. La insulina simple o regular es la de elección en la CAD. En la actualidad se preconiza la administración de insulina en dosis bajas (microdosis) con el objetivo de restablecer la normalidad metabólica del paciente de un modo uniforme y con el mínimo de riesgo. Los argumentos que se plantean para la utilización de la insulina en dosis bajas son los siguientes: 1. Disminución o ausencia de complicaciones que surgen en el tratamiento con dosis altas de insulina, sobre todo hipoglicemia tardía, hipocaliemia, hiperlactacidemia, hipomagnesemia, hipofostafemia y aumento de la resistencia insulínica (aumento de hormonas antinsulínicas). 2. Uso racional del medicamento. La administración de dosis elevadas de insulina produce valores plasmáticos de 250 a 300 mU/ml, mientras que en un sujeto normal las concentraciones séricas de insulina plasmática exceden excepcionalmente las 50 mU/L; además, aumentos de 10 a 20 mU/L inhiben la lipólisis, la glucogenólisis y la gluconeogénesis, por lo que no estaría justificado el uso de grandes dosis de insulina. Existen varios esquemas de tratamiento con microdosis y el médico debe tener dominio de ellos, para que pueda garantizar el manejo adecuado del paciente. 1. Uso de la insulina simple por vía EV. La dosis inicial usual es de 6 a 10 U/h en perfusión continua (0,1U/kg/h). Se diluye la insulina en una solución salina al 0,9 % en una proporción

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CUADRO 31.6 GRÁFICA DE EVOLUCIÓN DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA Datos clínicos (al ingreso)

1ah

2a h

3a h

4 ah

5 ah

HC

Cama

6a h

7a h

8 ah

9 ah

Sala

Servicio

Conciencia * FR Kussmaul Temperatura P TA Lengua ** Piel Vómitos Diuresis Datos de laboratorio y Rx Glucosuria Cetonuria Cetonemia Glicemia RA meq/L K meq/L Na meq/L Cl meq/L pH CO2 Brecha aniónica Osmolaridad Hematócrito Leucocitos Creatinina ECG Rx tórax Tratamiento Hidratación • Sol. salina

• Dextrosa 5 % Insulina • Regular • EV • IM Potasio Bicarbonato Otros Total de líquidos Antibióticos

1er apellido *1. Alerta. 2. Somnolencia. 3. Estupor. 4. Coma ligero. 5. Coma.

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2do apellido

Nombre ** Seca. Tostada.

10ah

de 1 U/ml, a la que se añaden 4 ml de seroalbúmina (o en su defecto 5 ml de sangre del paciente) para prevenir la adherencia de la insulina a las paredes del sistema de perfusión. Una vez que se prepara la solución (por ejemplo, 100 U en 100 ml) se inyecta en la vena por medio de una bomba de perfusión o por medio de un microgotero. De no contarse con estos aditamentos, se utiliza la vía EV para infusión continua con: 500 ml de solución salina fisiológica, más 50 U de insulina simple y 4 ml de albúmina humana (o 5 ml de sangre del paciente). Esta infusión continua, a 20 gotas por min, debe aportar de 4 a 6 U de insulina por h. De esta manera la glicemia desciende por debajo de 13,87 mmol/L (250 mg/dl) en 6 o 12 h; se indica entonces la insulina regular por vía IM, pero la perfusión EV no se debe suspender hasta por lo menos 1 h después de este cambio en la vía de administración. La dosis de insulina perfundida se modifica en dependencia de la evolución de los estudios bioquímicos, con el objetivo de conseguir una disminución de la glicemia entre 3,3 y 5,5 mmol/h (60 a 100 mg/h). Con una velocidad de perfusión de la insulina de 6 U/h, se logran concentraciones plasmáticas de ésta de 120 mU/ml, las que son óptimas para lograr los resultados metabólicos deseados, Si a las 3 h no ha disminuido la glicemia de forma significativa, se duplica la velocidad de perfusión, previa comprobación de que la hidratación y la conexión del sistema a la vena del enfermo son correctas. 2. Uso de la insulina simple por la vía IM. Se puede comenzar con 10 o 20 U de insulina simple o monocomponente (actrapid) como dosis de ataque, por vía IM, en la región deltoidea. A continuación se administra 0,1 U/kg de peso cada h. Con este proceder se logran descensos de la glicemia de 75 mg/dl/h (4,1 mmol/L/h). Si a las 3 h la glicemia no disminuye y la hidratación es adecuada, hay que pensar en la presencia de factores causantes de insulinorresistencia; se pasa entonces a la primera modalidad explicada de insulina simple EV y se duplica la velocidad de perfusión cada 2 h hasta alcanzar los niveles de glicemia deseados.

Actualmente se plantea que como se desconoce qué pacientes con CAD van a tener una resistencia a las microdosis de insulina regular, se debe comenzar el tratamiento con 25 a 50 U en bolo, seguido de un goteo con 15 a 25 U de insulina por hora hasta lograr que desaparezca la CAD. Se plantea como ventaja que se asegura la saturación de los receptores en el caso de que hayan cuerpos competitivos u otros factores que propicien la resistencia. Al iniciar la infusión de dextrosa, generalmente a la sexta hora o antes, se comenzará a administrar la insulina regular en dosis de 6 U por vía IM cada 2 h. En la CAD es preferible la vía IM a la EV y la subcutánea, por ser más simple y segura; al igual que la infusión EV, cuando se cuenta con bomba de infusión, a la inyección directa en vena, ya que este último método implica una vida media de insulina circulante muy corta y, por lo tanto, variabilidad importante en las concentraciones y la acción insulínica. Cuando se comience con la vía oral se aplicará un esquema de insulina simple por vía subcutánea, cada 4 h según la glucosuria: Rojo ladrillo (> 2 %): 0,20 U/kg...... + 14 U Naranja (2 %): 0,15 U/kg......... + 10 U Amarillo (1 %): 0,10 U/kg......... + 7 U La insulina lenta U-100 debe administrarse lo más precozmente posible, por lo general al día siguiente de haber salido el paciente de la CAD, y mantener un esquema de insulina simple antes de las tres comidas, según la escala del Benedict siguiente: Rojo ladrillo........................10 U Anaranjado.......................... 8 U Amarillo, verde o azul......... 0 U A las 10:00 p.m. se realiza la reacción de Benedict, pero no se debe inyectar insulina. Con este último esquema se mantiene protegido al e nfermo hasta alcanzar sus necesidades de insulina. Hidratación y reposición de electrólitos. La cantidad total de líquidos que se debe administrar en las

241

primeras 24 h es de unos 5 500 a 8 000 ml, aunque esto es individual y estará en dependencia del grado de deshidratación y la respuesta al tratamiento. En los pacientes seniles con insuficiencia cardíaca, con infarto del miocardio o shock, es necesario utilizar la presión capilar pulmonar (PCP) o en su defecto la presión venosa central (PVC), para poder emplear la hidratación con mayor efectividad y evitar la descompensación cardiovascular. Se utiliza solución isotónica porque la mayoría de ellos tienen valores de sodio plasmático bajos o normales. Éstos son corregidos por el nivel de la glicemia. Corrección = Na + 1,6 de la natremia

. glicemia (mm/L) – 5,5 5,5

o Na + 1,6

. glicemia (mg/dl) – 100/100 100

Las soluciones hipotónicas sólo tendrían indicación si hubiera hipernatremia marcada (> 150 meq/L). Inicialmente se utiliza la solución salina al 0,9 %, a razón de 1 500 ml en la primera hora, para continuar con 1 000 ml en la segunda y 2 000 ml entre la tercera y sexta horas, a razón de 50 ml/h ajustando la hidratación según la respuesta clínica. Generalmente, a la sexta hora o antes se obtiene una respuesta favorable: glicemia por debajo de 250 mg/dl (13,87 mmol/L) o glucosuria de una o dos cruces, con flujo urinario abundante; en este momento se administra dextrosa al 5 %: 500 ml cada 4 h, con el propósito de evitar la aparición de hipoglicemias tardías. Se recomienda utilizar no menos de 100 g en las primeras 24 h, con un ajuste de la dosis de insulina. La mayor parte del déficit de sodio se recupera después de 4 o 5 h de tratamiento, sin embargo, el déficit de agua corporal total debe restablecerse de forma más gradual. Tan pronto el paciente tolere la vía oral se suspende la EV y se comienza una dieta como se explica más adelante. Potasio. Se usa desde la primera hora si se conocen sus valores plasmáticos. De lo contrario, se comienza su administración cuando se sepa que hay buen funcionamiento renal (diuresis adecuada). Se emplea a razón de 20 meq/h guiándose por el ECG,

242

y se mantiene el potasio plasmático entre 4 y 5 meq/L. Si en cualquier momento está por debajo de 3 meq/L, se aumenta la solución a 39 meq/h y si está entre 3 y 4 meq/L, a 26 meq/h; si se encuentra entre 5 y 6 meq/L, disminuirla a 13 meq/h. Cuando se halla por encima de 6 meq/L, hay que detener su infusión. Al inicio del tratamiento debe utilizarse el cloruro de potasio, para luego pasar al fosfato potásico; cada mmol de esta sal equivale a 1,5 meq de potasio. Bicarbonato de sodio. Su uso tiene el riesgo de producir una alcalosis de rebote, una hipocaliemia y el desplazamiento repentino hacia la izquierda de la curva de disociación de la oxihemoglobina, con disminución del aporte de oxígeno a los tejidos; pero también la acidosis tiene sus riesgos, como la depresión del SNC, el inotropismo cardíaco negativo, la vasodilatación periférica y la hipotensión arterial. Por eso está indicado cuando la RA es menor de 9 meq/L o el pH menor de 7,1. La cantidad de miliequivalentes que se deben administrar se calcula de la forma siguiente: meq = peso (kg)

. exceso de bases . 0,3

Si no se dispone de estudios gasométricos, se calcula la cantidad necesaria de bicarbonato de sodio al 4 % con la fórmula clásica:

.

.

.

.

ml = peso (kg) [35- reserva alcalina (vol %)] 0,6 o ml = peso (kg) [(9 – reserva alcalina (meq/L)] 0,6 Se debe comenzar con la mitad de la dosis total, y de acuerdo con la respuesta clínica y gasométrica, optar o no por la administración del resto. Al iniciar el tratamiento con el bicarbonato hay que añadir 500 ml de solución salina normal con 25 meq de potasio adicionales, en una hora. No se elevará la RA en más de 15 meq, ni el pH por encima de 7,10; si con estas dosis, en presencia de una hidratación adecuada, no se produce una elevación del pH, se sospechará acidosis láctica. Fósforo. De emplearse fósforo en el tratamiento, se hará en forma de fosfato potásico EV en dosis de 1 a 2 mmol/kg de peso corporal y en un período de 6

a 12 h; así se restituyen el fósforo y el potasio. En los pacientes con disminución de la función renal no se debe usar el fósforo, pues una dosis excesiva puede provocar una hipocalcemia severa; en todo caso, su utilización requiere controlar la calcemia. En el cuadro 31.7 se exponen otras medidas generales que se indican en el paciente con CAD y en el cuadro 31.8 se señalan las complicaciones del tratamiento. CUADRO 31. 7 MEDIDAS GENERALES EN EL TRATAMIENTO DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA 1. Sonda vesical en los casos imprescindibles (pérdida de la conciencia o si la diuresis no se produce espontáneamente). 2. Lavado gástrico en todo paciente inconsciente, estuporoso, con distensión o bazuqueo gástrico y vómitos; dejar 200 ml de una solución bicarbonatada (3 cucharadas de bicarbonato por litro de agua) en la cavidad. 3. Si hay shock o hipotensión arterial sistólica por debajo de 80 mmHg, se transfunde sangre fresca o glóbulos lavados. 4. Si existen signos de infección, antibioticoterapia de amplio espectro. 5. Mantener la temperatura corporal del paciente dentro de la normalidad. 6. En enfermos inconscientes o con una grave hiperosmolaridad plasmática (> de 380 mosmol/L), es obligatorio el uso de heparina, 25 mg EV c/4h. 7. Si la PO2 está por debajo de 80 mmHg, hay que administrar oxígeno a razón de 5 L/min. CUADRO 31.8 COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA 1. Cetosis y acidosis con hipoglicemia 2. Hipoglicemia sin cetosis 3. Alcalosis y tetania 4. Acidosis hiperclorémica 5. Anuria 6. Hipocaliemia o hipercaliemia 7. Recurrencia del coma 8. Edema cerebral 9. Alcalosis metabólica 10. Edema pulmonar

La alimentación oral debe iniciarse cuando comience a disminuir la cetosis, siempre que no existan náuseas ni vómitos; se dan alimentos líquidos como jugos de frutas diluidos con agua, leche o caldos sin pasar de 10 g de carbohidratos/h (250 ml

cada 2 h). Una vez controlada la cetoacidosis, se ordena una dieta blanda, baja en grasas (carbohidratos, 150 g; proteínas, 50 g; grasas, 50 g). Después se volverá gradualmente a la dieta adecuada.

COMA DIABÉTICO HIPEROSMOLAR NO CETÓSICO Los pacientes diabéticos, principalmente los no insulinodependientes, presentan como complicación aguda el coma hiperosmolar no cetósico (CDHnC), cuya mortalidad es alta, entre el 40 y el 70 %. Por regla general el diagnóstico es tardío, lo cual ensombrece aún más su pronóstico. La hiperosmolaridad es una urgencia médica que se ve en diferentes enfermedades, y es la DM una de las más importantes.

Concepto El CDHnC es un síndrome clínico-bioquímico que se caracteriza por una hiperglicemia severa (> 600 mg/dl) (> 33,3 mmol/L), con un aumento de la osmolaridad plasmática (> 350 mosmol/L), ausencia de FACTORES DESENCADENANTES DEL COMA DIABÉTICO HIPEROSMOLAR NO CETÓSICO 1. Debut de la diabetes mellitus tipo 2 2. Presencia de infecciones 3. Administración de algunos medicamentos • Esteroides • Tiazidas • Furosemida • Diazóxido • Beta bloqueadores • Cimetidina • Clorpromazina • Difenilhidantoína • Inmunosupresores 4. Stress • Quemaduras • Cirugía mayor • Infarto del miocardio • Accidentes cerebrovasculares 5. Sobrecarga excesiva de carbohidratos • Aporte oral o EV de glucosa hipertónica • Diálisis peritoneal • Hemodiálisis

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cetosis, marcada deshidratación, depresión del sensorio y signos neurológicos variables.

Epidemiología Aparece con mayor frecuencia en los pacientes diabéticos tipo 2 de mediana o avanzada edad, y del sexo femenino.

Patogenia En la etiopatogenia del CDHnC intervienen varios mecanismos. La ausencia de cetosis se ha tratado de explicar por: 1. La presencia de secreción residual de insulina endógena con insulinemia periférica, suficiente para inhibir la lipólisis, pero inadecuada para la utilización periférica de la glucosa. 2. La hiperosmolaridad y la deshidratación por sí mismas son capaces de inhibir la liberación de ácidos grasos libres procedentes del tejido adiposo. Realmente, en el CDHnC, aunque se han encontrado elevados los AGL, son menores que en la CAD, y este déficit de sustratos reduce la formación de cuerpos cetónicos. 3. Concentraciones mayores de insulina en la circulación hepática pero insuficientes en la periférica, lo que evita la activación completa del sistema de la palmitoil transferasa de carnitina, por lo que los ácidos grasos de cadena larga no pueden ponerse en contacto con las enzimas de β-oxidación para formar los cuerpos cetónicos. El déficit insulínico en estos enfermos produce una hiperglicemia severa, responsable de la diuresis osmótica persistente, poliuria e intensa deshidratación, pero sin pérdida de iones de sodio y cloro. La marcada sobrecarga renal de glucosa en esos pacientes induce una disminución de la filtración glomerular. Todo lo anterior lleva al shock, que en ocasiones se asocia a fenómenos trombóticos. Las manifestaciones neurológicas presentes en esta complicación se correlacionan con la hiperosmolaridad plasmática y la hipocaliemia severa, así como con los trastornos de la perfusión encefálica provocados por la gran deshidratación.

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Cuadro clínico El cuadro se instala de forma insidiosa, habitualmente en un paciente diabético anciano o de edad mediana, con poliuria y polidipsia de varios días de evolución, que se agrava por algunos de los factores desencadenantes ya señalados, con alteraciones neurológicas variables que van desde la obnubilación, alucinaciones visuales, afasia, nistagmo, convulsiones a veces de tipo jacksoniano, arreflexia osteotendinosa, signo de Babinski, hemiplejías, hasta llegar al coma (80 % de los casos). Algunos pacientes tienen una mínima alteración de la conciencia con manifestaciones neurológicas focales, las que desaparecen cuando se indica un tratamiento adecuado. En no pocas ocasiones el cuadro clínico lleva a diagnosticar erróneamente una afección neurológica primaria, sobre todo en aquéllos en coma o con signos de focalización neurológica. Se observa marcada deshidratación, que se agrava por la disminución de la sensibilidad de los centros de la sed y se eleva la viscosidad del plasma, que a veces provoca trombosis arteriales y venosas. Puede haber hemorragias, causadas por CID, hipotensión arterial y shock. Hay ausencia de aliento cetónico y de cetonuria. La respiración acidótica de Kussmaul sólo está presente cuando hay una acidosis láctica, complicación que agrava el pronóstico del paciente. La frecuencia de infecciones es elevada, sobre todo neumonías bacterianas por gérmenes gramnegativos y pancreatitis, entre otras. Un diagnóstico tardío pudiera deberse a que esta complicación se presenta en ancianos con cierto grado de demencia senil, con disminución de la sensación de sed y de la función renal, sin vómitos, ni cetosis, por lo que el médico está obligado a pensar en ella frente al cuadro clínico ya explicado, para así lograr un mejor pronóstico.

Exámenes complementarios El paciente con CDHnC debe ser ingresado en una UCI e indicársele de inmediato osmometría, glicemia, gasometría, ionograma, hemograma, ácido láctico, cetonemia, creatinina, sedimento urinario, cetonuria, glucosuria, ECG, radiografía de tórax y coagulograma. La punción lumbar para el estudio del LCR se hará cuando el cuadro clínico haga pensar erróneamente en un accidente cerebrovascular.

Cada una hora se debe realizar glicemia, urea, ionograma, osmometría, gasometría, glucosuria, cetonuria y cada 12 h, radiografía de tórax y ECG. Glicemia. Hay una intensa hiperglicemia, mayor de 600 mg/dl (33,3 mmol/L); en ocasiones alcanza 55 mmol/L (1 000 mg/dl) Osmolaridad sérica. Está elevada, mayor de 350 mosmol/L. Si no se cuenta con un osmómetro, la osmolaridad se calcula mediante la fórmula: Osmolaridad plasmática (osm) = 2(Na+K séricos) (meq/L) glicemia (mg/dl) urea (mg/dl) + + 18 2,8 Ionograma. El Na generalmente está elevado (150 meq/L), normal o bajo; el K está bajo, aunque al inicio puede estar alto o normal; la RA está por encima de 30 vol %; en 1/3 de los casos está por debajo de los 30 vol %. Gasometría. Es normal o hay cierto grado de acidosis metabólica por la presencia de aniones no mensurables; pH: 7,35 a 7,45; PCO2: 35 a 45 mm Hg; bicarbonato estándar: 21 a 25 meq/L; exceso de bases: + 2,5 meq/L. Si la concentración de bicarbonato es inferior a 10 meq/L y no hay aumento de los cuerpos cetónicos en el plasma, se plantea que existe una acidosis láctica. Hemograma. Hay hemoconcentración. El hematócrito a veces llega hasta 90 vol %. Urea. Hay hiperazoemia. Creatinina. Está elevada. Electrocardiograma. Muestra las alteraciones secundarias a la concentración sérica de potasio. Radiografía de tórax. Permite descartar una neumopatía inflamatoria. Líquido cefalorraquídeo. Se encuentra hiperglucorraquia y albuminorraquia. Coagulograma mínimo. Se indica para descartar una CID. Debe determinarse el cociente láctico/pirúvico en los pacientes con una respiración de tipo Kussmaul; resultados por encima de 20 definen la presencia de una acidosis láctica.

Pronóstico En el cuadro 31.9 se agrupan los signos de mal pronóstico en el CDHnC.

CUADRO 31.9 SIGNOS DE MAL PRONÓSTICO EN EL COMA HIPEROSMOLAR NO CETÓSICO

• Osmolaridad plasmática > 350 mosmol/L • Hipernatremia > 170 mmol/L • Creatinina > 450 mmol/L • Hipoxemia: PO2 > 60 mmHg • Ácido láctico > 2 mmol/L • Shock • Edema cerebral • Elevación de la PVC • Trombosis • Alteraciones de la coagulación • Infarto agudo del miocardio

Tratamiento El CDHnC es una urgencia médica que debe diagnosticarse precozmente y tratarse en una UCI. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DEL COMA HIPEROSMOLAR NO CETÓSICO 1. Corregir la hipovolemia y la hiperosmolaridad por medio de la hidratación 2. Normalizar la glicemia con insulina 3. Corregir los déficit electrolíticos si existen 4. Investigar y tratar el factor desencadenante 5. Prevenir las complicaciones

Hidratación.La pérdida de líquidos es por término medio de 10 a 11 litros y en personas de edad avanzada puede llegar hasta el 50 % del peso corporal. Aunque estos pacientes lo que necesitan es agua, las soluciones salinas hipotónicas (0,45 g/dl de NaCl) no deben ser utilizadas en las primeras horas del tratamiento, pues ocasionan disminuciones bruscas en la osmolaridad plasmática que se expresan por hipotensión arterial y agravamiento de la insuficiencia renal. Sólo se indican si el sodio es superior a 155 mmol/L y el enfermo no está hipotenso. 1. Se administra solución salina isotónica: 2 000 ml en 2 h, luego se continúa con solución salina hipotónica a un ritmo de 1 000 ml cada 2 h. La cantidad varía según el estado de hidratación. 2. Cuando la glicemia haya descendido a 250 o 300 mg/dl (13,8 a 16,6 mmol/L), se continúa con dextrosa al 5 %. Se debe sustituir la mitad del déficit de agua en las primeras 12 h y el resto durante las 24 h

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siguientes. A veces es necesario administrar de 6 a 8 litros. 3. En caso de hipotensión o shock: a. Pasar un catéter de Swan-Gans para medir la PCP, siempre que el paciente no tenga una valvulopatía mitral o un tromboembolismo pulmonar. Los valores normales para la PCP son de 12 a 16 mmHg; menores de 12 significan hipovolemia y hay que administrarle plasma, sangre o expansores plasmáticos. Valores mayores de 16 mmHg traducen hipervolemia, y en esta situación se indican 40 mg de nitroprusiato de sodio en 500 ml de solución salina fisiológica al 0,45 %, a pasar de 6 a 7 gotas/min durante 24 h; además, se debe digitalizar al paciente. b. Si no se dispone del catéter para medir la PCP, es valiosa la medición de la PVC (valor normal: 15 cm de H2O): cuando está por debajo de 15 hay hipovolemia y cuando está por encima hay hipervolemia; el enfoque terapéutico es similar al antes referido para la PCP.

Otras medidas terapéuticas 1. Uso profiláctico de heparina en dosis de 5 000 U SC c/12 h, cuando la osmolaridad sea > 380 mosm/L. 2. Bicarbonato de sodio si existe acidosis láctica. 3. Antibióticos de amplio espectro, si hay infección. 4. Oxígeno, si la PO2 < 65 mmHg. 5. Sonda nasogástrica y vesical. 6. Catéter para medir PCP o PVC.

ACIDOSIS LÁCTICA Una causa frecuente de acidosis metabólica es la acidosis láctica (AL), que se presenta en pacientes diabéticos complicados con CAD o con CDHnC y ensombrece su pronóstico, por lo que se debe diagnosticar y tratar precozmente, única forma de evitar un desenlace fatal. Esta complicación no sólo se ve en los diabéticos.

Concepto Insulina. Insulina regular (simple), 20 U por vía EV de inicio y continuar con 0,1 U/kg de peso corporal /h EV hasta que la glicemia disminuya a 250 mg/dl (13,8 mmol/L). Si a las 4 h la glicemia no ha disminuido en la forma esperada, se estaría en presencia de una insulinorresistencia y se pasa a la variante de altas dosis: 20 U por vía IM y 20 U por vía EV; si el paciente está hipotenso o en shock, se administra toda la dosis por vía EV (40 U) y se continúa con 20 o 30 U EV cada 1 o 2 h, de acuerdo con el caso, hasta lograr el valor de la glicemia antes señalado. Potasio. Debe utilizarse más temprano que en la CAD, ya que al no existir acidosis, durante el tratamiento el K del plasma entra más rápidamente al medio intracelular. Si el paciente tiene menos de 3,5 meq/L de K, con diuresis adecuada, se indican 20 meq/L de sales de potasio en solución. Si tiene entre 3,5 y 5 meq/L, se le indican 10 meq/L de K/h, sin pasar de 250 meq/24 h. Si el K está por encima de 5 meq/L, se suspende su administración. El déficit de fosfato puede resolverse indicando fosfato potásico, 1 o 2 mmol/L en 6 o 12 h vigilando la calcemia.

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Es la acidosis metabólica que se produce por aumento de la glucólisis anaeróbica a causa de la hipoxia hística ocasionada por algunas enfermedades, drogas, o ambas; éstas provocan un trastorno en la conversión del lactato en piruvato, con un incremento en la concentración del primero (> 5,0 meq/L) y la consiguiente disminución del bicarbonato y descenso del pH.

Clasificación etiológica En el cuadro 31.10 se exponen la clasificación y algunas causas de la acidosis láctica.

Patogenia El origen de la AL es la hipoxia celular, que estimula la fosfofructoquinasa, enzima que aumenta la glucólisis anaeróbica, y por tanto los niveles de lactato. Realmente es en la diabetes complicada donde aparece hiperlactatemia y a veces AL. Existen varias situaciones en el enfermo diabético capaces de llevarlo a este estado. 1. Alteraciones en la curva de disociación del oxígeno de la hemoglobina, causa de hipoxia hística.

2. Actividad de la enzima piruvato deshidrogenasa disminuida, que a su vez produce una merma de la oxidación del lactato. 3. Presencia de shock, ingestión de alcohol en exceso, infarto agudo del miocardio y tratamiento con biguanidas. CUADRO 31.10 CLASIFICACIÓN Y ALGUNAS CAUSAS DE ACIDOSIS LÁCTICA 1. Acidosis láctica de tipo A (hipoxia hística) a. Shock • Cardiogénico • Hipovolémico b. Insuficiencia cardíaca congestiva c. Asfixia d. Anemia grave 2. Acidosis láctica de tipo B a. Trastornos sistémicos

• Diabetes mellitus • Enfermedades neoplásicas • Insuficiencia hepática • Infecciones generalizadas b. Fármacos

• Biguanidas • Etanol • Salicilatos • Isoniacidas c. Errores innatos del metabolismo o fosforilación oxidativa defectuosa 3. Acidosis láctica idiopática

Cuadro clínico El inicio puede ser agudo y cuando es insidioso suele no sospecharse; el paciente con AL está gravemente enfermo, presenta náuseas, vómitos, palidez o cianosis, taquicardia, taquipnea que lleva a una respiración de Kussmaul sin aliento cetónico (excepto en los pacientes con CAD), deshidratación, hipotermia, hipotensión que llega al shock de empeorar la acidosis; estupor, y grado variable de coma. A todo lo anterior se suman las manifestaciones clínicas de la afección o situación que desencadenó la acidosis.

Exámenes complementarios Ácido láctico en sangre. Es mayor de 5 mmol/L; normal (0,5 a 1,5 mmol/L).

Ion indeterminado (anion gap o brecha aniónica). Si mayor de 25 meq/L, es sugestivo de acidosis (ver capítulo “Alteraciones del equilibrio acidobásico”). Cuerpos cetónicos en sangre. Están ausentes, aunque puede existir un ligero aumento de ellos. Gasometría arterial. Se obtienen los resultados siguientes: pH bajo < 7,35; PCO2 baja < 35 mmHg; bicarbonato estándar bajo < 21 meq/L; y exceso de bases bajo < 2,5 meq/L. Ionograma. Los resultados son variables. El Na es normal, pero a veces está elevado o disminuido; el K está aumentado en ocasiones; el Cl es normal o bajo y la RA está disminuida. Creatinina. Está elevada Glicemia. Es normal o baja, pero a veces está elevada.

Diagnóstico positivo Se debe pensar en la AL ante un paciente con CAD, que tiene una acidosis grave que cursa con cetonuria débil o negativa y es rebelde al tratamiento habitual.

Pronóstico La mortalidad es alta (más del 50 %) y se relaciona con las cifras plasmáticas de ácido láctico; cuando es mayor de 10 mmol/L, la supervivencia es sólo del 10 %.

Tratamiento La AL es una urgencia médica que debe ser manejada en una UCI. Es importante la identificación del factor causal, vigilar el estado cardiopulmonar del paciente, tratar el shock y la insuficiencia cardíaca de estar presentes y lograr una ventilación adecuada. El bicarbonato de sodio, independientemente de los riesgos ya mencionados, es parte fundamental del tratamiento de la AL grave. Existen 2 fórmulas para el cálculo de la dosis de bicarbonato. a. Total de meq que se debe administrar: (peso en kg EB) 0,3. b. Total de ml que se debe administrar: 1,8 kg (35 – reserva alcalina). En nuestro hospital se utiliza el bicarbonato de sodio al 4 % (ámpulas de 20 ml, que contienen 9,5 meq de bicarbonato). Modo de empleo: Se pasa la mitad de la dosis calculada, a menos que la acidosis sea muy

. .

.

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grave (pH de 7,15). A los 30 min se evalúa el estado de acidosis, y según sea el resultado, se utiliza o no el resto de la dosis. El pH debe mantenerse por encima de 7,2.

• Hiperglicemia posprandial, antagonizada por una tendencia a la hipoglicemia en ayunas.

• Consumo continuo de aminoácidos y glucosa por el feto.

• Cambios que ocurren en el metabolismo de las El azul de metileno se administra de 1 a 5 mg/kg de peso, en infusión continua EV durante 3 h, o en una sola inyección EV (ámpulas de 20 ml al 1 %) (200 mg/ámpula). No pasar de 300 mg/24 h. En estos momentos ya se plantea que no ha demostrado su eficacia como agente reductor. En relación con el uso del dicloroacetato de sodio aún no hay experiencia acumulada. De estar presente la AL en un paciente con CAD, se debe usar la insulina regular mediante bomba de infusión (7 U/h) y restablecer el equilibrio hidromineral. En la acidosis láctica causada por la fenformina están indicadas la hemodiálisis y la diálisis peritoneal amortiguada con bicarbonato.

DIABETES Y EMBARAZO El embarazo es, al menos en potencia, diabetogénico. La DM puede agravarse durante el embarazo y la gestacional es una entidad que sólo aparece en estas mujeres. La diabetes gestacional afecta aproximadamente a 1 por cada 500 gestaciones. Su prevalencia está íntimamente relacionada con factores étnicos y socioeconómicos. Podría decirse que desde el punto de vista fisiológico, la madre se convierte en otra mujer durante el embarazo, puesto que de hecho todos sus sistemas sufren cambios dados los efectos de las hormonas y las demandas nutricionales del feto. La adaptación materna se resume de la siguiente forma:

• Tendencia a la resistencia insulínica o actividad aumentada de ésta. • Secreción de proinsulinas o sustancias similares (lactógeno placentario) con efectos contrarios a la insulina. • Factores alteradores de la intolerancia a la glucosa como es el cromo.

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grasas. La concurrencia de diabetes y embarazo entraña tres posibilidades: 1. La paciente diabética que concibe un embarazo (diabetes pregestacional). 2. La paciente que durante el embarazo desarrolla un estado hiperglicémico al exponerse el páncreas materno a un esfuerzo no acostumbrado (diabetes gestacional), y que al terminar aquél regresan los valores de glicemia a la normalidad. 3. La paciente que debuta su DM durante la gestación; se diferencia del caso anterior si al término del embarazo las cifras de glicemia no regresan a la normalidad. Durante el embarazo se encuentran oscilaciones del control metabólico en dependencia de la edad gestacional; así tenemos: • En el primer trimestre hay una disminución de las necesidades de insulina por la presencia de vómitos simples o complicados, y se puede llegar a la cetosis. • En el segundo y el tercer trimestres aumentan progresivamente las necesidades de insulina a medida que la placenta incrementa su acción diabetogénica. La enfermedad tiene repercusión, tanto en la madre como en el feto. En la primera suelen presentarse: • Mayor frecuencia de preclampsia-eclampsia. • Mayor incidencia y gravedad de las pielonefritis. • Hidramnios. • Retinopatía. • Nefropatía diabética. Mientras que sobre el feto son posibles:

• Abortos más frecuentes. • Mayor número de muertes intraútero, generalmente en las últimas semanas de gestación, precedidas por una caída inexplicable de las necesidades de insulina.

• Macrosomía: Ha sido durante años el exponente del hijo de madre diabética. El control metabólico durante el embarazo reduce su posibilidad. Sin embargo, permanece oscuro el hecho de que a veces aparece en embarazos previos al diagnóstico de diabetes y constituye un antecedente obstétrico de interés. • Malformaciones congénitas. Es la causa más común de muerte del hijo de madre diabética y se señala una estrecha relación con la hiperglicemia materna en el período organogénico, donde desempeña un importante papel el control preconcepcional.

Factores de riesgo en el caso de diabetes gestacional a) Familiares diabéticos de primera línea (padres, hermanos e hijos). b) Gigantismo fetal previo (más de 4 200 gramos). c) Sobrepeso corporal del 20 % o más del peso ideal o índice de masa corporal mayor de 27. d) Edad superior a 30 años. e) Diabetes gestacional en embarazo anterior. f) Glucosuria (fundamentalmente en ayunas). g) Mortalidad perinatal inexplicable. h) Multiparidad. i) Malformaciones congénitas previas. j) Hallazgos necrópsicos fetales (hiperplasia e hipertrofia de los islotes pancreáticos) sin antecedentes de conflicto Rh. k) Glicemia aleatoria ocasional superior a 4,4 mmol/L en sangre total o 5,5 mmol/L en plasma venoso. l) Antecedente de enfermedad tiroidea autoinmune.

Diagnóstico de la diabetes gestacional El diagnóstico de diabetes gestacional se basa en la presencia de valores de glicemia en ayunas por encima de 7,0 mmol/L, o 7,8 mmol/L 2 h después de una carga oral de 75 g de glucosa. Para su detección es útil el flujograma de ValdésFurhman-Márquez (Figs. 31.2a y 31.2b).

Conducta en el caso de diabetes pregestacional • La mujer diabética que desea embarazarse debe tener controles estrictos desde los 3 o 4 meses

precedentes a la planificación del embarazo, a través de perfiles glicémicos y de hemoglobina glucosilada (HbA1c) periódicas. • Consulta multidisciplinaria de Salud Reproductiva con el endocrinólogo, clínico, ginecobstetra, dietista y psicólogo, para su control y orientación. • Examen físico completo con minuciosidad en la parte neurológica y fondo de ojo; examen de la boca, e imprescindibles de laboratorio, con la finalidad de detectar complicaciones precozmente y decidir si se aconseja o no el embarazo. • Educación diabetológica a la paciente y familiares, donde se incluye el cálculo de la dieta según edad, peso e índice de masa corporal, y orientaciones higiénicas entre otras, tanto en consulta como en el Centro de Atención al Diabético. • Administración de insulina en dosis fraccionadas para lograr perfiles glicémicos inferiores a 6,7 mmol/L y HbA1c menor de 8 %. • Ingresos periódicos en un centro especializado para la atención de la embarazada diabética inmediatamente después de la captación, entre las 24 y 26 semanas y a partir de la semana 34 hasta el momento del parto, a menos que exista una complicación o falle el control metabólico, donde se realizará un perfil glicémico y se ajustarán las dosis de insulina. • Criterios de buen control cuando los perfiles en ayunas sean iguales o menores de 5,5 mmol/L y los posprandiales realizados 2 h después de desayuno, almuerzo y comida, sean iguales o menores de 6,7 mmol/L; HbA1c < 8,5 %; fructosamida < 300 mmol/L y ausencia de hipoglicemias severas. • Programación de fecha probable del parto, la cual no debe sobrepasar la semana 40 y comenzar una vigilancia intensiva del estado de salud fetal a partir de la semana 32. • El modo del parto estará determinado por condiciones obstétricas, y preferentemente la vía será vaginal. El embarazo en la mujer diabética se desaconseja cuando existe: 1. Retinopatía proliferativa. 2. Nefropatía con insuficiencia renal.

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Gestante con factores de riesgo (60 % de la población)

Glicemia aleatoria al momento de la captación

> 4,4 mmol/L

< 4,4 mmol/L

Repetir entre 24 y 26 semanas

< 4,4 mmol/L

> 4,4 mmol/L

PTGO entre 30 y 32 semanas

(+)

Ingreso

PTGO

(+)

PTGO

(-)

(+)

Fin

Ingreso

Ingreso

(-)

(-)

Repetir PTGO entre 24 y 26 semanas

(+)

Repetir PTGO 30 y 32 semanas

(+)

(-)

Ingreso

Fin

Ingreso

(-)

Repetir PTGO 30 y 32 semanas

(+)

(-)

Ingreso

Fin

a Fig. 31.2 a. Flujograma de Valdés-Furhman-Márquez para la detección de la diabetes gestacional en gestante con factores de riesgo. Gestante sin factores de riesgo (40 % de la población) Glicemia aleatoria al momento de la captación < 4,4 mmol/L Repetir entre 30 y 32 semanas

b

< 4,4 mmol/L

> 4,4 mmol/L

Fin

PTGO

> 4,4 mmol/L PTGO (+)

(-)

Ingreso Repetir PTGO entre 30 y 32 semanas

(+)

(-)

Ingreso

Fin

(+)

(-)

Ingreso

Fin

Fig. 31.2. b. Flujograma de Valdés-Furhman-Márquez para la detección de la diabetes gestacional en gestante sin factores de riesgo.

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3. Cardiopatía coronaria. 4. Hipertensión arterial que no responde al tratamiento. 5. Gastroenteropatía severa. 6. Neuropatía autónoma cardiovascular severa. En caso de diabetes gestacional, se ingresará a la paciente inmediatamente después del diagnóstico en el centro especializado para la atención a la gestante diabética y la conducta que se sigue es igual a la diabetes pregestacional.

DIABETES Y CIRUGÍA

En los diabéticos que utilizan compuestos hipoglicemiantes del tipo de la sulfonilurea, en particular la clorpropamida, cuya vida media es prolongada, hay que suspender esta medicación por lo menos 6 h antes de la intervención quirúrgica para evitar crisis hipoglicémicas.En dichos casos se prefiere sustituir la medicación oral por insulina. Cuando se trata de diabéticos que ingresan en los servicios de urgencia se corrige la hiperglicemia con monodosis de insulina regular, y nunca debe ser intervenido quirúrgicamente si tiene cetoacidosis diabética o coma hiperosmolar, a no ser que haya peligro inminente para su vida.

Manejo anestésico El objetivo principal del tratamiento de la diabetes durante la cirugía, es la recuperación rápida del stress quirúrgico con un mínimo de problemas intercurrentes relacionados de forma directa con el trastorno metabólico, como la cetoacidosis o la hipoglicemia, o indirectamente, como las infecciones, la cicatrización de las heridas y los problemas cardiovasculares. El tratamiento depende de si se trata de una operación electiva o urgente, de una cirugía mayor o menor, de un paciente diabético tipo 1 o tipo 2.

Valoración preoperatoria Se debe precisar con exactitud el tipo de diabetes y recordar que entre 20 y 30 % de los diabéticos tipo 2 utilizan insulina para lograr su control, pues es común un aumento de la resistencia a ella, por lo que se hace necesario emplear altas dosis; además, en estos diabéticos disminuye la secreción de esta hormona en el período perioperatorio. En los diabéticos tipo 1 hay que definir la dosis y la frecuencia con que se administrará la insulina, conocer los resultados del automonitoreo de la glicemia y evaluar los de la determinación de la hemoglobina glucosilada previa. Es importante identificar la presencia de afectaciones microangiopáticas, macroangiopáticas y neurológicas (especialmente las de tipo autonómico), factores que puedan influir de forma determinante en la mortalidad de estos pacientes. En el caso de que haya hipertensión arterial, es preciso su tratamiento adecuado, y de existir infecciones evidentes y ocultas, deben tratarse con energía para evitar complicaciones sépticas futuras.

El acto quirúrgico debe programarse en el primer turno, en horas tempranas de la mañana, para que el paciente no permanezca durante mucho tiempo en ayunas; este proceder permite sustituir los carbohidratos que acostumbra ingerir en el desayuno con la primera inyección de glucosa, y así se previene la aparición de hipoglicemia. Hay que evitar el empleo de anestésicos con efecto glucogenolítico intenso, ya que pueden incrementar los niveles de glicemia. Aunque no existe un anéstesico idóneo para el diabético, ninguno de los disponibles tiene contraindicación absoluta. La anestesia local, la troncular y la raquídea o epidural, en la práctica clínica, no parecen tener efectos importantes sobre el metabolismo hidrocarbonado; la anestesia general aplicada con todo el cuidado ya señalado anteriormente suele ser bien tolerada por todos los diabéticos. Es necesario mantener una oxigenación adecuada durante la operación, pues se conoce que los procederes quirúrgicos hipoxémicos constituyen un factor favorecedor para la acidosis láctica. El tiempo operatorio debe ser lo más corto posible, en particular en los portadores de neuropatía autonómica. El diabético quirúrgico presenta como complicaciones, crisis de hipotensión postural y paro cardiorrespiratorio debidos a una neuropatía autonómica, por lo que la evaluación preoperatoria (internista o endocrinólogo, anestesiólogo, reanimador y cirujano) es de vital importancia. En el diabético tipo 2 el coma hiperosmolar no cetósico es una posible complicación de la cirugía mayor.

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Insulinoterapia en el paciente diabético quirúrgico

lar horaria transitoriamente hasta su recuperación total.

Hay que ingresar a todo paciente que va a ser sometido a una cirugía, de 24 a 48 h antes para optimizar el control metabólico. En los diabéticos tipo 1 y en los de tipo 2 que se controlan con insulina, se mantiene este tratamiento. Se deben lograr cifras de glicemia entre 125-200 mg/dl (6,9-11,1 mmol/L); y en la cirugía electiva, valores de hemoglobina glucosilada menores del 10 %. El paciente diabético quirúrgico necesita ser manejado por un equipo coordinado (cirujano, internista o endocrinólogo, anestesiólogo y enfermera), lo que redundará en una mejor atención y éxito. El esquema acordado de administración de insulina y dextrosa, se mantendrá durante el posoperatorio hasta que el enfermo admita una dieta adecuada por vía oral; entonces se iniciará uno de insulina regular antes del desayuno, almuerzo y comida y una dosis nocturna de acción intermedia.

Cirugía de urgencia

Cirugía en el diabético tipo 2 Los diabéticos que mantienen un buen control con la dieta y compuestos hipoglicemiantes orales, no necesitan el empleo de insulina cuando se someten a cirugía menor. Es recomendable remplazar cada comida omitida por 50 g de glucosa por vía EV. En el caso de cirugía mayor hay que suspender siempre los hipoglicemiantes orales y utilizar insulina regu-

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De existir la imperiosa necesidad de operar de urgencia, como son los casos de fractura, accidentes de tránsito, traumatismos por caída, apendicitis aguda, úlceras pépticas perforadas, abdomen agudo quirúrgico, etc., situaciones en las cuales si no se opera, el paciente puede fallecer, serán atendidos inmediatamente por el internista o el endocrinólogo, quienes tomarán las medidas respectivas como si se tratara de un coma diabético; esto significa iniciar el tratamiento con insulina de acción rápida y monitoreo de la glucosa cada 1 o 2 h, antes y después del acto quirúrgico, hasta que el enfermo se recupere y empiece a alimentarse adecuadamente por vía oral, momento en el cual se deberá iniciar el tratamiento con insulina de acción intermedia o lenta y en las dosis habituales utilizadas antes de la operación.

Cirugía menor en el paciente diabético Por lo general se mantiene el tratamiento habitual hipoglicemiante oral o con insulina, en la dosis, tipos y momento. Es necesario determinar la glicemia antes del inicio de la intervención y posteriormente cada 2 o 4 h.

32 HIPOGLICEMIA

La hipoglicemia constituye la urgencia endocrina más frecuente, debido al gran número de pacientes diabéticos sometidos a terapéutica hipoglicemiante, pero a pesar de que los no diabéticos que sufren esta situación contribuyen en forma escasa a incrementar su prevalencia, su importancia es notoria. En esta condición lo más importante es la privación al sistema nervioso de su principal sustrato energético: la glucosa.

Concepto La hipoglicemia no es una enfermedad, sino una manifestación de un trastorno de la homeostasis de la glucosa por causa diversa. Para su diagnóstico clínico se necesita cumplir con la triada de Whipple: 1. La disminución en sangre de la glucosa verdadera por debajo de 2,2 mmol/L (40 mg/dl) en menores de 60 años y de 2,8 mmol/L (50 mg/dl) en mayores de esa edad. 2. La presencia de síntomas y signos compatibles con este diagnóstico. 3. El alivio de éstos con la normalización del nivel de la glucosa en sangre.

Clasificación A. Hipoglicemia posprandial (reactiva). • Hiperinsulinismo alimentario. • Intolerancia hereditaria a la fructosa. • Galactosemia. • Idiopática. • Hipoglicemia verdadera. • Seudohipoglicemia. B. Hipoglicemia de ayuno. I. Trastonos debidos fundamentalmente a la producción insuficiente de glucosa. 1. Deficiencia de hormonas. • Hipopituitarismo.

• Insuficiencia suprarrenal. • Déficit de catecolaminas. • Déficit de glucagón. 2. Defectos enzimáticos. • Glucosa- 6- fosfatasa. • Fosforilasa hepática. • Piruvato carboxilasa. • Fosfoenolpiruvato carboxicinasa. • Fructosa 1,6 bifosfatasa. • Glucógeno sintetasa. 3. Déficit de sustrato. • Desnutrición grave. • Emaciación muscular. • Fase final del embarazo. 4. Enfermedades hepáticas • Congestión hepática. • Hepatitis grave. • Cirrosis. 5. Fármacos • Alcohol. • Propranolol. • Salicilatos. II.Trastornos debidos fundamentalmente al exceso de utilización de la glucosa. 1. Hiperinsulinismo. • Insulinomas. • Sulfonilureas. • Enfermedades inmunitarias con anticuerpos contra la insulina o receptor de insulina. • Sepsis. 2. Niveles adecuados de insulina. • Tumores extrapancreáticos:fibromas, sarcomas. • Déficit sistémico de carnitina. • Déficit de enzimas de oxidación grasa. • Caquexia con agotamiento de la grasa.

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En general, las hipoglicemias más frecuentes que se presentan en individuos no diabéticos son casi siempre producidas por un exceso de insulina (hipoglicemia espontánea por hiperinsulinismo funcional), en pacientes habitualmente inestables, dinámicos, tensos, y ansiosos; a los que se les asocian manifestaciones de hiperactividad del sistema nervioso autónomo, como hiperacidez e hipermotilidad intestinal. Los síntomas aparecen de 2 a 4 h luego de la ingestión de alimentos. Los tumores de las células beta del páncreas (insulinomas) producen la hipoglicemia por secreción exagerada de insulina. Son benignos o malignos y la hipoglicemia se presenta antes del desayuno o de 2 a 4 h después de una comida. Los errores del metabolismo llevan a la hipoglicemia por déficit absoluto o relativo en la producción de glucosa y son más frecuentes en niños, mientras que la hipoglicemia por el alcoholismo, casi siempre se asocia al ayuno que acompaña al consumo de bebidas.

Fisiopatología Después de la ingestión de los alimentos se diferencian dos períodos, el posprandial y el posabsortivo (6 h después de la alimentación). El período posprandial se caracteriza por un aumento en la sangre de la glucosa y de hormonas intestinales que provocan la secreción de insulina, la que suprime la glucogenólisis y la neoglucogénesis e incrementa la utilización de la glucosa por el hígado y los tejidos periféricos. Durante este período el hígado fabrica una reserva de glucosa que deposita en forma de glucógeno. En el período posabsortivo los niveles de glucosa disminuyen en el organismo y aparecen cambios hormonales adaptativos, como son las secreciones de glucagón, cortisol, catecolaminas y de hormona del crecimiento. En estado de reposo, la glucosa se metaboliza a razón de 2 mg/kg/min y su consumo viene determinado tanto por los tejidos insulinodependientes (músculo, grasa, etc.), como por los no insulinodependientes (tejido nervioso, hematíes y médula renal). Esta glucosa procede fundamentalmente de la glucogenólisis y la gluconeogénesis hepática, aunque el tejido muscular también provee de sustrato para la nueva producción de glucosa.

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El 50 % de la glucosa producida es consumida por el cerebro, y su transporte a través de la barrera hematoencefálica es facilitado por proteínas transportadoras, además de la difusión simple por el gradiente de concentración. Ya en el interior de la célula nerviosa, el metabolismo de ella y el consumo del oxígeno están estrechamente ligados. Si se produce un estado de ayuno de más de 24 a 72 h, la concentración de insulina y de glucosa en la sangre disminuyen, lo que limita el consumo de esta última por los tejidos insulinodependientes; mientras que el tejido nervioso lo limita a 1 mg/kg/min y obtiene el resto de sus necesidades energéticas del metabolismo de los ácidos grasos y de los cuerpos cetónicos. Es por todo lo anterior que se puede resumir que el mantenimiento de un nivel constante de glucosa plasmática constituye un aspecto esencial de la homeostasis, que es el resultado de dos grupos de procesos fisiológicos: a. Los que adicionan glucosa a la sangre, como la absorción de carbohidratos, la gluconeogénesis y la movilización de glucosa a partir del glucógeno (glucogenólisis). b. Los que sustraen glucosa de la sangre, porque la utilizan, como el músculo, el tejido adiposo, el hígado, el cerebro y otros órganos, modificada de acuerdo con las necesidades hísticas, el grado de actividad física y del control hormonal. La hipoglicemia espontánea es la consecuencia de alteraciones del sistema regulador del nivel sanguíneo de glucosa, que dan por resultado un exceso de sustracción de glucosa a la sangre, mayor que el aporte de ésta. Al producirse la hipoglicemia se ocasiona también una descarga adrenérgica (epinefrina y norepinefrina), que posteriormente es seguida por una descarga hormonal contrainsular que trata de normalizar los niveles de glucosa en la sangre (glucagón, cortisol y hormona del crecimiento). De todas formas, los umbrales de activación de estas hormonas reguladoras son superiores al umbral para la sintomatología, por lo que comienzan a liberarse con niveles de 3,3 a 2,8 mmol/L, mientras que los síntomas aparecen con niveles de glucosa en sangre de 3 a 2,8 mmol/L. En los pacientes diabéticos estos um-

brales pueden estar alterados e inclusive presentarse una disfunción cognoscitiva, sin percibir las manifestaciones de hipoglicemia.

(neuroglucopenia), como a la adrenergia acompañante (cuadro 32.1). CUADRO 32.1 SÍNTOMAS DE HIPOGLICEMIA

Anatomía patológica En el cerebro se encuentran lesiones de necrosis isquémica, sobre todo a nivel del centro vasomotor. Existe tendencia a la producción de alteraciones importantes de la corteza cerebral, los ganglios basales y del hipocampo. Particularmente en las crisis agudas aparecen petequias diseminadas, congestión y edema de las células nerviosas, que experimentarán después una serie de transformaciones degenerativas con desaparición posterior, incluso, de cierto número de neuronas, sobre todo en la zona laminar. Se observan numerosas áreas de reacción glial y desmielinización y encefalomalacia. Además, es común una degeneración nerviosa periférica. Aunque casi siempre las lesiones de la hipoglicemia se producen en el cerebro, conducen también al infarto del miocardio, sobre todo en diabéticos de edad avanzada.

Manifestaciones clínicas La hipoglicemia puede presentarse en personas sanas sometidas a un ejercicio físico extremo, así como en aquéllas que se exponen a un hipoglicemiante en forma accidental, criminal o suicida. En las expuestas a hipoglicemiantes las manifestaciones clínicas iniciales son con alguna frecuencia inesperadas, o no son reconocidas a tiempo, lo que agrava el cuadro clínico. En pacientes que reciben tratamiento con insulina el riesgo de hipoglicemia se incrementa con el ejercicio, la ingestión de alcohol, en caso de gastroparesia o de hipopituitarismo, y durante el período del posparto inmediato. Entre los hipoglicemiantes orales que provocan un riesgo mayor (aparentemente) se encuentran la clorpropamida y la gliburida. La percepción de los síntomas de hipoglicemia puede estar enmascarada por el uso de alcohol, sedantes y agentes bloqueadores betadrenérgicos. Aunque la hipoglicemia es a veces relativamente asintomática, existe un patrón de manifestaciones clínicas propias de cada individuo, sin una estricta correspondencia entre ellas y el nivel de glucosa sanguínea. El cuadro clínico resulta proteico e inespecífico y los síntomas más importantes de la entidad son debidos tanto a la hipoglicemia del sistema nervioso

Adrenérgicos

Neuroglucopénicos

Palpitaciones Ansiedad Sudoración Temblor Hambre Irritabilidad Náuseas Palidez o flushing

Cefalea Incapacidad para concentrarse Fatiga Confusión Visión borrosa Incoordinación Comportamiento anormal Parestesias Hemiplejía Afonía Dificultad en despertar Convulsiones Coma

Los síntomas neuroglucopénicos se manifiestan en dependencia del origen filogenético de las estructuras nerviosas, de forma tal que en las más tardíamente desarrolladas, aquéllos aparecerán primero (cuadro 32.2). CUADRO 32.2 SÍNTOMAS Y SIGNOS DE LAS DISTINTAS FASES DE LA HIPOGLICEMIA a. Cortical

Somnolencia, sudoración, hipotonía, temblor. b. Diencefalosubcortical Pérdida del conocimiento, movimientos primitivos (succión, muecas, asimiento), crispamiento, quietud, espasmos clónicos, respuestas exageradas al dolor, hipertonía simpática (taquicardia, eritema, sudoración, midriasis). c. Mesencefálica Espasmos tónicos, desviaciones oculares no conjugadas, Babinski. d. Premiencefálica Espasmo de los extensores. La rotación de la cabeza origina espasmo extensor del lado hacia el que apunta la barbilla y espasmo flexor del lado opuesto. e. Miencefálica Coma profundo, respiración superficial, bradicardia, ausencia de respuesta pupilar a la luz, hipotermia, atonía, hiporreflexia, ausencia de reflejo corneal.

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Si se administra glucosa antes de que la fase miencefálica haya durado más de 15 min, remitirán todas las manifestaciones; pero si se demora la administración de carbohidratos, será preciso que transcurran horas o días para alcanzar la restauración total, o aparecerán lesiones permanentes del sistema nervioso, tales como deterioro mental, esquizofrenia, trastornos afectivos, hemiplejía, afasia, movimientos coreiformes, parkinsonismo, epilepsia, síndrome de locked-in (absorto, encerrado en sí mismo) y narcolepsia. La muerte puede sobrevenir en minutos, días o meses.

Exámenes complementarios Además de los resultados de la glicemia expresados en los criterios de Whipple, son necesarios el estudio de la función hepática, así como la imagenología del tórax y del tubo digestivo en busca de neoplasias. Es importante enfatizar que no debe esperarse la determinación de la glicemia durante la crisis aguda para el diagnóstico. La prueba de sobrecarga de agua y la determinación de 17-cetosteroides y de 17-hidroxicorticosteroides ayudan a descartar las causas hipofisarias o suprarrenales. El EEG es a veces necesario para diferenciarla de una epilepsia. Las pruebas dinámicas tienen como objetivo poner de manifiesto un hiperinsulinismo. Por medio de las dieta de Conn y del ayuno, así como la prueba de tolerancia a la glucosa en 6 h, es posible en la mayoría de los casos precisar el diagnóstico; aunque quizás sean necesarias las pruebas de tolbutamida endovenosa, glucagón, sensibilidad a la leucina, y determinación de la actividad semejante a la insulina en un número menor de pacientes.

Tratamiento En el tratamiento de la crisis aguda resulta esencial la administración de carbohidratos rápidamente

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absorbibles. Si el paciente se encuentra consciente y la crisis es ligera, basta con la ingestion de 10 g de carbohidratos en forma de 100 ml de jugo de naranja o de caramelos. Si la situación es más grave, se pueden suministrar hasta 20 o 30 g de carbohidratos. Si el afectado no coopera, se le hace tomar una solución concentrada de carbohidratos estimulando la deglución mediante la percusión hacia abajo de la garganta; esto puede resolver la crisis. En enfermos inconscientes se hace pasar la solución concentrada, tibia, por sonda nasogástrica; pero lo mejor es inyectar dextrosa al 50 % por vía EV en cantidad suficiente para lograr la recuperación. En pacientes en los que la canalización venosa no sea practicable, se utilizan de 1 a 2 mg de glucagón por vía subcutánea (moviliza el glucógeno hepático) o 0,5 ml de solución al 1/1 000 de adrenalina (epinefrina), esto incrementará la glicemia lo suficiente como para que el paciente recupere el conocimiento y coopere. Este efecto de ambos medicamentos es pasajero, por lo que resulta imprescindible la administración de carbohidratos después de su uso. Si la hipoglicemia es secundaria al tratamiento insulínico o por hipoglicemiantes orales, debe precisarse su causa, hacer un ajuste de las dosis ulteriores y mantener una venoclisis de dextrosa al 10 % para evitar la recurrencia. En caso de un insulinoma se recurre a la cirugía, pero si ésta no es practicable, el tratamiento con diazóxido (bloquea la secreción de insulina) en dosis de 600 a 800 mg EV diarios, contribuye al manejo médico de la situación. En el hiperinsulinismo funcional, el uso de una dieta hiperproteica, hipergrasa, hipocalórica y fraccionada (de 6 comidas), ayuda a mejorar el cuadro. En las restantes entidades debe hacerse el tratamiento causal, además del general de las crisis agudas.

33 HIPERFUNCIÓN CORTICOSUPRARRENAL La corteza suprarrenal sintetiza a partir del colesterol, y mediante una serie de conversiones enzimáticas, glucocorticoides, mineralocorticoides y hormonas sexuales. La hormona corticotropa (ACTH) regula la síntesis de cortisol, y los niveles plasmáticos de éste regulan a nivel hipotalámico la síntesis de la hormona liberadora de ACTH, el CRH. De esta forma se establece un sistema de retrocontrol que funciona íntegramente a nivel del hipotálamo, hipófisis y suprarrenal controlando la síntesis y biodisponibilidad periférica de cortisol. La hiperfunción de la corteza suprarrenal resulta de las siguientes causas: 1. Hipersecreción predominante de cortisol a. Con ACTH elevado • Hiperplasia suprarrenal nodular o micronodular (enfermedad de Cushing) • Síndrome de ACTH ectópico • Síndrome de CRH ectópico • Cushing familiar b. Con ACTH bajo • Adenoma o carcinoma suprarrenal • Yatrogénico c. Con ACTH normal • Hipersensibilidad suprarrenal a cantidades normales de ACTH • Hipersensibilidad del tejido periférico a cantidades normales de cortisol • Estimulador cortical de naturaleza autoinmune • Disminución de la globulina transportadora 2. Exceso de mineralocorticoides a. Hiperaldosteronismo secundario (dependiente del sistema renina-angiotensina) • Tumores secretores de renina • Otros tumores ectópicos (nefroblastoma y adenocarcinoma pancreático)

• Síndrome de Batter • Vómitos • Diuréticos • Isquemia renal • Trastornos edematosos b. Hiperaldosteronismo primario (independiente del sistema renina-angiotensina) • Adenoma secretor de aldosterona • Tumor secretante de DOCA o corticosterona • Carcinoma suprarrenal • Hiperplasia micronodular bilateral (suprimible o no suprimible por glucocorticoides) • Enzimopatías: déficit de 11-B hidroxiesteroides deshidrogenasa • Intoxicación por regaliz (ácido glicímico, del tabaco para mascar, que inhibe la enzima 11- B HSD) 3. Exceso de andrógenos • Tumores virilizantes suprarrenales (adenomas o carcinomas) 4. Exceso de estrógenos • Tumores corticosuprarrenales feminizantes (adenomas)

SÍNDROME DE CUSHING Es el cuadro clínico que resulta de una exposición excesiva y prolongada a la acción de las hormonas glucocorticoideas. En las formas endógenas puede haber un aumento en la secreción de mineralocorticoides, andrógenos o estrógenos suprarrenales. El síndrome de Cushing exógeno se debe a la administración

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de glucocorticoides naturales o sintéticos, o de ACTH. El término ya clásico de síndrome de Cushing se reservó para aquellos pacientes cuyo hipercortisolismo era primariamente de origen suprarrenal, mientras que para los portadores de tumor hipofisario, que presentaban una secreción aumentada de ACTH, se acuñó el término de enfermedad de Cushing. Hoy día aún se siguen utilizando estos términos, pese a que la determinación de ACTH ha permitido clasificar a los hipercortisolismos en ACTH dependientes y ACTH independientes, clasificación puramente fisiopatológica, ya que desde el punto de vista clínico es muy difícil separar ambos cuadros.

Frecuencia El síndrome de Cushing es la causa más frecuente de hipercortisolismo endógeno espontáneo en el adulto y representa alrededor del 70 u 80 % de los casos no yatrogénicos, sin embargo, durante la infancia y la adolescencia es más común este último origen. Los tumores suprarrenales productores de cortisol representan el 15 % de los casos. En los niños menores de 7 años, el carcinoma suprarrenal constituye la primera causa; en los adultos, los adenomas y carcinomas tienen una incidencia similar. Alrededor del 95 % de los carcinomas suprarrenales son funcionantes; el 50 % produce predominantemente cortisol; el 30 %, andrógenos y el 12 %, estradiol. La producción ectópica de ACTH se presenta en el 10 o 15 % de los pacientes reportados de síndrome de Cushing.

Fisiopatología Cushing ACTH dependiente. Enfermedad de Cushing Actualmente se considera como enfermedad a todos aquellos cuadros con hipercortisolismo ACTH dependientes, presenten o no un adenoma hipofisario. Se incluyen todas las formas de hipercortisolismo secundario a un incremento en la secreción de ACTH, ya sea de origen hipofisario, ectópico o indeterminado. Todas estas entidades clínicas cursan con hiperplasia bilateral de las suprarrenales, hiperproducción de cortisol, pérdida del ritmo normal secretor de éste e incremento de la amplitud, aunque no del número, de los pulsos de secreción de ACTH.

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La causa hipotalámica está avalada por la pérdida del ritmo de secreción diario de ACTH y de otros péptidos derivados de la propiomelanocortina, y por la relativa resistencia de la hipersecreción de ACTH al retrocontrol del cortisol. Existiría una alteración en la secreción de CRH, la cual sería responsable de los tumores hipofisarios y del aumento de secreción de ACTH. La escasa confirmación de los niveles aumentados de CRH o la demostración de que la inhibición farmacológica de éste no ocurre o mejore la enfermedad, pone en duda esta hipótesis. La teoría de que una alteración del SNC inicia el proceso, está sostenida por la depleción dopaminérgica, o el aumento de la serotonina, o ambos, fenómenos que a través de un incremento en la secreción de CRH ocasionarían los hechos que se desarrollan en forma de cascada. Esta teoría encuentra su mejor apoyo en el buen rendimiento obtenido por medicamentos como la ciproheptadina o la bromocriptina sobre la liberación de ACTH. Lo único incuestionable y que refuerza la teoría del origen hipofisario es la existencia de tumores de este tipo en la mayoría de los casos de enfermedad de Cushing (entre el 70 u 80 % de los casos). La producción autónoma de ACTH por un tumor no hipofisario no es común; tumores pulmonares, adenomas bronquiales y carcinomas tiroideos, son los más frecuentemente implicados en esta posibilidad. Cushing ACTH independiente. Síndrome de Cushing La producción autónoma y excesiva de cortisol por un tumor suprarrenal es la base fisiopatológica de este cuadro clínico; ella inhibe la secreción hipofisaria de ACTH, lo que induce la atrofia del tejido que rodea al tumor y de la suprarrenal opuesta. Junto a los adenomas y carcinomas, también se ha descrito como entidad anatomopatológica responsable de esta secreción de cortisol, la displasia micronodular primitiva. En esta afección la producción autónoma es por parte de pequeños nódulos de tejido suprarrenal. Es más frecuente en mujeres, existe familiaridad, predominan los haplotipos A1B8 o DR3, y se encuentran familiares en los que sin presentar síntomas, los niveles plasmáticos de cortisol son resistentes a la supresión con dexametasona. Es muy difícil la observación de estos nódulos por métodos radiológicos y la mayor parte de las veces se

constatan por anatomía patológica tras la extirpación de la glándula. Aparte de los nidos de células características con pigmentos oscuros, se puede encontrar una infiltración linfocítica, que ha permitido pensar en una posible etiología inmune. Su incidencia es mínima y representa un 6 % del total de los casos de Cushing primariamente suprarrenales. Cushing yatrogénico Aparece relacionado con el uso de corticoides fluorados, pero también se ha descrito con esteroides tópicos y con los inhalados. Determinadas circunstancias favorecen su aparición, tales como dosis superiores a 20 mg/m2 de superficie corporal, administración prolongada y cierto grado de susceptibilidad. La mayoría de ellas son obligada consecuencia del tratamiento de enfermedades, más que de mala práctica médica.

Cuadro clínico Dado el desarrollo alcanzado por el Sistema Nacional de Salud, la observación del cuadro clínico completo de este síndrome es infrecuente. Una obesidad central, algunas estrías purpúricas, hipertensión arterial, hiperglicemia, y trastornos menstruales, pudieran ser los síntomas iniciales. Es habitual la distribución central de la grasa, que abarca el tronco, el abdomen, la cara y el cuello. La cara de estos pacientes es redondeada (“cara de luna llena”), con las mejillas pronunciadas y rubicundas. El cuello es más ancho y corto por acumulación de grasa en las regiones supraclaviculares y dorsocervicales (“cuello de búfalo”) (Figs. 33.1 y 33.2). En general coexisten aumentos del apetito y de peso, pero otras veces este último se mantiene o disminuye al cursar la afección con inapetencia; su incremento podría estar relacionado con una mayor cantidad de insulina, que estimularía la lipogénesis. La debilidad muscular es común, generalmente atribuible a una miopatía esteroidea proximal de las extremidades, a veces con toma adicional de los glúteos. Esta miopatía es más intensa en los casos de ACTH ectópicos, y llega a ser muy severa al agravarse en estos casos por la frecuente hipocaliemia. La debilidad muscular proximal se valora mejor al comprobar la incapacidad del paciente para elevarse sin ayuda desde una posición en cuclillas.

Fig. 33.1. Síndrome de Cushing: facies característica donde resaltan la redondez de la cara (“cara de luna llena”) y el acné.

Fig. 33.2. Hábito externo característico de la enfermedad (nótense las vergetures en el abdomen y las mamas).

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La piel es fina por pérdida del tejido graso subcutáneo y enrojecida por transparencia de los vasos subcutáneos y por la policitemia. Las vergetures y estrías purpúricas del abdomen (Fig. 33.3), muslos, caderas, mamas y la parte alta de los brazos, forman surcos profundos en la piel que se palpan con los dedos. Son más intensas y frecuentes en los pacientes jóvenes. Igualmente, las equimosis y hematomas que aparecen con traumatismos mínimos, son también frecuentes. Las heridas curan con dificultad y es característica su evolución tórpida, con lenta cicatrización.

Fig. 33.3. Vergetures del abdomen.

En los enfermos de Cushing con secreción aumentada de ACTH y de otros péptidos más pequeños con actividad melanotrópica, se incrementa la pigmentación cutánea, especialmente en las zonas expuestas a la luz. Esta hiperpigmentación es más intensa en los casos de ACTH ectópico. En las mujeres y en presencia de exceso de andrógenos, esta enfermedad y algunos carcinomas suprarrenales pueden cursar con seborrea, acné o hirsutismo; además, debido a este exceso, la oligomenorrea y la amenorrea se relacionan con la inhibición de las gonadotropinas. En los casos de

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adenocarcinomas suprarrenales por lo general no hay trastornos menstruales. La hipertensión arterial con renina baja y presiones diastólicas superiores a 95 o 100 mmHg, es bastante habitual. Probablemente está relacionada con la expansión del volumen extracelular, el incremento de la síntesis de angiotensinógeno, y la actividad de renina plasmática, lo que conduce a un aumento de la angiotensina I y II. Otros factores planteados son hipersensibilidad a la acción presora de la noradrenalina y el incremento de la concentración de la feniletanolamida N-metil transferasa, enzima reguladora de la biosíntesis de las catecolaminas. Los edemas son más frecuentes en los casos de Cushing por ACTH ectópico, en los que suele haber una combinación de aumento de secreción de cortisol, corticosterona y 11-DOCA. Existen dos formas clínicas del síndrome de ACTH ectópico: la primera, igual a la descripción clásica de Harvey Cushing, es la forma anabólica, porque se relaciona con aumento de peso y la obesidad central características del trastorno, casi siempre por tumores benignos de crecimiento lento (carcinoides bronquiales); la segunda forma, la catabólica, no tiene ninguna de las características del síndrome clásico, y la pérdida de peso, hipertensión arterial, edemas o hipocaliemia, predominan en el cuadro clínico. Manifestaciones psíquicas como depresión, labilidad emocional, irritabilidad a veces acompañada de ansiedad, accesos de pánico e incluso cuadros paranoides, son síntomas posibles. No es raro el insomnio relacionado con la variación nocturna del cortisol. Hay intolerancia a la glucosa, en ocasiones con hiperglicemia de ayuno. La diabetes mellitus se presenta en el 10 o 15 % de los casos. La osteoporosis es común, aun en los pacientes jóvenes. En la displasia suprarrenal micronodular la osteoporosis puede ser muy intensa, con aplastamientos vertebrales y fracturas costales o de otras localizaciones, por traumatismos mínimos. Debe sospecharse la posibilidad de un adenoma o carcinoma suprarrenal cuando la aparición del cuadro clínico es brusca y la evolución acelerada, o cuando se presenta durante la infancia. Por lo general, los carcinomas son unilaterales y grandes al momento del diagnóstico, casi siempre con diámetro mayor de 6 cm, y producen más de una hormona esteroidea.

Exámenes complementarios Si el cuadro clínico es intenso, las altas concentraciones de cortisol son adecuadas para el diagnóstico; si es ligero, la excreción de cortisol libre en la orina debe estar por encima de los valores que se encuentran en los casos de causas “fisiológicas” de activación suprarrenal, como el stress y la depresión. Por lo general, este nivel se considera de 250 mg/día. Hemograma. Hay poliglobulia, neutrofilia, descenso relativo de los linfocitos y disminución de los eosinófilos. Glicemia. Se obtiene una curva de glicemia de intolerancia o de diabetes mellitus. Ionograma. Hay hipernatremia e hipocaliemia Lipidograma. Se encuentran distintos tipos de hiperlipoproteinemias. Determinación de los 17-hidroxicorticoides en la orina. Se encuentran valores aumentados (normales: 3 a 12 mg/24 h en varones y 1 a 9 mg/24 h en las hembras). Determinación de los 17-cetosteroides en la orina. Están aumentados (normales: 15 + 5 mg/24 h en varones y 10 + 5 mg/24 h en las hembras). Determinación del cortisol libre en la orina y en el plasma. Están aumentados (normales: > 140 mmol/L en el plasma; muy variable en la orina). Determinación de la dihidroepiandosterona (andrógeno de origen casi específicamente suprarrenal). Los valores muy elevados son un índice de sospecha de tumor suprarrenal funcionante (normales: 1 a 3 mg en el hombre y 0,5 mg en la mujer). Determinación de la concentración de ACTH. Los pacientes con enfermedad de Cushing tienen valores normales o levemente elevados, que van de 40 a 200 pg/ml (normal de 10 a 50 pg/ml). Las cifras

bajas, menos de 20 pg/ml, indican un tumor suprarrenal autónomo secretor, mientras que valores mayores de 200 pg/ml sugieren una neoplasia ectópica secretora de ACTH. Gasometría. Hay una alcalosis hipoclorémica. Otros análisis. La hipercalciuria es constante, acompañada en ocasiones de hipofosforemia, hipocalcemia y aumento de la fosfatasa alcalina. Pruebas dinámicas Estimulación con ACTH. Se administran 25 unidades de ACTH en venoclisis en 8 h; por lo regular se realiza una estimulación diaria por 2 días. Normalmente, con la estimulación aumentan los 17-cetosteroides 1 o 2 veces su valor basal y los 17-OH corticoides, 2 o 3 veces. Inhibición con 2 mg de dexametasona. Se administran 2 mg de dexametasona diarios, fraccionados en dosis cada 6 h y se comparan los 17-hidrocorticoides y 17-cetosteroides del segundo día de inhibición con los basales. Inhibición con 8 mg de dexametasona. Se realiza de igual manera, pero con 8 mg. Prueba de metopirona. Bloquea la 11-hidroxilasa (enzima de la esteroidogénesis suprarrenal) y aumenta el ACTH. La respuesta mide la reserva de este último y la integridad del eje corticotropo. Prueba de CRH. Se utiliza para diferenciar la causa hipofisaria de las ectópicas en el síndrome de Cushing. En sujetos con enfermedad de Cushing, la administración de CRH aumenta más la concentración de ACTH y cortisol, en contraste con los pacientes con síndrome de ACTH ectópico, que casi nunca muestran respuesta de ACTH o cortisol a CRH.

PRUEBAS DINÁMICAS EN EL SÍNDROME DE CUSHING Pruebas

• Supresión con dexametasona 2 mg 8 mg • Metopirona • Estimulación con ACTH

Hiperplasia suprarrenal bilateral

Adenoma suprarrenal

Carcinoma suprarrenal

Síndrome de ACTH ectópico

No supresión Supresión parcial Normal o exagerada Normal o exagerada

No supresión No supresión No responde No responde

No supresión No supresión No responde No responde

No supresión No supresión Puede o no responder Puede o no responder

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Imagenología Los estudios radiográficos muestran osteoporosis de la columna vertebral y nefrolitiasis. La cateterización selectiva simultánea y bilateral de los senos petrosos inferiores, se indica en ausencia de una lesión clara de adenoma. Cateterización selectiva del seno cavernoso sin necesidad de aplicar estimulación con CRH. La TAC, la RMN y el US de las suprarrenales son útiles para diagnosticar tumores o hiperplasia bilateral difusa. Gammagrafía de las suprarrenales con yodo metil- nor-colesterol. Se utiliza para detectar nódulos unilaterales y para localizar tejido suprarrenal ectópico o restos suprarrenales después de la suprarrenalectomía bilateral.

Evolución y complicaciones Si bien se han descrito remisiones espontáneas o inducidas con tratamiento médico, la evolución del síndrome de Cushing es progresiva sin tratamiento; con el tiempo se produce una exacerbación de todas sus manifestaciones clínicas que conducen a la muerte, en general, por enfermedades cardiovasculares. Sus formas intensas suelen producir rápidamente osteoporosis grave con fracturas y deformaciones óseas, que excepto en individuos jóvenes, mejora al curar la enfermedad, pero no siempre desaparece. Está bien demostrado que estos pacientes tienen una frecuencia elevada de complicaciones: diabetes mellitus de difícil control con resistencia a la insulina, hipertensión arterial intensa y trastornos electrolíticos graves, que ponen en peligro sus vidas.

Tratamiento Depende de la causa del hipercortisolismo. El tratamiento preventivo sólo es aplicable a los pacientes con síndrome de Cushing yatrogénico, por lo que debe evitarse la utilización indiscriminada de corticoides en dosis elevadas y mantenidas. Enfermedad de Cushing Extirpación del adenoma hipofisario. Dada la mejoría de los pacientes con enfermedad de Cushing que tienen un microadenoma hipofisario intraselar, el tratamiento de elección es la adenomectomía selectiva transesfenoidal (70 a 80 % de curaciones).

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De existir una hiperplasia adrenal sin tumor hipofisario demostrable, se debe pensar que el origen de ésta es hipotálamo-hipofisario, en cuyo caso pueden adoptarse dos conductas terapéuticas: 1. Tratamiento medicamentoso 2. Hipofisectomía por microcirugía transesfenoidal (es el método más utilizado) Después de la intervención aparece una insuficiencia suprarrenal que se usa como criterio para predecir el resultado del tratamiento. La irradiación hipofisaria también se ha empleado con dosis de 4 200 a 4 500 Rad. Tumor adrenal (adenoma o carcinoma) En los adenomas se procede a su extirpación por medio de la suprarrenalectomía unilateral por vía abdominal, y aunque el adenoma bilateral es raro, se explora la glándula contralateral. En los carcinomas se realiza extirpación quirúrgica, siempre que sea posible. En los pacientes con metástasis, por lo general en hígado y pulmón y estado general muy afectado, se aconseja recurrir a los anticortisólicos de síntesis. Síndrome de ACTH ectópico El tratamiento del síndrome de producción ectópica de ACTH consiste, siempre que sea posible, en la extirpación del tumor responsable. Con raras excepciones, entre las que se encuentran los carcinomas bronquiales, en la mayoría de los casos el tumor es inoperable en el momento del diagnóstico: cuando esto ocurre, se utiliza la quimioterapia, la radioterapia o ambas. Tratamiento medicamentoso El tratamiento médico puede estar indicado como preparación a la cirugía hipofisaria o suprarrenal en pacientes en los que el hipercortisolismo es muy intenso; también en espera de la aparición de los efectos beneficiosos de la radioterapia, al igual que en aquellos enfermos en los que ha fracasado la cirugía o no son candidatos a la ella. El ketoconazol, derivado del imidazol, inhibe en gran medida la biosíntesis de los esteroides suprarrenales en dosis de 0,8 a 1,2 g/día. La metopirona (3 a 4,5 g/día) y la aminoglutetimida (1 g/día o más) inhiben la enzima citocromo p 450; se administran por vía oral, mientras que el etomidato se emplea en

perfusión (0,1 mg/kg/h) durante 10 h para controlar con rapidez los casos con hipercortisolismos intensos. Se han usado fármacos de acción central, como la reserpina (siempre asociado a la radioterapia), ciproheptadina, valproato de Na, bromocriptina y análogos de la somatostatina de larga duración, entre los que el octeotride es el de elección. Es posible obtener un control más eficaz del hipercortisolismo con menos efectos colaterales mediante el uso combinado de estos medicamentos. Por último, como terapia coadyuvante en el carcinoma suprarrenal o tras los procederes neuroquirúrgico y radioterapéutico en la enfermedad de Cushing, se puede emplear el mitotano (orto p DDD), fármaco adrenalítico que en dosis de 4 g al día durante 4 a 9 meses llega a producir una destrucción suprarrenal con conservación de la secreción de aldosterona (destruye las zonas fascicular y reticular). La terapia con mitotano está limitada por la respuesta retardada, que toma semanas o meses, y por sus efectos colaterales frecuentes. En el carcinoma suprarrenal se han utilizado la quimioterapia y la radioterapia, con poco éxito. Recientemente se ha recomendado el tratamiento con gossypol, obtenido del aceite crudo de semilla

de algodón que se utiliza como espermicida. La dosis propuesta oscila entre 30 y 70 mg/día y como efectos secundarios se han descrito íleo abdominal, xerostomía, elevación de las transaminasas, fatigas y frecuentes hipocaliemias por pérdidas reales de potasio. Tratamiento preoperatorio Debe ser manejado por el endocrinólogo con el uso de enantato de testosterona de acción prolongada, 3 o 4 semanas antes de la intervención para contrarrestar la acción catabólica del exceso de cortisol, así como acetato de cortisona en las 12 y 2 horas previas. Además, hay que suministrar potasio 3 o 4 semanas antes del tratamiento quirúrgico. Tratamiento transoperatorio y posoperatorio Inmediatamente después de realizar la incisión se administrarán 100 mg de hemisuccinato de hidrocortisona por vía EV y se continúa con dosis decrecientes por un espacio de 3 semanas, para luego reducirla a dosis de sostén con acetato de cortisona, 37,5 mg diarios divididos en 25 mg en la mañana y 12,5 en la noche.

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34 INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL Concepto Es el déficit global o parcial de la corteza adrenal para secretar la cantidad de hormonas corticosuprarrenales en relación con las necesidades del organismo, ya sea en situación basal o de stress. Puede ser debida a la destrucción de la corteza adrenal (insuficiencia adrenal primaria o enfermedad de Addison), a un déficit de secreción hipofisaria de adrenocorticotropina (ACTH) (insuficiencia adrenal secundaria), o a una insuficiente secreción hipotalámica de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) u otros secretagogos de ACTH (insuficiencia adrenal terciaria).

Clasificación I. Global. A. Aguda: 1. Aplasia. 2. Hemorragia adrenal del recién nacido. 3. Hipoplasia adrenal congénita. 4. Infecciones fulminantes. • Meningococemia (síndrome de Waterhouse-Friderischsen). • Estafilococias. • Difteria. • Fiebre tifoidea. • Septicemia por diversos gérmenes. 5. Supresión brusca de terapia corticosteroidea. • DOCA. • Esteroides. 6. Super stress. • Enfermedad crónica no específica. • Cirugía. • Quemaduras graves. • Crisis por agotamiento de la capacidad de síntesis adrenal. 7. Enfermedad de Addison.

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8. Posadrenalectomía por: • Síndrome de Cushing. • Síndrome adrenogenital (más frecuente). 9. Insuficiencia adrenal transitoria. 10. Trombosis adrenal bilateral. 11. Terapia anticoagulante. 12. Diátesis hemorrágica. B. Crónica. 1. Primaria (enfermedad de Addison). a. Idiopática (adrenalitis autoinmune). b. Tuberculosis suprarrenal bilateral. c. Otras causas infrecuentes. • Trombosis venosa. • Infarto bilateral. • Metástasis. • Micosis o infecciones fúngicas. • Amiloidosis, sarcoidosis, hemocromatosis. • Hemorragias. • Ablación quirúrgica (suprarrenalectomía bilateral). • Enfermedad de Hodgkin, leucemias. • Reticuloendoteliosis. • Enfermedades autoinmunes. • Agentes citotóxicos. • SIDA. 2. Secundaria: a. Hipopituitarismo. • Global. • Parcial. • Selectivo de ACTH. b. Reserva limitada de ACTH. 3. Terciaria. II. Parcial. 1. Hipocortisolismo. 2. Hipoaldosteronismo. • Hipoaldosteronismo hiporreninémico. • Hipoaldosteronismo transitorio tras la su-

prarrenalectomía unilateral por adenoma productor de aldosterona. • Déficit de secreción de aldosterona secundaria a la administración de fármacos o de otras sustancias.

ENFERMEDAD DE ADDISON Thomas Addison describió en 1855 las manifestaciones clínicas, la historia natural y los hallazgos necrópsicos de la enfermedad que lleva su nombre. Su incidencia es sólo de 40 a 60 casos por millón de adultos, ocurre a cualquier edad y afecta con igual frecuencia a ambos sexos.

Etiopatogenia La destrucción de la glándula adrenal se debe a distintas causas. Las tres más comunes son: la adrenalitis autoinmune, las infecciones y la enfermedad metastásica. Otra posible causa es una hemorragia suprarrenal. La forma idiopática (adrenalitis autoinmune) es la causa más usual de fallo adrenal primario y representa el 75 % de los casos. Puede ocurrir de forma esporádica, familiar o formar parte del síndrome poliglandular autoinmune tipos I y II. La destrucción está confinada a la corteza, sin afectar la médula. En más del 50 % de los pacientes se encuentran anticuerpos circulantes contra las suprarrenales, y a menudo anticuerpos contra otros tejidos (tiroides, paratiroides, etc.). La etiología tuberculosa representa el 20 % de los casos, con mayor incidencia en países donde la enfermedad es común. La destrucción de la médula adrenal explica la frecuencia y severidad de síntomas ortostáticos. Normalmente se desarrolla con mayor rapidez que la forma autoinmune. Las suprarrenales son sitio habitual de metástasis, que por lo general producen sólo un déficit parcial. Éstas se presentan sobre todo en los tumores del pulmón, mama, estómago y melanomas. Las tres causas de hemorragia son la septicemia fulminante, la anticoagulación y el traumatismo. Cuando se debe a una sepsis recibe el nombre de

síndrome de Waterhouse-Friderischsen y se describió asociado a Neisseria meningitides, aunque pueden producirlo otros gérmenes. En los pacientes con SIDA, la insuficiencia adrenal es ocasionada por citomegalovirus (adrenalitis necrotizante por CMV) o por Mycobacterium avium intracelular, y más raramente por Criptococcus y sarcoma de Kaposi.

Fisiopatología La producción disminuida de cortisol a nivel de la corteza adrenal, provoca un menor feed back (retroalimentación) negativo a nivel del hipotálamo y de la hipofisis, lo que da lugar a una mayor liberación de péptidos derivados de la propiomelanocortina (POMC): ACTH, betalipotropina (LPH), y el fragmento NH2 terminal. El aumento de ACTH estimula la adrenal remanente y mantiene al principio niveles de cortisol suficientes que luego van disminuyendo a medida que la enfermedad progresa. Los niveles disminuidos de mineralocorticoides provocan pérdida de sodio y retención de potasio. La hiponatremia produce liberación de renina y producción de angiotensina II que, junto con el potasio, estimulan a la capa glomerulosa restante para producir más aldosterona. Pero también este mecanismo resulta inadecuado según progresa la destrucción adrenal. Cuando el desarrollo de la afección es gradual, existe una fase caracterizada por una secreción basal de cortisol normal, pero con incapacidad para responder al stress, que se conoce como reserva adrenal disminuida.

Anatomía patológica Varía según la causa de la enfermedad. Tuberculosis suprarrenal. Están afectadas la corteza y la médula. Las glándulas suprarrenales presentan necrosis caseosa y en ocasiones hay sólo un grado pequeño de reacción granulomatosa. Es frecuente la calcificación de las suprarrenales. Insuficiencia adrenocortical autoinmunitaria. La infiltración linfocitaria de la corteza adrenal es la característica histológica clave. Las suprarrenales son pequeñas, atróficas y la cápsula aparece engrosada. La médula se preserva, aunque las células corticales están ausentes en gran medida.

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Hemorragia suprarrenal bilateral. Las adrenales son masivas, hay sustitución de la médula y la corteza interna por hemorragia y necrosis sistémica de la corteza externa, de manera que sólo sobreviven unas pocas células corticales subcapilares. En el resto de las causas de Addison, el cuadro histológico mostrará las características propias de ellas.

Cuadro clínico El cuadro clínico plenamente desarrollado comprende los siguientes síntomas y signos. Debilidad (adinamia). Es un síntoma constante (99 %) por lo general precoz. Al principio puede ser esporádica y más notoria en los períodos de stress. Conforme se deteriora la función suprarrenal la debilidad progresa y se incrementa a lo largo del día, lo que la diferencia de la astenia funcional o psicógena, y el reposo nocturno no consigue su recuperación; hasta que en estados avanzados, el paciente no es capaz de realizar trabajo muscular y estará confinado a la cama. La patogenia de la astenia es compleja, pues intervienen los trastornos hidroelectrolíticos, así como las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos y de las proteínas (déficit de mineralocorticoides y glucocorticoides). Hiperpigmentación cutaneomucosa. Signo notable de la enfermedad de Addison, presente en el 82 a 98 % de los casos. La pigmentación cutánea aumenta (melanodermia), y se caracteriza por un bronceado difuso de la piel, más manifiesto en las zonas expuestas a la luz, aréola de los pezones, línea alba, regiones genitales y perianal, cicatrices formadas después de la enfermedad (pero no en las anteriores) y zonas del cuerpo sometidas a la presión, como las rodillas, los codos y los nudillos. Como signo temprano, en ocasiones los pacientes refieren un bronceado demasiado prolongado después de exponerse al sol. También aparecen pigmentaciones en forma de máculas o bandas de tonalidad azul oscuro o parda, en la mucosa de los labios y la boca, sobre todo en la línea interdental de la mucosa de las mejillas, en las encías y en el paladar. Máculas pigmentarias similares surgen en las mucosas de la vagina y del recto. La ausencia de hiperpigmentación en un paciente determinado no excluye el diagnóstico. La melanosis cutaneomucosa addisoniana se debe a la hiperproducción de ACTH, cuya molécula incluye la hormona estimulante de los melanocitos

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(MSH), la cual provoca la acción de la tirosina, que en los melanocitos determina la transformación de tironina en melanina. Adelgazamiento. La pérdida de peso (97 %) es progresiva. Por lo general son enfermos delgados, aunque si antes eran obesos puede faltar la delgadez, pero en la historia clínica siempre se recoge el dato de haber disminuido de peso. Se explica por la anorexia, la deshidratación que ocasionan los frecuentes vómitos y, a veces, las diarreas, así como por la desaparición del tejido muscular. Síntomas digestivos. En algunos casos constituyen los síntomas de presentación de la enfermedad (90 %). Varían desde anorexia unida a una sensación de repugnancia por los alimentos, junto con náuseas, vómitos y diarreas, hasta un cuadro doloroso abdominal agudo con vómitos pertinaces y diarreas fulminantes que ponen en peligro la vida del paciente. Hipotensión arterial. Ésta, con un fuerte componente ortostático, es frecuente en esta afección. La presión sistólica rara vez supera los 110 mmHg y generalmente oscila entre 80 y 90 mmHg. Las causas de la hipotensión radican en el déficit de glucocorticoides por una parte, y por otra, en la disminución de la aldosterona, que conduce a la pérdida de sodio por el túbulo renal, y por consiguiente, al descenso del volumen plasmático circulante. Síntomas gonadales. La reducción de los andrógenos corticales tiene escasa repercusión en el varón. La mujer suele presentar amenorrea y con más frecuencia, caída del vello axilopubiano. Hipoglicemia. Está en el 50 % de los pacientes. Constituyen síntomas típicos la debilidad, las crisis sudorales, el temblor de las manos y la sensación de hambre. La prolongación de la hipoglicemia se explica porque como consecuencia del déficit de glucocorticoides, está acelerada la contrarregulación autónoma mediante la gluconeogénesis y la movilización de glucógeno hepático.

Diagnóstico Se realiza con los antecedentes, el cuadro clínico y los exámenes complementarios. I. Estudios específicos Estudios basales Cortisol plasmático. Está disminuido (menor de 10 mcg/100 ml a las 8:00 a.m.).

ACTH plasmático. Está aumentado, lo que tiene gran valor diagnóstico. Cortisol libre en la orina. Disminuido. 17-hidroxicorticoides (17 OH C5) en orina de 24 h. Es menor de 2 mg (disminuido). Prueba de sobrecarga de agua. Es útil en lugares donde no se dispone de mediciones hormonales específicas. En la insuficiencia adrenal la diuresis total es inferior al 70 % del agua ingerida y ninguno de los volúmenes horarios supera la diuresis nocturna. Prueba de estimulación con ACTH. Incluye distintos tipos de estimulación (rápida, prolongada, y estándar de estimulación), todas basadas en la excitación de las glándulas adrenales con ACTH y drogas de efecto adrenocorticotrópico para luego determinar los niveles de cortisol en la sangre y orina. En ellas la cortisolemia y el cortisol libre en la orina, están disminuidos. La prueba de estimulación con CRH (corticotropin releasing hormone) es útil para diferenciar las formas adenohipofisarias de las hipotalámicas. Estudios para determinar la causa del proceso Rx de tórax. Para buscar una lesión tuberculosa, micótica o neoplásica. Determinación de anticuerpos antisuprarrenales. Si son positivos y confirman una adrenalitis autoinmune, hay que explorar la actividad inmunológica en otras glándulas. Prueba funcional de la médula suprarrenal con 2 desoxi-D-glucosa (2-D-G). En los de causa tuberculosa, como hay destrucción global de la glándula, no se obtiene respuesta a la estimulación de la médula. Cuando la causa es autoinmune, existe indemnidad del tejido medular, lo que se comprueba al obtener un incremento en la eliminación urinaria de catecolaminas. TAC de las glándulas suprarrenales. Permite precisar el tamaño de las suprarrenales, que se encuentran: • Aumentadas en las formas tuberculosas, micóticas y metastásicas. • Disminuidas en las formas autoinmune y tuberculosa de larga evolución.

• Con calcificaciones en las formas tuberculosa, hemorrágica y micótica. II. Estudios no específicos a. Hemograma. Anemia hipocrómica o normocítica y normocrómica. Leucopenia con neutropenia y linfocitosis y eosinofilia. b. Eritrosedimentación. Está acelerada (más frecuente en la forma tuberculosa). c. Ionograma. El sodio está disminuido y el potasio aumentado. El índice Na+/K+< 30 (normal: 32). d. Gasometría. Se encuentra una acidosis metabólica moderada. e. Colesterol. Está disminuido. f. Electroforesis de proteínas. Las gammaglobulinas están aumentadas. Diagnóstico diferencial Hay que diferenciar la enfermedad de Addison de las siguientes enfermedades: 1. Insuficiencia suprarrenal secundaria. Se diferencia porque no hay pigmentación cutaneomucosa, la función mineralocorticoide está intacta, hay alteración de otras hormonas adenohipofisarias y el ACTH está disminuido. 2. Otras enfermedades que producen hiperpigmentación: acantosis nigricans, neurofibromatosis, síndrome de Albright, melanosarcoma, pigmentación por medicamentos (atebrina, metales pesados), avitaminosis (pelagra, esprue). 3. Si predomina en el cuadro clínico la debilidad, hay que establecer la diferencia con la miastenia grave y la anorexia nerviosa. 4. En ocasiones hay que diferenciarla de la enteritis regional (si predominan las diarreas), la insuficiencia renal crónica y la esclerodermia.

Tratamiento Tratamiento hormonal Terapia glucocorticoidea. Debe individualizarse de acuerdo con la situación clínica. Administrar diariamente, en orden de preferencia: 1. Acetato de cortisona: 25 a 37,5 mg/día, por vía oral. 2. Hidrocortisona: 20 a 30 mg/día, por vía oral. 3. Prednisona: 5 a 7,5 mg/día, por vía oral.

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Se administran 2/3 de la dosis total en el desayuno y 1/3 en la cena, y por su efecto en la mucosa gástrica, se recomienda tomarla con alimentos o antiácidos. Si persiste la astenia o la hiperpigmentación, se aconseja un incremento de la dosis, y si aparece hipercortisismo, DM o HTA, hay que reducirla. Déficit de mineralocorticoides. El medicamento de elección es la 9 alfa-fluorhidrocortisona (tabletas de 0,1mg), en dosis de 0,05 a 0,2 mg/día, por vía oral. En su defecto, indicar corticosterona (DOCA) en ámpulas de 5 mg, en dosis de 5 mg IM, 2 o 3 veces/ semana, o aldosterona (ámpulas de 0,5 mg/ml), en dosis de 1 mg IM o EV. El ajuste de las dosis debe realizarse en función de si existe o no hipotensión ortostática, de las cifras de potasio y de la actividad de renina plasmática. Tratamiento higienodietético Las restricciones dietéticas, antes tan necesarias, que estaban basadas sobre todo en la disminución de la ingestión de potasio y en el aporte suplementario de sodio, han quedado atrás desde que es posible efectuar una terapia correcta de sustitución hormonal. No obstante, debe recordarse la conveniencia de efectuar un aporte complementario de sodio al addisoniano en algunas situaciones especiales, como el ejercicio físico intenso, temperaturas muy elevadas, gran sudación y alteraciones gastrointestinales. Circunstancias especiales • Si hay fiebre, extracción dentaria o stress menor, el paciente debe duplicar la dosis del tratamiento habitual. • Si existen vómitos, diarreas, traumatismos o stress mayor, debe contactar al médico lo antes posible e instaurar tratamiento sustitutivo por vía parenteral: inicialmente 50 mg de hidrocortisona por vía IM o EV c/8 h. Cirugía • Deben corregirse previamente los niveles de electrólitos, la TA y la hidratación, si es necesario. • Administrar 100 mg de hidrocortisona EV antes de entrar al quirófano.

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• Posteriormente, utilizar 50 mg de hidrocortisona EV o IM c/6 u 8 h durante las primeras 24 h. En los días siguientes, según la evolución, ir disminuyendo hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. Tratamiento etiológico Es posible cuando se conoce la causa. Los casos de etiología tuberculosa se tratan con antibióticos y quimioterapia específica; al igual que la sífilis y otras infecciones. Cuando no puede eliminarse la causa, la terapéutica descansa en el tratamiento hormonal.

INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL AGUDA. CRISIS ADRENAL Constituye una grave emergencia que pone en inminente peligro de muerte al paciente, si no es diagnosticada y tratada con prontitud.

Cuadro clínico Casi siempre, después de un stress, el enfermo presenta extrema debilidad, acompañada de irritabilidad, cefalea y dolor abdominal; además, náuseas, vómitos, diarreas, pérdida de peso y deshidratación. Al progresar el cuadro aparecen cianosis, piel fría y pegajosa, pulso débil y rápido, hipotensión arterial, respiración rápida y coma que provoca la muerte. En el síndrome de Waterhouse-Friderischsen, producido por una sepsis por meningococo, surgen cianosis periférica y abundantes lesiones petequiales y purpúricas que aumentan de tamaño rápidamente; en el caso de una crisis provocada por la supresión brusca de glucocorticoides, aparecen dolores articulares y musculares generalizados y una tendencia a la hipoglicemia; hay poco colapso vascular y en cambio, los vómitos, las náuseas, la fiebre y la astenia, son intensos.

Diagnóstico Es clínico y debe basarse en los antecedentes, sintomatología y exámenes complementarios, donde se encuentran hipoglicemia, hiponatremia, hipercalie-

mia y diversas alteraciones relacionadas con la deshidratación. Hay que determinar de inmediato la cortisolemia para comprobar el diagnóstico con posterioridad, pero no debe haber dilación para iniciar la terapéutica, una vez que se ha establecido la sospecha diagnóstica.

Tratamiento 1. Para corregir el déficit de cortisol, agua y sodio, se utiliza: • Hemisuccinato de hidrocortisona: 100 mg EV de inicio. • Hidratación: Suero glucofisiológico, no menos de 3 000 ml en forma rápida (2 a 4 h). Posteriormente, según el estado de hidratación y los valores de los electrólitos plasmáticos, se puede llegar hasta 8 L en 24 h. Si hay signos clínicos y bioquímicos de hipoglicemia, se añaden 50 ml de dextrosa al 40 o 50 % a cada venoclisis. Se continúa con hemisuccinato de hidrocortisona: 100 mg EV c/4 o 6 h, en la venoclisis. El aporte de líquidos después de rebasada la fase crítica se limita a restaurar las pérdidas del paciente. La reducción del glucocorticoide

en caso de situación favorable se establece a partir del segundo día. 2. Si se mantiene la hipotensión arterial, se utilizan aminas presoras (noradrenalina). 3. Si se sospecha o comprueba una infección local o generalizada, hay que administrar antibióticos. 4. De considerarse necesaria la terapia mineralocorticoidea (cuando la dosis de hidrocortisona es menor de 100 mg/día), utilizar: • DOCA: De 2 a 3 mg IM una vez y 2 a 4 mg (dosis posterior). • La 9-fluorhidrocortisona, 0,1 a 0,3 mg/día, por vía oral, cuando el estado del paciente lo permita. • Aldosterona: 1 mg IM o EV como dosis inicial, que se repite de ser necesario en las 24 h, independientemente de la edad. 5.Medidas generales: • Mantener una vía endovenosa en las primeras 24 h, hasta que el paciente esté fuera del shock y la TA se mantenga sin dificultad. • Comenzar la vía oral tan pronto como sea posible; añadir a los alimentos cloruro de sodio: 100 mg/kg de peso, para cubrir los requerimientos mayores.

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35 ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS

El sexo comprende los elementos diferenciales entre el varón y la hembra y se puede considerar desde distintos aspectos, que se detallan a continuación: Sexo anatómico. Los genitales externos de la hembra tienen elementos característicos bien precisos con respecto a los del varón. Sexo cromosómico. La hembra tiene 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales (XX). De estos últimos, uno es activo y el otro inactivo. El varón presenta 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales (XY). El cromosoma X del varón es activo. En la hembra es necesaria una constitución XX para el desarrollo de los ovarios funcionantes y en el varón una constitución XY para el desarrollo de los testículos. Sexo genético. Los cromosomas X activos no se visualizan con los colorantes, pero los inactivos sí. Los cromosomas inactivos se observan en las células de la mucosa oral en forma de un corpúsculo plano convexo adosado a la membrana del núcleo, que recibe el nombre de corpúsculo de Barr. En la mucosa oral, la positividad la da el hallazgo de un 20 % de células con este corpúsculo. Estos cromosomas se ven también en los leucocitos de la sangre periférica, como una prolongación del núcleo en forma de raqueta, conocida en la literatura angloamericana como drumstick (palillo de tambor). En los leucocitos la probabilidad del hallazgo de células con esta prolongación es de un 12 %. La hembra es cromatín positivo y el varón cromatín negativo. Sexo hormonal. Los ovarios producen estrógenos y progesterona y los testículos, andrógenos. Sexo hipotalámico. Desde el punto de vista de las hormonas gonadales, el hipotálamo de la hembra es cíclico y el del varón, acíclico. Esta característica del hipotálamo es adquirida en la vida intrauterina.

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Sexo psíquico o mental. Lo constituye el impulso, que normalmente debe llevar a la búsqueda del sexo opuesto. Comprende la libido, que expresa la intensidad del impulso. Sexo social. Es determinado por el medio, y representa la identificación desde el punto de vista sexual que da la sociedad al individuo.

Diferenciación y desarrollo sexuales normales La diferenciación sexual tiene lugar en tres etapas, que incluyen la gónada, los conductos genitales y el sexo urogenital (sexo embrionario, que comunica el sistema urinario y el aparato genital), y los genitales externos. Normalmente, las características de todas las estructuras sexuales corresponden al sexo genético, establecido en el momento de la fertilización. Origen de la gónada Desde la cuarta semana de gestación, los caracteres sexuales comienzan a formarse a partir de los pliegues gonadales y son invadidos en la sexta semana por las células germinativas. La gónada embrionaria bipotencial hasta la sexta semana, presenta un componente cortical, uno medular y células germinales bipotenciales. La diferenciación ulterior en ovario y testículo dependerá de la presencia de genes específicos localizados en el cromosoma X o en el Y, según el caso. Cuando la gónada va a ser un testículo comienza a diferenciarse sobre la séptima u octava semana de la vida embrionaria: el componente medular evoluciona y el cortical involuciona. Si la gónada va a ser ovario comienza a diferenciarse con posterioridad a cuando va a ser testículo: el componente cortical evoluciona y el medular involuciona.

Origen de los genitales internos y externos En fase temprana de la gestación se inician los procesos que de manera progresiva van a conducir a la diferencia morfológica y funcional, masculina o femenina, de los caracteres sexuales del feto. Esta maduración ontogénica es bastante compleja, e intervienen en ella numerosos factores de naturaleza hormonal, endocrina y paracrina, dirigidos por genes situados en los cromosomas sexuales y en los autosomas. La estructura embrionaria primitivamente indiferenciada, que es el origen de las gónadas y de los órganos genitales, tiene una tendencia inactiva a la expresión fenotípica femenina; si no existieran ciertos factores que lo impidiesen, las gónadas evolucionarían a ovarios, se desarrollarían las estructuras derivadas de los conductos de Müller (trompas, útero y tercio superior de la vagina) y los genitales externos adoptarían una morfología femenina. Esto siempre sucede así cuando el genotipo es femenino y no hay presencia de cromosona Y (si bien se requiere la presencia de dos cromosomas X para una completa diferenciación ovárica). El cromosoma Y en los fetos con dotación masculina, contiene los genes que impiden la evolución gonadal y fenotípica femenina. La evolución a testículo de la gónada indiferenciada se lleva a cabo por el factor determinante testicular (TDF), codificado por un gen situado en el brazo corto del cromosoma Y (SRY), cercano a la región seudoautosómica de este mismo cromosoma, aunque es muy probable que intervengan también otros genes distintos del SRY en la diferenciación testicular. El testículo fetal es el responsable de la diferenciación fenotípica masculina merced a la elaboración de dos productos de secreción: la hormona antimulleriana (MIH) y la testosterona. La primera es un dímero de naturaleza glucoproteica sintetizado por las células de Sertoli y fetales, y que como su nombre señala anula específicamente el desarrollo de los conductos de Müller. Su elaboración comienza entre la sexta y la séptima semanas de gestación y actúa por mecanismo paracrino sobre el conducto de Müller ipsilateral. La testosterona se encarga también de dos misiones fundamentales, la estimulación de los conductos de Wolff para su evolución a estructuras masculinas (epidídimo, conducto deferente, vesícula seminal y conducto eyaculador) y la virilización de los genita-

les externos. La testosterona es elaborada por las células de Leydig y su producción dependerá de la gonadotropina coriónica humana (HCG) placentaria en el primer semestre del embarazo y posteriormente de la LH hipofisaria fetal. Los genitales externos (próstata, desarrollo del pene, fusión escrotal de los labios) se forman mediante los andrógenos vertidos en la circulación fetal e indirectamente por su transformación en dihidrotestosterona (DHT), catalizada por la enzima 5-alfa-reductasa en el interior de las células, y cuya actividad es detectable a partir de la octava semana del embarazo. En efecto, es este último andrógeno el responsable del desarrollo de los genitales externos. Tanto la testosterona como la DHT, promueven sus acciones a través del mismo receptor específico citosólico (tiene más afinidad para la DHT que para la testosterona) cuyo gen se localiza en el cromosoma X de ambos sexos.

HIPOGONADISMO MASCULINO Concepto Se le da el nombre de hipogonadismo tanto al déficit testicular endocrino, como al exocrino, pero es conocido que la mayoría de los pacientes con deficiencia en la espermatogénesis no tienen insuficiencia hormonal ostensible. Por tanto, es preferible utilizar el nombre de hipogonadismo sólo cuando existe merma de la función endocrina del testículo y considerar al déficit exocrino como un trastorno aislado de la fertilidad o la espermatogénesis. La época en que se produce la deficiencia gonadal en relación con la pubertad, determina amplias variaciones clínicas, por lo que estas alteraciones deben considerarse en dos estadios distintos, prepuberal y pospuberal. También existe diferencia según el trastorno afecte las gónadas (hipogonadismo primario), la hipófisis (hipogonadismo secundario) y la región hipotalámica (llamado por algunos hipogonadismo terciario).

Clasificación I. Hipogonadismo masculino hipergonadotrópico (primario)

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1. Síndrome de Klinefelter y sus variantes 2. Atrofia testicular • Posorquítica • Postraumática • Yatrogénica • Autoinmune • Idiopática • Posinfecciosa 3. Castración funcional • Infecciones • Agentes físicos • Enfermedades malignas • Enfermedades degenerativas 4. Castración traumática o quirúrgica 5. Síndrome de Noonan1 6. Síndrome YY 7. Hombres 46, XX 8. Testículos rudimentarios1 9. Anorquías1 10. Distrofia miotónica (?) 11. Síndrome de Werner 12. Mutación inactivadora del gen del receptor de LH1 13. Mutación inactivadora del gen del receptor de andrógenos1 II. Hipogonadismo masculino hipogonadotrópico (secundario y terciario) 1. Déficit selectivo de FSH y LH • Traumatismos • Tumores • Infecciones • Enfermedades degenerativas • Hipofisitis autoinmune • Yatrogenia • Isquemia hipofisaria • Idiopática 2. Displasia olfatogenital1 3. Panhipopituitarismo* 4. Hipopituitarismo parcial* 5. Enfermedad diencefálica o hipotalámica • Síndrome de Laurence-Moon-Biedl1 • Síndrome de Prader-Willi1 • Síndrome de Frölich1 • Distrofia adiposo-genital1 6. Déficit de LH (eunuco fértil)1 1 Habitualmente ocasiona hipogonadismo prepuberal. ? Habitualmente ocasiona hipogonadismo pospuberal. * Las mismas causas del déficit selectivo.

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7. Síndrome YY 8. Síndrome de Noonan 9. Enfermedades cerebrales 10. Enfermedades endocrinas • Macroprolactinomas (?) • Síndrome de Cushing (?) • Hipotiroidismo primario (?) Para establecer la diferencia entre el hipogonadismo primario y el secundario, hay que apoyarse en: 1. La anamnesis. 2. El examen de las gónadas. En los primarios las gónadas son pequeñas y duras, y en el secundario, blandas. 3. Los caracteres sexuales secundarios están mejor desarrollados en los primarios que en los secundarios. El pene es de buen tamaño en los primarios y pequeño en los secundarios, sobre todo en los de comienzo prepuberal. 4. Ginecomastia. Propia de los primarios. 5. La cromatina sexual es negativa en los secundarios y positiva en un 80 % de los primarios. 6. Los 17 – cetosteroides están más bajos en los primarios que en los individuos normales, pero más altos que en los secundarios. 7. Las gonadotropinas urinarias se encuentran elevadas en los primarios y bajas en los secundarios. 8. Biopsia de testículo: varía según la etiopatogenia. En los secundarios hay ausencia de espermatogénesis, con excepción del eunuco fértil.

Hipogonadismo masculino primario Disgenesia de los túbulos seminíferos En 1942 Klinefelter, Reifenstein y Albrigth describieron las principales características del trastorno que hoy lleva el nombre de síndrome de Klinefelter, y que se caracteriza por ginecomastia, testículos pequeños, azoospermia, grados variables de eunucoidismo y títulos elevados de gonadotropinas (Gn) urinarias. En estos pacientes se han comprobado diversos grados de insuficiencia tubular seminífera y una función disminuida de las células de Leydig.

Etiopatogenia Existe un fallo en la gametogénesis que produce un cigoto por lo general con XXY. Se considera que la presencia de un cromosoma X supernumerario es el factor etiológico subyacente fundamental. Los cambios observados en los túbulos seminíferos y en las células de Leydig, son atribuidos a la existencia de números anormales de cromosomas X en el tejido testicular.

ficiente de la masa muscular. La ginecomastia constituye uno de los motivos de consulta más frecuentes.

Anatomía patológica Hay engrosamiento de la membrana de los túbulos seminíferos con ausencia de las fibras elásticas, fibrosis e hialinización de los túbulos, disminución de la espermatogénesis en la fase prepuberal y posteriormente, acumulación de las células de Leydig.

Enfermedades asociadas Se ha sugerido la posibilidad de una mayor frecuencia de ciertas enfermedades en el síndrome de Klinefelter; entre las más comunes se encuentran la DM, enfermedades broncopulmonares y del tiroides, cierta variedad de neoplasias, trastornos alérgicos o autoinmunes, várices de los miembros inferiores, síndrome diarreico crónico, diverticulosis del colon y hernia esofágica.

Frecuencia La frecuencia de la disgenesia de los túbulos seminíferos es de 1 por cada 500 varones nacidos vivos.

Cuadro clínico La presencia de unos testículos firmes, pequeños e insensibles, ginecomastia y androgenicidad disminuida, sugieren un síndrome de Klinefelter (Fig. 35.1). Sus manifestaciones clínicas más sobresalientes se encuentran en la etapa prepuberal: alta talla, desproporción entre los segmentos y alteración de los genitales externos; se destaca la baja escolaridad, lo cual es un índice de retraso mental o de trastornos de la personalidad, muy comunes en este síndrome. Pueden existir diferentes grados de eunucoidismo, lo que está en dependencia de la severidad del déficit androgénico, y por tanto, algunos signos de hipogonadismo, como distribución ginecoide de la grasa, facies hipogonádica e infantil y desarrollo de-

Fig. 35.1. Síndrome de Klinefelter. Paciente de 20 años con hábito eunucoide y el pene de tamaño normal, que presenta una esplenomegalia (marcada en la foto) por padecer también de esferocitosis herederitaria.

Se han descrito diversos tipos de anomalías esqueléticas como cifosis, escoliosis y lordosis, pies planos, cúbito valgo, y alteraciones oculares y bucodentarias. Las características del sistema piloso están determinadas por factores raciales, genéticos e individuales y además, por el influjo hormonal, sobre todo el androgénico. La brazada es mayor que la talla y la mayoría de los pacientes presentan proporciones eunucoides. Los índices de sexualidad que relacionan el diámetro biacromial y el bitrocantéreo, así como la circunferencia torácica y de la cadera, están alterados. Uno de los signos clínicos que más llama la atención en este síndrome, es la normalidad del pene en más del 90 % de los casos, lo que contrasta con la

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maduración deficiente del escroto, que tiene poco desarrollo y una pigmentación y rugosidad disminuidas; la próstata es pequeña. Variantes del síndrome de Klinefelter El cariotipo ha permitido correlacionar la sintomatología de cada paciente con su fórmula cromosómica. La forma clásica presente es cariotipo 47, XXY. Los casos con mosaicismo cromosómico, en los que existe una línea celular normal 46, XY, presentan un cuadro clínico menos florido, y en aquéllos con más de dos cromosomas X, los cambios patológicos son más graves y extensos.

Exámenes complementarios La cromatina sexual es positiva en el 80 % de los casos. El cariograma aporta frecuentemente XXY y en el espermograma aparece oligozoospermia severa o azoospermia. El dermatoglifo (trazado de las líneas y crestas palmares) está alterado. La determinación de la testosterona plasmática es útil como índice de función testicular y su valor es aún mayor cuando se determina durante las pruebas dinámicas. Los niveles de FSH y de LH suelen estar elevados. La determinación de estrógenos plasmáticos es más útil que la de 17-cetosteroides, ya que el 80 % de ellos tienen un origen testicular. Las pruebas dinámicas tienen mayor utilidad que las determinaciones aisladas, pues ofrecen datos sobre la capacidad funcional de la glándula que se investiga; las más utilizadas son las estimulaciones con gonadotropina coriónica humana (HCGn) y con hormona liberadora de gonadotropina (LHRH). En el síndrome de Klinefelter no debe haber respuesta a la estimulación con HCGn.

Evolución Los pacientes llevan una vida normal, aunque con capacidad física limitada. Conservan el deseo sexual y sus relaciones de este tipo son normales pero improductivas; por lo común no mueren de la enfermedad.

por lo general presente. Habitualmente se debe comenzar con una dosis de impregnación equivalente al doble o triple de la de mantenimiento. La preparación más utilizada es el enantato de testosterona por vía IM, que se presenta en ámpulas oleosas de 100 mg. La dosis de mantenimiento es de 100 mg 2 veces al mes. En pacientes con hipogonadismo primario que consultan por primera vez en la quinta década de la vida, hay que ser más conservador en el tratamiento sustitutivo por la posibilidad de provocar trastornos psiconeuróticos. En esta situación, poco común, es preferible indicar la dosis de mantenimiento desde el inicio, aunque la androgenización se demore más tiempo. Las preparaciones más usadas, vías de administración, presentación y dosis de mantenimiento, se relacionan a continuación. Preparación

Vías de Presentación Dosis de adminismantenimiento tración

Enantato de testosterona

IM

Ámpulas 100 mg

1-2 veces/mes

Cipionato de testosterona

IM

Ámpulas 50 mg

2 veces/mes

Undecanato de testosterona

IM

Ámpulas 250 y 500 mg

1 vez/mes 1 vez/2 meses

Propionato de testosterona

IM

Ámpulas 25 mg

1 vez/día

Undecanato de testosterona

Oral

Tabletas 40 mg

De 40-120 mg/ día

Fluoximesterona Oral

Tabletas 2 y 5 mg

2 – 10 mg/día

Testosterona transdérmica

Parches

2-3 veces/ semana

Si hay desajustes emocionales, es necesario prestarle atención y solicitar la cooperación del psicólogo o del psiquiatra. La ginecomastia puede hacer aconsejable una cirugía reconstructiva, ya que no existe ningún tratamiento médico capaz de resolverla.

Tratamiento

Hipogonadismo masculino secundario

El tratamiento sustitutivo con andrógenos es necesario con el fin de corregir el déficit androgénico,

El hipogonadismo masculino secundario se debe a una disminución de la función testicular con niveles

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de Gn hipofisarias circulantes bajas o en el límite inferior normal, y como consecuencia de esto, un déficit androgénico.

Etiología Entre las causas más frecuentes de hipogonadismo masculino secundario se encuentran el adenoma hipofisario, el craneofaringioma, el infarto de la hipófisis, aneurisma carotídeo, granulomatosis (tuberculosis, histiocitosis), atrofia idiopática, hemocromatosis, defectos de desarrollo, enfermedades crónicas acompañadas de inanición y mixedema, concentraciones anormales de hormonas, infección y DM. La deficiencia de la función gonadotrópica se observa como defectos aislados o acompañados de alteraciones de otras hormonas de la hipófisis.

Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas varían con la edad de comienzo, el grado de la deficiencia y la ausencia o no de otras hormonas trópicas. Cuando el hipogonadismo se instaura en el período prepuberal, los caracteres sexuales secundarios no se desarrollan. El pene es pequeño, el escroto infantil, liso y no pigmentado, la próstata y las vesículas seminales son pequeñas, y los enfermos carecen de potencia y deseo sexual. La piel de la cara es lisa, de aspecto infantil y sin barba. El vello pubiano y el axilar están ausentes o muy disminuidos. El crecimiento óseo se prolonga al faltar la acción de los sexosteroides sobre los cartílagos de crecimiento, por lo cual estos pacientes alcanzan con frecuencia una estatura mayor que la normal. Se desarrollan proporciones corporales de tipo eunucoide, con predominio del segmento inferior sobre el superior y de la cintura pélvica sobre la escapular. El tejido conjuntivo es hipotrófico, y por ello surgen tempranamente pliegues cutáneos que a los jóvenes les da apariencia geriátrica. La grasa se deposita según el patrón femenino y aparece adipomastia. Desde el punto de vista psíquico suelen ser personas tímidas, con frecuentes alteraciones de la personalidad, por lo que rara vez logran adaptarse del todo al medio social. El hipopituitarismo que ocurre durante la infancia, denominado enanismo hipofisario, tiene por consecuencia un enanismo armónico, con infantilismo sexual completo. Estos pacientes por lo general tie-

nen un retraso del crecimiento que se acentúa sobre los 2 años de edad. Tienen un aspecto grácil, cara de joven viejo, dientes apretujados por maxilares pequeños y una inteligencia normal. Pocas veces se comprueba incidencia familiar. Cuando el déficit de Gn se instaura en el período pospuberal, se produce una regresión más o menos manifiesta de los caracteres sexuales secundarios y se presentan cambios en la piel, el sistema piloso, el tejido conjuntivo y el panículo adiposo, pero el esqueleto no sufre modificación alguna, lo que permite distinguir la época en que comenzó. La potencia y el deseo sexual pueden mantenerse algún tiempo, pero éstos van disminuyendo lenta y cada vez más de acuerdo con la intensidad de la merma hormonal. El hipogonadismo hipofisario selectivo de Gn es relativamente raro en varones adultos y lo que se observa con mayor frecuencia es un grado variable de panhipopituitarismo. A medida que transcurre el tiempo se instala primero la falla gonadal, luego la tiroidea y por último, la adrenal, con la expresión clínica de estas deficiencias.

Exámenes complementarios FSH y LH. Están disminuidas. Niveles normales de ellas no niegan que existen alteraciones; en este caso será necesario realizar pruebas dinámicas. Testosterona plasmática. Tiene más valor cuando se determina durante las pruebas dinámicas. Pruebas dinámicas. Son más útiles que las determinaciones hormonales aisladas, pues nos informan sobre la capacidad funcional de la glándula que se investiga. En el hipogonadismo masculino secundario se utilizan dos pruebas fundamentales: la prueba de estimulación con HCGn y la prueba de estimulación con LHRH. En el hipogonadismo secundario hay respuesta a la prueba de estimulación con HCGn, pero no a la prueba de estimulación con LHRH. Estudio hipofisario anatómico. Radiografía de cráneo y silla turca, exámenes de fondo de ojo, de la agudeza y del campo visual, y EEG; si fuese necesario se indicarán otros, como TAC y RMN. Estudio hipofisario funcional. Se indica para determinar si existe déficit de otras esferas o ejes endocrinos. En la figura 35.2 se presenta un algoritmo simplificado para el diagnóstico del hipogonadismo masculino.

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Aumentadas

H. primario (testicular)

No respuesta

H. secundario (hipofisario)

En algunos pacientes hipogonádicos secundarios prepuberales se administra un tratamiento con HCGn durante un tiempo prolongado, habitualmente no menos de 12 semanas, para mejorar el tamaño testicular. Las dosis varían según la respuesta, por lo que se ajustan a cada individuo, y oscilan entre 1 500 y 3 000 UI, 1 a 3 veces por semana. Al lograr el aumento del testículo se continúa el tratamiento sustitutivo con andrógenos en la forma descrita antes. Para los pacientes hipogonádicos que presenten desajuste emocional y trastornos psíquicos, se debe solicitar la cooperación de un psicólogo o de un psiquiatra.

H. terciario (hipotalámico)

HIPOGONADISMO FEMENINO

Hipogonadismo masculino

Determinación de gonadotropinas

Normales o disminuidas

Prueba de LHRH

Respuesta

Prueba de HCGn

Respuesta

No respuesta

H. primario (testicular)

Fig. 35.2. Algoritmo para el diagnóstico del hipogonadismo masculino.

Tratamiento Tratamiento de la causa El tratamiento del hipogonadismo masculino secundario debe ser causal siempre que sea posible, por ejemplo: resección quirúrgica de un tumor hipofisario, de tumores, infección, etc., el cual es seguido por el tratamiento sustitutivo. Tratamiento sustitutivo El tratamiento con andrógenos es necesario en la gran mayoría de los hipogonadismos secundarios. Al inicio se utiliza una dosis de impregnación que equivale al doble o el triple de la de mantenimiento. Sus efectos pueden observarse en el primer mes, pero generalmente no se alcanza una buena androgenización hasta después de 2 a 4 meses; los pacientes con déficit de largo tiempo de evolución suelen responder en forma más lenta, por ello debe individualizarse la duración del tratamiento de impregnación y mantenerlo hasta que se alcance un desarrollo satisfactorio de los caracteres sexuales secundarios.

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Concepto Se denomina hipogonadismo femenino al déficit de la función hormonal del ovario. La época de su aparición y su relación con la pubertad determinan una amplia variación clínica y por ello se considera a esta alteración en dos estadios diferentes: prepuberal y pospuberal. Igualmente existen diferencias según se afecte la región ovárica (hipogonadismo primario o hipergonadotrópico), la hipófisis (hipogonadismo secundario) o el hipotálamo (hipogonadismo terciario); los dos últimos son hipogonadismos hipogonadotrópicos.

Clasificación I. Hipogonadismo femenino hipergonadotrópico (primario) 1. Disgenesia gonadal turneriana y sus variantes1 2. Disgenesia gonadal pura1 3. Síndrome de Noonan 4. Hipoplasia ovárica constitucional 5. Polisomía gonosómica 6. Castración funcional • Infecciones • Autoinmune • Agentes físicos • Enfermedad maligna 1

Habitualmente ocasiona hipogonadismo prepuberal.

• Enfermedad degenerativa • Idiopática 7. Castración quirúrgica2 8. Agenesia ovárica1 9. Distrofia miotónica2 10. Síndrome de Werner2 11. Síndrome de ovarios resistentes2 12. Mutación inactivadora del gen del receptor de FSH1 13. Mutación inactivadora del gen del receptor de LH1 II. Hipogonadismo femenino hipogonadotrópico (secundario-terciario) 1. Síndrome de Sheehan2 2. Panhipopituitarismo* 3. Hipopituitarismo parcial* 4. Hipopituitarismo selectivo de gonadotropina • Traumatismo • Tumores • Infiltraciones • Enfermedades degenerativas • Hipofisitis autoinmune • Yatrogenia • Idiopática 5. Hiperprolactinemia2 6. Enfermedades endocrinas • Síndrome de Cushing2 • Hipotiroidismo2 7. Displasia olfatogenital1 8. Enfermedades diencefálicas o hipotalámicas • Síndrome de Lawrence-Moon-Biedl • Síndrome de Prader-Willi • Síndrome de Frölich 9. Enfermedades cerebrales 10. Mutación inactivadora del gen del receptor de GnRH

Hipogonadismo femenino prepuberal primario Disgenesia gonadal La disgenesia gonadal tiene distintas expresiones, una de las cuales es el síndrome de Turner, escogido como modelo para la descripción del hipogonadismo femenino prepuberal primario. 1

Habitualmente ocasiona hipogonadismo prepuberal. Habitualmente ocasionan hipogonadismo pospuberal. * Las mismas causas del déficit selectivo. 2

En 1938, Turner describió pacientes con baja talla, infantilismo sexual, cubitus valgus, pterigium colli y defectos congénitos múltiples.

Etiopatogenia Existe un fallo en la gametogénesis (no disyunción durante la meiosis o pérdida de un cromosoma); se produce generalmente una fórmula 45,XO, por lo que se altera la maduración sexual. Hay pacientes que presentan distintas líneas celulares y diferentes números y tipos de cromosomas, lo que recibe el nombre de mosaicismo.

Enfermedades asociadas El síndrome de Turner se asocia a DM, tiroiditis de Hashimoto, neurofibromatosis, acromegalia, HTA, anaclorhidia y envejecimiento precoz.

Frecuencia La frecuencia en recién nacidos hembras es de 0,4 %, pero disminuye al avanzar la edad a causa de la muerte temprana por las malformaciones congénitas en muchos casos.

Cuadro clínico Las enfermas con síndrome de Turner consultan por distintas razones y el motivo suele estar relacionado con la edad en que acuden al facultativo por primera vez. En la etapa de recién nacida y primera infancia, la causa habitual es alguna malformación congénita; en la segunda infancia y en la época prepuberal es común la baja talla, además de algunas malformaciones, y durante el período puberal y pospuberal consultan por la ausencia de maduración sexual y la amenorrea primaria. Las pacientes turnerianas rara vez tienen sangramiento vaginal espontáneo, éste es más frecuente en los casos que no poseen cariotipo 45,XO, sobre todo si tienen línea celular 46,XX al nivel de la gónada; en éstas la amenorrea secundaria puede ser la causa de consulta. En un bajo porcentaje de enfermas existe retardo mental. La baja talla, ya mencionada, es característica en los casos XO. Las pacientes con síndrome de Turner presentan un gran número de malformaciones congénitas somáticas, esqueléticas y viscerales (Fig. 35.3). Malformaciones de la piel y tejido celular subcutáneo. Entre los hallazgos dermatológicos están los nevos pigmentados y el livedo reticularis de la piel;

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se han señalado vitiligo, manchas café con leche y raramente neurofibromas. En el tejido celular subcutáneo hay edema de origen linfático, que no deja godet, localizado en el dorso de la mano y pie, y además, en piernas, rodillas y cuello.

Fig. 35.3. Síndrome de Turner. Paciente de 17 años de talla disminuida, ausencia de caracteres sexuales secundarios, boca de pez, tendencia al pterigion coli y abundancia de lunares.

Anomalías Del sistema piloso y de las uñas. El pelo y las cejas son abundantes y hay una implantación baja del cabello en la nuca y frente. El vello sexual suele ser escaso o estar ausente. Las uñas son hipoplásicas, estrechas, de forma rectangular, con aumento de la curvatura lateral y el borde distal elevado. De la cara. Las pestañas son largas y están mal implantadas; los ojos, grandes y “almendrados”, en posición antimongoloide, con hipertelorismo, epicanto, estrabismo y ptosis palpebral. Ocasionalmente hay exoftalmos idiopático, enoftalmos, coloboma y catarata congénita. Orejas malformadas con implantación baja, nariz estrecha y delgada y raíz nasal deprimida o aplanada, son otras alteraciones faciales.

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En la boca, la comisura de los labios está desviada hacia abajo, en forma de “V” invertida o boca de pez; se observa micrognalia, malformaciones y apiñamiento de los dientes o ausencia de algunos de ellos, paladar alto u ojival y úvula bífida. Del cuello. Hay pterigium colli y cuello alado o palmado. Del tórax. Es común el tórax escutiforme y en algunos casos es infundibuliforme (pectus excavatum). De las extremidades. Las más frecuentes son el cúbito valgo y la cortedad del cuarto metacarpiano; otras anomalías son levodactilia, clinodactilia, braquimetacarpianismo y deformidad de Madelung; los dedos de la mano son cortos, anchos y romos, con tendencia a ser iguales en toda su longitud. En las extremidades inferiores hay alteraciones de las rodillas (genu valgum, genu varum y genu recurvatum); los pies pueden ser cortos y anchos, los dedos en martillo y superpuestos y aparece sindactilia; se encuentran pie varo, varo equino, hallus valgus y cortedad de los metatarsianos. Esqueléticas. Hay retraso de la edad ósea entre 2 y 4 años. En la mitad de los casos se encuentra osteoporosis ligera o rarefacción del esqueleto, especialmente en la columna vertebral y la pelvis, malformaciones de la columna vertebral, cifosis, escoliosis, alas del sacro pequeñas, epífisis vertebral, espina bífida a distintos niveles, hipoplasia de vértebras, apófisis transversal prominente y sacralización de la quinta vértebra lumbar. Viscerales. Las anomalías viscerales más conocidas son las que afectan al aparato cardiovascular, entre las que se encuentran la coartación y la estenosis aórtica; otras menos frecuentes son la comunicación interventricular, transposición de grandes vasos, dextrocardia, ductus arterioso, estenosis pulmonar e HTA. También se han hallado telangiectasias intestinales, especialmente en el intestino delgado, que pueden dar lugar a sangramiento digestivo. Renoureterales. Las manifestaciones del tracto urinario son mucho más corrientes. Las anomalías comunes son las de los uréteres (duplicación, obstrucción ureteropiélica y ausencia de los uréteres), alteraciones pielocaliciales (pelvis bífida, duplicación, dilataciones y reflujo pielocalicial) y malformaciones renales (riñón en herradura, malrotación ectópica, ptosis quística e hidronefrosis).

Caracterización de los genitales y mamas. Los genitales externos son infantiles y habitualmente se halla hipoplasia o hipopigmentación de los labios mayores y menores, clítoris de pequeño tamaño y vagina estrecha pero de longitud normal. No hay desarrollo mamario y en la edad pospuberal es notoria la hipoplasia e hipopigmentación de la auréola y el pezón. Se encuentran distintas anomalías en los pezones, como aplanamiento o inversión y además, en más de la mitad de los casos, teletelia.

Hipogonadismo femenino

Determinación de gonadotropinas

Aumentadas

Normales o disminuidas Prueba de LHRH No respuesta

Exámenes complementarios Estudio citogenético. El 80 % de los casos son cromatina sexual negativos, y el resto, por supuesto, cromatina positivos. El cariotipo más frecuente es 45,XO. Dermatoglifos. Investigación muy especializada que tiene gran valor para el diagnóstico. Gonadotropinas plasmáticas y urinarias. Se encuentran aumentadas. Examen radiológico. Llama la atención la osteoporosis, el poco retraso óseo, la silla turca pequeña, el ángulo carpal disminuido, el cuarto metacarpiano corto y el desplazamiento del platillo tibial interno por hiperplasia del cóndilo femoral. Ultrasonido ginecológico y laparoscopia. Son de utilidad para precisar el grado de desarrollo de los genitales internos y las características macroscópicas de las gónadas. Citología funcional. La presencia de un extendido atrófico es característico del hipogonadismo. En la figura 35.4 se presenta un algoritmo simplificado para el diagnóstico del hipogonadismo femenino.

Tratamiento El tratamiento consiste en la sustitución hormonal de la función ovárica. Es necesario utilizar inicialmente una dosis de impregnación estrogénica, para la cual se administra estrógeno en forma continua en dosis 2 a 3 veces superior a la de mantenimiento durante 3 a 6 meses o hasta alcanzar el desarrollo adecuado de los caracteres sexuales secundarios. Dosis de impregnación Se usa uno de los siguientes compuestos: Etinilestradiol: 100 o 200 µg diarios por vía oral. Estrógenos conjugados: de 2,5 a 3,75 mg diarios por vía oral.

H. primario (ovárico)

H. secundario (hipofisario)

Respuesta Prueba de HMGn

Respuesta

H. terciario (hipotalámico)

No respuesta H. primario (ovárico)

Fig. 35.4. Algoritmo simplificado para el diagnóstico de localización anatómica del hipogonadismo femenino.

Se utiliza también algún contraceptivo que contenga cantidades iguales o superiores a 50 µg de etinilestradiol o equivalente a una dosis 2 a 3 veces mayor que la de mantenimiento, durante el tiempo necesario. Dosis de mantenimiento Etinilestradiol: 30-50 µg diarios durante 21 días del ciclo menstrual, combinado con acetato de medroxiprogesterona, 10 mg diarios los últimos 10 días, por vía oral, u otra progesterona equivalente. Se comienza nuevamente a partir del quinto día del próximo ciclo, con el mismo esquema. Estrógenos conjugados: 0,625 a 1,25 mg diarios durante 21 días del ciclo y acetato de medroxiprogesterona, 10 mg diarios durante los días 12 a 21 de cada ciclo o progesterona equivalente. Contraceptivos orales: con 50 o más µg de etinilestradiol o equivalente en forma cíclica durante 21 días a partir del quinto día del ciclo. Por la acción que tienen los estrógenos sobre la función epifisaria se recomienda iniciar el tratamiento lo más tardíamente posible, cuando la maduración

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de la epífisis esté próxima a su terminación, si no existen factores psicológicos en contra. Algunas han obtenido crecimiento lineal con el uso de esteroides anabólicos previo a la medicación estrogénica. Hay casos en que es necesario un tratamiento ortopédico por las anomalías esqueléticas; en otros, son recomendables las correcciones de las malformaciones somáticas por un especialista en cirugía estética, y a veces hay que realizar tratamiento quirúrgico de algún trastorno visceral. La extirpación quirúrgica de las gónadas se recomienda en las pacientes con signos de virilización y en aquéllas que presentan un cromosoma Y en su fórmula cromosómica, por la posibilidad de que se desarrollen cambios carcinogenéticos. Es importante el manejo adecuado de la esfera psíquica. El tratamiento con hormonas de crecimiento puede ser útil para incrementar la talla.

Hipogonadismo femenino pospuberal secundario Síndrome de Sheehan Se escoge el síndrome de Sheehan como modelo para la descripción del hipogonadismo pospuberal secundario. La necrosis hipofisaria posparto (síndrome de Sheehan) supone actualmente menos del 25 % de los casos de hipopituitarismo del adulto. La mejora en la asistencia obstétrica ha influido en la disminución de su incidencia. El hipopituitarismo es un síndrome caracterizado por el fallo en la secreción de las hormonas sintetizadas en el lóbulo anterior hipofisario, el cual se caracteriza por atrofia secundaria de las gónadas, la glándula tiroides y la corteza suprarrenal. Se ha utilizado el término panhipopituitarismo para indicar la ausencia total de toda la secreción hipofisaria.

Etiopatogenia y anatomía patológica Sheehan relacionó este cuadro con accidentes obstétricos graves acompañados de hipovolemia y shock, que conducirían a un espasmo arteriolar en el seno de una hipófisis hipertrófica a expensas de las células lactotropas (células del embarazo). El espasmo produciría una isquemia de la glándula o

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una trombosis venocapilar, con el consiguiente infarto hemorrágico. Otros autores consideran que el síndrome resulta de los infartos isquémicos ocasionados por una coagulación intravascular diseminada, que puede acompañar a ciertas complicaciones obstétricas (placenta previa). Desde el punto de vista anatomopatológico la lesión resultante es una fibrosis de la hipófisis con pequeños nidos residuales de células.

Cuadro clínico Hay diferencias en el grado de afectación hipofisaria, y la rapidez de comienzo depende del volumen y de la índole de la lesión. Existe imposibilidad para la lactancia posparto, amenorrea, atrofia genital, disminución del deseo sexual y pérdida del vello axilar y pubiano. Como expresión del déficit de ACTH se produce astenia, anorexia, pérdida de peso, náuseas, vómitos, hipoglicemia, hipotensión arterial y colapso circulatorio. El déficit de TSH produce piel fría y seca, constipación, intolerancia al frío, retardo en la ideación, pulso lento y tensión arterial baja. Con gran frecuencia ocurren episodios hipoglicémicos atribuibles al fallo corticoadrenal o somatotrópico. La causa de muerte es la insuficiencia corticosuprarrenal, con infección precipitante o sin ella.

Exámenes complementarios Exámenes generales Hemograma. Muestra un grado variable de anemia. Glicemia. Hay hipoglicemia, generalmente en ayunas. Colesterol. Está elevado. Ionograma. Se encuentran hiponatremia e hipercaliemia. Electrocardiograma. Hay bajo voltaje. Exámenes específicos endocrinos Función tiroidea. La T4 plasmática, el PBI y la captación de I131 en 24 h, están disminuidos. Se encuentran valores bajos o normales de TSH. Función adrenal. El cortisol plasmático y los 17cetosteroides muestran cifras bajas y la prueba de sobrecarga de agua es anormal. • El ACTH plasmático se halla disminuido. • En la prueba de hipoglicemia inducida por la insulina no hay aumento del ACTH ni del cortisol plasmático.

Función gonadal • El extendido vaginal es hipotrófico o atrófico. • Los estrógenos plasmáticos y urinarios están disminuidos. • Las Gn plasmáticas y urinarias están por debajo de lo normal.

Tratamiento Tratamiento preventivo Evitar las hemorragias posparto y poslegrado. Tratamiento hormonal sustitutivo La primera y más importante hormona que se debe remplazar es el cortisol. La hidrocortisona es el glucocorticoide de elección, en dosis de 20 a 30 mg/ día, repartidos en 3 tomas, o bien suministrar dos tercios de la dosis por la mañana y el resto, 12 h después. La paciente debe ser instruida para doblar la dosis en situación de enfermedades febriles menores. En caso de afecciones graves o de intervención quirúrgica, se administra hidrocortisona, 100 o 200 mg por vía EV cada 8 h. El tratamiento del déficit de TSH se realiza con levotiroxina sódica, en dosis de 1,5 a 2 µg/kg/día; en cardiópatas la dosis es de 25 µg/día. Déficit de gonadotropina. En la mujer menor de 40 años, se emplean preparados secuenciales con etinilestradiol, 0,1 µg/día y se añade medroxiprogesterona, 5 a 10 mg/día los días 12 al 21 del ciclo.

HIRSUTISMO Y VIRILIZACIÓN Concepto Hipertricosis. Es la presencia de vellos de cualquier tipo en mayor abundancia de lo normal en sitios de crecimiento habitual; no se considera como expresión de hipersecreción androgénica o hiperrespuesta periférica. Hirsutismo. Es el crecimiento excesivo de vello de cualquier tipo en sitios no habituales o fuera del tiempo normal de aparición. También puede definirse como brotes de vello ambisexual en el niño o del vello sexual en la mujer. Virilización. Es el cuadro clínico producido por exceso de hormonas androgénicas en la mujer, cons-

tituido fundamentalmente por hirsutismo hipertrófico del clítoris, amenorrea u oligomenorrea, atrofia mamaria, voz grave, acné y calvicie.

Clasificación 1. Hirsutismo idiopático 2. Hirsutismo de base genética o constitucional a. Familiar b. Racial c. Enfermedades genéticas con malformaciones somáticas • Síndrome de Cornelia de Lange • Enanismo con cabeza de pájaro de Seckel • Trisomía E • Síndrome de Hurler (gargolismo) • Hipertrofia gingival congénita 3. Hirsutismo por administración de medicamentos a. Con virilización • Androgénica • Progestágenos • Esteroides anabólicos con acción androgénica b. Sin virilización • Difenilhidantoína • Diazóxido • Hexaclorobenceno • Corticosteroides • ACTH • Cobalto • Estreptomicina • Penicilamina 4. Hirsutismo de causa endocrina a. De origen hipotálamo-hipofisario • Enfermedad de Cushing • Acromegalia • Hiperprolactinemia • Stress b. De origen adrenal • Tumor adrenal virilizante (síndrome adrenogenital) • Síndrome de Cushing • Adenoma suprarrenal • Carcinoma suprarrenal • Síndrome de ACTH ectópico • Hiperplasia adrenal congénita virilizante de comienzo prepuberal o pospuberal c. De origen gonadal • Tumores ováricos virilizantes

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• Arrenoblastoma • Tumor de la teca y la granulosa • Tumores de células hiliares • Cistoadenoma mucinoso • Carcinoma metastásico • Disgerminoma • Gonadoblastoma • Síndrome de ovarios poliquísticos • Hipertecosis ovárica • Disgenesia gonadal mixta • Hiperplasia de células hiliares • Perimenopausia • Seudohermafroditismo masculino con fenotipo femenino d. Otras enfermedades endocrinas • Lipodistrofia generalizada congénita • Hipotiroidismo juvenil • Síndrome de Stewart-Morell-Morgani 5. Otras causas o asociaciones: a. Obesidad b. Carcinoma del endometrio c. Porfiria •Cutánea tardía • Intermitente d. Anorexia nerviosa e. Inanición f. Diabetes mellitus

GINECOMASTIA Concepto Es el aumento de tamaño de la glándula mamaria del varón, con un incremento concéntrico del tejido glandular. Se trata de un trastorno frecuente, pues el 70 % de los varones en edad puberal desarrollan ginecomastia y el 30 % de los hombres mayores de 40 años presentan cierto grado de mamas palpables. El trastorno es unilateral o bilateral. La acumulación de tejido adiposo puede confundirse con la ginecomastia, por lo que para el diagnóstico real se requiere la palpación clara del tejido glandular. El grado de ginecomastia es muy variable y abarca desde la presencia de un botón subareolar de pequeño tamaño, hasta el desarrollo de las mamas con similares características a las de la mujer adulta.

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Clasificación I. Ginecomastia que se presenta en estados fisiológicos 1. Del recién nacido 2. De la pubertad 3. De la senectud II. Ginecomastia que se presenta en el curso de diversas enfermedades 1. Aumento de la producción de estrógenos a. Aumento de la producción testicular de estrógenos • Tumores testiculares • Carcinoma broncogénico y otros tumores productores de HCGn, hermafroditismo verdadero b. Aumento del sustrato por la aromatasa extraglandular • Enfermedad suprarrenal (tumor, hiperplasia) • Enfermedad hepática • Ayuno • Tirotoxicosis c. Aumento de la actividad de las aromatasas glandulares • Obesidad • Congénito 2. Aumento de la producción de andrógenos a. Hipogonadismo hipergonadotrópico • Anorquia congénita • Síndrome de Klinefelter • Alteraciones de la biosíntesis de testosterona • Infección testicular adquirida (orquitis, traumatismos, irradiación, quimioterapia, enfermedades neurológicas o granulomatosas) b. Hipogonadismo hipogonadotrópico • Deficiencia aislada de gonadotropinas • Panhipopituitarismo 3. Resistencia a la acción de los andrógenos • Síndrome de insensibilidad a los andrógenos • Síndrome de Rifestein y relacionados (Dubbs, Rosewarters, Dreyfus) 4. Ginecomastia de alimentación 5. Misceláneas • Hiperprolactinemia • Acromegalia

• Síndrome de Cushing • Traumatismo local • Enfermedad crónica (diabetes, Tb pulmonar) • Macromastia puberal persistente 6. Medicamentos • Dietiletilbestrol • Anticonceptivos orales • Digitálicos • Gonadotropinas

• Clomifeno • Testosterona (enantato y propionato) • Ketoconazol • Metronidazol • Cimetidina • Espirolactona • Captopril • Diazepam.

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36 OBESIDAD

Concepto La obesidad, definida como un exceso de tejido adiposo, que siempre se manifiesta por un peso inadecuado, es una condición que afecta a sujetos de todas las edades y sexos; además, se asocia o favorece la aparición de otros procesos patológicos como diabetes, hipertensión arterial, hiperlipoproteinemias, artrosis y afecciones respiratorias, lo cual hace que la morbimortalidad del obeso sea superior a la del sujeto con normopeso, hecho intuido y puesto de manifiesto ya por Hipócrates hace dos mil años, quien manifestaba que “la muerte súbita es más frecuente en el sujeto obeso que en el delgado”.

Fisiopatología Al referirnos a la obesidad hay que hacerlo, o al menos pensarlo, en plural, ya que son diversos los cuadros englobados en este concepto. Evidentemente, la acumulación patológica de grasa en el tejido adiposo, que caracteriza a cualquier tipo de obesidad, tiene como base un desequilibrio en el balance energético: el gasto de energía por el organismo siempre es menor que la ingestión calórica. FACTORES PATOGÉNICOS DE LA OBESIDAD

• Alteraciones de la ingestión • Factores génetico-ambientales • Factores neuroendocrinos • Alteraciones del gasto energético (termogénesis ) • Metabolismo basal • Termogénesis inducida por el ejercicio • Termogénesis inducida por la dieta • Termogénesis adaptativa Alteraciones de la ingestión Factores genético-ambientales. El papel de los factores heredados en la aparición y perpetuación de la

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obesidad, está basado en la existencia de un mayor número de individuos obesos dentro de agrupaciones familiares con estos antecedentes (cuando un progenitor es obeso, la posibilidad de que un hijo lo sea es del 50 %; cuando ambos progenitores lo son, ésta se eleva al 80 %); esto ha sido desmostrado en los estudios realizados en gemelos monocigotos adoptados en la primera infancia, en los que la instalación de obesidad se relaciona con antecedentes de este tipo en los padres biológicos, sin guardar relación con la de los padres que los adoptaron ni con sus hábitos dietéticos. Por otro lado, existen numerosas evidencias que demuestran la influencia del ambiente (estilo de vida, patrón de conducta, etc.) en su aparición y mantenimiento, influencia que, por otro lado, muestra importantes diferencias individuales que hacen admitir la existencia de herencias susceptibles de convertir a un individuo en obeso en presencia de determinadas condiciones de conducta y estilo de vida; así, el ingreso de energía no sólo incluye el contenido calórico total, sino que tiene en cuenta otros aspectos, como la composición de la dieta en macronutrientes y micronutrientes, su palatabilidad, la metabolización de los alimentos y la influencia del apetito y de la saciedad. Factores neuroendocrinos. La ingestión de alimentos es un acto voluntario que el individuo efectúa cuando experimenta la sensación de apetito, regulado por mecanismos neurohormonales dirigidos por el SNC, el cual responde a diferentes estímulos. Estudios experimentales en animales han permitido diferenciar dos áreas hipotalámicas perfectamente definidas, cuya misión es contrapuesta: el núcleo ventromedial o “centro de la saciedad” y el núcleo lateral o “centro del hambre”. En los últimos años se ha conocido la influencia positiva o negativa que sobre el apetito tienen ciertas hormonas y neurotras-

misores, así como la participación del sistema nervioso simpático, tanto en la regulación del apetito a nivel del hipotálamo, como en las consecuencias endocrinometabólicas derivadas de su alteración; no olvidar, además, la acción de determinadas hormonas a diferentes niveles, lo cual justifica la patogenia de la obesidad en ciertas enfermedades endocrinas (síndrome de Cushing, hipotiroidismo, insulinoma, ovario poliquístico, etc.). Alteraciones del gasto energético La obesidad no siempre está asociada a hiperfagia y ello induce a pensar que el gasto de energía está alterado en estos individuos. Metabolismo basal. A la vista de los resultados actuales, es probable que determinados factores genéticos influyan en el metabolismo basal (gasto calórico en reposo empleado en el mantenimiento de las funciones vitales), menor en el sujeto obeso que en el delgado; si tenemos en cuenta que este gasto comporta el 60 al 75 % del total, puede deducirse que pequeñas alteraciones en él podrían suponer una fuente de ahorro calórico. Termogénesis inducida por el ejercicio. Globalmente, el 30 % de la energía gastada a diario por una persona se debe al ejercicio físico, pero en el paciente obeso el sedentarismo es la norma, y a mayor peso existen menos facultades físicas para el ejercicio. Aunque no hay diferencias entre el sujeto obeso y el delgado, respecto al gasto requerido durante el ejercicio (según el estudio de Bouchard realizado en gemelos, quedó establecida una diferencia significativa, genéticamente condicionada, en el gasto en respuesta al ejercicio), no es posible descartar que esta alteración genética sea en parte responsable de la aparición de la obesidad. Termogénesis inducida por la dieta. El efecto térmico de los alimentos supone un gasto energético que varía entre el 15 y el 20 % del total diario, asociado a la digestión, absorción, transporte y asimilación de nutrientes. Los datos disponibles en la actualidad son contradictorios, aunque hay trabajos que señalan que la termogénesis inducida por la dieta es defectuosa en determinados individuos y por lo tanto, contribuye en parte al desarrollo de la obesidad. Termogénesis adaptativa. Se define como tal el consumo de energía en respuesta a determinados estímulos, como la exposición al frío o la propia

composición de la dieta, con la probada participación del músculo esquelético, hígado y tejido adiposo marrón situado en diferentes partes del cuerpo (área interescapular, subescapular, axilar, nuca, paquetes intercostales, etc.), regulado por factores neuroendocrinos (sistema nervioso autónomo, sistema nervioso central, insulina, glucagón, catecolaminas). La alteración de uno o varios de estos mecanismos responsables en la producción de calor, puede hacer que exista en algunos obesos un auténtico ahorro energético.

Clasificación La obesidad se clasifica desde cuatro puntos de vista: a. El grado de obesidad b. El tipo celular c. La distribución de la grasa d. La etiología Según el grado de obesidad En la actualidad se maneja fundamentalmente el índice de masa corporal (IMC) o índice de Quetelet, por su gran fiabilidad y facilidad de cálculo. El IMC se halla mediante la ecuación: IMC = Peso (kg) Talla (m)

Según el IMC se clasifica a los sujetos en cuatro grados: Grado 0: normopeso, IMC = 20-24,9 Grado 1: sobrepeso, IMC = 25-29,9 Grado 2: obesidad, IMC = 30-39,9 Grado 3: obesidad mórbida, IMC > 40 Esta gradación coincide con la propuesta por Garrow en 1981. Según el tipo celular De acuerdo con el patrón de celularidad adiposa, la obesidad se clasifica en hiperplásica, que se distingue por un aumento del número de adipocitos (de tamaño normal) y por su inicio en la primera infancia; e hipertrófica, caracterizada por el aumento del tamaño y también del número de adipocitos cuando se llega a un peso crítico que se ha estimado en un exceso del 75 % del peso ideal o un IMC > 35. Este patrón celular sería particular de la obesidad del adulto

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y además guarda relación con el morfotipo androide (obesidad visceral). Según la distribución de la grasa Fue Vague, en 1947, quien dio una clasificación anatómica con los términos androide y ginecoide, por ser características del hombre y de la mujer, respectivamente, aun cuando ambos tipos se pueden manifestar indistintamente en ambos sexos (la obesidad androide se caracteriza por un aumento de la grasa en el tronco y el abdomen, mientras que la ginecoide distribuye la grasa en la región femoroglútea). Estudios recientes iniciados por Larsson han puesto de manifiesto que la obesidad androide o abdominal, determinada por la ecuación perímetro cintura/cadera > 0,95 cm en el hombre, o > 0,80 cm en la mujer, constituye un factor de riesgo cardiovascular de primera magnitud. Según la etiología La obesidad exógena o por sobrealimentación (independientemente de cómo se encuentren los mecanismos termogénicos de estos sujetos o cuál sea su carga genética), constituye más del 99 % de todas las obesidades y a ella deberán encaminarse nuestros esfuerzos terapéuticos; sin embargo, no hay que olvidar que un pequeño porcentaje se debe a enfermedades, sobre todo endocrinas (hipotiroidismo, síndrome de Cushing, insulinoma, hipogonadismos, ovarios poliquísticos, etc.) y genéticas (síndromes de Laurence-Moon-Biedl, de Prader-Willi y de Alstroms), o es secundario a la ingestión de diferentes medicamentos, como esteroides, psicofármacos y contraceptivos, entre otros.

Manifestaciones clínicas El síntoma capital lo constituye el sobrepeso. En el examen físico de todo paciente obeso se encuentran síntomas característicos. Piel. Está húmeda, fría, sudorosa y friable (trofismo disminuido). Es frecuente la acantosis nigricans (estrías negruzcas en el cuello y pliegues) asociada a diabetes e insulinorresistencia; eccema, piodermitis, intertrigo, celulitis y úlceras. Sistema digestivo. Con frecuencia hay constipación por atonía y distensión abdominal, hernias, hemorroides, alteraciones hepáticas por infiltración grasa y colelitiasis.

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Sistema cardiovascular. Hay disnea en el 80 % de los pacientes, hipertensión arterial, ateromatosis, insuficiencia coronaria, accidentes vasculares encefálicos, insuficiencia vascular periférica y várices. Sistema respiratorio. Las manifestaciones respiratorias se han englobado dentro del conocido síndrome de Pickwick (obesidad, hipersomnia, disnea, cianosis, poliglobulia, cor pulmonale crónico y respiración periódica). En la actualidad, asociado al síndrome de Pickwick se habla con preferencia del síndrome de apnea del sueño (SAS), cuyas expresiones clínicas se resumen así: a. Hipersomnia diurna brusca. b. Ronquidos. c. Apneas durante el sueño de 30 o más segundos de duración y movimientos anormales, como sacudidas de brazos y piernas, relacionados con otras alteraciones: trastornos del nivel de conciencia al despertar, cefalea matutina y alteraciones psicopatológicas que van desde la irritabilidad fácil hasta una auténtica depresión reactiva. A pesar de su gravedad, el SAS que aparece en el obeso mejora espectacularmente con la reducción ponderal. Sistema genitourinario. A veces hay impotencia y esterilidad. Sistema osteomioarticular. Se encuentran dolor óseo y articular, deformidades, hiperuricemia que causa ataques repetidos de gota y artrosis que predomina en los miembros inferiores y la columna vertebral. El sedentarismo entra a formar parte del ciclo vital del obeso, de tal manera que se entra en un círculo vicioso difícil de romper (obesidadartrosis-sedentarismo-obesidad).

Exámenes complementarios No se requieren investigaciones para realizar el diagnóstico de obesidad exógena. Se indicarán para detectar complicaciones, diferenciarla de otras causas de obesidad y evaluar el tratamiento. Hemograma. Es habitual una poliglobulia. Gasometría. Hay hipoxia e hipercapnia. Pruebas funcionales respiratorias. Muestran una insuficiencia ventilatoria restrictiva. Acido úrico. Está elevado en los casos de gota.. Alteraciones de los lípidos y lipoproteínas plasmáticas. Hay una hipertrigliceridemia por aumento

de las VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad, aterógenas por excelencia). En los sujetos de 30 años o más, se indicará una PTG (prueba de tolerancia a la glucosa) y en mayores de 40 años, un electrocardiograma; evaluación psicológica, en los casos con alteraciones psíquicas.

Complicaciones La obesidad es tan común en la diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) que sus efectos metabólicos se funden con la enfermedad de base. La insulinorresistencia es una característica, tanto de la obesidad como de la DMNID. La hiperinsulinemia es el elemento común que explica la asociación de obesidad, DMNID, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hipertensión arterial e intolerancia a la glucosa, es decir, el denominado síndrome X (síndrome de resistencia insulínica). El patrón general de alteraciones del síndrome X es un perfil de riesgo altamente aterogénico, con aumento de la presencia de enfermedad cardiovascular. Estas alteraciones metabólicas y las osteoarticulares, sobre todo de los miembros inferiores, constituyen los factores que ensombrecen el pronóstico del obeso por las repercusiones que tienen sobre la expectativa de vida. El paciente obeso es más propenso a sufrir accidentes, y a su vez, éstos representan mayor peligro, y por lo tanto, peor pronóstico. Además, el obeso constituye un paciente quirúrgico de alto riesgo.

Tratamiento Tratamiento profiláctico Hay que mejorar los hábitos nutricionales de la población y promover una vida sana que incluya la dieta y la práctica de ejercicios. Si es difícil modificar las costumbres y el estilo de vida del individuo adulto, al menos debe intentarse crear un estado de conciencia que permita un cambio de hábitos en individuos jóvenes. Tratamiento de la afección Dietoterapia. Constituye siempre el primer paso que se debe seguir en el tratamiento de la obesidad. La dieta podrá ser el único recurso o prescribirse acompañada de otras medidas coadyuvantes que procuren una mayor tolerancia y adhesión. • Dieta baja en calorías. Se define como aquélla que provee entre 800 a 1 500 kcal por día y está fundamentalmente indicada en las obesi-

dades leves o moderadas (IMC:25 a 35). No necesitan suplemento vitamínico o mineral y las bebidas edulcoradas y el alcohol quedan prohibidos. Se aconseja respetar al máximo el número de comidas (5 tomas por día) para evitar que el paciente esté demasiadas horas sin comer, con lo cual la sensación de hambre aumenta. • Dietas de muy bajo contenido calórico. Contienen entre 500 y 800 kcal/día si se utilizan alimentos naturales; las comerciales proveen alrededor de 400 kcal/día con proteínas de alto valor biológico. Están indicadas en aquellos casos en los que la pérdida de peso es relativamente urgente (SAS, insuficiencia respiratoria, artrosis invalidante). El uso de este tipo de dietas tan restrictivas se acompaña casi siempre de hiperuricemia, artritis gotosa, hipotensión ortostática, o dolor abdominal, que, sin embargo, suelen ser mínimos con la adecuada administración de líquidos acalóricos (2 a 3 litros por día) y de alopurinol. Con respecto a las dietas de ayuno, es un tratamiento inaceptable en la actualidad por sus efectos indeseables. Ejercicio físico. La práctica diaria de cualquier ejercicio físico es una indicación necesaria en el tratamiento para sacar al obeso del hábito sedentario, muchas veces inducido por la propia condición de obesidad. En ocasiones, se recomienda realizar estas actividades en grupo. Fármacos. Son de dos tipos: anorexígenos y termogénicos. • Anorexígenos. Dentro de estos fármacos se diferencian dos grupos. Los derivados de las anfetaminas (actúan por mediación de catecolaminas); su uso queda bastante restringido a aquellos pacientes tranquilos, somnolientos y normotensos. El segundo grupo son los mediados por la serotonina (sustancia que liberada en la terminación sináptica, tiene un potente efecto anorexígeno); están indicados en obesos hiperactivos, con un gran componente de ansiedad y tendencia a la bulimia; no existe contraindicación para utilizarlos en la obesidad asociada a diabetes e hipertensión. • Termogénicos o calorígenos. Dentro de este tipo de fármacos se incluyen las hormonas tiroideas

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y el dinitrofenol, que ya no se utiliza en la actualidad; los agentes simpaticomiméticos (efedrina) y los agonistas beta-3 adrenérgicos no deben utilizarse indiscriminadamente, por lo que sus indicaciones son bastante restringidas. Tratamiento quirúrgico En algunos casos en que el tratamiento médico no es totalmente efectivo, la cirugía puede aportar algún beneficio. Son numerosas las técnicas ideadas, pero hay que tener en cuenta que son cruentas y no exentas de graves riesgos, por lo que su determinación debe fundamentarse en bases muy sólidas. Indicaciones de la cirugía. La cirugía está indicada en las situaciones siguientes: 1. Fracaso del tratamiento médico. 2. Obesidad grave o mórbida, como tratamiento coadyuvante en pacientes muy afectados por problemas articulares, cardiovasculares, respiratorios, etc. 3. Edad superior a 20 años e inferior a 60.

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CIRUGÍA DE LA OBESIDAD 1. Bloqueo del eje hipotálamo-digestivo • Vagotomía troncular 2. Reducción de la capacidad gástrica • Gastroplastia vertical en anillo • Gastroplastia horizontal • Balones intragástricos 3. Aceleración del tránsito intestinal • By-pass (yeyunocólico, yeyunoilial, gastroilial) 4. Reducción del volumen de grasa • Dermolipectomía • Liposucción 5. Bloqueo de alimentos sólidos • Cerclaje mandibular

Terapia psicológica y conductual La obesidad es una enfermedad crónica y como tal necesitará un soporte médico continuo. Es necesario que el obeso se reafirme en su motivación para perder peso con el apoyo del psicólogo, que le ayudará a superar momentos difíciles y actuará en la modificación de la actitud del individuo frente al alimento.

37 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS. LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS Aunque el origen de la esclerosis es multicausal, se ha demostrado que existe una estrecha relación entre ella y las alteraciones de las concentraciones de las lipoproteínas (LP) plasmáticas. Por otro lado, las consecuencias clínicas de la aterosclerosis, tales como: cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y arteriopatía periférica, constituyen las principales causas de morbilidad y mortalidad en los países desarrollados. Así, las alteraciones vasculares ateroscleróticas son favorecidas por diversos factores, cuatro de los cuales figuran como factores de riesgo de primer orden, es decir, patógenos por sí mismos: las hiperlipoproteinemias (HLP), diabetes mellitus (DM), hipertensión arterial (HTA) y el tabaquismo. Sin embargo, la aterogenicidad difiere según las diversas clases de LP. No obstante, ensayos clínicos multicéntricos, controlados, aleatorios y enmascarados de miles de pacientes, han demostrado que existe una relación causal entre la hipercolesterolemia y la aterosclerosis, y que la normalización de los lípidos plasmáticos ha reducido de manera significativa el riesgo de cardiopatía coronaria, tanto en pacientes con enfermedad coronaria previa como en aquéllos que no la tenían al inicio del estudio. Por otro lado, el mejoramiento de las técnicas para las determinaciones de los lípidos y la importancia de las HLP, dada su relación con las enfermedades vasculares, ha motivado un interés creciente por su diagnóstico.

LIPOPROTEÍNAS Concepto y estructura Los lípidos se definen como sustancias orgánicas insolubles en agua, indispensables para el organismo ya que constituyen componentes estructurales

fundamentales de las membranas y organelas celulares, así como la mayor fuente de energía metabólica. Además, algunos de ellos son precursores de sustancias importantes como las prostaglandinas y la vitamina D; así, el colesterol constituye el sustrato sintético para la formación de hormonas esteroideas y ácidos biliares en tejidos especializados. Los principales lípidos del organismo son los triglicéridos (TG), el colesterol y los fosfoslípidos (FL). Al no poder circular libremente en un medio hidrosalino como la sangre, se necesita de un sistema de transporte que posibilite la solubilización de los lípidos en el plasma, para lo cual ellos forman complejos con proteínas especializadas llamadas apolipoproteínas. Los complejos formados por un lípido y una apolipoproteína se denominan LP. Las LP plasmáticas son una serie de macromoléculas complejas o grandes agregados de lípidos y proteínas, cuya función es empaquetar los lípidos insolubles en el plasma y transportarlos desde los lugares de síntesis (intestino e hígado) hasta los de consumo o almacenamiento, es decir, a los tejidos periféricos y desde éstos, devolver el colesterol al hígado para su eliminación en forma de ácidos biliares. Su estructura se caracteriza por poseer un núcleo central o core hidrófobo formado por lípidos no polares (colesterol esterificado y triglicéridos) y una capa superficial o corteza que contiene compuestos más polares (colesterol no esterificado, fosfolípidos y apoproteínas). Las apoproteínas no sólo desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la estructura de la partícula lipoproteica, sino que también intervienen en el metabolismo de éstas, en el que ejercen distintas funciones, ya que actúan como activadoras o inhibidoras de enzimas e interaccionan con receptores celulares específicos. Las partículas lipoproteicas se diferencian entre sí por la distinta

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proporción de colesterol, triglicéridos y fosfolípidos que contienen, así como por las diferentes apoproteínas en su estructura, todo lo cual les confiere distintas propiedades fisicoquímicas. En la actualidad las LP se clasifican según su densidad específica (mediante centrifugación) o su movilidad electroforética (por electroforesis) en diferentes familias o clases. La densidad de las LP aumenta al disminuir su contenido en TG y al aumentarlo en proteínas, por lo que al separar una mezcla de LP por ultracentrifugación se obtienen 4 fracciones; las menos densas que el agua flotan en la superficie. (Fig. 37.1 a). Por su movilidad en un campo eléctrico, las partículas migran en un medio (papel, gel) en condiciones habituales desde el electrodo negativo al positivo y aumentan la velocidad de migración en proporción inversa a su tamaño y directa a la carga negativa de éstas (Fig. 37.1 b). Las principales familias o clases de LP son:

Ultracentrifugación Quilomicrones

Electroforesis

-

Quilomicrones (Q)

VLDL LP βeta (LDL) LDL LP Pre βeta (VLDL) HDL LP Alfa (HDL)

+ a

b

Fig. 37.1 Separación de las lipoproteínas por: a. ultracentrifugación y b. electroforesis.

Quilomicrones (Q) son las partículas de mayor tamaño y menor densidad (d < 0,95 g/dl). Más del 95 % de su peso corresponde a TG y menos del 1 % a proteínas. Son las que flotan en la superficie. Tienen escasa o nula movilidad electroforética. Sólo aparecen en el plasma normal después de una comida grasa. Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, del inglés very low density lipoproteins), de 0,95 a 1,006 g/dl. Estas partículas son más pequeñas que los Q, con menor tamaño y mayor densidad y movilidad electroforética. Se depositan por debajo de los quilomicrones, y por electroforesis se inscriben en la fracción prebeta (prebeta lipoproteína).

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CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS DE LAS PRINCIPALES CLASES DE LP Lipoproteína

Densidad (g/dl)

Contenido de lípidos (%) TG

Quilomicrones VLDL IDL LDL HDL

0,95

80 - 95

0,95 a 1,006 55 - 80 1,006 a 1,019 20 - 50 1,019 a 1,063 5 - 15 1,063 a 1,210 5 - 10

Colesterol FL 2-7

3-9

5 - 10 20 - 40 40 - 50 15 - 25

10 - 20 15 - 25 20 - 25 20 - 23

Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, intermediate density lipoproteins), de 1,006 a 1,019 g/dl. Lipoproteínas de baja densidad (LDL, low density lipoproteins), de 1,019 a 1,063 g/dl. Están compuestas en su mayoría por colesterol (casi el 50 %) y FL. Lipoproteínas de alta densidad (HDL, high density lipoproteins), de 1,063 a 1,210 g/dl. Están constituidas en un 50 % por proteínas, mientras que los fosfolípidos y los ésteres de colesterol constituyen los principales componentes de los lípidos. Al poseer la mayor densidad, ocupan el fondo de la muestra lipoproteica total y tienen movilidad electroforética alfa (alfalipoproteínas). Lipoproteína (a) o Lp (a), es un nuevo tipo de LP que ha cobrado especial relevancia en los últimos años, porque se va configurando cada vez más como factor de riesgo independiente. Es parecida a la LDL, pero su molécula de Apo-B100 está unida de forma covalente por puentes disulfuro a una gran glicoproteína adicional, la apo (a). Esta modificación de la Apo-B100 hace que la Lp (a) siga rutas metabólicas diferentes a las de la LDL, que no son bien conocidas aún. La Apo (a) es homóloga al plasminógeno y es posible que interfiera con el enlace de éste a sus receptores, y por tanto, inhiba la formación de la plasmina y la trombólisis. Su densidad oscila entre 1,050 y 1,150 g/dl y su tamaño es de aproximadamente 25 nm. Por su parte, las apoproteínas están compuestas de polipéptidos monocatenarios; se han descrito siete formas libres de apoproteínas primarias, y las más importantes son: • Apo B. Se presenta en dos variantes, Apo B100 (síntesis hepática), con un peso molecular de 540 000; es la principal apoproteína de las

VLDL y la única de las LDL; la Apo-B48 (síntesis intestinal) tiene un peso molecular de 250 000 y es la principal apoproteína de los Q. • Otras apoproteínas son: Apo A (AI, AII, AIV), Apo C (CI, CII, CIII), Apo D, apo E ( EI, EII, EIII) y Apo F. Algunas de estas apoproteínas no son intercambiables y permanecen siempre en la LP en que han sido secretadas, pero en otras, sí existe un continuo intercambio y pueden trasladarse de unas partículas a otras en función de su situación metabólica, ya que ellas aseguran el transporte de los lípidos. De esta forma, una LP capta o cede moléculas de TG, colesterol y FL e incluso, intercambia sus apoproteínas para asegurar la regulación de los ataques enzimáticos.

Transporte y metabolismo de las lipoproteínas El metabolismo de las LP es complejo y está estrechamente regulado por múltiples sistemas enzimáticos. Las LP siguen tres vías metabólicas fundamentales: 1. Transporte de los lípidos de origen exógeno. 2. Transporte de los lípidos de origen endógeno. 3. Transporte inverso o centrípeto de colesterol. O sea, el transporte de la grasa exógena proveniente de la dieta, desde el intestino al hígado, está mediado pricipalmente por Q. El transporte de los lípidos desde el hígado hacia los tejidos periféricos y de éstos nuevamente al hígado, está mediado por las interconversiones metabólicas de las restantes lipoproteínas (VLDL, IDL, LDL y HDL). Transporte de los lípidos exógenos La fracción más importante de los lípidos de la dieta está constituida por TG, que experimentan lipólisis en el momento de penetrar en la luz intestinal por la acción enzimática de la lipasa pancreática, la que los hidroliza y dan lugar a ácidos grasos y 2-monoglicéridos. Los ácidos grasos de cadena corta siguen una ruta independiente del metabolismo lipoproteico, pero los de cadena larga son rápidamente esterificados y forman TG. Estos TG exógenos están consti-

tuidos por los Q, los cuales son sintetizados en la mucosa intestinal durante el proceso de absorción de la grasa dietética, a partir de los lípidos alimenticios y las apoproteínas (apo-B48, apo-AI, apo-AII, apo-AIV y trazas de apo-C). Los Q así formados son secretados al sistema linfático de la mucosa intestinal, de donde alcanzan el conducto torácico y finalmente, el torrente circulatorio y los lechos capilares periféricos. En este recorrido pierden apoAI y AIV y adquieren apo C, sobre todo apo CII, y apo-E. En la superficie de las células del endotelio capilar de ciertos tejidos como el adiposo, el muscular y otros, los Q maduros circulantes están en contacto con la enzima lipoproteína-lipasa (LPL), la cual es activada por la apo-CII (cofactor de la LPL) y da lugar a la hidrólisis de los TG, presentes en los Q, ácidos grasos y glicerina. Los primeros penetran en el tejido adiposo para el almacenamiento de energía, o en el muscular, para la producción de ésta. El resultado son unas partículas proteicas de menor tamaño, con menor contenido en TG, pero conservan casi la totalidad de los ésteres de colesterol y se denominan “quilomicrones residuales o remanentes de quilomicrones”, los que son captados rápidamente por el hígado a través de un receptor específico, el LRP (proteína de gran tamaño relacionada con el receptor LDL), que reconoce la apo-E de la partícula como potencial receptor de las células hepáticas. Estas partículas son metabolizadas por último en el hígado. Transporte de los lípidos endógenos Los hepatocitos sintetizan los TG endógenos a partir de los ácidos grasos que no siguen la vía oxidativa para la producción de energía o cuerpos cetónicos, que son esterificados. Estos TG junto a ésteres del colesterol, determinados FL y la síntesis de apoproteínas B-100, C y E, forman las partículas VLDL, las que en condiciones normales alcanzan el torrente circulatorio, sus moléculas son escindidas por acción de la enzima LPL mediada por la apo C-II, y las partículas resultantes son de menor tamaño, pues han perdido la mayor parte de sus TG y contienen apo-E y Apo-B100, denominadas IDL (o remanentes de VLDL). Las IDL siguen dos vías diferentes. Una parte de ellas es captada por el hígado a través del receptor Apo-B100/E (de Goldstein y Brown), que reconoce

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su apo-E. El resto de las IDL se transforma en LDL a través de mecanismos aún no bien definidos, en que ellas pierden TG y prácticamente toda la enzima, la triglicérido-lipasa hepática. Así se originan unas partículas muy ricas en ésteres de colesterol y que contienen apo B-100 como única apoproteína, denominadas LDL, cuyo metabolismo reviste gran trascendencia en las afecciones humanas. Las LDL transportan aproximadamente el 75 % del colesterol plasmático a los tejidos periféricos y al hígado, donde es catabolizado. Aunque su síntesis proviene de la conversión metabólica VLDL-IDL-LDL, también existe secreción hepática directa de ellas. La mayor parte de las LDL salen de la circulación por receptores LDL, que consisten en glicoproteínas específicas de la membrana celular, cuya función es “internalizar” esta LP en la célula mediante un mecanismo perfectamente regulado para evitar la sobrecarga celular del colesterol. Es decir, dichos receptores están sometidos a síntesis y degradación permanentes, y la tasa de síntesis está adaptada a la necesidad interna de colesterol. En casi todas las células corporales, los receptores específicos reconocen las partículas LDL por su apoproteína B (apo-B) y las captan. No obstante, determinadas células, como las de las cápsulas suprarrenales y de los ovarios poseen muchos receptores LDL, ya que ellas necesitan abundante colesterol para la síntesis de hormonas esteroideas; el tejido adiposo también lo necesita para el almacenamiento de lípidos y el hígado para el metabolismo graso y la producción de sales biliares. La homeostasis celular del colesterol está estrechamente controlada por factores que determinan, en caso de disminución de su contenido, producir un aumento de su biosíntesis, y viceversa. De esta forma, la célula utiliza el colesterol de la LDL para realizar sus funciones en la medida en que lo necesita, mientras que el exceso de colesterol que no es utilizado activa una serie de mecanismos encaminados a evitar una sobrecarga de la célula, tales como: a. Disminución de la síntesis intracelular de colesterol. b. Disminución del aporte extracelular de colesterol.

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c. Activación de la acilcolesterolacitransferasa (ACAT), enzima que esterifica el colesterol y permite su almacenamiento en el citoplasma. Así, con la puesta en marcha de estos procesos, la entrada de colesterol a la célula está perfectamente regulada sin que se produzcan acumulaciones de éste. No obstante, las LDL pueden ser catabolizadas por otras vías a través de un receptor de membrana distinto al LDL, que se denomina receptor scavenger, presente sobre todo en los macrófagos y células musculares lisas. Del 60 al 75 % del colesterol plasmático es transportado en forma de LDL, desde el hígado a los tejidos periféricos, a las paredes arteriales inclusive, donde puede lesionar el endotelio, infiltrar la íntima e inducir la proliferación de células musculares lisas, es decir, que estas LDL se comportan como un agente químico nocivo y por tanto, se les considera “lipoproteínas aterógenas”. Transporte inverso de colesterol Puesto que el organismo no dispone de ningún sistema enzimático capaz de degradar la molécula de colesterol en los tejidos extrahepáticos, éste debe ser transportado nuevamente hacia el hígado para ser excretado con la bilis. Esta ruta metabólica que lleva el colesterol sobrante de los tejidos periféricos hacia el hígado, se denomina transporte reverso, invertido o centrípeto de colesterol. Esta vía de transporte está a cargo de las HDL, cuyo metabolismo es complejo y aún no del todo esclarecido. Los precursores de ellas son sintetizados en el intestino y el hígado, y las LP nacientes, de forma discoidal, son transformadas de inmediato en HDL3 por acción de la lecitín colesterol acetiltransferasa (LCAT), que esterifica el colesterol libre y da lugar a unas partículas circulantes esféricas, densas (HDL3), las cuales se convierten en HDL2 gracias a la incorporación de más ésteres de colesterol por la acción continua de la LCAT. Las HDL2 maduras son captadas y degradadas finalmente por el hígado. Pero la formación de HDL2 a partir de HDL3 está asociada a la lipólisis de los Q y de las VLDL, que pueden ceder TG y éstos ser hidrolizados mediante la lipasa hepática, se incrementa la densidad de sus partículas y se reconvierten las HDL2 en HDL3, que son buenos aceptadores de colesterol celular.

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS. HIPERLIPOPROTEINEMIAS Las alteraciones del metabolismo de las LP se clasifican en cualitativas y cuantitativas. Las primeras son las mejor conocidas y de ellas se dispone de mayor evidencia respecto a que predisponen a padecer ciertas enfermedades, principalmente vasculares. No obstante, se ha demostrado que incluso con concentraciones de lípidos dentro de los límites de la normalidad, se originan alteraciones en la composición relativa de las partículas lipoproteicas o acumulaciones de algunas subclases de LP con trascendencia clínica, como es el caso de concentraciones elevadas de Lp (a) o de apo-B. Respecto a los trastornos cuantitativos de las LP, es muy difícil definir cifras umbrales de concentraciones de colesterol y TG que permitan separar la normalidad de la anormalidad en poblaciones diferentes. Por tal motivo, las “cifras aconsejables” —más que normales— para la población general, según las recomendaciones de las sociedades española europea y americana de arteriosclerosis, son: colesterol total inferior a 200 mg/dl (5,2 mmol/L) y TG inferiores a 200 mg/dl (2,3 mmol/L).

Clasificación de Frederickson de las hiperlipoproteinemias La clasificación inicial de Frederickson se basa en las concentraciones de colesterol y TG y el aspecto del lipidograma. De acuerdo con ella, se distinguen 5 tipos de HLP, el segundo de los cuales fue desdoblado por la OMS en dos subclases diferentes. Fenotipo

LP en exceso

Electroforesis de LP

I

(Q)

IIa IIb III

LDL LDL + VLDL VLDL anormal

IV V

VLDL Q + VLDL

Punto de aplicación (no migran) banda beta banda beta y prebeta banda ancha o beta ancha banda prebeta banda prebeta + quilomicrones

El tipo I se caracteriza por el predominio de Q (hiperquilomicronemia). El tipo IIa corresponde a la hipercolesterolemia pura, con TG normales. La LP en exceso es la LDL y se inscribe en la banda beta de la electroforesis de LP. El tipo IIb se caracteriza por un incremento predominante de colesterol, pero también de TG. Las LP en exceso coresponden a LDL y VLDL. Hay aumento de las bandas beta y prebeta. En el tipo III las cifras de colesterol y TG están aumentadas y se les denomina “enfermedad de beta ancha o de beta flotante”, porque existe una VLDL anormal con movilidad electroforética beta que ofrece una banda ancha en la zona correspondiente a las betalipoproteínas. El fenotipo IV corresponde a la hipertrigliceridemia pura, con cifras normales de colesterol. Hay un aumento de las VLDL y por tanto de las prebetalipoproteínas en la electroforesis. En el fenotipo V están aumentadas las concentraciones de Q y de TG con colesterol normal o elevado. Hay presencia de Q y de VLDL. Hay aumento de prebetalipoproteínas y las betalipoproteínas están normales o aumentadas. Aunque esta clasificación es una primera aproximación al paciente, desde el punto de vista diagnóstico tiene varios inconvenientes: no especifica el mecanismo etiopatogénico de la HLP ni la frecuente modificación fenotípica que suele aparecer en la evolución clínica de un mismo enfermo.

Clasificación etiopatogénica de las hiperlipoproteinemias Las HLP se clasifican desde el punto de vista etiopatogénico en primarias y secundarias. En las HLP primarias se constata un trastorno del metabolismo de los lípidos condicionado por un defecto genético, no tratable etiológicamente. Comprenden las hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias e hiperlipoproteinemias mixtas primarias. Las secundarias son aquellas en las que el aumento en la concentración de los lípidos no se debe a la presencia de alteraciones propias del metabolismo de las LP. No obstante, en ocasiones coexiste una enfermedad capaz de provocar una HLP secundaria (diabetes, hipotiroidismo), y un trastorno primario de dicho metabolismo, que en este caso es frecuente que se exacerbe. Las HLP secundarias aparecen en

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casi 3 a 5 % de la población adulta y se calcula que alrededor del 40 % de ellas son de origen secundario. Desde el punto de vista clínico resulta importante su identificación, ya que pueden implicar una evolución, terapéutica y pronóstico diferentes, así como la detección de formas familiares permite reconocer precozmente a individuos de alto riesgo.

Hiperlipoproteinemias secundarias Se deben a diversos factores: a. Causada por un error dietético: consumo excesivo de carbohidratos, alcohol o grasa animal. b. Inducida por fármacos; entre los de mayor transcendencia clínica figuran: las hormonas sexuales (andrógenos, anticonceptivos hormonales, estrógenos) y antihipertensivos (diuréticos tiazídicos y beta bloqueadores). c. Como consecuencia de otras enfermedades: • Endocrinometabólicas: DM, gota, obesidad exógena, acromegalia, hipofunción tiroidea, hiperadrenocorticismo, glucogenosis, hipopituitarismo, hipercalcemia, lipodistrofia. • Renales: insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico. • Hepáticas: insuficiencia hepatocelular, íctero obstructivo intra o extrahepático, cirrosis biliar primaria, hepatocarcinoma. • Tóxicos: sales de mercurio y uranio. • Stress: shock quirúrgico, quemaduras. • Otras: alcoholismo, amiloidosis, LED, disproteinemias (mieloma múltiple), pancreatitis aguda y crónica. En el cuadro 37.1 se exponen las causas secundarias de HLP y se particularizan las que producen hipercolesterolemias e hipertrigliceridemias, respectivamente.

Hiperlipoproteinemias primarias Hipercolesterolemias primarias Comprenden las siguientes modalidades:

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CUADRO 37.1 CAUSAS SECUNDARIAS DE HIPERLIPOPROTEINEMIAS I. Hipercolesterolemia. • Hipotiroidismo. • Enfermedad hepática obstructiva. • Síndrome nefrótico. • Anorexia nerviosa. • Porfiria aguda intermitente. • Drogas: progestágenos, ciclosporina, tiazidas. II. Hipertrigliceridemia. • Obesidad. • Diabetes mellitus. • Insuficiencia renal crónica. • Lipodistrofia. • Enfermedad por almacenamiento de glucógeno. • Alcohol. • Bypass quirúrgico ileal. • Stress. • Sepsis. • Hepatitis aguda. • Lupus eritematoso diseminado. • Gammapatía monoclonal: mieloma múltiple. • Linfomas. •Drogas: estrógenos, betabloqueadores, glucocorticoides, resinas de intercambio de ácidos biliares, tiazidas.

• Hipercolesterolemia familiar Es una enfermedad hereditaria que se trasmite de forma autosómica dominante, debida a mutaciones en el gen del receptor LDL (o apo-B/100/E), lo que provoca su alteración funcional y como consecuencia, la acumulación de LDL en el plasma. Se presenta bajo la forma del fenotipo IIa de Frederickson. En su forma heterocigota ocurre en uno de cada 500 individuos, cursa con niveles elevados de colesterol total y LDL-colesterol, niveles plasmáticos de TG normales, y niveles de HDL-colesterol normales o bajos. El colesterol total oscila entre 7 y 13 mmol/L (250 a 500 mg/dl); clínicamente cursa con xantomas tendinosos, tuberosos o ambos, xantelasmas y arco corneal, y se asocia a enfermedad cardíaca coronaria precoz. En su forma homocigota la enfermedad ocurre en uno de cada un millón de individuos y cursa con niveles plasmáticos de colesterol superiores a 13 mmol/L (> 500 mg/dl), grandes xantelasmas y xantomas planos y tendinosos prominentes, se asocia a enfermedad coronaria prematura y puede manifestarse en la infancia.

• Otras: deficiencia familiar de apo B-100, hipercolesterolemia poligénica. Hipertrigliceridemias primarias Éstas comprenden: • Hipertrigliceridemia familiar Es una afección que parece trasmitirse con carácter autosómico dominante pero cuyo mecanismo molecular reponsable no se conoce bien, aunque se señala un aumento en la síntesis hepática de TG, lo que determina que las VLDL vertidas al plasma sean de mayor tamaño y con mayor contenido en TG que en los sujetos sanos; también se ha observado una disminución del catabolismo de las VLDL. La enfermedad es con frecuencia asintomática y se detecta por el aumento de los TG plasmáticos después de la pubertad (200 a 500 mg/dl; 2,3 a 5,7 mmol/L), se presenta como un fenotipo IV de la clasificación de la OMS y a menudo se asocia a HTA, hiperuricemia, intolerancia a la glucosa, DM y obesidad. La hipertrigliceridemia es en ocasiones masiva, con acumulación de Q en el plasma además del aumento de las VLDL, y se expresa por tanto con un fenotipo V de la clasificación de la OMS. En tales casos aparecerá el cuadro clínico florido del síndrome quilomicronémico, caracterizado por: hipertrigliceridemias superiores a 2 000 mg/dl (23,0 mmol/L); crisis de dolor abdominal generalmente consecuencia de pancreatitis aguda, que tiene carácter recurrente; hepatomegalia, esplenomegalia, infiltración de la médula ósea por células espumosas, xantomas eruptivos en nalgas, rodillas, o generalizados, y en los casos más severos se observa la lipemia retinalis, que se distingue por una retina pálida y el aspecto blanquecino que ofrecen los vasos del fondo del ojo por la riqueza en quilomicrones de la sangre que circula por ellos. • Otras variantes. Deficiencia familiar de lipoproteín-lipasa, deficiencia familiar de apoproteína CII, etcétera.

Hiperlipoproteinemias mixtas primarias La hipercolesterolemia concomitante con hipertrigliceridemia ocurre en dos trastornos:

• Hiperlipemia familiar combinada Fue descrita por Goldstein y colaboradores en 1973 como un síndrome dislipémico identificado al estudiar los jóvenes recuperados de un infarto del miocardio agudo (IMA). Puede presentarse con tres fenotipos distintos: IIa, IIb o IV. Aparece cardiopatía isquémica en edades tempranas y a veces se asocia a obesidad centrípeta, DM, gota, HTA y síndrome plurimetabólico con resistencia y descenso del HDLcolesterol. • Disbetalipoproteinemia familiar Se corresponde con la HLP tipo III y se caracteriza por la acumulación plasmática de partículas conocidas como lipoproteínas beta-VLDL. También es conocida como enfermedad de beta ancha o de beta flotante.

Otras hiperlipoproteinemias (dislipoproteinemias) normolipémicas Aumento de lipoproteína (a) La Lp (a) es un complejo macromolecular circulante en el plasma, su aumento se asocia a cardiopatía isquémica precoz, reestenosis posderivación coronaria, enfermedad vascular cerebral y otras formas clínicas de arteriosclerosis, así como unos xantomas subcutáneos característicos que no se han observado en ninguna otra forma de HLP y que por lo general se asocian a xantomas tendinosos. El hígado es la fuente de producción de Lp (a) y su catabolismo no es bien conocido. Los niveles plasmáticos de Lp (a) permanecen bastante estables a lo largo de la vida, no guardan relación con el tipo de dieta y el riesgo de aterosclerosis se eleva cuando son superiores a 20 o 30 mg/dl. La Lp (a) puede comportarse como un reactante de fase aguda, que se eleva transitoriamente en el IMA, intervenciones quirúrgicas, descompensación diabética y en el síndrome nefrótico. El tratamiento de sus aumentos, ya sea con dieta o con fármacos hipolipemiantes, es poco satisfactorio.

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• Si es turbio, debe hacerse la prueba del frío.

Cuadro clínico de las hiperlipoproteinemias En sentido general, las HLP se traducen clínicamente por determinados síntomas y signos tales como: xantomas, xantelasmas y arco corneal, cuya presencia debe conducir a su búsqueda activa. No obstante, con frecuencia éstos no están presentes, al menos durante un período de tiempo más o menos largo, por lo cual las HLP deben investigarse con regularidad en sujetos que presentan enfermedades que suelen estar asociadas a trastornos del metabolismo de las LP como DM, obesidad exógena, cardiopatía isquémica y HTA, entre otras. La sospecha de una HLP primaria (condicionada genéticamente) se puede confirmar mediante la anamnesis familiar, edad de aparición, crisis dolorosas abdominales en niños, antecedentes de otros familiares con HLP o su detección, en el transcurso de la exploración de los miembros de la familia. La medición directa del defecto enzimático o del receptor en algunas de las HLP primarias, sólo se realiza en laboratorios especializados.

Exámenes complementarios En todos los casos, el paciente debe mantenerse en ayunas durante 12 h, tomar una cena ligera la noche anterior y una dieta exenta de grasas el día anterior a los estudios. Aspecto del suero (Fig. 37.2) • Si es claro o transparente, obedece a que no existe HLP o a que hay un aumento exclusivo del colesterol (IIa). Claro Capa cremosa Turbio Normal

I

II a

Turbio

Prueba del frío

V

II b, III, IV

Determinar colesterol y TG

Electroforesis de lipoproteínas Fig. 37.2. Diagnóstico de las hiperlipoproteinemias.

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Prueba del frío o turbiedad Para realizar esta prueba se deja una porción del plasma en reposo toda la noche a 4 ºC durante 12 a 24 h y se obtendrán las siguientes variantes. • Capa cremosa sobrenadante (debido a que los Q flotan en la superficie por su menor densidad y ofrecen esa superficie blanca) y el resto del suero claro: corresponde a la HLP tipo I. • Capa cremosa sobrenadante y el resto del líquido turbio: corresponde a la HLP tipo V; el aspecto turbio del suero es conferido por los TG endógenos en forma de VLDL, que también están aumentados en esta HLP. • Suero uniformemente turbio (sin capa cremosa), que puede corresponder a las HLP tipo IIb, III o IV. Para su diferenciación habrá que realizar las pruebas siguientes: a. Determinación de colesterol y TG plasmáticos, con lo cual se identifica si se trata de una HLP tipo IIb o IV. Niveles de colesterol. Colesterol deseado: 5,1 mmol/L; colesterol limítrofe: 3,8 a 6,5 mmol/L y colesterol excesivo o patológico: mayor de 6,5 mmol/L. Cifras de triglicéridos. Niveles normales: 0,34 a 1,70 mmol/L. b. Separación de las LP por uno de estos métodos (para la identificación de la HLP tipo III): Ultracentrifugación, precipitación y electroforesis de lipoproteínas. Niveles de HDL-colesterol Valores normales: mujer: > 1,32 mmol/L; hombre: > 1,19 mmol/L. Determinación de apoproteínas (por métodos de radioinmunoensayo o enfoque isoeléctrico). Determinación de receptores de LDL (utilizando cultivos de fribroblastos cutáneos o linfocitos aislados). Estas dos últimas pruebas se hacen en centros especializados. Para descartar HLP secundarias se realizan las siguientes pruebas de laboratorio, en dependencia del cuadro clínico del paciente: glicemia basal o PTG (excepto en DM o tolerancia a la glucosa alterada); estudio de la función hepática; determinación de proteínas totales y fraccionadas, así como electro-

foresis de proteínas; estudio de la función renal, ácido úrico, ECG, telecardiograma, entre otros. Para el pezquizaje de HLP en poblaciones se utilizarán dos indicadores: • Índice beta-prebeta. Ofrece valores altos tanto para LDL como para VLDL, o sea, que permite la demostración cualitativa de un aumento de las lipoproteínas sin aportar datos que permitan la diferenciación ni clasificación de éstas. • Turbiedad. Mostrará un mayor o menor grado de enturbiamiento o lactescencia del suero por la presencia de TG (exógenos o endógenos). La turbidez del suero aparece en las HLP, con excepción de la tipo IIa, en que éste es claro porque sólo está aumentado el colesterol.

Diagnóstico positivo La detección de una HLP debe enfocarse como un aspecto más de la valoración del riesgo cardiovascular del individuo y basarse en la anamnesis, el examen físico y los exámenes complementarios que permitan identificar un trastorno primario o la causa de una HLP secundaria. La anamnesis debe profundizar en los siguientes aspectos:

• Indagar los hábitos personales relacionados con el consumo de tabaco o alcohol, dieta, estilo de vida, stress, variaciones del peso corporal y ejercicio físico practicado. • Precisar los medicamentos que se hayan consumido o se estén consumiendo, sobre todo aquéllos que pueden influir sobre los lípidos, la glicemia y la presión arterial. • Investigar sistemáticamente los antecedentes patológicos personales buscando manifestaciones subjetivas de isquemia como: angina, claudicación intermitente, isquemia cerebral transitoria; antecedentes de HTA, DM, hipotiroidismo, etc., y otras causas frecuentes de HLP. • Buscar antecedentes patológicos familiares (APF) de arteriosclerosis, HLP, HTA, DM y obesidad. La presencia de enfermedad coronaria en los APF constituye un factor de riesgo para el paciente. El examen físico incluirá: determinación del pulso, tensión arterial, peso, talla, perímetro cintura/

cadera, presencia de arco corneal (particularmente significativo en menores de 50 años), xantomas eruptivos, tuberosos o tendinosos, xantelasmas, lipemia retinalis, etcétera.

Detección y control de las hiperlipoproteinemias La detección de las HLP tiene como finalidad instaurar un tratamiento adecuado que permita retrasar o prevenir el desarrollo de la arteriosclerosis y sus consecuencias clínicas, fundamentalmente la cardiopatía isquémica, en personas que hasta ese momento no tenían diagnosticada una HLP. Por otro lado, la identificación y el tratamiento de las hipertrigliceridemias graves evitan el riesgo de pancreatitis aguda. Para detectar las HLP se pueden seguir dos estrategias: 1. Detección oportunista, que consiste en analizar los lípidos sanguíneos a los adultos mayores de 20 años que acuden a una consulta médica por otra causa; aquí desempeñaría un papel importante la atención primaria de salud. 2. Detección de individuos de alto riesgo, mediante el análisis de los lípidos sanguíneos en pacientes que ya padecen una complicación arteriosclerótica, tienen antecedentes familiares positivos de HLP o de arteriosclerosis precoz, son hipertensos o diabéticos, o presentan xantomas o arco corneal prematuro. El diagnóstico de HLP debe confirmarse al menos en dos análisis de lípidos compatibles, realizados durante un período de 2 a 3 semanas. En la detección oportunista, si se trata de individuos sanos y sin factores de riesgo cardiovascular, se pueden medir sólo los niveles de colesterol y si los resultados son normales se deben repetir para confirmarlos. En los pacientes de alto riesgo se aconseja determinar en ayunas colesterol total y LDL-colesterol, TG y HDL-colesterol, y si los resultados son normales, se valorarán los objetivos terapéuticos en dependencia del riesgo cardiovascular.

Tratamiento Los objetivos terapéuticos que deberán plantearse ante una HLP están en dependencia de la valoración global del riesgo cardiovascular en cada paciente.

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Si se trata de prevención primaria, en individuos clínicamente libres de complicación de la arteriosclerosis, se ha demostrado que la reducción de los niveles elevados de colesterol plasmático es capaz de retrasar la aparición de cardiopatía coronaria y se intentará en primer lugar, la modificación de estilos de vida conducentes a aumentar el riesgo coronario, tales como: dieta, hábito de fumar, sedentarismo. Cuando estas medidas no permitan obtener los efectos deseados o el riesgo cardiovascular sea importante, se valorará el uso de fármacos hipolipeminantes. En caso de prevención secundaria, cuando las complicaciones de la arteriosclerosis ya se han producido (pacientes con cardiopatía coronaria manifiesta, recuperaciones de un IMA, operados de derivación coronaria, etc.), la normalización de las concentraciones séricas de colesterol también los puede beneficiar. No obstante, la actitud terapéutica es más enérgica en la prevención secundaria, donde por lo común se administran fármacos hipolipemiantes, ya que éstos suelen inducir regresión de las lesiones, disminuir los accidentes coronarios y mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Por otro lado, el manejo terapéutico integral de las HLP debe acompañarse de la detección y control de otros factores de riesgo que con frecuencia se le asocian; entre los más importantes figuran la DM, obesidad, HTA y el tabaquismo; ellos por sus diferentes mecanismos, potencian el riesgo cardiovascular, y deben controlarse para que el tratamiento hipolipemiante sea más efectivo. Lo anterior conduce a hacer una adecuada selección de los hipotensores teniendo en cuenta aquéllos que no afectan el metabolismo de los lípidos, en particular los antagonistas del calcio y los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina. Ante una HLP, debe considerarse si los valores de lípidos plasmáticos están suficientemente elevados como para requerir fármacos liporreductores, los cuales difieren en sus mecanismos de acción y eficacia, pero por lo común hay que usarlos por períodos de tiempo prolongados. Hay autores que recomiendan una terapéutica agresiva en los pacientes con múltiples factores de riesgo, que incluyen enfermedad coronaria prematura (antes de los 55 años en el hombre y de los 65 en la mujer), HTA, hábito de fumar (más de 10 cigarrillos por día), DM y niveles bajos de HDL-colesterol (< 0,9 mmol/L o < 35 mg/dl).

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Las bases fundamentales de la terapéutica de las HLP son las siguientes: 1. Medidas higienodietéticas, que incluyen actividad física, dieta y moderar el consumo de alcohol. 2. Tratamiento farmacológico. 3. Otros procederes (invasivos). Medidas higienodietéticas Ejercicio físico aeróbico (marcha, carrera, natación, ciclismo, etc.). Éste influye favorablemente sobre el metabolismo de los lípidos porque estimula la actividad de la enzima LPL y facilita la lipólisis. La transferencia de colesterol desde los Q y las VLDL a las HDL aumenta, y se elevan los niveles de HDLcolesterol. Se ha demostrado que la práctica del ejercicio físico sistemático en la población general, en dependencia de la edad y las condiciones personales del individuo, es un método sencillo, asequible y eficaz para elevar el HDL-colesterol y reducir la trigliceridemia y el LDL-colesterol, lo que disminuye el riesgo coronario y ayuda a normalizar el peso corporal. Dieta. Es el principal factor exógeno que influye sobre los lípidos plasmáticos y el pilar fundamental en el tratamiento de la HLP. Por tanto, la medida inicial ante esta enfermedad debe ser la modificación de la dieta ajustando su contenido calórico a cada paciente para que conduzca a la reducción del peso corporal en los obesos. El contenido dietético de colesterol en las HLP debe ser inferior a 300 mg/día. La absorción intestinal del colesterol aportado por la dieta es aproximadamente del 50 %, pero sus valores elevados no se modifican con facilidad por medidas dietéticas; no obstante, hay que restringir o suprimir sus principales fuentes, como: sesos y vísceras, yema de huevo, carnes grasas, maní, aguacate, algunos mariscos, etc. Con respecto a las grasas la capacidad intestinal para su absorción es prácticamente del 100 %. Las grasas saturadas (animal, de coco y palma) elevan el LDL-colesterol, por lo cual deben sustituirse por grasas polinsaturadas presentes en pescados, grasas vegetales (aceite de germen de maíz y aceite de girasol), así como por las grasas monoinsaturadas; la más importante de ellas en nuestra alimentación es el ácido oleico (aceite de oliva). Se recomienda que la dieta contenga alrededor del 30 % de calorías derivadas de las grasas; menos

de 8 a 10 % de grasas saturadas; 10 a 12 % de las polinsaturadas y el resto, de las monoinsaturadas, así como menos de 300 mg/día de colesterol, con lo cual la colesterolemia debe reducirse en un 10 a 15 %. La hiperquilomicronemia debe ser combatida con una marcada restricción de las grasas.

mismo tiempo, la lipólisis. En sujetos normales se recomienda un consumo inferior a 30 g/día de etanol, lo cual no eleva el riesgo coronario ni modifica los lípidos. En los pacientes con hipertrigliceridemia, además de la restricción de los CHO, hay que poner fin al consumo de alcohol.

RECOMENDACIONES DIETÉTICAS EN LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS

Tratamiento farmacológico La decisión del tiempo que durará el tratamiento dietético como única forma terapéutica en estos pacientes, se basará en la severidad de la HLP y el grado de riesgo cardiovascular. Por ejemplo, si un paciente con cardiopatía coronaria tiene solo moderadamente elevado el LDL-colesterol (< 2,6 mmol/L o 130 mg/dl) y la finalidad es un nivel de éste inferior a 2,6 mmol/L (100 mg/dl), se puede mantener la dieta por 4 o 6 semanas antes de adicionar fármacos. En pacientes de edad avanzada sin enfermedad coronaria y con sólo otro factor de riesgo, además de LDL-colesterol elevado, la terapia dietética única por largo tiempo suele ser suficiente. Sin embargo, si los niveles plasmáticos de LDL-colesterol son muy altos y concurren múltiples factores de riesgo, o si existe evidencia de cardiopatía coronaria manifiesta, el tratamiento farmacológico debe instituirse de inmediato conjuntamente con la dieta. Algunos autores recomiendan que si al cabo de 6 a 12 semanas de dieta no se han alcanzado los objetivos terapéuticos deseados, se pase a otra más estricta (que aporte menos del 7 % de las calorías derivadas de grasas saturadas y menos de 200 mg/ día de colesterol), o se inicie la administración precoz de fármacos hipolipemiantes. Estas orientaciones son modificables acordes con las características de cada paciente en particular. El uso de hipolipemiantes siempre acompañará a la dieta prescrita y nunca la sustituirá. También requiere la valoración adecuada de sus indicaciones y controles sucesivos para monitorear la respuesta en particular.

Preferir los alimentos siguientes: Adobos con ajo, cebolla, especias, limón, mostaza, naranja agria, tomate, vegetales, verduras, vinagre, vino seco; caldos desgrasados; carnes magras; cereales (arroz, maíz); clara de huevo; dulces caseros; frutas y jugos; galletas de soda; gelatina; grasas polinsaturadas; granos; infusiones: té, café; leche descremada y derivados; pan tostado; pavo, pollo, pescado (sin piel); y vegetales y sus jugos, verduras. Restringir o suprimir los alimentos siguientes: Aceites (coco y palma); carnes (naturales y procesadas: enlatados, jamón, embutidos, tocino); farináceos elaborados: dulces, galletas, pan, pizza, panqué; frutos (aceitunas, aguacate, avellanas, cacao, maní, nuez); huevos (yema); leche entera y derivados (fresca y procesada: queso, helado, mantequilla); margarina; mariscos (camarón); mayonesa, huevos de pescado (caviar); pastelería; piel animal y vísceras (hígado, molleja, riñon, seso).

La acción de los hidratos de carbono (CHO) sobre la colesterolemia se considera neutra, aunque una dieta muy rica en ellos puede elevar la trigliceridemia y reducir los niveles de HDL-colesterol. Es recomendable la ingestión de hidratos de carbono dentro de los límites adecuados (50 a 60 % del aporte calórico diario) y su consumo deberá limitarse especialmente en las hipertrigliceridemias. La fibra dietética es un término que designa a diversos carbohidratos complejos como celulosa, metilcelulosa, lignina, lectina, etc., no digeribles por el intestino humano y que se encuentran, sobre todo, en las frutas o verduras. Es aconsejable aumentar el consumo en la dieta de alimentos ricos en ella, hasta 30 o 40 g/día, ya que esto reduce el LDL-colesterol y evita la hipertrigliceridemia inducida por hidratos de carbono. Las proteínas no suelen modificar la concentración de los lípidos plasmáticos en el hombre y deben aportar el 10 o 15 % de las calorías de la dieta. Alcohol. El alcohol etílico (etanol) es una causa importante de HLP secundaria, cuya ingestión produce hipertrigliceridemia al bloquear la oxidación hepática de los ácidos grasos libres y estimular, al

Tratamiento de la hipercolesterolemia Se recomiendan tres tipos de agentes hipolipemiantes como fármacos de primera línea contra la hipercolesterolemia: 1. Resinas de intercambio con los ácidos biliares. Secuestradores de ácidos biliares.

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2. Niacina. 3. Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (las estatinas). Los derivados del ácido fíbrico (los fibratos) aquí son considerados agentes de segunda línea, por ser más efectivos para reducir los TG. Resinas de intercambio con los ácidos biliares. Estas sustancias (colestiramina, colestipol) se usan como hipolipemiantes desde hace alrededor de tres décadas. Ellas interfieren en la reabsorción intestinal de ácidos biliares interrumpiendo la circulación enterohepática de éstos; estimulan la síntesis de receptores LDL y aumentan la captación hepática de LP ricas en colesterol, que son necesarias para la síntesis de nuevos ácidos biliares y reducen así el LDL-colesterol. Son las drogas de elección para el tratamiento de pacientes con LDL elevado y TG normales, y aunque suben moderadamente el HDLcolesterol, tienen como limitante su tendencia a elevar los niveles de TG debido a un incremento compensador en la síntesis hepática de VLDL, por lo que no se administran en individuos hipertrigliceridémicos. En sus efectos secundarios figuran los trastornos gastrointestinales como constipación, flatulencia, náuseas y además, interfieren en la absorción de algunos fármacos (como ácido fólico, tiroxina, digoxina, warfarina y vitaminas liposolubles), los cuales se utilizan 2 h antes o después de la ingestión de las resinas. Su administración debe comenzarse con dosis bajas (4 g de colestiramina 2 veces al día o 5 g de colestipol 2 veces al día), preferiblemente antes de las comidas principales. La dosis habitual es, de colestiramina: 12 a 16 g/día y de colestipol: 15 a 20 g/día. Niacina (ácido nicotínico). Es un fármaco eficaz y seguro, que ha sido usado durante casi 30 años. Su mecanismo de acción no es del todo conocido, pero parece que inhibe la secreción hepática de LP que contienen apoB100. Reduce los niveles de colesterol total, LDL-colesterol, VLDL y eleva los de HDL; y en algunos estudios se reporta que también reduce la Lp (a), de manera tal, que sus efectos sobre estas tres LP principales, lo convierten en un fármaco óptimo. Sin embargo, sus efectos secundarios tales como: rubor facial por vasodilatación periférica, prurito, molestias gastrointestinales, hiperglicemia, hiperuricemia,

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exantema, urticaria, toxicidad hepática (hepatitis colestásica), etc., limitan su aceptación. Para reducir dichos efectos se comienza con dosis bajas y se aumenta gradualmente. La dosis habitual es de 1 g cada 8 h, junto con las comidas principales. Se recomienda el monitoreo de enzimas hepáticas y de la uricemia. No debe administrarse en diabéticos no insulinodependientes. Inhibidores de la HMG-CoA- reductasa. Este grupo incluye: lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina. Son los hipolipemiantes más recientes. Actúan inhibiendo por competición, de forma parcial y transitoria, la HMG-CoA-reductasa, enzima limitante de la síntesis de colesterol, con lo cual reducen el contenido de éste en el hígado, activan la síntesis de receptores LDL y aumentan el aclaramiento de las LDL por su receptor y bajan así la concentración plasmática de estas LP. También disminuyen un poco la síntesis hepática de VLDL, lo que explica su moderado efecto hipotrigliceridemiante. Las estatinas están relativamente libres de efectos secundarios, en comparación con otros fármacos; no obstante, con altas dosis se pueden producir elevaciones transitorias y moderadas de las enzimas hepáticas, por lo que se recomienda la monitorización de las aminotransferasas a las 6 semanas de iniciado el tratamiento, a los 3 meses, y luego, cada 6 meses. Uno de sus efectos adversos más serios es la miopatía, con elevaciones de la fosfocreatinoquinasa (CPK) más de 10 veces su valor normal con peligro de miositis grave, rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda, sobre todo si se usan en combinaciones con gemfibrozilo, niacina o ciclosporina, en cuyo caso debe interrumpirse su administración. En sentido general, las estatinas disminuyen el colesterol total en 25 a 40 % y el LDL-colesterol en un 35 a 45 %, lo cual las convierte en los hipocolesterolemiantes más potentes. También descienden los TG en un 10 o 20 % y elevan el HDL-colesterol en un 5 a 10 %. La combinación de estatinas y resinas posee un efecto sinérgico y produce reducciones aún mayores de LDL-colesterol, y es particularmente útil en heterocigotos con hipercolesterolemia familiar. La dosis habitual de lovastatina es de 10 a 80 mg/día y la de sinvastatina y de pravastatina de 5 a 40 mg/ día. La cerivastatina, el inhibidor más potente de la HMG-CoA-reductasa por unidad de peso, está indi-

cada en la hipercolesterolemia grave primaria o secundaria. Reduce el colesterol total y el LDL-colesterol con dosis orales muy bajas, de 0,05 a 0,3 mg al día. No es aconsejable el uso de estatinas en menores de 16 años y en mujeres fértiles hasta disponer de pruebas de la seguridad de su empleo a largo plazo.

un incremento en la formación de cálculos biliares. Los fibratos son eficaces en la dislipemia diabética, ya que reducen los niveles de los ácidos grasos libres y mejoran el control glicémico. La dosis recomendada de bezafibrato es de 200 mg 3 veces al día; la de fenofibrato, 100 mg 3 veces al día, y la de gemfibrozilo, de 600 mg 2 veces al día.

Combinaciones terapéuticas Las combinaciones de resinas e inhibidores de la reductasa (estatinas), son efectivas para el tratamiento de elevaciones aisladas y severas de LDL-colesterol; las de resinas y niacina o de estatinas y niacina, son útiles para el tratamiento de niveles altos de LDL-colesterol y bajos de HDL-colesterol. Cuando estos últimos niveles y los de TG son elevados, con HDL generalmente reducido, la mezcla de resinas es muy atractiva y la de resinas con fibratos (gemfibrozilo) es una alternativa. Las combinaciones de inhibidores de la reductasa, ya sea con niacina o con gemfibrozilo, deben reservarse para pacientes con enfermedad coronaria y HLP combinada.

Otros fármacos Probucol. Reduce el LDL-colesterol en un 10 o 15 % y el HDL-colesterol en un 15 o 20 %, pero carece de efecto sobre los TG y es un potente antioxidante. Este último efecto es el que se busca en la terapia combinada. La dosis habitual es de 500 mg 2 veces al día. Aceite de pescado. Las cantidades altas de ácidos grasos omega 3, de cadena larga y muy insaturados, presentes en los peces de agua fría, reducen ligeramente los TG o a veces aumentan el LDL-colesterol, sin afectar el HDL-colesterol. Los estudios comparativos sobre su eficacia e inocuidad aún resultan insuficientes. PPG (policosanol). Está compuesto por una mezcla de alcoholes alifáticos primarios, aislados y purificados a partir de la caña de azúcar. Su mecanismo de acción es inhibir la síntesis de colesterol e incrementar la unión del LDL-colesterol a sus receptores, lo que conduce a un incremento de la velocidad catalítica, por lo tanto, disminuyen los niveles plasmáticos de LDL-colesterol y de colesterol total con un aumento de HDL-colesterol. Además, tiene otros efectos como antiagregante plaquetario, antitrombólico y antisquémico. La dosis recomendada es de 5 mg/día por 3 meses y se incrementa hasta 10 mg/día por 3 meses más, de ser necesario.

Tratamiento de la hipertrigliceridemia La hipertrigliceridemia (HTG) generalmente se trata cuando los niveles de TG plasmáticos son mayores de 5,6 mmol/L (> 500 mg/dl), en los cuales el riesgo de pancreatitis aumenta. La asociación de HTG con niveles bajos de HDLcolesterol constituye un factor de riesgo importante de arteriosclerosis, que requiere tratamiento enérgico. Niacina. Es una droga de primera línea en el manejo terapéutico de la HTG, especialmente cuando se combina con HDL bajo. Su capacidad para incrementar el HDL-colesterol aumenta su utilidad. Fibratos. Los más utilizados son gemfibrozilo, bezafibrato, binifibrato y fenofibrato; de ellos, el primero es el más utilizado en los Estados Unidos. El mecanismo de acción de los fibratos es sólo parcialmente conocido; parece que estimulan la enzima LPL, lo que favorece la hidrólisis de partículas ricas en TG y la donación del colesterol de las VLDL y los TG en un 40 % o más, mientras que sus efectos sobre las LDL son variables y los niveles de HDLcolesterol son por lo común bien tolerados, y entre sus efectos secundarios están la intolerancia digestiva y la potenciación del efecto de la warfarina, y a largo plazo suelen hacer a la bilis más litogénica con

Procederes invasivos LDL-aféresis. Se utiliza en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y en los que responden pobremente a la dieta y al tratamiento farmacológico, o en quienes no toleran las drogas. Este proceder, a intervalos de cada 7 a 14 días, puede reducir con intensidad los niveles de LDL-colesterol. Su seguridad y eficacia a largo plazo no están bien establecidas, pero sólo debe ser considerado en pacientes con pocas opciones terapéuticas. Bypass ileocecal parcial. Interrumpe la circulación enterohepática de los ácidos biliares con efecto

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similar, pero más pronunciado, que las drogas secuestradoras de ácidos biliares. Plasmaféresis. Es poco fisiológica y muy costosa. Priva al plasma no sólo de las LDL, sino también de las HDL. Por último, la frecuencia con que se deben repetir las determinaciones de lípidos dependerá de cada situación individual. Se recomienda que en adultos sanos y sin HLP conocida, los lípidos plasmáticos

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se midan cada 5 o 10 años a partir de los 30 años, a causa de su relación con la aterogénesis humana. En los pacientes con HLP moderada [colesterol total: 250 a 300 mg/dl (6,5 a 7,8 mmol/L); TG: 200 a 400 mg/dl (2,3 a 4,6 mmol/L) ] que llevan tratamiento dietético, los lípidos se deben medir cada 3 meses, y una vez establecidos los indicadores, cada 6 o 12 meses. Los enfermos tratados con hipolipemiantes se chequearán cada 6 u 8 semanas y posteriormente, según la evolución individul cada 3 o 6 meses.

38 ESTEROIDES CORTICOSUPRARRENALES Se denominan esteroides corticosuprarrenales o corticosteroides a las hormonas producidas por la corteza suprarrenal. En ella se sintetizan tres tipos de esteroides: los glucocorticoides, en la capa intermedia o fascicular, los mineralocorticoides en la externa o glomerular y los sexosteroides en la capa interna o reticular; estos últimos se sintetizan además en las gónadas (ovarios y testículos). La hipófisis regula directamente la secreción de los glucocorticoides y sexosteroides suprarrenales a través del ACTH (hormona adrenocorticotrópica), la que a su vez es controlada por el cortisol libre mediante un mecanismo de retroalimentación negativa. Sin embargo, los mineralocorticoides son regulados por el sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA), por cambios en los niveles de sodio y potasio plasmáticos y por el flujo sanguíneo.

GLUCOCORTICOIDES Los glucocorticoides se denominan hormonas esteroideas y se sintetizan a partir del colesterol, estimulados por el ACTH en circunstancias específicas en el organismo. Las suprarrenales se diferencian de otras glándulas endocrinas porque son capaces de sintetizar y liberar al unísono sus productos hormonales; el principal de ellos es el cortisol, que tiene un ritmo de secreción circadiano que se instaura desde el primer año de vida, y consiste en que sus niveles en sangre aumentan entre las 6:00 y 9:00 a.m., disminuyen durante el día, tienen concentraciones muy bajas durante la noche y comienzan a elevarse a las 2:00 a.m. Es transportado por proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina.

Mecanismo de acción Los glucocorticoides actúan a través de la síntesis proteica, pues se unen a receptores específicos citoplasmáticos y realizan un número de funciones, dentro de las cuales están: En el metabolismo de los carbohidratos 1. Aumentan los niveles de glucosa en la sangre. 2. Aumentan la gluconeogénesis. 3. Disminuyen la síntesis de mucopolisacáridos ácidos. 4. Disminuyen la utilización de glucosa (acción diabetogénica). En el metabolismo de las proteínas 1. Disminuyen la síntesis proteica. 2. Aumentan el catabolismo proteico (balance nitrogenado negativo). 3. Aumentan los aminoácidos libres en la sangre. 4. Aumentan la producción de ácido úrico. En el metabolismo de las grasas 1. Promueven la movilización de grasas hacia la región faciotroncular. 2. Aumentan los ácidos grasos libres y el glicerol en el plasma. 3. Estimulan la lipólisis. En el metabolismo electrolítico En dosis altas pueden causar retención de sodio y pérdida de potasio. En el tejido linfoide y timo 1. Linfólisis. 2. Intervienen en la involución del timo. En el sistema hemolinfopoyético 1. Estimulan la hematopoyesis.

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2. Disminuyen la coagulación sanguínea. 3. Disminuyen los linfocitos (actividad inmunosupresora). 4. Disminuyen el número de eosinófilos. En el sistema osteomioarticular 1. Producen osteoporosis (disminuyen la formación de matriz ósea y la proliferación de fibroblastos y osteoblastos). 2. Ocasionan alteraciones en la formación de la sustancia fundamental, ácido hialurónico y fibras colágenas. 3. Suprimen la respuesta inflamatoria a la infección bacteriana. 4. Suprimen la respuesta inflamatoria a las agresiones químicas y mecánicas, lo que perturba la curación de las heridas. Hipersensibilidad e inmunidad 1. Protegen a las células de la lesión resultante de la reacción antígeno – anticuerpo. 2. No impiden la reacción antígeno – anticuerpo. 3. No impiden la unión del anticuerpo con el antígeno. Otros efectos generales 1. Normalizan el índice serina – globulina. 2. Tienen efectos psicológicos (excitación; estado de bienestar, confort, euforia; disminuyen la depresión). 3. Estimulan la formación de angiotensinógeno. 4. Intervienen en los mecanismos de adaptación. 5. Aumentan la secreción de ácido clorhídrico y disminuyen la producción de moco en el estómago, con lo cual predisponen a la úlcera péptica. 6. Aumentan el filtrado glomerular. Acción sobre otras glándulas endocrinas 1. Inhiben la acción de las hormonas tiroideas. 2. Disminuyen la secreción de GH (hormona del crecimiento). 3. Poseen efecto supresivo sobre el ACTH y la hormona estimulante de los melanocitos.

Indicaciones Los glucocorticoides se emplean como terapéutica sustitutiva en la insuficiencia suprarrenal en las siguientes situaciones:

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1. Insuficiencia suprarrenal aguda (síndrome de Waterhouse-Friderichsen o hemorragia aguda de las suprarrenales). 2. Enfermedad de Addison. 3. Después de la adrenalectomía por síndrome de Cushing. 4. Después de la extirpación de tumores de la corteza suprarrenal. 5. Panhipopituitarismo con insuficiencia suprarrenal secundaria. Además, son utilizados para suprimir la actividad excesiva o anormal de la corteza suprarrenal y para frenar la actividad del ACTH. Afecciones no específicamente causadas por disfunción adrenal en que están indicados los glucocorticoides 1. Trastornos agudos de hipersensibilidad o alergia. a. Enfermedad del suero, reacciones de sensibilidad a fármacos, eritema nudoso. b. Dermatitis venenata, eritema multiforme buloso. c. Asma bronquial. d. Fiebre del heno. e. Eccema. 2. Enfermedades del colágeno. a. Fiebre reumática aguda. b. Artritis reumatoidea. c. Poliarteritis nudosa, lupus eritematoso diseminado, dermatomiositis. 3. Afecciones oculares. a. Iridociclitis aguda, coroiditis, neuritis óptica y neuritis retrobulbar. b. Queratitis tuberculosa, uveítis (las aplicaciones tópicas son de valor para las enfermedades de la porción anterior del ojo). 4. Trastornos sanguíneos. a. Púrpura. b. Anemias hemolíticas adquiridas. c. Leucemias. d. Anemias hipoplásticas primarias. e. Artritis gotosa aguda. f. Hipoglicemias agudas en general. 5. Otros. a. Síndrome nefrótico. b. Sarcoidosis. c. Esprue idiopático.

d. Hipercalcemia. e. Hiperostosis cortical infantil. f. Hepatitis crónica. g. Coma hepático. h. Síndrome de Hamman-Rich. i. Crisis tiroidea. j. Meningitis. k. Coma mixedematoso e hipofisario.

Triamcinolona Dexametasona Betametasona

4 0,75 0,60

La dosis de mantenimiento siempre será de una tableta por la mañana y media tableta por la noche, para conseguir un ritmo de acción similar al circadiano normal de los glucocorticoides.

Contraindicaciones 1. Tuberculosis pulmonar activa. 2. Diabetes mellitus (en caso necesario deben usarse bajo estricto control metabólico). 3. Úlcera péptica. 4. Psicosis. 5. Hipertensión arterial con insuficiencia renal.

Complicaciones Pueden ser severas, comunes y ocasionales. Complicaciones severas 1. Hipertensión arterial. 2. Glucosuria. 3. Convulsiones. 4. Úlcera péptica. 5. Tromboflebitis. 6. Enmascaramiento de las infecciones. 7. Inhibición del crecimiento en los niños. Complicaciones comunes Edema, obesidad, acné, cara de luna, hirsutismo, vergetures. Complicaciones ocasionales Debilidad, insomnio, equimosis, irritabilidad, depósito de grasa en las fosas claviculares. Los glucocorticoides se usan por vía oral o parenteral, el ACTH sólo puede emplearse por vía parenteral (IM o EV). A continuación se exponen los glucocorticoides más utilizados en la práctica en orden de efectividad y dosis correspondientes:

Cortisona Hidrocortisona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona

mg 25 20 5 5 4

MINERALOCORTICOIDES La aldosterona, el más importante de los mineralocorticoides, es secretada por la capa glomerular o más externa de la corteza suprarrenal y promueve la reabsorción de sodio en el túbulo contorneado distal, al mismo tiempo que se eliminan iones de potasio e hidrogeniones. Para su secreción, la aldosterona depende de varios factores: 1. Sistema renina-angiotensina-aldosterona. Mediado por cambios en el volumen plasmático y filtrado glomerular, la disminución de éstos produce estimulación de la renina; ésta actúa sobre el angiotensinógeno producido por la glándula hepática y lo convierte en el decapéptido angiotensina I, que es rápidamente convertido por enzimas situadas en el pulmón (enzima convertidora de angiotensina) en angiotensina II y esta última estimula la síntesis y liberación de aldosterona. 2. Concentraciones de potasio en la sangre: si aumenta el potasio estimula su secreción, y si disminuye, la inhibe. 3. Concentraciones de sodio en la sangre: si disminuye la concentración de sodio plasmático se produce estimulación, y si aumenta se produce su inhibición. 4. Ritmo diurno de secreción (que parece depender del ritmo de renina): aumenta en la mañana y disminuye en la tarde. 5. Adrenoglomerulotropina (se produce en la glándula pineal). 6. Péptido atrial natriurético. 7. ACTH. Últimamente se plantea que éste en altas dosis, con un efecto transitorio, se relaciona mucho con la secreción fisiológica de

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aldosterona que ocurre después de traumatismos y otras formas de stress.

Mecanismo de acción La aldosterona ejerce su acción efectora sobre la célula tubular utilizando la síntesis proteica. Una vez que llega a la célula se une en la membrana de ésta con su aporreceptor, con el cual penetra en el citoplasma, se dirige hacia el núcleo y desencadena una serie de mecanismos para realizar sus funciones específicas.

Uso terapéutico Los mineralocorticoides tienen las indicaciones siguientes: 1. Hiperplasia adrenal congénita. 2. Insuficiencia corticosuprarrenal primaria (aguda o crónica). 3. Hipotensión arterial postural o de causa no precisada. Los medicamentos más utilizados son: DOCA (acetato de desoxicorticosterona), que viene en ámpulas de 5 mg para inyección IM 2 o 3 veces por semana. La 9- alfa fluorhidrocortisona, que se presenta en tabletas de 0,1 mg y se administran de 0,05 a 0,2 mg al día, por vía oral.

SEXOSTEROIDES Los esteroides sexuales se encuentran en el grupo de las hormonas esteroideas, ya que tienen como precursor común al colesterol; son sintetizados tanto en la capa interna (zona reticular) de la corteza suprarrenal como en las gónadas (ovarios y testículos).

Mecanismo de acción Son transportados en el plasma a través de una proteína transportadora de hormonas sexuales llamada SHBG. Una vez en las células diana se liberan y se unen a los receptores específicos en el citoplasma celular, donde son encargados de realizar sus funciones específicas. Estas hormonas ejercen su efecto desde la vida intrauterina en la diferenciación sexual e influyen directamente en el desarrollo

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gonadal y otros órganos sexuales accesorios, descenso del testículo y diferenciación psicosexual. Durante la infancia presentan una disminución plasmática, para luego en la fase puberal aumentar de nuevo sus niveles en la sangre. Los sexosteroides son gobernados por hormonas procedentes de la hipófisis anterior (adenohipófisis): ACTH para los sexosteroides procedentes de la corteza suprarrenal, y las gonadotropinas (FSH y LH) para los sexosteroides procedentes de las gónadas, las que son capaces de inhibir y estimular a éstos últimos en determinadas circunstancias en el organismo y éstos a su vez ejercen un efecto retroalimentario.

Uso terapéutico Las hormonas sexuales femeninas (estrógenos y progesterona) se emplean como tratamiento sustitutivo y contraceptivos orales, en la hiperplasia endometrial, cáncer de la próstata, trastornos menstruales, etc. Los estrógenos se utilizan para desarrollar los caracteres sexuales secundarios en la mujer, también en los estados menopáusicos como prevención de la osteoporosis posmenopáusica y enfermedades cardiovasculares, entre otras. Los medicamentos más utilizados son:

• Etinilestradiol: tabletas de 50 mg. • Estrógenos conjugados equinos: tabletas de 0,625 mg.

• Piperazina estrona: tabletas de 0,65 mg. • 17 B-estradiol: parches, gel, implantes. • Medroxiprogesterona: tabletas de 5 mg (progestágenos). • Norgestrel: tabletas de 0,075 mg. Las hormonas sexuales masculinas (andrógenos) se usan en el hombre para provocar el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y como tratamiento sustitutivo. Los medicamentos más utilizados son:

• Enantato de testosterona: ámpulas de 100 mg. • Fluoximesterona: tabletas de 2 y 5 mg. • Propionato de testosterona: ámpulas de 25 mg. • Undecanato de testosterona: tabletas de 5 mg, parches, implantes.

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311

Cuarta Parte

ENFERMEDADES DEL SISTEMA HEMOLINFOPOYÉTICO

39 RECUENTO ANATOMOFISIOLÓGICO DEL SISTEMA HEMOLINFOPOYÉTICO Estructura de la sangre La sangre es una mezcla de elementos complejos, aunque relativamente constantes, que está constituida por: 1. Sólidos: células sanguíneas (eritrocitos, leucocitos, plaquetas) y productos minerales u orgánicos disueltos en el plasma. 2. Sustancia líquida: el plasma, con un 90 % de agua. 3. Gases: oxígeno y dióxido de carbono. Las células de la sangre son producidas por los órganos hematopoyéticos, por lo tanto, la mayoría de las alteraciones sanguíneas son el reflejo de lo que sucede en el lugar donde se originan estas células. En ocasiones, sin embargo, la afección ocurre en el mismo torrente circulatorio sin un trastorno primario de los órganos hematopoyéticos, como es el caso de la anemia hemolítica inmunológica. La médula ósea es el órgano hematopoyético de la vida adulta que produce las células de la sangre: eritrocitos, granulocitos, plaquetas y linfocitos. Diariamente se originan allí unos doscientos billones de hematíes y setenta billones de leucocitos neutrófilos. La sangre, como sistema dinámico, se renueva constantemente. Sus células nacen y mueren en tiempo breve, pero su caudal citofisiológico se mantiene por la existencia de mecanismos reguladores que provocan un funcionamiento continuo de los órganos productores de células sanguíneas para suministrar a la sangre la cantidad necesaria de eritrocitos, leucocitos, plaquetas, etc., equivalente siempre a la cantidad que se destruyó. Un glóbulo rojo vive unos 120 días, una plaqueta de 7 a 10 días y un granulocito de 6 a 8 horas. Se acepta que la mayoría de las células madres están en reposo y que sólo un grupo de

ellas son las proveedoras de todas las células sanguíneas en un momento dado.

Estructura de la médula ósea En el momento del nacimiento la medula ósea se encuentra en el interior de todos los huesos del organismo, pero a medida que el niño crece se requiere un volumen menor para cubrir las necesidades fisiológicas y se produce una regresión centrípeta, de modo que en el adulto la médula hematopoyética activa (médula roja), se encuentra en el cráneo, las vértebras, las costillas, el esternón, las crestas ilíacas y las epífisis proximales de los huesos largos. Esquemáticamente, está formada por los senos venosos y los cordones hematopoyéticos (Fig.39.1). La arteria nutricia irriga estos cordones y más tarde drena en los senos venosos a través de las fenestraciones de la membrana basal de estos últimos. Dicha membrana está cubierta en su interior por células endoteliales y en su parte externa por células reticulares. Estas últimas emiten proyecciones que subdividen Vena central

Seno venoso

Arteria nutricia

Espacio hematopóyetico

Fig. 39.1. Estructura de la médula ósea.

315

los cordones y sirven de sostén a las células hematopoyéticas. Los nervios son abundantes y se piensa que los cambios de presión causados por la multiplicación celular se trasmiten por ellos a las paredes de los vasos sanguíneos y actúan como un mecanismo autorregulador del flujo de la sangre, y por lo tanto, permiten la proliferación y maduración normales de las células hematopoyéticas en los cordones hematopoyéticos. Los megacariocitos se hallan cerca de la pared de los senos venosos, al igual que los eritroblastos. Estos últimos se encuentran formando verdaderas “islas” alrededor de un macrófago central. Cuando la célula eritroide está madura, pasa al seno y en ese momento pierde su núcleo. Los megacariocitos vierten las plaquetas ya formadas dentro de los senos venosos. Las células granulopoyéticas están situadas más profundamente en el cordón hematopoyético y comienzan a migrar hacia los senos cuando llegan al estado de metamielocito. El granulocito ya maduro permanece en la mélula varios días, según las necesidades en la sangre circulante. Las células adiposas ocupan un 50 % del espacio medular y es probable que sólo sirvan de material de relleno.

intrauterina. Durante las primeras semanas del embrión circulan sólo elementos parecidos a los megaloblastos de la anemia perniciosa. A partir del tercer mes, el hígado y el bazo son los principales órganos hematopoyéticos. Ya en este momento el saco vitelino ha desaparecido. Con el inicio de la hematopoyesis en el hígado, aparecen en la circulación los elementos de la generación normoblástica, que remplazan a los megaloblastos, los cuales se dividen, maduran y llegan a eritrocitos adultos con desaparición total del núcleo; hay un breve período de transición (de la sexta a la octava semanas) en que circulan ambos elementos y luego desaparecen totalmente. El hígado, con función mieloide completa, produce las tres series: eritrocítica, leucocítica y trombocítica. A partir del quinto mes, el hígado y el bazo comienzan a disminuir su función hematopoyética. En el séptimo mes cesa la del bazo y al nacimiento, la del hígado. Entre el cuarto y el quinto mes la médula asume la función rectora hematopoyética, y la mantendrá toda la vida. Durante el período embrionario y fetal la hematopoyesis tiene modalidades propias en cada etapa del desarrollo. Se distinguen tres períodos:

Etapas y órganos de la hematopoyesis

I. Embrionario o prehepático: del primero al tercer mes. II. Hepático o hepatosplénico: del tercer al quinto mes. III. Medular: del quinto mes en adelante.

Clásicamente se ha dividido la hematopoyesis en una etapa prenatal y otra posnatal (Fig. 39.2). HEMATOPOYESIS PRENATAL HEMATOPOYESIS POSNATAL

50

sea aó

vértebra s esternó n

mé

dul

hígado

itelino

75

saco v

costilla

25 bazo

1 2 3 4 5 6 7 8 9 MESES FETALES

s

fémur

tibia

CELULARIDAD EN %

100

10 20 30 40 50 60 70 80

NACIMIENTO

EDAD EN AÑOS

Fig. 39.2. Etapas de la hematopoyesis.

Hematopoyesis prenatal (período embrionario y fetal) Como se observa en la figura, las células sanguíneas iniciales se forman en el saco vitelino del embrión y duran aproximadamente dos meses de la vida

316

Hematopoyesis posnatal o del adulto. Después del nacimiento, la hematopoyesis se realiza definitivamente en la medula ósea. Esta última, en el momento del nacimiento, se observa de forma uniforme bastante roja y activa. A medida que el individuo crece, como ya se explicó, se necesita un volumen de médula menor para cubrir las necesidades fisiológicas y se produce la regresión centrípeta de ésta. Se ha postulado que la baja temperatura de los huesos periféricos condiciona la regresión centrípeta de la médula hacia los huesos centrales del cuerpo. Hoy se cree que la temperatura es una de las tantas variables que controlan la vascularización y que precisamente la densidad vascular determina la actividad hematopoyética; dicha densidad es mucho más baja en las áreas periféricas del organismo.

Dado el abundante espacio medular, es rara en la vida adulta una reactivación compensatoria en lugares extramedulares. Cuando esto sucede, se debe más bien a una producción inapropiada de los elementos formes sanguíneos que a una compensatoria.

Origen de los elementos formes de la sangre En el pasado hubo discusiones acerca del origen de los elementos formes de la sangre. Algunos planteaban que todas las células sanguíneas derivaban de una célula madre, mientras que otros opinaban que había células madres específicas para una línea celular determinada. Hoy está totalmente aceptado, que todas las células que circulan en la sangre descienden de un número muy reducido de células madres pluripotenciales, que comprenden menos del 0,01 % de las células nucleadas de la medula ósea. Éstas poseen la capacidad de dividirse y una parte de ellas perpetúan las células madres pluripotenciales, otras derivan hacia un conjunto de células madres unipotenciales que están “obligadas” a seguir una línea celular definida, continúan proliferando y diferenciándose cada vez más, hasta dar origen a células con morfología propia y con funciones muy especializadas. En los últimos años se han estado estudiando intensamente los mecanismos que regulan la proliferación dentro de cada progenie de los distintos elementos formes de la sangre. Se han elaborado técnicas que permiten el crecimiento y diferenciación de líneas mixtas o aisladas de acuerdo con los factores requeridos para su desarrollo. De manera genérica se han denominado unidades formadoras de colonias (UFC). En este proceso se han descrito muchas citocinas necesarias y de ellas se pueden citar, el factor de células madres, la interleucina 3 (IL-3), el factor estimulante de colonia de granulocitos y macrófogos (GM – FSC), el factor estimulante de colonias macrófagas (M – FSC), la eritropoyetina, etcétera. Por medio de la técnica del ADN recombinante, algunos de ellos ya se utilizan en la clínica. Escapa a los fines de este libro la descripción de todas las citocinas y sus funciones, sólo se quiere dejar constancia de su existencia y de la importancia que seguramente tendrán en el futuro todas estas sustancias.

PROGENIES CELULARES SISTEMA ERITROPOYÉTICO

Proeritroblasto Eritroblasto basófilo Eritroblasto policromatófilo Eritroblasto ortocromático o normoblasto Reticulocito Eritrocito SISTEMA GRANULOPOYÉTICO Mieloblasto

Monocito / Macrófago

Promielocito Mielocito Juvenil Stab Granulocito Neutrófilo

Basófilo

Eosinófilo SISTEMA MEGACARIOPOYÉTICO Megacarioblasto Promegacariocito Megacariocito Plaquetas SISTEMA LINFOPOYÉTICO Linfoblasto Prolinfocito Linfocito

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40 ANEMIAS

Aunque la palabra anemia se usa diariamente en la práctica médica, no existe una definición sencilla para ella. Este término sin otro calificativo no es un diagnóstico satisfactorio ni ofrece una base útil para el tratamiento, ya que en la mayoría de los casos el síndrome anémico se presenta como una complicación de enfermedades de causas muy variadas. En general, se dice que existe anemia cuando el nivel de hemoglobina circulante en un paciente es menor que en las personas sanas de la misma edad, grupo y sexo y además, del mismo entorno. La opinión de Wintrobe de que la anemia en medicina clínica se define como una reducción, por debajo de los límites normales, del número de hematíes por milímetro cúbico, de la cantidad de hemoglobina en gramos por ciento y del volumen del hematócrito, a pesar de que parece útil, comporta ciertas dificultades. Así, deja fuera un cuadro tan importante como la anemia poshemorrágica aguda, en la que en las primeras horas después del sangramiento no se alteran las anteriores pruebas. Pero donde parece residir la mayor dificultad es en la ausencia de valores normales conocidos en una población dada para estas mediciones. Empíricamente se han aceptado en nuestro medio, como cifras normales de hemoglobina, entre 130 y 150 g/L para el hombre y entre 120 y 140 g/L en la mujer. Hay que señalar que el examen físico en algunas ocasiones resulta engañoso. Todos los médicos podrán diagnosticar con facilidad la anemia en un paciente cuya hemoglobina es menor de 60 g/L, muchos otros la estimarán correctamente cuando es inferior a 80 g/L, pero sobre este límite el diagnóstico no siempre es obvio. Por último, debe señalarse que el hallazgo de una anemia no puede ser en modo alguno un diagnóstico definitivo, sino simplemente un punto de partida para buscar su causa. No se hace nada tratándola, si no se elimina, siempre que sea posible, su origen.

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Síndrome anémico Se denomina síndrome anémico al conjunto de síntomas y signos determinados por la anemia. La función principal del hematíe es transportar oxígeno a los tejidos, la cual estará afectada en este síndrome. Los síntomas dependerán de una serie de factores: 1. Enfermedad causal. 2. Rapidez con que se desarrolle la anemia. 3. Grado de disminución de la hemoglobina y del volumen total de sangre. 4. Estado previo del sistema cardiovascular. Si la anemia se desarrolla con mucha rapidez sin permitir adaptaciones fisiológicas, los síntomas son intensos y tempranos. Por el contrario, si comienza de forma insidiosa, la adaptación puede ser tan buena que la hemoglobina llegue hasta 60 o 70 g/L sin causar trastornos funcionales importantes hasta la aparición de la anoxia. Por lo tanto, el grado de reducción de la capacidad transportadora de oxígeno y la capacidad del organismo para adaptarse a esta situación, son los factores fundamentales que determinan las manifestaciones clínicas comunes a todas las anemias. Al síndrome anémico se añaden a veces ciertas peculiaridades que dependen de las alteraciones fisiopatológicas propias de cada variedad o grupo de afecciones, lo que confiere a los cuadros clínicos matices determinados. Por ejemplo: 1. En la pérdida aguda de sangre (anemia poshemorrágica aguda) predomina la hipovolemia y el cuadro fudamental estará dominado por el shock hipovolémico. 2. En las anemias hemolíticas, los derivados de la destrucción eritrocítica causan las diferencias,

la hemoglobina liberada determina hemoglobinemia, que si alcanza un nivel capaz de traspasar el umbral renal produce hemoglobinuria. La bilirrubina, resultado de la degradación de la hemoglobina, aumenta en su forma no conjugada (indirecta) y determina la característica ictericia acolúrica. Mencionados estos dos ejemplos, se describirá de modo esquemático el síndrome anémico en general. Los trastornos fisiopatológicos fundamentales se producen en el sistema cardiorrespiratorio, porque debe funcionar con una sangre cualitativamente deficiente para satisfacer los requerimientos de oxígeno en los tejidos. Con el fin de superar esta deficiencia, actúan los mecanismos compensadores. 1. La ventilación alveolar debe aumentar y para ello el volumen minuto respiratorio y el trabajo de la respiración. Esto explica la aparición de disnea sólo cuando la anemia alcanza determinada intensidad: primero, al esfuerzo, pero si la anemia es muy intensa o si existe una afección cardiorrespiratoria previa, puede haber disnea permanente. 2. El gasto cardíaco aumenta a expensas de la frecuencia ( taquicardia y su expresión subjetiva, palpitaciones al esfuerzo o permanentes) y del volumen sistólico. La velocidad circulatoria también aumenta y el tiempo de circulación disminuye. Esto, unido a la menor viscosidad de la sangre, explica la presencia de soplos funcionales, por lo general sistólicos, usualmente suaves y no intensos (pero no siempre) y la aparición de ruidos venosos sobre todo al auscultar el cuello (murmullo del diablo). El fallo circulatorio puede generar un cuadro de insuficiencia cardíaca congestiva o un síndrome de insuficiencia coronaria, sobre todo en ancianos cardioescleróticos con anemia intensa. Si hay hipovolemia aguda, ya se dijo que el cuadro es el del shock hematógeno. En el sistema neuromuscular aparecen diversos síntomas que dependen de la hipoxemia sistémica: cefalea, vértigos, desfallecimientos, aumento de la sensibilidad al frío, ruidos en los oídos, escotomas, debilidad, fatiga, irritabilidad, pérdida del poder de concentración, inquietud, estupor, parestesias, etc.

El signo físico que permite identificar la existencia de una anemia es la palidez cutaneomucosa. Ésta debe observarse fundamentalmente en el lecho ungueal, en la palma de las manos y planta de los pies, mucosa de los labios, boca, lengua y conjuntivas. Conviene recordar que estas últimas son a veces asiento de inflamaciones enmascaradoras. Hay que tener en cuenta las glositis de algunas anemias, donde se aprecia el contraste entre el rojo de la lengua y la palidez de otras mucosas. Palidez no significa siempre anemia, ya que la vasoconstricción (en el shock, por ejemplo) también la produce. Por último, no debe olvidarse la coexistencia de anemia con cianosis, ictericia, edema, grado de exposición al sol, pigmentación y grosor de la epidermis, etc.

Clasificación Dada la variedad y distinta naturaleza de las anemias y como no constituyen por sí solas una enfermedad, sino que son la consecuencia de una serie de afecciones, su clasificación se hace difícil. Son muchas las que de ellas se han elaborado, basadas en criterios clínicos, etiológicos, patogénicos, hematológicos, terapéuticos, etc. Todas adolecen de defectos y a su vez tienen algo de utilidad; en sentido general las anemias son causadas por alguno de los mecanismos siguientes: 1. Incapacidad de la eritropoyesis para compensar la pérdida anormal de eritrocitos (anemias por hemorragias o por aumento de la destrucción de los hematíes). 2. Incapacidad de la médula ósea para compensar la pérdida diaria normal de eritrocitos ( anemias por menor producción de sangre). Esta clasificacion tiene la ventaja de la sencillez, pero a su vez es poco útil desde el punto de vista clínico, ya que cualquiera de estos mecanismos engloba una enorme cantidad de procesos cuya patogenia es distinta. Una clasificación clásica es la basada en las llamadas constantes corpusculares. Su mayor problema es el índice de error tan grande que tiene el conteo de hematíes, por lo que se aconseja efectuarlo sólo cuando se tenga un contador de células electrónico. Otra forma muy utilizada se basa en el tamaño del glóbulo rojo, que en las anemias puede ser normal (normocítica) o más pequeño que el normal

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(microcítica) o más grande que el normal (macrocítica); y el grado de hemoglobinización que puede ser normal (normocrómica) o menor que el normal (hipocrómica). No habrá hipercromía ya que no existe la sobresaturación de la hemoglobina. Aunque la causa más importante de la anemia microcítica hipocrómica es el déficit de hierro, hay otras entidades que también están asociadas a glóbulos rojos hipocrómicos (talasemias, infecciones crónicas, intoxicación por plomo, etc.). Igual sucede con las anemias macrocíticas, por lo que se necesitan otros estudios para hacer el diagnóstico definitivo. No es necesaria la exposición de todas las clasificaciones propuestas hasta el momento, algunas de ellas muy completas, pero con el inconveniente de su complejidad. Es más oportuno agrupar las anemias según su patogenia. A continuación se presentan una clasificación etiopatogénica y una etiológica, esta última muy útil por su sencillez.

Clasificación etiopatogénica (modificada) I. Anemias premedulares o carenciales (por dificultad en la formación de los hematíes). A. Dificultad en la formación de hemoglobina. 1. Deficiencia de hierro 2. Deficiencia de proteínas B. Falta de biocatalizadores que favorecen la eritropoyesis. 1. Deficiencia de vitamina B12 2. Deficiencia de ácido fólico 3. Deficiencia de otras vitaminas 4. Anemias endocrinas II. Anemias medulares, aplásticas o hipoplásticas (por destrucción o inhibición de la eritropoyesis medular). A. Congénitas. 1. Anemia aplástica constitucional de Fanconi 2. Aplasia roja pura de Blackfan – Diamond B. Adquiridas. 1. Idiopáticas 2. Secundarias a) Tóxicos b) Radiaciones

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c) Infecciones d) Mieloptisis e) Otras (en el curso de anemias hemolíticas crónicas, timomas, etc.) III. Anemias posmedulares. A. Por pérdida de sangre aguda y crónica (poshemorrágicas). B. Por destrucción aumentada de hematíes (hemólisis). 1. Intracorpusculares a) Hemoglobinopatías b) Esferocitosis congénita hereditaria c) Talasemia d) Hemoglobinuria paroxística nocturna e) Enzimopénicas 2. Extracorpusculares a) Inmunes (por anticuerpos) • Isoinmunes • Autoinmunes b) Sintomáticas (infecciones, intoxicaciones, agentes físicos, etc.)

Clasificación etiológica A. Anemias por deficiencias de los diferentes elementos que intervienen en la maduración eritrocítica. 1. Deficiencia de vitamina B12 2. Deficiencia de ácido fólico 3. Deficiencia de hierro 4. Deficiencia de otros factores (proteínas, vitamina B6, etc.) B. Anemias por alteración medular primaria. 1. Idiopáticas 2. Secundarias a) Tóxicos b) Radiaciones c) Infecciones d) Mieloptisis e) En el curso de anemias hemolíticas crónicas, timomas, etc. C. Anemias por pérdida aguda de sangre. D. Anemias por destrucción aumentada de hematíes.

41 ANEMIAS FERROPÉNICAS

Cuando un organismo se va depletando de hierro ocurre lo siguiente: 1. Pérdida de hierro en los depósitos. 2. Disminución del hierro sérico. 3. Disminución de la cifra de hemoglobina, cuya traducción en la sangre periférica es la hipocromía del hematíe. Hacer el diagnóstico en la tercera etapa es relativamente fácil y se consigue con exámenes de laboratorio de ejecución sencilla. Sin embargo, el problema se complica cuando se trata de hacer el diagnóstico en los dos primeros estadios. La primera etapa se conoce con el nombre de déficit latente de hierro y el paciente no aqueja ningún síntoma atribuible a la ferropenia. Si se considera que el 30 % del hierro corporal se encuentra en los depósitos (médula, hígado, bazo), es fácil imaginar el precario estado de estos enfermos si por alguna causa aumentan las pérdidas de este elemento (intervención quirúrgica, pérdida de sangre por cualquier motivo, etc.). Este estado es imposible de diagnosticar, a menos que se le realice un medulograma por otra causa y se encuentre que sus depósitos medulares están exhaustos. El segundo estadio, en el cual además de no haber hierro en los depósitos, se encuentra disminuido el hierro sérico, con poca o ninguna alteración de la cifra de hemoglobina, es más frecuente de lo que a menudo se piensa. Aquí se presentan algunos síntomas, como se verá más adelante. En el tercer estadio ya hay una franca anemia por déficit de hierro y es la de más fácil diagnóstico, basado en una serie de investigaciones que se describirán en el desarrollo de este capítulo. Debe llamarse la atención sobre el falso déficit de hierro. Durante una serie de enfermedades tales

como las infecciones crónicas, neoplasias, enfermedades del colágeno, etc., se encuentran pacientes con una hipocromía en la sangre periférica, traducción de una hemoglobinización defectuosa del hematíe, y en ocasiones con un hierro sérico y una capacidad de saturación de transferrina bajos. Cuando se les practica un medulograma, la coloración azul de Prusia resulta positiva, lo cual refleja la existencia de una buena cantidad de hierro en los depósitos, pero que no puede incorporarse a la molécula de hemoglobina. Es la llamada anemia de los trastornos crónicos. Hay una serie de citocinas inflamatorias (FNT, IL – 1, interferón β y γ), que son capaces de suprimir la secreción de eritropoyetina, la proliferación de precursores eritroides y el trasporte de hierro a la médula. En los falsos déficits de hierro, la terapéutica marcial no resuelve ningún problema e incluso es capaz de agravarlo. Solamente tratando la enfermedad de base se logra mejorar la cifra de hemoglobina.

Concepto Se denominan anemias ferropénicas a aquéllas causadas por una deficiencia de hierro en el organismo, lo cual impide la eritropoyesis medular normal.

Etiopatogenia La deficiencia de hierro es la causa más común de anemia en el mundo y se ha señalado como el trastorno orgánico más frecuente en la práctica médica, exceptuando quizas las caries dentales y la aterosclerosis. Su mayor prevalencia se encuentra en países subdesarrollados, sin embargo, algunos estudios han demostrado una frecuencia también elevada en los países desarrollados. Según la OMS se calcula que el 20 % de la población mundial sufre de ferropenias lo bastante intensas como para que su capacidad de

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trabajo resulte mermada. Actualmente, más de mil millones de seres humanos presentan muestras evidentes de malnutrición debido a una ingestión inadecuada de proteínas, calorías, hierro, yodo o vitamina A; por lo menos doce millones sufren de secuelas que acarrean una invalidez permanente y cada año mueren millones de personas malnutridas. Las causas de anemias ferropénicas son fundamentalmente las siguientes: 1. Deficiencia en el ingreso a) Déficit de ingestión • Hipoalimentación • Malos hábitos dietéticos • Ablactación incorrecta b) Déficit de absorción • Síndromes de malabsorción (esprue, enfermedad celíaca, etc.) • Gastrectomía • Resecciones intestinales 2. Aumento de las necesidades a) Embarazo b) Adolescencia 3. Aumento de las pérdidas a) Parasitismo b) Sangramiento crónico (metrorragias, ulcus péptico, hemorroides, neoplasias, etc.) Deficiencia en el ingreso de hierro Deficiencia en la ingestión. Clásicamente se la ha considerado como una causa infrecuente de deficiencia de hierro, por lo pequeño de las necesidades diarias de este metal (10 a 20 mg diarios, de los cuales se absorbe un 5 o un 10 %). Se calcula que con la absorción de 1 mg diario se cubren las pérdidas normales por la orina, las heces fecales, el sudor y la descamación de la piel. Por supuesto, cuando aumentan las necesidades se incrementa la absorción. La dieta sí puede constituir una causa importante en la deficiencia de hierro en grupos de población con situaciones económicas que llevan a una hipoalimentación o que conducen a malos hábitos dietéticos. Muchas veces una ablactación incorrecta es causa de deficiencia de hierro en niños de 6 a 24 meses de edad. Deficiencia en la absorción. La cantidad de hierro absorbido depende de la clase de comida ingerida, del aporte calórico y de la capacidad de absorción

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del intestino. Un elemento importante es el contenido del hierro hem de la dieta, cuya absorción es más fácil que sus formas inorgánicas. Los vegetales y los granos contienen fosfatos y fitatos que inhiben la absorción del hierro; por el contrario, la vitamina C, que está presente en los cítricos, la favorece. Dicha absorción por el intestino delgado proximal es un proceso cuidadosamente regulado y ajustado por los niveles de hierro en depósito y la demanda de la eritropoyesis. Su deficiencia se observa en los síndromes de malabsorción (esprue, enfermedad celíaca, etc.) y en general, en cualquier proceso caracterizado por diarreas crónicas. Aumento de las necesidades El aumento de las necesidades de hierro tiene particular importancia en el embarazo, durante sus segundo y tercer trimestres en que estas necesidades se multiplican 5 o 6 veces. Esto sólo se compensa con una dieta cuyo contenido en hem sea alto o con un suplemento terapéutico. La madre cede al feto unos 300 mg y pierde alrededor de 100 a 200 mg en el parto. Además, existe una pérdida adicional de 100 mg en el período de lactancia. La adolescencia también aumenta sus requerimientos, sobre todo en las hembras durante la menarquia. Es de interés histórico la clorosis descrita en jovencitas, llamada así por la peculiar palidez con un matiz verdoso, como consecuencia de la anemia ferropénica que padecían. Incremento de las pérdidas de hierro Generalmente es consecuencia de un sangramiento crónico y mantenido. En la mujer la menometrorragia representa la causa más común. El parasitismo tiene una gran importancia en los países subdesarrollados. En el hombre, la hemorragia del tubo digestivo constituye una causa notable de deficiencia de hierro (ulcus péptico, hemorroides, hernia diafragmática, neoplasias, etc.). Ésta es a veces oculta y puede hacer perder hasta 30 ml de sangre diarios en la parte alta del tubo digestivo y sin embargo, resultar negativa una prueba de sangre oculta en heces fecales.

Absorción del hierro Todo el intestino tiene la capacidad de absorber hierro, pero la máxima actividad se encuentra en el

duodeno y en la primera porción del yeyuno. Como ya se dijo, con la absorción de 1 mg diario se cubren las pérdidas normales de este metal. El hierro de los alimentos está presente en forma de conjugados, principalmente en estado férrico, que debe ser reducido al estado ferroso antes de ser absorbido. El jugo gástrico, en condiciones normales, desempeña un papel importante pero no decisivo en la absorción del hierro. Éste, unido al hem que procede de la hemoglobina, mioglobina, etc., es absorbido intacto por las células epiteliales de la mucosa, con independencia de los sistemas reductores. En la mucosa intestinal, el hierro es liberado del anillo porfirínico y pasa al plasma. Las células epiteliales admiten nada más lo necesario para cubrir las pérdidas, sin permitir que haya un exceso o una deficiencia en la absorción.

Transporte y almacenamiento del hierro El hierro que entra en el plasma proviene no sólo del intestino, sino también de la hemoglobina del sistema reticuloendotelial, del que se encuentra almacenado en los tejidos y de las enzimas. A través del plasma, el hierro es transportado a la médula ósea donde se efectúa la síntesis de hemoglobina. Alrededor del año 1940 se descubrió que el hierro se unía en el plasma a una proteína específica, con movilidad electroforética de una beta–1– globulina, a la cual se le denominó transferrina. Cada molécula de transferrina se une a dos átomos de hierro en forma férrica. El nivel normal de hierro unido a la transferrina se conoce con el nombre de hierro sérico, y es de 50 a 150 µg/dl en el hombre y un 10 % menor en la mujer. Después se demostró que la transferrina sólo está saturada hasta el 25 o 50 % y la cantidad extra que pudiera ser aceptada por ella ha sido llamada capacidad latente de saturación. La suma del hierro sérico y de la capacidad latente de saturación es lo que se conoce como capacidad total de saturación y representa, por lo tanto, la cantidad total de hierro que puede unirse a la transferrina. Su cifra normal oscila entre 300 y 360 µg/dl. El hierro se une fuertemente a la transferrina, por lo cual no hay hierro iónico libre en el plasma. La transferrina tiene la propiedad de pasar con facilidad del espacio intravascular al extravascular, por lo tanto, es capaz de intercambiar hierro con to-

das las células del organismo, y transportarlo hasta los depósitos (hígado, bazo, médula ósea, etc.) o directamente a las células medulares que sintetizan hemoglobina (sistema eritropoyético); se almacena como ferritina o como hemosiderina. 1. Ferritina. Molécula compuesta de un núcleo central de hierro, rodeado de una proteína llamada apoferritina. El hierro contenido en la ferritina se reduce de férrico a ferroso cuando es requerido en otros sitios. Esto es mediado por la enzima xantina – oxidasa. Existe una cantidad de ferritina circulante que está en equilibrio con la ferritina de los tejidos y por lo tanto, los niveles de ferritina sérica se correlacionan con los depósitos de hierro del organismo. 2. Hemosiderina. Cuando aumentan los niveles de hierro, la ferritina dispersa se concentra en vacuolas. En esta situación ocurre la desnaturalización de la matriz de apoferritina y bioquímicamente el compuesto se convierte en hemosiderina. Por lo tanto, el factor más importante en la distribución de hierro entre ferritina y hemosiderina, es la concentración de hierro almacenado. La transferrina transporta su hierro hasta receptores situados en la superficie de las células rojas nucleadas y de los reticulocitos (están ausentes en los eritrocitos maduros) y después retorna vacía a los macrófagos a cargarse de nuevo de este metal. Una vez dentro de la célula, el hierro va a la mitocondria y es incorporado al hem. Al mismo tiempo se va formando globina en los ribosomas. Una enzima determinará la unión del hem a la globina y se formará así una molécula de hemoglobina.

Reutilización del hierro Los glóbulos rojos envejecidos son captados por los macrófagos, principalmente en el bazo, el hígado y la médula ósea. En los macrófagos, la hemoglobina es desdoblada en sus dos componentes esenciales: hem y globina. El hierro se libera del hem y el resto de este compuesto, la porfirina, es convertido en bilirrubina. Luego el hierro gana de nuevo el plasma, donde se une a la transferrina y es otra vez utilizado en la síntesis de hemoglobina.

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El hierro recién liberado del hem es el utilizado preferentemente en la formación de “nueva” hemoglobina. Es decir, el usado hoy en la formación de hemoglobina, es el mismo que ayer fue liberado de un glóbulo rojo envejecido. Aun en condiciones normales, una pequeña cantidad de glóbulos rojos se destruye en el torrente circulatorio. La hemoglobina liberada de dichos glóbulos se une a una proteína plasmática llamada haptoglobina, que la transporta hasta el sistema reticuloendotelial, donde seguirá el proceso normal de su catabolismo.

Cuadro clínico En general, las anemias ferropénicas tienen una expresión clínica pobre. Algunos pacientes severamente anémicos presentan pocos síntomas, lo que no se correlaciona con el grado de anemia. El comienzo es insidioso con debilidad, fatiga fácil, insomnio y cefalea. Ciertos autores consideran estos síntomas como manifestaciones de deficiencia de hierro en las enzimas respiratorias de los tejidos y que cuando se trata al paciente, el primer hierro absorbido se incorpora a estas enzimas y las normaliza. Esto puede explicar la observación frecuente de que cuando a dichos enfermos se les administra hierro, se sienten mejor, aun antes de que el ascenso de la cifra de hemoglobina explique la mejoría. Además de la palidez cutaneomucosa y de los síntomas comunes a toda anemia crónica, hay una serie de síntomas y signos que se describirán por su interés. No resulta extraño encontrar una glositis con atrofia de las papilas linguales, caracterizada por lengua roja, lisa, brillante y dolorosa. Es rara la llamada disfagia sideropénica (síndrome de Plummer – Vinson). En ocasiones se encuentra una gastritis, con atrofia de la mucosa y también anaclorhidria. Estos pacientes tienen el pelo fino y quebradizo. Además suele aparecer una estomatitis angular, con erosión, hiperestesia y tumefacción de los ángulos de la boca. La pica, perversión del apetito caracterizada por la ingestión compulsiva de sustancias no alimenticias, ha sido asociada frecuentemente a ferropenia. Se han descrito la pagofagia (hielo), la amilofagia (almidón), la geofagia (tierra), etc. Se plantea la presencia de una esplenomegalia discreta, aunque en realidad esto es raro.

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La coiloniquia (uñas en cuchara) se señala como común por algunos autores, pero en realidad sólo se manifiesta en las deficiencias de hierro muy severas y prolongadas. Los trastornos menstruales son corrientes en las mujeres. Es importante señalar que entre las mayores consecuencias del déficit de hierro, se encuentran una capacidad reducida de trabajo, una disminución de la evolución neurológica en el niño en crecimiento y también una adversa evolución del embarazo. La deficiencia de hierro, además, puede producir una alteración de la inmunidad mediada por células.

Exámenes complementarios Hemograma. La hemoglobina y el hematócrito están disminuidos. Con frecuencia se encuentra una cifra de plaquetas elevada, que comienza a disminuir cuando se administra hierro. En su inicio los hematíes son normales y sólo cuando la anemia progresa aparecen la microcitosis y con posterioridad la hipocromía (Fig. 41.1). Constantes corpusculares. Clásicamente la anemia ferropénica es microcítica hipocrómica. Conteo de reticulocitos. Está normal o bajo.

Fig. 41.1. Lámina de sangre periférica de una anemia por deficiencia de hierro. Nótese la gran hipocromía de los hematíes.

Hierro sérico. Se encuentra disminuido. Como ya se expuso, la cifra normal en el hombre es de 50 a 150 µg/dl y un 10 % menor en la mujer. Capacidad total de saturación. En las anemias ferropénicas hay una gran insaturación de la transferrina; por lo tanto, la capacidad total de saturación estará elevada. Ferritina sérica. El hombre adulto tiene unos niveles de ferritina entre 50 y150 µg/L, mientras que la mujer tiene niveles entre 15 y 50 µg/L. Cuando el hierro de los depósitos se depleta, los niveles de ferritina descienden por debajo de 15 µg/L. Protoporfirina IX. La protoporfirina es una molécula fabricada por las mitocondrias y a la cual se une el hierro para formar hem. Por lo tanto, niveles altos de ella reflejan un inadecuado aporte de hierro a los precursores eritroides. Los valores normales son de 30 µg/dl en los glóbulos rojos. En el déficit de hierro, los valores están por encima de 100 µg/dl. Medulograma. Es un método sensible para identificar la deficiencia de hierro. Se encontrará una hiperplasia del sistema eritropoyético con presencia de normoblastos pequeños (micronormoblastos). Los sistemas granulopoyético y megacariopoyético están normales. La coloración con ferricianuro de potasio (azul de Prusia), que tiñe especialmente al hierro, ha sido de gran utilidad para determinar si lo hay en los depósitos y siempre se encontrará negativa en el caso de una deficiencia. Respuesta a la terapéutica. Es en última instancia la prueba más demostrativa de una deficiencia de hierro. Si no hay dificultad en la absorción de este elemento, si no existe una enfermedad sistémica que retarde la respuesta a la terapéutica y si hay la seguridad de que el paciente siguió bien el tratamiento, la respuesta a la ferroterapia constituye una prueba inequívoca de que el diagnóstico era correcto. El conteo de reticulocitos debe subir en 5 a 7 días, la hemoglobina comenzará a aumentar en 2 o 3 semanas y la anemia se corregirá aproximadamente en 2 meses.

Tratamiento Un diagnóstico de anemia ferropénica sin una confirmación etilógica suele ser la mitad del diagnóstico, por lo tanto, una terapéutica marcial en estos casos, sin un tratamiento etiológico, es sólo la mitad del tratamiento de dicho paciente.

Después de establecida la causa y tratada dentro de lo posible, se inicia la ferroterapia. En la mayoría de los enfermos se prefiere la vía oral. Existen varios medicamentos que contienen hierro en forma de sales ferrosas. Entre los más usados tenemos:

• Gluconato ferroso.Se presenta en tabletas de 300 mg que contienen un 12 % (36 mg) de hierro elemental. • Sulfato ferroso. Disponible en tabletas de 300 mg con un 20 % (60 mg) de hierro elemental. En el mundo hay una serie de compuestos que contienen hierro en forma única o asociado a un complejo vitamínico. Se deben administrar 200 a 300 mg de hierro elemental diariamente entre las comidas para su mejor absorción. A medida que aumenta la cifra de hemoglobina, disminuirá la cantidad de hierro absorbido, por lo que la dosis se reduce. Después que la cifra de hemoglobina del paciente esté dentro de límites normales, hay que mantener la terapéutica durante 3 a 6 meses para lograr una total reposición de los depósitos. Si la causa de la deficiencia de hierro no puede eliminarse, se debe continuar con la ferroterapia. La respuesta al tratamiento se comprueba con el conteo de reticulocitos. Cuando es adecuado se observa una respuesta reticulocitaria entre el quinto y el séptimo días, con el nivel mayor alrededor del décimo día. Las sales de hierro a veces provocan reacciones de intolerancia en el enfermo, tales como mareos, estreñimiento, náuseas, vómitos, dolor abdominal, gastritis, etc., que en ocasiones obligan a disminuir la dosis o abandonar la vía oral. Debe comenzarse con una tableta diaria e ir aumentando paulatinamente la dosis hasta llegar a la deseada. La administración parenteral de hierro se utiliza en los pacientes con una intolerancia total o en aquéllos que tienen una malabsorción; para ellos el hierro dextrán (Inferón) por vía parenteral es el más usado (un complejo de hidroxiloférrico y dextrán) que contiene 50 mg de hierro por cada mililitro. La dosis total se calcula de la siguiente manera:

.

Hb ideal – Hb del paciente 0,255 = Hierro que se debe administrar en mg

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Se aplican 100 mg diarios en días alternos. Suele causar molestias y cambios de coloración en el sitio de la inyección, además de mareos, cefalea y artralgias. El hierro parenteral no es más eficaz en corregir un déficit de hierro que un tratamiento oral óptimo. Si el paciente tiene efectivamente una deficiencia,

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el tratamiento tanto por vía oral como parenteral, logrará un aumento de la hemoglobina de un 1 g cada semana. Hay dos tipos de compuestos, uno que contiene fenol, sólo para uso IM, y otro que no tiene fenol y que puede usarse por vía IM y EV.

42 ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS

Las anemias megaloblásticas se deben fundamentalmente a un déficit de ácido fólico o de vitamina B12 y se caracterizan por los elementos siguientes: 1. Cambios megaloblásticos en la médula ósea. 2. Anemia macrocítica, leucopenia y trombocitopenia. 3. Asociación frecuente con lesiones bucales, gastrointestinales y neurológicas. 4. Respuesta hematológica favorable al tratamiento con vitamina B12 o con ácido fólico. Las células megaloblásticas tienden a ser grandes, debido a que la multiplicación celular es lenta, mientras que el desarrollo del citoplasma prosigue normal, con un cociente ADN/ARN aumentado.

Fisiopatología Tanto el ácido fólico como la vitamina B12 participan en una serie de reacciones bioquímicas del organismo y en cierto modo sus funciones están interrelacionadas. Ambos intervienen significativamente en la síntesis del ADN y su déficit origina trastornos en la división celular, no sólo de las células hematopoyéticas, sino también de otras, sobre todo de las que tienen una rápida proliferación. Quizás una excepción sea el sistema nervioso, que aunque no está constituido por un tejido proliferante, tiene importantes requerimientos de vitamina B12. Mientras que en las anemias megaloblásticas la síntesis de ADN es lenta o está interrumpida, la formación de ARN está poco o nada perturbada y por lo tanto, la síntesis de hemoglobina continúa realizándose normalmente. Esto provoca un asincronismo entre la maduración del núcleo y el citoplasma, lo que da origen a una célula grande con un citoplasma bien evolucionado y un núcleo que muestra una cromatina inmadura.

En una anemia megaloblástica severa, el 90 % de los precursores eritroides se destruye dentro de la médula, pero en el individuo sano se destruye sólo el 10 o 15 %. Este proceso de hemólisis intramedular (eritropoyesis inefectiva) origina un aumento de la bilirrubina indirecta en la sangre y es el responsable de la discreta ictericia en estos enfermos. También por la hemólisis se deposita una gran cantidad de hierro en la médula ósea. El metabolismo perturbado del ADN afecta también la maduración de los granulocitos y megacariocitos, y como consecuencia se originan células grandes en el sistema granulopoyético (stabs y metamielocitos gigantes) y en el megacariopoyético (megacariocitos en rosario y plaquetas gigantes). Vitamina B12. La cobalamina no puede ser sintetizada por el organismo y tiene que ser aportada por los alimentos. La fuente dietética son los productos de origen animal: carnes, huevos, pescado, leche, etc. Durante la digestión, la cobalamina se libera de los alimentos y se une a una serie de proteínas denominadas genéricamente R – binders (R, rápida movilidad electroforética y binder, se une o enlaza), que se encuentran en el jugo gástrico, saliva, bilis y otros líquidos orgánicos con una estructura proteica común, pero difieren en su contenido de carbohidratos. Al llegar al duodeno, el complejo cobalamina–Rbinder se separa y la primera se une al factor intrínseco (FI), que es producido por las células parietales del estómago, y forma una nuevo complejo (cobalamina – FI). Debido a su resistencia a la digestión proteolítica, llega al íleon distal donde existen receptores específicos en el borde en cepillo de la mucosa, que fijan el complejo cobalamina – FI y permiten la absorción de la vitamina, es decir, el FI actúa como una proteína transportadora. Una vez que el complejo cobalamina – FI se une al receptor y es absorbido a

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nivel del íleon, el FI se destruye y la cobalamina se une a la transcobalamina II (TCII), otra proteína de transporte. El complejo cobalamina – TCII pasa a la circulación y es captado por el hígado, la médula ósea y otras células del organismo. Aunque la TCII es la aceptadora de la vitamina B12, la mayoría de ella circula unida a la TCI, que se deriva de los leucocitos. Esto se explica porque la TCII desaparece rápidamente de la circulación, no así la TCI, que se elimina después de varios días. La TCIII contiene una fracción menor de la vitamina B12 del plasma. Ácido fólico. El ácido fólico es el nombre común del ácido pteroilmonoglutámico, que se obtiene de la unión de un ácido pteroico con una molécula de ácido L – glutámico. La principal fuente de folatos la constituyen las frutas, vegetales verdes, carnes, etcétera. La dieta normal aporta cerca de 600 µg/día de ácido fólico y las necesidades son de 50 a 100 µg diarios, aunque puede aumentar en situaciones como prematuridad, embarazo, infecciones, diarreas o hemólisis. Este ácido de los alimentos se presenta en forma de poliglutamatos y en el intestino éstos son desdoblados por la enzima folatoconjugasa y convertidos en mono y diglutamatos para su mejor absorción por el yeyuno proximal. En el plasma, los folatos están fundamentalmente bajo la forma de N5 metiltetrahidrofolato, un monoglutamato, que es transportado al interior de las células donde vuelve a convertirse en poliglutamato. El depósito total de ácido fólico en el organismo de un individuo sano es de 5 a 20 µg, la mitad de los cuales se encuentra en el hígado. Este depósito es relativamente bajo y una supresión brusca de la absorción de dicho factor originará en pocos meses, una anemia megaloblástica. Se ha demostrado en la práctica, que los pacientes con déficit de vitamina B12 muestran una respuesta hematológica a grandes dosis de ácido fólico, aunque los síntomas y signos neurológicos pueden empeorar. Esta interrelación ha sido aclarada en los últimos años. Se ha observado que los niveles plasmáticos de metil FH4 están elevados en los pacientes con déficit de vitamina B12, mientras que los niveles intracelulares de folatos, en forma de poliglutamatos, están disminuidos. Se piensa que esto se debe a que la vitamina B12 interviene en la captación celular de metil FH4 o quizás en la conversión

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de monoglutamatos a poliglutamatos. Este fenómeno se explica por la llamada “trampa de folatos” o “trampa de metilo”. La vitamina B12 actúa quitándole el grupo metilo al tetrahidrofólico por la acción de las enzimas meteoninsintetasa, lo que permite que penetre en las células. Por esta falta de folatos en el interior de las células, en los casos de déficit de vitamina B12, hay una escasa conversión de deoxiuridilato a timidilato y consecuentemente también de síntesis de ADN.

Clasificación de las anemias megaloblásticas A. Déficit de vitamina B12 I. Aporte insuficiente: dieta vegetariana (raro) II. Malabsorción a) Producción insuficiente de FI • Anemia perniciosa • Gastrectomía • Ausencia congénita o alteraciones funcionales del FI (raro) b) Enfermedades del íleon terminal • Esprue tropical • Esprue no tropical • Enteritis regional • Resección intestinal • Neoplasias y procesos granulomatosos (raro) • Malabsorción selectiva de cobalamina (síndrome de Imerslund, raro) c) Factores que compiten con la cobalamina • Céstodes de pescado (Diphyllobothrium latum) • Bacterias : síndrome del “asa ciega” d) Fármacos • Ácido para-aminosalicílico • Colchicina • Neomicina III. Otros • Óxido nitroso • Déficit de transcobalamina II B. Déficit de ácido fólico I. Aporte insuficiente: dieta inadecuada II. Aumento de las necesidades a) Fisiológicas • Embarazo • Lactancia

• Prematuridad • Hiperemesis gravídica b) Patológicas • Neoplasias malignas • Hemodiálisis • Procesos exfoliativos crónicos de la piel • Anemias hemolíticas crónicas III. Malabsorción a) Sin alteraciones de la mucosa intestinal • Algunos fármacos • Barbitúricos b) Con alteraciones de la mucosa intestinal • Esprue tropical • Esprue no tropical • Enteritis regional IV. Alteraciones del metabolismo a) Inhibidores de la hidrofolatorreductasa: metotrexate–pirimetamina b) Alcohol c) Deficiencias enzimáticas (dihidrofolato reductasa) C. Otras causas I. Fármacos que alteran el metabolismo del ADN a) Antagonistas de las purinas: 6-mercaptopurina, azatioprina b) Antagonistas de la pirimidina: 5-fluoracilo, citosina arabinósido c) Otros: procaibacina, aciclovir, AZT, anticonvulsivantes II. Trastornos metabólicos (raro) a) Oroticoaciduria hereditaria b) Otros III. Anemias megaloblásticas de causa desconocida a) Anemia megaloblástica refractaria b) Síndrome de Digluglielmo (eritroleucemia aguda) c) Anemia diseritropoyética congénita

DÉFICIT DE VITAMINA B12 Dieta inadecuada Es una causa infrecuente de anemia megaloblástica, ya que esta vitamina está presente en una amplia

variedad de productos de origen animal: carne, huevos, pescado, mantequilla, leche, queso, etc. Ocurre casi exclusivamente en personas con hábitos vegetarianos. Los requerimientos diarios son mínimos (1 a 5 µg). El organismo almacena entre 2 000 y 5 000 µg y las pérdidas diarias son muy pequeñas. Es por ello que los primeros signos de anemia megaloblástica por déficit de vitamina B12, se observan de 10 a 20 años después de la falta de ingestión o de absorción de esta vitamina.

Malabsorción Existen varias causas de déficit de absorción de vitamina B12: 1. Producción insuficiente de FI 2. Trastornos del íleon terminal 3. Factores que compiten con la vitamina B12 4. Drogas 5. Déficit de TCII Producción insuficiente de FI Gastrectomía. La gastrectomía total puede producir una anemia megaloblástica 5 o 6 años después de realizada y la gastrectomía parcial, aunque no ocasiona depleción total de FI, es capaz de originar cambios megaloblásticos con el curso de los años. Anemia perniciosa. Aunque en nuestro medio es una causa no común de anemia magaloblástica, por su importancia histórica se describirá a continuación. Se trata de una anemia de carácter crónico, caracterizada por un comienzo insidioso, macrocitosis, aquilia gástrica y ciertas perturbaciones gastrointestinales y neurológicas, así como manifestaciones de una destrucción sanguínea superior a lo normal. En ella existe una deficiencia de vitamina B12 condicionada por la incapacidad del fundus gástrico para secretar cantidades adecuadas de factor intrínseco, indispensables para la absorción de aquélla. Antes de la institución de la vitaminoterapia, la evolución de esta enfermedad era fatal, de ahí el nombre de anemia perniciosa con que se denominó. Aunque resulta inadecuado en la actualidad, el término ha sido sancionado por el uso y se debe seguir utilizando, pero solamente en la anemia megaloblástica en la cual falte el factor intrínseco. Esta anemia se presenta con frecuencia en europeos de origen nórdico, y se dice que afecta sobre

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todo a individuos de pelo prematuramente cano, ojos claros, constitución robusta y sangre del grupo A. Alcanza su mayor incidencia después de los 40 años, aunque también se ha descrito una variedad juvenil. Afecta por igual a ambos sexos. No es rara en varios miembros de una misma familia y la aclorhidria es más común en los parientes de los que padecen de esta anemia que en la población general. Además, en el 40 % aparecen anticuerpos contra el factor intrínseco. En 1928, Castle logró una mejoría evidente en enfermos de anemia perniciosa, al administrarle a través de una sonda gástrica el contenido estomacal de una persona sana extraído una hora después de la ingestión de 300 g de carne magra. Los experimentos de este investigador demostraron que la anemia perniciosa guardaba relación estrecha con alguna carencia nutritiva. Previamente había fracasado en obtener respuesta hematopoyética al dar a los enfermos la misma cantidad de carne, pero no predigerida en un estómago normal. Hoy se sabe que el factor extrínseco es la vitamina B12 y que el factor intrínseco de Castle, ausente en el estómago de los pacientes con anemia perniciosa, es una glicoproteína secretada por las células parietales del estómago y cuya función no es transformar la vitamina B12 en una tercera sustancia, sino unirse a ella formando un complejo vitamina B12–FI. Hay una serie de datos que apoyan la teoría autoinmune en la patogenia de esta anemia. En el 90 % de los adultos que la padecen se han encontrado anticuerpos contra el citoplasma de las células parietales gástricas y también anticuerpos contra glándulas endocrinas, en particular contra las células acinares del tiroides. El 60 % tiene anticuerpos contra el FI. Por otra parte, existe una fuerte asociación entre anemia perniciosa y enfermedades autoinmunes: enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, mixedema, vitiligo, enfermedad de Addison, diabetes mellitus tipo I, agammaglobulinemia adquirida, colitis ulcerativa, etc. Trastornos del íleon terminal El esprue tropical afecta a zonas extensas del epitelio intestinal, sobre todo del intestino delgado y en ocasiones también del colon, por lo cual es frecuente en esta enfermedad, tanto el déficit de ácido fólico como el de vitamina B12. Sin embargo, el esprue no tropical (enteropatía por gluten) afecta más severa-

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mente a las regiones superiores del intestino delgado (duodeno y yeyuno), donde mejor se absorben los folatos. También son capaces de producir anemias megaloblásticas por déficit de vitamina B12, resecciones intestinales que afectan el íleon terminal, al igual que enfermedades de esta región: ileítis, tuberculosis, linfomas, etc. El síndrome de Imerslund es una ausencia congénita del receptor específico del íleon terminal y causa anemia megaloblástica en los niños. Factores que compiten con la vitamina B12 Hay una serie de alteraciones anatómicas del intestino que originan estasis del contenido intestinal e hipercrecimiento bacteriano y compiten con la utilización de la vitamina B12. Entre ellas se encuentran el síndrome del asa ciega, las estenosis, las fístulas, los grandes divertículos, los cortocircuitos intestinales, etc. La terapéutica con antibióticos hace desaparecer el déficit de vitamina B12, lo que apoya la hipótesis de que la utilización bacteriana de esta vitamina es la causa de su déficit. Se invoca un mecanismo semejante en la anemia megaloblástica por Diphyllobothrium latum, que compite con el huésped por el complejo vitamina B12–FI. Drogas Ciertas drogas como la neomicina, la colchicina y los paraminosalicilatos, interfieren en la absorción de vitamina B12. Déficit de transcobalamina II Es una causa rara de anemia megaloblástica.

DÉFICIT DE ÁCIDO FÓLICO Dieta inadecuada La dieta inadecuada es una causa relativamente frecuente de anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico. Se debe recordar que los depósitos de éste en el organismo son escasos y cualquier causa que origine reducción en su ingestión o absorción, conduce con rapidez a una anemia megaloblástica.

Aumento de las necesidades Durante el embarazo los requerimientos de folatos aumentan de 5 a 10 veces. La placenta posee un número elevado de receptores para ellos, y esto facilita el transporte al feto en detrimento de la madre; su déficit durante el embarazo puede causar defectos del tubo neural en el feto, de ahí la necesidad del aporte de suplemento de ácido fólico a la embarazada. La médula ósea y la mucosa intestinal, que se multiplican muy rápido, necesitan mucho folato, por eso los pacientes con eritropoyesis muy intensa, como sucede en las anemias hemolíticas, sufren de déficit de ácido fólico. También los pacientes sometidos a hemodiálisis requieren de suplemento de ácido fólico para reponer las pérdidas originadas a través de los líquidos de diálisis.

Malabsorción Las causas de malabsorción de ácido fólico son casi las mismas que en el caso de la vitamina B12.

Cuadro clínico Los síntomas comunes a todas las anemias megaloblásticas están en relación con el síndrome anémico, habitualmente bien tolerado por su evolución lenta. Aunque existe disminución de los leucocitos y de las plaquetas, esto por lo general no produce manifestaciones clínicas. Estos síntomas consisten en debilidad, vértigo, palpitaciones y en casos graves, insuficiencia cardíaca congestiva. En el examen físico el paciente se encuentra pálido, con un ligero tinte ictérico; en ocasiones el pulso es rápido, existe cardiomegalia y se auscultan soplos funcionales. Las manifestaciones gastrointestinales son: anorexia, pérdida de peso, lengua dolorosa, lisa y enrojecida, y a veces diarreas. En cuanto a la anemia perniciosa, en algún momento de la evolución de la enfermedad aparecen trastornos neurológicos, que en ocasiones son los primeros síntomas. Los pacientes aquejan parestesias en las manos y los pies con sensación de embotamiento y debilidad. El más frecuente y precoz de los signos neurológicos es la pérdida de la sensibilidad vibratoria, y le sigue la de la batiestesia o sentido de posición. Hay debilidad de los miembros inferiores, con inestabilidad para la marcha y signo de Romberg positivo. Pueden existir trastornos esfinterianos, con

reflejos atenuados o exaltados. Son frecuentes los síntomas cerebrales tales como apatía, irritabilidad, torpeza, pérdida de la capacidad de concentración y alteraciones del gusto y del olfato. Los signos neurológicos, cuando están presentes en toda su magnitud, constituyen la llamada enfermedad combinada, por la toma de los cordones posteriores y laterales de la médula. Los pacientes con déficit de ácido fólico tienen las mismas manifestaciones hematológicas que en el déficit de vitamina B12, aunque tienen mayor tendencia a padecer de malnutrición. Las manifestaciones gastrointestinales son más frecuentes, y sin embargo, no existen alteraciones neurológicas.

Exámenes complementarios Hemograma. Hay una disminución de la cifra de hematíes, con frecuencia por debajo de dos millones por mm³. La principal característica de la sangre es la macrocitosis (Fig. 42.1), o sea, la presencia en la sangre periférica de glóbulos rojos anormalmente grandes, de forma circular u oval. Hay también una marcada anisocitosis y poiquilocitosis. Se observan

Fig. 42.1 Lámina de sangre periférica en una anemia megaloblástica, donde se observan abundantes macrocitos. Compárese el tamaño de ellos con los glóbulos más pequeños, normales.

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normoblastos en la sangre circulante y los eritrocitos pueden contener punteado basófilo, corpúsculos de Howell–Jolly y anillos de Cabot. Generalmente existe leucopenia con neutropenia y los neutrófilos tienen un núcleo hipersegmentado (pleocariocitos). Plaquetas. El número de plaquetas casi siempre es bajo. Reticulocitos. El conteo de reticulocitos está disminuido. Después de 7 a 10 días de tratamiento se produce un aumento en la cifra de estas células. Medulograma. Los tres sistemas medulares suelen encontrarse afectados: 1. Sistema eritropoyético. Hay marcada hiperplasia con una gran cantidad de megaloblastos. Estos últimos son células grandes con cromatina finamente granular y citoplasma basófilo (Fig. 42.2).

2. Sistema granulopoyético. Es característica la presencia de stabs y metamielocitos gigantes. 3. Sistema megacariopoyético. Algunas de las células muestran varios núcleos que se colocan en su periferia (megacariocitos en rosario). El azul de Prusia es positivo (hierro medular) a menos que coexista un déficit de hierro. Bilirrubina. Se encuentra elevada a expensas de la fracción indirecta, por la eritropoyesis inefectiva como ya se explicó. Hierro sérico. Está elevado. Dosificación de vitamina B12 en el suero. Los valores normales son 200 a 900 pg/ml. Por debajo de 100 pg/ml hay un déficit significativo. Dosificación de ácido fólico. Los valores normales son de 6 a 20 ng/ml. Cifras por debajo de 4 ng/ml indican un déficit de folatos. Secreción de ácido clorhídrico libre. La falta de secreción de ácido clorhídrico libre, tras la estimulación máxima con histamina, es característica de la anemia perniciosa. En general, la secreción gástrica se halla muy reducida. En la gastroscopia se aprecia la atrofia de la mucosa del estómago.

Tratamiento

Fig. 42.2 Medulograma de un paciente con anemia megaloblástica en el cual se observan varios megaloblastos.

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Déficit de vitamina B12. Dosis de ataque: 100 µg de vitamina B12 IM diarios, durante 1 semana, luego se disminuye la frecuencia a días alternos hasta completar los 2 000 µg en las primeras semanas. Siempre que sea necesaria una dosis de mantenimiento, se administrarán 100 µg IM mensualmente de por vida. Déficit de ácido fólico. La dosis habitual es de 1 mg diario, pero pueden necesitarse dosis mayores, de 5 mg diarios, cuando el déficit es provocado por malabsorción. La duración del tratamiento depende de la causa que lo determina, pues existen pacientes crónicos en los cuales éste se mantiene de por vida. El ácido fólico no debe emplearse en la anemia perniciosa, pues favorece la aparición o el agravamiento de las manifestaciones neurológicas.

43 ANEMIA APLÁSTICA

Concepto

Clasificación de las anemias aplásticas

La anemia aplástica descrita por Ehrlich en 1888, es un síndrome de fallo medular caracterizado por pancitopenia e hipoplasia medular. Las células madres hematopoyéticas son incapaces de proliferar y diferenciarse para dar origen a células maduras de la sangre y sus precursores. El progreso industrial con el incremento de agentes con propiedades mielotóxicas, explica el aumento de la frecuencia de esta enfermedad.

I. Congénitas a. Anemia de Fanconi ( asociada a anomalías congénitas múltiples ) b. Disqueratosis congénita c. Síndrome de Blackfan - Diamond d. Anemia aplástica familiar II. Adquiridas a. Idiopática b. Secundarias 1. En el curso de anemias hemolíticas crónicas (drepanocitemia, esferocitosis congénita, etc.). Generalmente sólo se afecta el sistema eritropoyético 2. Tumores tímicos (por lo común sólo se afecta el sistema eritropoyético) 3. Infecciones: hepatitis, parvovirus, virus de Epstein–Barr 4. Radiaciones 5. Drogas • Agentes que siempre producen mielotoxicidad cuando se administran en dosis suficientes (citostáticos) • Agentes que ocasionalmente se asocian con aplasia medular: cloranfenicol, fenilbutazona, ASA, difenilhidantoína, propiltiouracilo, etc. 6. Hemoglobinuria paroxística nocturna 7. Reacción transfusional injerto–contra– huésped 8. Trasplante de hígado por hepatitis fulminante 9. Embarazo 10. Fascitis eosinofílica

Patogenia Desde que Ehrlich describió el primer caso de anemia aplástica hasta nuestros días, mucho se ha especulado sobre el posible mecanismo de producción de esta afección. La patogenia es compleja y hasta hoy sólo parcialmente comprendida, a pesar de que en esta última década se ha realizado un gran progreso con la identificación de la fuente de las células hematopoyéticas y de los genes que regulan la evolución de la hematopoyesis. En la mayoría de los casos, la falla reside en la célula madre hematopoyética, o se debe a un defecto intrínseco adquirido de esta célula, o bien a un mecanismo inmune, o a ambos. Hay poca evidencia de que un daño en el microambiente medular sea una causa frecuente de insuficiencia medular. Sin embargo, hay datos suficientes para plantear que hay un defecto intrínseco en el comportamiento hematopoyético y esto está demostrado por el éxito del trasplante de médula ósea. Con el tiempo, se ha hecho más evidente que la mayoría de los pacientes tienen un componente inmunológico en su fallo medular. La buena respuesta a agentes inmunosupresores es una confirmación de este trastorno inmunológico.

La etiología de las anemias aplásticas, congénitas o adquiridas, tiene como común denominador una inadecuada proliferación o diferenciación de las células madres hematopoyéticas. Aproximadamente en

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el 50 % de los casos no es posible identificar el agente etiológico y hay que incluirlas en el grupo de idiopáticas. Drogas. Algunas drogas originan depresión medular siempre que se administren en dosis suficientes (citostáticos); otras, sólo la originan en ocasiones. Entre estas últimas está el cloranfenicol, antibiótico capaz de producir dos tipos de efectos tóxicos sobre la médula ósea: 1. El que aparece en forma precoz y es reversible, provocado por la administración de dosis elevadas en corto período de tiempo y que depende fundamentalmente de la constitución química del fármaco. En estos enfermos se observan eritroblastos vacuolados, reticulocitopenia y aumento del hierro sérico, alteraciones que desaparecen cuando se suprime la droga. 2. Se manifiesta más tardíamente, a menudo de carácter irreversible y en el cual interviene una idiosincrasia del paciente al medicamento. Puede ser independiente de la dosis utilizada y, aunque por lo general, se observa en los casos a los que se les ha administrado este antibiótico por largos períodos de tiempo, no resulta extraño el antecedente de su uso en dosis ínfimas. Existe una gran cantidad de drogas que han sido implicadas como responsables de producir anemia aplástica en pacientes con idiosincrasia a ellas, entre las que están fenilbutazona, indometacina, ibuprofén, anfotericín, ASA, fenacetinas, propiltiouracilo, sulfas, diuréticos, captopril, clorodiazepóxido y muchas más, cuya lista sería interminable. En algunas la asociación con anemia aplástica es lo suficientemente fuerte como para sospechar su papel etiológico. En otras esta asociación sólo es esporádica y resulta difícil establecer su significación como causa de dicha anemia. Infecciones. Ciertas infecciones virales han sido señaladas como productoras de anemia aplástica, y la más común de ellas es la hepatitis. Se ha sugerido un mecanismo inmune por la buena respuesta que han tenido algunas de estas anemias poshepatíticas a las drogas inmunosupresoras. También han sido incriminados el virus de Epstein – Barr, el parvovirus 19 y el VIH.

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Hemoglobinuria paroxística nocturna ( HPN ). La relación de la anemia aplástica con la HPN se describe en el capítulo correspondiente a esta última afección. Embarazo. Algunas mujeres debutan con una anemia aplástica en el curso de su embarazo. En otras se ha resuelto el problema con la interrupción de éste, aunque puede recurrir en próximas gestaciones. Radiación. La exposición a altas dosis de radiación a veces ocasiona anemia aplástica, que por lo general es irreversible.

Cuadro clínico Clínicamente, el cuadro de la anemia aplástica estará en relación con la toma mayor o menor de las líneas celulares hematopoyéticas: 1. Palidez intensa, traducción de la anemia severa que llega a la cifra del millón o menos de hematíes por milímetro cúbico (1,0 109/L). 2. Trastornos hemorrágicos tales como epistaxis, gingivorragia, púrpura, metrorragia, hematuria, etc. a causa de la trombocitopenia. 3. Cuadro séptico con escalofríos, fiebre de 3940 °C y estado lipotímico capaz de llegar al shock. Surgen a menudo anginas graves, celulitis, ulceraciones y necrosis en la mucosa oral, vulvar y anoperineal. Todo esto en relación con la neutropenia.

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La mayoría de las veces el inicio es lento e insidioso y se caracteriza por sensación de lasitud, febrícula y gingivorragia. Poco después aparecen el cuadro séptico y las grandes hemorragias. Otras veces la anemia aplástica tiene un comienzo brusco, con una sepsis intensa a la que rápidamente se suman la anemia y las hemorragias. Las adenopatías son raras, a menos que sean producidas por un proceso séptico local. Así mismo, resulta poco frecuente la presencia de hepatosplenomegalia, lo que la distingue de las leucosis agudas, que por lo demás tienen un cuadro inicial muy parecido. Las hemorragias en el fondo de ojo constituyen un hallazgo común. La severidad de la anemia aplástica está definida en los criterios de Camitta, que han tenido amplia aceptación. Se cataloga como severa cuando se encuentra:

1. Médula ósea con menos de un 25 % de celularidad 2. Dos o más de los siguientes criterios: • Conteo de neutrófilos < 500 109 / L • Conteo de plaquetas < 20 109 / L • Anemia con conteo de reticulocitos corregido de menos de 10 10-3.

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Es muy severa cuando el conteo de neutrófilos resulta menor de 0,2 109/L. En los estadios finales de algunos casos se observa piel bronceada y atrofia testicular, ambas como consecuencia de la hemosiderosis por la gran cantidad de transfusiones administradas. Los supervivientes de anemia aplástica están en alto riesgo de padecer después de trastornos malignos, fundamentalmente síndromes mielodisplásticos y leucosis aguda.

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Exámenes complementarios Hemograma. Existe anemia marcada con una cifra de hemoglobina muy reducida. Se observa, además, leucopenia a expensas de los granulocitos. Es frecuente la macrocitosis. Plaquetas. Están disminuidas, casi siempre por debajo de 50 109/L (> 50 000 mm3). Durante la fase de recuperación la cifra de plaquetas es la última en volver a la normalidad y en ocasiones se mantiene baja por años. Reticulocitos. Por lo común se encuentran por debajo de las cifras normales. Hierro sérico. En la mayoría de los pacientes está por encima de los valores normales. Medulograma. Examen con valor definitivo en el diagnóstico de anemia aplástica. La celularidad está muy disminuida o prácticamente ausente y se observan muchos espacios grasos vacíos con pocas células hematopoyéticas. Hay un aumento de linfocitos, células plasmáticas y basófilos hísticos (Fig. 43.1). La biopsia medular permite un mejor análisis de la celularidad, así como de células tumorales y fibrosis.

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Diagnóstico El diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas producidas por la pancitopenia (palidez, cuadro séptico y trastornos hemorrágicos) y los hallazgos ya señalados en el medulograma.

Fig. 43.1. Medulograma en una aplasia medular. Nótese la gran pobreza de elementos medulares y la abundancia de grasa.

Hay que diferenciar la anemia aplástica de todas las afecciones capaces de ocasionar una pancitopenia, ya que sus síntomas pueden ser muy parecidos. Así, es posible confundirla con una leucosis aguda aleucémica. La comprobación de adenopatías y de hepatosplenomegalia hará pensar en esta última y el medulograma será definitivo al mostrar una infiltración por células blásticas. La anemia megaloblástica produce a menudo pancitopenia. La presencia de glositis y de manifestaciones neurológicas inclinará el diagnóstico hacia esta afección, la que se confirmará con el medulograma al mostrar la típica maduración megaloblástica. La HPN a veces comienza como una aplasia medular, por lo cual siempre hay que tener en mente esta posibilidad. En caso de duda debe efectuarse la prueba de Ham.

Pronóstico El pronóstico está muy relacionado con el conteo de neutrófilos al inicio de la enfermedad y por supuesto, ha mejorado mucho con la introducción en el tratamiento del trasplante de médula ósea y de drogas inmunosupresoras.

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Sólo con transfusiones, el 80 % de los pacientes mueren en 18 o 24 meses. Con el trasplante de donantes histocompatibles suelen haber remisiones hasta en un 80 %, aunque muchos sufren una forma crónica de enfermedad de injerto–contra–huésped.

Tratamiento Tratamiento profiláctico Vigilancia de los centros industriales donde el contacto con distintos agentes ofensivos medulares puede provocar la afección. 1. Insistencia en el uso racional de ciertos fármacos que tienen efectos tóxicos potenciales medulares, sobre todo el cloranfenicol. 2. Separación del paciente lo antes posible del presunto agente causal. Tratamiento de la aplasia ya constituida Medidas generales. Deben evitarse las transfusiones y sólo administrarlas cuando el paciente está muy sintomático o la hemoglobina se encuentra por debajo de 70 g/L, ya que si es candidato a un trasplante medular, el pronóstico es peor en los enfermos transfundidos. Sobre todo evitar las transfusiones de familiares, porque la formación de anticuerpos contra antígenos menores de histocompatibilidad, aumenta el riesgo del rechazo. Si es imprescindible, se suministran glóbulos rojos lavados. La transfusión de plaquetas se utiliza cuando la cifra sea menor de 10 109/L o en caso de un sangramiento activo por trombocitopenia. Las reacciones transfusionales a concentrado de plaquetas son un problema grave en el manejo de estos enfermos y en este caso deben buscarse donantes HLA compatibles. La transfusión de leucocitos tiene modestos beneficios. A las mujeres que menstruan se les dan pastillas de control de la natalidad para evitar severas pérdidas de sangre. No deben emplearse antibióticos de manera profiláctica, sino cuando exista un cuadro infeccioso bien definido, y antes se realizarán cultivos con antibiogramas. Siempre que sea posible se evitará la exposición de los pacientes a infecciones. Hasta hace poco tiempo, el tratamiento de la anemia aplástica consistía en la administración de an-

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drógenos, además de las medidas generales de sostén. Estudios controlados han demostrado que tienen una modesta eficacia y en algunos enfermos. Hoy nada más se utilizan en adición a otras terapéuticas y nunca solos; el único tratamiento curativo para la anemia aplástica es el trasplante de células madres de un hermano histocompatible. Las demás posibilidades terapéuticas son paliativas, ya que por lo general no se logra una normalidad cuanti–cualitativa de la hematopoyesis. Con el trasplante de médula histocompatible se han logrado supervivencias de un 70 u 80 % a los 10 años en pacientes menores de 30 años que no han sido transfundidos. Hay centros que los incluyen hasta de 45 o 50 años. Por encima de esta edad es frecuente y muy severa la enfermedad de injerto– contra–huésped. Por otra parte, desafortunadamente sólo el 25 o 30 % de los enfermos tienen hermanos histocompatibles. Uno de los mayores problemas del trasplante medular ha sido el rechazo del injerto que oscila entre 10 y 40 % en pacientes previamente transfundidos. Así mismo, otro riesgo importante es la enfermedad del injerto–contra–huésped. El uso de hemoglobina antitimocito como parte del régimen condicionante pretrasplante, así como de ciclosporina, ha logrado resultados promisorios en la lucha contra esta temida complicación. Con mejores medidas de acondicionamiento pretrasplante en pacientes con anemia aplástica y el uso de otras fuentes de células madres hematopoyéticas, el trasplante medular irá ganando cada día más aceptación como tratamiento de elección para estos enfermos. Como se señaló en la patogenia, hay evidencias de mecanismos inmunes en esta enfermedad. Por lo tanto, han sido utilizados métodos inmunosupresores con buenos resultados en pacientes mayores de 45 años y en aquéllos que no tenían donantes histocompatibles. En los años 80 se comenzó a usar globulina intravenosa, aunque hoy hay muchas dudas de su efectividad en estos enfermos. Actualmente existen una serie de trabajos que demuestran el efecto beneficioso de la globulina antilinfocito (GAL) y de la globulina antitimocito (GAT), con mejoría en un 40 a 80 % de los pacientes. La GAL o la GAT se administra en una dosis total de 100 a 160 mg / kg de peso corporal, en 4 a 10 días.

Su toxicidad incluye fiebre, rash cutáneo, broncospasmo, alteración de la función hepática, trombocitopenia, hipotensión, etc. Hay quienes reportan mejores resultados con una mezcla de globulina antilinfocítica, metilprednisolona (1mg/kg/día) y ciclosporina (12 mg/kg/día por 3 a 6 meses, ajustando la dosis a la cifra de creatinina en sangre), aunque no parece acrecentar la supervivencia. La terapia inmunosupresora produce una mejoría hematológica y en la supervivencia en la mayoría de los pacientes, pero éstos probablemente no estén curados y en muchos se producen recaídas; y además, tienen un alto riesgo de padecer después enfermedades clonales malignas (síndromes mielodisplásticos, leucosis aguda, HPN).

Se han reportado buenos resultados con el uso de factores de crecimiento hematopoyético, tanto en el trasplante medular como con el tratamiento inmunosupresor. Los más utilizados han sido el factor estimulante de colonias de granulocitos (G–CSF) y el factor estimulante de colonias granulocito–macrófago (GM – CSF). Ambos pueden incrementar el número de neutrófilos e incluso, la celularidad medular en determinados pacientes. Los glucocorticoides en altas dosis producen alguna respuesta en una pequeña cantidad de enfermos. No se ha probado que las hormonas masculinas sean efectivas en la aplasia medular, aunque en ocasiones, ciertos pacientes han mejorado con este tratamiento.

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44 SÍNDROME MIELODISPLÁSTICO

El síndrome mielodisplástico (SMD) es un trastorno clonal adquirido que afecta la célula madre hematopoyética. En los años cuarenta del siglo pasado comenzaron a aparecer publicaciones con la descripción de cuadros hematológicos que precedían a una leucemia aguda, y fueron denominados preleucemias. Posteriormente se le asignaron distintos nombres: displasia hematopoyética, anemia refractaria con exceso de blastos, leucemia mieloide subaguda, leucemia oligoblástica, etc. En el año 1982 el Grupo Cooperativo Franco– Americano–Británico (FAB) propuso una clasificación para uniformar las bases del diagnóstico de los SMD, así como los subtipos. Esta clasificacion está basada en características morfológicas: conteo de blastos en la sangre periférica y médula, conteo de monocitos, presencia de sideroblastos en anillos y de bastoncillos de Auer. Fueron divididos en 5 subtipos: AR: Anemia refractaria ARSA: Anemia refractaria con sideroblastos en anillos AREB: Anemia refractaria con exceso de blastos AREB-t: Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación LMMC: Leucemia mielomonocítica crónica A continuación se describirán las principales características de cada uno de estos subtipos: (cuadro 44.1) Anemia refractaria (AR). Fundamentalmente se manifiesta como un síndrome anémico, con menos de un 1 % de blastos en la periferia y menos de un 5 % en la médula ósea. Es habitual que se encuentren signos de diseritropoyesis. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA). Los mismos hallazgos que en la anterior,

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CUADRO 44.1 CLASIFICACIÓN FAB DE LOS SÍNDROMES MIELODISPLÁSTICOS Subtipos Blastos en sangre periférica ( % )

Blastos en médula (%)

AR

900 pg/ml

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La PV se diagnostica si están presentes los puntos A, B y C. En caso de no haber esplenomegalia, la sustituyen dos de los puntos 1; 2; 3 y 4. Es posible que algunos pacientes en los estadios iniciales quizás no cumplan los requisitos señalados, por lo cual deben ser observados evolutivamente.

Tratamiento La PV es por lo común un trastorno indolente que suele durar décadas. Flebotomía. El paso inicial es la flebotomía para reducir el hematócrito por debajo de 45 %, y así evitar las complicaciones trombóticas asociadas con una masa eritroide elevada. La flebotomía se realiza 1 o 2 veces a la semana, aunque no es un proceder por completo inocuo y a menudo incrementa el grado de trombocitosis, aunque debe recordarse que no hay una correlación entre trombocitosis y trombosis y sin embargo, sí la hay entre eritrocitosis y trombosis, por lo que el objetivo principal del tratamiento debe ser disminuir las cifras de hemoglobina y de hematócrito. En la mayoría de los pacientes con PV, una vez que se produce un déficit de hierro, es usual la flebotomía espaciada a intervalos de 3 meses. Los salicilatos sólo se emplean para tratar la eritromelalgia y no deben utilizarse los anticoagulantes orales. Los agentes alquilantes y el P32 son leukemógenos y algunos los contraindican en la PV, ya que aumentan el riesgo de una leucosis aguda, en particular después de 5 a 7 años de tratamiento. Se han usa-

do otros agentes para la mielosupresión, fundamentalmente la hidroxiurea, sobre todo cuando hay un elevado conteo de plaquetas (> 800,0 109/L). Se dan 500 a 1 500 mg/día, aunque esta dosis puede aumentarse o disminuirse de acuerdo con la respuesta del enfermo. También se ha utilizado el interferón alfa recombinante, que tiene actividad mielosupresora y sin el riesgo posterior de leucemia. La trombocitosis se ha tratado con anagrelide y se han obtenido buenos resultados, aunque está contraindicado en pacientes viejos con insuficiencia coronaria. El alopurinol no debe utilizarse de rutina, pero sí cuando se aplica quimioterapia para reducir la esplenomegalia o la leucocitosis. El prurito que no responde a los antihistamínicos puede ser regulado con hidroxiurea o psoralén asociado a luz ultravioleta. A la larga el paciente se vuelve anémico, por lo que se trata con ácido fólico y hierro.

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POLICITEMIA ABSOLUTA SECUNDARIA La ocasiona un aumento en la producción de eritropoyetina. En los pacientes con este tipo de policitemia, está disminuida la saturación arterial de oxígeno. En la mayoría de los casos, dicho aumento es una consecuencia de la hipoxia celular, por lo tanto, el incremento en la producción de glóbulos rojos será un mecanismo útil en el mantenimiento de un aporte adecuado de oxígeno a los tejidos. Eritrocitosis hipóxica Grandes alturas. En las grandes alturas, además de haber una menor concentración del oxígeno inspirado, la presión atmosférica es muy baja y se hace más difícil el paso de oxígeno a los tejidos. La hipoxia celular provoca una mayor liberación de eritropoyetina, que a su vez incrementa la producción de glóbulos rojos y favorece la capacidad de transporte del oxígeno por la sangre. El aumento de los

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glóbulos rojos eleva el volumen sanguíneo con dilatación y apertura de nuevos vasos, lo que mejora la perfusión de los tejidos. Los niveles de eritropoyetina, tanto en el plasma como en la orina, se elevan. El retorno a nivel del mar revierte los síntomas. Enfermedad pulmonar. En la enfermedad pulmonar crónica, la hipoxia, como ya se señaló, aumenta la liberación de eritropoyetina, con la consecuente eritrocitosis. Enfermedad cardiovascular. Ocurre por la mezcla de la sangre venosa con la sangre arterial, como en la fístula arteriovenosa, la permeabilidad de los tabiques, tetralogía de Fallot, etc. Obesidad masiva. Se conoce con el nombre de síndrome de Pickwick. Los pacientes son obesos y presentan somnolencia, cianosis e hipercapnia. Pueden llegar a la insuficiencia cardíaca derecha. Se debe a condiciones ventilatorias anormales, que causan una insaturación arterial. También se ve en pacientes no obesos, en el llamado síndrome de apnea del sueño, en el cual quizás desempeñe un papel importante la disminución de la sensibilidad del centro respiratorio al CO2. Trastornos de la hemoglobina. Se ha descrito una eritrocitosis en individuos con ciertas hemoglobinas anormales, en las que la sustitución de aminoácidos en la molécula de globina, interfiere en la liberación de O2 a los tejidos. Eritrocitosis no hipóxica A este grupo pertenece una serie de tumores, tales como el hipernefrona, hemangioma cerebeloso, feocromocitoma, hepatoma, etc., y también enfermedades no malignas como hidronefrosis, quistes renales, mioma uterino, etc. En estos casos hay una producción de eritropoyetina por el tumor, o de una sustancia parecida a ella. La eritrocitosis desaparece después de su extirpación.

POLICITEMIA RELATIVA La policitemia relativa es una consecuencia de la disminución del volumen plasmático, cuando ocurre una gran pérdida de líquidos por diarreas, vómitos, quemaduras extensas, acidosis diabética, tratamiento con diuréticos, etc. Se produce una hemocon-

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centración que se corrige con la administración adecuada de agua y electrólitos. En estos casos la masa total eritrocitaria no está aumentada. Dentro de este grupo se ha incluido la llamada eritrocitosis de alarma, que se observa en hombres activos, en sobrepeso, de edad mediana, hipertensos, grandes fumadores, y con estado de ansiedad. No tienen esplenomegalia ni leucocitosis. Este cuadro fue descrito por Gaisböck a principios del siglo pasado y ha sido denominado síndrome de Gaisböck. En tales personas la masa total de glóbulos rojos es normal y el volumen plasmático está disminuido. Además, dentro del grupo de policitemias relativas, se ha añadido la policitemia de los fumadores, donde una alta concentración de carboxihemoglobina puede causar un pequeño incremento en la masa de glóbulos rojos, lo cual está asociado a menudo a una volemia plasmática reducida. Debe descontinuarse el hábito de fumar.

METAPLASIA MIELOIDE AGNOGÉNICA Concepto La metaplasia mieloide agnogénica (MMA), también llamada mielofribosis idiopática, es un trastorno clonal de la célula progenitora hematopoyética que afecta los progenitores eritroides, mieloides, megacariocíticos y ocasionalmente linfoides, caracterizado por fibrosis de la médula ósea y hematopoyesis extramedular, en particular en el bazo, cambios leucoeritroblásticos en la sangre y una evolución lenta. Aunque no corresponde exactamente a una policitemia, tiene de común con ella la proliferación anormal de la célula madre multipotencial. Afecta con mayor frecuencia a personas en la edad media de la vida y en la senil y se presenta por igual en ambos sexos.

Etiopatogenia Como ya se dijo, es producida por un trastorno clonal de la célula progenitora hematopoyética. Se cree que la proliferación fibroblástica es debida a la libera-

ción de factores de crecimiento (plaquetarios, tumorales). Algunos plantean sobreproducción de colágeno tipo III. Pueden haber anormalidades en al cariotipo (deleción de 13q y 20q y trisomía parcial de 1q).

Cuadro clínico Los síntomas iniciales más comunes de la MMA son: debilidad, fatiga, anorexia, pérdida de peso y molestias dolorosas en el hipocondrio izquierdo causadas por la gran esplenomegalia que padecen estos enfermos.El bazo es a veces doloroso por los infartos esplénicos y se detectan roces en dicha región por la presencia de periesplenitis. Generalmente hay hepatomegalia moderada. La presión en la vena porta aumenta a causa de varios factores, como son el incremento del flujo sanguíneo esplénico, la trombosis de la vena porta y la obstrucción intrahepática por el tejido hematopoyético extramedular. Como consecuencia de la hipertensión portal aparecen ascitis, várices esofágicas y sangramiento digestivo. Además, masas de tejido hematopoyético producen compresión de la médula espinal, obstrucción intestinal o uretral, tamponamiento cardíaco, etc. En ocasiones el paciente se queja de eritromelalgia (sensación quemante en manos y pies). La anemia progresiva es parte de la enfermedad y es causada por una combinación de hemodilución por aumento del volumen plasmático, destrucción de eritrocitos en el bazo, hipoplasia eritroide en la médula fibrótica y eritropoyesis inefectiva. El conteo de plaquetas se comporta de una manera errática, y es tan común la trombocitosis, que ocasiona trombosis, como la trombocitopenia con manifestaciones hemorrágicas tales como petequias, equimosis, etc.

Exámenes complementarios Hemograma: Hay anemia en la mayoría de los casos. Son frecuentes las alteraciones en la morfología eritrocitaria, como los hematíes en lágrima, células en diana, poiquilocitos, hematíes fragmentados, etc. No es rara una reacción leucoeritroblástica en la sangre periférica (células rojas nucleadas, plaquetas gigantes y células mieloides inmaduras). Pocas veces se observan blastos.

Los leucocitos por lo general están aumentados, hasta cifras que hacen confundir a esta afección con una leucemia mieloide crónica. Se ha reportado neutropenia en el 25 % de los casos. Los neutrófilos son ricos en fosfatasa alcalina. Plaquetas: La cifra de plaquetas varía entre elevada, normal o disminuida, aunque en los estadios finales de la enfermedad es frecuente la trombocitopenia. A veces se observan plaquetas gigantes. Tiempo de sangramiento: Puede estar alargado por la trombocitopenia o por un trastorno funcional de las plaquetas. Reticulocitos: En ocasiones están discretamente aumentados, sobre todo en casos raros que se asocian a una anemia hemolítica autoinmune. Ácido úrico: Suele estar elevado en la sangre, lo que a veces se acompaña de gota o nefropatías por uratos. Examen radiológico óseo: Se descubren cambios osteoscleróticos en la mitad de los casos, sobre todo en la parte proximal de los huesos largos y en los cuerpos vertebrales. Biopsia de la médula ósea: La aspiración de la médula ósea es muy difícil y casi siempre ineficaz, por lo que se recurre a su biopsia, donde se halla fibrosis de los espacios medulares, aumento del número de megacariocitos y mielopoyesis con desviación izquierda. Bazo: El bazo muestra características de hematopoyesis extramedular en la pulpa roja. LDH y fosfatasa alcalina. Por lo general están elevadas.

Diagnóstico El diagnóstico de MMA se sospecha siempre ante un paciente con esplenomegalia masiva. Su confirmación sólo se establece por medio de la biopsia de médula ósea. La leucemia mieloide crónica constituye la enfermedad que más se confunde con la metaplasia mieloide, de tal manera que en ocasiones la diferencia resulta difícil. Un valor bajo de fosfatasa alcalina de los leucocitos, la presencia de cromosoma Ph y pocas alteraciones en la morfología del glóbulo rojo, inclinan hacia el diagnóstico de leucemia mieloide crónica. También a veces hay que realizar el diagnóstico diferencial con una reacción leucoeritroblástica causada por una médula metastásica.

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Tratamiento La MMA es una enfermedad cuyo tratamiento depende en lo fundamental del manejo de las situaciones clínicas que se presenten. Para éste se han utilizado los andrógenos y últimamente la eritropoyetina, 10 000 unidades por vía subcutánea 3 veces a la semana por 1 o 2 meses. Debe trasfundirse al paciente siempre que sea necesario. Si la esplenomegalia produce muchas molestias, es recomendable el busulfán en dosis de 2 a 4 mg/ día por varias semanas o meses. También se emplea la hidroxiurea en dosis de 20 a 30 mg/kg/día. Hay que tener en cuenta que la hematopoyesis en estos pacientes por lo común es muy sensible a dichas drogas y cuando se utilizan debe haber una estrecha vigilancia hematológica.

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En algunos enfermos, pequeñas dosis de radioterapia sobre el bazo son capaces de reducir el tamaño de este órgano. El interferón alfa es útil en pacientes con trombocitosis y también para reducir el tamaño del bazo. Si hay hiperuricemia se administra alopurinol (100 mg 3 veces al día). Se ha intentado el tratamiento con glucocorticoides pero en realidad sin grandes resultados. Esta enfermedad entra en ocasiones en una fase agresiva (aumento del tamaño de los órganos, anemia progresiva y trombocitopenia), igual que ocurre en la crisis blástica de la leucosis mieloide crónica. Puede realizarse la esplenectomía, pero es muy peligrosa en los pacientes viejos por la posibilidad de que se produzca trombocitosis con hemorragia, trombosis o ambas. Se valorará en caso de anemia hemolítica asociada a trombocitopenia. El trasplante de médula ósea es la única opción terapeútica potencialmente curativa.

52 HEMOSTASIA

La sangre cumple dos funciones importantes que parecen irreconciliables: mantenerse líquida, de manera que pueda llegar a la intimidad de los tejidos y asegurar su nutrición, y al mismo tiempo, tener la facultad de solidificarse, es decir, de transformarse rápidamente de un sol en un gel, en caso de lesiones vasculares, para evitar una pérdida peligrosa del preciado líquido. El eficaz funcionamiento del mecanismo de la coagulación de la sangre tiende a suprimir la hemorragia a partir de los tejidos lesionados, al formar una red estable de fibrina o coágulo, que atrapa los elementos figurados de la sangre, cierra la herida y proporciona un medio para la reparación de aquéllos. La formación de este coágulo de fibrina es el punto final visible de una serie de reacciones en cadena en la cual intervienen diversos factores. Después el sistema fibrinolítico eliminará el coágulo y se restablecerá el flujo sanguíneo en el vaso dañado. Normalmente se están produciendo en el organismo pequeños traumatismos capaces de alterar la integridad de los vasos sanguíneos. El cuerpo humano ha perfeccionado un complejo mecanismo hemostático que corta la salida de la sangre del lecho vascular: para ello, la pared vascular ha de tener la resistencia y contractilidad adecuadas, y las plaquetas y los numerosos factores que participan en el proceso de la coagulación deben ser normales, no sólo en número y concentración, sino también en cuanto a su actividad, para que pueda llegar a formarse un coágulo útil de manera rápida. Este fenómeno no debe exceder de un límite, pues de lo contrario se produciría una trombosis intravascular extensa y para evitarla, el organismo cuenta con mecanismos muy bien definidos, la acción de los anticoagulantes existentes y la del sistema fibrinolítico. En esquema, la secuencia de reacciones es la siguiente: vasoconstricción localizada, adhesión y agregación plaquetarias con formación del tapón

plaquetario, reforzamiento de éste con la aparición del tapón fibrinoplaquetario y al final su eliminación a través del sistema fibrinolítico. Desde el punto de vista didáctico, hay quienes dividen la hemostasia en primaria y secundaria. La hemostasia primaria es el nombre que se da al proceso de formación del tapón plaquetario en el sitio del daño vascular. Ocurre en segundos y tiene máxima importancia para detener la pérdida de sangre en los capilares pequeños, arteriolas y vénulas. La hemostasia secundaria consiste en reacciones del sistema de coagulación plasmático que lleva a la formación de fibrina y esto ocurre en minutos. Estas mallas de fibrina fortalecen el tapón plaquetario formado en la hemostasia primaria.

Factor vascular Cuando se rompe un pequeño vaso sanguíneo, se produce primero una vasoconstricción refleja transitoria, limitada a la zona de la herida. Esta primera vasoconstricción facilita el enlentecimiento del flujo de la sangre en la zona de la herida y el contacto entre la pared del vaso dañado, las plaquetas y los factores plasmáticos. La superficie endotelial normal no es trombogénica, de manera que las plaquetas no se adhieren a las células endoteliales y los factores de la coagulación no son activados. Esto en modo alguno niega ni que el endotelio vascular sea altamente activo ni que posea sustancias coagulantes que promueven la hemostasia y la reparación vascular (tromboplastina, factor VIII, factor de von Willebrand, etc.) y otras que le dan el carácter de impermeabilidad a la pared vascular (prostaglandina I2 o prostaciclina, antitrombina III, activador hístico del plasminógeno). Posteriormente, otras sustancias como el tromboxano A2 y la serotonina, son responsables de una vasoconstricción más generalizada, que sustituye a la primera vasoconstricción neurógena.

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Función de las plaquetas Las plaquetas desempeñan un papel muy importante, tanto en la hemostasia como en la reparación vascular. Sus funciones fundamentales en la formación del tapón hemostático son: adhesividad, agregabilidad y reacción de liberación. La adhesividad plaquetaria es la propiedad que tienen las plaquetas de adherirse a la fibrina del colágeno en el subendotelio vascular, segundos después de producirse el daño del vaso. Esto se efectúa por medio de un receptor (glucoproteína I a – II a), que es un miembro de la familia de las integrinas. Esta interacción es estabilizada por el factor de von Willebrand, que provoca una unión del receptor Ib/ Ix y fibras del colágeno del subendotelio. Al producirse la herida vascular, la tromboplastina que está en la pared del vaso entra en la circulación y genera la producción de una pequeña cantidad de trombina. Esta última, junto con otros agonistas como la epinefrina y el colágeno, se unen a los receptores de la superficie plaquetaria, y activan la fosfolipasa C y la fosfolipasa A2, que catalizan la liberación de ácido araquidónico, uno de cuyos metabolitos es el tromboxano A2 (TxA2), considerado como uno de los más poderosos agentes agregantes in vivo. Por otra parte, la hidrólisis de los fosfolípidos de la membrana produce sustancias facilitadoras del flujo de calcio dentro de las plaquetas, lo que contribuye al cambio de éstas de su forma discoide habitual a esferas con seudópodos, que les permiten interactuar con otras plaquetas. La fosforilización de las proteínas intracelulares regula la secreción de los gránulos plaquetarios. Como ya se dijo, en el metabolismo del ácido araquidónico se produce TxA2, poderoso agente agregante, pero también prostaglanodina I2 o prostaciclina, que es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria. Las plaquetas agregadas contraen sus seudópodos, lo que provoca la retracción de las mallas de fibrina (retracción del coágulo). Después de la activación, éstas secretan sus gránulos al plasma. Los gránulos densos segregan: calcio, serotonina, ADP, ATP, epinefrina y el factor plaquetario 4 (FP4). Los gránulos alfa secretan entre otros: factor de crecimiento plaquetario, fibronectina, trombospondina, el factor de von Willebrand y fibrinógeno plaquetario.

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La liberación de ADP origina cambios en la conformación de la glucoproteína IIb – IIIa, que se une al fibrinógeno y facilita la unión de las plaquetas al tapón hemostático. El factor de crecimiento plaquetario estimula el crecimiento y la migración de los fibroblastos y células musculares lisas en la pared del vaso, que es una parte importante del proceso de reparación. Los fosfolípidos de la membrana, particularmente la fosfatidilserina, que es un factor principal de la actividad procoagulante de la membrana, ofrece la superficie lipídica necesaria para la interacción de los factores de la coagulación. Esta fosfatidilserina se encuentra en la capa interna de la membrana de la plaqueta no activada y sufre una migración hacia la capa externa cuando la plaqueta está activada. Este proceso ha sido denominado flip – flop.

Factores plasmáticos de la coagulación El Comité Internacional sobre Hemostasia y Trombosis adjudicó un número romano a cada uno de los componentes reconocidos del sistema de la coagulación, para establecer cierto orden al unificar el criterio de nomenclatura. Estos factores son los siguientes: Factores

Denominación

I II III IV V VI VII VIII IX

Fibrinógeno Protrombina Tromboplastina Calcio Factor lábil No existe Factor estable Globulina antihemofílica Componente tromboplastínico del plasma (CTP) X Factor Stuart–Power XI Antecedente tromboplastínico del plasma (ATP) XII Factor Hageman XIII Factor estabilizador de la fibrina Precalicreína Factor Fletcher Quininógeno de alto Factor Fitzgerald peso molecular

Los factores I , II, III y IV continúan llamándose por sus nombres comunes bien definidos. El factor VI no existe.

A los factores iniciales se han unido el cininógeno de alto peso molecular (CAPM) y la precalicreína (PK). Ambos intervienen en la fase inicial de contacto, sus deficiencias no ocasionan diátesis hemorrágicas y no se les han asignado números romanos porque son bien conocidos por su intervención en otros sistemas biológicos. El coágulo lo constituye en lo fundamental la fibrina, la cual engloba entre sus mallas a los elementos figurados de la sangre. La fibrina se forma cuando el fibrinógeno es sometido a la acción de la trombina. Lógicamente, esta trombina no existe circulando en condiciones normales ni tampoco la fibrina, pero sí el fibrinógeno, elaborado por el hígado. La trombina es una enzima con actividad proteolítica que libera dos pares de fibrinopéptidos (A y B) de la molécula de fibrinógeno y forma un monómero soluble de fibrina. Los monómeros se polimerizan y forman el coágulo. En el plasma hay un factor estabilizador de la fibrina (factor XIII), el cual transforma la malla tenue de los monómeros en una gruesa y densa malla de fibrina. La trombina deriva de la protrombina, la cual es elaborada por el hígado en presencia de vitamina K. Morawitz propuso en su teoría formulada a principios de 1900, que la protrombina se transforma en trombina por la acción de la tromboplastina y el calcio, pero esta transformación no es tan simple, ya que en ella intervienen una serie de factores. Éstos se enumeran de acuerdo con la fecha de su descubrimiento y no por la secuencia de su participación en el mecanismo de la coagulación. La tromboplastina hística es una lipoproteína de alto peso molecular que consta de dos fracciones activas: una fracción proteínica termolábil y una porción lípida termoestable relacionada con la cefalina. Se halla distribuida en todo el organismo, pero se la encuentra en mayores proporciones en ciertos órganos como el cerebro, los pulmones, la placenta, el timo y los testículos. Su presencia se demuestra en cualquier herida o daño a los tejidos. Ciertos productos, como el veneno de víbora de Russell, tienen una gran actividad tromboplástica. Estudios de laboratorio han permitido identificar dos vías principales que llevan a la producción del factor convertidor de la protrombina, conocidos en la actualidad con los nombres de sistema intrínseco y extrínseco de la coagulación (Fig. 52.1). Ambos

comparten los pasos finales de la coagulación pero difieren en la manera de iniciar el proceso de ésta. La trombina, formada por el sistema extrínseco, actúa sobre las plaquetas y las labiliza, ellas entonces liberan los fosfolípidos plaquetarios que actúan sobre el sistema intrínseco. Vía intrínseca Vía extrínseca Calicreína Tromboplastina + VIIa Quininógeno de alto peso molecular XII

XIIa

XI

XIa

IX

IXa + VIIIa + fosfolípidos

X

Xa + Va + fosfolípidos

Protrombina

Trombina

Fibrinógeno

Fibrina

XIII Fig. 52.1. Mecanismo de la coagulación.

Vía intrínseca Esta vía es iniciada por la activación del factor XII (XIIa) por la calicreína. El quininógeno de alto peso molecular facilita la activación. El factor XIIa cataliza la conversión del factor XI a su forma activa XIa; y éste, en presencia de calcio, lleva el factor IX a su forma activa IXa. Este último forma un complejo con el factor VIIIa y los fosfolípidos, presentes en la superficie de la membrana, en presencia de Ca. Dicho complejo convierte el factor X en su forma activa Xa, que se une al factor Va en la superficie de la membrana y en presencia de iones de calcio, forma un complejo conocido con el nombre de protrombinasa. Este complejo convierte la protrombina en trombina, que actúa sobre el fibrinógeno y libera los fibrinopéptidos A y B y monómeros de fibrina. Estos últimos se polimerizan y forman un coágulo de fibrina, que es estabilizado por el factor XIII en presencia de calcio.

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Desde el punto de vista del laboratorio, la fase intrínseca de la coagulación puede ser evaluada por el tiempo parcial de tromboplastina (TPT), al cual se le añaden partículas cargadas negativamente, como el kaolín, para activar el factor XII.

Vía extrínseca Esta vía se inicia con la formación de un complejo entre la tromboplastina hística y el factor VIIa, que al actuar sobre el X lo activa a Xa. Desde ese momento toda la activación posterior sigue el mismo mecanismo de la vía intrínseca. No está claro cómo se activan pequeñas cantidades iniciales de factor VII a VIIa. Ya con posterioridad, el factor Xa convierte mayores cantidades de VII a VIIa. En el laboratorio, la fase extrínseca se evalúa por el tiempo de protrombina. Este esquema de la hemostasia, con las vías intrínseca y extrínseca, permite conocer la formación del coágulo in vitro, así como el diagnóstico y tratamiento de los trastornos de la coagulación. Sin embargo, no deja saber exactamente lo que sucede in vivo. ¿Por qué, si la deficiencia de factor XII, precalicreína y quininógeno de alto peso molecular, prolongan el TPT, no producen, sin embargo, sangramientos en el paciente? ¿Por qué el déficit de factor XI no está siempre asociado a un sangramiento? ¿Por qué el déficit de factor VIII o IX produce sangramientos tan dramáticos, si la vía extrínseca permanece intacta? Hoy se plantea que la vía extrínseca desempeña un rol más importante del que se le había reconocido antes y que el factor VIIa tiene un papel significativo en la activación de los factores IX y X. A esta nueva interacción del sistema extrínseco se le ha llamado vía alternativa de la coagulación. La activación inicial del factor IX por el VIIa es muy importante, ya que una vez formadas las primeras moléculas del factor Xa, su unión con el inhibidor del factor hístico provoca la inactivación progresiva de VIIa; queda así sólo el factor IXa como activador del factor X, que convirte los factores VIII y IX en los reguladores dominantes de la generación de trombina. Esto podría explicar la ausencia de manifestaciones hemorrágicas en pacientes con déficit de XII, Fletcher y Fitzgerald.

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Fibrinólisis Después de cumplir su función hemostática, el coágulo de fibrina necesita ser eliminado. El sistema fibrinolítico es esencial en la disolución del coágulo sanguíneo y en la recanalización de los vasos ocluidos por los trombos y por lo tanto, facilita la reperfusión de los tejidos (Fig. 52.2). El sistema fibrinolítico comprende una proenzima inactiva (plasminógeno), que es convertida en una enzima activa (plasmina).

Activadores del plasminógeno

Plasminógeno

Inhibidor del activador del plasminógeno

Plasmina

Fibrina

α2 antiplasmina α2 macroglobulina

Productos de degradación de la fibrina

Fig. 52.2. Sistema fibrinolítico.

Hay dos activadores fundamentales del plasminógeno: 1. El activador hístico del plasminógeno (t–PA), que es el más importante. 2. El activador del plasminógeno llamado uroquinasa (u–PA). Tanto el t–PA, como el u–PA difunden de las células endoteliales y convierten el plasminógeno, que ha sido absorbido en el coágulo de fibrina, en plasmina. Esta última actúa sobre la fibrina y la convierte en pequeños fragmentos que son eliminados por el sistema reticuloendotelial. El t–PA se encuentra en cantidades muy pequeñas en la circulación (4,0 ± 1,8 ng/ ml). Hay también inhibidores de los activadores del plasminógeno (los llamados PAI) e inhibidores de la plasmina (la α2 antiplasmina y la α2 macroglobulina). Todo el anterior proceso de coagulación y fibrinólisis, se localiza en el lugar del daño vascular y no se propaga más allá de este sitio. Esto es importante, ya que existe potencial de coagulación suficiente en 1 ml de sangre, para coagular todo el fibrinógeno del organismo en sólo 10 o 15 segundos. Esto se

evita por el mismo flujo sanguíneo, que reduce la concentración de los reactantes y por la presencia de numerosos inhibidores o moduladores en el plasma. Entre los más importantes se encuentran la antitrombina III (AT–III ), la proteína C, la proteína S y el inhibidor del factor hístico. Antitrombina III (AT–III ). La AT–III es una glicoproteína y probablemente el mayor inhibidor fisiológico de la trombina y del factor Xa. También inhibe a los factores XIIa, XIa, IXa, las calicreínas y la plasmina. Se sintetiza por el hígado y tiene una vida media de 55 horas. La AT–III se une a la heparina (de ahí su nombre de cofactor de la heparina) y esta unión aumenta unas 2 000 veces la velocidad de interacción de la AT–III con la trombina. También incrementa varias veces esta capacidad de reacción con el factor Xa. La heparina de bajo peso molecular tiene una mayor actividad anti Xa y la de alto peso molecular más efecto antitrombínico. El valor normal de la AT–III en el plasma es de 0,8 a 1,2 unidades por mililitro. Niveles por debajo de un 60 % predisponen a las trombosis.

Proteína C (PC). La PC, cuya síntesis hepática depende de la vitamina K, es un elemento importante en la regulación de la hemostasia. En el endotelio vascular, la trombina forma un complejo con la trombomodulina. Este complejo activa la PC (PCa), que a su vez inactiva los factores Va y VIIIa en la superficie plaquetaria. La PC además actúa sobre la fibrinólisis e inhibe el activador del plasminógeno. Proteína S (PS). Se sintetiza en el hígado y es vitamina K dependiente. La PCa necesita de la PS para su acción anticoagulante, por lo que ésta ha sido llamada cofactor de la PC. Niveles reducidos o no funcionantes de AT–III, PC o PS, traen como consecuencia un estado de hipercoagulabilidad con propensión a las trombosis. Una forma anormal de factor V, el llamado factor V Leyden, es resistente a la inhibición por la PCa y por lo tanto, estos pacientes son también susceptibles a las trombosis.

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53 DIÁTESIS HEMORRÁGICAS

Cuando falla alguno o algunos de los mecanismos hemostáticos explicados en el capítulo anterior, sobrevienen una serie de alteraciones que se traducen por un cuadro hemorragíparo. Si se tiene en cuenta la complejidad de dichos mecanismos, resulta fácil comprender que sean múltiples las vías a través de las cuales pueden fallar. En ciertos casos es un solo factor el que se encuentra afectado, como en la púrpura vascular aguda de Schönlein-Henoch, pero la mayoría de las veces no es así, pues hay compromiso de más de uno. Por ejemplo, en la púrpura trombocitopénica idiopática, además de la disminución del número de plaquetas existe aumento de la fragilidad vascular.

Clasificación I. Diátesis hemorrágicas vasculares A. Congénitas 1. Telangiectasia hemorrágica hereditaria 2. Síndrome de Ehlers–Danlos 3. Ataxia telangiectasia 4. Síndrome de Marfán B. Adquiridas 1. Inmunes a. Púrpura alérgica b. Púrpura inducida por drogas 2. Infecciosas a. Púrpura fulminans b. Bacterias c. Virus d. Otros 3. Otros 1. Escorbuto 2. Enfermedad de Cushing 3. Administración de esteroides 4. Púrpura mecánica II. Diátesis hemorrágicas plaquetarias A. Por trastornos cualitativos de las plaquetas 1. Trastornos de la adhesión

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a. Congénitas • Síndrome de Bernard – Soulier • Enfermedad de von Willebrand b. Adquiridas • Uremia • Enfermedad de von Willebrand adquirida 2. Trastornos de la agregación a. Congénitas • Tromboastenia de Glanzmann • Afibrinogenemia b. Adquiridas • Ingestión de drogas (antiagregantes) • Disproteinemia 3. Trastornos en la liberación de gránulos a. Congénitas • Albinismo oculocutáneo • Síndrome de Chediak – Higashi • Síndrome de la plaqueta gris b. Adquiridas • Drogas (ASA – agentes antinflamatorios no esteroideos) • Trastornos mieloproliferativos B. Por trastornos cuantitativos de las plaquetas 1. Trombocitopenias idiopáticas y secundarias. 2. Trombocitemias. III. Diátesis hemorrágicas por trastornos de los factores de la coagulación A. Congénitas 1. Ligada al sexo a. Hemofilia A b. Hemofilia B 2. Autosómico recesivo a. Afibrinogenemia b. Déficit de II, V, VII, X, XI, XII y XIII 3. Autosómico dominante o recesivo a. Enfermedad de von Willebrand B. Adquiridas

1. Déficit de factores dependientes de vitamina K. a. Enfermedad hemorrágica del recién nacido. b. Síndrome de malabsorción. c. Hepatopatías. d. Drogas antagonistas de la vitamina K. e. Terapéutica antibiótica prolongada. f. Íctero obstructivo. 2. Inhibidores de la coagulación. a. Inhibidores específicos de factores de la coagulación. b. Lupus eritematoso diseminado. 3. Destrucción acelerada de factores de la coagulación. a. Coagulación intravascular diseminada. b. Hiperfibrinólisis. A continuación se describirá un cuadro típico representativo de cada una de las diátesis hemorrágicas según su etiopatogenia.

PÚRPURA DE SCHÖNLEIN-HENOCH La púrpura de Schönlein-Henoch, también llamada púrpura anafilactoide, es una vasculitis sistémica que se manifiesta por lesiones cutáneas bastante típicas, acompañada en ocasiones de dolores articulares y abdominales, así como de un daño renal que puede ser importante. Cursa con valores trombocitarios normales y un estado coagulatorio sin particularidades. Fue reportada por Wilson en 1808 y después por Schönlein en 1837 y Henoch en 1874.

Etiopatogenia Esta afección, de cierta frecuencia, tiene como hallazgo patológico característico una vasculitis de pequeños vasos, sobre todo de vénulas poscapilares con depósitos de IgA y C3 en sus paredes. El atrapamiento vascular de inmunocomplejos circulantes IgA con activación del complemento, da origen primero a una vasodilatacion, más tarde a edema y diapédesis y a veces, ruptura con hemorragias. Esto explica que en la piel de estos enfermos se vean distintos tipos de lesiones elementales: petequias, eritemas, urticaria, etc.

Se ha sugerido que la activación del complemento es por la vía alternativa. El aumento de inmunocomplejos circulantes IgA, así como de sus niveles séricos, provocan una exagerada respuesta humoral a antígenos que penetran a través de las mucosas. Entre ellos se han señalado una serie de drogas que incluyen aspirina, fenacetinas, penicilina, tetraciclina, diuréticos, así como alimentos, picadura de insectos, inmunización, etc. Es relativamente común el antecedente de una infección del tracto respiratorio superior. En muchos casos no se encuentra el factor causal.

Cuadro clínico La púrpura de Schönlein-Henoch ocurre en cualquier edad, pero la mayoría de los casos se ve en la infancia y adolescencia. Hay un predominio de 1,5 : 1 en el sexo masculino. Tiene cuatro formas clínicas fundamentales: purpúrica, articular, abdominal y renal. Éstas se presentan a menudo combinadas, aunque ocasionalmente lo hacen en forma aislada. En la mayoría de los casos la púrpura inicia el proceso y le siguen los síntomas articulares y abdominales. Forma purpúrica: Se inicia con petequias y equimosis, unas veces confluentes y otras papuliformes. Al principio las lesiones son urticarianas en algunos casos, pero horas después hacen su aparición las manifestaciones hemorrágicas, casi siempre bilaterales, que se encuentran sobre todo en los glúteos y miembros inferiores, aunque no es raro que se extiendan a los superiores, el tronco y la cara. Las lesiones purpúricas a veces comienzan con brusquedad y en ocasiones son francamente hemorrágicas, que pueden evolucionar a flictenas y sufrir necrosis. Forma abdominal: Se caracteriza por cólicos abdominales debidos a la extravasación serosanguínea en la pared de los intestinos. Cualquier segmento intestinal es afectado, aunque los más frecuentes son el yeyuno y el íleon. En algunos casos los síntomas gastrointestinales preceden al rash característico. El cólico suele acompañarse de náuseas, vómitos, diarreas o constipación y más comúnmente por el paso de sangre y mucus por el recto. En los niños se presenta una invaginación intestinal como complicación del proceso. Forma articular: Las manifestaciones articulares varían desde una simple artralgia hasta verdaderas poliartritis, que casi siempre se resuelven sin dejar

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secuelas. La inflamación, periarticular por lo general, se extiende a más de una articulación (rodillas, tobillos y codos, sobre todo), aunque también se afectan las pequeñas articulaciones. Forma renal: La toma renal varía mucho en severidad, desde sólo anormalidades en el sedimento urinario hasta una nefritis aguda capaz de progresar a una insuficiencia renal y en raras ocasiones hasta la muerte del enfermo. En todas las formas clínicas puede haber fiebre moderada y se ha descrito en el adulto afectación del miocardio.

Diagnóstico El diagnóstico de la púrpura de Schönlein-Henoch tiene su base esencial en la clínica, ya que las investigaciones de laboratorio no ayudan. El estudio de la coagulación es negativo, aunque la prueba del lazo (Rumpel–Leede) es moderadamente positiva en el 25 % de los casos. Cuando hay participación renal se encuentran proteinuria y hematuria microscópica, con cilindros hemáticos. En la mitad de los pacientes hay un aumento del IgA sérico.

Evolución y pronóstico El pronóstico es bueno y la mayoría se recobra espontáneamente, aunque en ocasiones recurre por semanas y meses. La aparición de síntomas viscerales importantes, sobre todo renales, ensombrece el pronóstico.

Tratamiento El tratamiento consiste en medidas sintomáticas hasta que la enfermedad se resuelva. En caso de que las manifestaciones sean severas se puede administrar prednisona, en dosis de 1mg/ kg/día, que alivia los signos articulares y abdominales, aunque no tiene efecto sobre la duración de la enfermedad ni sobre la recurrencia de ésta. En los pacientes con glomerulonefritis rápidamente progresiva se han reportado beneficios con la plasmaféresis combinada con drogas inmunosupresoras. Cuando se comprueba una alergia a drogas o alimentos, éstos deben ser suprimidos. También hay que combatir toda manifestación séptica.

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PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA IDIOPÁTICA La púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) o enfermedad de Werlhof, es una afección que se presenta con mayor frecuencia en la infancia y adultos jóvenes, caracterizada por trombocitopenia, asociada a un número normal o aumentado de megacariocitos en la medula ósea, un acortamiento de la vida media de las plaquetas y ausencia de una enfermedad de base como causa de la plaquetopenia. En la actualidad se sabe que responde a una patogenia inmunológica y el factor responsable de la disminución de los trombocitos es un anticuerpo dirigido contra algunos de los constituyentes de la membrana plaquetaria, por lo que se ha incluido dentro de las llamadas trombocitopenias inmunes; sin embargo, la demostración de estos anticuerpos antiplaquetarios no siempre es posible, incluso ni con el empleo de las técnicas de laboratorio más modernas, por lo que en una pequeña proporción de casos (10 o 20 %), éstos no son detectados. Anteriormente se consideró a este trastorno como una entidad única y se le llamó púrpura trombocitopénica esencial, primaria o idiopática, pero luego, con el desarrollo de la inmunología, se demostró que la trombocitopenia producida por anticuerpos podía asociarse a otras enfermedades (cuadro 53.1). CUADRO 53.1 CLASIFICACIÓN DE LA TROMBOCITOPENIA INMUNE A. Producida por autoanticuerpos 1. Primaria o idiopática • PTI aguda o crónica 2. Secundaria • Infecciones agudas (bacterianas y virales) • Colagenopatías (LED, artritis reumatoidea, etc.) • Proceso linfoproliferativo [LLC, linfoma noHodgkin (LNH), etc.] • Inducida por fármacos (quinina, quinidina, heparina, digitoxina, metildopa, rifampicina, sulfamidados, PAS, Convulsín, etc.) • Asociada a la infección por VIH (SIDA) • Posinjerto de médula ósea B. Producida por aloanticuerpos • Postransfusional (rara) • Púrpura neonatal (incompatibilidad plaquetaria materrno–fetal)

Etiopatogenia Por las alteraciones que produce en la hemostasia primaria, la trombocitopenia constituye la causa más frecuente de enfermedad hemorrágica. Desde los trabajos clásicos de Harrington existen argumentos a favor de una etiopatogenia inmunológica en esta afección. Hoy se sabe que la PTI es inmunohematológica caracterizada por el desarrollo de anticuerpos dirigidos contra antígenos situados en la superficie de la membrana plaquetaria. En casi todos los enfermos se demuestran anticuerpos IgG y en menor cantidad IgM o complemento, o ambos, recubriendo las plaquetas, que opsonizadas son fagocitadas por las células del sistema reticuloendotelial (SRE) del bazo y en menor proporción en el hígado. Clásicamente se han descrito dos formas clínicas bien definidas de la enfermedad: una aguda, más frecuente en niños con el antecedente de una infección viral, y otra crónica o del adulto, causada por diferentes mecanismos inmunológicos. La PTI aguda es producida por inmunocomplejos, formados por anticuerpos sintetizados contra antígenos virales que se depositan sobre la superficie plaquetaria o se han unido a receptores Fc de las plaquetas. La PTI crónica es provocada por la generación de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos estructurales de la superficie de las plaquetas. Ellos reaccionan con los antígenos diana, situados en el complejo de las glicoproteínas IIbIIIA o IbIX de la membrana plaquetaria, y pueden causar una tromboastenia adquirida, además de la trombocitopenia. Dado que el anticuerpo que aparece generalmente en la PTI es del tipo IgG, atraviesa la barrera placentaria durante la gestación y ocasiona trombocitopenia al recién nacido, incluso aunque la madre tuviera una cifra de plaquetas normales. La trombocitopenia de naturaleza inmunológica a veces se asocia a una anemia hemolítica autoinmune, lo que constituye el llamado síndrome de Evans–Fisher.

Cuadro clínico La enfermedad se inicia de manera brusca o por el contrario, de una forma más o menos lenta y casi siempre en niños, adolescentes y adultos jóvenes.

En los niños no se ha encontrado diferencia en cuanto al sexo, pero en los adultos predomina en el femenino. En un porcentaje de casos se demuestra el antecedente de una enfermedad exantemática previa o una infección de las vías respiratorias superiores, 2 a 3 semanas antes del comienzo de las manifestaciones purpúricas. Las hemorragias cutaneomucosas integran el signo más llamativo del cuadro clínico y tienen diferentes expresiones: petequias, equimosis y víbices. La distribución de la púrpura es difusa en el tronco y extremidades. Las hemorragias mucosas asientan sobre todo en la cavidad bucal. Son frecuentes las epistaxis y la gingivorragia y puede haber sangramiento vaginal, sobre todo en pacientes jóvenes. En ocasiones esta metropatía hemorrágica constituye el único síntoma de la enfermedad. A veces aparecen hemorragias conjuntivales. También están descritas las hemorragias gastrointestinales y la hematuria. Los sangramientos en el SNC e intraperitoneales son raros. Las manifestaciones purpúricas suelen ser más intensas en el período inicial de la enfermedad, posiblemente en relación con alteraciones vasculares que concomitan con la trombocitopenia, sin que exista una correlación exacta entre las manifestaciones clínicas y el número de plaquetas. La esplenomegalia es infrecuente y cuando está presente es de pequeño tamaño, por lo que un bazo palpable obliga a analizar otras posibles causas. Cuando los síntomas hemorrágicos son muy intensos el paciente muestra palidez cutaneomucosa.

Formas clínicas A continuación se exponen las dos formas clínicas de esta enfermedad. Forma aguda • Predomina en niños de 2 a 8 años de edad. • El comienzo del cuadro clínico es brusco. • Por lo común está precedida de una enfermedad viral. • Afecta a ambos sexos por igual. • Manifestaciones purpúricas floridas en un niño, por lo demás sano. • La trombocitopenia es habitualmente severa: inferior a 50 000/mm3(< 50 109/L). • La trombocitopenia es causada por inmunocomplejos, formados por anticuerpos contra antígenos

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virales que se unen o depositan en la superficie de las plaquetas. • En más del 90 % de los casos evolucionan a la curación espontánea. • La mayoría de los pacientes no requiere tratamiento. Forma crónica • Predomina en adultos entre los 20 y 40 años de edad. • El comienzo de las manifestaciones clínicas es lento e insidioso. • No existen antecedentes previos de infección viral. • Afecta sobre todo al sexo femenino (3 : 1). • La trombocitopenia habitualmente es moderada (entre 50 y 100 109/L). • La trombocitopenia es causada por la generación de anticuerpos dirigidos contra antígenos estructurales de la membrana plaquetaria (autoanticuerpos). • La cura espontánea de la enfermedad es poco frecuente (< 10 % de los casos). • La mayoría de los pacientes requieren de tratamiento (corticosteroides, esplenectomía, inmunosupresores, etc.).

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Diagnóstico El diagnóstico de la PTI depende en gran medida de la exclusión de una serie de enfermedades causantes de disminución de las plaquetas. Como en toda trombocitopenia, el tiempo de sangramiento está prolongado, el coágulo es hipo o arretráctil y la prueba del lazo positiva. En el medulograma el sistema megacariopoyético está íntegro o hiperplástico con megacariocitos pequeños y basófilos. Para establecer el diagnóstico de esta enfermedad inmunohematológica, resulta de gran interés la demostración de los anticuerpos antiplaquetarios, aunque esto no es posible en el 100 % de los casos. También es conveniente medir el tiempo de vida de las plaquetas circulantes (valores normales de 7 a 10 días), marcadas con un isótopo radiactivo (Cr 51 o Iridio 111), así como el sitio donde éstas se destruyen. La trombocitopenia constituye en ocasiones la primera manifestación de un LED, o el primer signo

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de un proceso hematológico primario (leucemias, linfomas, mieloma, mielofibrosis, etc.), por lo que a estos pacientes se les debe realizar un examen de médula ósea (medulograma), así como la determinación de anticuerpos antinucleares, inmunocomplejos circulantes y electroforesis de proteínas. En aquellos casos que presenten fiebre, hepatosplenomegalia, adenopatías o linfocitos atípicos en el leucograma, deben indicarse pruebas encaminadas a descartar una hepatitis, mononucleosis infecciosa o un SIDA. Como medida práctica, se considera una PTI a todo estado trombocitopénico que reúna los siguientes criterios: • Síndrome purpúrico con cifras de plaquetas inferiores a 100 109/L (< 100 000/ mm3). • Medulograma con integridad o hiperplasia del sistema megacariopoyético y ausencia de alteraciones en los sistemas granulopoyético y eritropoyético. • Ausencia de antecedentes o signos físicos que hagan sospechar una trombocitopenia secundaria. • Ausencia de esplenomegalia. • Demostración de anticuerpos antiplaquetarios (aunque éstos pueden ser positivos en otras trombocitopenias autoinmunes secundarias).

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Evolución y pronóstico La enfermedad es por lo común bien tolerada y la muerte por hemorragias es excepcional. Los sangramientos se presentan con mayor intensidad en el período inicial de la afección. Las complicaciones más temidas son las hemorragias en el SNC. La PTI puede evolucionar durante meses o años y caracterizarse por remisiones y recaídas más o menos frecuentes. En los niños, la forma aguda evoluciona a menudo a la curación espontánea, generalmente en los primeros 6 meses y el pronóstico es mejor en aquéllos con el antecedente de una infección viral previa. Hay enfermos que han presentado remisiones espontáneas algunos años después del comienzo de las manifestaciones clínicas. Estas remisiones tardías son mucho más comunes en niños que en adultos. En realidad, la evolución de una PTI es muy variable y se han reportado numerosas formas evolutivas.

La mortalidad es baja, causada casi siempre por una hemorragia intracraneal. Constituye una situación especial la mujer embarazada con una PTI. Lo habitual es el diagnóstico de embarazo en una mujer con PTI previa. Más raramente la enfermedad aparece durante el embarazo y en este caso las manifestaciones hemorrágicas son más graves y es peor el pronóstico para la vida del feto. La mortalidad materna es baja, no mayor que la de la PTI en general.

Tratamiento Consideraciones generales Por lo común, los recuentos de plaquetas de más de 30 109/L no se asocian a manifestaciones hemorrágicas significativas, a no ser que estén presentes otras alteraciones de la hemostasia. Las hemorragias cutaneomucosas aparecen con facilidad cuando el número de plaquetas desciende por debajo de 20 109/L (< 20 000/ mm3). Los pacientes con trombocitopenia severa y tendencia al sangramiento, deben evitar los traumatismos, las inyecciones por vía IM y las técnicas invasivas de investigación o tratamiento (endoscopias, biopsias, cateterismos, cirugía, etc.), así como los medicamentos que inhiban la agregación plaquetaria.

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Terapéutica específica Para el tratamiento de la PTI se cuenta en la actualidad con los corticosteroides, la esplenectomía y los inmunosupresores, además de la plasmaféresis y las transfusiones con concentrado de plaquetas. Corticosteroides. La prednisona constituye la droga de elección y se utiliza en dosis de 1 a 2 mg/kg/ día, repartida en 2 o 3 tomas que se mantendrán hasta que se consiga la remisión clínica y hematológica de la enfermedad, lo cual generalmente se logra en un plazo de 2 a 4 semanas. Después se reduce la dosis poco a poco hasta alcanzar una dosis mínima o de sostén (alrededor de 10 mg/día) que se mantendrá de 3 a 6 meses en dependencia de la respuesta. Si pasado este período de tiempo no se consigue una respuesta (plaquetas > 50 109/L) o se produce una recaída, lo que ocurre con frecuencia cuando se reduce la dosis de prednisona, se practica la esplenectomía. En caso de remisión completa (conteo de plaquetas > 150 109/L), el paciente debe ser chequeado periódicamente.

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Esplenectomía. Con la esplenectomía se consiguen remisiones prolongadas en alrededor del 60 o 70 % de los casos. Esto obedece a que con este procedimiento se elimina uno de los sitios fundamentales donde se produce el secuestro de las plaquetas y a su vez, una de las fuentes principales de producción de anticuerpos. De cualquier forma, de fracasar el tratamiento con corticosteroides, está indicado el quirúrgico, aunque éste requiere de una cuidadosa valoración, en la que se tendrá en cuenta la edad del paciente, enfermedades concomitantes que representen un alto riesgo para la cirugía, actividad física y laboral y alteraciones secundarias al tratamiento con corticosteroides. La esplenectomía tiene una mortalidad operatoria muy baja (menos del 1 %) y la mayoría de los pacientes tendrán un recuento de plaquetas normal o incluso alto, a la semana siguiente de la intervención. Algunos enfermos no responden bien a la esplenectomía porque quedan con un bazo accesorio que luego crece, o porque se forma un nuevo foco esplénico a partir de células esplénicas diseminadas durante la operación, lo que provoca la reaparición de la trombocitopenia. En cualquier caso, la presencia de tejido esplénico funcional se diagnostica buscando en los frotis de sangre periférica los cuerpos de Howell– Jolly, que aparecen en pacientes con asplenia. También se puede confirmar la existencia de tejido esplénico por gammagrafía. La posibilidad de realizar la esplenectomía de urgencia, en enfermos graves por sangramiento masivo y necesidad de una rápida recuperación de las cifras de plaquetas, ha sido señalada, pero en esas condiciones el riesgo operatorio es mucho mayor. Inmunosupresores. Existe un cierto número de enfermos (10 o 20 %), que a pesar del tratamiento con corticosteroides y la esplenectomía, continúan presentando trombocitopenia y hemorragias sintomáticas y recurrentes. En estos pacientes se han utilizado con resultados variables y efectos a veces transitorios, los inmunosupresores. La azatioprina (Imurán) y la ciclofosfamida (Endoxán) en dosis de 3 mg/kg/día y de 100 a 150 mg/ kg/día, respectivamente, utilizados por períodos hasta de 6 meses o un año, figuran entre los más empleados, aunque también se han usado los derivados de la vinca (vincristina y vinblastina), la mercaptopurina y la tioguanina. Pero la mayoría de estos fármacos presentan una toxicidad elevada y efecto

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mielodepresor que hace peligroso su empleo, por lo que se recomienda el manejo exclusivo por un personal experimentado. También se han utilizado, aprovechando su menor toxicidad pero con resultados similares a los inmunosupresores, altas dosis de dexametasona (40 mg/ día, por 4 días, oral, o EV cada 4 semanas) y el danazol en dosis de 400 a 800 mg/día, asociado o no a la prednisona, con algunas respuestas satisfactorias. Por último, existen pacientes refractarios a todo tipo de tratamiento, los cuales se benefician con la plasmaféresis y la administración de gammaglobulina G de uso EV, en dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día, con respuestas temporales de 1 a 3 meses de duración. Esta droga se utiliza en pacientes que van a ser sometidos a una intervención quirúrgica mayor o en las gestantes con alto riesgo antes del parto y en el alumbramiento. Resultados similares se han obtenido con gammaglobulina anti–D endovenosa . Las transfusiones de concentrados de plaquetas tienen un valor muy limitado en el tratamiento de esta enfermedad, debido a la rápida destrucción periférica de éstas una vez transfundidas. Cuando se utilizan, se hace en dosis de una unidad por cada 10 kg de peso.

HEMOFILIA Concepto La hemofilia es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X, que causa una ausencia, una disminución o un defectuoso funcionamiento del factor VIII (hemofilia A) o del factor IX (hemofilia B) de la coagulación. Aproximadamente el 85 % de los pacientes padecen de hemofilia A, que es la que se describirá en este capítulo.

Etiopatogenia El trastorno se caracteriza sobre todo por hemorragias en los tejidos blandos, músculos y articulaciones, y hay una estrecha correlación entre la gravedad clínica y la concentración plasmática de factor VIII (F VIII). Se reporta en todos los países y en todas las razas. Una tercera parte de los casos son el resultado de una mutación reciente y espontánea, ya que no se encuentra una historia familiar de sangramiento

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anormal. El gen que codifica el F VIII está situado en el brazo largo del cromosoma X. La enfermedad se trasmite por ambos sexos, pero con ciertas características de uno a otro. La mujer portadora casada con un hombre sano, eventualidad más frecuente, la trasmite a la mitad de sus hijos, de lo que resultan varones hemofílicos y hembras portadoras, así como hijos sanos (figura 53.1). El hombre hemofílico casado con una mujer sana, tendrá una descendencia en la cual todas las hembras son portadoras y los varones sanos. Finalmente, la unión de un hombre hemofílico y una mujer portadora, tendrá una descendencia en la cual la mitad de los hijos varones será sana y la otra mitad hemofílica. De las hembras, la mitad será portadora y la otra mitad hemofílica. XY

XX

XX

XY

XX: Mujer portadora. XY: Hombre hemofílico.

XX

XY

XX: Mujer sana. XY: Hombre sano.

Fig. 53.1. Esquema que representa las posibilidades de trasmisión de la hemofilia A, en el caso de una mujer portadora casada con un hombre sano.

Hoy día ya no se justifica la antigua suposición de que el estado homocigoto era siempre fatal para el embrión, pues en más de una ocasión han sido reportadas mujeres con hemofilia A. El F VIII es producido en las células parenquimatosas hepáticas y circula en el plasma en un complejo monovalente con el factor de von Willebrand, una propiedad que favorece su síntesis, lo protege de la proteólisis y lo concentra en el sitio de la hemorragia. Este factor no puede formar parte del complejo VIIIa – IXa – fosfolípidos, a menos que sea liberado del factor de von Willebrand, debido a que la unión a este último inhibe su unión a los fosfolípidos. La separación de F VIII del factor de von Willebrand necesita de la escisión de las cadenas ligeras del primero por la trombina o por el factor

Xa. Esto posibilita que el F VIII se una a la superficie de los fosfolípidos. Aunque éste es sintetizado como una cadena polipeptídica, muy pronto después de la síntesis una proteasa lo divide, de modo que el F VIII plasmático es un heterodímero.

Cuadro clínico Como ya se dijo, hay una estrecha correlación entre la gravedad clínica y la concentración de F VIII en el plasma. Es importante enfatizar, que tal como debía esperarase, la hemofilia A tiene una clínica heterogénea, debido a la gran cantidad de diferentes defectos moleculares en el gen del F VIII. Se califican como graves, aquellos enfermos que tienen menos de un 1 % de actividad del factor; ellos sangran frecuentemente, incluso con traumatismos no identificables. Son considerados moderados cuando la actividad del factor está entre 1 y 5 %, y tienen una enfermedad más tolerable con menos episodios de sangramiento. Es leve en aquéllos con valores superiores al 5 % , con sangramientos por lo general secundarios a traumatismos o a cirugía. Aunque se requiere un mínimo de 25 % de F VIII para una hemostasia normal, la mayoría de los pacientes sintomáticos tienen menos de un 5 % del factor. Las hemorragias constituyen el síntoma más relevante de la hemofilia A y aparecen en relación con traumatismos, pero muchas veces dan la impresión de ser espontáneas, porque éstos son tan leves que pasan inadvertidos ( una simple contracción muscular puede provocarlas). Los pacientes con hemofilia A se diagnostican usualmente poco después del nacimiento, debido a un cefalohematoma o a un profuso sangramiento por una circuncisión. En otras ocasiones no se diagnostica hasta que comienzan a caminar, por los traumatismos que sufren en el aprendizaje. Es frecuente que los hemofílicos sangren en las articulaciones (hemartrosis), ya que los vasos sinoviales tienen paredes finas. Las articulaciones más afectadas son rodillas, caderas, codos, tobillos y hombros. Esto causa inflamación sinovial, que erosiona el cartílago articular, con anquilosis de la articulación y a la larga, atrofia muscular. La hemorragia puede afectar cualquier órgano y al acumularse la sangre, ésta presiona sobre los tejidos adyacentes y ocasiona necrosis muscular, con-

gestión venosa o lesión isquémica de los nervios; a veces las grandes masas de sangre se calcifican y se confunden con sarcomas de tejido blando (seudotumores). Son particularmente peligrosas las hemorragias orofaríngeas porque pueden precisar intubación de urgencia, y las del SNC, poco frecuentes, pero en muchos casos fatales. Alguna que otra vez el sangramiento ocurre en la mucosa bucal, epistaxis y hematuria y cuando es en el músculo psoas simula una apendicitis aguda. Es posible que en los hemofílicos leves no haya historia de sangramiento y sólo se reconozcan después de un traumatismo o cirugía.

Exámenes complementarios Tiempo de coagulación. No es una prueba sensible para el diagnóstico de hemofilia, ya que suele encontrarse dentro de límites normales cuando existe un 2 a 3 % de actividad del F VIII, aunque en los hemofílicos graves siempre está prolongado. Tiempo de sangramiento. Es normal. Tiempo de protrombina. Es normal. Prueba del lazo. Es negativa. Consumo de protrombina. Está acortado a menos de 20 segundos. Tiempo parcial de tromboplastina. Está prolongado. La prueba se realiza con facilidad y resulta muy útil para el diagnóstico. Test de generación de tromboplastina. Prueba sensible pero complicada, que permite clasificar el tipo de hemofilia. Dosificación del factor VIII. El diagnóstico de laboratorio se establece con la dosificación cuantitativa del F VIII.

Tratamiento El Instituto de Hematología de Cuba tiene normado el tratamiento de la hemofilia, por lo que se resumirán estas normas. En primer lugar, para lograr un manejo adecuado del paciente hemofílico es necesaria la integración de un grupo de trabajo, compuesto por un hematólogo, un ortopédico, un estomatólogo y un psicólogo. El enfermo debe ser tratado no sólo durante los episodios hemorrágicos, sino también entre ellos (tratamiento estomatológico preventivo, el ortopédico corrector de secuelas y la orientación psicológica).

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Hay que tener en cuenta que la vida media del F VIII es de 12 a 18 horas y el nivel hemostático es de 25 a 30 %. Debe evitarse el uso de aspirina, ya que ésta afecta la agregación plaquetaria y puede agravar la hemorragia. Es importante iniciar precozmente el tratamiento de los pacientes hemofílicos. Los materiales terapéuticos utilizados en él son : sangre total, plasma fresco, crioprecipitado, concentrado de factor VIII y factor VIII recombinante. Sangre fresca. Eleva muy poco el F VIII y sólo debe emplearse en casos de hipovolemia y de anemia intensa. Plasma fresco. Hasta 1964 sólo se disponía de plasma fresco, que elevaba el nivel del F VIII hasta un 20 % y actualmente se utiliza en traumatismos pequeños. Crioprecipitado. En 1964 se descubrió el crioprecipitado, que puede llevar la concentración de F VIII a niveles normales. Una bolsa contiene aproximadamente 100 unidades de F VIII y una cantidad variable de fibrinógeno y de factor von Willebrand. Concentrado de factor VIII. Se obtiene en general con plasma de más de 20 000 donantes. Se ha utilizado en los últimos 25 o 30 años y aunque ha mejorado la facilidad y efectividad del tratamiento, también ha incrementado las complicaciones postransfusionales. Muchos trabajos indican que entre 1979 y 1984, entre el 60 y 80 % de los hemofílicos tratados con concentrado de F VIII, son seropositivos para el VIH, el 80 % son seropositivos para anticuerpos del virus de la hepatitis B y el 25 % tienen una disfunción hepática grave. Este peligro ha disminuido mucho con la introducción de técnicas para la inactivación por el calor del VIH y también por el análisis de la sangre del donante. Factor VIII recombinante. Este factor se logró obtener en los últimos años, es un agente terapéutico efectivo y evita todas las posibles complicaciones del concentrado del F VIII. Se ha reportado que sólo en algunos pacientes tratados con este nuevo producto aparecieron inhibidores y siempre con un título bajo. En el cuadro 53.2 se muestra la actividad de los diferentes materiales terapéuticos, así como los niveles de F VIII que se alcanzan con su uso. También se ofrece la fórmula para calcular la dosis.

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El tratamiento sustitutivo debe individualizarse sin olvidar que el nivel del factor necesario para asegurar la hemostasia después de un traumatismo, es mayor que el indicado para el control del sangramiento espontáneo. CUADRO 53.2 ACTIVIDAD DE MATERIALES TERAPÉUTICOS Y NIVELES DE F VIII QUE SE PUEDEN ALCANZAR CON SU USO Material terapéutico

Promedio de U / ml de F VIII

Nivel de F VIII que puede ser alcanzado (porcentaje del normal)

Plasma fresco

0,6

15 a 20

Crioprecipitado

4,0

Niveles normales

Concentrado de F VIII

25,0

Niveles normales

El cálculo de las dosis se hace con la siguiente formula: Dosis (U) = Peso del paciente ( kg ) aumento deseado del F VIII ( % ) K K = constante para cada material terapéutico: si plasma = 2; si crioprecipitado = 1,5; si concentrado de F VIII = 1,5.

.

El nivel del F VIII obtenido después de la transfusión y el que se mantiene a las 24 h en los distintos tipos de sangramiento, se señalan en el cuadro 53.3. A continuación se expone la conducta que debe seguirse en las complicaciones más frecuentes de la hemofilia A. Hemartrosis aguda • Elevar el nivel del F VIII de 5 a 20 % por algunas horas. Cuando es postraumática deben alcanzarse niveles entre 15 y 30 % por 24 a 48 h. • Bolsa de hielo. Provoca vasoconstricción y reduce las demandas metabólicas de los tejidos. • Inmovilización con férula de yeso. Cuando es muy dolorosa y existe deformidad en flexión, es recomendable la tracción de partes blandas. • Prednisona, 1 a 2 mg/kg durante una semana. • Después de la etapa aguda, comenzar con programa de rehabilitación.

CUADRO 53.3 NIVELES DE F VIII EN RELACIÓN CON LA TRANSFUSIÓN Tipo de Nivel de F VIII sangramiento necesario inmediatamente después de la transfusión (% del normal)

Nivel aproximado de F VIII a las 24 h de la transfusión (% del normal)

Espontáneos musculares y articulares

5 a 20

0,5

Postraumáticos importantes

20 a 40

5 a 10

Extracciones dentarias

30 a 50

5 a 15

Cirugía mayor, accidentes graves, hematomas en sitios peligrosos

100 a 150

25 a 40

Extracciones dentarias • Crioprecipitado inmediatamente antes de la extracción, para obtener un nivel entre 30 y 50 % del factor. • Ácido epsilón-aminocaproico, 0,1 mg/kg cada 6 h por 10 días. • Si se produce sangramiento, debe repetirse la dosis de crioprecipitado. Intervenciones quirúrgicas • Mantener los niveles de F VIII tan cerca de la normalidad como sea posible y acortar el tiempo entre las dosis (cada 6 u 8 h) en el primer y segundo días después de la intervención. • Dosificación de inhibidores. • Mantener durante 10 a 14 días niveles de F VIII entre 25 y 30 %, según la evolución. En la hemofilia moderada se ha utilizado el acetato de desmopresina: 0,3 µg/kg en infusión durante 3 h. Incrementa los niveles de F VIII de 3 a 5 veces sus niveles basales. No se deben utilizar los antifibrinolíticos en la hematuria, por la posible formación de coágulos en el tracto urinario.

Se viene realizando la terapéutica sustitutiva profiláctica, con la infusión de F VIII 3 veces a la semana. Desde 1985 ha sido posible el diagnóstico prenatal en las semanas 8va a 10ma del embarazo, por análisis del ADN obtenido por amniocentesis o material de las vellosidades coriónicas. También es posible el diagnóstico de la mujer portadora, que usualmente produce suficiente F VIII para logar una hemostasia normal, pero en ocasiones puede tener un nivel de F VIII por debajo de un 50 %, por inactivación al azar del cromosoma X. En estos casos, suelen sangrar cuando se someten a cirugía mayor. En el futuro, la terapéutica génica debe representar la cura de esta enfermedad. Tratamiento del paciente hemofílico con inhibidores Uno de los problemas más graves en el manejo de los pacientes con hemofilia A, es el desarrollo de inhibidores. Son anticuerpos IgG dirigidos contra algunas regiones específicas de la molécula del F VIII y se encuentran en 10 o 20 % de los enfermos. Los pacientes con inhibidores se han dividido en dos grandes tipos:

• Tipo I: Altos respondedores: cuando el título de inhibidores aumenta con rapidez después de la administración de F VIII. • Tipo II: Bajos respondedores: cuando el título asciende lentamente. Los altos respondedores constituyen un verdadero problema terapéutico. En caso de urgencia, el control de la hemorragia necesita en ocasiones de una plasmaféresis que elimina del 60 al 80 % del inhibidor. Se utilizan inmunosupresores: prednisona: 150 a 200 mg/día, y ciclofosfamida: 40 mg/kg en 10 o 12 días. A lo anterior se puede añadir el ácido epsilón aminocaproico: 0,1 g/kg cada 6 h. Los pacientes de tipo I no deben recibir F VIII. El control del sangramiento puede requerir la infusión de este producto de origen porcino. También se ha empleado el concentrado del complejo protrombínico, el cual es capaz de acortar el tiempo de coagulación sin la infusión de F VIII.

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En los bajos respondedores es posible controlar el sangramiento con altas dosis de F VIII (50 a 100 U/kg). La dosificación de inhibidores debe realizarse cada 6 meses a todos los pacientes hemofílicos.

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND La enfermedad de von Willebrand (EvW) es un trastorno hemorrágico heredado, con una gran heterogeneidad desde el punto de vista clínico y genético, causado fundamentalmente por una deficiencia o anormalidad del factor de von Willebrand (FvW). Esto trae como resultado una defectuosa interacción de las plaquetas con la pared vascular. El FvW es sintetizado por las células endoteliales vasculares y los megacariocitos, y es secretado en el plasma como una serie de formas multiméricas de diferente tamaño. Además del plasma, este factor se encuentra en las plaquetas, las células endoteliales y en la membrana basal de los vasos sanguíneos. Sus valores normales en el plasma son de 5 a 10 µg/ml. El factor VIII / factor von Willebrand forman un complejo macromolecular con dos componentes: 1. Una proteína de alto peso molecular, detectada por antisueros precipitantes, cuya actividad biológica está relacionada con la interacción plaqueta – endotelio y con la agregación plaquetaria con ristocetina. Está disminuida o alterada en la EvW y se encuentra bajo control autosómico. 2. Una proteína de menor peso molecular que tiene actividad coagulante (F VIIIC), la cual se encuentra alterada en la hemofilia A y es controlada por el cromosoma X. En el proceso de la coagulación, el FvW liberado de las plaquetas se une a la glicoproteína Ib en la superficie plaquetaria y a componentes de la membrana basal. Es necesario para la adhesión de las plaquetas al área dañada. Posteriormente, junto con otras proteínas adhesivas (fibrinógeno, fibronectina y trombospondina), interacciona con el receptor plaquetario IIb - IIIa y contribuye a la agregación plaquetaria.

400

Clasificación Los intentos de clasificar la EvW han sido complicados, por la variabilidad en los síntomas y en las pruebas de laboratorio. En general pueden considerarse dos variantes: una que se debe a una deficiencia cuantitativa (tipos I y III) y otra ocasionada por una anormalidad estructural cualitativa o funcional del FvW (tipo II). Tipo I. Es la forma más común de la enfermedad (70 a 80 % de los casos) y está asociada a una disminución cuantitativa, de discreta a moderada, del FvW (niveles entre 20 y 50 % del valor normal). En este tipo los niveles plasmáticos de F VIII, FvW y FvW: Ag (antígeno) pueden estar reducidos, o ser normales y el tiempo de sangramiento estar prolongado o normal. El tiempo parcial de tromboplastina (TPT) puede también ser normal. Por lo tanto, un tiempo de sangramiento y un TPT normales no descartan el diagnóstico de esta afección. Tipo II. En el tipo II hay una anormalidad cualitativa del FvW, lo que trae como resultado una interacción defectuosa entre las plaquetas – FvW – pared del vaso. Los niveles plasmáticos de F VIII y FvW están usualmente reducidos y el FvW: Ag a veces es cuantitativamente normal. Hay dos subtipos fundamentales: IIA. Aquí los multímeros de alto y mediano peso molecular están ausentes en el plasma y en las plaquetas. Se ha reducido la agregación plaquetaria por ristocetina. IIB . Hay ausencia en el plasma de los multímeros de alto peso molecular y una agregación de las plaquetas con cantidades pequeñas de ristocetina (0,3– 0,5 mg/ml), que por lo común no provocan agregación en plaquetas normales. Puede haber una discreta trombocitopenia. Además de los 2 anteriores, se han descrito el IIC, IID, IIE, IIF, IIG y IIH. Tipo III. Es una forma severa de EvW con una marcada disminución de los niveles de FvW en el plasma y plaquetas. Generalmente no se detecta actividad de FvW y FvW: Ag y hay una marcada disminución del F VIII (< 10 %). El tiempo de sangramiento está prolongado. También se ha descrito un seudo von Willebrand tipo plaquetario, en el cual hay un trastorno en el receptor plaquetario del FvW y además la EvW tipo

Normandía, en la cual hay formación alterada del complejo FvW / F VIII.

Manifestaciones clínicas En 1926 Eric von Willebrand describió la enfermedad que hoy lleva su nombre. Es posiblemente el trastorno hemorrágico hereditario más frecuente, aunque sólo ciertos casos tienen una significación clínica. Su severidad varía desde pacientes casi asintomáticos hasta otros cuya sintomatología es muy florida. Los enfermos con los tipos I y II tienen sangramientos moderados con hemorragias gastrointestinales y en regiones mucocutáneas, en ocasiones sólo después de cirugía, traumatismos o extracciones dentales. Es posible epistaxis y en las mujeres, metrorragias. En los casos severos (tipo III) el cuadro clínico se diferencia poco de una hemofilia clásica. Puede comenzar al nacimiento con sangramiento por el cordón umbilical y no son raros los hematomas profundos y la hemartrosis. El cuadro clínico en ocasiones mejora durante el embarazo, el uso de contraceptivos orales y con la edad. Aunque la mayoría de los casos de EvW son heredados, hay también formas adquiridas, que se observan en las siguientes afecciones: gammapatías monoclonales, trastornos linfoproliferativos y mieloproliferativos, enfermedades autoinmunes, tumores sólidos y algunas drogas. Por lo general son causados por anticuerpos que inhiben la función del FvW o por tumores que lo absorben de forma selectiva.

Diagnóstico El diagnóstico se confirma con el hallazgo de niveles reducidos de FvW, FvW: Ag, F VIII y un tiempo de sangramiento prolongado. Por otra parte, hay casos en que estas cuatro pruebas de laboratorio son normales o sólo una de ellas es anormal, lo que dificulta el diagnóstico de esta entidad. Estas pruebas se repiten cada cierto tiempo, ya que los resultados cambian, algunas veces, en cuestión de semanas.

Una observación que contribuye al diagnóstico es la respuesta característica a la infusión de F VIII que, a diferencia de la hemofilia, provoca una elevación de este factor en el plasma de los enfermos por más de 24 horas.

Tratamiento Los que tienen un cuadro clínico severo deben ser tratados, al igual que los hemofílicos, por un equipo formado por hematólogo, ortopédico, estomatólogo y psicólogo. En estos pacientes las manifestaciones clínicas se diferencian poco de la hemofilia clásica, pero como ya se dijo, tienen una mejor respuesta a la infusión de factor VIII; una dosis diaria de éste es suficiente en la mayoría de los casos. Los preparados terapéuticos utilizados son plasma, crioprecipitado y concentrado de F VIII. Plasma: 10 a 15 ml/kg. En general, esto es suficiente para detener la mayoría de los episodios hemorrágicos. Crioprecipitado: 8 a 12 U/kg. Es capaz de detener las manifestaciones hemorrágicas más frecuentes en estos enfermos. Concentrado de F VIII: Sólo se utiliza en casos muy severos con sangramientos intensos. Generalmente hay que mantener el tratamiento por 48 o 72 h para asegurar una hemostasia óptima. La menorragia recurrente se trata con contraceptivos orales que supriman la menstruación. Durante la cirugía o en caso de traumatismo mayor, los pacientes deben recibir crioprecipitado o concentrado de F VIII 2 veces al día. En la hemartrosis, además del tratamiento sustitutivo, se deben utilizar bolsa de hielo, inmovilización con férula de yeso y prednisona: 2 mg/kg/día durante una semana. En las extracciones dentarias, además del tratamiento sustitutivo, se administra ácido epsilón amino caproico, 0,1 g/kg cada 6 h durante 8 a 10 días. Otra opción terapéutica es el uso de DDAVP (Desmopresín), 0,2 a 0,3 µg/kg EV en 30 min diluido en una solución de 50 a 100 ml, que aumenta los niveles del FvW y de F VIII. El tratamiento en la forma adquirida debe intentar controlar la enfermedad de base, ya que los derivados del plasma y el DDAVP son poco efectivos. Se han reportado buenos resultados, en algunos casos, con el uso de altas dosis EV de gammaglobulina.

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54 COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA La coagulación intravascular diseminada (CID) no constituye por sí misma una entidad nosológica, sino un síndrome que complica a muchas enfermedades. Se define como una excesiva generación de trombina en el torrente circulatorio, lo que produce una extensa coagulación de la sangre que circula por el árbol vascular, con disminución de las plaquetas y los factores plasmáticos de la coagulación (de ahí el nombre de coagulopatía de consumo con que también se la conoce) y conversión del fibrinógeno en fibrina (hipofibrinogenemia); se obstruye así la microcirculación en diversos órganos de la economía y surgen las manifestaciones clínicas que dependen de: 1. La hemorragia causada por el consumo de factores. 2. El territorio afectado por las microtrombosis. En general, trombosis y hemorragias han sido consideradas como condiciones diametralmente opuestas, sin embargo, ambas se encuentran muy relacionadas en este síndrome. Luego se activa el mecanismo de la fibrinólisis encargado de destruir los microtrombos, pero que en ocasiones es exagerado y puede causar también sangramientos.

Fisiopatología Cuando se produce la ruptura de un vaso sanguíneo, se pone en marcha el mecanismo de la hemostasia, ya explicado en el capítulo correspondiente, una de cuyas fases es la producción de una malla de fibrina que yugule la pérdida de sangre. El centro de esta fase lo constituye la conversión de protrombina en trombina. Esta última es una enzima muy potente que con gran especificidad elimina los polipéptidos del fibrinógeno, el cual se polimeriza y forma la fibrina. Los síndromes de CID son mani-

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festaciones de la actividad patológica de todo este fenómeno. Se debe recordar que cuando la sangre se coagula, ciertos factores plasmáticos de la coagulación se consumen en este proceso. Dicho de otro modo, el plasma se convierte en suero, el cual no puede coagular por haber pérdido el fibrinógeno, casi toda la protrombina, las plaquetas y algunos factores plasmáticos de la coagulación, sobre todo el V y el VIII. El mecanismo de la hemostasia no termina con la producción del coágulo de fibrina, pues se requiere que éste sea disuelto para que el vaso se recanalice y se restituya el aporte sanguíneo a los tejidos afectados. Esto se logra por el mecanismo fisiológico conocido como fibrinólisis, por el cual una proenzima llamada plasminógeno se convierte en la enzima plasmina, responsable de la disolución del coágulo. En la CID se produce un exceso de fibrina que se deposita en los vasos sanguíneos y como respuesta, el organismo reacciona y pone en marcha el mecanismo fibrinolítico, de intensidad variable y que en ocasiones predomina incluso en el cuadro clínico. Esto se conoce como fibrinólisis secundaria, aunque sería mejor llamarla defensiva o reaccional.

Afecciones que son causa de CID Son múltiples las afecciones capaces de provocar una CID, en el cuadro 54.1 se relacionan las principales; en la clínica, ésta puede presentarse en una serie de enfermedades en apariencia no relacionadas. Es de interés hacer un resumen de la reacción de Shwartzman–Sanarelli, que ha ayudado a entender los cuadros clínicos de esta entidad. Estos autores observaron que cuando se le inyectaba a un conejo una pequeña dosis de endotoxina, ésta era tolerada perfectamente y no daba lugar a ninguna alteración. Pero si a las 24 horas se repetía la dosis, el animal sufría un colapso y moría. En la autopsia encontra-

CUADRO 54.1 CAUSAS DE COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA 1. Infecciones • Bacterianas • Virales • Parasitarias • Micóticas 2. Obstétricas • Desprendimiento placentario

• Embolismo del líquido amniótico • Eclampsia • Retención de feto muerto • Infección intrauterina 3. Enfermedades malignas • Leucemia promielocítica aguda

• Otras neoplasias 4. Hemólisis intravascular • Transfusión de sangre incompatible • Malaria • Síndrome urémico–hemolítico • Válvulas mecánicas cardíacas • Circulación extracorpórea 5. Alteraciones circulatorias • Hemangioma gigante • Aneurisma aórtico 6. Otras afecciones • Síndrome de aplastamiento

• Venenos de serpientes • Quemaduras de tercer grado • Traumatismos severos • Rechazo a injertos de órganos • Necrosis hepática aguda ron hemorragias viscerales y focos de necrosis en distintos órganos, como consecuencia de la formación difusa de trombos de fibrina y plaquetas en la microcirculación. Al parecer, la primera dosis produce una lesión endotelial, la cual activa el factor XII y desencadena el mecanismo intrínseco de la coagulación. El sistema reticuloendotelial entra en función y elimina de la circulación a la fibrina formada. La segunda dosis encuentra en plena labor a dicho sistema, y por lo tanto, la fibrina no puede ser eliminada de la circulación y se deposita sobre los endotelios dañados y oblitera la luz vascular. Si antes de la segunda dosis se administra heparina, se evita la coagulación intravascular. También se han comunicado efectos

beneficiosos mediante la activación de la fibrinólisis después de la segunda inyección de endotoxina. Es evidente que la reacción de Shwartzman–Sanarelli copia exactamente los hallazgos de la coagulación intravascular diseminada, es decir, hemorragias y trombosis. Es necesario señalar que no todo depósito de fibrina intravascular significa CID y que, por otra parte, la falta de evidencia morfológica de fibrina depositada en los vasos no excluye el diagnóstico de esta afección, ya que el sistema fibrinolítico defensivo o reaccional es capaz de digerir toda la fibrina formada, por lo que es imposible de detectar con el microscopio óptico. Como se ve en el cuadro 54.1, hay una larga lista de enfermedades capaces de complicarse con una CID. En cada caso se ha identificado un mecanismo desencadenante tentativo. Por ejemplo, en los tumores y en el tejido traumatizado se liberan factores hísticos a la circulación, mientras que en las sepsis, las endotoxinas bacterianas activan algunos pasos en la cascada de la coagulación. Otros elementos favorecen la aparición de una CID, como sucede en el embarazo, donde existe una disminución de la actividad fibrinolítica unida al aumento de algunos factores de la coagulación. Además, existen situaciones agravantes susceptibles de acentuar el proceso de CID, lo que hace más peligrosos aún sus consecuencias. Tales son, la insuficiencia circulatoria, ya que el enlentecimiento de la microcirculación favorece la organización de trombos de fibrina; la disminución de la síntesis proteica por un estado de shock, pues ésta impediría la elaboración de los factores de la coagulación consumidos en este proceso, y la supresión de la actividad fibrinolítica fisiológica por un tratamiento incorrecto de agentes antifibrinolíticos.

Cuadro clínico No todos los pacientes afectados por una de las enfermedades citadas antes tendrán un cuadro de CID. También es válido el concepto de que un organismo sano puede tolerar un proceso moderado de coagulación intravascular con ninguna o pocas manifestaciones, por lo tanto, los efectos clínicos dependen fundamentalmente de la magnitud y potencia del mecanismo detonante y en menor grado de los factores desencadenantes y agravantes.

403

Como ya se dijo, sus dos principales expresiones son el sangramiento y la trombosis. Según el equilibrio entre las fuerzas de la fibrinólisis y de la coagulación, predominará el sangramiento o la trombosis. Sin embargo, en la CID severa puede predominar el sangramiento. El síndrome se presenta de forma aguda o crónica. La forma aguda se observa comúnmente en las complicaciones obstétricas y en las infecciones por gérmenes gramnegativos. Es frecuente en la sepsis del recién nacido y en los abortos sépticos. La mayoría de los pacientes tienen sangramientos en la piel y mucosas (manifestados por petequias y hemorragias) en múltiples sitios de la economía (comunes en incisiones quirúrgicas, en las venipunturas o en el sitio de implantación de catéteres). El cuadro de alteraciones funcionales por la microtrombosis puede estar localizado en distintos órganos: en los riñones con anuria, en los pulmones con un distress respiratorio del adulto, en el SNC con estados confusionales, en el hígado con necrosis hepatocelular, en el corazón con isquemia del miocardio, etc. La forma crónica se observa sobre todo en las neoplasias malignas y en los hemangiomas gigantes, generalmente con pocas manifestaciones clínicas.

Examenes complementarios El concurso del laboratorio de coagulación es fundamental en el diagnóstico de una CID.

PRUEBAS DE COAGULACIÓN EN LA CID

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Tiempo de protrombina

Prolongado

TPT – kaolín

Prolongado

Fibrinógeno

Descendido

PDF

Aumentados

Dímeros D

Aumentados

Tiempo de trombina

Prolongado

Fibrinopéptido A

Aumentado

Conteo de plaquetas

Disminuido

Monómeros de fibrina

Positivos

Antitrombina III

Descendida

Esquistocitos

Generalmente presentes

Se puede sospechar clínicamente, pero el diagnóstico definitivo y la conducta terapeútica correcta descansan en su mayor parte en los resultados de las pruebas de coagulación. En la CID es posible que se consuman casi todos los factores de la coagulación. Por ello, el plasma de la sangre circulante de los pacientes con esta afección tiene propiedades similares a las encontradas en el suero, es decir, que los factores I, II, V y VIII, así como las plaquetas, se han agotado. También suele haber disminución de otros factores de la coagulación. Frente a un enfermo en el cual se sospeche la presencia de este síndrome y se encuentre un fibrinógeno y un conteo de plaquetas bajos, un tiempo de protrombina y un TPT – kaolín prolongados (por deficiencia de factor V y factor VIII, respectivamente), debe sospecharse con mucha fuerza este diagnóstico. La dosificación de los factores de la coagulación es lo ideal y debe realizarse siempre que se pueda. La conversión de la protrombina en trombina libera de la primera un fragmento inactivo, llamado fragmento 1 + 2, que se puede detectar en el plasma y es indicación de la formación de trombina; ésta libera del fibrinógeno, para transformarlo en fibrina, el fibrinopéptido A, cuya presencia incrementada en el plasma está indicando también actividad trombínica. La antitrombina III se une a la trombina para inactivarla, por lo que estará disminuida en este síndrome, en el cual hay una gran producción de trombina. La prueba del sulfato de protamina es un indicador de la existencia de monómeros de fibrina circulantes. La lisis de la fibrina por la plasmina dará lugar a la formación de altas cantidades de dímeros D, de gran valor diagnóstico en la CID. Se observa la presencia de esquistocitos o fragmentocitos en la sangre periférica, que son la consecuencia del pasaje de los eritrocitos por las mallas de fibrina producidas por las microtrombosis. La ausencia de fragmentación de células rojas no excluye el diagnóstico de CID. Hay que recordar que en todos estos pacientes hay una fibrinólisis defensiva o reaccional y que la plasmina formada no sólo digiere a la fibrina, sino tam-

bién al fibrinógeno, por lo tanto, en la fibrinólisis se encuentran aumentados además, los productos de degradación del fibrinógeno–fibrina. Como la fibrinólisis puede predominar e incluso dominar el cuadro clínico, tiene importancia capital distinguir una fibrinólisis primaria (muy rara) de la fibrinólisis defensiva o reaccional que sigue a una CID. O sea, con la fibrinólisis defensiva existe la llamada fibrinólisis primaria, en la cual se desencadena patológicamente este mecanismo sin que medie una CID previa. En estos casos se produce una gran cantidad de plasmina, que no sólo actuará sobre la fibrina y el fibrinógeno, sino que será capaz de destruir factores plasmáticos de la coagulación. El cuadro se parece mucho al de una CID, excepto en que las plaquetas se mantienen normales. Las entidades nosológicas que con mayor frecuencia desencadenan de forma primaria este mecanismo, son la cirrosis hepática y las neoplasias del páncreas y de la próstata. Como ya se señaló antes, la fibrinólisis primaria es muy rara y siempre que se sospeche en un paciente, debe hacerse todo el esfuerzo posible para descubrir una CID, la cual nos indicará que aquélla no es primaria sino defensiva o reaccional. Esto tiene importancia desde el punto de vista terapéutico, ya que la fibrinólisis primaria siempre se debe tratar, mientras que en la defensiva o reaccional lo que se trata es la coagulación intravascular.

Tratamiento Uno de los pilares en la terapéutica de la CID lo constituye el reconocimiento y tratamiento de la enfermedad de base. Esto es posible en casos, como en la sepsis, que debe ser tratada con antibióticos adecuados, o en las causas obstétricas, donde es necesario corregir el problema rápidamente, pero en otras ocasiones no se puede controlar la enfermedad primaria, como ocurre en los tumores metastásicos. Junto a lo anterior es imprescindible administrar productos sanguíneos para suplir los déficits que tiene el paciente en ese momento: los factores de la coa-

gulación faltantes se tratan con plasma fresco congelado, se utiliza el tiempo de protrombina y el TPT– kaolín como guías terapéuticas. Si la fibrinogenopenia es muy importante y amenaza la vida del paciente, se utiliza el crioprecipitado en dosis de 1 unidad por cada 3 o 5 kg de peso corporal. Recordar que este producto también aporta factor VIII y FvW. Cuando es severa la trombocitopenia (< 10 109/ L) se utilizan transfusiones de plaquetas (1 unidad por cada 10 kg de peso corporal). Como la CID es causada por un exceso de generación de trombina en el torrente circulatorio, una droga como la heparina, que es una potente antitrombina, podría ser un medicamento muy útil en estos casos. Sin embargo, su uso está todavía en el terreno polémico. Algunos autores la recomiendan sólo en situaciones muy especiales, como la leucemia aguda promielocítica, la púrpura séptica fulminante y las enfermedades malignas; también en pacientes con acrocianosis o gangrena incipiente por la microtrombosis. Se administra en infusión continua en dosis de 2 a 5 U/kg/h. Otros la utilizan en bolo (1 000 o 2 000 U), seguido de 500 U/h por bomba de infusión continua. Hay quienes la aconsejan en las complicaciones obstétricas ya mencionadas, aunque debe repetirse que su uso es polémico y otros creen que agrava el cuadro clínico con sangramientos más intensos. Es necesario recalcar que la fibrinólisis reaccional es beneficiosa para el paciente y que inhibir este proceso puede empeorar la evolución del enfermo. No obstante, si con un tratamiento correcto no cesa la hemorragia, si los factores de la coagulación no se han recuperado, o si los productos de degradación del fibrinógeno siguen aumentando y los dímeros D sólo están moderadamente incrementados, se puede pensar en la utilización de un agente antifibrinolítico, como el ácido epsilón-aminocaproico, en dosis de 4 a 6 g por vía oral cada 6 h. Hay reportes de haber obtenido buenos resultados con la administración de antitrombina III en estos enfermos.

.

405

55 TRANSFUSIÓN DE SANGRE

La importancia de la sangre fue reconocida por el hombre desde los primeros tiempos, pues observó que cuando ésta se perdía sobrevenía la muerte y por tal razón le otorgó poderes sobrenaturales. Con el descubrimiento de la circulación sanguínea por William Harvey en 1616, se concibió la idea de administrar la sangre directamente en el torrente circulatorio. Se comenzó transfundiendo sangre de animales a seres humanos, con resultados catastróficos. Después se utilizó sangre de seres humanos, pero también esto fue abandonado por lo engorroso del procedimiento y los resultados desafortunados que se presentaban. El descubrimiento del sistema sanguíneo ABO por Landsteiner en 1900 y la introducción del citrato de sodio como anticoagulante en 1944, hicieron posible el empleo cada vez mayor de las transfusiones de sangre en la práctica médica.

Grupos sanguíneos Los antígenos de las células rojas son glicoproteínas o glicolípidos, localizados en la superficie de la membrana celular. Cada individuo hereda de sus padres los genes que determinan los antígenos presentes en dichas células. Los anticuerpos son proteínas (inmunoglobulinas) que se encuentran en el plasma sanguíneo. Ellos se producen después de la exposición a un antígeno que el individuo no posee. El sistema inmune del organismo lo reconoce como extraño y responde con la producción de anticuerpos. La combinación de un antígeno con un anticuerpo en la superficie de la célula, inicia una serie de reacciones que pueden llevar a la destrucción de ésta. El principio básico de una transfusión efectiva es evitar transfundir un antígeno a un receptor que posee anticuerpos contra él. Existen numerosos antígenos diferentes en la superficie de los eritrocitos, asociados en sistemas,

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pero los de mayor importancia clínica son los sistemas ABO y Rh. Sistema ABO Generalmente, los anticuerpos contra antígenos de grupos sanguíneos se producen después de una exposición previa al antígeno, bien sea por embarazo o por transfusiones. Una excepción a esta regla es el sistema ABO; en él se crean anticuerpos contra los antígenos que no se poseen, por ejemplo, un recién nacido que sea del grupo A, es decir, que sus eritrocitos tengan antígenos A, a partir de los 3 a 6 meses desarrolla anticuerpos anti-B, que estarán presentes durante toda su vida. Su frecuencia fenotípica es diferente en distintos lugares del mundo. A continuación se expone esta frecuencia, encontrada por González Corona en una población de donantes de sangre en Santiago de Cuba. FENOTIPOS DEL SISTEMA ABO Eritrocitos A B AB O Número de donantes 68265

Plasma Anti-B Anti-A Anti-A-B

Frecuencia fenotípica (%) O A B AB 52,10

31,18 13,40

3,32

Sistema Rh Fue descubierto por Landsteiner y Wiever en 1940 como resultado de sus trabajos experimentales con el mono Macacus rhesus. El anticuerpo elaborado por conejos inmunizados con hematíes del macacus, fue denominado anti Rh (las dos primeras letras del apellido del mono). El 85 % de los individuos caucasoides expresan este factor y se denominan Rh positivos y cuando no ocurre así, Rh negativos.

El sistema Rh está constituido hasta el presente por unos 44 antígenos distintos, 5 de los cuales revisten una importancia especial, y son, según la nomenclatura de Fisher-Race, los siguientes: D, C/c y E/e (los dos últimos se disponen en pares). El antígeno D (factor Rho) de los individuos Rh negativos produce anti-D, si reciben sangre Rh positivo. Debido a que los antígenos C y E no son tan inmunogénicos como el D, no se determinan en las pruebas de rutina para la compatibilidad sanguínea. Existen otros sistemas de grupos sanguíneos eritrocitarios, pero son el sistema ABO en primera instancia y el factor Rho (D) dentro del sistema Rh los de mayor importancia clínica, pues están involucrados en reacciones hemolíticas transfusionales y en casos de enfermedad hemolítica del recién nacido. Esto no quiere decir que el resto de los sistemas de grupos no tengan ninguna significación clínica, y de hecho, algunos de sus anticuerpos han probado ser “asesinos”. Sin embargo, la existencia de estos anticuerpos es comparativamente rara, por lo que no se investigan de rutina en los procedimientos previos a la transfusión.

Preparados de sangre de uso clínico La sangre ha sido transfundida con éxito durante más de 60 años. En este tiempo la práctica transfusional ha cambiado radicalmente debido al desarrollo de los métodos de extracción y conservación de la sangre. Los anticoagulantes y las soluciones conservadoras que se emplean en la actualidad hacen posible preservarla por largos períodos. La separación aséptica de sus componentes, tanto celulares como plasmáticos, ha sido facilitada por la introducción de sistemas cerrados de material plástico que previenen la contaminación durante el proceso de extracción y elaboración de ellos. Las células sanguíneas dependen de un delicado equilibrio bioquímico para lograr su integridad durante el almacenamiento, y tienen especial importancia la concentración de glucosa y trifosfato de adenosina (ATP) y el pH del medio. Para los hematíes, este balance es más efectivo si se conservan a una temperatura entre 1 y 6ºC, mientras que para las plaquetas y granulocitos es mejor la temperatura ambiente (20 a 24ºC). La preservación de los factores lábiles de la coagulación es satisfactoria a una temperatura de –18ºC, y aún mejor a – 30ºC o más baja.

Sangre completa o total Una unidad de sangre completa o total contiene 450 ml + 45 ml de sangre, más 63 a 70 ml de solución anticoagulante-conservadora. Las soluciones anticoagulante-conservadoras contienen más citrato de sodio del que se requiere y éste capta los iones de calcio del propio paciente, lo que hace su sangre temporalmente incoagulable. Esto no tiene mayores consecuencias si se administran hasta tres unidades de sangre total o plasma, pero si hay que continuar transfundiendo, deberán aportarse 5 ml de gluconato de calcio por cada unidad adicional de sangre o plasma que sea necesario administrar. Hay una reducción gradual de la viabilidad de los hematíes relacionada con el tiempo de almacenamiento. Ellos, conservados durante 3 semanas en citrato fosfato de dextrosa (CPD) o 5 semanas en citrato fosfato de dextrosa adenina (CPDA), representan una recuperación media del 70 %, que es la mínima aceptable. Por otra parte, el metabolismo celular durante el período de conservación produce una disminución del pH al aumentar la concentración de ácido láctico, por lo que se elevan los niveles plasmáticos de potasio y disminuyen las tasas de ATP y 2, 3 –DPG (difosfoglicerato). La sangre total está indicada en aquellos pacientes con hemorragia aguda masiva, que necesitan los hematíes para el transporte de oxígeno y el plasma para la expansión del volumen. Una pérdida aguda de sangre hasta un tercio del volumen sanguíneo total del paciente (1 600 ml para un adulto de 70 kg), podría ser manejada con soluciones de electrólitos y coloides. Los adelantos en el uso de componentes de la sangre han convertido la utilización de sangre total en una rareza.

Componentes de la sangre El término componente sanguíneo generalmente hace referencia a un elemento separado de una unidad de sangre total. Derivado plasmático indica un producto separado de un gran volumen de plasma mezclado, mediante un proceso de fraccionamiento. A continuación se exponen los principales componentes de la sangre utilizados en la práctica médica. Concentrado de hematíes (CH). Este preparado se obtiene al extraer gran parte del plasma de una unidad de sangre total. A los concentrados de hematíes se les ha removido el 90 % del plasma y se les

407

han añadido 100 ml de una solución especial que contiene preservativos adicionales para incrementar el tiempo de almacenamiento y disminuir la viscosidad. Los CH se transfunden para aumentar la capacidad de transporte de oxígeno a los pacientes con anemia, que no necesitan expansión del volumen sanguíneo. Elevan el hematócrito en 3 % y la hemoglobina en 10 g/L. Cada unidad debe administrarse en 2 o 3 h (no exceder de las 4 h). Sólo se puede añadir solución salina fisiológica al 0,9 % para disminuir la viscosidad. Concentrado de hematíes pobre en leucocitos. Son CH a los cuales se les ha disminuido el contenido de leucocitos a menos de 5 108. Se utilizan para prevenir la recurrencia de reacciones febriles no hemolíticas. En la actualidad, la mayoría de los bancos de sangre eliminan rutinariamente la capa leucoplaquetaria en el proceso de elaboración de los componentes y todos los CH son pobres en leucocitos. Productos plaquetarios. El plasma rico en plaquetas (PRP) se obtiene después de la centrifugación de la sangre total. A partir de este PRP se logra el concentrado de plaquetas mediante una segunda centrifugación. Los concentrados plaquetarios (CP) contienen aproximadamente 6 1010 plaquetas. Según la bolsa de plástico utilizada, éstas son viables durante 5 días o más si se mantienen a 22ºC sometidas a una agitación horizontal constante. Los CP contienen pocos eritrocitos y no se requiere que sean ABO compatibles; sin embargo, cuando lo son se mejora la recuperación y sobrevida de las plaquetas. Los CP pueden almacenarse en congelación a -80ºC con el método del dimetilsulfóxido como crioconservante. Más o menos las dos terceras partes de los pacientes que reciben transfusión de plaquetas, a largo plazo desarrollan anticuerpos contra los antígenos plaquetarios. Estos anticuerpos destruyen con rapidez las plaquetas transfundidas y el paciente no responde al tratamiento (paciente refractario). Transfusión de granulocitos. El uso de transfusiones de granulocitos (únicos leucocitos utilizados para ellas), en enfermos adultos ha disminuido en la actualidad, debido a la disponibilidad de nuevos antibióticos, las reacciones adversas que se presentan con su empleo y el advenimiento de factores de crecimiento recombinantes.

.

.

408

Productos de sangre irradiados. Son productos de la sangre que se han expuesto a una cantidad determinada de radiación (25 Gy) con el irradiador de rayos gamma, para que los linfocitos T sean incapaces de replicarse. Éstos se rotulan con la palabra “irradiado”, y no ofrecen peligro para el transfusionista o el receptor. Plasma fresco congelado (PFC). Se trata de plasma obtenido de un solo donante por donación normal o plasmaféresis y congelado dentro de las 6 h después de extraída la sangre a una temperatura de –30ºC o menos. Contiene todos los factores de la coagulación. Después de descongelado puede mantenerse a 4 + 2ºC por no más de 24 h. El PFC no debe administrarse como expansor del volumen, ni como aporte nutricional de proteínas ni para mejorar la curación de heridas. Plasma congelado. Éste es el plasma separado de la sangre total dentro de las 12 h después de la extracción. Contiene como mínimo el 50 % de los factores V y VIII iniciales y puede conservarse a – 30ºC durante un período de 12 meses. Crioprecipitado (crío). Está compuesto por 80 a 120 unidades de factor VIII, 250 mg de factor de von Willebrand, 20 a 30 % del factor XIII presente en una bolsa de sangre y fibronectina. Puesto que el crío contiene anticuerpos ABO, debe administrarse como plasma ABO compatible, pero sólo cuando el volumen que se va a emplear es grande en relación con la masa de eritrocitos del receptor. Concentrado de factor VIII. Se prepara a partir de grandes volúmenes de plasma normal y también puede obtenerse por tecnología recombinante. Los concentrados de factor VIII constituyen el tratamiento de elección para los casos severos de hemofilia A. Concentrado de factor IX. En las últimas dos décadas el complejo protrombínico fue empleado en el tratamiento de las deficiencias congénitas o adquiridas de los factores II, VII, IX y X. El concentrado de factor IX preparado en la actualidad sólo contiene trazas de los factores II, VII y X. Concentrados de factor VII. Estos concentrados derivados del plasma y recombinantes están disponibles para el tratamiento de las deficiencias de este factor. Concentrados de factor XIII. Son preparados de plasma o placenta y se emplean para corregir los déficits de éste. Agentes oncóticos. Las soluciones de albúmina (94 % de albúmina y 4 % de otras proteínas del plas-

ma) están disponibles en dos tipos de preparados: solución al 5 %, que es oncóticamente equivalente al plasma, y también al 25 %. La fracción proteica del plasma tiene un 83 % de albúmina y un 17 % de otras proteínas, es un elemento intermedio entre la albúmina y el plasma y está disponible en solución al 5 %. Estos productos están indicados para proveer expansión del volumen en aquellas situaciones en que las soluciones de electrólitos no sean adecuadas. La albúmina al 25 % se usa en las condiciones que requieren la extracción de líquido de los tejidos. Inmunoglobulinas séricas (IgS). Es una solución acuosa concentrada de gammaglobulinas con títulos altos de anticuerpos. Se utiliza para proveer inmunidad pasiva o para tratar hipo o agammaglobulinemias, e infecciones bacterianas y virales en pacientes inmunodeprimidos. Las IgS inespecíficas se obtienen de un grupo grande de donantes no seleccionados y se emplean para aumentar los niveles de globulinas gamma y facilitar la respuesta inmune. Las IgS específicas se preparan de donantes seleccionados que poseen títulos altos de anticuerpos contra antígenos conocidos (hepatitis B, rabia, rubéola, parotiditis, etc.).

CUADRO 55.1 SELECCIÓN DE COMPONENTES CELULARES DE LA SANGRE COMPATIBLES PARA TRANSFUSIÓN Opción de componentes celulares Receptor

A

A

1rª

B

Siempre que sea posible, los pacientes deben recibir componentes sanguíneos isogrupo (del mismo grupo ABO y factor Rh); sin embargo, existen circunstancias en que es necesario adoptar soluciones alternativas: el empleo de sangre heterogrupo. Cuando se utiliza sangre total o completa, se selecciona la del mismo grupo ABO del paciente. Si se transfunden componentes que contienen eritrocitos, éstos tienen que ser compatibles con el plasma del receptor (cuadro 55.1). Cuando el componente contiene plasma, éste debe ser compatible con los eritrocitos del receptor (cuadro 55.2). Ni los CP ni el crío requieren ser compatibles. Los receptores Rh positivos reciben rutinariamente sangre Rh positiva. Puede emplearse sangre Rh negativa en enfermos Rh positivos sólo en circunstancias especiales [urgencia extrema, pacientes Dparcial (antiguo Du)], pero ésta debe reservarse para los Rh negativos. A los receptores negativos se les transfunde sangre Rh negativo. En los casos en que

O

Rh Rh positivo negativo

2dª

O AB

AB

2dª 1rª

1rª 2dª

3rª

4tª

1rª

Rh positivo

1rª

Rh negativo

2dª 1rª

CUADRO 55.2 SELECCIÓN DE COMPONENTES PLASMÁTICOS DE LA SANGRE Opción de componentes plasmáticos Receptor

A

B

O

AB

Rh

Rh

Positivo negativo A

1rª

B

Selección de sangre para transfusiones

B

O AB Rh positivo Rh negativo

2dª 1rª

2dª

3rª

2dª 1rª

4tª 1rª 1rª

2dª 1rª

no existe disponibilidad de estos componentes, los médicos de asistencia y del servicio de transfusiones, de común acuerdo, valorarán el estado del enfermo y seleccionarán la alternativa más aconsejable. Si se decide emplear componentes celulares Rh positivos en receptores Rh negativos, existirá la posibilidad de aloinmunización al factor Rho (D) en un 70 u 80 % de los casos. En mujeres Rh negativo en edad reproductiva que sean transfundidas con componentes Rh positivos, hay que considerar el suministro de inmunoglobulina Rh (IgRh) en dosis adecuadas para prevenir la inmunización al factor Rho (D). La administración de IgRh deberá realizarse antes de transcurridas 72 h de la transfusión. Sustitutos de hematíes. Los transportadores sintéticos de oxígeno todavía están en etapa experimental.

409

Los sustitutos de sangre en desarrollo se dividen en tres categorías principales:

Las complicaciones que parecen ser específicas de las transfusiones masivas son:

1. Productos que utilizan hemoglobina libre en forma de moléculas en solución. 2. Hemoglobina microencapsulada en liposomas. 3. Suspensiones de perfluocarbonos.

1. Agravamiento de la anoxia hística. Se ha planteado que el uso de concentrados de hematíes conservados, pobres en 2,3 DPG, es la causa de la insuficiente oxigenación de los tejidos después de transfusiones masivas (curva de disociación del oxígeno desviada a la izquierda). 2. Alteraciones metabólicas. La administración masiva de sangre almacenada provoca una hipercaliemia que por lo general no constituye un problema, a menos que el paciente ya presente esta alteración antes de la transfusión. También suele haber toxicidad debida al citrato e hipocalcemia. Deben añadirse 10 ml de gluconato de calcio al 10 % a cada litro de sangre citratada suministrada. 3. Hipotermia. La rápida infusión de una gran cantidad de sangre a 4ºC puede provocar un descenso de la temperatura central y originar trastornos del ritmo e incluso paro cardíaco. Esto se previene si se calienta la sangre antes de utilizarla. 4. Transfusiones de microagregados. Cuando la sangre es almacenada 5 días o más a 4ºC se forman numerosos microagregados (plaquetas degeneradas, leucocitos o sus residuos). Para algunos esto no tiene mucha importancia, pero otros describen insuficiencia pulmonar con hipoxia. 5. Alteraciones de la hemostasia. Se debe a la dilución de los factores de la coagulación, ya que la sangre almacenada contiene bajos los factores V y VIII, y las plaquetas no son funcionales.

Los más estudiados hasta el presente son los basados en modificaciones de la hemoglobina. La diferencia con la sangre natural es que su permanencia en la circulación es de 48 h como máximo, por lo que no se pueden considerar como remplazos absolutos de la sangre. Transfusión de sangre incompatible conocida. En ocasiones, los médicos tienen que transfundir a un paciente para el cual no existe sangre compatible. Deben realizarse esfuerzos para determinar la causa de la incompatibilidad, que muchas veces es motivada por un autoanticuerpo, aloanticuerpo contra un antígeno de alta incidencia, múltiples anticuerpos de diferentes especificidades o por una anomalía técnica. Se debe valorar el riesgo-beneficio de la transfusión y decidir cual alternativa terapéutica es la más conveniente. En caso de extrema urgencia, se emplearán concentrados de hematíes incompatibles del mismo grupo ABO y factor Rho (D) que el paciente. Ante tal coyuntura se realiza una “prueba cruzada biológica”: para ello se administran 25 a 50 ml de las células incompatibles, se observa la respuesta clínica del enfermo y se chequea una muestra postransfusional a los 30 min en busca de suero teñido de hemoglobina. Si no hay síntomas adversos o hemólisis, se administra el resto de la unidad lentamente con un monitoreo cuidadoso. Si la necesidad de sangre es vital, la unidad se utiliza sin ninguna prueba especial, pero el equipo médico responsable debe estar preparado para tratar cualquier reacción que se presente.

Transfusiones masivas Se dice que una transfusión es masiva cuando el aporte de sangre en el transcurso de 24 horas se aproxima o excede el volumen sanguíneo del paciente. Los problemas clínicos que sobrevienen en quien la recibe son debidos, en primer lugar, a la condición que provoca la hemorragia y en segundo lugar, a la calidad y cantidad de la sangre administrada.

410

Reacciones transfusionales Aproximadamente un 3 % de los individuos que reciben transfusiones sanguíneas experimentan un efecto adverso llamado reacción transfusional. Estas reacciones se producen por mecanismos inmunológicos y no inmunológicos (cuadro 55.3). Toda indicación de transfusión constituye un riesgo para el paciente, por lo que se deberá contraponer con los beneficios terapéuticos que se deseen alcanzar y según el resultado de este análisis, proceder a la transfusión en caso de que los beneficios sobrepasen sus riesgos potenciales. Las reacciones transfusionales que se presentan durante la administración del producto o componente sanguíneo, o poco tiempo después (minutos u horas), se llaman inmediatas; las que se producen

CUADRO 55.3 REACCIONES TRANSFUSIONALES I. Inmunológicas Inmediatas • Hemolítica aguda • Febriles • Daño pulmonar • Anafilaxia • Alérgicas

Retardadas • Hemolítica tardía • Aloinmunización • Enfermedad injertocontra-huésped • Púrpura postransfusional

II. No inmunológicas Inmediatas Retardadas • Hemólisis no inmunológicas: • Trasmisión de • Inyección a presión excesiva enfermedades: • Perfusión con aguja • Bacterianas demasiado fina • Virales • Sobrecalentamiento • Parasitarias • Congelación previa de los hematíes • Hematíes con anomalías congénitas • Hematíes alterados por sepsis • Septicemia • Embolismo • Sobrecarga circulatoria • Transfusiones masivas: • Deficiencia de 2, 3 DPG • Hiper e hipocaliemia • Toxicidad al citrato e hipocalcemia • Hipertermia • Microagregados • Coagulopatía dilucional

transcurrido algún tiempo (días, años) se denominan retardadas. A continuación se describen algunas de las reacciones transfusionales más importantes. Reacción hemolítica transfusional aguda (RHTA). Por lo general tiene lugar después de la administración de sangre ABO incompatible. La causa de este accidente es a menudo la identificación incorrecta del paciente o de la muestra de sangre. Las reacciones más severas ocurren cuando los hematíes transfundidos interactúan con los anticuerpos del receptor (donante A o B o un receptor O). La interacción de anticuerpos transfundidos con los hematíes del receptor raramente produce síntomas, sin embargo, a veces se observa un incremento en la destrucción de hematíes. Las reacciones hemolíticas agudas por incompatibilidad ABO son las más graves, no obstante, anticuerpos de otros sistemas de grupos sanguíneos pueden ocasionar este tipo de reacción (Rh, Kell, Duffy, etc.), pero casi nunca son tan serias. El paciente suele quejarse de fiebre, dolor en el lugar de

la perfusión y en la región lumbar, y sensación de opresión torácica. A veces hay hipotensión, hemoglobinuria y hemorragia, e incluso hay casos que evolucionan hacia la insuficiencia renal aguda y muerte. Cuando hay sospecha de RHTA se procede de la siguiente manera: 1. Detener la transfusión, pero mantener canalizada la vena. 2. Comprobar los registros administrativos para asegurarse de que el paciente está recibiendo la sangre correcta. 3. Tomar una muestra de sangre del paciente para comprobar el grupo ABO y observar si existe hemoglobina libre. Realizar la prueba directa de antiglobulina y repetir la prueba cruzada. 4. Es conveniente comprobar de nuevo los grupos sanguíneos de la sangre del donante. Hacer un estudio microbiológico de la unidad de sangre y un hemocultivo del paciente. Investigar si hay o no CID y vigilar la función renal. Reacciones febriles no hemolíticas. Son las más frecuentes y se presentan en alrededor del 2 % de las transfusiones. Hay fiebre con escalofríos que se inicia en los casos severos a los 30 min de comenzar la transfusión, pero que a veces aparece al cabo de varias horas o después de finalizada ésta. Puede haber cefalea, enrojecimiento, ansiedad y dolor muscular. Usualmente responde bien a los antibióticos. Daño pulmonar agudo asociado a transfusión. Cuando el edema pulmonar complica una transfusión, por lo general se debe a hipervolemia, pero en ocasiones aparece en pacientes que han sido aloinmunizados a antígenos leucocitarios. Los síntomas respiratorios (distress) están precedidos de fiebre y escalofríos, y el edema pulmonar se produce sin que exista evidencia de insuficiencia cardíaca. La radiografía de tórax muestra infiltrados pulmonares sin cardiomegalia, originados por agregados leucocitarios que obstruyen la circulación pulmonar. Allí producen una reacción en la que interviene el complemento, que es la causa del edema pulmonar. Si se sospecha una reacción pulmonar aguda, la transfusión debe detenerse inmediatamente y no reanudarla aunque desaparezcan los síntomas. Esta complicación se trata con adrenalina, corticoides y oxígeno, y a veces requiere de asistencia ventilatoria.

411

Reacciones alérgicas. La urticaria constituye el segundo tipo más frecuente de reacción postransfusional y se presenta en el 1 % de las transfusiones. Se caracteriza por exantema, ronchas y prurito, surgidas durante la transfusión o después de ésta, sin acompañarse de fiebre u otros síntomas. Tienen su causa en anticuerpos del receptor que reaccionan con antígenos solubles en el plasma del donante. Se interrumpe la transfusión y se administra un antihistamínico oral o parenteral; si los síntomas desaparecen con la medicación, puede reanudarse. Si la urticaria es intensa, es prudente interrumpirla definitivamente. Septicemia. Casi 3 de cada 1 000 unidades de sangre o de componentes sanguíneos están contaminados con una pequeña cantidad de bacterias. Esto por lo general no constituye un problema, ya que la mayor parte de los productos sanguíneos se almacenan a temperaturas que inhiben el crecimiento de estos microrganismos. Las manifestaciones clínicas incluyen fiebre, escalofríos, hipotensión y muerte. La transfusión debe detenerse de inmediato y tratarse el shock séptico del enfermo. Trasmisión de enfermedades. La trasmisión de agentes infecciosos ha devenido una de las complicaciones más temibles en la práctica de las transfusiones de sangre, sobre todo después de la aparición del SIDA en la pasada década de los 80, y el conocimiento de su contagio a través de ellas. Esto condujo a un alerta en la conciencia de los médicos y pacientes con respecto a las complicaciones infecciosas de la transfusión, así como hacia la búsqueda de la llamada “sangre segura” para realizarla. Los agentes infecciosos causantes de enfermedades trasmitidas por transfusión pueden ser virus, bacterias o protozoos, que comparten las siguientes características: permanencia prolongada en la circulación sanguínea, lo que da lugar al estado de portador o de infección latente; provocan enfermedades con largos períodos de incubación; son capaces de causar infecciones asintomáticas y de ser estables en la sangre almacenada, y en muchos casos, en las fracciones plasmáticas. En la mayoría de los países existen pruebas serológicas adecuadas para el tamizaje masivo de los

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agentes con mayor prevalencia en una población determinada; sin embargo, no todos ellos son detectados por estas pruebas, lo que depende del grado de sensibilidad de éstas y del momento en que se hacen demostrables los marcadores serológicos en el donante (período de ventana). Por lo tanto, productos sanguíneos con resultados negativos en las pruebas de tamizaje pueden trasmitir una infección determinada al receptor, por lo que siempre deberá evaluarse con rigurosidad el riesgo-beneficio ante la indicación de una transfusión. Fuentes alternativas de sangre para transfusión. Con el descubrimiento del contagio del SIDA por transfusión, fue tomando fuerza la utilización de fuentes de sangre más seguras, entendiéndose por tal aquélla que es incapaz de trasmitar enfermedades infecciosas al receptor. Se denomina sangre autóloga a la obtenida de la misma persona que va a recibir la transfusión. Existen varias modalidades de ella. a. La donación preoperatoria. Se utiliza principalmente en cirugía electiva en pacientes seleccionados. b. La hemodilución intraoperatoria. La sangre se colecta al comienzo de la cirugía y luego se transfunde durante o al final del acto quirúrgico. c. Recuperación intraoperatoria. La sangre se aspira del campo operatorio y después de filtrarla o lavarla (por medios mecánicos o manuales) se transfunde al paciente. d. Recuperación posoperatoria. La sangre se colecta de los dispositivos de drenaje y se reinfunde al paciente. Una variante intermedia entre la utilización de sangre alógena y sangre autóloga, es la donación dirigida (designada), en la cual la sangre que se obtiene de un donante es para ser transfundida a una persona determinada. En esta modalidad de transfusión, el paciente solicita sangre de sus familiares o amigos asumiendo que ésta es más segura que la de los donantes voluntarios.

56 LEUCEMIAS

Las leucemias son la proliferación de un clono anormal de células hematopoyéticas que a menos que sean tratadas, conducen a la muerte del paciente en un corto período de tiempo. Sus características esenciales son: 1. Pobre respuesta a los mecanismos reguladores normales. 2. Disminuida capacidad de la diferenciación celular normal. 3. Su habilidad para expandirse a expensas de las líneas normales mieloides y linfoides y por ende, impedir el crecimiento de las células hematopoyéticas normales. Las células hematopoyéticas pierden su capacidad de diferenciación, pero continúan proliferando de una manera incontrolada y provocan la acumulación de células inmaduras en la médula ósea, mieloides en el caso de la leucemia mieloblástica y linfoides en la leucemia linfoblástica. Estas células, llamadas blastos, después de remplazar al tejido hematopoyético normal, pasan al torrente circulatorio e infiltran los órganos, como el bazo, el hígado, los ganglios linfáticos, etc., y luego entran de nuevo a la circulación. En el individuo sano, las células mieloides siguen una secuencia fija, se dividen hasta la etapa del mielocito y a partir de entonces se diferencian, pasan a la circulación y mueren mediante un mecanismo llamado apoptosis (muerte celular programada). En las células leucémicas la apoptosis es parcialmente suprimida y la célula es capaz de dividirse casi de forma indefinida. El resultado es una masa celular cada vez mayor que no muere en una secuencia ordenada y que retiene su capacidad de crecimiento; ella lleva al paciente a una aplasia funcional, y provoca su muerte por hemorragia o infección.

Por lo general, no es posible hacer el diagnóstico clínico de leucemia, a menos que la masa tumoral sea, por lo menos de 109 células. Esto tiene gran importancia, porque después del tratamiento se puede llegar a la conclusión de que el paciente está en remisión completa, y sin embargo, todavía tiene muchas células leucémicas que no son detectables por métodos clínicos. Con la utilización de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se descubre una célula maligna entre 100 000 sanas y ha mejorado mucho el hallazgo de enfermedad residual mínima.

Frecuencia y etiología Todas las variedades de leucemia se presentan a cualquier edad, sobre todo en el sexo masculino, aunque este predominio es menor en las agudas, pero sin lugar a dudas esta forma es más frecuente antes de los 30 años, disminuye después y vuelve a aumentar en las edades finales de la vida. La aguda linfoblástica es más común en los niños y la no linfoblástica, en los adultos. La leucemia mieloide crónica se manifiesta sobre todo entre los 25 y 45 años, mientras que la linfoide crónica aparece después de los 45. Los avances en los estudios citogenéticos y moleculares están aportando datos sobre la etiología de las leucemias, y se han implicado los virus, las radiaciones, los agentes alquilantes y otras drogas, etc. Los agentes virales son causa de leucemia en algunos animales y por lo menos en una leucemia humana (la de células T adultas). Radiaciones ionizantes. Hay una alta incidencia de leucemia entre los pobladores de Hiroshima y Nagasaki, así como en pacientes tratados con radiaciones. Agentes alquilantes. Han sido reportados muchos casos de aparición de leucemia aguda en pacientes con enfermedades malignas tratados con citostáticos, sobre todo con drogas alquilantes. Otras, como el cloranfenicol, el benceno, la fenilbutasona, etc.,

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pueden producir aplasia medular, con la presentación posterior, en quienes sobreviven, de una leucemia aguda. Herencia. Se conoce la mayor incidencia de leucemias en la trisomía de Down, la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom, etc. Mutaciones cromosómicas. Se han descrito múltiples alteraciones cromosómicas en casi todos los tipos de leucemia. En la actualidad se invocan 2 mecanismos importantes en la transformación celular maligna: 1. Los protoncogenes 2. Los genes supresores de tumores Los protoncogenes normalmente intervienen en el crecimiento y diferenciación de las células normales, y los genes supresores de tumores, como su nombre indica, suprimen el desarrollo de células malignas. Cuando por cualquier motivo (radiaciones, agentes quimioterapéuticos, etc.), estos mecanismos se alteran, el resultado es la transformación maligna.

LEUCEMIAS AGUDAS Clasificación Las leucemias agudas se dividen en dos grandes grupos: leucemia aguda linfoblástica y leucemia aguda no linfoblástica o leucemia mieloblástica aguda. La primera responde mejor al tratamiento que la segunda. En el adulto, alrededor del 10 % de las leucemias agudas son linfoblásticas y el resto no linfoblásticas. En realidad, tanto unas como otras constituyen un grupo heterogéneo de trastornos, cuya clasificación dependía en el pasado del estudio morfológico. Hoy, el mejor conocimiento de las líneas celulares hematopoyéticas y la utilización de nuevas técnicas, ha permitido clasificaciones más útiles de estas entidades nosológicas. En 1976, el Grupo Cooperativo Franco–Americano–Británico (FAB), basándose en la morfología de las células leucémicas, tanto en la médula como en la sangre periférica, y utilizando el método de tinción de Romanowsky y algunas técnicas citoquímicas, hizo una clasificación de las leucemias agudas, modificada en posteriores reuniones del mismo grupo. La clasificación FAB acepta la heterogeneidad de estas leucemias y reconoce 3 subgrupos en la

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leucemia linfoblástica aguda (LLA) y 8 en la leucemia mieloblástica aguda (LMA). 1. Leucemia linfoblástica L1: Leucemia aguda de la niñez L2: Leucemia aguda del adulto L3: Leucemia tipo Burkitt 2. Leucemia mieloblástica M0: Mielocítica mínimamente diferenciada M1: Mielocítica sin maduración M2: Mielocítica con maduración M3: Promielocítica M4: Mielomonocítica M5: Monocítica M6: Eritroleucemia M7: Megacariocítica En la práctica se han encontrado dificultades para la diferenciación de algunos de estos subgrupos. En la actualidad los criterios prevalecientes son los siguientes: L1: Corresponde a linfoblastos pequeños, muy parecidos unos a otros, con citoplasma escaso y ausencia de nucléolos o poco definidos. Se observa más en niños. L2: Se compone de linfoblastos más grandes que los del tipo I, baja relación núcleo-citoplasma, nucleólo prominente e irregularidad de la membrana nuclear. Se presenta sobre todo en adultos. L3: Está compuesto también por células grandes pero homogéneas, con citoplasma abundante y vacuolas. Nucléolos prominentes. Los tipos L1 y L2 comprenden más del 95 % de todas las LLA. Los pacientes con L3 tienen una categoría diferente y no deben ser considerados como una LLA sino clasificados como un linfoma no Hodgkin del tipo de células pequeñas no hendidas y dividido en el tipo Burkitt o no Burkitt, según sus características morfológicas. En cuanto a los 8 subgrupos en que el grupo cooperativo FAB clasifica a las leucemias agudas no linfoblásticas o mieloblásticas (cuadro 56.1), algunos de ellos son bien conocidos en la literatura médica desde hace años. M0: Mieloblastos mínimamente diferenciados, a veces difícil de diferenciar de la L2. M1: Mieloblastos sin maduración. No tienen gránulos ni bastoncillos de Auer.

CUADRO 56.1 CLASIFICACIÓN FAB DE LAS LEUCEMIAS MIELOBLÁSTICAS AGUDAS Subtipo

Morfología

M0

Mieloblastos indiferenciados

M1

Citogenética

Pocos mieloblastos con gránulos y bastoncillos de Auer

Trisomía 8 Monosomía 5; 7

M2

Mieloblastos con diferenciación

M3

Histoquímica

Citometría flujo

MPO NSE PAS -

CD 13; 33

MPO + NSE PAS -

CD 13; 33; 34 HLA – DR +

Trisomía 8 Monosomía 5; 7 t ( 8; 21 )

MPO + NSE PAS -

CD 13; 15; 33; 34 HLA – DR +

Promielocitos. Abundantes bastoncillos de Auer

t (15; 17)

MPO ++ NSE PAS C+

CD 13; 15; 33 HLA – DR -

M4

Mielomonocítica

Trisomía 8 MPO + Monosomía 5; 7 NSE + Inv 16 (variante eosinofílica) C +

CD 11b; 13; 14; 15; 33 HLA – DR +

M5

Monocítica

t (4; 11) t (9; 11)

CD 11b; 13; 14; 15; 33 HLA – DR +

M6

Eritroleucemia

Trisomía 8 Monosomía 5; 7

M7

Megacariocítica

MPO = Mieloperoxidasa NSE = No específica esterasa PAS = Ácido peryódico de Schiff

MPO NSE + PAS + CPAS + Glicoforina A+ Espectrina + MPO PAS + FvW + GPIb, IIb / IIIA+

CD 33 HLA – DR +

CD 33; 41

C = Cloroacetato FvW = Factor de von Willebrand GPIb, IIb / IIIA+ = Marcadores de superficie plaquetarios

M2: Mieloblastos con maduración. El 50 % de las células son mieloblastos y promielocitos y el resto son otras de la serie granulocítica. M3: Más del 80 % son promielocitos con granulaciones azurófilas y numerosos bastones de Auer. Hay una variante hipogranular. M4: Mielomonocítica. Se caracteriza por una mezcla de mieloblastos y monoblastos. En la sangre periférica hay más de un 20 % de monocitos y promonocitos. M5: Monocítica pura. Adopta dos formas. Una bien diferenciada con promonocitos, monocitos y

monoblastos en la sangre periférica y otra muy poco diferenciada con blastos de gran tamaño y nucléolos prominentes. M6: Eritroleucemia. Es común encontrar una gran proporción de eritroblastos en la médula ósea y también en la sangre periférica. Ellos muestran anormalidades (núcleos múltiples y de forma anormal, formas megaloblastoides, etc.). Hay también mieloblastos y promielocitos. A medida que progresa la enfermedad, van disminuyendo los eritroblastos y por último son remplazados casi en su totalidad por mieloblastos.

415

M7: Leucemia aguda megacarioblástica. Ésta fue definida como un nuevo subtipo de las leucemias agudas no linfoblásticas por el Grupo Cooperativo FAB en 1985. Es posible que comprenda muchos casos diagnosticados previamente como mielofibrosis aguda. La médula ósea es con frecuencia fibrótica y casi imposible de aspirar. Los pacientes tienen pancitopenia, mielofibrosis y médula infiltrada de megacarioblastos. Por lo general no hay esplenomegalia. Los blastos llegan a ser el 30 % o más de las células de la médula. Son 2 o 3 veces más grandes que los linfocitos normales y se asemejan a los mieloblastos indiferenciados; pueden ser binucleados y con vacuolas en el citoplasma. Rara vez se ven nucléolos. La respuesta al tratamiento con citostáticos es mala. El trasplante alogénico es la mejor opción. La mieloperoxidasa y la cloroacetato esterasa son útiles para distinguir las células mieloides de las linfoides. La esterasa no específica tiñe las células monocíticas incluyendo los monoblastos. La glicoforina A y la espectrina se encuentran en los blastos en la M6 y los antígenos plaquetarios en la M7.

Cuadro clínico Se expondrá el cuadro clínico que se encuentra en cualquier tipo de leucemia aguda. Cuando se describan en particular las mieloblásticas y las linfoblásticas, se hará referencia a los síntomas y signos particulares de algunos subtipos de esta afección. Los síntomas de la leucemia aguda dependen en primer lugar del grado de afectación de la hematopoyesis y en menor grado de la invasión de otros órganos de la economía. Muchas veces el inicio de la enfermedad es brusco y permite sospechar el diagnóstico, pero en otras, el cuadro inicial es más insidioso y las manifestaciones clínicas de comienzo confunden, por lo cual es útil relacionar las distintas formas en que la leucemia aguda se presenta: 1. Comienzo típico. Se caracteriza por palidez, trastornos hemorrágicos, fiebre, cefalea y hepatosplenomegalia. 2. Cuadro infeccioso agudo. Predominan la fiebre, la cefalea y la toma del estado general. En

416

ocasiones se encuentra una infección respiratoria o del tracto genitourinario, pero por lo común no se puede precisar la causa de ésta. 3. Manifestaciones bucales preponderantes. Existe gingivitis, hemorragias y sepsis oral, que responden mal al tratamiento local. 4. Dolores óseos y articulares. Estas expresiones, más frecuentes en los niños, se suelen confundir con un reumatismo articular agudo o menos probable con una artritis reumatoidea. A veces hay dolor a la presión en las partes óseas, sobre todo en el esternón. 5. Hemorragias. No es raro que la primera manifestación que note el paciente y que lo hace consultar a su médico, sea la aparición de petequias, epistaxis o cualquier otra manifestación hemorrágica. 6. Linfadenopatías. Se presentan principalmente en las leucemias linfoblásticas del niño. 7. Participación de otros sistemas. No es frecuente como inicio de la enfermedad, pero también se encuentran síntomas atribuibles a infiltraciones del sistema nervioso central, ojos, tracto digestivo, etc. 8. Comienzo insidioso. El paciente nota debilidad progresiva, pérdida de peso, febrícula y palidez. En el período de estado de la enfermedad, el cuadro clínico estará dado por la intensificación de los síntomas de comienzo o por la adición de otros nuevos. La anemia, uno de los fenómenos más constantes, es de grado variable, aunque generalmente es intensa. Su establecimiento depende de varios factores: insuficiente producción de sangre, hemólisis, hemorragias o una combinación de ellos. Las hemorragias, por lo común frecuentes, hacen muy dramático el estado del paciente. Se deben sobre todo a una trombocitopenia severa, aunque también se encuentra una CID en las leucemias promielocíticas. Otras alteraciones descritas son: anormalidades de la función plaquetaria, anticoagulantes circulantes, defectos aislados de factores, etc. El nivel crítico del número de plaquetas por debajo del cual se producen sangramientos, es difícil de definir, ya que además de la trombocitopenia, tam-

bién influyen en estos sangramientos otros déficits de la coagulación. No obstante, se considera que 30 000 por mm³ es un nivel crítico y por debajo de 10 000 por mm³ siempre habrá hemorragias. La fiebre puede depender de un estado de hipermetabolismo y destrucción celular, pero por lo general se debe a una infección presente desde el comienzo de la afección o que complica la evolución de ésta. Cualquier germen es capaz de causarla, pero no hay que olvidar que por el uso de corticosteroides, citostáticos y antimicrobianos, o bien por el mismo proceso de la enfermedad, estos pacientes están inmunodeprimidos y microrganismos que normalmente no son patógenos, ocasionan graves infecciones. Las adenopatías faltan a veces y no constituyen un hallazgo importante en el examen físico, aunque se encuentran en cualquier tipo de leucemia aguda. Pueden ser dolorosas, sobre todo cuando hay un proceso infeccioso vecino. Es frecuente la hepatosplenomegalia. Las lesiones habituales de la piel son las purpúricas; en ocasiones está infiltrada por una lesión que hace relieve, difusa y de color púrpura; otras veces se observan lesiones inespecíficas como eritemas, dermatitis, etc. Se ha descrito una dermatosis febril neutrofílica, llamada síndrome de Sweet, caracterizada por placas dolorosas de la piel; la biopsia muestra un infiltrado de neutrófilos maduros (no blastos). Responde bien al tratamiento sistémico con corticosteroides. La afectación del sistema nervioso se produce por infiltración, por compresión tumoral o por hemorragia y es capaz de originar una gran variedad de cuadros clínicos. En algunos casos hay infiltración meníngea desde el inicio de la enfermedad o durante el curso de ésta. En las leucemias linfoblásticas de los niños, la toma meníngea es frecuente y exige tratamiento profiláctico. Los síntomas más comunes son cefalea, letargia, náuseas y vómitos y dependen de una hipertensión intracraneal. Puede haber edema de la papila y signos meníngeos. No son excepcionales las parálisis de los pares craneales. Son corrientes hemorragias retinianas, aunque éstas también se presentan en la conjuntiva y en otras partes del ojo. La sordera y el vértigo se deben a hemorragia del laberinto o infiltración del VIII par.

La invasión de otros órganos y tejidos por las células leucémicas hacen muy complejo el cuadro clínico. En los pulmones se ven infiltrados miliares y a veces están también afectadas las pleuras, sobre todo en los estadios finales, lo que da lugar a derrames. Los dolores óseos son frecuentes y en ocasiones se producen infiltración subperióstica y necrosis, así como lesiones osteolíticas por infiltrados leucémicos o infartos óseos. Son raras las fracturas patológicas. Se encuentran infiltrados en cualquier región del sistema genitourinario, que cuando afectan los riñones originan hematuria. Los testículos muchas veces están afectados, sobre todo en los niños con LLA. El aumento de volumen de las encías constituye un hecho frecuente en la forma monoblástica, aunque no es exclusivo de ella. La afectación del tracto gastrointestinal se acompaña de dolor y ulceraciones. En el tipo M6 hay artralgias y fenómenos autoinmunes. Los cloromas (sarcoma granulocítico) preceden o acompañan a la LMA. Se trata de tumores de mieloblastos encontrados mucho más en mamas, vulva, huesos, peritoneo y pleura. Cuando la localización es retrorbitaria suelen producir exoftalmos.

Exámenes complementarios Hemograma. La anemia no falta nunca en las leucemias agudas y en algunos casos llega a ser muy severa. Es habitual la presencia de normoblastos en la sangre periférica. El número de leucocitos está elevado, normal o bajo. Cuando sucede esta última eventualidad, el diagnóstico por el estudio de una lámina de sangre periférica es difícil. Como ya se dijo, la infección es una complicación común en la leucemia aguda y constituye un peligro importante cuando los neutrófilos tienen un recuento inferior a 0,5 109/ L (< 500/mm3). En los casos más típicos se halla en la sangre periférica un tipo predominante de células jóvenes, que permite hacer el diagnóstico de la variedad de leucemia aguda observada, y un grupo variable de células adultas con ausencia de formas celulares intermedias (hiatus leucémico). La presencia de bastoncillos de Auer en el citoplasma de estas células permite clasificar la leucemia como mieloblástica. Plaquetas. La trombocitopenia constituye un hecho casi constante. Se acompaña de un tiempo de

.

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Fig. 56.1. Medulograma en una leucemia aguda mieloblástica (M2), donde se observan mieloblastos con granulaciones.

sangramiento prolongado, coágulo irretráctil, prueba del lazo positiva y consumo de protrombina patológico. Los megacariocitos pueden derivar del clono leucémico y producir plaquetas con alteraciones de su función. La leucemia promielocítica se acompaña a menudo de CID, que también se presenta en la M4 y en la M5. Se han reportado déficit aislados de factores de la coagulación. Medulograma. Es fundamental para el diagnóstico. En ocasiones resulta difícil obtener material por aspiración, ya que la infiltración masiva del espacio medular aumenta la fuerza de cohesión. Sin embargo, algunos pacientes con leucemia aguda y pancitopenia, tienen una médula ósea hipocelular, lo que indica que la dificultad en este proceder no se debe sólo al apelotonamiento de las células leucémicas, sino que estas últimas inhiben directamente la hematopoyesis medular. Por otra parte, en la M7, la mielofibrosis también impide la obtención de dicho material. La médula muestra una infiltración monomórfica de blastos leucémicos y una reducción marcada de los elementos normales (figuras 56.1 y 56.2). Hoy en día se prefiere la biopsia medular al medulograma por aspiración, ya que ofrece muchos más datos para un diagnóstico preciso. El medulograma es útil además en el curso del tratamiento para evaluar el resultado de éste. Ácido úrico. Con frecuencia está elevado, sobre todo después del tratamiento con citostáticos por la gran destrucción celular. Esto puede provocar una gota secundaria o una insuficiencia renal. La función hepática es anormal en el 20 % de los pacientes. Actualmente, el diagnóstico del tipo de leucemia se basa en una combinación de características morfológicas, inmunofenotípicas y citoquímicas, así como en la evidencia de alteraciones genéticas específicas, cuando están presentes.

Leucemia mieloblástica aguda Fig. 56.2. Medulograma en una leucemia aguda linfoblástica, donde se observan varios linfoblastos.

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La LMA comprende el 80 % de las leucemias del adulto y no existe predilección por género o raza. En los últimos años ha habido un incremento de su incidencia como posible consecuencia de la terapéu-

tica de algunas enfermedades malignas (Hodgkin, mieloma múltiple, cáncer del ovario, etc.). Un factor pronóstico muy importante es la obtención de una remisión completa (RC). Un intervalo sintomático prolongado precediendo al diagnóstico, produce bajos promedios de RC y una supervivencia corta. La rapidez con que desaparezcan las células blásticas de la periferia después de la terapéutica y aquéllos que alcanzan la RC siguiendo al primer ciclo de inducción, la tienen más largas que quienes necesitan de varios ciclos de inducción para obtenerla. También tienen buen pronóstico los pacientes con menos de un 1 % de blastos en la médula después de la RC. Las leucemias secundarias a tratamiento con citostáticos o irradiación, o en la evolución de un síndrome mieloblástico o en la crisis blástica de una leucemia mieloide crónica, responden mal al tratamiento y por lo tanto tienen un mal pronóstico. En el cuadro 56.2 se muestran los factores pronósticos más importantes en la LMA. Los antígenos CD 13, CD 14, CD 33 y CD 34 están presentes en las células blásticas de la mayoría de los pacientes con LMA, excepto en las variantes M6 y M7, que tienen antígenos restringidos a las líneas eritroide y megacariocítica. Las alteraciones cromosómicas más frecuentes en la LMA están en el cromosoma 8 (trisomía) y en el 7 y 5 (deleciones), aunque ninguna de éstas son específicas de una variedad. Sin embargo, en la M3 es específica la t (15; 17), en la M4 con eosinofilia la Inv 16 y en la M2 la t (8; 21). La edad por encima de 60 años, el conteo de leucocitos mayor de 100 000 por mm³ y la presencia de hepatosplenomegalia, son índices de mal pronóstico. Con excepción de la leucemia promielocítica (M3), los subtipos de la clasificación FAB no determinan cambios en el tratamiento. En la mielomonocítica (M4) es común la afectación de sitios extramedulares (encía, piel, SNC) y no es infrecuente la CID. La variante eosinofílica tiene mejor pronóstico y está acompañada por inversión, deleción o translocación del cromosoma 16. En la monocítica (M5) es común también la toma de sitios extramedulares (encías, piel, SNC, hepatosplenomegalia). Casi siempre debuta con leucocitosis intensa. Hay una variante de la M2 con basofilia medular intensa y t (6; 9).

CUADRO 56.2 FACTORES PRONÓSTICOS EN LA LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA Factor

Buen pronóstico

Mal pronóstico

Edad

< 45 años

< 2 > 60 años

Antecedentes

_

Leucemias secundarias Mielodisplasia previa

Leucocitos

< 25 000

> 100 000

Cromosomas

Translocación (8; 21) Deleción del 5 o 7 Translocación (15; 17) Trisomía del 8 en la promielocítica Inv 16

Inmunofenotipo

Variedad FAB

Leucemia extramedular LDH

_

M3, M4 con eosinofilia _

Normal

Presencia del antígeno CD - 34 M0 – M6 – M7

Presente

Aumentada

Leucemia promielocítica aguda (M3) La clasificación FAB distingue 2 formas: una hipergranular y una hipogranular. Ambas presentan la misma aberración cromosómica, que es específica para este tipo de leucemia aguda t (15; 17) y la fusión PML / RAR α. Aunque la leucemia promielocítica aguda sólo representa un 10 % de todas las LMA, ha suscitado un gran interés por su respuesta al ácido retinoico (ATRA). En esta leucemia el gen para el receptor del ácido (RAR-α), que está normalmente en el brazo largo del cromosoma 17, es translocado al cromosoma 15, al sitio del gen PML. Dicha translocación lleva a la fusión de estos dos genes (PML/RAR α). Si a esto se agrega el descubrimiento de que el ATRA causa la diferenciación de los promielocitos, es lógico suponer los dramáticos cambios que han ocurrido en el manejo de este tipo de leucemia. Clínicamente la leucemia promielocítica se caracteriza por episodios hemorrágicos debidos a la CID

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y la fibrinólisis, con una infiltración medular por promielocitos (Fig. 56.3).

Fig. 56.3. Medulograma en una leucemia aguda promielocítica (M3). Se observa un promielocito con bastoncillos de Auer en empalizada.

El ácido retinoico, un derivado de la vitamina A, con marcados efectos en la evolución y diferenciación celular, es capaz de inducir la maduración en las células de la leucemia promielocítica aguda. La terapéutica comienza con ATRA en dosis de 45 mg/m². Por lo general, en 30 o 40 días el 80 % de los pacientes tienen una RC. Un número considerable de ellos desarrollan una hiperleucocitosis debido a un incremento de células maduras inducidas por acción del medicamento.Esta remisión es muy corta, por lo que debe ser seguida con la terapia de inducción de la LMA con antraciclina y citosina. Algunos recomiendan, si hay leucocitosis de inicio, comenzar con ambos esquemas: ATRA + antraciclina y citosina. Los efectos secundarios del ATRA generalmente no son severos: cefalea, boca seca, dolores óseos, fiebre y prurito, aunque en ocasiones hay toxicidad hepática e insuficiencia cardíaca congestiva. Se ha reportado también un cuadro de seudotumor cerebral. Mucho más serio es el llamado síndrome del ácido retinoico, que por lo general aparece dentro de

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las tres primeras semanas del tratamiento y se presenta en el 25 % de los enfermos: fiebre, disnea, dolor torácico, infiltrados pulmonares, derrame pleural y pericárdico e hipoxemia progresiva. Si no se trata, puede ser rápidamente fatal. Se administran 10 mg de dexametasona por vía EV cada 12 h por lo menos durante 3 días, así como oxígeno, y se aplican medidas generales. Las personas con leucocitosis suelen ser muy susceptibles a este síndrome, aunque también se ha reportado en casos con leucopenia. Después de la quimioterapia, los pacientes deben permanecer tomando ATRA. Es importante la PCR para buscar leucemia residual, ya que su positividad indica que la enfermedad no ha sido erradicada y se debe mantener la terapéutica. Si hay leucemia residual se puede recurrir al trasplante alogénico de médula ósea o incluso al trasplante autólogo si se almacenaron células madres de la periferia cuando el paciente tenía una PCR negativa. Recientemente ciertos trabajos reportan que dosis bajas de trióxido de arsénico son capaces de inducir remisión en quienes tienen leucemia promielocítica aguda que han sufrido una recaída. Las hemorragias en esta entidad se tratan con heparina y ácido epsilón aminocaproico.

Tratamiento de la leucemia mieloblástica aguda Antes de exponer el tratamiento de las leucemias agudas, tanto de las mieloblásticas como de las linfoblásticas, conviene precisar los conceptos de remisión y recaída en dichas afecciones para utilizarlo de manera más racional. Se entiende por remisión completa (RC) que la médula ósea contenga menos de un 5 % de blastos (M1), que la sangre periférica no muestre blastos, tenga más de 1 500 neutrófilos/mm3, más de 100 000 plaquetas/mm3 (>100 109/L) y que no existan síntomas ni signos atribuibles a la leucemia, incluyendo un LCR normal. Se considera remisión parcial cuando hay una infiltración medular entre 5 y 25 % de blastos (M2). Respuesta nula (N): Corresponde a una médula ósea con una infiltración blástica superior al 25 % (M3). Hay recaída hematológica cuando después de

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haber obtenido una remisión completa, la médula ósea contiene más de un 5 % de blastos. La recaída meníngea ocurre cuando el LCR, obtenido por punción lumbar, tiene más de 5 células y hay presencia de blastos claramente identificables o cuando existen síntomas y signos atribuibles a afectación del SNC. En estos casos debe realizarse un examen del fondo de ojo, punción lumbar con manometría, estudio citoquímico del LCR, radiografía de cráneo y EEG. Con la PCR, a los criterios anteriores se agrega el de remisión molecular, ya que cuando se produce la RC hematológica, aún hay una gran cantidad de células leucémicas que esta técnica detecta fácilmente. También es importante lograr la desaparición de las alteraciones cromosómicas, porque la persistencia de éstas llevará tarde o temprano a una recaída de la enfermedad. Es necesario conocer los factores de riesgo, pues ellos influyen en la evolución y tratamiento (cuadro 56.3). Como se ve, se incluyen en los pacientes de alto riesgo varios subtipos de la clasificación FAB, así como los que no alcancen la remisión en los días 15 al 21. Medidas generales Las medidas generales han adquirido gran importancia en el tratamiento de las leucemias agudas. Comienzan por tratar a los pacientes en centros con condiciones y experiencia en el manejo de la enfermedad, con habitaciones para un aislamiento protector simple. Otra medida es la implantación de un

CUADRO 56.3 FACTORES DE RIESGO EN LA LEUCEMIA NO LINFOCÍTICA O MIELOBLÁSTICA AGUDA Riesgo estándar FAB M1 y M2 con bastones de Auer (por lo menos un bastón de Auer por cada 1 000 células leucémicas). FAB M3. FAB M4 con eosinofilia. Todos los pacientes deben haber experimentado una reducción en el número de blastos a menos de 5 % en la médula ósea, del día 15 al 21 (no es decisivo en la M3). Riesgo alto Todos los otros subtipos de FAB: M0 y M4 sin eosinofilia, M5, M6 y M7. Pacientes con riesgo estándar que no alcanzan la remisión del día 15 al 21.

catéter venoso central para facilitar, tanto la administración de medicamentos como la toma de muestras de sangre. Transfusión de sangre. Se indican transfusiones de glóbulos depletados de leucocitos, siempre que sea posible, para mantener la cifra de hemoglobina por encima de 85 g/L. Los productos hemáticos deben ser irradiados para evitar la enfermedad de injerto – contra – huésped. Transfusiones de plaquetas. Algunos preconizan utilizar las transfusiones de plaquetas para mantener una cifra por encima de 20 000/mm³ (> 20 109/L), sobre todo en pacientes febriles o que tengan sangramientos. Se recomienda utilizar donantes histocompatibles al sistema HLA, ya que las transfusiones repetidas de donantes múltiples originan la aparición de anticuerpos que hacen inefectivas las transfusiones posteriores. Complicaciones infecciosas. El tratamiento actual de la leucemia aguda mieloblástica provoca una aplasia medular en el enfermo, y como consecuencia una citopenia, que lo hace muy susceptible a las infecciones, causa importante de morbimortalidad. La mayoría de éstas son causadas por gérmenes que colonizan en la piel y tubo digestivo, por lo que se recomienda:

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• Uso de tapabocas • Lavado cuidadoso de las manos • Aislamiento del enfermo • Utilización de antibióticos profilácticos • Ácido nalidíxico: 500 mg cada 6 h • Sulfaprín: 2 tabletas cada 12 h

Es aconsejable la nistatina oral o el clotrimazole para prevenir la candidiasis local. En un paciente con fiebre, siempre se sospechará que ésta es consecuencia de un proceso infeccioso y se comienza de inmediato el tratamiento con antibióticos. Se prefiere la combinación de antibióticos de amplio espectro. Es aconsejable la utilización de un aminoglucósido con una cefalosporina de tercera generación e iniciar la búsqueda de la causa de la fiebre. En neutropénicos, cuya fiebre se mantiene por más de 7 días a pesar del tratamiento con antibióticos, se debe emplear el anfotericín B. La leucemia meníngea en adultos es menos común en la LMA (7 %) que en la LLA (40 %). Cuando

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ocurre, la siguiente combinación es la mejor: metotrexate, 12 mg + dexametasona, 4 mg (intratecal). Las náuseas y los vómitos están entre los efectos más desagradables en los pacientes con quimioterapia (citostáticos o citotóxicos) del cáncer. Se han utilizado drogas antieméticas para prevenir estos síntomas, pero en algunos casos estos medicamentos son ineficaces y hacen intolerables los días que siguen a la administración de los citostáticos. La utilización del granisetrón (3 mg EV antes de la quimioterapia) combinado con dexametasona (8 mg EV previo a la quimioterapia, más 4 mg oral también antes de los medicamentos) ha dado buenos resultados. Actualmente se utilizan los factores de crecimiento hematopoyético recombinantes después de la quimioterapia. Se usa tanto el factor estimulante de colonias granulocíticas (G–CSF) como el factor estimulante de colonias granulocito–macrófago (GM -CSF). Este tratamiento ha disminuido los días de granulocitopenia, aunque algunos dudan que reduzca las infecciones de manera significativa. Hiperuricemia. En la leucemia aguda, el ácido úrico puede elevarse en la sangre, sobre todo como consecuencia de la quimioterapia. En ocasiones esto produce una insuficiencia renal por precipitación de las sales de urato en los túbulos renales. Esta complicación se trata con alopurinol (100 mg cada 8 h), además de una buena hidratación y alcalinización de la orina. Psicoterapia. Ésta es una enfermedad de curso fatal y es importante para el tratamiento el apoyo emocional que deben recibir, tanto el enfermo como sus familiares. Para el control de la hiperleucocitosis (conteo de leucocitos > 50 000 en M4 y M5 y > 80 000 en el resto), se debe utilizar la leucoféresis y la hidroxiurea en dosis de 3 g/m². Tratamiento específico En el momento del diagnóstico, la masa leucémica suele ser de 1012 células. La mayor parte de los esquemas de tratamiento actuales es probable que destruyan el 99,9 % de estas células, pero todavía quedarían millones capaces de proliferar y provocar una recaída del enfermo. La curación sólo se logrará al eliminar todas las células malignas. Por lo tanto, el fin principal es erradicar la leucemia de forma

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rápida e inducir la RC hematológica y clínica. Una vez obtenidos estos resultados, deben ser aplicadas otras estrategias para prolongar la supervivencia y lograr la cura si es posible. Es importante señalar que el patrón citogenético virtualmente determina cual paciente tendrá una prolongada RC. Con este fin el tratamiento se ha dividido en 3 fases: 1. Fase de inducción 2. Fase de consolidación 3. Fase de intensificación Fase de inducción. La inducción requiere más de un mes de hospitalización y por 20 o 30 días el paciente estará en aplasia medular con el peligro de infecciones severas. El régimen de inducción más utilizado hoy día consiste en una combinación de citosina arabinósido y una antraciclina. Esto es válido para todos los subtipos de la clasificación FAB, excepto para la M3. Se usa el llamado esquema 3/7: Citosina arabinósido: 100 mg/m²/día EV, por 7 días. Daunorrubicina: 45 a 60 mg/m²/día EV, días 1 al 3. Hay quienes sustituyen la daunorrubicina por la idarrubicina, que es menos cardiotóxica, en dosis de 12 mg/m²/día EV, por 3 días. Después que los conteos en la sangre periférica se normalicen, se efectúa un medulograma. Con este esquema se obtiene un 65 o 70 % de RC, generalmente dentro de las 4 semanas de iniciación de la terapéutica. Si no se obtiene la RC se repite el esquema 3/7. Algunos autores sustituyen la daunorrubicina por mitoxantrone, 10 o 12 mg/m2/3 días. Hay trabajos en que se administran altas dosis de citosina como primer tratamiento de inducción en los que se reportan RC de más duración. La toxicidad es mayor que con el esquema 3/7. Como ya se dijo, la asociación de G – CSF y GM – CSF, comenzando 12 h después de completada la quimioterapia, acelera la recuperación del paciente. Si se obtiene la RC se pasará a la siguiente fase y si no, se considerará el caso como refractario y se indicará otro esquema.

Fase de consolidación. Después de la RC, se continúa con la fase de consolidación, que consiste en las mismas drogas utilizadas en la inducción, para como su nombre indica, consolidar la remisión obtenida en el paciente. Citosina arabinósido: 100 mg / m² / día EV, los días 1 y 2; 100 mg / m² EV cada 12 h, los días 3 al 5. Daunorrubicina: 45 a 60 mg / m² EV, los días 1 y 2. Fase de intensificación. Se utiliza con el fin de eliminar la enfermedad residual: 2 ciclos con intervalo de 4 o 5 semanas. Citosina arabinósido: 750 mg/m² EV, durante 3 h cada 12 h, los días 1; 3 y 5. Daunorrubicina: 45 a 60 mg / m² EV, los días 1 y 2. Entre 4 a 6 semanas después del segundo ciclo de intensificación se reevaluará al enfermo para determinar la posibilidad de trasplante medular. Trasplante medular El trasplante medular es la mejor oportunidad de supervivencia larga e incluso de curación en estos pacientes. El tipo alogénico puede prolongar la supervivencia libre de enfermedad en el 45 o 50 % de los casos; sin embargo, un número sustancial de ellos no tiene un donante histocompatible. En estos últimos se ha utilizado cada vez más el trasplante autólogo, con una supervivencia de 3 años en el 25 a 50 % de los enfermos. Con el trasplante alogénico se logra el efecto adicional de injerto – contra – leucemia, con la eliminación de mieloblastos leucémicos por los linfocitos alorreactivos del donante y al que ya se ha hecho referencia en otros temas. En el Hospital Hermanos Ameijeiras de nuestro país siguen el siguiente esquema: Trasplante alogénico – Pacientes de menos de 45 años con donante HLA idéntico. En este caso utilizan un esquema condicionante a base de busulfán, ciclofosfamida e irradiación corporal total. Trasplante autólogo – Pacientes entre 45 y 55 años o menores de 45, sin donante HLA idéntico. Utilizan un esquema condicionante a base de ciclofosfamida, VP – 16 e irradiación corporal total. El trasplante medular aún tiene una alta morbimortalidad y es una complicación temible la llamada enfermedad injerto – contra – huésped.

En pacientes en recaída después de un trasplante medular, un segundo trasplante tiene éxito en el 20 o 25 % de los casos y es una opción favorable en quienes recaen 6 meses después del injerto inicial. En el período de posremisión se han efectuado trabajos que comparan la quimioterapia intensiva y el trasplante medular y hay autores que no han podido detectar ventaja de uno sobre otro en cuanto a la supervivencia, aunque parece haber alguna a favor del trasplante. Se han utilizado también inmunomoduladores del tipo IL–2 y ciclosporina. Tratamiento de las recaídas Los que recaen después de 12 meses de RC pueden obtener otra remisión con el mismo régimen utilizado en la inducción inicial. Cuando la recaída ocurre antes de los 12 meses deben utilizarse nuevas drogas: mitroxantone o altas dosis de etopósido y de ciclofosfamida, combinadas. También puede intentarse el trasplante medular. LMA relacionada con la terapéutica Una LMA es capaz de aparecer después de varios años de la administración de agentes alquilantes o de la irradiación en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos (policitemia vera, trombocitemia esencial), en la enfermedad de Hodgkin o en otros tipos de enfermedades malignas. Este trastorno se ha llamado LMA relacionada con la terapéutica, y es precedido en ocasiones por un síndrome mielodisplástico con citopenias y anemia refractaria con sideroblastos en anillos. No responde bien a la quimioterapia y se obtienen remisiones sólo en un 20 o 30 % de los casos, las cuales son además muy cortas. Si el paciente tiene menos de 50 años y un hermano histocompatible, debe valorarse el trasplante medular.

Leucemia linfoblástica aguda La leucemia linfoblástica es menos común en el adulto que la mieloblástica, su pronóstico no es tan malo y en niños es una enfermedad altamente curable. Su cuadro clínico es semejante al de la LMA, excepto que la afectación del SNC es más frecuente que en ésta. La quimioterapia de inducción en la LLA deprime severamente la capacidad gonadal reproductiva,

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pero no la funcional en pacientes masculinos. En el sexo femenino no afecta ninguna de las dos. No hay acuerdo total para definir los criterios de riesgo. Muchas variables clínicas y biológicas que se pensaban eran predicciones útiles, a la larga se ha probado que tienen poco valor, a medida que ha mejorado el tratamiento. Por ejemplo, no se ha demostrado que la raza negra tenga pobre pronóstico. En general, se pueden definir dos tipos de riesgo: Riesgo estándar. LLA de células precursoras B Edad: 1 a 9 años Conteo de leucocitos por debajo de 50 000/mm³ Alto riesgo. Otro grupo de edades Conteo de leucocitos por encima de 50 000/mm³ En el adulto, todos deben ser considerados como de alto riesgo y tratados en consecuencia. Los menores de 30 años tienen un mejor pronóstico que los que tienen de 30 a 59 y en éstos a su vez el pronóstico es mejor que en los mayores de 60 años. Los factores pronósticos de la LLA se resumen en el cuadro 56.4. Las variedades L1 y L2 tienen mejor pronóstico que la L3, aunque ya se explicó que esta última debe ser considerada como un linfoma no Hodgkin. CUADRO 56.4 FACTORES PRONÓSTICOS DE LA LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA

Factor

Buen pronóstico

Conteo de leucocitos

< 50 000 (< 50 109)

> 50 000 (> 50

Edad

Adulto joven

Adulto viejo

FAB

L1 – L2

L3

Sexo

Femenino

Masculino

.

. 10 )

Estudio del LCR

Ausencia de blastos

Presencia de blastos

Antígeno CALLA

Presente

Ausente

424

Tipo celular

Inmunofenotipo

Células pre B (62 %) CD19+, CALLA+, HLA–DR+, CD 20Células T (33 %)

CD2+, CD7+

Células B maduras (5 %)

CD19+, CD20+, HLA–DR+

Mal pronóstico 9

Cromosomas Hiperdiploidia Hipodiploidia Trisomía 4 y 10 Translocación (9; 22) Translocación (12; 21) Gen MLL (11q; 23) Translocación (8; 14) Translocación (8; 12) Translocación (4; 11)

Respuesta al Rápida tratamiento

Entre las anormalidades genéticas favorables está la hiperdiploidia (> 50 cromosomas por célula) asociada casi siempre a un conteo bajo de leucocitos. En los adolescentes y adultos tienen mal pronóstico la presencia de reagrupamiento MLL, la t (4; 11), t (8; 14) o la presencia de cromosoma Ph t (9; 22). Se ha comprobado que la caracterización molecular representa la información pronóstica más relevante para determinar el riesgo del paciente en el momento del diagnóstico. La lenta desaparición de las células leucémicas de la sangre periférica o de la médula durante la fase temprana de la terapéutica, es un índice de mal pronóstico. Otro elemento importante es la medición de la enfermedad residual después de la inducción, por medio de la PCR. Se dice que hay remisión molecular o inmunológica cuando el paciente tiene menos de 0,01 % de células leucémicas, de todas las células nucleadas de la médula ósea. A continuación se muestra el inmunofenotipo de las células pre B, las células T y las células B maduras. El CD10 es también conocido como antígeno común de la LLA (CALLA).

Lenta o ausente

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda El hallazgo de una terapéutica efectiva, sobre todo en niños, de la LLA es uno de los éxitos más grandes en la clínica hematológica moderna. Esta enfermedad, que una vez fue fatal, hoy día con el uso de los regímenes multidrogas, se ha convertido en curable en un alto número de niños que la padecen. Después de clasificar al enfermo en riesgo estándar o riesgo alto, se seguirá el siguiente esquema: I. Grupo de riesgo estándar Fase 1: Inducción (4 semanas) • Prednisona: 60 mg/m²/día, oral, dividida en 3 dosis durante 28 días. Disminuir a 30 mg/m²/día por 4 días; 15 mg/m²/día por 4 días; 7,5 mg/m²/día por 3 días; 3,75 mg/ m²/día por 3 días.

• Vincristina: 1,5 mg/m², EV, por 4 días. Días 1; 8; 15 y 22 (dosis máxima única de 2 mg). • Rubidomicina: 25 mg/m², EV, por 4 días. Días 1; 8; 15 y 22. • L–asparaginasa: 6 000 U/m², IM, 3 veces por semana por 9 veces (lunes, miércoles y viernes o días 1; 3; 5; 8; 10; 12; 14; 17 y 19). Para la profilaxis del SNC: • Metotrexate, 12 mg + dexametasona, 4 mg, intratecal por 2 dosis (días 1 y 14). Además se administrará: • Alopurinol: 300 mg/día. • Antibioticoterapia profiláctica: Sulfaprín: 2 tabletas cada 12 h. Ketoconazole: 200 mg/día. Fase 2: Intensificación (4 semanas) • Ciclofosfamida: 1 000 mg/m², EV, día 1. • Citosina arabinósido: 75 mg/m², SC diarios, 4 días a la semana por 4 semanas. Días 1 al 4; 8 al 11; 15 al 18 y 22 al 25. • 6-mercaptopurina: 60 mg/m², oral, diarios por 28 días. Profilaxis del SNC: • Metotrexate, 12 mg + dexametasona, 4 mg, intratecal por 4 dosis, días 1; 8; 15 y 22. • Antibioticoterapia profiláctica: Igual que en inducción. Fase 3: Mantenimiento (10 semanas) • 6-mercaptopurina: 60 mg/m² diarios, oral, por 8 semanas*. • Metotrexate: 20 mg/m² una vez por semana, oral o IM, por 8 semanas. Dos semanas de descanso sin quimioterapia antes de comenzar la próxima fase. Fase 4: Reinducción (4 semanas) • Dexametasona: 10 mg/m², oral, por 7 días; 8 mg/m², oral, por 7 días; 6 mg/m², oral, por 7 días; 4 mg/m², oral, por 7 días; 2 mg/m², oral, por 3 días y 1 mg/m², oral, por 3 días. • Vincristina: 1,5 mg/m², EV, por 4 días. Días 1; 8; 15 y 22 (dosis máxima única de 2 mg).

• Doxorrubicina (adriamicina): 25 mg/m², EV, por 4 días, los días 1; 8; 15 y 22. • L– asparaginasa: 10 000 U/m², IM, por 4 veces. • Antibioticoterapia profiláctica: Igual. Fase 5: Reintensificación (2 semanas) • Ciclofosfamida: 1 000 mg/m², EV, día 1. • Citosina arabinósido: 75 mg/m², SC, diarios, por 4 días, por 2 semanas. Días 1 al 4 y 8 al 11. • 6-mercaptopurina: 60 mg/m² diarios, oral, por 14 días. Profilaxis del SNC: • Metotrexate: 12 mg + dexametasona, 4 mg, intratecal por 2 dosis. Días 1 y 8. • Antibioticoterapia profiláctica: Igual. Después de finalizar esta fase, los pacientes serán evaluados para decidir su inclusión en el programa de trasplante de médula ósea, o la continuación de la fase 6. Fase 6: Continuación (30 meses) • 6-mercaptopurina: 60 mg/m² diarios, oral, por 30 semanas*. • Metotrexate: 20 mg/m², una vez por semana, oral o IM, por 30 semanas**. Refuerzos trimestrales por 6 meses; el primero a los 3 meses de finalizar la fase de reintensificación (Fase 5). • Vincristina: 1,5 mg/m²/día, EV. Día 1. • Prednisona: 40 mg/m²/día, oral, días 1 al 8. • Profilaxis del SNC: Metotrexate 12 mg + dexametasona, 4 mg (intratecal día 1). II. Grupo de riesgo alto • Las fases del tratamiento son iguales a las del grupo de riesgo estándar. • En la fase 1 (inducción) se comienza con prednisona por 2 días, al tercer día se agrega la vincristina y el día 4 la daunorrubicina y la L – asparaginasa. • En la fase 3 (mantenimiento), en la semana 8 se comenzará radioterapia craneal en dosis

.

*Ajustar las dosis a las cifras periféricas de leucocitos tratando de mantenerla entre 2 000 o 3 000/mm³ (2 o 3 109/L). **Ajustar las dosis igual que en la fase 3.

425

de 2 400 cGy dividida en 200 cGy diarios por 12 sesiones, junto con metotrexate, 12 mg + dexametasona, 4 mg intratecal por 2 veces. En el esquema descrito, el trasplante medular alogénico se utiliza después de la fase 5; sin embargo, se puede emplear en pacientes que no respondan al tratamiento inicial de inducción y en aquéllos que tienen una segunda remisión luego de una recaída. También se ha efectuado trasplante de células madres del cordón umbilical y trasplante autólogo. En estos casos disminuye la enfermedad injerto–contra–huesped, pero se pierde el efecto injerto–contra–leucemia. En pacientes en los cuales no se ha obtenido una RC después de concluida la fase 1 o con una recaída precoz en cualquiera de las fases, se puede recurrir al siguiente esquema: • Citosina arabinósido: 1 g/m² cada 6 h por 6 dosis. • Rubidomicina: 30 mg/m² diarios, por 3 días.

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA La leucemia mieloide crónica (LMC) está incluida dentro del llamado síndrome mieloproliferativo. Es una enfermedad clonal de la célula madre hematopoyética que afecta las líneas mieloide, eritroide, megacariocítica y linfoide. Más del 90 % de los pacientes tienen el cromosoma Philadelphia (Ph), el cual se origina por una translocación del protoncogene Abelson (abl) del cromosoma 9, a la región bcr del cromosoma 22, con la formación de un gen de fusión denominado BCR – ABL. Esta fusión causa un retardo en la maduración y en la muerte celular programada (apoptosis) y aumento de la respuesta de factores del crecimiento. El cromosoma acortado 22 o Ph se detecta por técnicas citogenéticas. La enfermedad tiene una incidencia mayor entre los 30 y 60 años, aunque pueden ser afectados niños, y es más frecuente en el sexo masculino que en el femenino. Evoluciona con una gran esplenomegalia y elevada leucocitosis, y un alto porcentaje de

426

pacientes sufre una transformación aguda (crisis blástica) con un curso fatal rápido.

Cuadro clínico La LMC generalmente comienza de una manera insidiosa. El paciente acude al médico por debilidad progresiva y palidez, o por molestias abdominales, como sensación de pesadez y dolor en el cuadrante superior izquierdo, donde él mismo se palpa una masa dura. Otras veces está asintomático y es en el curso de un examen de sangre fortuito que se sospecha por el hallazgo de una gran leucocitosis. Se reconocen 3 estadios de la enfermedad: • Fase crónica estable • Fase acelerada • Fase de crisis blástica Fase crónica estable (2 a 5 años) En esta fase los síntomas se relacionan con el hipermetabolismo (pérdida de peso, sudoración nocturna, fiebre, fatiga) y la esplenomegalia. Esta última se detecta en aproximadamente el 80 % de los casos al inicio de la enfermedad. Es grande, su polo inferior puede llegar a nivel del ombligo y en ocasiones rebasarlo y alcanzar la fosa ilíaca izquierda. Su ausencia pone en duda el diagnóstico de LMC, pero esto es posible cuando la dolencia se descubre en una fase muy temprana. A veces se asocian episodios de infartos esplénicos con dolor espontáneo, que se exacerba a la palpación y pueden auscultarse roces en esa zona. En la mitad de los casos se palpa una hepatomegalia. En el varón aparece priapismo por trombosis de los cuerpos cavernosos, sobre todo en los casos con gran leucocitosis, aunque este hallazgo no es común. Hay dolores óseos, sobre todo en el esternón. El estudio radiológico de los huesos generalmente es negativo, aunque en ocasiones se encuentran infiltraciones que producen defectos osteolíticos, proliferaciones osteoperiósticas, tumores óseos, etc., pero con menor frecuencia que en las formas agudas. La piel. Se afecta menos que en la leucemia linfoide crónica, no obstante, algunas veces aparecen infiltraciones nodulares de tipo urticariano y otras alteraciones inespecíficas llamadas leucémides. No es rara una anemia moderada con presencia de normoblastos en la sangre periférica. Es común

.

.

una gran leucocitosis (50,0 109 a 300,0 109/L) y se observa toda la estirpe mieloide, desde el mieloblasto hasta el neutrófilo, plaquetas grandes y no es rara una trombocitosis. Hay basofilia y eosinofilia. En estos momentos la médula es hipercelular con un sistema granulopoyético desviado a la izquierda y aumento de la relación mieloide–eritroide. Son factores de buen pronóstico: juventud, bazo pequeño, plaquetas por debajo de 600 109/L y baja proporción de blastos. Esta fase crónica suele durar muchos años con un promedio de 3 a 5.

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La PCR puede detectar una célula Ph positiva que expresa BCR–ABL, en 100 000 células normales. Esto ha provocado una reclasificación en la respuesta al tratamiento, y a la remisión completa clínica y hematológica se ha unido la remisión completa citogenética y molecular. La hematológica indica un retorno a la normalidad de la periferia y médula, mientras que las citogenética y molecular exigen la desaparición del cromosoma Ph y la fusión BCR–ABL.

Clasificación Fase acelerada ( 6 a 18 meses) En esta etapa la terapéutica que hasta entonces era eficaz, se vuelve menos efectiva. La hepatosplenomegalia comienza a crecer, la anemia se hace progresiva y aparece trombocitopenia. Aumentan la basofilia y la eosinofilia. El paciente se queja de dolores óseos, sudoración nocturna, pérdida de peso y fiebre. Surgen localizaciones extramedulares en los ganglios, los huesos y la piel. Fase de crisis blástica ( 6 a 10 meses) En realidad no hay una franca delimitación entre la fase acelerada y la fase blástica; todos los signos y síntomas se hacen más pronunciados y el diagnóstico se confirma con la presencia de un 30 % de blastos y promielocitos en la sangre periférica o en la médula. Lo habitual es que sean de origen mieloide (70 a 80 %), pero pueden ser de origen linfoide (20 a 30 %). En casos más raros se catalogan como indiferenciados o tienen un doble patrón, incluso se les ha reportado con marcadores de líneas eritroide o megacariocítica.

Fisiopatología molecular El dignóstico de LMC está basado en la detección del cromosoma Philadelphia (Ph). Como ya se dijo, el cromosoma Ph es el resultado de una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 con una fusión BCR-ABL que ocasiona una actividad elevada de la tirosinoquinasa, y afecta el crecimiento y la diferenciación celular. En la fase blástica ocurren cambios cromosómicos, que incluyen duplicación del cromosoma Ph y trisomía 8.

Actualmente la LMC, de acuerdo con los estudios citogenéticos y de biología molecular, se clasifica como aparece en el cuadro 56.5. El gen de fusión BCR-ABL se encuentra también en casos con características clínicas y de laboratorio típicas de la LMC, pero sin la presencia del cromosoma Ph y hay casos de formas atípicas que son tanto Ph como BCRABL negativos. Estos últimos tienen una historia natural, una evolución y un pronóstico diferentes y recuerdan más a un síndrome mielodisplástico (leucemia mielomonocítica crónica). CUADRO 56.5 CLASIFICACIÓN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Grupo

Ph BCR/ABL Pronóstico

LMC clásica

+

+

Sobrevida 5 años

LMC Ph- , BCR/ABL+ -

+

Sobrevida 4 años

LMC atípica

-

Sobrevida 18–24 meses

-

Exámenes complementarios Hemograma. Es habitual encontrar una marcada leucocitosis, generalmente más de 100,0 109/L (> 100 000/mm3) leucocitos, con eosinofilia y basofilia. A diferencia de la leucemia aguda, donde en la sangre periférica sólo se observan blastos y células adultas (hiatus leucémico), en este tipo de leucemia aparecen todos los elementos que constituyen la serie granulocítica, desde el mieloblasto hasta el granulocito adulto. Por lo común hay menos de un 5 % de mieloblastos, y pueden encontrarse normoblastos en la sangre periférica.

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427

Como ya se dijo, en la fase blástica la anemia se intensifica y hay más de un 30 % de mieloblastos en la sangre y médula ósea. Plaquetas. Alrededor del 50 % de los pacientes tiene trombocitosis, que en ocasiones llega a cifras muy elevadas. En la fase blástica hay trombocitopenia. Medulograma. Muestra una gran hiperplasia del sistema granulopoyético con desviación izquierda (predominio de juveniles, mielocitos y promielocitos). No es raro que los sistemas eritropoyético y megacariopoyético también estén hiperplásticos. En algunos casos se ven células de tipo Gaucher, cuyo origen es similar a las verdaderas, pues el aumento del catabolismo de los granulocitos conduce a un exceso de cerebrósidos. En la fase blástica la suma de blastos y promielocitos es por lo menos de un 30 %. Fosfatasa alcalina de los leucocitos. Se encuentran valores bajos y en ocasiones no es posible detectarla. Vitamina B 12 . Está elevada, al igual que la transcobalamina I y III. Ácido úrico. Está aumentado y en el curso del tratamiento con citostáticos sus valores suelen elevarse aun más e incluso ocasionar una gota secundaria. La nefropatía por uratos no es frecuente. Cromosoma Filadelfia. Se le halla en el 90 % de los pacientes con LMC. Su presencia en todas las líneas celulares de la médula ósea, sólo puede significar que la enfermedad se origina en la célula madre. Sin embargo, no está claro por qué las células mieloides predominan en la fase crónica de la enfermedad. Es probable que algunos de los enfermos Ph negativos sean en realidad portadores de un síndrome mielodisplástico.

Diagnóstico Desde el punto de vista clínico, el diagnóstico diferencial se plantea con las afecciones capaces de producir una esplenomegalia masiva. Hay que establecer las diferencias con la metaplasia mieloide agnogénica, la leucemia linfoide crónica, los linfomas y la esplenomegalia en el curso de una cirrosis hepática y el paludismo, en los países donde exista esta última enfermedad.

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En ocasiones surgen dudas cuando desde el punto de vista hematológico se tiene que diferenciar la LMC de tipo granulocítico de otras afecciones del llamado síndrome mieloproliferativo. En estos casos, la fosfatasa alcalina de los granulocitos, que se encuentra baja, y el hallazgo del cromosoma Filadelfia, orientan hacia el diagnóstico de una LMC.

Evolución La duración promedio de la fase crónica es aproximadamente de 3 a 5 años. La crisis blástica de la LMC es de muy difícil manejo, con una supervivencia de 3 a 6 meses.

Tratamiento Fase crónica estable Durante la fase crónica se requiere de terapia citorreductora para evitar complicaciones trombóticas, que son el resultado de los altos niveles circulantes de neutrófilos. La terapéutica convencional utiliza la hidroxiurea y el busulfán (Mylerán o Mielosán). La primera se considera superior, ya que prolonga la supervivencia y causa menos reacciones adversas que el busulfán. Se administra en dosis de 20 a 40 mg/kg/día por vía oral, la que se ajusta para mantener un conteo de leucocitos entre 5,0 109 y 10,0 109/L. Puede producir diarreas, mucositis o erupción cutánea, pero que se toleran bien.El busulfán se utiliza en dosis de 2 a 8 mg/día con ajuste de ésta igual que con la hidroxiurea. Esta droga ha resultado ser muy tóxica; produce fibrosis pulmonar, aplasia medular, pigmentación de la piel, un síndrome que recuerda a la enfermedad de Addison e infertilidad permanente. Recientemente el interferón alfa ha ganado considerable interés. Algunos lo han utilizado al inicio del tratamiento como primera droga, lo que produce normalización del conteo leucocitario, reducción de la esplenomegalia, supresión del cromosoma Ph en el 20 o 30 % de los pacientes y un aumento del tiempo de supervivencia. La dosis ha sido variable, pero en general se comienza con 3 000 000 de unidades por vía subcutánea por día durante 3 semanas y si el conteo de leucocitos no baja, se aumenta a 5 000 000 de unidades por día. Este tratamiento es caro y produce muchas reacciones adversas: un síndrome parecido a la gripe con fiebre y mialgias, leucopenia, trombocitopenia, síntomas neurológicos, neuropsi-

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.

quiátricos, gastrointestinales, alteración de la función hepática, etc. Algunos plantean que el interferón alfa es la primera línea terapéutica en pacientes con LMC que no son elegibles para trasplante alogénico de médula. En esta fase crónica el elevado conteo de leucocitos puede causar trombos en el pulmón, el cerebro, la retina, etc., lo que produce hemorragias e infartos. En estos casos se usa la hidroxiurea (750 mg/ m²/cada 6 h), hasta que baje el conteo de leucocitos a menos de 50 000/mm³. Hay que hidratar bien al paciente y la hiperuricemia debe ser controlada con alopurinol (300 mg/día). Hay autores que han utilizado en estos casos la doxorrubicina en dosis de 60 mg/m², la cual causaría una rápida caída del conteo leucocitario. También se utiliza la leucoforesis. El trasplante alogénico de médula ósea de un hermano histocompatible, en pacientes por debajo de 50 años, es el único tratamiento curativo de que se dispone en la actualidad; se consiguen supervivencias a largo plazo libre de enfermedad, en el 50 a 60 % de los pacientes en fase crónica. Se plantea que a menor intervalo entre el diagnóstico y el trasplante, mayor será la supervivencia. Sin embargo, el riesgo de morbilidad y mortalidad asociado al transplante es alto, por lo que algunos prefieren comenzar con interferón alfa o con hidroxiurea. Por otra parte, las dos terceras partes de los pacientes no tienen hermanos histocompatibles o son demasiado viejos para tolerar un trasplante. Con este proceder se establece una severa complicación que ha sido llamada injerto–contra–huésped, cuyo cuadro se describe en el capítulo de las leucemias agudas. Por otra parte, existe una relación entre esta complicación potencialmente fatal, y el éxito a largo plazo del trasplante. Este fenómeno se denomina injerto–contra–leucemia. Su importancia se pone de manifiesto cuando se hace un trasplante con médula ósea depletada de linfocitos T. Si bien es cierto que se reduce la mortalidad de injerto–contra–huesped, también es cierto que las recaídas llegan a un 60 %. Estos resultados demuestran que los linfocitos T de la médula del donante, constituyen un ingrediente crítico en el éxito del trasplante alogénico en pacientes con LMC. De igual modo se utiliza el trasplante autólogo en enfermos que no tienen donantes histocompatibles.

Después de la quimioterapia de inducción se cultivan células Ph negativas durante la fase de recuperación, y se trasplantan con posterioridad; sin embargo, es inevitable que resurjan células Ph positivas, quizás porque no se pudieron remover la totalidad de ellas y además, porque no es posible obtener el efecto injerto–contra–leucemia. La sangre del cordón umbilical es una atractiva nueva fuente de células madres hematopoyéticas alogénicas. Es probable que reduzca la severidad de la enfermedad injerto–contra–huesped y en la actualidad se han reportado buenos resultados en la LMC. En conclusión, el trasplante de médula está hoy establecido como el tratamiento de elección en la LMC, pero sólo una pequeña cantidad de pacientes se benefician de él, por la edad y por la falta de disponibilidad de donantes adecuados. Fase acelerada y crisis blástica En la fase acelerada, tanto el aumento de la dosis de hidroxiurea como de busulfán han sido por lo general insatisfactorios. El trasplante medular es menos efectivo, aunque se debe intentar si hay un hermano histocompatible. En general, la estrategia es usar los mismos medicamentos que en la leucemia aguda, aunque la respuesta no es buena; se ha utilizado la citosina arabinósido en altas dosis con mala respuesta y gran toxicidad. En caso de que la crisis sea mieloblástica, se puede utilizar el mismo tratamiento que se describió en el capítulo de la leucemia aguda mieloblástica. En aquellos pacientes cuya crisis blástica sea linfoblástica (TdT positivas) se usa vincristina (1,4 mg/m², EV, con una dosis máxima de 2 mg) y prednisona, 60 mg/ m²/día. Si hay buena respuesta, se sigue con el esquema de una leucemia linfoblástica. Por supuesto, el enfermo requiere hospitalización y apoyo con productos hemáticos (sangre, plaquetas, etc.).

LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA La leucemia linfoide crónica (LCC) es un trastorno clonal maligno de linfocitos morfológicamente

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maduros, con predominio de linfocitos B, aunque en el 5 % de los casos son linfocitos T. En los de tipo B el clono anormal, o remplaza a las células B normales o inhibe su crecimiento y maduración, deprime los niveles de inmunoglobulinas y altera la inmunidad humoral. Es el tipo de leucemia más común en el hemisferio occidental. En el 50 % de los casos se ha encontrado una trisomía 12 en las células B malignas. También se han reportado anormalidades en otros cromosomas.

Cuadro clínico El hallazgo principal en la LLC es el conteo aumentado de leucocitos, con un 80 % de linfocitos pequeños. Presenta un amplio espectro de signos y síntomas que corre paralelo a las grandes variaciones del curso de esta enfermedad. Con frecuencia se detecta en un examen fortuito de sangre a un individuo asintomático. Otras veces el paciente asiste a la consulta del médico por haber notado crecimiento del bazo o de los ganglios linfáticos, palidez, debilidad, pérdida de peso y anorexia. La edad media del diagnóstico es de 55 años, con sólo un 10 o 15 % por debajo de 50 años. Afecta más a los hombres que a las mujeres. A medida que la afección progresa el conteo de leucocitos se incrementa, aparece la anemia y la trombocitopenia y hay una progresiva infiltración medular. Puede instalarse un hiperesplenismo o un fenómeno autoinmune. Los ganglios linfáticos aumentan de volumen y aparecen en nuevas regiones, y se presentan infecciones recurrentes. En el examen físico se encuentran las alteraciones siguientes: Adenopatías: Constituyen las manifestaciones objetivas más características y constantes, son mucho más frecuentes que en la LMC y pueden constituir el primer signo de alarma para el enfermo. Se trata de adenopatías superficiales, cuyo tamaño oscila entre el de un frijol y el de una nuez, indoloras a la palpación, de consistencia elástica, firmes, bien delimitadas y no adheridas a planos superficiales ni profundos, y que en ocasiones forman conglomerados duros. Cuando están afectados los ganglios mediastinales llegan a producir síntomas de compresión; la oclusión de los uréteres es rara.

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Esplenomegalia: Al inicio hay una esplenomegalia moderada, aunque a veces es enorme. Hepatomegalia: El hígado suele estar ligeramente aumentado de tamaño. Piel: Las manifestaciones cutáneas son más comunes que en la LMC y se ven lesiones inespecíficas o leucémides (eritema, urticaria, vesículas, etc.), o específicas por infiltración leucémica de la piel. Trastornos inmunológicos: La LLC ocasiona con frecuencia alteraciones en la esfera inmunológica, por lo cual no resulta extraño encontrar en su evolución anemias hemolíticas y trombocitopenias inmunes, así como infecciones, a veces de difícil control, que complican el curso de esta enfermedad. En un reducido número de pacientes se halla una gammapatía monoclonal por IgM. En los estadios tardíos hay fiebre, sudoración nocturna y rápido agrandamiento de masas tumorales, tanto ganglionares como extraganglionares. La crisis blástica ocurre rara vez. Pocos pacientes evolucionarán hacia una enfermedad más agresiva, en particular un linfoma de células grandes (síndrome de Richter) o hacia una leucemia prolinfocítica. El sistema de clasificación FAB propone tres tipos morfológicos, basados en la proporción de linfocitos atípicos en la sangre: 1. Leucosis linfoide crónica típica (más del 90 % de linfocitos son pequeños). 2. Leucemia prolinfocítica (proporción de prolinfocitos entre 11 y 54 %). 3. Leucemia linfoide crónica atípica (morfología heterogénea de células linfoides, pero con una proporción de prolinfocitos de menos del 10 %). Algunos consideran que estos criterios son arbitrarios y que la leucemia prolinfocítica no debe ser considerada como una variante de la LLC, sino como una entidad propia que está caracterizada por un elevado conteo de leucocitos en la sangre periférica, un fenotipo típico, esplenomegalia, resistencia a la terapéutica y linfadenopatía mínima. Se han propuesto varios sistemas de estadio basados en el concepto de que los factores de mayor pronóstico son: el número de áreas ganglionares afectadas, la extensión de la hepatosplenomegalia y el grado de anemia y trombocitopenia. En los cuadros 56.6; 56.7 y 56.8 se exponen los más utilizados.

CUADRO 56.6 ETAPAS DE LA LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA SEGÚN RAI Y COLS. Etapa clínica

Supervivencia media en meses

Etapa 0

Linfocitosis absoluta < 15 000.

> 150

Etapa I

Linfocitosis absoluta + linfadenopatía .

105

Etapa II Linfocitosis absoluta y linfadenopatía con aumento del hígado, del bazo o de ambos.

71

Etapa III Linfocitosis absoluta y linfadenopatía más anemia ( Hb < 110 g / L).

19

Etapa IV Linfocitosis absoluta y linfadenopatía más trombocitopenia (< 100,0 109/L).

19

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CUADRO 56.7 CLASIFICACIÓN INTERNACIONAL DE LA LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA Grupo A: Menos de tres áreas linfoides aumentadas de tamaño sin anemia ni trombocitopenia. Grupo B: Tres o más áreas linfoides aumentadas de tamaño sin anemia ni trombocitopenia. Grupo C: Anemia o trombocitopenia, o ambas. Se consideran como áreas linfoides: hígado, bazo, adenopatías en las regiones laterocervicales, axilares e inguinales.

CUADRO 56.8 COMBINACIÓN DE LA CLASIFICACIÓN RAI Y LA INTERNACIONAL DE LA LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA Grupo A ( 0, I, II ) Grupo B ( I, II ) Grupo C ( III, IV )

Exámenes complementarios Hemograma: La leucocitosis es frecuente y generalmente no tan intensa como en la LMC, aunque no son raros conteos de 100,0 109 L. En la fórmula leucocitaria hay un predominio de linfocitos pequeños (entre 80 y 90 %), muy semejantes unos a otros (Fig. 56.4). En el comienzo de la enfermedad no hay anemia ni trombocitopenia, pero ambas van apareciendo y acentuándose a medida que la afección progresa.

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Fig. 56.4. Lámina de sangre periférica en una leucemia linfoide crónica. Se observan abundantes linfocitos maduros.

Medulograma: Cuando se diagnostica la enfermedad por lo común la infiltración medular por linfocitos es discreta y se mantienen íntegros los sistemas medulares. Después aumenta la infiltración medular, con depresión variable de los sistemas eritropoyético, granulopoyético y megacariopoyético. Prueba de Coombs: Es positiva en caso de que aparezca una anemia hemolítica autoinmune. Electroforesis de proteínas: El 25 % de los pacientes tiene hipogammaglobulinemia y el 10 % hipergammaglobulinemia. Un pequeño número de casos tiene una gammapatía monoclonal IgM que se asemeja a la gammapatía producida en la macroglobulinemia de Waldenström. Inmunofenotipo: Hay presencia de inmunoglobulinas de superficie de membrana de baja densidad, CD5+, CD19+, CD20+ y CD23+, entre las principales. Se considera que en los enfermos cuyos linfocitos no expresen el CD5+, el diagnóstico debe ser cuestionado.

Diagnóstico La LLC se sospecha ante un paciente mayor de 50 años con un cuadro de adenopatías generalizadas y esplenomegalia. Los hallazgos ya descritos en la sangre y la médula confirman el diagnóstico.

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Hay que establecer el diagnóstico diferencial con las reacciones leucemoides linfoides, los linfomas, la leucemia prolinfocítica y la leucemia de células vellosas.

Evolución El curso es variable y mientras algunos tienen una larga supervivencia, otros mueren en los 5 años posteriores a hacerse el diagnóstico. Aquéllos con anormalidades cromosómicas viven menos. Debe recordarse que la aparición de una anemia hemolítica, una trombocitopenia inmune y sobre todo de infecciones, ensombrecen el pronóstico; y éste empeora en la transición hacia un linfoma de células grandes (síndrome de Richter).

Tratamiento Hasta el momento no hay un tratamiento curativo para la LLC, aunque el diagnóstico de ésta en sus inicios no implica la necesidad de terapéutica; tampoco es probable que lo requieran pacientes en estadio A de la clasificación internacional, con un conteo de leucocitos de menos de 30,0 109/L, una concentración de hemoglobina mayor de 130 g/L y una histología medular no difusa. Los pacientes con enfermedad inicial estable suelen sobrevivir tanto tiempo como los sujetos normales de la misma edad. Por otra parte, en esta fase el tratamiento es capaz de retardar su progresión, pero no prolonga la supervivencia. En los estadios I y II de la clasificación Rai, si los pacientes están estables, puede diferirse el tratamiento, pero si hay afectación progresiva de áreas ganglionares, la hemoglobina y las plaquetas descienden y hay síntomas relacionados con la afección (pérdida de peso, fatiga, fiebre, sudoración nocturna), necesitan de terapéutica. En los estadios III y IV siempren hay que tratar al paciente. Ha sido tradicional que la primera línea del tratamiento sea el clorambucil (Leukerán), en dosis de 6 u 8 mg/día, vía oral o 0,4 a 0,8 mg/kg, oral, cada 2 semanas. Algunos añaden la prednisona, 80 mg/ día, oral, por 5 días. Recientemente se ha planteado que la asociación de clorambucil con prednisona no tiene mejores resultados que el primero solo. Por lo general, el tratamiento es descontinuado cuando el conteo de leucocitos y el diferencial son

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normales y se restaura cuando hay recaída. Las respuestas completas son raras. Hoy día se prefiere el tratamiento con los análogos de la purina, que son muy activos en esta enfermedad. Monofosfato de fludarabina: 25 mg/m²/día, por vía EV, a pasar en 30 min, durante 5 días consecutivos cada 4 semanas. Produce mielosupresión, neuropatía de bajo grado y profunda inmunodepresión con peligro de infecciones y además, puede potenciar la aparición de una anemia hemolítica autoinmune. Con este tratamiento una tercera parte de los pacientes tienen una remisión completa. La prednisona aumenta la posibilidad de infecciones oportunistas, por lo que no se recomienda asociarla a los análogos de la purina. Clorodeoxyadenosina: Se utiliza en dosis de 0,12 a 0,14 mg/kg/día, por vía EV, suministrada en 2 h, por 5 días. El ciclo se repite cada mes. Deoxicoformicino (Pentostatín): Se administran 4 mg/m² por vía EV, en bolo cada 14 días. También se da ciclofosfamida: 300 mg/m² diarios por vía oral, durante 5 días, o 750 mg/m² por vía EV, en una dosis repetida cada 4 semanas. Hay autores que utilizan la quimioterapia combinada: COP (ciclofosfamida–vincristina–prednisona), o CHOP (ciclofosfamida–adriamicina–vincristina– prednisona), pero los resultados no han sido mejores que con la fludarabina. En caso de anemia hemolítica autoinmune o de púrpura trombocitopénica inmunológica se da prednisona en dosis de 60 mg diarios por vía oral, por 2 o 3 semanas. La esplenectomía puede se útil en la LLC. Sus indicaciones son las siguientes:

• Esplenomegalia dolorosa • Anemia profunda • Aumento de requerimientos transfusionales • Trombocitopenia importante Se ha sugerido el tratamiento con gammaglobulina EV como profilaxis para las infecciones, pero es bastante cara y la efectividad ha sido cuestionada. La lisis tumoral masiva es muy rara en la LLC; sus manifestaciones más importantes son una sustancial reducción de la masa tumoral palpable, fie-

bre, malestar general y disminución rápida del conteo de leucocitos. La creatinina se eleva y se puede producir una insuficiencia renal aguda. Por lo tanto, en presencia de un gran tumor se debe utilizar alopurinol profiláctico, adecuada hidratación y chequeo de la función renal antes de comenzar el tratamiento. En caso de grandes esplenomegalias que causen muchas molestias al enfermo, se utiliza la irradiación local del bazo con fines paliativos. La anemia intensa a veces responde a la eritropoyetina: 150 U/kg subcutánea, 3 veces a la semana, que de ser necesario se incrementan gradualmente a 300 U/kg con igual frecuencia. El trasplante de médula ósea debe ser considerado en pacientes jóvenes con LLC de alto riesgo.

LEUCEMIA DE CÉLULAS VELLOSAS Bourovele, en 1958, describió la leucemia de células vellosas (LCV), aunque fue Schrek en 1966 quien denominó a la célula patognomónica “célula vellosa” o “célula peluda”, por sus típicas prolongaciones citoplasmáticas. Desde entonces han aparecido en la literatura una gran cantidad de trabajos acerca de nuevos casos de esta enfermedad. Es una forma rara de leucemia que se observa sobre todo en pacientes viejos, del sexo masculino, y que cursa con una gran esplenomegalia, adenopatías (infrecuentes), pancitopenia y la aparición en la sangre periférica y médula de células con proyecciones citoplasmáticas parecidas a pelos. Tiene por lo general un curso crónico con empeoramiento progresivo del enfermo. El trastorno es casi siempre ocasionado por linfocitos B neoplásicos, que expresan y a menudo producen inmunoglobulina monoclonal. Incluyen, como todo linfocito B, marcadores tales como CD19 y CD20. Se han descrito variantes de células T, aunque son raras.

Cuadro clínico La mayoría de los pacientes son mayores de 40 años, con una edad media de 55, y el 80 % pertenecen al sexo masculino.

El cuadro clínico de la LCV se caracteriza fundamentalmente por esplenomegalia, pancitopenia e infecciones causadas por alteración de las defensas del huésped. La célula B maligna infiltra la médula y también el bazo y causa esplenomegalia. Esta asociación de infiltración medular y esplénica ocasiona una pancitopenia (a veces monocitopenia). La neutropenia produce infecciones, la complicación más grave en estos enfermos y que casi siempre es originada por micobacterias atípicas (tuberculosis, neumonitis por Legionella, nocardosis, toxoplasmosis, histoplasmosis, etc.). El 30 % tiene un trastorno vasculítico asociado (eritema nudoso, nódulos subcutáneos y una afectación visceral similar a la periarteritis nudosa). Esta vasculitis suele responder al interferón alfa. Con posterioridad, en el curso de la enfermedad puede haber infiltración de los pulmomes, ganglios, piel, riñón, cerebro, huesos, páncreas, etc.

Exámenes complementarios Hemograma. La anemia es común, por lo que estos enfermos requieren de frecuentes transfusiones de sangre. En ella intervienen tanto el secuestro esplénico de hematíes como la disminución de la función eritropoyética medular. Se han descrito casos con anemia hemolítica inmune. La pancitopenia está presente en la mayoría de los enfermos y son muy frecuentes la granulocitopenia y la monocitopenia. El número de células vellosas es variable y puede llegar hasta el 90 % en la sangre circulante. Estas células conocidas también con el nombre de tricoleucocitos, miden de 10 a 20 µm de diámetro y poseen un núcleo excéntrico y citoplasma espumoso. En la mitad de los casos se observa un nucléolo. Las prolongaciones citoplasmáticas, que le dan mombre a la célula, por lo común son finas e irregulares, pero otras veces son amplias y romas; se ven mejor con el microscopio de fase. Estas células se tiñen positivamente con la fosfatasa ácida tartrato– resistente. Plaquetas.En cerca de la mitad de los casos hay trombocitopenia al inicio de la enfermedad. Medulograma. La aspiración de la médula ósea raras veces tiene éxito a causa de la fibrosis de reticulina y debe acudirse a la biopsia medular. Otras, la no obtención de material hace que por error se

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diagnostique como una anemia aplástica o una mielofibrosis primaria.

Evolución y pronóstico La evolución es crónica casi siempre, aunque en algunos pacientes la enfermedad sigue con rapidez un curso fatal si no se trata adecuadamente. La progresión de la anemia y las infecciones son dos de los problemas más importantes que se deben considerar en estos enfermos. El pronóstico ha mejorado con la introducción de nuevas drogas que se describirán a continuación.

Tratamiento En el 25 % de los casos no hay síntomas importantes en el inicio de la enfermedad, por lo que éstos no requieren tratamiento inmediato. Hasta hace poco la base fundamental del tratamiento era la esplenectomía, pero hoy ha sido sustituida por medicamentos que han tenido un gran éxito en el manejo de estos pacientes, aunque mantiene su indicación en situaciones de citopenias que suponen una amenaza para la vida. Hay que recordar que la cirugía tiene riesgos y que los esplenectomizados siempre están necesitados de ulterior tratamiento con fármacos.

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La introducción de la 2-clorodeoxiadenosina ha tenido el mayor impacto, ya que produce remisión completa en cerca del 80 % de los enfermos. La dosis utilizada es de 0,1mg/kg/día en infusión continua de 24 h por 7 días. Su toxicidad es moderada y por lo general produce fiebre, pero provoca leucopenia y trombocitopenia algunas veces. La deoxicoformicina (Pentistatín) es capaz de producir remisión completa hasta en un 75 % de los casos. Se utiliza en dosis de 4mg/m², EV, en semanas alternas por 3 a 6 meses. Es más tóxica que la droga anterior. El interferón alfa se utiliza en dosis de 2 106 UI/m², por vía subcutánea 3 veces a la semana. Produce buenas respuestas, pero al costo de su toxicidad. Se han utilizado cursos cortos de glucocorticoides para controlar la vasculitis o las manifestaciones autoinmunes. Las infecciones se deben tratar enérgicamente y como la neumonitis por Legionella es frecuente, algunos recomiendan en pacientes con infiltrados pulmonares administrar eritromicina en altas dosis. No está definido aún el papel de los factores estimulantes de colonia.

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57 LINFOMAS

Los linfomas constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades malignas, caracterizadas por la proliferación neoplásica de la porción linforreticular del sistema reticuloendotelial, que afecta sobre todo a las células de la serie linfocítica e histiocitos.

Etiología Los linfomas se dividen en dos grandes grupos —enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin—, han sido descritos en todas las razas y grupos étnicos y no se ha encontrado un agente etiológico en la mayoría de los casos. La ocurrencia de enfermedad de Hodgkin (EH) en varios miembros de una misma familia, inclina a pensar que tanto los factores genéticos como los del medio ambiente pueden ser importantes en su patogenia. Se ha sugerido que la EH es producida por un virus que posee un potencial oncógeno bajo, que aumenta con la edad. Por otra parte, hay una asociación muy estrecha entre el Burkitt y el virus de Epstein–Barr (VEB), y la leucemia humana de células T y el virus HTLV-1. Los pacientes con mononucleosis infecciosa, enfermedad asociada a una exposicion al VEB, tienen un mayor riesgo de padecer de EH. Se ha demostrado un incremento de linfomas no Hodgkin en trastornos inmunológicos congénitos, ataxia-telangiectasia, inmunodeficiencia severa combinada y síndrome de Sjögren. Por otra parte, en el SIDA o en el uso continuado de agentes inmunosupresores que siguen a los trasplantes, también se ha reportado un aumento de estos linfomas. En pacientes con EH no tratados, se encuentra un trastorno de la inmunidad que persiste después de su curación.

Anatomía patológica La interpretación microscópica de las biopsias ganglionares alcanza una nueva dimensión a raíz de los

conocimientos cada vez más avanzados de la composición y estructura de los ganglios linfáticos, en relación con sus funciones inmunológicas. Probablemente se cometen más errores diagnósticos con ellos que con cualquier otro órgano del cuerpo. La descripción morfológica del ganglio linfático ha sido interpretada como algo estático, sin tener en cuenta su constante respuesta a los estímulos, aun en ausencia de enfermedad crónica. De esta forma se ha evolucionado de la contemplación morfológica a las técnicas de inmunohistoquímica y de biología molecular, que han permitido el conocimiento más detallado de la maduración de los linfocitos en cada etapa clonal, y dado origen al descubrimiento de subtipos diferentes de linfomas, con clínica, morfología y pronóstico independientes, de los cuales se conoce cada vez más. Todo esto hace pensar que mientras más se desarrollen las nuevas técnicas, más entidades se añadirán al ya extenso grupo de linfomas, en espera de que esto redunde en su mejor diagnóstico y tipificación y al final, en un mejor tratamiento. Arquitectura normal del ganglio linfático Estructuralmente, los ganglios tienen forma oval o reniforme y su diámetro oscila entre 1 y 25 mm. Su contorno es convexo, rodeado de una cápsula de tejido conjuntivo y fibras elásticas, excepto en el hilio, por donde entran y salen los vasos sanguíneos y los linfáticos eferentes (Fig. 57.1). El ganglio linfático está dividido en tres grandes regiones: corteza, paracorteza y médula. La corteza está situada por debajo de la cápsula y contiene un gran número de folículos. La médula, cerca del hilio, es rica en vasos linfáticos y sanguíneos, con un contenido menor de linfocitos. Ambas, la corteza y la médula, están representadas por los linfocitos B (zona B), que son los responsables de la respuesta inmune humoral. El aspecto de los folículos varía según su

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Corteza parafolicular (Zona cel. T)

Folículos linfoides secundarios (Zona cel. B)

Vasos linfáticos aferentes

Senos periféricos Cápsula Folículo linfoide primario

Trabécula

Médula

Vasos linfáticos eferentes

Arteria y vena

Sinusoides de la médula

Fig. 57.1. Arquitectura normal del ganglio linfático.

estado de actividad. Los primarios constituyen un conglomerado de linfocitos; los secundarios aparecen por estimulación antigénica y están caracterizados por la presencia de los centros germinales. Las células presentes en esta formación son los linfocitos B y se conocen como células centrofoliculares (centroblastos o centrocitos, o como células pequeñas o grandes, hendidas o no hendidas), macrófagos y células dendríticas reticulares. El centro germinal está rodeado por pequeños linfocitos B, lo que da lugar a la zona del manto. En condiciones de reactividad se acumulan linfocitos B por fuera de la zona del manto, y ocupan la región denominada zona marginal de células B. La médula está constituida por elementos celulares semejantes a los de la corteza, pero su ordenamiento es distinto; las células linfoides forman cordones densos, de los cuales algunos se continúan con los nódulos corticales. La región más profunda contiene, además, numerosas células plasmáticas y escasos linfocitos. La paracorteza es la zona situada entre la corteza y la médula, donde están ubicados los linfocitos T; está también presente la célula reticular interdigitante. Toda esta estructura celular está sostenida por una armazón reticular. Morfología de los linfomas Los linfomas constituyen neoplasias malignas de los ganglios linfáticos, que adoptan patrones foliculares

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o difusos, provienen en un 90 % de los casos de linfocitos B y el resto corresponde a los linfocitos T y en contadas ocasiones a histiocitos. Se dividen en dos grandes grupos: linfomas de Hodgkin y linfomas no Hodgkin. A continuación se exponen las características morfológicas de los más importantes, con las equivalencias entre la clasificación REAL y la Working Formulation (WF), siempre que sea posible. También se señalará el inmunofenotipo y el genotipo, aunque de estos últimos sólo se hará referencia a los más importantes. I. Enfermedad de Hodgkin. Afecta al tejido linfoide, en particular el ganglio, y rara vez es extraganglionar. La célula que lo identifica es la de Reed-Sternberg, en un entorno inflamatorio, acompañada en ocasiones de tejido fibroso proliferativo. 1.Predominio linfocítico. Muestra células en palomitas de maíz, aspecto nodular del ganglio y pocas células T, las cuales forman rosetas alrededor de las células de Hodgkin. 2. Esclerosis nodular. El cuadro morfológico está constituido por la célula lacunar y bandas de colágeno. A su vez, dentro de la esclerosis nodular se distinguen 4 variantes o subtipos histológicos: a. Fase celular sin esclerosis y áreas interfoliculares con células de Reed-Sternberg y lacunares (Figs. 57.2 y 57.3).

Fig. 57.2. Enfermedad de Hodgkin de tipo esclerosis nodular, en la que se observan bandas de colágeno y numerosas células lacunares. (Las microfotografías de linfomas fueron gentilmente facilitadas por el Dr. Abel Blanco Fernández, especialista de 1er. grado en Anatomía Patológica del hospital clinicoquirúrgico docente Saturnino Lora, Santiago de Cuba, tomadas del III y IV Cursos de Hematopatología; Tortosa, Barcelona, España, 1997.)

Fig. 57.3. Enfermedad de Hodgkin. Inmunohistoquímica CD15+ con patrón de Golgi y de membrana en una esclerosis nodular.

Fig. 57.4. Enfermedad de Hodgkin. Variante pleomórfica de una esclerosis nodular. Nótese el tamaño y pleomorfismo celular, que recuerda a los tumores metastásicos.

b. Variante sincitial con predominio de las células pleomórficas (Fig. 57.4). c. Subtipo histiocítico con predominio de histiocitos. d. Subtipo xantomatoso o xantogranulomatoso con necrosis intensa. Estas variantes pueden desarrollar una fase obliterativa total con fibrosis progresiva y desaparición de los nódulos tumorales. 3. Celularidad mixta. Muestra aspecto granulomatoso y es rica en eosinófilos, células plasmáticas, linfocitos, neutrófilos y abundantes células de Reed-Sternberg (Fig. 57.5). 4. Depleción linfocítica. Es menos frecuente y más agresiva, sarcomatosa, con escasos linfocitos y focos de necrosis. II. Linfomas no Hodgkin. 1. Neoplasias precursoras de células B. • Leucemia / linfoma linfoblástico de células B (REAL). • Linfoma linfoblástico (WF). Las células tumorales son de tamaño intermedio, entre linfocitos pequeños y blastos

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Fig. 57.5. Enfermedad de Hodgkin de tipo celularidad mixta. En el centro se observa una célula de Reed-Sternberg.

Fig. 57.6. Linfoma no Hodgkin, con centro de proliferación prolinfocítica.

grandes, con citoplasma escaso y núcleos con abundante mitosis. Inmunofenotipo: TdT+, CD10+. Genotipo: no anormalidades consistentes. 2. • Linfoma de linfocitos pequeños (REAL). • Linfoma de linfocitos pequeños (WF). Las células que predominan son los linfocitos pequeños o medianos, con núcleo redondo y citoplasma escaso (Fig. 57.6). Inmunofenotipo: CD5+, CD19+, CD20+. Genotipo: Trisomía 12, t (11; 14). 3. • Linfoma de células del manto (REAL). • Linfoma difuso o nodular de células pequeñas hendidas (WF). Los linfocitos son de pequeño a mediano tamaño, con citoplasma escaso y núcleos y nucléolos pequeños. En muchos casos el núcleo es irregular o hendido (Fig. 57.7). Inmunofenotipo: CD20+, CD10-, CD23-, CD5+. Genotipo: t (11; 14). 4. • Linfoma centrofolicular/folicular (REAL) (Fig. 57.8). • Linfoma folicular de células pequeñas hendidas o mixto (WF).

Fig. 57.7. Linfoma no Hodgkin de células del manto. Obsérvense las células de aspecto centrocítico (células pequeñas hendidas, WF).

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Fig. 57.8. Linfoma no Hodgkin de tipo folicular. Nótese el patrón nodular y ausencia del manto.

Fig. 57.9. Linfoma no Hodgkin de células grandes. Existe un predominio de células centroblásticas e índice mitótico elevado.

Tienen un patrón folicular que afecta a todo el ganglio y está compuesto por células centrofoliculares; centrocitos o centroblastos, con predominio de los primeros. Inmunofenotipo: Expresan antígenos asociados a células B, IgS, CD10+, CD5-. Genotipo: t (14;18) (q32: q21). 5. • Linfoma de células B de la zona marginal nodal/extranodal (REAL). • Sin equivalente (WF). Afecta al tejido linfoide asociado a las mucosas. Ver en este capítulo linfomas MALT. 6. • Linfoma B difuso de células grandes (REAL). • Linfoma difuso de células grandes hendidas o no hendidas, o inmunoblástico. Ocasionalmemente difuso mixto de células pequeñas o grandes (WF). Está compuesto por células grandes, núcleo vesicular, nucléolo prominente y citoplasma basófilo. Pueden haber células grandes hendidas o multilobuladas y células grandes anaplásicas. Hay un subtipo con células grandes rico en células T (Fig. 57.9). Inmunofenotipo: IgS+, CD19+, CD20+, CD10+.

Genotipo: Reordenamiento del gen bel-2 y c-myc en algunos casos; en otros, traslocación (14;18) que sugiere origen folicular; a veces se produce un reordenamiento en las Ig a nivel de las cadenas ligeras y pesadas. 7. Linfoma de Burkitt (REAL). Linfoma de células pequeñas no hendidas Burkitt (WF) (Fig. 57.10). Micosis fungoide / síndrome de Sézary (REAL). Micosis fungoide (WF) . 8. Linfoma de células T y de células natural killer. • Leucemia / linfoma linfoblástico precursor T (REAL). • Linfoma linfoblástico (WF). Las células corresponden a linfoblastos que por su morfología es imposible diferenciarlos del linfoblástico de células B. Inmunofenotipo: CD7+ y CD3+ en la mayoría de los casos y antígenos asociados a células B. Genotipo: Reordenamiento variable de los genes TCR e IgH, así como anormalidades citogenéticas y Tdt+.

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Fig. 57.10. Linfoma de Burkitt, constituido por células pequeñas no hendidas, índice mitótico elevado e imagen en cielo estrellado.

Fig. 57.11. Linfoma no Hodgkin periférico de células T, con patrón angiocéntrico.

9. Linfoma periférico de células T. Incluye 4 subtipos. a. Angioinmunoblástico de células T (REAL). Linfoma difuso mixto de células grandes y pequeñas. Inmunoblástico (WF). La población celular mixta es parecida a la de la enfermedad de Hodgkin tipo celularidad mixta. Células de pequeño tamaño con núcleos irregulares y nucléolos pequeños. b. Linfoma angiocéntrico (REAL) (Fig. 57.11). Linfoma difuso de células pequeñas hendidas. Difuso mixto de células grandes y pequeñas. Difuso de células grandes (WF). Infiltración angioinvasiva de linfocitos, inmunoblastos, células plasmáticas y en ocasiones eosinófilos e histocitos. Invasión de paredes vasculares por células linfoides. c. Linfoma intestinal de células T con o sin enteropatía (REAL). Linfoma difuso de células pequeñas hendidas. Difuso mixto de células grandes y pequeñas. Difuso de células grandes (WF). Úlceras malignas en el yeyuno. Mezcla de células de tamaño pequeño, mediano y grande,

hasta células anaplásicas que infiltran la mucosa. d. Leucemia / linfoma de células del adulto (REAL). Linfoma difuso de células pequeñas hendidas. Difuso mixto de células grandes. Inmunoblástico (WF). Afecta al ganglio de manera difusa con células de mediano a gran tamaño, polimorfas, con núcleos hiperlobulados. Está asociado al virus HTLV-1.

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Cuadro clínico A continuación se describirán las manifestaciones clínicas y los exámenes complementarios que son comunes a ambos tipos de linfomas y después se hará referencia a las características especiales de cada uno de ellos. Las distintas variedades de linfomas tienen síntomas y signos que guardan semejanza entre sí; no obstante, existen algunas diferencias entre los linfomas Hodgkin y no Hodgkin que se irán señalando en el desarrollo de este capítulo.

Los linfomas se originan en los ganglios linfáticos o en el tejido linfoide del parénquima de órganos como el intestino, pulmones, piel, etc. En la enfermedad de Hodgkin el proceso se inicia en un 90 % de los casos en los ganglios linfáticos y en un 10 %, fuera de ellos, a diferencia de los no Hodgkin, en los cuales el 75 % tiene origen ganglionar y el 25 % extraganglionar. Cuando el tejido extraganglionar está involucrado, el cuadro clínico dependerá de la víscera afectada. Por lo general, los síntomas iniciales son los siguientes: 1. Aumento de volumen indoloro de los ganglios linfáticos cervicales, axilares o inguinales, principalmente. 2. Fiebre prolongada sin causa aparente. 3. Aumento de volumen del bazo y del hígado. 4. Palidez cutaneomucosa, prurito, intensa sudoración nocturna y pérdida de peso. Adenopatías. En la EH constituyen la primera manifestación de la afección en la gran mayoría de los casos. Es frecuente que el aumento de volumen de los ganglios linfáticos sea indoloro y que estas adenopatías sean notadas por el mismo paciente o por el médico en un examen físico rutinario. Por lo general son móviles y de consistencia elástica, más localizadas en las regiones cervical y supraclavicular, aunque también se palpan en las regiones axilar e inguinal. El descubrimiento accidental de una masa mediastínica asintomática en una radiografía de tórax no es un hecho inusual. Al inicio son únicas y circunscritas, pero más tarde, al aparecer otras, tienden a formar verdaderos paquetes ganglionares. Como ya se expresó, en los linfomas no Hodgkin el origen es extraganglionar en el 25 % de los casos y es frecuente la infiltración de la médula. Es necesario examinar la orofaringe por medio de la laringoscopia indirecta para visualizar el anillo de Waldeyer. La afectación del tejido linfoide de esta zona anatómica es más común en los linfomas no Hodgkin. Las adenopatías en el mediastino se manifiestan por síntomas y signos que dependen de la compresión y obstrucción de las diversas estructuras que se encuentran en esta zona; así, se puede constatar disfonía, cianosis, edema en esclavina, etc. Un síndrome mediastinal no es infrecuente en el linfoma no Hodgkin con afectación de esta región y sin

embargo es raro en la enfermedad de Hodgkin con la misma toma. Las adenopatías intrabdominales pueden producir ictericia obstructiva por el mismo mecanismo (adenopatías en el hilio hepático), síndrome de malabsorción por toma de los ganglios mesentéricos, obstrucción de la vena cava inferior, etc. Fiebre. Suele presentarse en todos los tipos de linfomas y constituye, en ocasiones, el síntoma más prominente. Aparece con mayor frecuencia en la enfermedad de Hodgkin que en el linfoma no Hodgkin y aunque se ha descrito como característica la fiebre ondulante de Pel–Ebstein (períodos febriles que alternan con otros subfebriles), en realidad adopta cualquier tipo. Otras veces, la fiebre se debe a un proceso infeccioso, muy común en estos pacientes y una causa importante de muerte en esta afección. Manifestaciones generales. Son definidas como síntomas B en la clasificación de Ann Arbor, la pérdida mayor de un 10 % del peso corporal, fiebre inexplicable y persistente, y sudoración nocturna profusa durante los 6 meses previos al diagnóstico. La fiebre mantenida de origen desconocido obliga a la búsqueda de adenopatías mediastinales e intrabdominales. Se debe a la elaboración de citocinas por las células neoplásicas. Sistema respiratorio. La infiltración pulmonar se manifiesta de diversas formas: atelectasia, derrame pleural, lesiones de forma nodular o reticular que recuerdan a la linfangitis carcinomatosa, etc. Sistema óseo. La invasion ósea por lo general ocurre tardíamente y se evidencia por tumor o dolor de la región afectada. En los rayos X las lesiones pueden ser de tipo osteolítico, que a veces ocasionan fracturas patológicas. Sistema nervioso. La invasión y compresión de los nervios periféricos producen dolores intensos y trastornos motores. A causa de las fracturas y aplastamiento de los cuerpos vertebrales se presentan síndromes de compresión medular con paraplejías, trastornos sensitivos y dolores radiculares. La afectación del SNC por linfomas no Hodgkin ha aumentado, posiblemente por la presencia del SIDA en personas jóvenes. Piel. En el 10 a 15 % de los casos hay prurito que llega a ser severo y muy molesto para el enfermo. Se han descrito otras alteraciones dermatológicas no específicas, como hiperqueratosis, lesiones psoriasiformes, eritema nudoso, etc. En los linfomas no

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Hodgkin existen variedades con manifestaciones primarias de la piel (micosis fungoide, síndrome de Sézary, etc.) que serán descritas más adelante. En los linfomas en general, pero en especial en los no Hodgkin, hay una elevada incidencia de herpes zoster.

Exámenes complementarios Es habitual que las pruebas sean normales en el momento del diagnóstico, sobre todo en la EH en estadios tempranos. Hemograma. Casi siempre aparece anemia en el curso de la enfermedad y se debe a una insuficiente producción de sangre, a hiperesplenismo o a la formación de anticuerpos contra los hematíes (anemia hemolítica autoinmune). En este último caso la prueba de Coombs es positiva. En el 15 % de los enfermos hay eosinofilia, aunque ésta no es muy intensa. A veces hay una reacción leucemoide, que en algunos es muy marcada. La presencia de normoblastos en la sangre periférica es por lo general expresión de la toma medular por la enfermedad. La invasión de la sangre por células malignas es rara, se puede observar en los estadios avanzados y es característica del síndrome de Sézary. El hallazgo de una pancitopenia se debe a invasión medular por el tumor, a un hiperesplenismo o a la depresión de la médula por el tratamiento impuesto. Plaquetas. Al inicio de la enfermedad los valores son normales o se encuentra una discreta trombocitosis. La trombocitopenia es reflejo de la afectación de la médula ósea por el tumor o consecuencia del tratamiento. Eritrosedimentación. Está acelerada. Tiene valor para seguir el curso y la actividad de la afección. Electroforesis de proteínas. La mitad de los casos con EH muestra una hipergammaglobulinemia en el período de estado de la enfermedad y también en ocasiones un aumento de la alfa–2 globulina. El 5 % de los linfomas no Hodgkin tienen un componente monoclonal en el suero, así como la presencia de proteinuria de Bence-Jones. Radiología. En la placa de tórax se encuentran las imágenes policíclicas mediastinales de las adenopatías, derrame pleural e infiltraciones pulmonares, y en el estudio radiológico óseo, lesiones osteolíticas u osteoblásticas en la columna vertebral, pelvis, costillas, etc.

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La linfografía bipedal es cada vez menos utilizada y su información puede ser sustituida por la que ofrece la TAC. Se deben realizar los estudios radiológicos contrastados que exija el cuadro clínico del paciente (estómago y duodeno, tránsito intestinal, colon por enema, cavografía, urograma, etc.). Biopsia medular. Para buscar infiltraciones en la médula ósea. TAC. De tórax, abdomen y pelvis para precisar la extensión de la afección. Ácido úrico. Suele estar elevado en los estadios avanzados. En los pacientes con grandes masas tumorales la terapéutica provoca en ocasiones un aumento considerable del ácido úrico, con insuficiencia renal y artritis gotosa. Gammagrafía con Ga67 (galio). Su utilidad radica en la detección de enfermedad residual, en particular en el mediastino, después del tratamiento. RMN. Es provechosa, sobre todo para valorar la enfermedad residual después de tratado el paciente. Biopsia ganglionar. Constituye la investigación obligada en todos los linfomas, que permite establecer el diagnóstico definitivo. Las técnicas de tinción usuales deben complementarse con las de inmunohistoquímica y biología molecular para precisar el diagnóstico. Los hallazgos histopatológicos se expusieron en el epígrafe “Anatomía patológica”. Fosfatasa alcalina sérica. Está elevada en los pacientes con enfermedad avanzada. La cirugía de mínimo acceso por laparoscopia permite realizar biopsias hepática y ganglionar, y esplenectomía sin gran riesgo para el paciente.

ENFERMEDAD DE HODGKIN La EH es una afección maligna primaria del tejido linfoide, de causa desconocida, cuyo diagnóstico se basa en la presencia de una célula tumoral patognomónica de origen aún discutido, la célula de Reed Sternberg. Tiene una curva de distribución bimodal con un pico inicial entre 15 y 35 años, y un segundo, después de los 50. Representa el 1,1 % de todos los casos de cáncer en nuestro país. En un principio es una neoplasia localizada en un área ganglionar y se

extiende por contigüidad de una región a otra y raras veces lo hace por vía hemática.

Clasificación La clasificación histopatológica utilizada hasta el momento es la de la Conferencia de Rye, que considera los siguientes tipos histológicos: 1. Predominio linfocítico (PL). 2. Esclerosis nodular (EN). 3. Celularidad mixta (CM). 4. Depleción linfocítica (DL). 5. Inclasificable (I). La clasificación REAL (ver más adelante) considera al quinto tipo como una entidad provisional y la denomina enfermedad de Hodgkin rica en linfocitos. Hoy se consideran 2 variantes del subtipo predominio linfocítico, una difusa y otra nodular; tiene mejor pronóstico esta última. El subtipo esclerosis nodular se ve fundamentalmente en el adulto joven y puede presentarse como una masa mediastínica de gran tamaño. Es el tipo más común y junto con la celularidad mixta comprende el 80 % de las EH. La depleción linfocítica aparece en pacientes de más edad y con frecuencia está diseminada en el momento del diagnóstico. Es la menos común y un considerable número de pacientes que se pensaba tenían esta variedad, en realidad padecían un linfoma difuso de células grandes.

Estadios Tiene suma importancia establecer la etapa evolutiva del paciente, ya que el enfoque terapéutico será diferente. La determinación original de estadios Ann Arbor sufrió algunas modificaciones en la conferencia de Cotswolds en 1989. Se introdujo el sufijo X para quienes tenían una gran masa tumoral y se subdividió el estadio III de acuerdo con la toma abdominal en III1 y III2 (cuadro 57.1). Para determinar el estadio se procede de la siguiente manera: Interrogatorio: presencia de síntomas (B). Examen físico: hígado–bazo–áreas ganglionares periféricas, anillo de Waldeyer. Imagenología: rayos X de tórax; TAC de tórax si anomalía en rayos X simple; TAC de abdomen y pelvis y US de abdomen, pelvis y áreas ganglionares periféricas.

CUADRO 57.1 ESTADIOS ANN ARBOR DE LA ENFERMEDAD DE HODGKIN (MODIFICADA EN LA CONFERENCIA DE COTSWOLDS) Estadio I. Afectación de una región nodular aislada (I) o afectación localizada de un órgano o sitio extralinfático (I E). Estadio II. Afectación de dos o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma o afectación localizada de un órgano o sitio extralinfático asociado a sus ganglios regionales, con o sin afectación de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II E). Estadio III. Toma de ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma, lo cual puede estar acompañado por la afectación localizada de un órgano o sitio extralinfático asociado (III E) o del bazo (III S) o de ambos (III ES) (S de spleen, bazo). Este estadio se subdivide en: III 1. Afectación del abdomen limitada al abdomen superior, por encima de la vena renal. III 2. Afectación de ganglios pélvicos o paraórticos. Estadio IV. Afectación diseminada (multifocal) de uno o más órganos extralinfáticos con o sin invasión de ganglios de un órgano extralinfático aislado con toma ganglionar distante (no regional). A: ausencia de síntomas generales. B: presencia de síntomas generales. E: sitio extranodal único por contigüidad. X: masa mediastínica > 1/3 del diámetro máximo del tórax o cualquier área ganglionar > 10 cm.

Estudios hematológicos: hemograma, eritrosedimentación, biopsia de médula ósea y coagulograma. Laparoscopia con biopsia hepática. Biopsia de cualquier zona sospechosa. Química sanguínea: glicemia, creatinina, bilirrubina, Ca, P, TGP, TGO, LDH y electroforesis de proteínas. Estudios serológicos: VDRL, VIH, VHB. Otros: prueba de Coombs, grupo sanguíneo. Algunos consideran necesaria la laparotomía en pacientes con estadios IA y IIA, pero otros opinan que no, ya que el uso de factores pronósticos permite seleccionar a un grupo de pacientes de baja posibilidad de enfermedad abdominal. Además, estos estadios pueden ser tratados con poliquimioterapia. A esto se suma que la laparotomía retrasa el inicio del tratamiento y se asocia a una morbilidad importante. Después de establecido el diagnóstico y estudiado el paciente, se decide la conducta terapéutica.

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Factores pronósticos El pronóstico de un paciente determinado tiene gran importancia para proporcionarle el tratamiento más adecuado y depende del reconocimiento de diversos factores; entre los principales están la presencia o ausencia de síntomas generales y el estadio de la enfermedad. Además, existen otros considerados desfavorables: • Gran masa tumoral mediastinal o de ganglios periféricos. • Toma esplénica masiva (≥ de 5 nódulos). • Toma extraganglionar. • Variedad histológica de celularidad mixta o depleción linfocítica. • Edad > 50 años. • Eritrosedimentación > 50 mm. • Toma de ≥ 3 áreas ganglionares. • Mala respuesta al tratamiento y duración corta de la respuesta.

Criterios de respuesta terapéutica Remisión completa (RC). Ausencia de evidencias de enfermedad clínica, radiológica o de otro tipo, evaluadas 4 semanas o más después de terminar el tratamiento programado. Remisión completa no confirmada (RCn). Pacientes asintomáticos en los cuales hay persistencia de alguna anormalidad radiológica en sitios con enfermedad previa. Remisión parcial (RP). Disminución de un 50 % o mayor del diámetro de las lesiones mensurables. Progresión. Incremento de un 25 % o más en el tamaño de una o más de las lesiones mensurables.

con estadios IA y IIA. Otros prefieren la quimioterapia debido a los buenos resultados obtenidos. Se usan 3 tipos de campos de irradiación (Fig. 57.12): 1. La radioterapia en campo limitado, que trata sólo la masa tumoral con un margen mínimo de tejido normal. 2. La radioterapia en manto, que irradia a los ganglios cervicales, axilares, mediastínicos y paraórticos superiores o en Y invertida, dirigida a los ganglios retroperitoneales como un campo único. 3. La irradiación ganglionar total, que combina la radiación tipo manto con la Y invertida. Quimioterapia. La aparición del esquema MOPP fue una verdadera revolución en el tratamiento de pacientes con EH, con un alto índice de RC y de supervivencia global. Sin embargo, el problema fundamental del MOPP es su severa toxicidad (esterilidad permanente, desarrollo de segundas neoplasias, flebitis, neuropatías), que hizo buscar esquemas con igual eficacia, pero menos tóxicos. El esquema ABVD fue diseñado para tratar a pacientes en recaídas con el MOPP, pero su baja toxicidad y magníficos resultados han hecho que muchos lo utilicen

1

Tratamiento La EH es quizás la afección neoplásica con mayor índice de curaciones, pues aproximadamente el 75 % de los pacientes deben lograrla. A pesar de esto no existe un criterio unánime para todos los estadios de la enfermedad, porque pacientes tratados con radioterapia y que sufren una recaída, pueden ser curados con quimioterapia. Por otra parte, los efectos secundarios del tratamiento han hecho cambiar algunas opciones terapéuticas que parecían establecidas con solidez. Radioterapia. Fue durante muchos años el tratamiento de elección en la mayoría de los pacientes

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2

1. Parte superior. Zona del manto. 2. Parte inferior. Y invertida y campo esplénico. 3. Ambas. Irradiación total nodal. Fig. 57.12. Campos de irradiación.

como esquema inicial en la EH, sobre todo en pacientes en estadios III y IV. La incidencia de esterilidad permanente con ABVD es muy baja, así como el riesgo de segundas neoplasias. En relación con los esquemas MOPP y ABVD, se han hecho múltiples combinaciones (MOPP/AVB, ABVD/MOPP, etc.), sin que se hayan encontrado ventajas significativas con su uso. La mayoría de los pacientes requieren 6 ciclos, pero un 15 o 20 % necesitan un tratamiento más largo. Se deben dar 2 ciclos adicionales desde el momento en que haya una documentada erradicación de la enfermedad. El mediastino está afectado en ≥ 50 % de los pacientes con EH. Anormalidades mediastinales residuales persisten en un 64 a 88 % de los pacientes después del tratamiento. Esto no implica EH persistente. Si tales anormalidades son estables por un mes después de la radioterapia o 2 ciclos de quimioterapia, no se recomienda hacer biopsia ni mantener la terapéutica. A continuación se expone el tratamiento aconsejable según el estadio encontrado, luego de finalizado el estudio. Estadios IA y IIA (supradiafragmático): Sin toma mediastinal: radioterapia en manto. Si hay signos desfavorables se puede añadir la quimioterapia. Con toma mediastinal sin gran masa tumoral: Si PL y EN, radioterapia en manto; si CM y DL, radioterapia en manto y paraórtica. Con toma mediastinal y gran masa tumoral: radioterapia + quimioterapia. Quimioterapia: esquemas terapéuticos posibles y total de ciclos (cuadro 57.2 ). MOPP: 6 ciclos AVBD: 6 ciclos VBM: 6 ciclos Estadios IA y IIA (infradiafragmático) Con menos de 5 nódulos esplénicos y con la variedad predominio linfocítico: radioterapia en Y invertida. En el resto de los casos: radioterapia y quimioterapia. Esquemas posibles: MOPP : 6 ciclos AVBD : 6 ciclos MOPP / AVB : 6 ciclos VBM : 6 ciclos

Estadios IB y IIB Siempre serán tratados con radioterapia y quimioterapia combinadas, con los mismos esquemas terapéuticos. Estadio IIIA Estadio III1A: En este estadio los pacientes pueden ser tratados de manera eficaz con radioterapia o combinada con citostáticos aunque la quimioterapia aislada resulta ligeramente superior a la radioterapia sola. Ahora bien, en casos con gran masa mediastinal siempre debe administrarse radioterapia en esa zona después de la quimioterapia. Estadio III2A: Quimioterapia y radioterapia en grandes zonas tumorales. Esquemas posibles de quimioterapia: MOPP : 6 ciclos ABVD : 6 ciclos MOPP / ABV : 8 ciclos Estadios IIIB y IV Son tributarios de quimioterapia. A los pacientes de este grupo con gran masa tumoral (X) se les añadirá radioterapia en estas áreas ganglionares después de concluir la quimioterapia. Esquemas posibles de quimioterapia: Igual que el anterior. Los criterios de respuesta son similares a los de la EH. Tratamiento de las recaídas • Los enfermos en estadios I y II que hayan recibido sólo radioterapia, serán tratados con quimioterapia de primera línea. • A los pacientes en estadios III y IV a los que ya se les administraron citostáticos y presentan una recaída precoz (antes del año), se les aplicará otro esquema de quimioterapia y serán evaluados para trasplante. • A aquéllos que con anterioridad hayan recibido citostáticos y tengan una recaída tardía (después del año), se les tratará con el mismo esquema de quimioterapia inicial y serán evaluados para trasplante.

Complicaciones tardías de la EH 1. Sepsis por neumococos 2. Infertilidad 3. Amenorrea 4. Cardiotoxicidad por rubidomicina

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CUADRO 57.2 ESQUEMAS TERAPÉUTICOS QUE SE UTILIZAN EN EL TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS Drogas

Dosis mg/m²

Ruta

Días del ciclo

MOPP (cada 28 días) Mostaza nitrogenada Vincristina Procarbacina Prednisona

6 1,4 100 40

EV EV Oral Oral

1y8 1y8 1 al 14 1 al 14

25 10 6 375

EV EV EV EV

1 y 15 1 y 15 1 y 15 1 y 15

MOPP/ABV (híbrido ) (cada 28 días) Mostaza nitrogenada Vincristina Procarbacina Prednisona Doxorrubicina Bleomicina Vinblastina

750 50 1

EV EV EV

15 15 15 y 22

EV EV EV Oral EV o IM

1 1 1 1 al 5 1 al 5

CHOP–BLEO (cada 21 días) Ciclofosfamida Adriamicina Vincristina Prednisona Bleomicina

750 50 1,4(máximo2) 100 15

CHOP– BLEO (cada 28 días) (reducido)

ABVD (cada 28 días) Doxorrubicina Bleomicina Vinblastina Dacarbacina

Ciclofosfamida Adriamicina Prednisona

Ciclofosfamida Adriamicina Prednisona

600 25 40

EV EV Oral

1 1 1 al 5

Vincristina y bleomicina igual que el esquema CHOP–BLEO COP (cada 28 días)

6 1,4 100 40 35 10 6

EV EV Oral Oral EV EV EV

1 1 1 al 7 1 al 14 8 8 8

650

EV

1y8

Ciclofosfamida Vincristina Prednisona

650 EV 1,4(máximo 2) EV 100 Oral

1 1 1 al 7

Leukerán + prednisona (cada 28 días) Leukerán Prednisona

0,25 40

Oral Oral

1 al 5 1 al7

EV EV EV EV

1 al 4 1 al 4 1 al 4 5 días después del ciplastino

EV EV EV EV Oral

1 al 4 1 al 4 1 al 4 6 1 al 6

EV

2;6;10

COPP (cada 28 días) ESHAP (cada 21 días) Ciclofosfamida

Vincristrina–procarbacina y prednisona igual que el MOPP MVPP (cada 28 días) Vinblastina

6 (máximo 10) EV

VBM (cada 28 días ) 6 10 30

EV EV EV

60 500 25 2 g/m² en 2 h

1y8

Mustargén, procarbacina y prednisona igual que el MOPP

Vinblastina Bleomicina Metotrexate

Etopósido Metilprednisolona Ciplastino Citosina–arabinósido

1y8 1y8 1y8

EPOCH (cada 21 días) Etopósido Vincristina Adriamicina Ciclofosfamida Prednisona

50 0,4 10 750 60

MACOP – B (cada 28 días) Esquemas de rescate ABDIC (cada 6 semanas) Adriamicina Bleomicina DTIC CCNU Prednisona

45 6 200 50 40

EV EV EV Oral Oral

1 1 1y5 1 1 al 5

CHOP (cada 28 días) Metotrexate

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120 (con res- EV cate folínico)

Metotrexate (rescate con ácido folínico, imprescindible, a las 24 h) Adriamicina Ciclofosfamida Vincristina Prednisona Bleomicina

400 (100 en bolo y 300 EV en 4 h)

50 EV 350 EV 1,4(máximo 2) EV 75 Oral 10 U/ m² IM

1;3;5;7;9;11 1;3;5;7;9;11 2;4;6;8;10 1 al 12 4;8;12

1 al 8 Ácido folínico: 15 mg/ m²/EV u oral cada 6 h, 6 dosis

5. Pericarditis aguda y crónica después de la radiación 6. Neumonitis por radiación y fibrosis crónica restrictiva 7. Segundo cáncer. Leucemia aguda no linfocítica, síndrome mielodisplástico, tumores sólidos.

LINFOMAS NO HODGKIN Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un grupo heterogéneo de síndromes linfoproliferativos tumorales cuyo denominador común es la expansión monoclonal de linfocitos malignos B o T. El 85 % de los LNH se originan de linfocitos B. En la actualidad se señala un aumento en su incidencia, con una afectación mayor en el sexo femenino. Su causa no está bien definida, excepto en el linfoma de Burkitt, que se ha asociado al virus de Epstein–Barr (VEB) y en la leucemia-linfoma de células T con el retrovirus humano HTLV–1.

Diagnóstico El diagnóstico es siempre histopatológico y requiere de una biopsia preferiblemente de ganglio. Esto puede ser complementado con otros estudios, como el inmunofenotipo para determinar la célula de origen y el reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas en las células B o de los loci de los genes receptores de las células T para determinar la clonalidad.

Clasificación La EH ha mantenido una clasificación estable en los últimos años, sin embargo, la de los no Hodgkin ha sido polémica por mucho tiempo y fuente de frustración tanto de clínicos como de patólogos. Son numerosas las clasificaciones histológicas que se han elaborado en todos estos años (Kiel– Dorfmann–Rappaport–WHO–Lukes–Collins, etc.). A medida que se conocían nuevas entidades iban apareciendo nuevas clasificaciones, lo que causaba confusión, ya que trabajos realizados con un ordenamiento determinado no podían ser comparados con otros que utilizaban uno distinto. En 1982, un equipo de patológos se reunió para tratar de poner un poco de orden y publicó una clasifi-

CUADRO 57.3 CLASIFICACIÓN. WORKING FORMULATION FOR CLINICAL USAGE (WF) DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN A. Linfomas no Hodgkin I. Bajo grado A. Linfoma de linfocitos pequeños B. Linfoma folicular predominantemente de células pequeñas hendidas C. Linfoma folicular mixto de células pequeñas hendidas y células grandes II. Grado intermedio D. Linfoma folicular de células grandes E. Linfoma difuso de células pequeñas hendidas F. Linfoma difuso mixto de células pequeñas y grandes G. Linfoma difuso de células grandes III. Alto grado H. Lifoma inmunoblástico I. Linfoma linfoblástico J. Linfoma de células pequeñas no hendidas Misceláneas: 1. Linfomas compuestos 2. Micosis fungoide 3. Histiocítico 4. Plasmocitoma extramedular 5. Inclasificable 6. Otros B. Enfermedad de Hodgkin 1. Predominio linfocítico 2. Celularidad mixta 3. Esclerosis nodular 4. Depleción linfocítica

cación conocida con el nombre de “Working Formulation for Clinical Usage” (WF) (cuadro 57.3). Fue adoptada casi de manera unánime en el continente americano y prácticamente todos los trabajos publicados en esta parte del mundo a partir de esa fecha se basaban en ella. No sucedía así en otros lugares, sobre todo en Europa, donde se siguió prefiriendo la de Kiel. En estos momentos, uno de los problemas importantes que tiene la WF es que las categorías fueron definidas basados en la supervivencia de los pacientes de acuerdo con los tratamientos utilizados hace 15 o 20 años y que por supuesto no tenían en cuenta los nuevos protocolos empleados en la actualidad. Por otra parte, muchos de los avances obtenidos en el estudio de los linfomas en los años recientes se basan en estudios inmunológicos y genéticos, que no existían cuando fue propuesta la WF. Todos los anteriores argumentos llevan a la conclusión de que hoy la WF es impracticable.

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En 1993, un grupo de hematopatológos se reunió para analizar todas estas clasificaciones y llegar a un consenso sobre las categorías de las neoplasias linfoides que podían reconocerse en esos momentos a la luz de los conocimientos actuales. Publicaron sus proposiciones en 1994 insistiendo en que ellos no pretendían remplazar ninguna clasificación, sino compilar los conocimientos existentes de una forma práctica y por eso la llamaron “Clasificación Revisada Europea–Americana de Linfomas” (REAL) (cuadro 57.4). Sus autores reconocen que es compleja y en ella pueden existir errores, por lo que debe ser revisada cada cierto tiempo para incorporar la nueva información obtenida. En el cuadro 57.5 se exponen las equivalencias entre la WF y la REAL, siempre que ha sido posible. CUADRO 57.4 CLASIFICACIÓN REVISADA EUROPEA– AMERICANA DE LINFOMAS (REAL) I. Neoplasias de células B precursoras • Leucemia / linfoma linfoblástico o de células B precursoras II. Neoplasias de células T precursoras • Leucemia / linfoma linfoblástico de células T precursoras III. Neoplasias de células B periféricas • Leucemia linfocítica crónica / linfoma de linfocitos pequeños Linfoma linfoplasmocítico Linfoma de células del manto • Linfoma folicular Citología grado I Citología grado II Citología grado III • Linfoma de zona marginal • Linfoma de células vellosas • Plasmocitoma / mieloma de células plasmáticas • Linfoma difuso B de células grandes • Linfoma de Burkitt IV. Neoplasias periféricas de células T y células natural killer • Leucemia linfocítica crónica de células T • Leucemia linfocítica de células grandes granulares • Micosis fungoide y síndrome de Sézary • Linfoma periférico de células T • Linfoma angioinmunoblástico de células T • Linfoma angiocéntrico (linfoma natural killer de células T) • Linfoma intestinal de células T • Linfoma / leucemia de células T del adulto • Linfoma anaplásico de células grandes

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CUADRO 57.5 COMPARACIÓN ENTRE LA CLASIFICACIÓN REAL Y LA WF DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN Clasificación REAL

Working Formulation

Indolente (clínicamente)

A. Linfoma de linfocitos pequeños

LLC de células T / leucemia prolinfocítica

A. Linfoma de linfocitos pequeños E. Linfoma difuso de células pequeñas hendidas

Leucemia linfocítica de células granulosas

A. Linfoma de linfocitos pequeños E. Linfoma difuso de células pequeñas hendidas

Leucemia de células vellosas Linfoma centrofolicular (grado I)

B. Linfoma folicular predominante de células pequeñas hendidas

Linfoma centrofolicular (grado II)

C. Linfoma folicular mixto de células pequeñas hendidas y células grandes

Linfoma de zona marginal de células B (nodal / MALT extranodal) Micosis fungoide Agresivo (clínicamente) Linfoma centrofolicular (grado III)

D. Linfoma de células grandes.

Linfoma de células del manto F. Linfoma difuso mixto de células pequeñas y grandes G. Linfoma difuso de células grandes H. Linfoma inmunoblástico Linfoma primario mediastinal G. Linfoma difuso de células (tímico) de células B grandes Linfoma periférico de células T

F. Linfoma difuso mixto de células pequeñas y grandes G. Linfoma difuso de células grandes H. Linfoma inmunoblástico

Linfoma angioinmunoblástico de células T Linfoma / leucemia de células T del adulto Linfoma intestinal angiocéntrico de células T Linfoma anaplásico de células H. Linfoma inmunoblástico grandes Linfoma linfoblástico de célu- I. Linfoma linfoblástico las T/ B precursoras Leucemia linfoblástica de células T/B precursoras Linfoma de Burkitt

J. Linfoma de células pequeñas no hendidas Burkitt.

Estadios Siempre debe efectuarse la determinación de la extensión de la enfermedad con los estadios relacionados para la EH en el cuadro 57.1 El sistema Ann Arbor con las modificaciones de Cotswalds también se aplica a los LNH. Sin embargo, tiene algunas limitaciones debido a que omite una serie de factores como el sitio de la enfermedad, el grado de masa tumoral y la extensión de la afectación extraganglionar. Además, los síntomas (B) tienen menos importancia en el pronóstico y la toma de una decisión terapéutica.

Linfomas no Hodgkin de identidad especial Existen una serie de LNH de identidad especial, que es importante describir, aunque de forma breve, en este capítulo.

Linfomas MALT El término fue propuesto para designar un conjunto de linfomas derivados del tejido linfoide asociado a las mucosas (mucosal-associated lymphoid tissues: MALT). En la clasificación REAL constituye la variante extranodal del linfoma de la zona marginal. Esta última es una zona externa a la del manto, reconocible con facilidad en el bazo y en las placas de Peyer, pero de difícil diferenciación en los ganglios linfáticos. Existen diferentes localizaciones, y aunque la más frecuente es la forma gástrica, también se observan en las glándulas lagrimales y salivales, tiroides, mama y en el pulmón. Este linfoma aparece en zonas donde no es habitual el tejido linfoide, el cual es previamente adquirido a través de un estímulo antigénico mantenido. Por lo tanto, estos linfomas MALT suelen ser precedidos de sialoadenitis, tiroiditis de Hashimoto o infección por Helycobacter pylori en las glándulas salivales, tiroides y en el estómago, respectivamente. Los fenómenos de autoinmunidad desempeñan un papel importante en el desarrollo de esta neoplasia. En los gástricos afecta a individuos de edad mediana con un cuadro de dispepsia y en el 90 a 100 % de los casos está presente Helycobacter pylori. En los estadios tempranos la supervivencia es larga e incluso a veces curan. Se ha demostrado que la eliminación por medio de antibioticos de Helycobacter pylori puede indu-

cir regresiones del linfoma; por lo tanto, además de la cirugía y la quimioterapia, el tratamiento debe acompañarse de la erradicación de microrganismos. El seguimiento de estos pacientes se hará con control endoscópico frecuente.

Linfomas del manto Este tipo de linfoma se deriva de una proliferación maligna de linfocitos B de la zona del manto de los folículos linfoides. Como su nombre indica, las células tumorales recuerdan a las normales de la zona del manto que rodean los centros foliculares. Se presenta en pacientes de alrededor de 60 años, con ligero predominio masculino. Son frecuentes las adenopatías generalizadas y la afectación esplénica y de la médula ósea. La enfermedad extranodal es también relativamente común. Puede adoptar 3 patrones de infiltración: manto– zona, nodular y difusa, con peor pronóstico las dos últimas. La alteración genética más característica es t (11; 14). Tiene mala respuesta a los tratamientos convencionales y en pacientes jóvenes se debe pensar en el autotrasplante o en el trasplante alogénico.

Linfoma de Burkitt Existen dos formas clínicas: la endémica africana y la esporádica no endémica. La forma endémica afecta a niños africanos entre 5 y 10 años. Se caracteriza por masas ganglionares sobre todo en la mandíbula, que se diseminan a regiones extraganglionares, por lo común el sistema nervioso, testículos, mama y la médula ósea. Existe evidencia de infección por el virus de Epstein–Barr (VEB) en la mayoría de los casos, lo que sugiere su implicación en la patogenia de este tipo de linfoma. La forma esporádica se ha visto generalmente en EE.UU. y en Europa, y su presentación es por lo general abdominal con grandes masas ganglionares y ascitis. En el 20 a 30 % de los casos se demuestra una infección por el VEB. Desde el punto de vista histopatológico se observan células linfoides inmaduras y grandes histiocitos, lo que produce el típico patrón en “cielo estrellado”. En el 80 % de ambas formas se encuentra una t (8; 14). El linfoma de Burkitt es muy agresivo pero tiene posibilidad de curación con las nuevas formas terapéuticas.

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Linfomas no Hodgkin cutáneos de células T Se trata de un grupo heterogéneo de trastornos que comprenden del 10 al 15 % de los LNH. Debutan casi siempre en edades adultas de la vida y la mayoría se diagnostican en estadios avanzados de la enfermedad. Es frecuente la afectación extraganglionar en la piel, hígado, pulmón, médula ósea, etc., así como su asociación con el VEB. Son ellos: 1. Micosis fungoide 2. Síndrome de Sézary 3. Linfoma–leucemia de células T del adulto (HTLV – 1) 4. Linfoma periférico de células T 5. Papulosis linfomatoide 6. Granulomatosis linfomatoide 7. Linfadenopatía angioinmunoblástica 8. Trastornos linfoproliferativos gamma T Todos tienen en común una presentación inicial con afectación de la piel, pero difieren en su etiología, apariencia histológica, pronóstico y tratamiento. Aquí se describirán sólo los más comunes de estos trastornos linfoproliferativos: la micosis fungoide, el síndrome de Sézary, la leucemia del adulto de celulas T y la linfadenopatía angioinmunoblástica.

Micosis fungoide / Síndrome de Sézary Al principio se pensó que la micosis fungoide era sólo una enfermedad hematológica, pero después se confirmó que podía diseminarse de la piel a las vísceras. En su fase dermatológica inicial suele confundirse con una psoriasis o con un eccema. La piel se infiltra por linfocitos T facilitadores (CD4), aunque hay casos descritos con infiltración por linfocitos T supresores (CD8). Conglomerados de estas células malignas, junto con detritus y células inflamatorias en la epidermis, producen los característicos microabscesos de Pautrier. Se ve en hombres, generalmente de edad media y su evolución característica es en fases: eritematosa– placas– tumores. La lesión inicial eritematosa se convierte en placas, que se agrandan hasta producir masas tumorales que a veces se ulceran, con o sin infecciones secundarias. La enfermedad va progre-

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sando, con la aparición de adenopatías, seguida por diseminación extracutánea a cualquier órgano de la economía. La primera causa de muerte se debe a la infección y la segunda, a la invasión visceral. El síndrome de Sézary se considera como la “leucemización” de la micosis fungoide, con la invasión de la sangre periférica por células con núcleos de aspecto cerebriforme.

Tratamiento Se han descrito muchas modalidades para el tratamiento de la micosis fungoide. En las etapas iniciales es útil la aplicación de luz ultravioleta– psoralén. El 8 – methoxypsoralén inhibe la síntesis del ADN y el ARN, pero solamente es activo si el tejido que contiene psoralén es expuesto a luz ultravioleta. Por lo tanto, se administra la droga y 24 h después se aplica la luz ultravioleta. El tratamiento tópico con mostaza (10 o 20 mg de mustargén en 50 o 100 ml de agua) suele producir en las etapas iniciales hasta un 90 % de remisiones. Los pacientes con enfermedad limitada a la piel se tratan con irradiación total de ésta con ondas de electrones. En los casos ya diseminados también se utiliza este método, pero como tratamiento paliativo. Quimioterapia sistémica. Debe ser reservada para quienes están en recaída o enfermedad visceral avanzada. Se ha usado la quimioterapia combinada con CHOP o COP – BLEO. Otros ponen en práctica modalidades terapéuticas mezcladas: irradiación total con ondas de electrones, más quimioterapia combinada. Se ha utilizado también el interferón alfa, pero por lo general como droga de segunda línea.

Linfoma / leucemia de células T del adulto Aunque los retrovirus fueron descubiertos hace ya muchos años, su relación con enfermedades humanas se remonta sólo a los años 80 del pasado siglo con el estudio de las células malignas del linfoma / leucemia de células T del adulto. Las células en esta enfermedad estaban infectadas con un retrovirus que fue llamado HTLV – 1 (virus linfotrópico de células T humanas). Con posterioridad, en 1985, se descubrió que una paraparesia espástica era también causada por este virus, que se conoce hoy con el nombre de mielopatía por HTLV–1.

Aunque la infección por este retrovirus es necesaria para la aparición de la enfermedad, tanto en la leucemia /linfoma del adulto de células T como en la mielopatía, sólo aparece en una pequeña proporción de los sujetos infectados. El 98 % permanece como portador asintomático. Aunque la afección fue descrita inicialmente en el Japón, se han encontrado focos importantes en el Caribe y en los Estados Unidos. En estas regiones se ve sobre todo en negros en edades entre 30 y 50 años, que evolucionan con un síndrome adénico, hepatosplenomegalia y afectación cutánea. Puede haber infiltración del SNC. Es muy característica la hipercalcemia, capaz de causar la muerte del enfermo, así como las infecciones.

Linfadenopatía angioinmunoblástica En un principio esta enfermedad fue descrita como benigna, pero hoy está incluida dentro de los linfomas T. Se caracteriza por un rash con linfadenopatía generalizada, fiebre, pérdida de peso y presencia de una hipergammaglobulinemia. Desde el punto de vista morfológico, hay una gran proliferación vascular con infiltrado de leucocitos y células plasmáticas.

Determinación del estadio inicial en los linfomas no Hodgkin Se efectúa igual que en la EH, excepto que la laparotomía no está indicada en el caso de los LNH.

Tratamiento de los linfomas no Hodgkin en general Los pacientes son divididos de acuerdo con la variedad histológica, en LNH de histología no agresiva, que comprenden las variedades de bajo grado de la WF, y los LNH de histología agresiva, que incluyen las variedades de grado intermedio y de alto grado, los linfomas del manto, todos los linfomas T (excepto la micosis fungoide / síndrome de Sézary) y otros linfomas no agresivos no incluidos en la W F. En los pacientes con localizaciones extraganglionares se adoptará una conducta particular, al igual que en los linfomas linfoblásticos y en el linfoma de Burkitt. Linfomas de histología no agresiva 1. Pacientes > 50 años • Estadios I y II

Se administra radioterapia en el campo afectado. La asociación de CVP o de CHOP con radioterapia mejora los resultados. • Estadios III y IV En pacientes asintomáticos sin grandes masas ganglionares con hemograma normal, se procede a la observación hasta que haya evidencia de progresión. En pacientes sintomáticos o con grandes masas ganglionares o con citopenia, se administra leukerán + prednisona o se utilizará el esquema COP. Puede emplearse radioterapia local en las áreas de grandes masas ganglionares o con molestias físicas o con síntomas compresivos. 2. Pacientes ≤ 50 años • Estadios I y II Se utiliza el esquema CHOP – BLEO (4 ciclos) seguido de radioterapia en el campo afectado y con posterioridad otros 4 ciclos de CHOP – BLEO. • Estadios III y IV Esquema CHOP – BLEO (8 ciclos). Al finalizar el tratamiento programado se estudian y si están en RC, se evalúan para trasplante de médula ósea. Linfomas de histología agresiva 1. Pacientes ≤ 60 años • Estadios localizados I y II Se utiliza el esquema MACOP – B o CHOP – BLEO (6 ciclos), aunque algunos plantean mejores resultados con tres ciclos de CHOP seguidos de radioterapia en el campo afectado. • Estadios III y IV Se usa quimioterapia con MACOP – B o CHOP – BLEO (6 ciclos de inducción y 2 de consolidación). Los pacientes que obtengan RC o RCn se incluirán en el programa de trasplante de médula autólogo. Los que obtengan RP recibirán radioterapia en el campo afectado y se reevaluarán para trasplante. Los que no obtengan remisión serán tratados con esquema de rescate. 2. Pacientes > 60 años • Estadios localizados I y II Se utiliza el esquema CHOP – BLEO (4 ciclos) seguido de radioterapia en el campo afectado.

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• Estadios III y IV Se utiliza el esquema CHOP ( 8 ciclos ). Se ha evaluado en los linfomas el tratamiento con anticuerpos monoclonales contra antígenos específicos de linfocitos. Estos anticuerpos a veces van unidos a toxinas, agentes quimioterapéuticos, radioisótopos o moléculas inmunoterapéuticas, aunque sus resultados han sido muy limitados. El interferón alfa después de la quimioterapia y administrado por 18 meses, prolonga la remisión aunque no la supervivencia.

Localizaciones extraganglionares La clasificación de Ann Arbor, con algunas modificaciones, ha sido utilizada en los LNH extranodales: I E. Lesión extranodal localizada. II E. Localización extranodal, más afectación de ganglios adyacentes (el gástrico se subclasifica en II1E, si los ganglios son contiguos, o IIEB, si no lo son). III y IV. Representan la enfermedad diseminada, pero no hay ninguna diferencia entre estos estadios, por lo que algunos autores los consideran como III solamente. Siempre debe incluir tratamiento con quimioterapia de acuerdo con el grupo histológico. Anillo de Waldeyer. Radioterapia más quimioterapia.

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Estómago. Gastrectomía (parcial o subtotal) si las condiciones del paciente lo permiten. Además, citostáticos, y algunos agregan radioterapia. Intestino. Se indica cirugía si el proceso está bien localizado o hay evidencias de obstrucción o sangramiento controlado. Además, se agregan citostáticos. Glándulas salivales y tiroides. Si la lesión es mínima se puede utilizar radioterapia sola, aunque en general se recomienda asociar quimioterapia. SNC. Se aconseja radioterapia craneal con terapia intratecal. Quimioterapia intensiva. Testículo. Radioterapia local y algunos recomiendan también contralateral. Se añaden citostáticos y profilaxis del SNC. Pulmón. Tatamiento con citostáticos. Huesos. Radioterapia y citostáticos. Nasofaringe y senos perinasales. Radioterapia y quimioterapia con profilaxis del SNC. Recaída o resistencia Si hay recaída o resistencia, se utilizan esquemas con nuevas drogas, y con altas dosis como se expuso en el cuadro 57.2. Actualmente son varios los esquemas de rescate utilizados. También en este cuadro se exponen el ESHAP, el EPOCH y el MACOP–B.

58 HIPERESPLENISMO

El hiperesplenismo es un término de límites imprecisos, cuyo concepto ha estado siempre un poco confuso en la literatura médica. Se le ha empleado para describir la pancitopenia hallada en el curso de esplenomegalias muy variadas y también para denominar un supuesto trastorno esplénico, en el que el bazo, en principio afectado, parece ser el responsable de dicha pancitopenia. Además, el hecho de que dentro de los límites del hiperesplenismo se hayan incluido en el pasado enfermedades como la esferocitosis hereditaria y la púrpura trombocitopénica inmunológica, contribuyó a que la confusión fuese aún mayor. En realidad, la inclusión de una serie de afecciones dentro del llamado hiperesplenismo primario resulta difícil de sostener sobre la base de nuestros conocimientos actuales. Se sabe, que aunque el bazo propicia la adopción por el hematíe de la forma de esferocito en la esferocitosis hereditaria, el defecto básico reside en la membrana del glóbulo rojo. La existencia de anticuerpos plaquetarios en la púrpura trombocitopénica inmunológica es algo del todo comprobado, al igual que los anticuerpos eritrocitarios en la anemia hemolítica autoinmune. Por lo tanto, el hiperesplenismo primario ha desaparecido en el momento en que se ha detectado la enfermedad de base que provocó el crecimiento del bazo. Por otra parte, no deja de ser cierto que en ocasiones se presentan pacientes con esplenomegalia y diversos grados de pancitopenia, que mejoran o curan cuando se realiza la esplenectomía. El bazo es un órgano esencial en la hemocateresis y es probable que cualquier enfermedad capaz de producir un agrandamiento de éste, implique un aumento en la destrucción de los elementos formes de la sangre. La sangre que circula a través del bazo fluye de las arteriolas en la pulpa blanca o de los senos de la

pulpa roja hacia el sistema venoso. Una pequeña cantidad va a la zona marginal de la pulpa blanca, que actúa como un filtro e impide el progreso de los glóbulos rojos severamente dañados. En la pulpa roja los glóbulos rojos van a través de los cordones, que son ricos en macrófagos, y pasan a los senos a través de diminutas fenestraciones que existen entre las células de los senos. Éstas miden unos 3 µm y el glóbulo rojo, que llega a 4,5 µm, debe deformarse para poder atravesarlas; los que no pasan esta prueba son ingeridos por los macrófagos y destruidos. Cuando hay una esplenomegalia, esto se incrementa. Por lo tanto, el bazo es muy eficiente en atrapar y destruir las células sanguíneas que tengan pequeños defectos por su particular anatomía vascular ya descrita. Según Dameshek, el diagnóstico de un hiperesplenismo debe basarse en los hallazgos siguientes: 1. Esplenomegalia. 2. Anemia, leucopenia y trombocitopenia. 3. Médula ósea con celularidad normal o incrementada. 4. Corrección del cuadro clínico por esplenectomía. Desafortunadamente, el último punto, que es el que tiene mayor validez, ya que si el paciente no cura con la esplenectomía es que no tenía un hiperesplenismo, sólo puede comprobarse después de consumado el hecho. En el 80 % de los enfermos en los cuales se cumplen los tres primeros postulados de Dameshek, hay curación de la pancitopenia con la esplenectomía, pero en el 20 % de los casos esta terapéutica falla, lo que demuestra que tuvieron un diagnóstico equivocado. Entre las principales afecciones que cursan con hiperesplenismo secundario se encuentran: enfermedad

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de Hodgkin, cirrosis hepática, síndrome de Banti, enfermedad de Gaucher, etc.

Indicaciones de la esplenectomía Aunque el hiperesplenismo tiene límites imprecisos, la experiencia clínica ofrece un buen fundamento para decidir la esplenectomía en un caso determinado. La decisión quirúrgica se sustentaría en la naturaleza de la enfermedad de base y en el estado general del paciente; así, cuando haya una cirrosis o un

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linfoma en fase terminal, no procede la esplenectomía, aunque se sospeche un hiperesplenismo. Por otra parte, no se debe pensar en este tratamiento como último recurso. En quienes el juicio clínico indique que la esplenectomía pueda ser beneficiosa, la operación se realizará antes de que el estado tan deteriorado del paciente la convierta en un alto riesgo. Cuando el hiperesplenismo constituye una complicación permanente o progresiva de una enfermedad, nada se gana con retardar la decisión quirúrgica una vez que se ha llegado al diagnóstico.

59 DISCRASIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS

El término de discrasia de células plasmáticas fue introducido por Osserman para agrupar una serie de procesos patológicos que son el reflejo de un trastorno en la proliferación de las células productoras de las inmunoglobulinas. Se considera como tal a la proliferación excesiva de un solo clono de células plasmáticas, lo que origina la síntesis de grandes cantidades de una sola proteína relacionada con una de las principales clases de inmunoglobulinas, o bien, la síntesis de cantidades excesivas de una subunidad de polipéptidos (por lo general de tipo de Bence–Jones), o la asociación de los dos fenómenos.

de generar este patrón, han sido denominadas gammapatías monoclonales. A

PROTEÍNAS %

g/100 ml

A α1 α2 β γ

57,8 5,3 7,4 12,1 17,4

4,31 0,40 0,55 0,90 1,29

T

100,0

7,45

Patogenia En la actualidad se sabe que las células plasmáticas intervienen en la producción de inmunoglobulinas. En el individuo normal se elaboran todos los tipos de inmunoglobulinas, cada una por un grupo o clono celular propio (Fig. 59.1) Hay enfermedades que provocan una proliferación de todos los clonos productores de inmunoglobulinas y como cada una de ellas tiene una carga eléctrica diferente, se desplazarán en la electroforesis en una zona relativamente ancha de la fracción de las gammaglobulinas y originarán un patrón electroforético de aumento de las gammaglobulinas de base ancha. Por tal razón, a estas enfermedades se les ha denominado gammapatías policlonales. Tal es el caso de la cirrosis hepática, el lupus eritematoso diseminado, las infecciones crónicas y otras. Por otra parte, mediante mecanismos que aún se desconocen puede ocurrir la proliferación de un solo clono celular, productor por lo tanto de inmunoglobulinas de un mismo tipo, las que al tener igual carga eléctrica migrarán juntas en la electroforesis y darán origen a una zona electroforética elevada (en pico) y de base estrecha. Las enfermedades capaces

γ

β

α2

α1

Fig. 59.1. Electroforesis de proteínas en un adulto normal.

Es importante el concepto de que una célula plasmática produce un único tipo de inmunoglobulina. Si se considera que la gammapatía monoclonal es la proliferación de una célula productora de inmunoglobulina como resultado de la mutación de un solo clono celular, resulta lógico que la consecuencia natural sea la síntesis de una inmunoglobulina homogénea. La reproducción de este clono celular provoca una disminución en la producción del resto de las inmunoglobulinas, lo que explica la susceptibilidad a las infecciones de los pacientes con discrasias de células plasmáticas. Esto se trató de explicar considerando nada más que las células plasmáticas normales eran desplazadas por el clono neoplásico,

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pero hoy se invocan también otros mecanismos distintos, entre ellos, deficiencia de los receptores de superficie de los linfocitos B, citocinas que estimulan la proliferación de las células plasmáticas, etc. En 1958, Riva llamó a la zona electroforética estrecha y elevada, componente M, ya que se observa fundamentalmente en el mieloma y en la macroglobulinemia de Waldenström. Este último autor, en 1962, basado en la teoría de la selección clonal de Burnet, sugirió para este componente M la designación de gammapatía monoclonal, ya que era un solo clono celular el responsable de la producción de un mismo tipo de inmunoglobulina.

Características de las discrasias de células plasmáticas Según Osserman, las características que debe tener una discrasia de células plasmáticas son: 1. Proliferación de células plasmáticas. 2. Presencia de un componente M en la electroforesis. 3. Asociación frecuente de una deficiencia en la síntesis de los otros tipos de inmunoglobulina. Los procesos patológicos que reúnen las condiciones anteriores, son: 1. Macroglobulinemia de Waldenström. 2. Mieloma múltiple. 3. Enfermedad de cadenas pesadas. 4. Gammapatía monoclonal de significación incierta. 5. Amiloidosis. 6. Plasmocitoma solitario y extramedular. También se han descrito picos monoclonales en otras enfermedades, sobre todo en trastornos linfoproliferativos como linfomas y leucemia linfoide crónica.

MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Esta enfermedad, incluida en las discrasias de células plasmáticas, es una proliferación monoclonal de células linfoides B, que sintetizan grandes cantida-

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des de macroglobulinas (IgM). Los afectados muestran anemia variable, manifestaciones hemorrágicas y síntomas relacionados con la presencia de estas macroglobulinas en el suero, más viscoso de lo común, con cifras elevadas de gammaglobulinas y un peso molecular de alrededor de 1 000 000, tal y como lo describió Waldenström en sus primeros casos en 1948.

Cuadro clínico Padecen esta dolencia los hombres entre la quinta y sexta décadas de la vida con un comienzo insidioso caracterizado por debilidad, pérdida de peso, cefalea y parestesias transitorias. Algunos tienen una neuropatía periférica antes de la aparición de la enfermedad. Por lo general no causa lesiones óseas ni hipercalcemia. Solamente una quinta parte de los pacientes excretan cadenas ligeras y por lo tanto, la participación renal no es común. En el período de estado se encuentran adenopatías y hepatosplenomegalia, y el cuadro clínico es parecido al de un linfoma maligno. Esta enfermedad se incluye entre los síndromes linfoproliferativos. Las macroglobulinas tienen propiedades fisicoquímicas específicas que explican algunas de las manifestaciones de los pacientes con este tipo de discrasia: 1. Insolubilidad en frío (crioglobulinas), causante del fenómeno de Raynaud y de oclusión vascular con gangrena, después de la exposición al frío. 2. Aumento de la viscosidad, que da origen al llamado síndrome de hiperviscosidad, caracterizado por hemorragias, trastornos visuales, manifestaciones neurológicas (cefalea, convulsiones, parálisis, sordera, vértigos y el llamado coma paraproteinémico). Puede haber descompensación cardíaca. 3. Capacidad de formar complejos con los factores de la coagulación y otras proteínas plasmáticas, factor importante en la diátesis hemorrágica (epistaxis, hemorragia gingival, púrpura).

Exámenes complementarios Hemograma: Suele haber anemia, que es normocítica normocrómica. Se observa el fenómeno de rouleaux.

Pruebas de la coagulación. Pueden ser normales o existir alteraciones del fibrinógeno, la protrombina, el factor V, VIII, etc. El 50 % de los pacientes con manifestaciones hemorrágicas tienen trombocitopenia. Orina. Hay proteinuria de Bence–Jones en el 10 % de los casos. Eritrosedimentación. Está muy acelerada. Serología. A veces se encuentran reacciones serológicas falsas positivas. Examen radiológico. En ocasiones hay una osteoporosis generalizada. Las lesiones osteolíticas son raras. Electroforesis de proteínas. Muestra el típico componente M de todas las gammapatías monoclonales. La inmunoelectroforesis evidenciará el aumento específico de la IgM, de la cual debe realizarse una cuantificación. El 10 % de las macroglobulinas son crioglobulinas. Prueba de Sia. Las macroglobulinas son insolubles en agua destilada. Esta prueba es también positiva en el mieloma múltiple, el lupus eritematoso diseminado, la leucemia linfoide crónica, etc. Medulograma. Revela la presencia predominante de linfocitos; el número de células plasmáticas está normal o aumentado. En ocasiones se ven células reticulares. Algunos autores prefieren llamar a este tipo de célula, morfológicamente intermedia entre un linfocito y una célula plasmática, célula linfoplasmocitoide, por la apariencia morfológica común a ambos tipos celulares. Fondo de ojo. Se observa segmentación vascular, dilatación de las venas retinianas, hemorragias, exudados, desprendimiento de la retina y edema de la papila.

Evolución y pronóstico El promedio de vida oscila entre 4 y 5 años, aunque existen pacientes con un curso más crónico y una supervivencia hasta de 10 años.

Tratamiento Estos enfermos han sido tratados con clorambucil en dosis de 8 a 10 mg por día. Actualmente se prefiere el tratamiento con fludarabina, en dosis de 25 mg/m²/día, por 5 días cada 4 semanas o de cladribina en dosis de 0,1mg/kg/día por 7 días, cada 4 semanas.

En pacientes con síndrome de hiperviscosidad se realizará plasmaféresis.

MIELOMA MÚLTIPLE El mieloma múltiple (MM), la más representativa y frecuente de las gammapatías monoclonales, es una enfermedad maligna caracterizada por una proliferación neoplásica de un solo clono de células plasmáticas, las cuales elaboran cantidades anormales de un tipo homogéneo de inmunoglobulina. Afecta en especial a pacientes mayores de 40 años y cursa con dolores óseos, lesiones osteolíticas, anemia y una eritrosedimentación acelerada. La denominación de MM se debe a que al principio fue considerada como una enfermedad generalizada de la médula ósea. Después se describieron casos de mieloma con localización única (plasmocitoma solitario) y otros en que este tumor se había desarrollado fuera del esqueleto, plasmocitoma extramedular.

Historia En 1846, dos médicos escoceses, Watson y McIntire, enviaron por separado muestras de orina al químico Bence–Jones, uno de los más famosos de Inglaterra en aquella época. Dichas muestras pertenecían a un mismo enfermo, un rico comerciante que orinaba turbio. Dos años más tarde, Bence–Jones comunicaba a la Real Sociedad de Medicina de Londres, el hallazgo de una “sustancia animal” en la orina de dos pacientes, sin saber que se trataba del mismo caso. Bien lejos estaba de imaginar que el estudio de esa orina lo inmortalizaría. Posteriormente Kahler precisó el cuadro clínico de la enfermedad. El descubrimiento de la inmunoelectroforesis por Grabar y el de la ultracentrífuga por Svedberg, han sido decisivos en el estudio de esta enfermedad. Haría interminable esta descripción la mención de todos los investigadores, que de una manera u otra han contribuido al mejor conocimiento del MM, pero no se puede dejar de mencionar a Waldenström, cuyos estudios en Malmo (Suecia) a través de las últimas décadas, tuvieron una influencia decisiva en los conceptos actuales de las por él llamadas gammapatías monoclonales.

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Etiología y frecuencia La causa del MM se desconoce. Se ha visto con mayor frecuencia en los supervivientes del ataque atómico en la II Guerra Mundial y también en granjeros, trabajadores con maderas, cueros y petróleo. Desde la introducción por Arinquin (1929) de la técnica de la punción esternal, la enfermedad se diagnostica más a menudo. Incide sobre todo en edades por encima de los 50 años y es rara antes de los 40. Nuestro paciente más joven tenía 31 años. Predomina en el sexo masculino. Se reporta con mayor frecuencia en la raza negra y se han descrito casos en casi todos los lugares del mundo.

Patogenia La patogenia del MM parte del concepto de que una célula plasmática produce un solo tipo de inmunoglobulina, de manera que cuando por razones aún no conocidas ocurre una proliferación neoplásica de un grupo o clono celular, el resultado será la síntesis de un solo tipo de inmunoglobulina. El MM es una enfermedad maligna clonal de células B, en la cual las más maduras (células plasmáticas) constituyen generalmente el fenotipo predominante, aunque células B más inmaduras están también afectadas. Recientes estudios de biología molecular han hecho posible identificar los precursores de las células del mieloma y elucidar los mecanismos de su proliferación y diferenciación. Se ha demostrado la importancia de las moléculas de adhesión celular, en su interacción célula – célula y célula–matrix, en la evolución del MM. Las células del MM se unen a las del estroma de la médula ósea a través de las moléculas de adhesión y estimulan la secresión de IL–6 por las células estromales de la médula. Como la IL–6 es un factor estimulante de osteoclastos, esta adhesión puede incrementar la destrucción ósea. Por otra parte, se disminuye la actividad osteoblástica y se inhibe la formación de nuevo hueso. Una resorción ósea aumentada junto a una disminución de la formación, es la causa fundamental de la osteoporosis y de las lesiones osteolíticas. Por otra parte, la IL–6 es un potente factor de crecimiento de células plasmáticas. También se han planteado como contribuyentes a las lesiones osteolíticas los llamados “factores activantes de osteoclastos” (IL–1 y FNT), que son segregados por las células plasmáticas.

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El 50 o 60 % de los pacientes con MM produce IgG y alrededor del 20 %, IgA. Hay pocos casos descritos de IgD y aún menos de IgE e IgM. Un hallazgo importante en esta afección lo constituye la disminución de la síntesis de inmunoglobulinas normales, lo que hace muy susceptible a los pacientes a las infecciones. Hoy se acepta que la enfermedad de cadenas ligeras es sólo una variante del MM que ocurre en el 20 % de los casos; en ellos el pico monoclonal se encuentra en la orina y está constituido por cadenas ligeras de tipo kappa o lambda. En contraste con otros tumores de células B, no han sido encontradas en pacientes con MM alteraciones cromosómicas consistentes, aunque se han reportado múltiples anormalidades citogenéticas: N – ras, c – myc, bel – 1 y en los genes supresores p53 y Rb – 1.

Cuadro clínico El cuadro clínico del MM tiene una sintomatología variada de acuerdo con el órgano afectado. Así, habrá síntomas generales, óseos, neurológicos, renales e infecciosos. Síntomas generales. El comienzo de la enfermedad es solapado en la mayor parte de los casos: astenia, anemia moderada y frecuentes dolores de tipo reumatoideo o neuralgiforme. Otras veces es una fractura espontánea la que inicia el cuadro general. La fiebre, que se presenta acompañando a las infecciones, completa el cuadro general. Manifestaciones óseas. Las lesiones del esqueleto causan sobre todo dolores y con menor frecuencia deformidades y fracturas. El dolor en la espalda es el síntoma de presentación habitual y se incrementa con el movimiento; puede ser gravativo, neuralgiforme, etc. y afecta sobre todo la columna lumbosacra y la pelvis, y cuando tiene un comienzo brusco, casi siempre se debe a una fractura patológica. Las destrucciones óseas, en particular las del cráneo, pueden no producir dolores. Las deformidades afectan la columna dorsal, las costillas, las clavículas y el esternón. En ocasiones aparece una cifoscoliosis moderada. Manifestaciones neurológicas. Por lo general están en relación con las fracturas óseas y las lesiones osteolíticas. Las más importantes son: paraplejía con trastornos esfinterianos, radiculalgia, ciática y neu-

ralgia intercostal. La sustancia amiloide suele infiltrar los nervios periféricos y el sistema nervioso central. La hipercalcemia provoca náuseas, constipación, confusión mental, diversos signos neurológicos, letargia y eventualmente coma. Se han descrito pocos casos con invasión meníngea por células plasmáticas en el curso de un mieloma. Los pacientes evolucionan con estado semiestuporoso, convulsiones y con posterioridad, coma profundo. Manifestaciones renales. La insuficiencia renal es multifactorial, pero las causas más importantes son la hipercalcemia, la nefropatía por cadenas ligeras o ambas. El daño tubular asociado a la excreción de cadenas ligeras está casi siempre presente. La manifestación más temprana del daño tubular es el síndrome de Fanconi del adulto con un aumento de la pérdida de glucosa, aminoácidos y defectos en la habilidad del riñon para acidificar y concentrar la orina. También son frecuentes las sepsis urinarias. El llamado mieloma osteosclerótico es una discrasia de células plasmáticas caracterizada por lesiones óseas escleróticas y polineuropatía desmielinizante progresiva. En la médula se encuentran menos de un 5 % de células plasmáticas. Manifestaciones infecciosas. Son frecuentes las infecciones, sobre todo en el sistema respiratorio y el urinario y siguen siendo el motivo más común de muerte. Sus causas son múltiples: depresión profunda de las funciones de las células T y B, infiltración de la médula por las células plasmáticas, la inmunodepresión por los citostáticos, disminución de las inmunoglobulinas normales, etc. Por otra parte, Barwick, en 1980, utilizó el acrónimo POEMS para describir un síndrome con las siguientes características: polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal (monoclonal gammapathy, en inglés) y lesiones en la piel (skin lesions). La polineuropatía es fundamentalmente desmielinizante de tipo sensitivo–motora. Organomegalia: hepatomegalia, esplenomegalia y adenomegalia Endocrinopatía: el hipotiroidismo es el trastorno endocrino que más se encuentra, pero también se detectan hipogonadismo, hipertiroidismo, gineco-

mastia, diabetes mellitus y fallo gonadal con amenorrea o impotencia Gammapatía monoclonal en el suero. En la piel los cambios más importantes son: hiperpigmentación, hipertricosis, engrosamiento, fenómeno de Raynaud, etc. El papiledema es común en el síndrome de POEMS y los hallazgos patológicos en algunos pacientes recuerdan mucho a la enfermedad de Castleman de tipo plasmocítico. Muchas veces no se encuentran los cinco trastornos descritos en este síndrome sino sólo dos o tres. No está claro para algunos si el síndrome de POEMS y el mieloma osteosclerótico son entidades distintas, aunque es indudable que existen diferencias entre ellos. En 1984 se reportó desde el Japón un síndrome que fue llamado de Crow–Fukase, muy parecido al de POEMS, pero diferente en algunos aspectos pues no tiene lesiones escleróticas ni requiere de todos los componentes del POEMS; además, posee elementos ausentes en este último. Por ejemplo, en el síndrome de Crow–Fukase es frecuente, además de la neuropatía, el edema. Es importante una paraproteinemia de tipo lambda, de una inmunoglobulina IgG o IgA. Otros elementos significativos son la baja concentración del componente monoclonal, las concentraciones normales de las otras inmunoglobulinas y la discreta plasmocitosis medular. En la tercera parte de los casos no hay lesión esquelética. Puede haber ginecomastia e impotencia.

Exámenes complementarios El examen de la sangre periférica demuestra anemia que, aunque moderada al inicio, por lo general se intensifica a medida que avanza el curso de la enfermedad. Usualmente es normocítica normocrómica. A pesar de la infiltración medular por las células tumorales, la granulocitopenia y la trombocitopenia no son frecuentes, por lo menos en los primeros estadios de la afección. Pueden haber alteraciones cualitativas de las plaquetas, así como de los factores de la coagulación, por su interacción con el componente monoclonal. La eritrosedimentación está por lo general muy acelerada, no siendo raras cifras por encima de 100 mm en 1 hora. El medulograma tiene capital importancia.

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La presencia de por lo menos un 15 % de células plasmáticas (Fig. 59.2) es el criterio mínimo para el diagnóstico de MM, pero hay que recordar que las células plasmáticas malignas no están distribuidas de manera uniforme en la médula. La biopsia medular es un método más seguro que la aspiración de la médula ósea.

Fig. 59.3. Lámina periférica en un paciente con una llamada leucemia de células plasmáticas, en la que se observa una célula plasmática.

Fig. 59.2. Medulograma de un paciente con un mieloma múltiple. Se observan plasmoblastos y células plasmáticas.

En algunos pacientes se encuentran células plasmáticas en la periferia y en contados casos el número está por encima de 2,0 109/ L, lo que constituye la llamada leucemia de células plasmáticas (Fig. 59.3). Estos enfermos cursan con hepatosplenomegalia, anemia intensa y responden mal al tratamiento. El examen radiológico muestra osteoporosis y sobre todo lesiones osteolíticas en “perdigonazos” (Fig. 59.4). El cráneo, las costillas, las vértebras y las escápulas aparecen como apolilladas. Las vértebras están aplastadas. Es frecuente observar una vértebra colapsada entre dos sanas, lo cual le da el aspecto de “emparedado”. A veces el único dato radiológico lo constituye una osteoporosis generalizada y en algunos casos raros no se hallan lesiones óseas. En el mieloma osteosclerótico son parte importante del cuadro clínico las lesiones escleróticas en el esqueleto.

.

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Fig. 59.4. Radiografía del cráneo de un paciente con un mieloma.Nótense las lesiones esteolíticas en “perdigonazos”, características de la enfermedad.

La afectación de la órbita es inusual en el MM y cuando se produce, la proptosis ocular es una manifestación temprana. La RMN es muy útil para detectar lesiones torácicas, vertebrales y compresión de la médula espinal.

La TAC es capaz de descubrir lesiones osteolíticas iniciales. Alteraciones humorales: Las proteínas plasmáticas están elevadas en la mayoría de los pacientes y sus cifras oscilan entre 90 y 150 g /L (9 y 15 g %). Existe una pequeña cantidad de casos con cifras normales o bajas. La electroforesis de proteínas tiene gran valor, y mostrará la banda estrecha y elevada, propia de las gammapatías monoclonales (Figs. 59.5 y 59.6). Se ha propuesto que una concentración del componente M de 30 g/L es mínima para un criterio diagnóstico de MM, aunque se encuentran casos con valores menores. Es importante hacer mediciones seriadas del componente M. Con la introducción de la inmunoelectroforesis por Grabar y Williams, se ha podido identificar el tipo de inmunoglobulina específica que está aumentada en el paciente. Ya se explicó que el mieloma más frecuente es el IgG (Fig. 59.7) y le sigue el IgA (Fig.59.8). Las inmunoglobulinas se cuantifican por diferentes métodos. Se puede determinar la viscosidad del suero, sobre todo en los casos del síndrome de hiperviscosidad. Normalmente el suero es 1,8 veces más viscoso que el agua; en este síndrome dicho valor se multiplica hasta 5 o 6 veces. La prueba de Sia suele ser positiva, tanto en la enfermedad de Waldenström como en el MM. La hipercalcemia es frecuente y secundaria a la destrucción ósea. Es la causa más común de insuficencia renal en estos pacientes. El ácido úrico se eleva en ocasiones. La fosfatasa alcalina sérica casi siempre es normal. La β2 microglobulina está elevada y valores altos (6 mg/L) están asociados a una supervivencia corta. Se realiza la cuantificación de las proteínas en orina de 24 horas, así como una electroforesis de éstas. La proteína de Bence–Jones, constituida por cadenas ligeras de tipo kappa o lambda, debe ser buscada en orina fresca; ella precipita a 40 o 60 °C y se redisuelve cuando la orina comienza a hervir. Si se la deja enfriar vuelve a precipitar a 40 o 60 °C. La presencia aislada de proteinuria de Bence–Jones no es patognomónica de mieloma, ya que suele observarse en pacientes con amiloidosis, macroglobulinemia, linfoma, leucemia linfoide crónica, etc.

PROTEÍNAS

β

%

g%

A α1 α2 β γ

23,2 5,1 10,2 53,7 7,8

2,12 0,47 0,93 4,90 0,71

T

100,0

9,13

A

α2

γ

α1

Fig. 59.5. Electroforesis de proteínas en el suero de un paciente con un mieloma múltiple, en la que se observa un pico monoclonal en la región de las betaglobulinas.

γ PROTEÍNAS %

g%

A α1 α2 β γ

20,2 7,4 10,1 9,8 52,5

2,13 0,78 1,06 1,03 5,54

T

100,0

10,54 A

α2 β

α1

Fig. 59.6. Electroforesis de proteínas en el suero de un paciente con un mieloma múltiple. Existe un pico monoclonal en la región de las gammaglobulinas.

461

CUADRO 59.1 CLASIFICACIÓN EN ESTADIOS DEL MIELOMA MÚLTIPLE DE ACUERDO CON EL VOLUMEN DE LA MASA TUMORAL Estadio

Criterios

Masa celular mielomatosa ( 1012/ m²)

.

I

Fig. 59.7. Resultado de la inmunoelectroforesis de un paciente con mieloma múltiple de tipo IgG. Muestra la banda engrosada del suero del paciente (parte superior) y la banda de un suero normal (parte inferior).

Fig. 59.8. Resultado de la inmunoelectroforesis de un paciente con mieloma múltiple de tipo IgA. Nótese el engrosamiento del arco en el suero del paciente (parte superior) en comparación con la banda del suero normal (parte inferior).

Estadios En la determinación del pronóstico del paciente tiene gran importancia el volumen de la masa tumoral. La clasificación en estadios de Durie y Salmon (cuadro 59.1) correlaciona la masa tumoral con diferentes indicadores clínico–humorales y es de utilidad para la distribución de los enfermos en categorías de pronóstico bueno y malo; todos estos estadios pueden a la vez ser subdivididos basados en la función renal. Los pacientes en los diferentes estadios tienen la supervivencia media siguiente, determinada en meses: el IA, 61; el IIA y el IIB, 55; el IIIA, 30 y el IIIB, sólo 15. La determinación de la β2 microglobulina (proteína con un peso molecular de 11 000, que es una expresión del tamaño del tumor) y del índice de marcaje (Index labeling) se correlaciona con el estadio de Durie–Salmon. Este índice expresa el procentaje de células plasmáticas en fase S, o sea, el tanto por ciento de células que es capaz de incorporar un

462

Presencia de todos los criterios siguientes: 1. Hemoglobina > 100 g/L 2. Calcio sérico normal: < 12 mg/dl (< 3 mmol/L) 3. Rx del esqueleto óseo normal o lesión osteolítica solitaria < 0,6 (baja) 4. Paraproteínas a. IgG < 50 g/L b. IgA < 30 g/L c. Proteinuria < 4 g / 24 h II Criterios intermedios entre I y III 0,6 – 1,2 ( intermedia) III Uno o más de los criterios siguientes: 1. Hemoglobina < 85 g/L 2. Calcio sérico > 12 mg/dl (> 3 mmol/L) 3. Lesiones osteolíticas avanzadas 4. Paraproteína > 1,2 (alta) a. IgG > 70 g/L b. IgA > 50 g/L c. Proteinuria > 12 g/24 h A. Función renal normal B. Creatinina >2 mg/dl (> 177 µm/L)

precursor del ADN, como son la timidina tritriada o la bromodeoxyuridina y traduce la malignidad intrínseca del tumor. En el MM el índice de marcaje es mayor de un 1 %. Si ambas variables están disminuidas, los pacientes se consideran de bajo riesgo y la supervivencia es de alrededor de 6 años. Cuando una sola de las variables está alta, el riesgo es intermedio y la supervivencia de 40 meses y cuando ambas están altas se considera de alto riesgo con una supervivencia de algo más de 1 año. La proteína C reactiva ha resultado una alternativa para el pronóstico del enfermo. Cuando ésta se encuentra elevada junto con la β2 microglobulina, el pronóstico es malo con una supervivencia de 6 meses. Cuando ambas están bajas la supervivencia puede elevarse hasta algo más de 4 años. La escala de Karnofsky (cuadro 59.2) sirve para la evaluación del estado general del paciente, que ha sido resumida por el ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (cuadro 59.3).

CUADRO 59.2 ESCALA DE KARNOFSKY PARA EVALUAR EL ESTADO GENERAL DEL PACIENTE CON UN MIELOMA MÚLTIPLE Estado general

%

Capaz de desarrollar 100 una actividad normal. No se necesita de cuidados especiales. 90

Características clínicas Normal. Sin síntomas ni evidencias de enfermedad. Capaz de una actividad normal con ligeros síntomas y de signos de enfermedad.

80

Actividad normal con esfuerzos, algunos signos y síntomas de la enfermedad

70

Capaz de atenderse por sí mismo. No puede desarrollar una actividad normal o hacer un trabajo.

60

Requiere asistencia ocasional, puede atender a la mayor parte de sus necesidades.

50

Necesita considerable asistencia y cuidados médicos frecuentes.

Incapacitado para 40 atenderse por sí mismo, necesita cuidados hospitala30 rios o su equivalente; la enfermedad puede progresar rápidamente. 20

Incapacitado. Requiere cuidados especiales y asistencia.

Incapacitado para el trabajo. Puede hacer las actividades domésticas. La mayor parte de las personas requieren cuidados; la cantidad de asistencia requerida es variable.

10 0

Muy incapacitado. Está indicada la hospitalización, aunque la muerte no es inminente. Muy enfermo. Hospitalización necesaria. Necesitado de tratamiento de sostén intensivo. Moribundo. Progresión rápida. Muerte.

CUADRO 59.3 CLASIFICACIÓN DEL ECOG PARA DETERMINAR EL ESTADO GENERAL DEL PACIENTE CON UN MIELOMA MÚLTIPLE Grado

Estado

Escala de Karnofsky

0

Totalmente activo

100 - 90 %

1

Ambulatorio con síntomas, capaz de trabajo ligero

80 - 70 %

2

En cama < 50 % del tiempo

60 - 50 %

3

En cama > 50 % del tiempo

40 - 30 %

4

Encamado todo el tiempo

20 - 10 %

Diagnóstico El diagnóstico del MM se sustenta en la siguiente tríada: 1. Aumento del número de células plasmáticas medulares. 2. Lesiones osteolíticas. 3. Componente M en el suero o en la orina. La presencia en un paciente de dolores óseos, una eritrosedimentación acelerada, anemia y creatinina elevada, debe hacer pensar en un MM. Hay dos variantes del MM, los plasmocitomas solitario y extramedular, que a veces ofrecen dificultades para su diagnóstico, ya que el componente M se encuentra en menos del 30 % de los casos. El diagnóstico diferencial más difícil es con la gammapatía monoclonal benigna o también llamada gammapatía monoclonal de significación indeterminada. En ésta hay menos de un 10 % de células plasmáticas en la médula y menos de 30 g/L del componente M. No hay lesiones osteolíticas, ni proteinuria de Bence–Jones ni anemia. Es también posible confundir el MM con la macroglobulinemia de Waldenström, pero en esta última el medulograma mostrará las células linfoplasmocíticas, la poca presencia de lesiones osteolíticas y en la electroforesis de proteínas habrá un aumento de la IgM.

Tratamiento Al igual que en otras enfermedades malignas, la terapéutica del MM tiene como objetivos mejorar la calidad de vida e incrementar la supervivencia: el inicial es aliviar el dolor y animar al paciente a que sea lo más activo posible para evitar una mayor desmineralización del esqueleto. Es necesario prestar gran atención a las infecciones a las cuales son tan susceptibles estos enfermos; éstas serán investigadas y tratadas con rapidez. La ingestión de líquidos debe ser alrededor de los 3 000 ml diarios, requeridos para la excreción de cadenas ligeras, ácido úrico, calcio, etc. En general, se debe dirigir la atención al paciente con MM en dos grandes líneas: 1. Tratamiento de las células tumorales. 2. Tratamiento de las complicaciones de la enfermedad.

463

Tratamiento de las células tumorales El régimen con melfalán (Alkerán) y prednisona (MP) fue introducido en los años 60 y consiste en el siguiente esquema: Melfalán: 9 mg/m², los días 1 al 4 Prednisona: 100 mg los días 1 al 4 El esquema MP se repite cada 4 o 6 semanas al menos por 1 o 2 años. Prolongar la terapéutica no tiene valor, ya que suelen obtenerse nuevas respuestas cuando el paciente sufre una recaída. Los alimentos interfieren en la absorción del melfalán por lo que deben administrarse 30 min antes de las comidas. Si la respuesta no es buena se sube la dosis a 12 mg/m², si el conteo de leucocitos es mayor de 1,5 109/L y el de plaquetas mayor de 100 109/L. Para prevenir el daño renal se debe garantizar, por lo menos, la ingestión de 3 litros de líquido al día. Una remisión completa se define como una médula ósea normal y la desaparición del componente M; la reducción de este último al 50 % se considera como una buena respuesta clínica. Tarda de 4 a 6 semanas en descender, mientras que la excreción de cadenas ligeras puede hacerlo en la primera semana. Posteriormente, en los años 70, se añadió al esquema MP la ciclofosfamida y después la vincristina. También se comenzaron a usar drogas alternantes con diferentes modos de acción y así surgió el esquema VMCP/VBAP (cuadro 59.4), y otros muchos que son recogidos por la literatura.

.

.

En la actualidad se ha demostrado la superioridad de la quimioterapia en altas dosis sobre la terapéutica convencional en la supervivencia libre de síntomas y en la global, sobre todo si se combina con factores de crecimiento hematopoyético y apoyo con trasplantes de células madres periféricas. Para pacientes en recaída, el esquema VAD (vincristina–adriamicina–dexametasona) del cuadro 59.4 se ha convertido en una buena alternativa. Este régimen ha demostrado la utilidad de las altas dosis de glucocorticoides. Se han probado otros alternativos del VAD, que incluyen una antraciclina o mitoxantrone, también con dosis elevadas de corticoides. Es indudable que ninguno de los regímenes terapéuticos antes mencionados curan la enfermedad y que los mejores resultados con estas drogas no alcanzan un 25 % de supervivencia a los 5 años. Por ejemplo, el esquema MP es útil en menos del 50 % de los enfermos. Hoy día se plantea que en pacientes por debajo de 50 a 60 años con MM, es eficaz el tratamiento con quimioterapia ablativa con o sin irradiación corporal total y trasplante alogénico de médula, con el que alrededor de un 20 % de los atendidos permanecen libres de enfermedad de 3 a 6 años después del trasplante, aunque la mortalidad es alta. En comparación con el trasplante autólogo, el alogénico lo aventaja en no tener células tumorales capaces de causar una recaída y además, se aprovecha el efecto

CUADRO 59.4 REGÍMENES TERAPÉUTICOS EN EL MIELOMA MÚLTIPLE Quimioterapia

VMCP / VBAP

VAD

464

Drogas

Días

Intervalo ( días )

1

2

3

4

5

6

7

Vincristina, 0,03 mg/kg, EV Melfalán, 5 mg/m², oral Ciclofosfamida, 100 mg/m², oral Prednisona, 60 mg/m², oral Alternando con: Vincristina, 0,03 mg/kg, EV BCNU (carmustine), 30 mg/m², EV Adriamicina, 30 mg/m², EV Prednisona, 60 mg/m², oral

X X X X

X X X

X X X

X X X

X X X

X X X

X X X

X X X X

X

X

X

Vincristina, 0,4 mg/ 24 h Adriamicina, 9 mg/m²/ 24 h Dexametasona, 40 mg, oral, se da en cursos de 4 días repetidos, los días 9 y 17

X X X

X X X

X X X

X X X

28 días

28 días

X

X

X

28 días

injerto–contra–tumor; mientras que el autólogo se puede realizar a un número considerable de enfermos. Se reportan remisiones completas hasta en un 25 a 50 % con una mortalidad de sólo 5 %. Una posible estrategia en el tratamiento del MM sería la siguiente:

• Por encima de 70 años es preferible la terapéutica con melfalán–prednisona. • En pacientes entre 55 y 70 años se debe utilizar la quimioterapia en altas dosis, aunque por su toxicidad nada más que la mitad completa el programa. Algunos complementan este esquema con infusión de células madres periféricas y factor estimulante de colonias granulocíticas. En este grupo de edad el MP tiene una única indicación: aquellos pacientes que por sus condiciones clínicas no soportarían altas dosis de citostáticos. • En pacientes por debajo de 55 años, que sólo representan alrededor del 10 % del total de enfermos con mieloma, debe utilizarse, siempre que sea posible, el trasplante alogénico. En esta edad no está justificado el empleo de MP. El tratamiento con interferón alfa después del trasplante suele mejorar los resultados. En general, éste se ha usado como mantenimiento después de cualquiera de los esquemas descritos en dosis de 3 000 000 de U/m², 3 veces a la semana. Los resultados apuntan hacia una mayor duración en el control de la enfermedad, pero sin mejorar la supervivencia. Hay que señalar que el esquema MP no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal; es preferible el VAD porque la excreción de las drogas utilizadas en este último esquema no es predominantemente renal. Por otra parte, el uso prolongado del melfalán puede producir daño medular y en potencia mielodisplasia o leucemia mieloblástica. Cuando se considera un trasplante autólogo, las células madres periféricas deben ser colectadas antes de utilizar un agente alquilante o interferón, para evitar el daño de ellas. El plasmocitoma óseo solitario es una lesión osteolítica sin plasmocitosis medular. El plasmocitoma extramedular usualmente afecta a la submucosa del tejido linfoide de la nasofaringe o senos

paranasales, sin toma medular. Ambos tumores responden muy bien a la terapéutica de irradiación local en dosis de alrededor de 40 Gy. Si hay componente M debe desaparecer después del tratamiento. El plasmocitoma óseo solitario puede recurrir en otros sitios óseos o evolucionar a un mieloma, mientras que el extramedular es muy raro que recurra o progrese. Tratamiento de sostén Las medidas de sostén son muy importantes en el MM. El control del dolor es indispensable y se logra cuando se establece una terapéutica efectiva. No hay derecho alguno a dejar que el paciente sufra, cuando se le puede brindar alivio. En el caso de dolor persistente puede utilizarse la irradiación local. Como ya se dijo, todos los enfermos deben ser estimulados a ser tan activos como sea posible y los analgésicos serán indicados de manera generosa como paliativo. Se administrarán las transfusiones de sangre cuando sea preciso. El uso de la eritropoyetina para el tratamiento de la anemia ha reportado buenos resultados. En la leucemia de células plasmáticas se debe comenzar una quimioterapia intensa y considerar el trasplante, sobre todo en pacientes jóvenes.

Tratamiento de las complicaciones Infecciones El manejo de las infecciones es fundamental en estos enfermos; las neumonías y las pielonefritis son las más comunes. Requieren de antibióticos de amplio espectro. Hay que tener en cuenta las infecciones virales y micóticas. Algunos recomiendan el uso de inmunoglobulinas en altas dosis. Hipercalcemia • Hidratación con solución salina fisiológica (excepto que exista una contraindicación), como mínimo, 3 000 ml en 24 h. • Furosemida: 40 mg cada 6 u 8 h, después que esté corregida la deshidratación. Los pacientes refractarios pueden ser tratados con dosis mayores (80 mg cada 2 h), pero bajo estricto control médico. • Prednisona: 40 a 60 mg/m²/día, por vía oral, o dexametasona, 6 a 9 mg/m²/día, por vía EV.

465

Los esteroides deben reducirse y suspenderse lo antes posible. • Iniciar la quimioterapia específica sin dilación. • Se pueden usar los biofosfonatos si fallan los medios anteriores. Insuficiencia renal • Mantener una ingestión adecuada de líquidos. • Evitar algunos estudios radiológicos, como la pielografía endovenosa y el colon por enema. • Alopurinol (300 mg/día) si existe hiperuricemia. • En caso de insuficiencia renal aguda se utiliza la hemodiálisis o la diálisis peritoneal; es más útil la primera. Trastornos neurológicos A los pacientes con síntomas neurológicos (paraplejía) debe realizárseles una mielografía de urgencia y terapia paliativa con irradiación, a la cual se adiciona dexametasona en dosis de 6 a 9 mg/m²/día, por vía EV.

ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS La enfermedad de cadenas pesadas se caracteriza por una producción excesiva de fragmentos de éstas, sobre todo de la fracción Fc de las inmunoglobulinas. Hasta el momento se han descrito tres tipos de esta enfermedad, que corresponden a las inmunoglobulinas G, M y A, cuyas cadenas se denominan respectivamente gamma, my y alfa. En 1964, Franklin describió el primer caso de enfermedad de cadenas pesadas gamma. El cuadro clínico semeja a un linfoma con adenopatías, hepatosplenomegalia, fiebre, pérdida de peso y susceptibilidad a las infecciones. Las lesiones osteolíticas son raras. Algunos de los pacientes tienen asociadas enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso diseminado, artritis reumatoidea, tiroiditis, etc. La primera aparición de enfermedad de cadenas pesadas my se reportó en 1965 y hasta el momento se han descrito algunos casos adicionales. La mayoría han sido diagnosticados como leucemia linfoide crónica con hepatosplenomegalia y raras veces con adenopatías. Además de linfocitos, en la médula se encuentran células plasmáticas vacuoladas.

466

La enfermedad de cadenas pesadas alfa se reseñó por primera vez en 1968. La mayoría de los pacientes reportados con posterioridad corresponden a adultos jóvenes y niños. Es la más frecuente de las enfermedades de cadenas pesadas y el órgano más afectado lo constituye el intestino y ocasionalmente el sistema respiratorio. El hallazgo clínico fundamental es un síndrome de malabsorción con dolor abdominal y tumoraciones abdominales palpables. Por lo general está afectado todo el intestino delgado y se encuentran adenopatías mesentéricas. Hay infiltración de linfocitos y células plasmáticas en el intestino y en los ganglios linfáticos. El diagnóstico clínico es imposible y se requiere de inmunoelectroforesis con anticuerpos específicos de las cadenas pesadas.

GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICACIÓN INDETERMINADA También ha sido llamada gammapatía monoclonal benigna e indica la presencia de una proteína monoclonal en individuos asintomáticos y sin criterios de MM. El componente monoclonal es inferior a 30 g/L y la presencia de células plasmáticas en la médula es inferior al 10 %. El empleo de la electroforesis de proteínas del suero como análisis de laboratorio sistemático, ha permitido descubrir componente M en personas asintomáticas. Muchos son los trabajos publicados sobre este tema y hay una opinión unánime de que esta gammapatía es más frecuente que el MM y se plantea que es una condición estática donde si la proliferación prosiguiera, llevaría a una lesión destructiva maligna, o sea, a un mieloma. La posibilidad de transformación maligna oscila, según diferentes autores, entre un 8 y un 20 %. Se observa sobre todo en individuos de edad avanzada y se reporta con una frecuencia hasta de un 3 % en personas mayores de 70 años. El único método seguro de determinar si un paciente permanece estable o si por el contrario evolucionará a un MM, es el seguimiento periódico.

AMILOIDOSIS Las amiloidosis son un grupo de enfermedades adquiridas o hereditarias que tienen como característica el depósito en la pared vascular o extracelular de una sustancia de naturaleza proteica que con la tinción de rojo Congo adquiere una birrefringencia de color verde manzana en el microscopio de luz polarizada. La microscopia electrónica pone de manifiesto que la sustancia amiloide se compone de una red de fibrillas no ramificadas. El término amiloidosis fue creado por Virchow para describir los depósitos de un material amorfo y eosinofílico que tenía la propiedad de dar frente al yodo la misma reacción pardo–rojiza que el almidón vegetal. En un inicio estos depósitos amiloideos se observaron como

complicación de una serie de enfermedades crónicas (tuberculosis, osteomielitis, etc.). Posteriormente se describieron infiltrados similares, aunque con una distribución diferente, en pacientes sin evidencia de supuración crónica o de otra enfermedad manifiesta. A esta última variante se le denominó amiloidosis primaria oponiéndola a la descrita por Virchow, que se llamó secundaria. Después de más de 150 años del descubrimiento de la amiloidosis, este nombre se ha mantenido, a pesar de que hoy se sabe que todos los tipos de sustancia amiloide son proteínas de estructura fibrilar y no carbohidratos como fue postulado por Virchow. Hoy día se conocen muchos tipos de amiloidosis, cuya clasificación más reciente, ofrecida por la OMS, y basada en la naturaleza de la sustancia precursora, se expone en el cuadro 59.5.

CUADRO 59.5 CLASIFICACIÓN DE LA AMILOIDOSIS Tipo de amiloide Proteína precursora

Distribución

Síndromes clínicos asociados

AL

Cadenas ligeras

Sistémica

Amiloidosis primaria sistémica Amiloidosis asociada al mieloma

AH

Cadenas pesadas

Sistémica

Macroglobulinemia

AA

Apo - SAA

Sistémica

Amiloidosis secundaria reactiva Fiebre mediterránea familiar Síndrome de Muckle-Wells

ATTR

Transtirretina

Sistémica

Amiloidosis hereditaria Polineuropatía amiloidótica familiar Cardiomiopatía amiloidótica familiar (Danish)

AApo A1

Apolipoproteína A1

Sistémica

Polineuropatía amiloidótica familiar (Iowa)

Agel

Gelsolina

Sistémica

Polineuropatía amiloidótica familiar (Finnish)

Aβ2M

β2 microglobulina

Sistémica

Asociada a diálisis

Aβ

Precursor β proteína

Cerebro

Enfermedad de Alzheimer

ACys

Cistatina C

Cerebro

Síndrome de Down Hemorragia cerebral hereditaria con amiloide (tipo dutca) Hemorragia cerebral hereditaria con amiloide (tipo Icelandic)

AScr

Proteína precursora scrapie

Cerebro

Encefalopatía espongiforme (Kura-C.Jacob)

ACal

(Pro) calcitonina

Tiroide

Carcinoma medular del tiroides

AANF

Factor atrial natriurético

Corazón

Amiloide atrial aislada

AIAPP

Péptido aislado a los islotes

Páncreas

Amiloide de los islotes Diabetes mellitus tipo II

ALys

Lisozima

Sistémico

Amiloide sistémico hereditario no neuropático

AFib

Fibrinógeno A α

Sistémico / riñon

Amiloide renal hereditario

467

En dependencia de las características bioquímicas de estas proteínas precursoras, las fibrillas de amiloide pueden depositarse localmente o afectar a todos los órganos de la economía. Aquí se hará énfasis en las llamadas amiloidosis por cadenas ligeras (AL) y en la secundaria (AA), y breves alusiones a las heredofamiliares.

Etiopatogenia Aunque la patogenia de esta enfermedad no está del todo aclarada, se acepta que todas las proteínas fibrilares amiloides sistémicas tienen un precursor plasmático. En la pasada década se han realizado importantes avances en los conocimientos sobre los mecanismos de agregación proteica, tanto en lo que se refiere a la proteína misma como a factores propios del huésped. Además de la sustancia amiloide fibrilar, en las placas amiloideas existe una glicoproteína no fibrilar que ha sido llamada sustancia P por el aspecto de pentámero que adopta al microscopio electrónico. También se asocian al amiloide, glucosaminoglicanos en una proporción del 2 % y la apolipoproteína E. Las citocinas tienen igualmente un papel importante en la patogenia de estos síndromes, en particular la IL–6 y el FNT. La sustancia amiloide tiene propiedades especiales y una de ellas es su resistencia a la proteólisis, que es responsable de la continua acumulación en los tejidos, con posible interferencia en las funciones celulares.

A–Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) Como se observa en el cuadro 59.5, en este tipo de amiloidosis las proteínas precursoras son las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas, que producen dos síndromes clínicos, la llamada amiloidosis primaria y la asociada al MM. Del 15 al 20 % de las cadenas ligeras son amiloidogénicas, dado que tienen la capacidad de precipitar en forma fibrilar. Menos de la quinta parte de los pacientes con AL tienen MM y por otro lado un número similar con esta enfermedad están afectados con amiloidosis. En estas entidades las células plasmáticas producen cadenas ligeras (lambda o kappa), que son las responsables de la sustancia amiloide y a las que los macrófagos procesan y degradan. En la AL predominan las cadenas ligeras lambda, mientras que en

468

el MM prevalecen las kappa, que pueden ser depositadas como cilindros en los túbulos renales o como depósitos puntiformes en la membrana basal glomerular. Hay que aclarar que no todas las cadenas ligeras poseen una estructura amiloidogénica, o sea, que la frecuencia de cadenas ligeras o fragmentos de ellas, no siempre provoca la formación de amiloide en los tejidos. Esta propiedad amiloidogénica se asocia a la región variable de estas cadenas.

B–Amiloidosis secundaria (AA) En la amiloidosis AA la proteína precursora es la Apo–SAA y los síndromes clínicos asociados son: amiloidosis secundaria, fiebre mediterránea familiar y síndrome de Muckle–Wells. La Apo–SAA se produce en el hígado y durante el proceso inflamatorio se originan citocinas, como la IL–6 y el FNT, que estimulan la síntesis hepática de esta sustancia que circula en el plasma asociada a lipoproteínas de alta densidad. En situaciones de inflamación, infección o neoplasia, sus niveles pueden aumentar hasta mil veces el valor normal. En el caso de la fiebre mediterránea familiar aparecen depósitos de proteína AA como consecuencia de episodios inflamatorios recurrentes. El tratamiento del proceso inflamatorio con colchicina bloquea la síntesis del precursor. La amiloidosis secundaria ocurre a menudo como complicación de una enfermedad inflamatoria crónica. Las más frecuentes son la tuberculosis, la osteomielitis y la lepra. También en los procesos articulares crónicos, como la artritis reumatoidea.

Cuadro clínico El depósito de fibrillas de amiloide puede no tener aparentemente consecuencias clínicas o producir severos cambios fisiopatológicos y no es raro que la enfermedad caiga entre estos dos extremos. Por lo general el diagnóstico se realiza cuando la afección está muy avanzada. A. Amiloidosis primaria y asociada al mieloma. La edad media de presentación es de 65 años, y es muy rara por debajo de los 40. Afecta más a los varones que a las hembras (2: 1). La supervivencia media es de algo más de un año, pero disminuye en los pacientes que presentan una insuficiencia cardíaca congestiva.

B. Amiloidosis secundaria. Se presenta por lo general entre los 40 y 70 años, aunque algunos casos se ven en niños, sobre todo la asociada a artritis crónica juvenil. Los hombres son más afectados que las mujeres, con una proporción de 3 : 2. Como ya se expuso, además de los procesos infecciosos crónicos (tuberculosis, osteomielitis, etc.), también se observan en las enfermedades de origen reumático (artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artropatía psoriásica, lupus eritematoso diseminado, dermatomiositis, etc.). La afectación renal es más frecuente y en algunos trabajos se ha reportado una alta incidencia de toma de las suprarrenales. A continuación se exponen las manifestaciones orgánicas de la amiloidosis sistémica. Riñon. La afectación renal es la más común y la causa de muerte en estos pacientes. Aparece más en la amiloidosis AA que en la amiloidosis AL. En la mayoría de los casos hay proteinuria y es habitual la insuficiencia renal. Del 50 al 60 % de los enfermos evolucionan hacia un síndrome nefrótico y no resulta excepcional el hallazgo de una amiloidosis en pacientes con este síndrome. La hipertensión arterial es rara, excepto cuando la amiloidosis es de larga evolución. Puede haber infiltración amiloidea en los uréteres, vejiga, etc. Corazón. La amiloidosis cardíaca es común en la forma primaria y rara en la secundaria. Casi siempre está afectado el miocardio, pero también se toman el endocardio, las válvulas y el pericardio. Hay cardiomegalia con insuficiencia cardíaca congestiva que responde mal al tratamiento con digital, a la cual son muy sensibles. Las arritmias son comunes y en el electrocardiograma se observa bajo voltaje y bloqueo auriculoventricular. A veces se produce un cuadro que se confunde con una pericarditis constrictiva (endocarditis restrictiva). En el ecocardiograma se puede observar engrosamiento de la pared posterior del ventrículo izquierdo, hipoquinesia y contracción sistólica disminuida. Sistema digestivo. La hepatomegalia es frecuente con poca repercusión funcional. Se encuentra esplenomegalia en el 10 % de los pacientes. En ocasiones hay macroglosia, disfagia y diarreas con un

síndrome de malabsorción. En otras hay sangramientos gastrointestinales así como ulceraciones y síntomas de obstrucción intestinal. La amiloidosis del estómago simula a veces un carcinoma gástrico. Sistema nervioso. Su participación es común en las formas heredofamiliares. Aparece una neuropatía periférica con trastornos sensitivos y debilidad en las piernas. También se han descrito hipotensión postural, impotencia, dishidrosis, ronquera e incompetencia esfinteriana. Sistema osteomioarticular. La infiltración de los ligamentos del carpo produce el llamado síndrome del túnel carpiano, con compresión del nervio mediano o insuficiecia arterial de las manos. En ocasiones la toma de las articulaciones simula una artritis reumatoidea, aunque a diferencia de esta última, la rigidez muscular y la limitación de movimientos en general no son dolorosos. La afectación de los hombros origina el llamado “signo de la hombrera”. La invasión amiloide de los músculos produce una miopatía seudohipertrófica. Piel y tejido celular subcutáneo. Las lesiones de la piel son muy características de la amiloidosis primaria aunque también se observan en la secundaria. Consisten en pápulas o placas ligeramente elevadas, comunes en las axilas, región anal o inguinal, cuello, cara, pabellón auricular y lengua. Son frecuentes las hemorragias subcutáneas y la púrpura, y características, las equimosis periorbitarias. Sistema respiratorio. El proceso infiltra los senos paranasales, la laringe, la tráquea y los pulmones. Cuando la sustancia amiloide se localiza en los bronquios o en el parénquima pulmonar, se confunde con una neoplasia. Sistema endocrino. Se encuentran alteraciones en la glándula tiroides, las suprarrenales, la pituitaria y el páncreas. Los depósitos locales de amiloide acompañan casi siempre al carcinoma medular del tiroides. Sistema hemolinfopoyético. A veces se hallan fibrinogenopenia, fibrinólisis y deficiencia de factores de la coagulación, sobre todo del IX y el X. El daño endotelial y las alteraciones de la coagulación suelen producir sangramiento.

Diagnóstico El diagnóstico depende de la demostración de los infiltrados amiloideos por medio de una biopsia, para

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la cual deben preferirse las áreas lesionadas de la piel y los músculos. Cuando no haya zonas visibles afectadas, el lugar indicado es la grasa subcutánea del abdomen, que es positiva en el 80 % de los casos, y si es negativa, se debe realizar la biopsia del recto, que resulta positiva en el 70 % de los enfermos. Si éstas fueron negativas se puede realizar una biopsia de cualquier órgano afectado, aunque en estos casos se han reportado hemorragias severas. Después que la amiloide haya sido identificada por los colorantes habituales, debe ser clasificada químicamente por estudios de proteínas y por inmunohistoquímica. Se ha utilizado además el microscopio electrónico y la secuencia de aminoácidos de la cadena proteica. Si se trata de un MM se realizan estudios electroforéticos e inmunoelectroforéticos en el suero y la orina. Las principales causas de muerte son las insuficiencias cardíaca y renal. Es frecuente la muerte súbita posiblemente por arritmias.

Tratamiento El tratamiento de la amiloidosis es poco eficaz y en primer lugar, debe estar dirigido a corregir los trastornos funcionales de los órganos afectados por la enfermedad, es decir:

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1. Reducir la producción de precursores. 2. Inhibir la síntesis y el depósito extracelular de amiloide. 3. Promover la lisis o movilización de los depósitos de amiloide existentes. Por desgracia, no hay una terapéutica actual capaz de lograr los anteriores requisitos. Como ya se dijo, la colchicina ha sido útil en el tratamiento de la fiebre mediterránea familiar. En pacientes con amiloidosis AL, la utilización del melfalán y prednisona solamente mejora un 20 o 25 % de los casos, con un tiempo de respuesta muy corto. En la amiloidosis por MM, se ha utilizado la dexametasona en altas dosis y mantenimiento con alfa interferón. Las dosis recomendadas son: Dexametasona: 40 mg en los días 1 al 4; 9 al 12; 17 al 20, repetida cada 35 días por 3 a 6 ciclos. IFN: 3 000 000 a 9 000 000 de unidades 3 veces a la semana. Está en uso reciente una nueva antraciclina (4' iodo 4' deoxydoxorrubicina) para evitar la formación de fibrillas y favorecer la reabsorción de éstas. La utilización de la hemodiálisis y el trasplante renal ha mejorado el pronóstico de la amiloidosis renal.

60 LA TERAPÉUTICA DE LAS ENFERMEDADES MALIGNAS La mortalidad por tumores malignos ocupa el segundo lugar como causa de muerte en Cuba y aunque sin duda alguna es la prevención la piedra angular de su control, el tratamiento continúa hoy siendo vital en la lucha contra la enfermedad. La terapéutica actual descansa en varios pilares y su éxito depende del uso de dos o más de estas modalidades (multimodal), donde se combinan la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia y la inmunoterapia; sin embargo, el mejor conocimiento de la biología de las células cancerosas ha permitido innumerables opciones para el tratamiento (terapia génica, antiangiogénicos, moduladores de la respuesta biológica, hormonas, etc.). En su inicio, los fármacos antineoplásicos se identificaban con sustancias químicas sintéticas y productos naturales contra sistemas tumorales en animales de experimentación. Los medicamentos de este tipo, descubiertos en los primeros veinte años de quimioterapia oncológica (1950-1970), interactúan en gran medida con el ADN o sus precursores, inhiben la síntesis de nuevo material genético o causan daño irreparable al propio ADN. En la actualidad la identificación de nuevas drogas se ha ampliado desde el área de los productos naturales y sustancias semisintéticas hasta campos de investigación totalmente nuevos que aportan recientes conocimientos en el ámbito de la biología oncológica. Hoy día los protocolos clínicos de tratamiento exploran la genoterapia, la manipulación del sistema inmunitario, la estimulación de los elementos hematopoyéticos normales, la inducción de diferenciación en tejidos tumorales e inhibición de la angiogénesis, entre otras novedosas técnicas; no obstante, la utilidad o eficacia terapéutica de los citotóxicos o citostáticos no ha mermado, al contrario, se ha incrementado por varias razones:

• Se usan en forma de poliquimioterapia, en fase más temprana del tratamiento y junto a la cirugía y la radioterapia. • Existe mejor comprensión de los mecanismos de resistencia de las células tumorales. Así, ahora con la quimioterapia no sólo se consiguen efectos paliativos, sino también remisiones completas y en algunas neoplasias, hasta curaciones.

Clasificación La diversidad de medicamentos disponibles para el tratamiento de las enfermedades malignas, dado por el desarrollo de elementos citotóxicos y endocrinos novedosos, así como por la introducción de la terapéutica biológica (tratamiento con biomoléculas o bioterapia), dificulta la clasificación uniforme de estos fármacos; sin embargo, a continuación se expone una manera práctica de agruparlos. I. Fármacos anticancerosos con acción sobre el ciclo celular (citotóxicos). A. Fármacos con acción específica sobre una fase del ciclo celular (CCS). • Antimetabolitos (citarabina, fluoracilo, metotrexate, mercaptopurina, hidroxiurea). • Bleomicina. • Alcaloides de origen vegetal (vincristina, vinblastina, etopósido, taxol). B. Fármacos con acción inespecífica sobre una fase del ciclo celular (CCNS). • Agentes alquilantes (busulfán, ciclofosfamida, mecloretamina, melfalán, tiotepa, clorambucil). • Antibióticos (dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, mitomicina). • Compuestos del platino (cisplatino y carboplatino).

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• Nitroureas (BCNU, CCNU). • Dacarbacina. • Mitoxantrone. • L-asparaginasa. II. Fármacos que modifican la respuesta biológica (MRB). • Citocinas: interferones, interleucinas, eritropoyetina. • Anticuerpos monoclonales (AcM). • Antiangiogénicos. • Vacunas. • Factores de crecimiento. III. Otros. • Hormonas. • Reversores de la resistencia.

Mecanismos de acción Farmacodinamia Al tratarse de enfermedades caracterizadas por un crecimiento anormal de las células y su transformación en malignas, los medicamentos eficaces están diseñados para interferir algún momento del ciclo celular o para actuar sobre el mecanismo del huésped o del tumor en una forma que detenga el crecimiento (antiproliferación). Los fármacos del primer grupo (citotóxicos) actúan inhibiendo: 1.La síntesis de ADN, ARN y proteínas. 2. La síntesis de ácidos nucleicos. 3. La mitosis. Los antimetabolitos son compuestos análogos estructurales de los metabolitos normales o de las coenzimas e interfieren el metabolismo mediante la sustitución del sustrato normal. Otros, como los agentes alquilantes, la actinomicina, la bleomicina, la mitomicina, los antibióticos y los compuestos del platino, actúan inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos y ejercen una acción directa sobre ellos o interrumpen el proceso de replicación, transcripción y traslación. Finalmente, ciertos fármacos tienen la división celular en otras formas, como los alcaloides de la vinca. En el segundo grupo (fármacos que modulan la respuesta biológica) las acciones son disímiles pero dirigidas al mismo fin. Se trata de sustancias que actúan de manera directa o indirecta sobre las células tumorales (agentes de diferenciación) y produ-

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cen sus efectos antitumorales e intensifican la respuesta inmunitaria. Interferones. Es una familia de proteínas muy bien estudiadas que están registradas para su uso en más de 17 enfermedades oncológicas y virales. Se conocen dos variedades: tipo I (alfa 1, alfa 2 y beta) y tipo II (gamma). Poseen acción antiproliferativa, citotóxica y aumentan los antígenos de superficie, y de manera indirecta activan las células citotóxicas efectoras, modulan la producción de anticuerpos e inducen la apoptosis. Se sabe que con su uso se logra detener las células en fase GO (de no proliferación). Interleucina. Es una citocina inmunomoduladora que interviene en los precursores de las células T, mientras que el levamisol es un antihelmíntico que ha mostrado sus propiedades inmunomoduladoras sobre la inmunidad mediada por células. Anticuerpos monoclonales. Hoy día se mantienen en fase de investigación, muchos de ellos en ensayos clínicos; se cuenta con resultados alentadores en algunos tipos de cáncer. Antiangiogénicos. Los más conocidos son la angiostatina y la endostatina; inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos y comprometen la vascularizacion del tumor, con lo que detienen su crecimiento. Vacunas. Se han podido obtener gracias a la posibilidad de identificar antígenos tumorales y productos de oncogenes. Antagonistas de factores de crecimiento. En esencia logran excluir el factor de crecimiento de su receptor para inducir la apoptosis, ejemplo: la suramina. Reversores de la resistencia (quimiosensibilizadores). Logran interrumpir los mecanismos de resistencia desarrollados por las células malignas, sin interferir la acción intracelular del citotóxico. Con estas propiedades ya han sido usados el verapamilo, la ciclosporina, la quinidina y la quinina, pero aún se buscan productos más eficaces. Previenen el desarrollo de la resistencia multidroga (MDR, multidrug resistant). No se deben dejar de mencionar las novedosas terapias anticancerosas basadas específicamente en la biología molecular del cáncer, que abarcarían el campo de la Farmacología Molecular. Están descritas: la terapéutica antigénica, con el uso de la inhibición antisentido, y el de oligonucleótidos productores de triplicados y ribosinas; la terapia

dirigida a productos génicos: inhibidores de los factores de crecimiento, los bloqueadores de los receptores de factores de crecimiento, los anticuerpos monoclonales (ya mencionados) y la terapéutica genética: inmunopotenciación (uso del FNT), restitución de genes, quimioterapia génica y profármacos inactivos. Estas modalidades terapéuticas aún enfrentan una rigurosa evaluación clínica, pero no dejan de ser el futuro de la oncología; por tanto, serán sometidas a ensayos clínicos que cumplan con las consideraciones bioéticas pertinentes y enfrenten los dilemas éticos de este tipo de investigación en salud. Farmacocinética Comprende todos los procesos por los que atraviesan los medicamentos en el organismo hasta su eliminación y por supuesto, cada fármaco exhibe sus particularidades. Factores como la vía de administración, biodisponibilidad, metabolismo y eliminación, son importantes en la terapéutica del cáncer al tratarse de medicamentos con un margen terapéutico estrecho y elevada toxicidad. La vía de administración oral no es confiable porque no garantiza niveles estables del medicamento en la sangre (notables variaciones de la absorción que afectan la biodisponibilidad). Es preferida la vía de administración EV, porque además de lograr niveles óptimos del medicamento reduce el incumplimiento del tratamiento. La vía subcutánea proporciona valores constantes de fármacos específicos en el plasma y la administración local o regional con cateterismo ha tenido sus éxitos según las diferentes localizaciones; ejemplo: la vía intraperitoneal en la carcinosis peritoneal. La dosis es el otro elemento que se debe comentar. Su cálculo correcto es imprescindible y lo más aceptado es basarse en la superficie corporal del enfermo. De forma general, cada droga trae descrita su dosis para tratamiento único (monoterapia), pero cuando se emplean combinados es necesario en ocasiones reducir las dosis de todos o algunos de ellos; de ahí la importancia de utilizar tratamientos que sigan un protocolo y nunca improvisados para cualquier localización. En oportunidades es necesario realizar ajustes en las dosis desde el inicio del tratamiento (usando nomogramas según los niveles de modificación de los indicadores evaluados o fórmulas para el cálcu-

lo individual del enfermo), producto del estado funcional de los órganos que intervienen en la farmacocinética de la droga, o en el transcurso del tratamiento como consecuencia de los efectos adversos que estos fármacos producen en distintos niveles (ejemplo: hematopoyéticos, renales, hepáticos, etc.), por lo que el monitoreo de la función de éstos debe ser una práctica habitual en el seguimiento de dichos enfermos. Son recomendados los siguientes regímenes de tratamiento: • Uso de combinaciones entre fármacos que no tienen mecanismos de resistencia comunes ni similares reacciones adversas. • Empleo de dosis lo más similares a sus dosis individuales máximas. • Uso con una frecuencia de administración adecuada para anular la proliferación tumoral. Tiene vital importancia que la destrucción neoplásica sea máxima en cada ciclo, para lo cual se requiere utilizar la mayor dosis posible y repetirla con la frecuencia con que sea tolerada.

Factores que intervienen en la respuesta al tratamiento Para evaluar la respuesta a la terapéutica resulta incuestionable conocer su finalidad. Una vez diagnosticada la enfermedad la intención del tratamiento es curativa y tratar de eliminar el 100 % de las células cancerosas para garantizar sobrevida y calidad de vida; pero si es paliativa, entonces los elementos más importantes son manejar el dolor o controlar las complicaciones. Está demostrado que las mejores respuestas se obtienen cuando son valorados de forma adecuada los tres elementos básicos del problema: el huésped (enfermo), el tumor, y la terapia antineoplásica. Huésped (1)

(3) Terapia antineoplásica

(2) Tumor

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En el enfermo habrá que tener en cuenta la edad, el sexo, el estado general (índice de Karnofky), estado nutricional, la presencia de otras enfermedades metabólicas o no, la posible afectación de los órganos según la farmacocinética de los medicamentos (riñón, hígado, etc.) y los estados inmunológico y psíquico (voluntad del enfermo). En relación con el tumor, será necesario conocer su localización y características biológicas y hacer un acertado diagnóstico de naturaleza (histológico) y de extensión (carga de tumor y grado de afección). En relación con la terapéutica antineoplásica sólo se hará referencia al tratamiento farmacológico. Una buena selección de fármacos anticancerosos dependerá del dominio que se tenga sobre su farmacodinamia, la farmacocinética, el perfil de efectos indeseables y la posibilidad del desarrollo de resistencia. El conocimiento de las características del ciclo celular ha proporcionado a esta terapéutica la posibilidad de hacer una selección más específica y a la vez combinar drogas con las que se logra sinergismo y por ende mejores resultados. El ciclo de reproducción celular se basa en la necesidad de duplicar el material genético, para lo cual es preciso la replicación del ADN. Todo este ciclo, hasta completar la división, consta de 4 fases que son: • Presíntesis (G1), fase en la que las células acopian todo el material necesario para garantizar la fase siguiente. Período desarrollado entre M y S. • Síntesis (S), etapa en la que con todo el material disponible y preparado previamente las células se dedican a sintetizar el ADN. • Postsintética (G2), fase de intervalo premitótico. • Mitosis (M), que cuenta a su vez con profase, metafase, anafase y telofase. • GO, fase de no proliferación. Período entre M y S.

S Síntesis de ADN

G2

M

Resistencia farmacológica Como es conocido, las células cancerosas son capaces de desarrollar mecanismos con los cuales impiden su muerte para garantizar la supervivencia; en la actualidad se sabe que la mayor parte de la resistencia depende del índice alto de mutaciones espontáneas de dichas células, que las lleva a acrecentar subpoblaciones heterogéneas. Los mecanismos generales de resistencia descritos son los siguientes: • Disminución de la penetración de fármacos por transporte activo. • Aumento de la producción de sustancias nucleofílicas (como glutatión, que compite con el ADN). • Aumento de la actividad de enzimas reparadoras de ADN. Sin embargo, uno de los mecanismos de resistencia más importantes por lo dañino a la respuesta al tratamiento es el que aparece ante múltiples fármacos (MDR), mediado por una glicoproteína de la membrana celular (la glicoproteína p), que funciona como una bomba de salida dependiente de energía que elimina activamente de las células diversos fármacos citotóxicos.

Reacciones adversas a las drogas antitumorales

G1

GO

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Las células nuevas pueden seguir el camino o iniciar un nuevo ciclo, salir de la reproducción o entrar en un estado no reaccional (GO) del cual pudieran salir con un estímulo adecuado. Después, las drogas antitumorales causarán daño letal o bloquearán la progresión del ciclo celular, pero esto está muy relacionado con la concentración del producto. La destrucción celular con citotóxicos sigue una cinética de primer orden, por eso el tratamiento es cíclico y lleva un cálculo adecuado de dosis. Los anticancerosos de acción inespecífica tienen mayor efecto sobre las células que se encuentran en el ciclo que en las que no lo están, pero el uso combinado de agentes específicos con los no específicos ha permitido, además del sinergismo, reducir la resistencia y la toxicidad de esta terapéutica, y hacerla más eficiente.

Se trata, por supuesto, de todas las manifestaciones indeseables que aparecen con el uso de estos

medicamentos y que se presentan dentro del margen terapéutico. Para su mejor comprensión pueden ser divididas en generales y específicas. En el

cuadro 60.1 se hace referencia a las reacciones adversas específicas producidas por las drogas más usadas.

CUADRO 60.1 REACCIONES ADVERSAS ESPECÍFICAS DE LOS ANTINEOPLÁSICOS (TOMADO DE GUÍA DE ATENCIÓN PRIMARIA DE SALUD EN CUBA) Fármacos

Toxicidad aguda

Toxicidad crónica

Busulfán

Náuseas y vómitos, diarrea.

Depresión medular; fibrosis pulmonar; hiperpigmentación cutánea; alopecia, ginecomastia, esterilidad; exantema, azoospermia.

Ciclofosfamida

Náuseas y vómitos; anafilaxia.

Depresión medular, alopecia, cistitis hemorrágica, esterilidad (puede ser temporal), fibrosis pulmonar, hiperpigmentación, neoplasias secundarias, secreción inadecuada de hormona antidiurética.

Agentes alquilantes

Clorambucil

Depresión medular, neurotoxicidad; azoospermia.

Melfalán

Náuseas leves.

Depresión medular (sobre todo plaquetas), posible fibrosis pulmonar.

Tiotepa

Náuseas y vómitos; dolor local.

Depresión medular, alopecia.

Mostaza nitrogenada

Fiebre, erupción cutánea, mareos, diarreas.

Amenorrea, estomatitis; depresión medular, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad.

Citarabina

Náuseas y vómitos, diarreas; síndrome hipertérmico y erupción después de la administración EV o SC.

Depresión medular, megaloblastosis, úlceras bucales, hepatotoxicidad.

Fluoracilo

Náuseas y vómitos, diarrea.

Depresión medular, ulceración bucal y gastrointestinal; estomatitis, déficits neurológicos, generalmente cerebelosos; hiperpigmentación; alopecia; dermatitis.

Náuseas y vómitos.

Depresión medular: hepatotoxicidad; úlceras bucales.

Metotrexate

Náuseas y vómitos, diarrea; estomatitis.

Ulceraciones bucales y gastrointestinales; depresión medular, hepatotoxicidad, incluso con cirrosis; nefrotoxicidad; infiltrados pulmonares; osteoporosis; alteraciones del SNC tras administración intratecal; anemia megaloblástica.

Tioguanina

Náuseas y vómitos ocasionales.

Depresión medular; posible hepatotoxicidad.

Antimetabolitos

Mercaptopurina

Productos naturales y derivados semisintéticos Asparraginasa

Náuseas; fiebre; hipersensibilidad, posible anafilaxia; dolor abdominal, defectos de la coagulación; nefrotoxicidad; hepatotoxicidad.

Depresión del SNC; hiperexcitabilidad; pancreatitis; hiperglicemia que puede conducir al coma.

Bleomicina

Náuseas y vómitos; fiebre; anafilaxia.

Neumonitis y fibrosis pulmonar; reacciones cutáneas; estomatitis; alopecia.

Daunorrubicina

Náuseas y vómitos, diarrea; orina roja (no hematúrica); lesión local intensa y ne-

Depresión medular y cardiotoxicidad (que pueden ser irreversibles); alopecia, estomatitis;

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crosis si hay extravasación; cambios transitorios del ECG; reacciones anafilactoides.

anorexia; diarrea; fiebre y escalofríos.

Doxorrubicina

Náuseas y vómitos; orina roja (no hematúrica); grave lesión hística local por infiltración; diarrea; cambios transitorios en el ECG.

Depresión medular y cardiotoxicidad (que pueden ser irreversibles); alopecia, estomatitis; alteraciones hepáticas, toxicidad cutánea, nefrotoxicidad.

Actinomicina D

Náuseas y vómitos; si hay extravasación, reacción local; fiebre; diarrea.

Depresión medular (acumulativa); estomatitis; toxicidad renal; alopecia; hepatotoxicidad.

Vinblastina, sulfato

Náuseas y vómitos; si se extravasa, reacción local y flebitis; íleo paralítico.

Depresión medular; alopecia, estomatitis; pérdida de reflejos tendinosos profundos; dolor mandibular; íleo paralítico; neuropatía; mialgias.

Vincristina, sulfato

Si se extravasa, reacción local.

Neuropatía periférica; dolor neurítico; alopecia; depresión medular (leucopenia); constipación que da lugar a íleo paralítico; diabetes insípida; secreción inadecuada de ADH.

Dacarbacina

Náuseas y vómitos graves.

Depresión medular; síndrome semejante a la gripe; alopecia, alteración renal; elevación transitoria de las enzimas hepáticas.

Hidroxiurea

Náusea y vómitos; fiebre.

Leucopenia y trombocitopenia tardías (4-6 semanas) que pueden ser duraderas; estomatitis; nefropatía.

Procarbacina

Náuseas y vómitos; depresión del SNC

Depresión medular; estomatitis; dermatitis; neuropatía periférica.

Cisplatino

Náuseas y vómitos; diarrea; hipomagnesemia.

Depresión medular; insuficiencia renal; ototoxicidad.

Náuseas y vómitos; calambres.

Retención de líquidos; hipercalcemia; feminización; hemorragia uterina; aumento de la incidencia de accidentes vasculares.

Antiestrógenos (tamoxifeno)

Náuseas, vómitos; sofocos.

Hemorragia y flujo vaginal; exantema; hipercalcemia; aumento del dolor óseo y tumoral.

Progestágenos (megestrol, acetato de medroxiprogesterona, hidroxiprogesterona)

Absceso local; dolor; náuseas (raras).

Retención de líquidos; hipercalcemia; ictericia colostática.

Otros productos sintéticos

Hormonas Estrógenos (dietilestilbestrol, etinilestradiol)

Andrógenos (testosterona, drostanolona)

Virilización; retención de líquidos; hipercalcemia; ictericia colestásica; hipertrofia dolorosa del clítoris; hirsutismo.

Aminoglutetimida Erupción cutánea. (inhibidor de la síntesis de esteroides suprarrenales)

Vértigo; insuficiencia suprarrenal.

Inmunosupresores Azatioprina

Dermatitis; fiebre; náuseas y vómitos.

Depresión medular; alopecia; hepatotoxicidad.

Ciclosporina

Reacciones de hipersensibilidad; parestesias; hiperestesias; náuseas; dolor epigástrico; astenia; hipertensión.

Nefrotoxicidad; hirsutismo; hepatotoxicidad; neurotoxicidad (temblor, retención urinaria, cuadriparesia, ataxia, etc.); gingivitis; hidroadenitis.

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Las reacciones adversas generales comprenden efectos comunes a la mayoría de los antitumorales, las que se derivan de la falta de selectividad de su acción y a su avidez por las células de crecimiento rápido; se dañan con frecuencia la médula ósea, el epitelio gastrointestinal, la piel y raíces pilosas, las gónadas y el embrión. Están descritas las reacciones indeseables agudas (aparecen en horas o días después de la administración de los medicamentos) y las crónicas (se ponen de manifiesto a la semana y meses posteriores al uso de los fármacos). Son efectos adversos generales comunes los siguientes:

• Hipoplasia y aplasia medular. Se trata de un efecto que depende de la dosis, generalmente reversible al suprimir el tratamiento y con recuperación gradual. El riesgo de que aparezca

aumenta con la edad y con la presencia de insuficiencias hepática y renal. • Infecciones. Son secundarias a la neutropenia e inmunosupresión que causan los citostáticos. Casi siempre cursan con cuadros solapados que implican un retraso en su diagnóstico. • Trastornos gastrointestinales. Son habituales la anorexia, las naúseas y los vómitos, inclusive a las pocas horas de la administración. • Alopecia. Es un efecto que daña mucho la esfera psíquica en los enfermos. Depende de la dosis y puede llegar a ser total, pero reversible. Ocurre también caída del vello axilar, pubiano, de la barba, cejas y párpados, pero más raramente. • Fiebre. • Hepatotoxicidad. • Otros: Hiperuricemia, hipercaliemia, teratogénesis, trastornos de la coagulación etc.

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Quinta Parte

ENFERMEDADES MICROBIANAS Y PARASITARIAS

61 MECANISMOS DE DEFENSA CONTRA LAS INFECCIONES Los microrganismos que se encuentran a diario en la vida de un individuo sano sólo ocasionalmente causan enfermedad perceptible, ya que en condiciones normales existe un perfecto equilibrio en la interacción del hombre con los gérmenes presentes en la piel, las mucosas o el aire. Muchos factores específicos del huésped influyen sobre la probabilidad de adquirir una enfermedad infecciosa, entre los que figuran: edad (sobre todo las extremas), historia de inmunización, enfermedades previas o asociadas, nivel de nutrición, embarazo y factores endocrinos, ambientales o terapéuticos. La infección se produce cuando el citado equilibrio se rompe como resultado de un aumento del número de bacterias, o por la aparición de un agente nuevo frente al cual el huésped carece de inmunidad específica, o por un defecto de los mecanismos de defensa de éste ante la infección. Estos mecanismos están constituidos por: a) la piel y las mucosas; b) las células fagocíticas, representadas en primer lugar por los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos y los monocitos macrófagos; c) los anticuerpos; d) el sistema de complemento, y e) la actividad de los linfocitos T. A pesar de los grandes avances en la prevención y tratamiento de las enfermedades infecciosas en las últimas décadas, éstas continúan siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo; por otra parte, el huésped inmunocomprometido constituye una proporción significativa de la población severamente infectada. Y como los agentes patógenos difieren bastante en sus tipos de vida y mecanismos patogénicos, el huésped requiere, de igual forma, un grupo diverso de respuestas defensivas.

Inmunidad innata El primer contacto entre el huésped y el germen suele ser una superficie cutánea o mucosa y la mayor parte de los microrganismos son contrarrestados al principio, en todos los vertebrados, por mecanismos de defensa innatos que existen en todos los individuos y actúan de manera inmediata (de 0 a 4 h); estos mecanismos no son antígeno-específicos y no requieren un período prolongado de inducción. Sólo cuando un elemento infeccioso sea capaz de violar estas líneas tempranas de defensa innata, se necesita de una respuesta inmune con la generación de células efectoras antígeno-específicas que actúan sobre el agente agresor, y células de memoria que evitan la infección subsiguiente con el mismo patógeno. La superficie del cuerpo humano es defendida por epitelios que constituyen una eficiente barrera natural (mecánica, química y microbiológica) contra la infección (cuadro 61.1). La barrera mecánica incluye el epitelio cornificado resistente de la piel; los revestimientos de las estructuras tubulares del cuerpo, como los tractos gastrointestinal, respiratorio y genitourinario; el epitelio ciliado, así como el flujo de secreción de las glándulas mucosas; todo lo cual proporciona una barrera física entre el medio interno y el mundo exterior que contiene gérmenes. De esta manera, las personas que tienen secreción defectuosa de mucus o inhibición del movimiento ciliar, en quienes el microrganismo puede colonizar la superficie epitelial, desarrollan con frecuencia infecciones pulmonares. La superficie epitelial del cuerpo constituye también una barrera química ante la infección, ya que produce sustancias que son microbicidas o inhiben el crecimiento microbiano, tales como el medio ambiente ácido del estómago y la vejiga urinaria, las enzimas digestivas del tracto gastrointestinal superior, y los péptidos antibacterianos denominados

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CUADRO 61.1 INMUNIDAD INNATA. BARRERA NATURAL CONTRA LAS INFECCIONES A) Mecánica: • Epitelio cornificado de la piel. • Revestimiento epitelial de estructuras tubulares. • Flujo longitudinal de aire o líquido a través del epitelio. • Movimiento de mucus por los cilios, tos y estornudo. • Mecanismo de “lavado o arrastre” por lágrimas, saliva y orina. B) Química:

• Ácidos grasos, ácido láctico (piel). • Enzimas: lisozima (saliva, sudor, lágrimas); espermina (semen). • Pepsina (intestino).

• pH bajo (estómago y vejiga urinaria). • Péptidos antibacterianos: criptidinas (intestino). C) Microbiológica:

• Flora normal. Sustancias antimicrobianas. “criptidinas”, que son elaborados por células de Paneth, las que residen en la base de las criptas de las células epiteliales del intestino delgado. Entre las sustancias bactericidas naturales y solubles más abundantes y extendidas que existen normalmente en los tejidos y líquidos orgánicos, cabe destacar la lisozina, enzima muramidasa que descompone la pared mucopeptídica de las bacterias susceptibles y existe en grandes concentraciones en la saliva, el sudor, las lágrimas y los neutrófilos, y en menor cantidad, en el suero humano normal. Sin embargo, la mayor parte del epitelio se asocia con una flora bacteriana no patogénica (la microflora normal del cuerpo) que compite con microrganismos patógenos por nutrientes y hace más difícil la colonización y ayuda a prevenir la infección. Además, la flora normal puede producir sustancias antimicrobianas, tales como las colicinas (proteínas antibacterianas elaboradas por E. coli), que evitan la colonización de otros bacilos. Por tanto, la primera fase de defensa del huésped se denomina inmunidad innata, la cual comprende aquellos mecanismos que están presentes y listos para atacar un invasor en cualquier momento. Cuando los patógenos logran vencer la barrera epitelial, son enfrentados por dos líneas inmediatas de defensa: en primer lugar, son objeto de ataque humoral

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por activación de la vía alternativa del complemento y, en segundo lugar, ellos pueden ser reconocidos y englobados directamente por fagocitos macrófagos y neutrófilos con receptores comunes para componentes bacterianos. El sistema monocítico-macrofágico comprende: células fagocíticas derivadas de los monocitos, quienes abandonan la circulación para migrar hacia los tejidos y transformarse en macrófagos; se encuentran en grandes cantidades en el tejido conectivo, en asociación con el tracto gastrointestinal, en el hígado (células de Kupffer), pulmón (tanto intersticial como alveolar), riñón (células mesangiales), cerebro (microglia), el bazo y nódulos linfáticos, que eliminan los gérmenes circulantes. La segunda familia importante de fagocitos son los neutrófilos o polimorfonucleares neutrófilos, que constituyen la población de reserva de la médula ósea y son producidos y destruidos en grandes cantidades cada día. En respuesta a la invasión bacteriana y a través de diversos estímulos específicos, gran parte de ellos pasan a la sangre periférica y constituyen las células más abundantes desde el inicio de la infección. Ambas células fagocíticas desempeñan un papel clave en todas las fases de defensa del huésped. En el área de inflamación, los neutrófilos, en respuesta a estímulos quimiotácticos, se marginan y adhieren entre sí y al endotelio de pequeñas vénulas, cruzan entre las células endoteliales (diapédesis), se desplazan y se dirigen hacia el microbio y lo fagocitan. La fagocitosis es el proceso mediante el cual la materia, en partículas o soluble, orgánica o no, que constituye un irritante más de los tejidos, es englobada por las células fagocíticas del organismo y eliminada. Estas células poseen un elevado potencial antimicrobiano, pero es necesario que entren en contacto con el germen para iniciar la fagocitosis. El granulocito desempeña su función fagocítica en tres fases: 1. Desplazamiento activo (quimiotactismo) hacia el foco infeccioso. 2. Ingestión de los microrganismos o fagocitosis propiamente dicha. 3. Provocación de la muerte y degradación bacteriana (mecanismo bactericida), precedidas por el fenómeno de la desgranulación.

Cuando un granulocito llega al foco infeccioso y reconoce una partícula como extraña, la ingiere, proceso en el que intervienen factores extragranulocitarios (opsoninas). Una opsonina es una sustancia sérica que actúa sobre las partículas y las hace más susceptibles a la fagocitosis (el término opsonizar procede de la palabra griega que significa “preparar para comer”). Por otro lado, el carácter hidrófilo del material capsular de algunas bacterias dificulta la fagocitosis, y aunque tanto los macrófagos como los neutrófilos son capaces de destruir gérmenes sin ayuda “atrapándolos” contra una superficie, ellos funcionan con mayor eficiencia cuando los patógenos son primero opsonizados, o sea “preparados para comer” por componentes derivados de la activación del complemento (como C3b y C3bi), o por anticuerpos específicos que se fijan a la vez en la superficie de la bacteria y a receptores del leucocito y que se comportan como opsoninas. Es decir, que los fagocitos engloban las partículas opsonizadas revestidas con anticuerpo o complemento, pero también reconocen e ingieren muchos gérmenes directamente. Los mismos receptores de complemento por los cuales ellos engloban las partículas opsonizadas, reconocen varios constituyentes o sustancias microbianas, tales como: lipopolisacáridos bacterianos, el lipofosfoglicano de Leishmania, los filamentos de hemaglutinación de la Berdetella y estructuras de levaduras, como cándidas o histoplasma. También poseen sobre su superficie otros receptores capaces de reconocer componentes comunes a muchos microrganismos. Los neutrófilos tienen gránulos que contienen enzimas, proteínas, péptidos y mediadores moleculares pequeños, los cuales pueden mediar una respuesta antibacteriana del huésped cuando son liberados, así como causar daño hístico. Los neutrófilos producen varias sustancias tóxicas y bacteriostáticas, de manera que los microbios fagocitados son destruidos con rapidez. La combinación de metabolitos tóxicos de oxígeno (O2), oxido nítrico (NO), proteasas, fosfolipasas y proteínas antibacterianas es capaz de eliminar bacterias grampositivas y gramnegativas, hongos, y a veces algunos virus. Los pacientes con defectos inherentes a la maduración de los neutrófilos o sus funciones antibacterianas, sufren infecciones recurrentes a menudo por bacterias y hongos que forman parte

de la flora normal, y en aquellos individuos que no tienen neutrófilos, tales infecciones escapan con frecuencia del sitio local para producir septicemia con amenaza para la vida. Un microrganismo se vuelve dañino cuando desarrolla mecanismos que evitan el englobamiento por los fagocitos o, como la micobacteria, establece modos de crecimiento dentro del fagosoma. Muchas bacterias extracelulares suelen revestirse con una fina capa de polisacáridos que no es reconocida por ningún receptor fagocítico. Otro efecto importante de la interacción de los fagocitos con los patógenos es la secreción de citocinas, que se piensa sea inducida por unión con los mismos receptores usados para englobarlos. Las citocinas son componentes importantes de la primera fase de la defensa del huésped e inhiben el crecimiento de los gérmenes o estimulan su muerte por los macrófagos y linfocitos citotóxicos. Por último, los macrófagos con sus receptores, así como las citocinas liberadas por ellos, desempeñan un papel importante en la inducción de la respuesta inmune y en la variedad de reacción que ésta adopta. Los monocitos-macrófagos realizan tres funciones: a) Recogida de restos celulares y de tejidos. b) Defensa frente a los microrganismos por su capacidad fagocítica, ya que disponen de sistemas microbicidas similares a los de los neutrófilos. c) Interacción con los linfocitos, pues procesan o elaboran la molécula del antígeno y la presentan a éstos, los cuales resultan así informados de aquélla. Existen defectos o trastornos cualitativos de la función del neutrófilo que pueden interferir en esta línea de defensa ante la infección, entre los que figuran: disminución de la adherencia del neutrófilo al endotelio vascular; defectos graves de la quimiotaxis y de la fagocitosis debidos a un déficit de inmunoglobulinas o del complemento, con la consiguiente reducción en la capacidad de opsonización; trastornos en la opsonización y del propio leucocito o de la actividad microbicida intracelular por una reducción en su metabolismo oxidativo; defectos de

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la actividad bactericida del neutrófilo de patogenia mal definida; así como alteraciones cuantitativas de los neutrófilos, en particular la neutropenia. El complemento proporciona otra primera línea de defensa o de respuestas del huésped frente a la infección, que interviene en la inmunidad innata, ya que su desarrollo posibilita que el fagocito entre en contacto con el microrganismo. El sistema del complemento consiste en un grupo de proteínas séricas que funcionan como una cooperativa regulando por sí mismas la cascada de enzimas que se adhieren y, en algunos casos, interrumpen la superficie de organismos invasores. Este sistema del complemento participa en la defensa frente a la infección de la forma siguiente: A) Facilita la opsonización. B) Ejerce un efecto quimiotáctico sobre los leucocitos. C) Favorece la respuesta inflamatoria local. D) Desarrolla una acción microbicida directa. Algunas de las proteínas adheridas a la superficie del patógeno (ejemplo: C3b), actúan como opsoninas para la destrucción de éste por los fagocitos. Los componentes más tardíos o “terminales” del complemento (C7, C8 y C9) pueden eliminar directa-

mente algunos invasores bacterianos formando un complejo que interrumpe la integridad de la membrana bacteriana y causa así la lisis de las bacterias. Otros componentes del complemento, tales como C5a, actúan como “quimioatrayentes” de los polimorfonucleares. La respuesta innata produce mediadores inflamatorios cuya función es reclutar nuevas células fagocíticas y moléculas efectoras al sitio de la infección, a través de la liberación de citocinas y otros mediadores de la inflamación. Las citocinas secretadas por los fagocitos en respuesta a la infección, comprenden un grupo diverso de moléculas que tienen efectos locales y sistémicos importantes. Los fagocitos liberan otras proteínas con efectos locales potentes, como: prostaglandinas, radicales de oxígeno, peróxidos, NO, leucotrienos, en particular el leucotrieno B4(LTB4) y el factor activador de plaquetas. Algunas de las citocinas liberadas por los fagocitos, tales como el FNT-α, IL-1 e IL-6, tienen un amplio espectro de actividades biológicas (cuadro 61.2) que ayudan a coordinar las respuestas del organismo, uno de cuyos efectos más importantes es el inicio de una conocida como respuesta de fase aguda, para lo cual activan hepatocitos con la finalidad de sintetizar proteínas de fase aguda y el endotelio de la médula ósea para liberar neutrófilos.

CUADRO 61.2 ACTIVIDADES BIOLÓGICAS DE ALGUNAS CITOCINAS RELACIONADAS CON LAS RESPUESTAS DE DEFENSA DEL HUÉSPED IL-1/ IL-6/ FNT - α

Hígado

Endotelio de la médula ósea

Hipotálamo

Grasa, músculo

• Movilización de

Proteínas de fase aguda.

Movilización de neutrófilos.

Aumento de la temperatura corporal.

Activación de com-

Fagocitosis.

• Replicación viral y bacteriana disminuidas. • Elaboración aumentada de antígeno. • Respuesta inmune específica aumentada.

plemento.

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proteínas y energía. • Aumento de la temperatura corporal.

Linfocitos B y T

Activación aumentada.

Estas proteínas, cuya síntesis es inducida por las citadas citocinas, son denominadas proteínas de fase aguda, de las que hay dos de interés particular porque remedan la acción de anticuerpos: la proteína C reactiva y la lectina. En la respuesta de fase aguda, los niveles de algunas proteínas plasmáticas disminuyen, mientras que los de otras aumentan de manera notable. Las proteínas de fase aguda actúan como opsoninas, mientras la disposición de patógenos opsonizados se incrementa por mayor reclutamiento de neutrófilos de la médula ósea. Estas tres citocinas son, además, pirógenos endógenos que actúan sobre el hipotálamo y alteran la regulación de la temperatura corporal, y sobre los músculos y células grasas y modifican la movilización de energía para elevar la temperatura corporal. A altas temperaturas, la replicación bacteriana y viral disminuye, mientras la elaboración del antígeno está aumentada. Un efecto distante final de las citocinas es inducir una leucocitosis; o sea, los neutrófilos circulantes se incrementan a expensas de la médula ósea, de la cual son liberados los leucocitos maduros en grandes cantidades, y de sitios en los vasos sanguíneos donde ellos están anexados de forma laxa a células endoteliales. Por último, los efectos de las citocinas producidas en respuesta a la infección contribuyen a su control, hasta que la respuesta inmune se comienza a desarrollar. Aunque la participación del complemento y de la inmunidad humoral y celular en la respuesta inmune se detalla en el capítulo de “Inmunología”, se puede decir que las inmunoglobulinas ejercen su función antimicrobiana por varios mecanismos: a) Neutralización de virus, toxinas y enzimas secretoras. b) Fijación antimicrobiana por varios mecanismos. c) Citotoxicidad mediada por anticuerpos, llevada a cabo por las células asesinas naturales (NK). d) Resistencia a la colonización, mediada por la IgA secretora, que se fija a antígenos víricos o bacterianos específicos e interfiere en la adherencia, la colonización y el posterior paso del germen a través de la mucosa.

La inmunidad celular comprende: linfocitos T, la actividad efectora de los monocitos-macrófagos y las NK, que combaten primariamente los patógenos intracelulares.

Inmunidad adquirida Es una característica exclusiva de los animales vertebrados y una respuesta que origina la adquisición de una “memoria inmunológica”. Existen dos grandes tipos de inmunidad adquirida, pasiva y activa, cada una de las cuales puede ser, a su vez, natural o espontánea e inducida o artificial. TIPOS DE INMUNIDAD ADQUIRIDA Natural

Anticuerpos homólogos: anticuerpos maternos por transferencia placentaria; inmunoglobulinas calostrales por absorción intestinal.

Inducida

Protección por anticuerpos heterólogos o gammaglobulina homóloga.

Natural

Exposición a la infección clínica o subclínica.

Inducida

Inmunización con vacunas: toxoide, organismos muertos y atenudos: acción de los adyuvantes.

Pasiva

Inmunidad adquirida o específica

Activa

Inmunidad adquirida pasiva Es la que se trasmite a un individuo no inmune mediante la sangre u otros líquidos orgánicos de otro individuo activamente inmunizado. Esta inmunización pasiva confiere protección temporal contra las infecciones y proporciona anticuerpos de otro individuo de la misma especie o de diferente especie; son los anticuerpos homólogos o heterólogos, de forma respectiva. Entre los primeros están los anticuerpos maternos, que se trasmiten por la vía placentaria, y los que contiene el calostro, que se absorben a través del intestino. Dado el lento desarrollo del sistema linfoide, esta inmunización pasiva natural es importante en la protección del recién nacido contra la difteria, el

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sarampión, las paperas y otras enfermedades de esa etapa de la vida. La inmunidad adquirida pasiva artificial o inducida depende de gammaglobulinas homólogas obtenidas de un donante inmune, las cuales son valiosas puesto que atenúan los efectos del sarampión, tétanos, etc., sobre todo cuando hay respuestas inmunes pobres, como ocurre en prematuros, niños con inmunodeficiencias primarias o personas que reciben tratamiento con corticosteroides. Se pueden administrar a contactos de enfermos con hepatitis infecciosa y viruela para conferirles protección. El material inmunizante debe inyectarse por vía IM, ya que tiende a formar agregados que, si son administrados por vía EV, pueden conducir a reacciones anafilácticas graves. También se han empleado anticuerpos heterólogos en forma profiláctica, como inmunoglobulinas de caballo que contienen antitoxina tetánica y diftérica, o en casos no protegidos que han sufrido heridas tetanígenas, así como anticuerpos contra el sarampión y las paperas, o en la prevención de hepatitis viral, rubéola, poliomielitis, viruela e hidrofobia. Hoy en día, el procedimiento terapéutico que utiliza inyecciones de suero para proporcionar al paciente las ventajas de una respuesta específica inmediata es de uso limitado, por la complicación de tipo enfermedad del suero que ocurre como respuesta a las proteínas extrañas. Inmunidad adquirida activa Hace ya muchos años se sospechó que las personas recuperadas de ciertas enfermedades no podían sufrir de nuevo éstas, porque quedaban inmunizadas. Hoy se sabe que esta inmunidad puede ser adquirida por el propio individuo de forma natural o espontánea, después de padecer una infección clínica evidente o subclínica, y de forma artificial o inducida, mediante la vacunación. La infección clínica confiere una resistencia efectiva y duradera en un grupo de afecciones como difteria, escarlatina, fiebre tifoidea y tosferina, o enfermedades virales como viruela, varicela, parotiditis, fiebre amarilla, sarampión, poliomielitis, etc. En otras enfermedades, la inmunidad es relativa y breve, como la neumonía neumocócica, el catarro común, la influenza y la disentería bacilar, por razones desconocidas. Las infecciones subclínicas o inaparentes producen también inmunidad, efectiva y duradera o relativa y breve.

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En ciertos casos, la inmunidad duradera depende de la persistencia del agente causal en forma latente durante años en el individuo, después de eliminada la enfermedad clínica; tal es el caso de la tuberculosis. La adquirida activamente a través de la vacunación es menos duradera e intensa que la consecutiva a infecciones. El término vacunación designa a los fenómenos de inmunización en los que se emplea una suspensión de agentes infecciosos o parte de ellos, denominada vacuna, para provocar una resistencia efectiva frente a una enfermedad infecciosa, mediante el establecimiento de una población sensibilizada de células que se amplía de forma rápida ante una exposición al antígeno. Se han empleado muchas técnicas para atenuar la virulencia de los microrganismos con fines de vacunación, ya que no se puede dañar al antígeno, sino modificar sus efectos patógenicos, sin que se produzca una pérdida notable de su antigenicidad. Los tipos de vacuna son varios: 1. Toxoide. Las exotoxinas bacterianas pueden ser destoxificadas sin que se destruyan sus principales propiedades antigénicas (difteria, tétanos, gangrena gaseosa). La vacunación con el toxoide provoca la formación de anticuerpos que neutralizan la toxina y facilitan su eliminación por los fagocitos. Por lo general, el toxoide suele administrarse adsorbido en hidróxido de aluminio, que actúa como un adyuvante, el cual facilita la producción de altos títulos de anticuerpos (se entiende por adyuvante aquella sustancia incorporada al antígeno o inyectada simultáneamente que refuerza la respuesta inmune). 2. Organismos muertos. Las bacterias y los virus muertos por medios físicos o químicos constituyen un antígeno seguro para la inmunización (vacunas preparadas con Salmonella typhi, S. paratyphi, Bordetella pertussis, y vacunas de cólera y de virus poliomielíticos muertos). La inmunidad conferida por estas vacunas es inferior a la causada por agentes vivos, a pesar de los adyuvantes. 3. Organismos atenuados. Pasteur fue el primero en atenuar el bacilo del cólera del pollo y del carbunco, y en conferir inmunidad mediante la infección con estos organismos. Esto es el principio de la vacunación con BCG (bacilo de

Calmette-Guérin), que representa una cepa virulenta de M. tuberculosis atenuada y se utiliza ampliamente para la vacunación de niños contra la tuberculosis y de adultos tuberculino-negativos.

CUADRO 61.3 SITIOS DE INFECCIÓN POR LOS PATÓGENOS Compartimientos Sitios de infección del cuerpo Citoplasmático

También son empleadas las vacunas atenuadas de la poliomielitis (Sabin-Chumakov), sarampión y rubéola. Es preciso enfatizar que las campañas de vacunación emprendidas por muchas comunidades, han erradicado enfermedades como la difteria, la viruela y la poliomielitis. En ciertos casos de vacunas (contra la rabia o la viruela) existe un pequeño riesgo de complicaciones, como encefalitis, de modo que el peligro de éstas debe ser valorado contra la probabilidad de evitar la enfermedad. Hay dificultades para producir vacunas contra los virus respiratorios, por las múltiples variantes antigénicas que éstos tienen.

Intracelular

Vesicular

Los agentes vivos que causan enfermedades infecciosas pertenecen a cuatro grupos: bacterias, virus, hongos y parásitos (estos últimos agrupan protozoos y helmintos), y crecen en varios compartimientos del cuerpo; los dos principales son el intracelular y el extracelular (cuadro 61.3). Los patógenos intracelulares se subdividen, además, en los que se replican libremente en la célula, como los virus y ciertas bacterias, por ejemplo: especies de clamydia, rickettsia y listeria; y aquellos que se reproducen en vesículas celulares, como las mycobacterias (Salmonella typhi, Legionella y Yersinia) entre las bacterias, hongos (cryptococos e histoplasmas) y algunos parásitos (leishmanias y tripanosomas). Por otro lado, muchos microrganismos se multiplican en espacios extracelulares, ya sea dentro del cuerpo (espacios intersticiales, sangre, linfa) o sobre las superficies epiteliales. En el primer caso figuran: virus, bacterias, hongos, protozoos y helmintos, y en el segundo se encuentran bacterias como Neisseria gonorrhreae, Mycoplasma pneumoniae, Vibrio cholerae, E. coli, Helicobacter pylori, parásitos (helmintos) y hongos (Candida albicans). Muchos agentes infecciosos producen enfermedades muy diferentes debido a la variedad de me-

Virus Clamydias Rickettsias L. monocytogenes Protozoos Micobacterias S. typhi Leishmanias Listeria Tripanosomas Legionellas Criptococos Histoplasmas Yersinia

Espacios intersticiales, sangre, linfa

Virus Bacterias Parásitos Hongos

Superficies epiteliales

N. gonorrheae M. pneumoniae V. cholerae E. coli Helmintos Candida albicans H. pylori

Extracelular

Mecanismos de defensa contra las infecciones por bacterias, virus y parásitos

Patógenos

canismos por medio de los cuales ellos dañan los tejidos. Estos mecanismos de daño hístico por los microbios son directos e indirectos. Entre los primeros, los gérmenes extracelulares suelen causar enfermedad mediante liberación de productos tóxicos específicos o toxinas, mientras que los agentes infecciosos intracelulares con frecuencia lo hacen dañando las células en las cuales viven, es decir, por efecto citopático directo (cuadro 61.4). Los mecanismos indirectos de daño hístico por los patógenos pueden ser: a) A través de complejos inmunes, como en el virus de la hepatitis B, bacterias (estreptococo piógeno, treponema pálido) o parásitos (paludismo). b) Por anticuerpos antihuésped, como el estreptococo piógeno y Mycoplasma pneumoniae. c) Por medio de la inmunidad mediada por células, como se observa en las mycobacterias (M.

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CUADRO 61.4 MECANISMO DE DAÑO HÍSTICO POR LOS PATÓGENOS Mecanismos patogénicos

Patógenos

Producción de exotoxina

Estreptococo piógeno S. aureus C. difteriae Clostridium tetani V. cholerae

Producción de endotoxina

E. coli H. influenzae S. typhi Shigelas P. aeruginosa Yersinia pestis

Efecto citopático directo

Viruela Varicela zoster Hepatitis B Poliovirus Influenza Herpes simple

Complejos inmunes

Hepatitis B Paludismo Estreptococo piógeno Treponema pálido

Mecanismos directos

Mecanismos Anticuerpos indirectos anti-huésped Inmunidad mediada por células

Estreptococo piógeno M. pneumoniae M. tuberculosis M. leprae VIH Schistosoma mansoni Herpes simple

tuberculosis y M. leprae), virus (de inmunodeficiencia humana, herpes simple) y parásitos (Schistosoma mansoni, etc.). Inmunidad contra las infecciones bacterianas Cuando el mecanismo de daño hístico utilizado por la bacteria es la producción de exotoxinas, éstas son liberadas por gérmenes que actúan sobre la superficie de las células del huésped, por ejemplo, uniéndose a receptores, entre los que figuran: estreptococo piógeno, estafilococo áureo, Corynebacterium difteriae, Clostridium tetani, etc. En cambio, las endotoxinas activan a los fagocitos para que liberen citocinas, las cuales causan síntomas locales o sistémicos, y en este grupo se encuentran: Echerichia coli, Haemophilus influenzae, Salmonella typhi, Pseudomona aeruginosa y Yersinia pestis. Las bacterias extracelulares son por lo común susceptibles de ser destruidas por fagocitos y por ello

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han desarrollado mecanismos de resistencia (formación de cápsulas). Por ejemplo, los cocos grampositivos encapsulados crecen en espacios extracelulares y resisten la fagocitosis por medio de su cápsula de polisacáridos, pero si este mecanismo de resistencia es vencido por la opsonización, mueren con rapidez después de su ingestión por células fagocíticas. Virtualmente todos los microbios tienen una fase extracelular donde son vulnerables a mecanismos efectores mediados por anticuerpos; sin embargo, la fase intracelular no es accesible al anticuerpo y éstos son atacados por células T. Por otra parte, microrganismos en potencia patogénicos son capaces de vivir en simbiosis con el huésped colonizando, pero no infectando, por períodos amplios. Resulta importante para la pericia clínica el distinguir la colonización de la infección. Por ejemplo, E. coli está presente de forma normal en grandes cantidades en el colon, donde contribuye a la síntesis de vitamina K e induce inmunidad natural hacia otras bacterias. Sólo cuando E. coli atraviesa las barreras mucosas y entra a sitios estériles, se convierte en un patógeno oportunista. La penetración de E. coli dentro del peritoneo a través de una brecha mecánica en la pared del intestino, su entrada en la vejiga urinaria y su invasión al torrente sanguíneo, son eventos asociados con infección y enfermedad. Algunos gérmenes elaboran toxinas y enzimas que facilitan la invasión del huésped y a menudo son responsables del estado de enfermedad. El vibrión colérico elabora una toxina potente y bien caracterizada, que penetra en los enterocitos del huésped a través de un receptor específico y así activa por vía enzimática el sistema de la adenil-ciclasa de las células del huésped. Este evento, a su vez, permite la secreción copiosa de electrólitos y líquidos por el enterocito y condiciona la diarrea acuosa voluminosa que es característica del cólera. El estafilococo áureo produce una gran cantidad de proteínas extracelulares que contribuyen a la variedad de estados patológicos asociados con esta bacteria. Las enterotoxinas causan intoxicación alimentaria estafilocócica, aunque los organismos viables nunca entran al huésped. La toxina pertusis daña la capacidad del epitelio ciliado de eliminar el microrganismo del árbol bronquial del huésped. Las bacterias enteropatógenas como E. coli y V. cholerae son ejemplos de gérmenes productores de toxinas que normalmente no acostumbran invadir, en contraste con otras que son capaces de promover invasión y diseminación. Las bacterias que no poseen

ácido siálico en su cápsula, como algunos estreptococos del grupo B, Neisseria meningitidis de los grupos B y C y el serotipo K1 de E. coli, son en particular patógenas, sobre todo para el recién nacido. También enzimas extracelulares del estreptococo piógeno, como hialuronidasa, facilitan el movimiento a través de planos hísticos y las estreptolisinas O y S interrumpen la membrana de los leucocitos y así dañan la defensa del huésped. Los componentes integrantes del microrganismo con frecuencia son responsables de muchos estados patológicos que resultan en infección, por ejemplo: lipopolisacáridos de bacterias gramnegativas actúan como una potente endotoxina (entendiéndose en este caso que los lipopolisacáridos son parte de la membrana bacteriana y no un producto secretado), la cual es la causa inmediata del síndrome de sepsis. Las paredes celulares de las bacterias grampositivas parece que despiertan una respuesta inflamatoria del huésped similar. Los patógenos anaeróbicos, como Bacteroides fragilis, poseen una cápsula de polisacárido que promueve la formación de abscesos en el huésped. Inmunidad contra las infecciones virales Muchos virus ejercen un efecto citopático directo como mecanismo patogénico de daño hístico, es decir, que lesionan de forma directa las células que infectan, como ocurre en la viruela, varicela zoster, virus de la hepatitis B, poliovirus, virus del sarampión, influenza y virus simple. Los linfocitos T citotóxicos están implicados sobre todo en la destrucción de las células infectadas por virus, sobre todo encapsulados (grupo herpes, hepatitis B, gripe) y tienen un papel destacado, tanto en la erradicación de los virus como en el mantenimiento de la infección latente (grupo herpes). Las células asesinas naturales constituyen de manera probable la primera línea de defensa contra algunos virus, ya que no requieren el concurso de anticuerpos ni la colaboración de los linfocitos T para llevar a cabo su acción citotóxica. Ciertos virus (ejemplo: herpes virus) viven en el tejido durante la vida del huésped y causan escaso daño mientras el sistema inmune de éste está intacto, pero producen enfermedad sintomática severa si aquél se altera. Por otra parte, la infección de células por virus induce la producción de proteínas conocidas como

interferones. En muestras celulares de tejido no infectado previamente se encontró que dichas proteínas interferían con la replicación viral y se piensa que los interferones desempeñan un papel similar in vivo al bloquear la diseminación de virus a células no infectadas. Estos interferones antigripales llamados interferón-α (IFN-α) e interferón-β (IFN-β) son sintetizados por muchos tipos celulares después de la infección viral y uno de sus efectos más evidentes e importantes es la inducción de un estado de resistencia a la replicación viral en todas las células. Inmunidad contra las infecciones por parásitos Algunos parásitos también han desarrollado mecanismos para escapar de la inmunidad del huésped y suelen emplear la respuesta inmune de éste como una estrategia de supervivencia, por ejemplo: Schistosoma mansoni reconoce la citocina denominada FNT-α y responde a éste depositando huevos. Después de una infección por protozoarios, éstos pueden ser erradicados por completo y el huésped quedar inmune a una nueva infección (inmunidad estéril). Pero a veces no son erradicados del todo y algunos siguen “acantonados”; también en este caso el huésped es capaz de resistir a una nueva infección. La función de la inmunidad humoral y celular en la defensa contra los protozoarios no está bien aclarada. Parece que los anticuerpos circulantes protegen contra las formas que invaden el torrente sanguíneo, como en el caso de la tripanosomiasis, mientras que frente a los parásitos que viven dentro de los tejidos, como las leishmanias, interviene la inmunidad celular. En las formas hemáticas, los parásitos escapan de los anticuerpos circulantes por fenómenos de variación antigénica, o sea, alterando su constitución genética. Los helmintos tienen un ciclo de vida complejo, que ha limitado el estudio de la respuesta inmune en ellos; sin embargo, se ha señalado como característica importante el alto título de anticuerpos (reaginas) que se produce. Se han encontrado, sobre todo en el hombre, niveles aumentados de IgE en el suero, lo cual indica la intervención de ésta en la defensa. En caso del tripanosoma también ocurren muchas variantes antigénicas que dificultan la respuesta inmune. En general, parece que aumentan todas las clases de inmunoglobulinas cuya síntesis sea estimulada de forma inespecífica.

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62 SÍNDROME FEBRIL

Como base útil para el estudio de la fiebre desde el punto de vista clínico y como introducción al estudio de las enfermedades infecciosas, donde la fiebre está casi siempre presente, sirvan de inicio algunos comentarios sobre su concepto y patogenia. La fiebre es una elevación de la temperatura corporal por encima de la variación circadiana normal, como consecuencia de cambios en el centro termorregulador (CTR) de la región anterior del hipotálamo. Por otra parte, se conoce como hipertermia al aumento de la temperatura corporal por encima del punto de ajuste hipotalámico debido a una insuficiente disipación del calor, como ocurre después del ejercicio físico, en los ambientes calurosos y en algunas enfermedades. La temperatura corporal en personas normales es de 36,8 ºC + 0,4 ºC, con valores que disminuyen en horas de la mañana y aumentan en las de la tarde; se acepta que toda temperatura matutina superior a 37,2 ºC o vespertina mayor de 37,7 ºC puede definirse como fiebre. La temperatura rectal es de 0,5 a 0,6 ºC, más elevada que la bucal. En una mujer que menstrua, aumenta medio grado durante la ovulación y se mantiene de esa forma hasta la menstruación. La temperatura corporal varía en dependencia de situaciones fisiológicas como la edad, el embarazo, estados endocrinos y en el período posprandial.

Producción y regulación del calor En el cuerpo se produce constantemente calor como consecuencia de las reacciones metabólicas, pero también se pierde de forma continua, pues pasa al medio vecino. Los principales productores de calor del organismo son: 1. Metabolismo basal de todas las células del organismo.

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2. Aumento del metabolismo: • Por actividad muscular. • Por efecto de la tiroxina. • Por la noradrenalina y la estimulación simpática.

Pérdida de calor El organismo pierde calor por tres mecanismos: por radiación, que significa pérdida de calor en forma de rayos infrarrojos (60 %); por conducción (15 %) y por evaporación por los pulmones (22 %). Cuando el agua se evapora de la superficie corporal se pierden 0,58 calorías/g de agua evaporada. Cuando la temperatura corporal es muy alta, el cuerpo utiliza mecanismos para reducirla, que se resumen:

• Vasodilatación intensa en toda la piel del organismo.

• Aumento de la frecuencia respiratoria. • Estimulación enérgica de la sudoración, lo que aumenta la pérdida de calor por evaporación. • Inhibición de la termogénesis por mecanismos químicos. Se debe recordar que la deshidratación es otro factor que puede elevar de forma considerable la temperatura corporal, casi con seguridad por acción sobre los centros hipotalámicos.

Patogenia Los compuestos que producen la fiebre se denominan pirógenos, y son exógenos y endógenos. Mientras los exógenos son ajenos a la persona, los endógenos son el resultado de una respuesta del huésped a estímulos provenientes sobre todo de procesos infecciosos o inflamatorios que se encuentran afectando al organismo. Hoy se señala que el pirógeno

exógeno más conocido es la endotoxina que elaboran las bacterias gramnegativas, aunque las grampositivas también los producen. Estos pirógenos exógenos inducen, cuando entran al organismo, la síntesis de otros (endógenos) por las células del huésped, en especial a nivel de los monocitos y macrófagos. Clásicamente existen dos pirógenos endógenos, que son la IL-1α y la IL-1 β, que son producidas por las células fagocitarias, células endoteliales, linfocitos B, fibroblastos y otras células del organismo. Hoy se acepta el término citocina para los llamados pirógenos endógenos, que son varios e incluyen, además de los antes señalados, los FNT alfa y beta, el interferón alfa y otros. El CTR, localizado en el hipotálamo anterior, recibe dos tipos de estímulos a través de los nervios periféricos que proceden de los receptores de frío y calor, y de otra parte por el paso de la sangre que perfunde esa región, la que tiene un nivel dado de temperatura. De ahí que este centro mantenga un nivel de temperatura corporal “normal” o en su defecto ocurra un aumento o descenso de ella. La llegada de los pirógenos al CTR estimula la entrada de calcio a sus células y se libera la PGE2, prostaglandina derivada del ácido araquidónico, considerada la del efecto febril más potente; es entonces que se produce la fiebre.

Manifestaciones clínicas Resulta difícil que algún aparato o sistema del organismo no participe en el cuadro febril de un paciente. En el sistema nervioso, con seguridad el más abundante de toda la economía en localizaciones funcionales, no sólo es el CTR el que manifiesta su estimulación, sino que aparece una serie de síntomas correspondientes a las diferentes regiones afectadas o a distintas funciones interferidas. La cefalea, el vértigo, la obnubilación, las convulsiones (tan frecuentes en todas las fiebres durante la infancia), las alucinaciones, el coma, las neuralgias, etc., son sólo una muestra de cuantas manifestaciones por parte del sistema nervioso, tanto central como periférico, pueden presentarse en cualquier proceso infeccioso o inflamatorio por invasión directa o por reacciones a distancia localizadas en otros sitios del cuerpo. El sistema digestivo aporta también sus elementos clínicos: náuseas, vómitos, constipación, dolo-

res epigástricos, lengua saburral, diarreas, etc., y cuanta expresión en su funcionamiento es capaz de exteriorizar este aparato. Tal vez el sistema cuyas manifestaciones acompañan con mayor asiduidad a la fiebre es el cardiorrespiratorio. En efecto, la taquicardia, con extrasístoles o no, expresada a través de palpitaciones, la HTA moderada y los trastornos vasomotores (congestión o palidez cutánea), constituyen elementos que se encontrarán en los pacientes con fiebre, y es lógico que si durante ésta se produce un hipermetabolismo, también haya una circulación más activa. Por cada grado que se incrementa la temperatura corporal, el consumo de oxígeno aumenta en un 13 %, al igual que la demanda de calorías y líquidos. En muchos procesos alejados del aparato respiratorio que cursan con fiebre, se presenta tos más o menos intensa y polipnea, expresión esta última del mayor intercambio gaseoso alveolar que obligadamente produce la fiebre. En el sistema renal tienen lugar dolores lumbares, oliguria y orinas muy concentradas, sin que esto signifique que la fiebre sea causada por un proceso de esta localización. Las artromialgias son la expresión del sistema osteomioarticular, al igual que las raquialgias, presentes en una gran mayoría de procesos febriles. Los órganos genitales tienen a veces participación sintomática en la fiebre; una falta menstrual, una metrorragia o el anticipo de una menstruación son molestias que también aparecen en algunas pacientes. Casi siempre en el caso de una fiebre se presentan síntomas de orden general, como astenia, anorexia, escalofríos, sudoraciones y, si aquella se prolonga, adelgazamiento por el incremento del metabolismo y la anorexia. De todo lo anterior se infiere que en cualquier fiebre, además de los síntomas propios de la enfermedad causante, sea ésta un proceso infeccioso, inflamatorio o tumoral, haya que tener presente la significación clínica de otros síntomas y signos que no le son propios, y darles el valor que merecen para llegar a un diagnóstico correcto. Como ejemplo para reafirmar esto se puede señalar el tétanos. Cuando se relacionan todos los síntomas que en gran número de casos se encuentran, con seguridad no hay órgano ni sistema que esté ausente de la lista; pero

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entre ellos, unos son muy poco frecuentes y otros tan ubicuos, que se les suele hallar en casi todas las demás infecciones. Sin embargo, las contracturas y las mal llamadas convulsiones con los caracteres intrínsecos y evolutivos que se presentan en el paciente tetánico, es muy difícil que se vean en otra afección; por sí solos ellos identifican la enfermedad, mientras que todas las otras manifestaciones es posible adscribirlas a la toxemia general que existe. Analizadas las principales manifestaciones clínicas de un síndrome febril y antes de comenzar con el estudio de la clasificación según el tiempo de duración de éste, es necesario exponer los cuatro pilares básicos en los cuales descansa la valoración inicial de un síndrome febril, con el objetivo de que se puedan hacer conclusiones diagnósticas en el orden clínico. 1. Adecuada historia clinicoepidemiológica, donde se debe resaltar la cronología y duración del episodio febril, curva febril, síntomas acompañantes, medicamentos administrados, profesión, contacto con animales, picaduras de insectos, viajes, lugar de residencia, consumo de sustancias tóxicas, conducta sexual, hábitos alimentarios y contactos con enfermos febriles. 2. Examen clínico exhaustivo, que debe comprender una exploración física completa; sin pasar por alto un adecuado examen genital y ginecológico, otorrinolaringológico, dental, fondo de ojo y tacto rectal. 3. Valoración de la enfermedad de base si existiere insistiendo en los posibles antecedentes de insuficiencia renal, hepática, cardíaca o respiratoria, diabetes mellitus, inmunosupresores, neutropenia, utilización de medicamentos, adicción a drogas y presencia de cualquier tipo de prótesis (cardíaca, ortopédica, vascular, derivación de LCR, etc.) y de sondas. 4. Elementos que expresan gravedad del enfermo, tales como alteración del nivel de conciencia, shock, deterioro del estado general, disnea, hipotensión arterial, alteraciones hidroelectrolíticas y deterioro de las funciones renal o hepática. No es posible finalizar este aspecto de las manifestaciones clínicas sin hacer referencia a la exis-

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tencia de algunas causas particulares de hipertermia, a las que el médico se puede enfrentar en algún momento; dentro de ellas se señalarán dos: la hipertermia maligna, que es una anomalía hereditaria del retículo endoplásmico del músculo esquelético, que aumenta el calcio intracelular en respuesta a anestésicos inhalados, tales como el halotano o a la succinil-colina, y el síndrome maligno por neurolépticos de tipo de las fenotiacinas, como el haloperidol.

Clasificación La fiebre se presenta en una variedad tan amplia de procesos patológicos, que si no se le clasifica de alguna manera, la orientación diagnóstica ante ella sería punto menos que imposible, ya que las tres cuartas partes de las enfermedades conocidas decursan con fiebre en algún momento de su evolución. Aun considerando sólo los procesos infecciosos, sería cuestión de revisar el aspecto inflamatorio de todos los órganos y tejidos de la economía, que pueden, sin excepción, sufrir una invasión microbiana y cuya simple enumeración sería inacabable. Con el objeto de aportar al estudio de este síndrome un enfoque útil en la práctica clínica, se debe, en primer término, precisar el tipo de síndrome febril “puro”, sin localización detectable. Se trata del síndrome febril que se presenta en un paciente en quien el examen físico por los procedimientos habituales de la clínica corriente no logra poner de manifiesto ninguna anomalía orgánica fuera de los componentes habituales del síndrome febril. Y ésta no es una definición académica y artificial, sino una realidad clínica muy frecuente con que se tropieza muy a menudo el médico, cualquiera que sea el lugar donde ejerza sus funciones. Frente a un síndrome febril, ante todo se le debe clasificar en uno de los tres tipos siguientes: 1. Síndrome febril de corta duración, de un máximo de 5 días. 2. Síndrome febril prolongado, de evolución entre 6 y 21 días. 3. Fiebre de origen desconocido (FOD), más de 21 días, que puede prolongarse durante meses o años y cuyos criterios se expondrán más adelante. Hay que aclarar, sin embargo, que estos límites artificiales no son rigurosamente rígidos y que el

buen juicio permite, en los casos limítrofes, colocar de forma debida en una u otra situación un caso particular. Por lo demás, esta separación es indispensable, porque en la gran mayoría de los casos actúan diversas causas en los diferentes períodos señalados.

Síndrome febril de corta duración En el síndrome febril de reciente instalación está presente toda la patología febril existente. Hasta los procesos que luego serán prolongados o fiebre de origen desconocido son primero cortos. La experiencia enseña que, durante estos pocos primeros días, la gran mayoría de los casos está representada por infecciones fugaces de regiones limitadas de la piel o las mucosas, de formaciones linfáticas ocultas (adenoides, ganglios mesentéricos, etc.), imposibles de identificar, así como, sobre todo en los jóvenes, la multitud de virosis conocidas y desconocidas, para las que no se dispone de medios adecuados de diagnóstico. Todo esto hace que, además de la imposibilidad, sea inútil la mayoría de las veces poner en acción todos los medios de investigación por un síndrome febril que es muy probable desaparezca pocos días después. La presunción diagnóstica debe sustentarse en estos casos en la característica particular de la fiebre o del síndrome en total. Es bien conocida, por ejemplo, la forma de presentarse una crisis palúdica, con sus escalofríos violentos, pirexia exagerada, sudores profusos y la intermitencia clásica. De la misma manera, una fiebre remitente acompañada de escalofríos hará sospechar una sepsis generalizada. Pero muy pocas afecciones son identificadas desde el principio por el cuadro febril; sólo el profundo conocimiento de la enfermedad y la experiencia del médico serán de utilidad en estas situaciones. También el estado epidemiológico regional es muy importante en el diagnóstico de la fiebre, ya que la endemia o epidemia reinante debe pesar en el juicio médico. Por ejemplo, un paciente joven que convive con una familia o conglomerado donde se han presentado varios casos de sarampión, tiene que ser considerado como sospechoso de esta enfermedad si sufre un síndrome febril cuya causa no se explica de otra manera. En fin, conviene tener en cuenta ciertas circunstancias, tanto fisiológicas como patológicas, que for-

man un síndrome febril reciente, ya que a menudo orientan de forma conveniente hacia el diagnóstico, y en primer lugar la edad. Las infecciones virales propias del niño y del joven, tales como varicelas, sarampión, parotiditis, etc., deben presumirse desde 2 hasta 14 o 15 años. En toda fiebre que sobreviene en individuos de edad mediana y en los ancianos, hay que buscar con atención las linfadenitis que parten de lesiones micóticas de los pies. Los ancianos, prostáticos en gran número, sufren con frecuencia de infección urinaria, aun sin signos funcionales aparentes. No hay que olvidar la escasa reacción biológica del anciano, quien puede tener una grave neumonía sin apenas modificar la temperatura. Si se trata de un paciente diabético, es necesario que la infección renal esté siempre presente en la mente del médico, así como la tuberculosis pulmonar y las infecciones cutáneas. Pero con independencia de las consideraciones anteriores, casi nunca es posible hacer planteamientos diagnósticos certeros de orden puramente clínico frente a un síndrome febril corto, por lo que más importante resulta estudiarlo lo mejor posible por si rebasa los límites señalados y pasa a la categoría de prolongado. Hay que reiterar que la fugacidad de gran número de síndromes febriles, no justifica que de forma sistemática se apliquen para su diagnóstico los medios de investigación de que se dispone; los resultados de la mayor parte de ellos llegarían cuando ya la fiebre haya desaparecido. Además, es tan frecuente en el seno de una población la ocurrencia de un síndrome febril corto, que el estudio exhaustivo de cada uno de ellos haría incosteable la práctica de la medicina. La experiencia ha demostrado en estos casos que el hemograma, la gota gruesa y el examen de orina constituyen las investigaciones apropiadas, pues además de suministrar una orientación diagnóstica muy útil, son de ejecución rápida y de bajo costo. La importancia del hemograma no requiere apenas explicación. La serie roja manifiesta el aspecto cuantitativo y cualitativo de los hematíes, cuyas alteraciones pueden ser el resultado de procesos que al descubrirse ponen sobre la pista de diagnósticos específicos (hemólisis, leucosis, eritrosis) o, por el contrario, suelen ser el terreno que favorezca o permita determinadas infecciones (anemia perniciosa, anemia de células falciformes, etc.).

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Más fecundo aún en sugerencias diagnósticas es el estudio de los leucocitos. Sería interminable la enumeración de todas las posibilidades o vías diagnósticas que ofrece el estudio de la serie blanca del hemograma, que constituye de por sí una disciplina médica que todo clínico debe conocer de forma profunda, aunque a modo de ejemplo conviene señalar algunas situaciones. En patología resulta de gran utilidad clasificar una infección determinada según esté acompañada o no de leucocitosis. En el primer caso se trata por lo general de una infección bacteriana, sobre todo por cocos, y en el segundo se encuentran las infecciones virales. Más aún, cierto grado de leucopenia caracteriza a las infecciones por enterobacterias. La presencia de gránulos tóxicos, vacuolas, etc., expresa la severidad del proceso. El aumento de la proporción de las formas jóvenes (stabs, juveniles, mielocitos) y la desviación a la izquierda, como se le llama de forma común, provee de elementos para valorar la intensidad de la reacción medular. Es obvio recalcar el carácter decisivo de la investigación que nos ocupa en el estudio de las enfermedades de la sangre propiamente dichas, donde destacan por su malignidad las leucemias. A tal punto es importante el hemograma en el manejo de un síndrome febril, que no se concibe el estudio de éste sin la realización de aquél. En regiones donde la endemia palúdica es elevada, la gota gruesa, también rápida, económica, de alto rendimiento signológico, detecta una infección grave que tantas veces adopta el disfraz de cualquier otra entidad nosológica. El examen de orina es con seguridad uno de los más sencillos y menos costosos de todos los análisis de laboratorio. Por medio de él se orienta de forma adecuada el diagnóstico sobre infecciones urinarias, tan frecuentes como causas de síndromes febriles cortos; la presencia de diabetes, compensada o no; la coluria aclara algunos problemas de origen hepático, etc. En cuanto a la actitud del médico ante el síndrome febril de corta duración, aparte de las investigaciones ya señaladas, se podría calificar de sencilla de acuerdo con todo lo expresado con anterioridad: observar al paciente y no imponer tratamiento hasta que se presenten ciertas características especiales consideradas más adelante. Observar al enfermo quiere decir examinarlo todos los días, pues lo que en un momento determina-

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do no se aprecia, puede ser evidente al día siguiente. Todo paciente afectado de un síndrome febril debe considerarse todos los días como un enfermo nuevo. Cada día que pasa sin diagnóstico conmina al médico a ser más acucioso en su examen y a explorar regiones con frecuencia descuidadas: oídos, senos paranasales, cada uno de los cuerpos vertebrales accesibles, genitales, región interglútea, etc. Y la perseverancia tendrá como recompensa el descubrimiento de un foco hasta entonces inaparente, oculto. Podrían citarse ejemplos por millares de descubrimientos insospechados de causas de síndromes febriles. Mientras no se tenga diagnóstico, en principio no debe administrarse tratamiento medicamentoso alguno para el síndrome febril, salvo las medidas higienodietéticas generales favorecedoras de la reparación orgánica, cualquiera que sea la enfermedad: reposo, buena alimentación, supresión de tóxicos, alejamiento de conflictos, etc. Aun los medicamentos paliativos, como son los analgésicos y los antipiréticos, deben darse sólo cuando realmente el paciente se siente muy mal sin ellos, por ejemplo, ante una cefalea torturante, escalofríos insoportables, pirexias amenazadoras, etc.; pero en gran número de casos estos productos pueden suprimirse o reducirse a un mínimo insignificante. Por supuesto, con mucho menos fundamento debe pensarse en medicación específica antinfecciosa. La razón de la restricción de fármacos resulta bien clara, ya que la enfermedad es una entidad biológica que manifiesta su existencia por una serie de alteraciones, entre las cuales está la fiebre, cuya diversidad, secuencia o combinación la definen y, por consiguiente, su reconocimiento sirve de identificación del proceso, lo que en clínica se llama el diagnóstico. Si como medida de complacencia o por temor el médico suprime la fiebre, elimina las sensaciones desagradables o anormales y, peor aún, si por desorientación bloquea las posibilidades de desarrollo de la enfermedad o introduce en el organismo agentes capaces de añadir, directa o indirectamente, manifestaciones extrañas al proceso que se quiere identificar, como las pueden provocar los antibióticos intempestivos, mal empleados o inútiles; si, en una palabra, se desfiguran o deforman las características usuales de la incógnita que se trata de despejar, no se está haciendo más que añadir dificultades al ya difícil problema del diagnóstico.

Una neumonía sin fiebre por la dipirona indicada, unas varicelas complicadas con vómitos por la tetraciclina ingerida y una fiebre medicamentosa, prolongada después de la curación de una simple linfangitis tratada con altísimas dosis de penicilina, son unos pocos ejemplos encontrados al azar. Por otra parte, si después de un tratamiento “a ciegas” el síndrome febril no cede, ¿qué hacer?, ¿aumentar la dosis?, ¿recurrir a otra droga?; y si coincidiendo con el tratamiento el síndrome febril desaparece, ¿cómo estar seguro de que la curación se debe al tratamiento empleado? Y, por otro lado, ¿qué enfermedad hemos curado? Es fácil comprender que esta actitud no es científica ni provechosa para el médico, que jamás perfeccionará de este modo su sentido clínico ni llegará a conocer sus medidas terapéuticas. Sin embargo, no hay que olvidar la posibilidad que se presenta a veces de un síndrome febril de una violencia extrema, con compromiso muy marcado del estado general del paciente, en el que todo parece indicar que la actuación inmediata, polifacética y masiva sería la única medida que salvaría al enfermo. En estos casos es aconsejable poner en práctica todos nuestros recursos y al mismo tiempo realizar las investigaciones pertinentes que, en definitiva, darán la pauta final que se debe seguir. Pero se debe saber que en el síndrome febril de corta duración, tal como aquí se ha definido, esta eventualidad es muy poco frecuente en el adulto. La mayor parte de las veces en que se trata de justificar un tratamiento “de múltiple efecto” y de dosis inusitadas, es el médico quien, falto de experiencia y contagiándose con la desesperación de la familia, ha actuado sin la serenidad debida, actitud poco científica que se debe evitar.

Síndrome febril prolongado Pasados los 6 primeros días, el síndrome febril se considera prolongado. Las infecciones virales o bacterianas de curso fugaz y pronóstico benigno que constituyen el grueso de las fiebres de corta duración, ya han debido extinguirse. Todo paciente que mantiene un estado febril más de 5 días, puede estar afectado por cualquiera de los grandes procesos patológicos infecciosos o no, en los que la fiebre es un componente de importancia y cuyo pronóstico, a menudo grave, exige un diagnóstico lo más precoz y preciso posible, único medio de escoger la tera-

péutica. Por estas razones, la conducta del médico en similares circunstancias debe ser más enérgica e inquisitoria de lo que era en el período anterior. Son diversas las causas por las que un síndrome febril pasa a ser prolongado y hasta una FOD sin que el examen físico más prolijo descubra un foco que lo explique en algún órgano. En primer lugar, puede ocurrir que tal foco no exista. Se trata de un estado séptico en el que el germen causante no se localiza en sitio alguno, sino que invade la sangre. Así sucede en la fiebre tifoidea, el paludismo y en todas las sepsis generalizadas, en gran número de las cuales la puerta de entrada suele ser inaparente o pequeña (meningococia, neumococia, etc.) y durante cierto tiempo o definitivamente no dar tampoco focos secundarios. Como se comprende, no hay posibilidades de demostrar en estas circunstancia foco alguno. Otras veces durante un tiempo más o menos prolongado, el foco original del síndrome febril, infeccioso o no, reducido de tamaño, asienta en el espesor de parénquimas de órganos o regiones poco accesibles a la exploración; sin embargo, estos focos son capaces de provocar la toxemia febril sin alterar la función del órgano que lo alberga ni la de los vecinos. Así ocurre en los primeros momentos en que se forma un absceso hepático o cerebral, un linfoma mediastinal o mesentérico, etc. Por otra parte, un examen hecho en un período más adelantado de la evolución de estas lesiones, podrá poner de manifiesto un tumor hepático, un síndrome encefálico con hipertensión intracraneal o no, o un síndrome mediastinal, etc., que entonces denuncien el proceso. La prolongación del síndrome febril se debe en otras ocasiones a la naturaleza misma de su germen causal. Se conoce la tendencia a la cronicidad de las afecciones tuberculosas, así como las producidas por la brucelosis, entidades nosológicas que se deben tener muy en cuenta, sobre todo la primera, en todos los síndromes febriles prolongados, más en nuestros tiempos, donde hay un alza de la enfermedad en todas las latitudes. Pero con mucha mayor frecuencia de lo que debiera ocurrir, se encuentra como causa de la “pureza” de un síndrome febril, es decir, ausencia del foco que explique la fiebre, la insuficiencia del examen físico. Son incontables los ejemplos en que fiebres inexplicables mantenidas durante 12, 14 o más días, se han identificado con facilidad al examinar con

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cuidado al paciente desnudo y podido demostrar una orquitis que no llamaba la atención del propio individuo, una metroanexitis cuya leucorrea la enferma interpretaba sin importancia, una celulitis inguinoperineal, etc. Por estas razones hay que insistir en que el examen físico debe ser repetido, exhaustivo, si no se quieren ignorar diagnósticos a veces fáciles. Una vez depurado el síndrome febril, convencido el médico de que no hay localización descubrible, es preciso primero hacer un planteamiento diagnóstico presuntivo, razonable, y después actuar en el sentido de las investigaciones y a veces también en el de la terapéutica. En primer lugar es preciso hacerse un planteamiento diagnóstico presuntivo para dirigir mejor las investigaciones, ya que existe un grupo de pruebas que se deben aplicar de igual forma a todos los casos y, por otra parte, para enfocar con algún fundamento una terapéutica que se estime obligada a instituir, si como ocurre en no raras ocasiones, no es posible llegar a un diagnóstico seguro. Este planteamiento diagnóstico debe basarse en las características propias del síndrome. Los conocimientos y la experiencia del médico de asistencia deben permitirle una tentativa racional basándose en datos como la presencia o no de escalofríos y la repetición de éstos, la altura de la fiebre en la gráfica y sus características evolutivas (continua, intermitente, ondulante, recurrente, etc.), la relación del pulso con la temperatura, la mayor o menor toma del estado general, la valoración juiciosa de los síntomas de órganos o sistemas más sobresalientes o significativos que siempre existen en el síndrome febril, aunque no sean expresión de una verdadera localización, y otros detalles cuya apreciación constituye parte de la experiencia clínica. También ha de tenerse en cuenta la epidemiología regional o nacional y la presencia de vectores que no existían o han aumentado (Aedes aegypti); las estadísticas de los servicios hospitalarios, en particular de las enfermedades infecciosas, pueden servir de base a una jerarquización de las posibilidades diagnósticas, lo que unido a las consideraciones del párrafo anterior, constituyen un sólido apoyo para formular la hipótesis diagnóstica. Inmediatamente después debe iniciarse la búsqueda del agente etiológico del síndrome febril por todos los medios disponibles. Las investigaciones deben indicarse de forma sistemática; éstas son hemogra-

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ma completo con conteo diferencial, gota gruesa, eritrosedimentación, proteína C reactiva, hemocultivos (con preferencia en accesos febriles), reacción de Paul-Bunnell y las de cuantos antígenos de enfermedades capaces de producir fiebre se disponga, examen de orina simple, urocultivos y coprocultivos. No olvidar el test de leptospiras, el VIH, cituria y conteo de Addis, y otros estudios serológicos según el criterio del médico ante su enfermo, y una radiografía de tórax simple. Cada una de estas investigaciones se repetirán las veces que se estime necesario. Más adelante y de acuerdo con la evolución del caso, las sospechas que surjan y las posibilidades disponibles, conviene investigar células LE, anticuerpos antinucleares (ANA), inmunocomplejos circulantes y estudios del complemento, tomar biopsia de piel y músculos y de ganglios (si existieren adenopatías), etc. En un buen número de casos, mediante la atenta observación y el examen diario del enfermo, los datos suministrados por los medios de diagnóstico y la propia evolución del paciente, se logra al fin determinar el agente causal o la enfermedad en cuestión, lo que permitirá instituir el tratamiento específico correspondiente. En otro porcentaje de casos, que con seguridad incluye la mayoría de los pacientes, el enfermo cura de manera espontánea con sólo el reposo en cama, sin que de ninguna manera se pueda sospechar qué causa produjo el síndrome febril y sin que todas las investigaciones realizadas, que a veces desesperan al paciente, hayan podido esclarecer el diagnóstico. Es ésta una eventualidad que debe siempre tener presente el médico al valorar el tratamiento que en determinadas circunstancias, justificadas o no, se decida imponer a un síndrome febril. Porque, en realidad, toda vez que el síndrome febril no es una entidad nosológica, sino un aspecto, una manifestación de muchas enfermedades con causas tan disímiles como una infección, una neoplasia, una colagenosis, etc., no parece lógico aplicar tratamiento alguno, salvo las medidas de orden general para facilitar las funciones orgánicas: reposo, adecuado aporte de líquidos y de alimentos y nada más. Es por esto que la primera y más enfática recomendación que se puede hacer al estudiante de medicina como conducta que debe seguir frente a un síndrome febril sin localización, es no aplicar tratamiento alguno, salvo en una de las tres circunstancias siguientes: cuando se

hace el diagnóstico, cuando no es posible hacer el diagnóstico o cuando la situación del paciente sea tan precaria, que se tema un desenlace fatal si algo no interrumpe su empeoramiento progresivo. La primera eventualidad es lógica y no merece explicaciones; pero no así la falta de diagnóstico, que parece contradecir cuanto se ha expuesto hasta ahora, por lo cual merece un comentario. En efecto, con frecuencia se ven pacientes que tienen un síndrome febril durante semanas o meses, y a los cuales se les han realizado múltiples investigaciones, muchas de ellas traumatizantes y peligrosas; sin embargo, a pesar de todos estos procedimientos no se ha podido descubrir la causa de su fiebre, que día a día los depaupera. En estas circunstancias es humano actuar de una manera más positiva, con lo que parezca más conveniente, o mejor aún, con todo lo que se disponga para tratar de dar solución al problema del enfermo, incluso a costa de ignorar la causa de su fiebre. El mismo razonamiento se aplica a la tercera posibilidad, cuando desde temprano en el curso de su evolución, aún con las investigaciones incompletas o inexistentes, el desarrollo extraordinariamente maligno del síndrome hace alarmante la situación .

Fiebre de origen desconocido (FOD) Esta variedad de fiebre resulta un verdadero reto al médico en general y al clínico en particular; su definición fue hecha en 1961 por dos médicos norteamericanos, Petersdorf y Beeson, los que plantearon tres criterios diagnósticos en un artículo que se considera clásico: a) Fiebre de 38,3 ºC o más en varias ocasiones. b) Más de 3 semanas de duración. c) Paciente cuyo diagnóstico etiológico permanece desconocido después de una semana de estudio hospitalario. Hoy el tercer criterio es motivo de controversias y no se adapta a la realidad, ya que muchos enfermos con FOD pueden ser estudiados en un medio extrahospitalario. El propio Petersdorf, en 1992, admitió como una alternativa a su antiguo criterio “una semana de investigación ambulatoria intensiva e inteligente”.

La mayoría de los pacientes con FOD no son portadores de enfermedades raras, sino que sufren disturbios comunes que se presentan de modo atípico. Los estudios demuestran que alrededor del 40 % de los casos son producidos por enfermedades infecciosas, donde se destacan los abscesos abdominales (hepático, subfrénico, subhepático y otros) y pélvicos; la tuberculosis, sobre todo en su forma miliar; la endocarditis infecciosa; infecciones por el VIH, por Cytomegalovirus y por el virus de EpsteinBaar, y las micosis profundas (histoplasmosis, aspergilosis, etc.). El segundo grupo de las causas (20 %) corresponde a las neoplasias primarias o metastásicas, hematológicas o de órganos, donde la fiebre puede estar relacionada con el propio tumor o ser producida por una infección sobreañadida, obstrucción local por el tumor y por complicaciones quirúrgicas, en el caso de que el paciente haya sido intervenido. Aquí hay que pensar en linfomas, leucemias, hipernefroma y tumores del hígado, páncreas y colon. Las enfermedades del tejido conectivo colágeno y las vasculitis son también un grupo común de entidades que caen en esta categoría; por tanto, no resulta infrecuente que un LED, la enfermedad de Still, las vasculitis por hipersensibilidad a fármacos, la arteritis de células gigantes y la polimialgia reumática, hagan su debut de esta forma. Por otro lado, la esclerodactilia y la poliarteritis nudosa lo hacen con menos frecuencia. Por último, a pesar de todos los esfuerzos, alrededor de un 10 % de los pacientes queda sin un diagnóstico o éste se hace muy tarde. Existe en este grupo una gran cantidad de enfermedades, entre las que se deben resaltar la sarcoidosis, fiebre medicamentosa, embolias pulmonares múltiples y tiroiditis. Más recientemente, en 1991, Durack y Street, además de la llamada FOD clásica que se acaba de describir, han categorizado por su importancia diagnóstica la FOD en el curso de la infección por el VIH en pacientes neutropénicos y en la infección nosocomial; esta última es la que aparece en enfermos ingresados para cuidados agudos, que se encontraban afebriles y sin evidencia de infección en el momento de su admisión, en los que se detecta fiebre igual o mayor de 38,3 ºC en varias ocasiones y que tras 3 días de estudio no se aclara el diagnóstico (incluye 2 días de cultivos microbiológicos).

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POSIBLES CAUSAS DE FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO Enfermedades infecciosas

Colagenosis-vasculitis

Abscesos abdominales y pélvicos. Infección de vías biliares. Tuberculosis miliar y extrapulmonar. Endocarditis infecciosa. Enfermedad pélvica inflamatoria. Osteomielitis. Infección por Cytomegalovirus. Infección por virus de Epstein-Baar. SIDA. Paludismo. Micosis profundas.

Arteritis de células gigantes. Vasculitis por hipersensibilidad. Lupus eritematoso diseminado. Enfermedad de Still. Poliarteritis nudosa. Otras Sarcoidosis. Tiroiditis subaguda. Colitis ulcerativa idiopática. Enfermedad de Crohn. Microembolismos pulmonares. Fiebre medicamentosa.

Neoplasias Linfomas. Leucemias. Tumores hepáticos. Cáncer del colon. Hipernefroma. Metástasis. Cáncer del páncreas.

El abordaje diagnóstico de una FOD se basa en los 4 principios ya señalados para el síndrome febril en general; no obstante, en este tipo de pacientes hay particularidades que los caracterizan. No es posible ni factible la creación de patrones o protocolos

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de investigación iguales para todos los enfermos, por lo que se impone una individualización que depende en gran medida de un buen juicio clínico, que evitará la realización innecesaria de numerosos estudios complementarios, algunos de ellos caros, molestos y no exentos de riesgos. De todas formas, es lógico que deba existir un orden en el estudio de los pacientes, pero no es preciso realizarlos todos; deben ser seleccionados teniendo en cuenta el contexto clínico y epidemiológico, además del estado del enfermo. Se debe comenzar con un estudio básico de laboratorio, que incluya: hemograma completo, eritrosedimentación, examen parcial de orina, proteína C reactiva, título de ASO, electroforesis de proteínas, urocultivos, coprocultivos y hemocultivos (3 muestras de sitios diferentes); heces fecales, prueba de Mantoux, gota gruesa, factor reumatoideo, ANA, VIH y estudios imagenológicos; rayos X de tórax y ecografía abdominal y cardíaca. En una segunda etapa, después de la reevaluación clínica del enfermo, se deben indicar otros estudios inmunológicos, hacer TAC y RMN en dependencia del criterio médico, medulograma con medulocultivo y estudios biópsicos y laparoscópicos; en algunos casos habrá que llegar a exámenes con radioisótopos y angiográficos. Siguiendo estos pasos, la mayoría de las veces el resultado final será el éxito en la búsqueda etiológica y la instauración de la terapéutica correspondiente a la enfermedad descubierta.

63 INFECCIÓN NOSOCOMIAL

Desde el surgimiento de la medicina, ésta enfrentó un obstáculo que aún le ha sido imposible vencer en su totalidad: la infección. Las enfermedades infecciosas siguen constituyendo un capítulo importante de la patología y de ellas, la historia de las infecciones nosocomiales (IN), es decir, de aquellas originadas durante el proceso asistencial hospitalario en su forma endémica o epidémica, es tan antigua como la historia del hospital, y han existido desde el momento en que por primera vez se agrupó a los enfermos para proporcionarles los cuidados necesarios. No obstante, aunque en la actualidad se considera que el hospital es una institución asistencial, docente y de investigación donde se aplican los servicios diagnósticos y terapéuticos más modernos, también constituye un sitio peligroso para los enfermos, porque el desarrollo de la tecnología médica implica riesgos, de los cuales el más grave es la aparición de infecciones intrahospitalarias, cuyo estudio sistemático se inició en los años 50 del pasado siglo, primero con un enfoque descriptivo y después con investigaciones multicéntricas que posibilitaron el diseño de programas específicos para su prevención y control. Cuando en la Edad Media se crearon por primera vez hospitales en Europa, eran principalmente sitios para moribundos y al ser las instalaciones primitivas, las infecciones se diseminaban con facilidad de un paciente a otro y los hospitales adquirieron la despreciable apreciación de “casas de peste”. En tales circunstancias, a mediados del siglo XIX, un médico húngaro, Ignaz Phillip Semmelweis, encontró que la mortalidad en las dos salas de Obstetricia (que tenían características similares) del Hospital General de Viena, era muy diferente y que esto se debía a la sepsis puerperal. Y aunque Semmelweis enunció sus hallazgos antes de formularse la teoría de los gérmenes como causa de enfer-

medad, fue capaz de identificar una diferencia, en apariencia insignificante, entre las dos salas de Obstetricia: los partos en la sala con mortalidad baja eran atendidos por parteras, mientras que en la de alto riesgo los llevaban a cabo estudiantes de medicina y médicos; además, esta sala se hallaba al lado de la dedicada a las autopsias. Al analizar estos hechos, llegó a la conclusión de que las manos contaminadas, “no lavadas” de estudiantes y médicos que se trasladaban desde la sala de necropsias a la de partos, eran los vehículos potenciales para trasmitir la infección a las pacientes. Semmelweis insistió entonces en que el personal sanitario se lavara las manos después de las necropsias y antes de examinar a cada enferma. De inmediato, la mortalidad en la sala de riesgo se redujo a cifras inferiores a las de la otra sala. Por tanto, la investigación sobre sepsis puerperal de este médico húngaro en el siglo XIX constituye, sin dudas, el primer ejemplo histórico de la vigilancia moderna de estas infecciones. Así, se considera a Semmelweis como el iniciador de la campaña para controlar las sepsis en los hospitales, y todavía, en los inicios del siglo XXI, sigue siendo válida su insistencia en el lavado de manos de todos los que proporcionan cuidados asistenciales, ya que son vehículos potenciales para trasmitir los agentes patógenos.

La infección nosocomial como problema de salud La IN representa un problema de salud debido a su elevada frecuencia, prolongada estadía, consecuencias fatales y alto costo hospitalario, que permite medir la eficiencia de un hospital junto a otros indicadores de morbilidad, mortalidad y aprovechamiento de recursos.

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Por estas razones, en fecha reciente la OMS reconoció que las IN constituyen un problema de salud pública internacional importante y las tasas de infección intrahospitalaria (IIH) representan un indicador sensible de la calidad asistencial, de manera tal, que determinados niveles de infección deben considerarse como un resultado inadecuado de la estructura y organización hospitalarias, ya que los errores en el control de estas infecciones parten del desconocimiento de la Unidad de sus propios problemas y de la forma de enfrentarlos, lo cual se reduce de manera significativa en la medida en que la gerencia hospitalaria consolide el programa de control de las IN. Se estima que en los EE.UU., por cada 100 ingresos en un hospital de cuidados agudos ocurren de 5 a 8 infecciones nosocomiales, lo que origina de 2 a 4 millones de esta eventualidad por año. Algunas IIH son más notables que otras, pero consideradas en su conjunto, se estima que requieren más de 6 millones de días de permanencia adicional en un hospital al año y contribuyen a la mortalidad de numerosos pacientes. Se calcula que el costo directo anual de las IN en los EE.UU. sobrepasa los 1 000 millones de dólares y los costos indirectos podrían doblar esta cifra; suelen originar un promedio de 1,3 a 26,3 días adicionales de hospitalización, que junto al elevado consumo de medicamentos, obliga a invertir más de 1 000 millones de pesos en el país por este concepto. Aun en países desarrollados, alrededor del 6 a 7 % de los pacientes ingresados adquieren una IN y el 3 % de ellas constituyen causa directa de muerte. En nuestro país, la Dirección Nacional de Hospitales propuso en marzo de 1997 una tasa de IIH entre 4,5 y 7 %, y para los principales servicios, en Medicina, 2,7 a 3,2 %; Cirugía 3,0 a 4,0 % y en UCI/UCIM, 4,5 a 10,9 %. Sin embargo, la aparición de una IIH no indica por sí sola que el hospital o el personal sanitario sean responsables de ésta, ya que muchas de ellas no son evitables, pero los problemas medicolegales surgen cuando se demuestra que en la institución se actuó con negligencia respecto al cumplimiento de las normas adecuadas de su cuidado, lo cual en países capitalistas representa un serio problema económico, pues las IN determinan procesos legales de indemnización, tanto en clínicas privadas como en hospitales estatales, con pér-

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dida de prestigio de la institución y disminución de la clientela. Estadísticas internacionales reflejan, en sentido general, que las infecciones respiratorias generan una mortalidad directa estimada en 5 a 10 %, con 8 días adicionales de hospitalización por IN, mientras que las infecciones del torrente sanguíneo contribuyen de manera directa a la muerte en un 25 % aproximadamente y originan alrededor de 14 días de sobreestancia hospitalaria, lo cual da una idea de su magnitud. Un problema relacionado con las IIH que no ha sido estudiado lo suficiente es el de las infecciones nosocomiales múltiples (INM), por lo que se carece de datos sobre sus características epidemiológicas más importantes. Este término se refiere a la presencia de dos o más infecciones en el mismo paciente y algunas estadísticas reportan que las INM representan cerca del 11 % de todas las IN que aparecen en los hospitales y suelen prevalecer en pacientes mayores de 60 años, en particular las infecciones dobles procedentes de servicios quirúrgicos, UCI y hemato-oncología; los principales microrganismos aislados son las enterobacterias y el género estafilococo.

Concepto Se denomina IIH o IN a aquella que no estaba presente en el período de incubación en el momento del ingreso en el hospital, que se manifieste clínicamente, o sea, descubierta por la observación durante la cirugía, procederes diagnósticos o esté basada en el criterio clínico. Se incluyen aquellas que por su período de incubación aparezcan con posterioridad al alta del paciente y se relacionen con los procederes o actividad hospitalaria (lo cual es relativamente frecuente en las infecciones de la herida quirúrgica), así como las que tienen que ver con los servicios ambulatorios. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de una IN presente desde el mismo momento del ingreso, si está vinculada de forma directa con un ingreso previo. Excepto en pocas situaciones especiales que se señalarán más adelante, no se toma un tiempo específico durante o después de la hospitalización para determinar si una infección debe ser confirmada como intrahospitalaria si existe evidencia que la relacione con la hospitalización.

Por otro lado, no se considera IIH aquella que se asocia con complicación o extensión de infecciones presentes al ingreso, a menos que un cambio de agente patógeno o de síntomas sugiera la adquisición de una nueva infección. Se estima IN la que se presenta en el recién nacido como resultado del paso por el canal del parto, pero no es así aquella infección que es conocida o está probado que haya sido adquirida por vía trasplacentaria (herpes simple, toxoplasmosis, rubéola, Ciytomegalovirus, sífilis) y que comienza precozmente tras el nacimiento. De no tenerse en cuenta estas particularidades, se pueden introducir datos no fidedignos en la medición de este indicador.

Epidemiología Los patógenos de mayor prevalencia en las IN han variado como consecuencia de muy diversos factores a lo largo de las pasadas décadas. La bibliografía médica de los siglos XVIII y XIX contiene descripciones de infecciones de heridas que alcanzan el 50 % o más, debidas por lo general a estreptococos y estafilococos. La introducción de la penicilina en 1941 controló las infecciones por estreptococos, pero los estafilococos se hicieron resistentes a este fármaco y a toda una serie de antimicrobianos introducidos en los años siguientes. Por tanto, las IN en los decenios de 1950 y 1960 fueron casi sinónimos de infección estafilocócica y se produjo un incremento alarmante de sepsis globales pandémicas graves por Staphylococcus aureus en unidades quirúrgicas y pediátricas de numerosos hospitales americanos y europeos. Por razones no claras, en 1970 disminuyó el predominio de gérmenes grampositivos, sobre todo S. aureus, como agentes etiológicos de IIH, y los microrganismos gramnegativos llegaron a ser los principales patógenos nosocomiales, en particular E. coli, P. aeruginosa y el grupo Klebsiella, Enterobacter y Serratia. En la década de 1980 hubo otro cambio: resurgieron los cocos grampositivos, estafilococos en general (ahora resistentes a la meticillina e incluso a la vancomicina) y enterococos, como los agentes predominantes en enfermos con dispositivos, prótesis y líneas vasculares, y en pacientes quirúrgicos e inmunosuprimidos; así como gérmenes previamente inocuos o contaminantes de rutina, tales como los estafilococos coagulasa-negativa mucus-positivo y

las corynebacterias. Un problema reciente es la participación de los hongos en las IN, en especial del género Cándida, cuya identificación como patógeno oportunista es cada vez más frecuente, sobre todo en UCI, en sujetos con nutrición parenteral e inmunosuprimidos. Un agente con particular relevancia actual y futura es el Mycobacterium tuberculosis, dado el incremento de casos de tuberculosis —como enfermedad reemergente— en pacientes con inmunosupresión, sobre todo con SIDA y otras causas, lo cual representa un grave riesgo dentro del hospital. En la década de 1990 y hasta el momento actual, el médico enfrenta IIH por agentes multirresistentes con altísima mortalidad, de todo lo cual se infiere que aquéllas han cambiado en respuesta a los adelantos científicos y tecnológicos de la medicina y, por tanto, su frecuencia ha estado ligada al desarrollo de la atención hospitalaria, de forma tal, que se establece una relación directa entre esta complicación y la incorporación de procedimientos diagnósticos y terapéuticos cada vez más invasivos. De esta manera, la tecnología capaz de salvar la vida, sobre todo los numerosos implementos utilizados, como tubos endotraqueales, endoscopios y catéteres intravasculares, sondas intracraneales, drenajes de heridas quirúrgicas y sondaje vesical, así como el envejecimiento de la población y el incremento de las intervenciones médicas y quirúrgicas agresivas, que incluyen trasplantes de órganos, implantación de cuerpos extraños y xenotrasplantes y el uso de poderosos inmunosupresores, han creado una cohorte de personas en extremo susceptibles que, entre otros factores, pueden considerarse como espadas de doble filo, ya que amplifican el potencial de colonización por patógenos nosocomiales e incrementan de forma significativa la vulnerabilidad para la infección. Así, los tres gérmenes grampositivos nosocomiales más comunes en la última década: S. aureus, estafilococo coagulasa negativa y enterococos, acumularon el 34 % de las IIH, y los cuatro principales gramnegativos: E. coli, P. aeruginosa, Enterobacter spp y Klebsiella pneumoniae, representaron el 32 % de éstas. Además, en los últimos 30 años se han desarrollado unidades especializadas de alto riesgo, como las de Hemodiálisis y Trasplante renal, Neonatología, etc.; pero sobre todo las UCI/UCIM, donde se concentran los enfermos más graves e inestables en

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sus constantes fisiológicas y en las cuales la IIH adopta características específicas con un riesgo mayor de complicación y muerte. La medicina del paciente crítico se ha vuelto equivalente a medicina de alta tecnología con monitorización hemodinámica y metabólica meticulosa de líquidos y electrólitos, apoyo ventilatorio con equipos complejos, nutrición parenteral o enteral, hemodiálisis, monitoreo de la presión intracraneal, etc; además, un gran número de estos individuos padecen enfermedades subyacentes que comprometen la resistencia del huésped junto a los cambios de la flora que acompañan a las afecciones graves o son condicionadas por el uso a veces indiscriminado de antimicrobianos que predisponen al enfermo a la colonización por microrganismos multirresistentes o afectan los mecanismos de defensa del huésped. Esto trae como resultado que la tasa de IN en adultos y niños atendidos en las UCI es de forma aproximada tres veces mayor que en otros servicios. Los pacientes en esas unidades son específicamente vulnerables a sufrir bacteriemias primarias, la mayoría vinculadas a un acceso vascular, o relacionadas con intubación endotraqueal y ventilación mecánica; infecciones intrabdominales secundarias a cirugía o traumatismo e infecciones del tracto urinario de origen micótico, sobre todo por Candida.

Factores predisponentes Los factores que determinan el riesgo de un paciente para adquirir una IIH, se agrupan en tres categorías principales: 1. Resistencia inherente del individuo a la infección. Está condicionada por características de edad, sexo, estado nutricional, naturaleza y gravedad de la enfermedad subyacente e integridad de los mecanismos de defensa del huésped ante la infección, en particular de la piel y mucosas. 2. Modificación de la susceptibilidad intrínseca del paciente por las manipulaciones diagnósticas y terapéuticas que recibe. Los tratamientos farmacológicos pueden elevar el riesgo de infección; por ejemplo, la quimioterapia del cáncer elimina casi todos los neutrófilos circulantes en el enfermo; los regímenes de inmunosupresión utilizados en el trasplante de órganos anulan la respuesta inmunológica nor-

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mal a los microrganismos; el uso a veces indiscriminado de los antimicrobianos favorece la aparición de gérmenes resistentes a los antibióticos utilizados y, por tanto, son más difíciles de combatir. Por otro lado, todo procedimiento invasor, sea diagnóstico o terapéutico, aumenta el peligro de infección porque viola la barrera cutánea o mucosa a la invasión microbiana y permite la presencia de cuerpos extraños, con las consecuencias que de ello se derivan. No obstante, los riesgos varían según el grado de invasividad. 3. Exposición del sujeto a un ambiente hospitalario. Por supuesto que esto implica una mayor posibilidad de contacto con bacterias patógenas provenientes de este medio, de otro paciente o del propio personal sanitario. Estos factores de riesgo se clasifican, a su vez, en intrínsecos y extrínsecos. Factores intrínsecos • Edades extremas (neonatos o mayores de 60 años). • Enfermedades neoplásicas. • Diabetes mellitus. • Enfermedad respiratoria crónica. • Malnutrición por defecto o por exceso (desnutrición u obesidad). • Enfermedades hematológicas (sobre todo anemia). • Enfermedades neurológicas. • Malformaciones anatómicas y desórdenes funcionales. • Quemaduras. • Herida traumática. • Otras. Factores extrínsecos • Alteración (accidental o yatrogénica) de la piel y mucosas. • Tratamientos previos (antibioticoterapia, citostáticos, corticoterapia, radioterapia). • Sondaje vesical y otras instrumentaciones del tracto genitourinario. • Vías de acceso intravascular (aguja metálica, trócar, mocha, catéter venoso o arterial, venodisección).

• Ventiloterapia (catéter para oxígeno, nebuliza-

Modos de trasmisión

dor, aerosol, ventilación mecánica, intubación endotraqueal, bolsa con máscara). • Encamamiento. • Diálisis peritoneal, hemodiálisis o ambas. • Transfusiones. • Intervención quirúrgica. • Otros procederes diagnóstico-terapéuticos tales como: inyección intramuscular; punción lumbar, abdominal, pleural, pericárdica; traqueostomía; endoscopias como laparoscopia, cistoscopia, etc.

Los patógenos nosocomiales se encuentran en objetos tanto animados como inanimados del entorno hospitalario; sin embargo, la contaminación del medio inanimado hospitalario no contribuye de forma apreciable al desarrollo de las IN, y sí ha aumentado de manera relevante la incidencia de la participación de dispositivos médicos contaminados; éste es un riesgo que se puede contrarrestar con el desarrollo de protocolos para su desinfección apropiada. De esta forma, el entorno animado del hospital es la fuente principal de IN, y está constituido por los pacientes y quienes los atienden, de ahí que el modo de trasmisión más frecuente de éstas es el de persona a persona, y el contacto estrecho que implica el cuidado del enfermo tiene a veces como resultado un intercambio mutuo de la flora microbiana. Por ejemplo, un patógeno clásico de hospitales es Staphylococcus aureus, mucho más común en el personal hospitalario que en la población general; estos “estafilococos de hospital” son más resistentes a los antibióticos que el estafiloco dorado adquirido en la comunidad con gran capacidad virulenta. Se acepta que las IN pueden tener un origen endógeno, cuando el paciente contrae la infección a partir de su propia flora, y uno exógeno, en el cual los microrganismos proceden de otra fuente distinta al propio enfermo. De esta forma, el contacto directo a través de las manos sigue siendo el medio de diseminación más común de agentes infecciosos a los enfermos (de origen exógeno). En ocasiones los patógenos provienen de la flora de quien cuida al paciente. A veces, las manos de enfermeras y médicos se contaminan de forma pasajera cuando atienden a una persona, y a continuación llevan los gérmenes al siguiente enfermo, lo cual se denomina “infección cruzada”. Éstos son los medios de diseminación de la flora grampositiva de la piel (S. aureus y S. epidermidis), bacilos gramnegativos (Enterobacter y Serratia) y algunos virus (Sincitial respiratorio, rotavirus). De todo lo cual se infiere, que la medida más eficaz para interrumpir la trasmisión consiste en el lavado de las manos, lo cual debe ser considerado en el diseño constructivo de los hospitales, así como la disponibilidad de desinfectantes específicos, sobre todo en áreas de alto riesgo.

Aparte de los factores descritos, existe una serie de elementos epidemiológicos secundarios que actúan como cofactores:

• La administración inadecuada de antimicrobianos debida a profilaxis incorrecta, su utilización en procesos virales y la tendencia al empleo de antibióticos novedosos. Esta prescripción inadecuada trae como consecuencia dos hechos negativos: el cambio ecológico dentro de la flora comensal del paciente y la aparición de microrganismos resistentes, así como la inducción per se de IN. • La violación de las medidas principales de asepsia y antisepsia, cuyo buen cumplimiento influye en la interrupción de los mecanismos de trasmisión, y el ejemplo principal lo constituye el lavado de manos por parte del personal sanitario entre pacientes y después de cualquier maniobra, medida de eficacia demostrada desde hace más de 100 años. • La infraestructura sanitaria, ya que el diseño arquitectónico debe evitar la aparición de situaciones que favorezcan el desarrollo de IN. • Insuficiencia de personal y de recursos, pues en situaciones de urgencia o de sobrecarga de trabajo puede ser difícil simultanear éste con una buena práctica de las normas de prevención y control de las infecciones, particularmente si existe cambio frecuente o constante de personal (en especial de enfermería), de modo tal que nunca se llegue a disponer de un equipo multidisciplinario entrenado en el cuidado de dichas normas.

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El papel de algunos virus debe ser siempre valorado, sobre todo por el peligro que implica su trasmisión para el personal sanitario y los pacientes, como es el caso del virus de la hepatitis A, B y C, infección por VIH y virus sincitial respiratorio, que tienen sus modos particulares de trasmisión. Otros microrganismos de gran capacidad patogénica son las pseudomonas en general y la P. aeruginosa en particular, debido a que son capaces de sobrevivir con un mínimo de requerimientos nutricionales, lo que les permite desarrollarse, incluso, en agua destilada. Estas características hacen factible que colonicen jabones y soluciones desinfectantes, por lo cual representan un peligro en la inhaloterapia. Algunos brotes debidos a infección por Legionella o Aspergillus constituyen ejemplos donde el ambiente inanimado general de un hospital suele ser foco de IN. Legionella puede multiplicarse en agua caliente y se le encuentra en regaderas, tinas y reservorios de agua en los hospitales infectando a los pacientes por el aerosol de agua contaminada y cuya erradicación de los sistemas institucionales de agua requiere el tratamiento con altas concentraciones de cloro o por calentamiento a elevadas temperaturas. Con respecto a Aspergillus, sus conidias se dispersan en el ambiente y los humanos se infectan al inhalarlas, sobre todo los inmunosuprimidos. La trasmisión aérea, aunque no es un factor significativo en la diseminación de patógenos en el hospital, ha producido brotes ocasionales de varicela y tuberculosis; esta última es en particular importante ante la posibilidad de que se trate de cepas multirresistentes, en general asociadas a la infección por VIH.

Tipos de infección nosocomial De las IN más comunes, se abordarán los principales aspectos referentes a su definición, epidemiología, diagnóstico, tratamiento y profilaxis.

Infección de las vías urinarias (IVU) La IVU nosocomial es la más frecuente de las infecciones adquiridas en el hospital y representa cerca del 40 % de éstas. El término de bacteriuria se refiere a la colonización del tracto urinario por bacterias, sin invasión hística y por definición, estos pacientes no presentan síntomas. La aparición de éstos, que reflejan la participación inflamatoria de la vejiga o riñones con

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la clínica clásica del síndrome miccional, define la condición de IVU, aunque ésta sólo aparece en el 25 a 35 % de los enfermos sondeados. En los casos asintomáticos, la presencia de piuria ayuda a diferenciar la infección de la mera colonización. El diagnóstico se basa en el cultivo de la orina, obtenida de forma adecuada, que en el paciente con sonda se debe recoger mediante punción del catéter vesical. Un conteo mayor de 100 000 unidades formadoras de colonias de un solo germen por mililitro de orina en ausencia de sonda vesical, es indicativo de infección. En enfermos con sonda vesical, conteos inferiores de colonias/ml pueden tener el mismo significado, e incluso, se suelen encontrar bacteriurias polimicrobianas hasta en un 15 % cuando la muestra de orina se obtiene con una técnica aséptica. El sondaje vesical forma parte del cuidado médico estándar y en la actualidad, a más del 10% de los pacientes ingresados se les indica una sonda vesical en algún momento de su estancia hospitalaria. Tanto en enfermos agudos como crónicos, ésta es responsable del 80 % de las IVU nosocomiales, y un 5 a 10 % adicional ocurre tras otras manipulaciones del tracto genitourinario. Los factores que predisponen al desarrollo de esta infección y que definen un grupo de población, hospitalizada o no, con alto riesgo de IVU, son intrínsecos y extrínsecos. Entre los primeros figuran: sexo (mayor riesgo en el femenino), edad, enfermedad de base, historia de infecciones urinarias previas y colonización del meato uretral. Los extrínsecos incluyen el sondaje vesical y otras instrumentaciones vesicouretrales. La magnitud de la IVU nosocomial es aún mayor en ancianos internados en asilos, centros de rehabilitación y unidades de cuidado prolongado donde se atienden pacientes neurológicos con secuelas de enfermedad cerebrovascular o paraplejía. De ahí que exista un 10 o 20 % de IVU de “aparición espontánea”, que está relacionada con los factores predisponentes señalados como intrínsecos. La sonda vesical es un sitio de adherencia y persistencia bacteriana, la cual destruye la capa de mucopolisacáridos que recubre la vejiga, daña el revestimiento epitelial de la pared vesical e induce una reacción inflamatoria, además de impedir un vaciamiento vesical completo.

Aunque las INVU suelen ser asintomáticas o leves, curan con poco o ningún tratamiento después de extraer la sonda y sólo prolongan en 1 o 2 días la estancia en el hospital, son importantes porque en ocasiones se agravan y 1 de cada 200 infecciones de este tipo da lugar a bacteriemia, y además, porque muchas de ellas son causadas por cepas de bacterias resistentes a los antibióticos. La mortalidad global es baja (menor de 3 %). Los microrganismos más frecuentes en la IVU nosocomial son: E. coli, enterococos, especies de pseudomona y Enterobacter (Klebsiella). En los enfermos debilitados y con sonda vesical permanente, se encuentran estafilococo coagulasa negativo, Morganella morganii y Candida albicans. Con respecto al manejo terapéutico de estos pacientes, ante una infección urinaria espontánea es recomendable instaurar tratamiento. En el hospitalizado con sonda, éste está indicado si existe una enfermedad de base que implique riesgo (neutropenia, obstrucción de las vías urinarias o del sistema de drenaje, trasplante renal, etc.), o en caso de retirada del catéter, ya que resulta inefectivo tratar de erradicar la bacteriuria manteniendo la sonda, pues sólo conduce a la aparición de cepas más resistentes. La antibioticoterapia se basará en la experiencia clínica y los agentes etiológicos aislados. Las medidas básicas para la prevención de las IVU por sondaje vesical son las siguientes: • Instalar sondas sólo cuando sea de estricta necesidad y de calibre apropiado. • Emplear técnicas correctas de inserción aséptica, equipo estéril, fijación adecuada de la sonda y sus cuidados de mantenimiento. • Utilizar sistemas de drenaje estériles y por completo cerrados, siempre por debajo del nivel de la vejiga. • Reducir el tiempo de permanencia de la sonda. Valorar la cateterización intermitente (sobre todo en sondeos prolongados). • Obtener las muestras para urocultivo con técnica aséptica. • Mantener el flujo de la orina libre de obstrucciones. • Hacer énfasis en el lavado de las manos inmediatamente antes y después de cualquier manipulación de la sonda o de los componentes del sistema de drenaje.

Bacteriemia La bacteriemia se define como la presencia de bacterias en estado de multiplicación activa en el torrente sanguíneo, con liberación de productos tóxicos para el huésped y capacidad de producir infecciones en diversos órganos y sistemas. La bacteriemia nosocomial representa el 3 a 5 % de todas las sepsis adquiridas en el hospital, pero también son las más graves, con una alta mortalidad, que llega a ser del 25 al 60 %. Las bacteriemias nosocomiales son: a) secundarias a un foco específico de infección reconocido en el paciente (cerca del 70 %), cuyos sitios más frecuentes son: infección quirúrgica intrabdominal o de las vías urinarias, neumonía o infección de partes blandas, y b) primarias, en las que no existe un foco primario identificable por métodos clínicos y las asociadas a dispositivos o catéteres intravasculares (30 % restante). El cuadro clínico es similar al de toda bacteriemia y tiene un comienzo súbito, con escalofríos, taquicardia, taquipnea, fiebre de 38,5 a 40 ºC y manifestaciones encefálicas (sobre todo en el anciano), que de prolongarse puede llegar a un estado de shock séptico, con hipotensión, oliguria y fallo orgánico múltiple, cuya confirmación microbiológica se basará en el hemocultivo. El diagnóstico clínico de la sepsis asociada a dispositivos intravasculares constituye un problema mayor. La vía intravenosa para la aplicación de medicamentos y soluciones se emplea hasta en el 30 a 50 % de los pacientes hospitalizados, y los catéteres arteriales periféricos y pulmonares se utilizan con gran frecuencia en el manejo de enfermos graves de las UCI, responsables de la tercera parte de las bacteriemias nosocomiales. Con independencia del tipo de implemento intravascular que sea usado, todos tienen factores de riesgo comunes para la infección, que son: • Se pierde el mecanismo de defensa constituido por la piel íntegra. • Los microrganismos que forman parte de la flora cutánea normal del paciente y bacterias adquiridas en el hospital, tienen un acceso al interior de la vena o arteria. • La capacidad de algunas bacterias para adherirse al material de la cánula o catéter les permite que evadan la acción de células fagocíticas,

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factores bactericidas del suero o la acción de antibióticos, y así pueden diseminarse por el torrente sanguíneo. • El coágulo fibrinoleucocitario que se forma en la vena o arteria sobre la superficie externa de la cánula o catéter suele infectarse no sólo por microrganismos de la piel, sino también por aquellos procedentes de infecciones a distancia o por líquidos o medicamentos previamente contaminados que pasan a través de la cánula. Por tanto, al valorar a un paciente febril que sea portador de un dispositivo o línea intravascular, deben tenerse en cuenta datos indirectos como flebitis o inflamación en el sitio de inserción, ausencia de otros focos sépticos, émbolos pulmonares o distales en caso de cateterismo arterial, sepsis “refractaria” a la antibioticoterapia adecuada y resolución del proceso febril al retirar el catéter. En la actualidad, la contaminación intrínseca de una línea intravenosa por el fabricante es bastante rara; casi todos los episodios de sepsis relacionados con venoclisis obedecen a contaminación extrínseca, es decir, son causados por patógenos que penetran en el sistema durante su uso y el sitio principal de infección es el de la canulación, el cual puede ser purulento y evidente la flebitis, o producirse una tromboflebitis supurativa. Los agentes etiológicos más comunes en las bacteriemias nosocomiales son los bacilos gramnegativos, sobre todo las enterobacterias y especies de pseudomonas, seguidas de los cocos grampositivos, sobre todo S.aureus y S. epidermidis (coagulasa-negativos), Pseudomona aeruginosa y otros bacilos gramnegativos (Klebsiella, Enterobacter, Serratia); Candida albicans puede identificarse en pacientes con nutrición parenteral o inmunosuprimidos. El pronóstico depende de varios factores, como son: tipo de microrganismo, estado previo y edad del enfermo, aparición de complicaciones, repercusión sistémica, idoneidad y precocidad del tratamiento y la posibilidad de abordar el foco de origen cuando corresponda. La estrategia terapéutica se estudia en los capítulos correspondientes del libro. Cuando se asocia a un catéter vascular, la principal conducta es su retirada definitiva y la administración de antibióticos no es necesaria si aquél se retiró unas horas después de iniciada la sintomatología y ésta ha cedido, pero

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sí deberá instituirse en caso contrario o cuando persista la fiebre. Las medidas profilácticas para la bacteriemia nosocomial están dirigidas fundamentalmente a las relacionadas con los dispositivos intravasculares, para lo cual existen protocolos estrictos de enfermería; no obstante, se hacen las recomendaciones siguientes: 1. Emplear la vía endovenosa (EV) sólo con indicaciones diagnósticas o terapéuticas precisas. 2. Guardar una asepsia rigurosa en la colocación de catéteres que contemple la adecuada elección y preparación del punto de inserción; los procedimientos posteriores a su inserción, como fijación y aplicación de apósito estéril para cubrir dicho sitio, el reemplazo de cánulas periféricas de plástico cada 48 a 72 h y su estrecha vigilancia en busca de complicaciones, son de rigor. 3. Tener en cuenta los procedimientos especiales que deben llevarse a cabo para la inserción de catéteres cuyas puntas se localizan en los grandes vasos centrales (catéteres centrales). 4. Adoptar medidas que garanticen el mantenimiento de los equipos de administración de soluciones, como son: los tubos de uso EV deben renovarse cada 48 h y se cambiarán después de la administración de sangre y sus derivados o emulsiones de lípidos. Entre los cambios de componentes, el equipo para uso EV debe mantenerse lo más hermético posible y en caso de infección o flebitis, se renovará todo el equipo y la cánula de sitio. 5. Hacer énfasis en el lavado de las manos antes y después de toda instrumentación EV. 6. Entrenar en especial a grupos de profesionales que se dediquen al manejo de los equipos EV.

Neumonía nosocomial (NN) Ver epígrafe correspondiente en el capítulo “Neumopatías inflamatorias agudas con tuberculosas”.

Infecciones de heridas quirúrgicas (IHQ) A pesar del gran avance en la cirugía contemporánea, la IHQ representa un grave problema para el paciente en el período posoperatorio, ocupa en casi todas las series publicadas el segundo lugar en

frecuencia y es una de las infecciones más costosas, cuyas consecuencias van desde molestias mínimas hasta la muerte. Las IHQ se dividen en incisionales y profundas. Se define como IHQ incisional aquella que ocurre en el sitio quirúrgico dentro de los primeros 30 días después de la cirugía, que involucra piel, tejido celular subcutáneo o músculos localizados por encima de la aponeurosis, y que presente cualquiera de las características siguientes:

• Secreción purulenta de la incisión o de algún drenaje colocado en el tejido subcutáneo. • Aislamiento de microrganismos en el cultivo de la secreción de la herida. • Herida que el cirujano considera infectada por el juicio clínico, aun con cultivo negativo de la secreción. Se define como IHQ profunda aquella que involucra los espacios y tejidos del área quirúrgica específica y se encuentran por debajo de la aponeurosis, dentro de los primeros 30 días después de la cirugía si no se colocó ningún implante, o dentro del primer año si se colocó aquél. Se define como implante al cuerpo extraño de material sintético colocado de modo permanente en el paciente durante la cirugía, por ejemplo: prótesis articulares, vasculares, etc. Dichas heridas deben presentar cualquiera de las situaciones siguientes: • Secreción purulenta del drenaje colocado por debajo de la aponeurosis. • La herida se abre de manera espontánea o es abierta deliberadamente por el cirujano cuando el paciente tiene fiebre mayor de 38ºC o dolor localizado, aun con cultivo negativo de la secreción. • Presencia de absceso o cualquier evidencia de infección observada durante los procedimientos diagnósticos. • El cirujano diagnostica infección. La infección quirúrgica se inicia casi siempre en el quirófano. La adquirida en el posoperatorio es menos frecuente e importante. Los factores de riesgo que contribuyen a la IHQ, se dividen en dos categorías: A. Factores relacionados con el huésped:

1. Edad mayor de 60 años. 2. Defensas generales del huésped disminuidas por enfermedades asociadas: cáncer, DM, desnutrición, obesidad, hipoproteinemia, insuficiencia renal o hepática, inmunosuprimidos en general. 3. Condiciones locales: presencia de hematomas, seromas, cuerpos extraños, gasas, prótesis, suturas, tejidos necróticos isquémicos y macerados. 4. Existencia de otros tipos de infección que no se hayan tratado o resuelto antes de la cirugía electiva, como enfermedad periodontal crónica, urosepsis, prostatitis crónica, etc. 5. Cirugía de urgencia y la reoperación, debido a que la mayor parte de estos tipos de cirugía son contaminados o sucios, como la gastrointestinal, especialmente la del colon. 6. Estancia preoperatoria intrahospitalaria prolongada, ya que los pacientes se exponen y son colonizados por patógenos del hospital, más resistentes a los antimicrobianos. B. Factores relacionados con la cirugía: 1. La experiencia del cirujano, cuya habilidad permitirá mejores técnicas quirúrgicas, lo cual se refleja en: menor traumatismo al tejido, mejor hemostasia, menos tiempo quirúrgico, menor interrupción innecesaria del riego sanguíneo, etc. 2. Condiciones generales de esterilización del instrumental; arquitectura, control del aire, limpieza, desinfección y capacidad del quirófano; número de personas durante la intervención, entradas y salidas. 3. Medidas generales de higiene, en particular las del equipo quirúrgico (lavado correcto de las manos, uso de guantes, mascarillas). 4. Extensión del procedimiento quirúrgico, su sitio anatómico y clasificación de la herida quirúrgica según el grado de contaminación bacteriana y el riesgo de infección, el cual varía desde menos del 2 % en heridas limpias, pasando por las limpias contaminadas, hasta el 30 % en heridas sucias. Respecto a los agentes etiológicos, cuando se trata de infecciones exógenas son causadas por lo general por una flora monomicrobiana en la que

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predominan: S. aureus y S. epidermidis, este último sobre todo si se usa material protésico; estreptococos, Clostridium spp, P. aeruginosa, E. coli, enterococos, lo que depende en gran medida del órgano que se opera. Cuando la infección es de origen endógeno, es más usual que la produzca una flora polimicrobiana que incluye gérmenes anaerobios y aerobios. Las principales medidas para disminuir la IHQ comprenden: 1. Establecimiento de un programa de vigilancia prospectiva de heridas quirúrgicas, con información periódica a cada cirujano de su frecuencia de infección en cirugía limpia. La meta de cualquier servicio quirúrgico debe ser reducir el porcentaje de infección de heridas limpias a menos del 1 %. 2. Métodos rigurosos de asepsia para pacientes y cirujanos. 3. Cuidados especiales en operaciones realizadas en personas mayores de 60 años o con enfermedades subyacentes. 4. Reducir la estancia preoperatoria. Realizar la mayor parte de pruebas diagnósticas de forma extrahospitalaria, ingresar al paciente el mismo día de la intervención y, si es posible, preferir la cirugía ambulatoria. 5. Preparación mecánica del tracto gastrointestinal. 6. Técnica quirúrgica de excelencia evitando la contaminación de los tejidos. 7. Tiempo quirúrgico tan breve como lo permita una técnica meticulosa. 8. Uso adecuado de antibióticos profilácticos por lapsos breves (a menudo no más de 24 h), que sean eficaces contra los patógenos más probables en el sitio quirúrgico y que se administren en dosis efectivas y en el momento más oportuno, lo cual origina poca toxicidad farmacológica y menos resistencia bacteriana. No obstante, los antibióticos profilácticos nunca podrán sustituir la pericia en la técnica quirúrgica, en la selección del paciente y en el procedimiento quirúrgico que se va a realizar, así como en el manejo médico posoperatorio.

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Otras infecciones intrahospitalarias Otras localizaciones menos comunes de IIH comprenden: infección de la articulación o la cápsula del espacio discal y vertebral, infección arterial o venosa, endocarditis, miocarditis o pericarditis; mediastinitis, onfalitis, endometritis (posparto, poscesárea), sepsis de la episiotomía y corioamnionitis aguda. En fecha reciente se ha reconocido la importancia de la diarrea infecciosa nosocomial con frecuencia secundaria a Clostridium difficile en el adulto, como consecuencia de la antibioticoterapia; pueden ocurrir epidemias de queratoconjuntivitis por adenovirus que se suelen propagar a través de tonómetros o manos contaminadas de oftalmólogos, así como meningitis secundaria a la colocación de derivaciones en los ventrículos cerebrales, entre otras. Por otro lado, se debe mencionar que la exposición en el hospital a la sangre, hemoderivados y otros líquidos corporales contaminados con el VIH o el virus de la hepatitis B, han originado el riesgo de adquirir éstas como infecciones nosocomiales.

Programa de Prevención y Control de las Infecciones Nosocomiales La mayor parte de las instituciones no confeccionaron un programa organizado y activo de control de las infecciones hasta la década de 1960, hecho que resulta imprescindible para asegurar su acreditación. Un aspecto central del programa es la existencia de un Comité de Control de Infecciones. En Cuba, desde la década del 70 comenzaron las primeras actividades de investigación y control de las IIH, con la introducción progresiva de la Enfermería de Vigilancia Epidemiológica. En 1983 se creó un Grupo Técnico Nacional Asesor. En enero de 1996, la Dirección Nacional de Epidemiología del MINSAP y la Carpeta Metodológica del Ministro, culminaron con la actualización de dicho programa. El Comité de Prevención y Control de las Infecciones Intrahospitalarias es el órgano del hospital que organiza, dirige y controla las actividades que se desarrollan para el cumplimiento del programa de prevención y control de las IIH. Está subordinado al Consejo de Evaluación de la Calidad; sus miembros son representantes de la administración del hospital y de las diferentes disciplinas profesionales, preferiblemente deben ser permanentes y con interés o dedicación personal a la tarea. El Comité

debe garantizar el cumplimiento de un conjunto de acciones de índole organizativa, de investigación, control y prevención, normativas y de docencia y formación. Una vez organizado, este Comité tendrá las siguientes funciones: 1. Vigilancia epidemiológica de las IIH Es el conjunto de técnicas que tiene como objeto la detección de los casos y el estudio de su distribución en el hospital, así como de las circunstancias y factores que influyen de manera positiva o negativa en su producción. A través de este sistema de vigilancia, cada hospital podrá conocer sus niveles endémicos de infección; el patrón de los microrganismos causales de las infecciones (circulación de gérmenes de IN) y su resistencia a los antimicrobianos; podrá evaluar las tareas de control y obtener de forma periódica los siguientes indicadores: tasa de IN global del centro y por servicios o áreas, de infección quirúrgica (en cirugía limpia y por cirujano), distribución porcentual de las infecciones según las principales localizaciones y porcentaje de los más importantes patógenos aislados. 2. Investigaciones epidemiológicas, así como el estudio y control de brotes y epidemias intrahospitalarios Un brote de IIH consiste en la aparición de dos o más casos en una sala, servicio o institución de salud que guarden relación entre sí, que se compruebe que son producidos por un agente común en un período determinado de tiempo y que excede los límites de incidencia habitual. Si éste incluye un número elevado de casos, se convierte en una verdadera epidemia. La detección precoz, la investigación de sus causas, así como las recomendaciones de las medidas que se deben tomar, competen al equipo de control de infecciones con el apoyo especial de la administración, ya que por definición, todas las epidemias intrahospitalarias son evitables, y la mayoría de las veces se relacionan con bacteriemias y septicemias.

3. Estudio de los informes sobre susceptibilidad bacteriana, revisión del empleo de los antimicrobianos y valoración de los patrones de resistencia a ellos En la actualidad, una parte importante del gasto hospitalario se atribuye al empleo de antimicrobianos, ya que de forma aproximada 1 de cada 2 pacientes hospitalizados recibe uno o más antibióticos y el riesgo de usarlos de manera indiscriminada conduce a la aparición de organismos resistentes. Precisamente, la resistencia antimicrobiana ha sido un hallazgo de capital importancia en las IN y es motivo de preocupación mundial. El Comité puede hacer una serie de recomendaciones prácticas útiles, al elegir una terapéutica frente a un proceso infeccioso determinado a través de la educación continuada y la revisión crítica periódica de la utilización de antibióticos, que incluye la información adecuada a los profesionales sobre el mapa microbiológico o circulación de gérmenes por servicio y hospital, la suspensión automática o reposo de determinado fármaco por un período de tiempo, etc. Todos los procederes relacionados con el desarrollo potencial de infecciones (colocación de catéteres o sondajes, circulación en quirófanos, lavado de manos, esterilización y desinfección de equipos, etc.), deben ser revisados y aprobados por el Comité. 4. Establecimiento de programas de educación continua 5. Formulación de recomendaciones al nivel superior que corresponda, el cual las estudia y hace a su vez las proposiciones pertinentes a la dirección del hospital Aunque la erradicación de las IN es prácticamente imposible, la existencia de programas efectivos y seguros de prevención y control de éstas, conduce a una reducción significativa en los índices de IIH, que oscila entre 30 y 40 %, y si bien constituye un requisito legal en algunos países, se debe exigir como garantía de calidad asistencial en cualquier hospital del mundo.

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64 TÉTANOS

Concepto El tétanos es una enfermedad aguda producida por la tetanospasmina, poderosa neurotoxina elaborada por Clostridium tetani cuando prolifera en medios anaerobios en el sitio de una lesión, y que se caracteriza por la presencia de espasmos musculares muy intensos e intermitentes y de una marcada rigidez generalizada.

Historia Esta afección se conoce desde los primeros tiempos de la humanidad y ha sido identificada con facilidad en todas las épocas por su síntoma predominante en la mayoría de los casos: el trismo (contracción tónica de los músculos masticadores, que produce la oclusión forzosa de la boca). De naturaleza desconocida, la enfermedad fue considerada como consecuencia frecuente de los traumatismos de guerra, hasta que Nicolaier demostró su carácter infeccioso (1884) y Kitasato, unos años más tarde, logró aislar y cultivar su agente causal. Trabajando con la toxina tetánica, Behring descubrió la inmunización de animales por dosis progresivas y, por último, Ramón preparó la anatoxina o toxoide que produce la inmunización en el humano.

Etiología El agente causal, como se ha dicho, es Clostridium tetani, germen oportunista no invasivo, grampositivo, anaerobio, móvil, flagelado, esporulado, que habita en la tierra, y en el intestino del hombre y de los grandes herbívoros. Su forma de reproducción y de resistencia, que es la espora tetánica, tiene cuerpo hemisférico, aparece en uno de los extremos del bacilo y es muy resistente a todos los antisépticos usados de manera habitual en clínica, así como a la luz, el calor y demás agentes físicos. Esta última propiedad es de mucha importancia epidemiológi-

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ca; la espora tetánica resiste la ebullición y sólo es destruida por el calor húmedo a presión (autoclave a 120 ºC). El bacilo elabora una exotoxina extremadamente potente, de gran peso molecular y de naturaleza proteica denominada tetanospasmina, que es la responsable de las manifestaciones clínicas, y una hemolisina sin importancia clínica. Desde el punto de vista antigénico, se han podido catalogar unas diez especies de bacilos tetánicos, pero la toxina es la misma para todas las especies. Además de los sitios mencionados, el bacilo tetánico se encuentra en el polvo de la calle, en el aire, en el interior de las casas, en los objetos contaminados con heces de animales o humanos, en la superficie corporal de las personas y de los animales e incluso en quirófanos, etc. Contrasta la relativa rareza del tétanos con la ubicuidad de su agente etiológico. Las condiciones de anaerobiosis tal vez expliquen este hecho, ya que se necesitan requisitos particulares para la colonización y desarrollo del bacilo en el organismo. De todos modos, la enfermedad dista mucho de ser excepcional en los países subdesarrollados; en el nuestro, como consecuencia de la campaña de vacunación permanente llevada a cabo por el Ministerio de Salud Pública en toda la población, ha sido definitivamente erradicada.

Incidencia, puerta de entrada e incubación Según los datos de la Dirección Nacional de Estadísticas del MINSAP publicados en Informed, la incidencia del tétanos en nuestro país se comportó de la siguiente manera: año 1970, 223 casos; 1980, 26 casos; 1990, 4 casos; 1997, 1 caso, y 1998, 4 casos (2 entre 1 y 14 años y 2 en 15 años y más). Las esporas tetánicas suelen introducirse en el organismo a través de una herida punzante contamina-

da con tierra, polvo de la calle o heces de animales o del hombre, por medio de desgarros, quemaduras, hincadas, pinchazos o inyecciones domiciliarias o de drogas ilícitas, infectadas. Pero es necesario resaltar, por la importancia que tiene en la práctica, que cualquier herida, por leve o insignificante que parezca, por superficial que se presente, puede ser la puerta de entrada de un tétanos grave y hasta mortal. El tiempo transcurrrido entre la inoculación o herida tetanígena y la aparición del primer síntoma es de 3 o 4 a 12 o 14 días, aunque se citan casos de muchas semanas y hasta de años de incubación.

Patogenia La toxina tetánica (tetanospasmina), una vez liberada, se fija a las terminaciones de la neurona motora periférica, penetra el axón y por una vía intraneuronal retrógrada es transportada al cuerpo de las células nerviosas de la médula espinal y del tallo cerebral, y bloquea la glicina, inhibidora neurotrasmisora, y el ácido gamma-aminobutírico. Al disminuir la inhibición, aumenta la frecuencia de descargas de la neurona motora durante el reposo y se origina la rigidez. Por otra parte, la reducción de la actividad de los reflejos limita la diseminación de los impulsos polisinápticos, los agonistas y antagonistas se restablecen en lugar de inhibirse, con la consiguiente producción de los espasmos musculares.

Anatomía patológica Aunque en el tétanos no se producen lesiones anatómicas características, se describen en los músculos la degeneración cérea de índole tóxica y las rupturas fibrilares con hemorragias ocasionadas por las contracturas, y en el sistema nervioso, tumefacción de las neuronas con cromatólisis y desplazamiento del núcleo.

Cuadro clínico Existen cuatro formas clínicas de esta enfermedad: local, cefálica, neonatal por contaminación a través del cordón umbilical y generalizada. Sólo se describirá la última, por ser la más frecuente. Tres síntomas con valor diagnóstico resumen el cuadro clínico del tétanos generalizado: las contracturas musculares, las actitudes viciosas y los espasmos musculares paroxísticos. Contracturas musculares. Los músculos se contraen, se endurecen, aumentan de volumen y ponen

en tensión los tendones terminales, si los tienen. Las contracturas fijas, permanentes, progresivas en el tiempo hasta alcanzar su máximo, según la gravedad del caso, ocurren en segmentos corpóreos completos y afectan tanto a los músculos agonistas como a los antagonistas, por lo cual nunca hay desplazamiento articular; son, por lo tanto, contracturas esencialmente tónicas. El orden de aparición y desaparición de las contracturas es también típico. En la inmensa mayoría de los casos comienzan por el trismo, pasan al cuello, aunque no siempre a la faringe; a veces hasta el cutáneo del cuello, luego toman los músculos de los canales vertebrales, masas lumbares, tórax, pectorales, intercostales, raíces de los miembros y finalmente partes distales de éstos hasta llegar en los casos graves a las falanges. Esta extensión no es obligatoria en todos los casos y a veces se detienen en cualquiera de sus fases. Siempre es simétrica. Actitudes viciosas. Las contracturas descritas predominan por lo común sobre determinados grupos musculares, los cuales atraen a sus antagonistas, y el segmento corporal aparece así deformado de acuerdo con el grupo muscular que prevalezca, de manera que pueden aparecer las actitudes viciosas siguientes: 1. Opistótonos. Todo el cuerpo está arqueado hacia atrás, hasta el extremo de casi tocarse el occipucio con los talones; es, sobre todo, frecuente en jóvenes. 2. Emprostótonos o tétanos en bola. Característico de los niños pequeños, por enrollamiento del cuerpo sobre el plano anterior. 3. Pleurostótonos. Arqueamiento sobre uno de los costados. Se presenta en raras ocasiones. 4. Ortostótonos. Es el más frecuente de todos. El cuerpo se mantiene recto, envarado, rígido, aunque la columna cervical y la lumbar presentan cierto grado de opistótonos. Por lo general, los pies se colocan en varo equino. Todas las actitudes viciosas presentan fases de exageración durante las crisis espasmódicas. Espasmos musculares paroxísticos. No son más que exacerbaciones intermitentes de las contracturas tetánicas, a menudo inducidas por estímulos sensoriales, que se producen a un ritmo de tiempo determinado según la gravedad del caso, durante las

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cuales los músculos ya endurecidos se vuelven aún más duros y exageran la actitud a que habían llevado el segmento corporal. Se mantienen así por espacio de 5, 10 o 15 s, difícilmente durante 1 min o más, y luego con rapidez vuelven a su estado anterior. Este paroxismo alcanza por lo general a todos los músculos contraídos y otros que hasta ese momento no parecían afectados. Los accesos espasmódicos son breves y muy dolorosos; los enfermos casi siempre se refieren a ellos como “pinchazos” o “hincones”. En las formas graves afectan al mismo tiempo a los músculos respiratorios, por lo cual durante ellos el paciente se torna cianótico, con la cara vultuosa y las venas yugulares y frontales distendidas. Sólo por excepción las cuerdas vocales sufren espasmos, lo que produce asfixia y son capaces de conducir a la muerte. Su ausencia indica un buen pronóstico. En los casos más graves suele presentarse el síndrome de hiperactividad simpática, que se caracteriza por hipertensión lábil, hipertermia, taquicardia, arritmia cardíaca, sudoración copiosa y, en ocasiones, hipotensión arterial y paro cardíaco.

Exámenes complementarios No hay datos de laboratorio que ayuden al diagnóstico del tétanos. El aislamiento de las formas esporuladas del bacilo en la herida no garantiza el diagnóstico de certeza, ya que puede formar parte de la flora normal del hombre.

Diagnóstico Los datos positivos de diagnóstico son el trismo, las contracturas con las características señaladas y los espasmos musculares paroxísticos. El diagnóstico diferencial sólo habrá que establecerlo en las formas incipientes y en las localizadas, pues el tétanos en período de estado es inconfundible. Una vez eliminada cualquier causa local que justifique el trismo, como lesiones del cordal, de la articulación temporomaxilar, adenitis cervical, etc., su presencia equivale a tétanos, ya que muy pocas afecciones lo producen de manera clara y permanente, lo que ha permitido expresar que puede haber tétanos sin trismo, pero no trismo sin tétanos. Sin embargo, debe recordarse que las fenotiazinas y la metoclopramida, de uso tan frecuente, pueden causarlo.

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Las contracturas se suelen presentar en innumerables afecciones neurológicas, como meningitis, encefalitis, epilepsia, etc., pero en ninguna de ellas tienen las características descritas, ni la evolución y el orden de aparición. En todas las hipocalcemias ocurren contracturas, pero nunca con trismo permanente ni con la evolución de las tetánicas. La intoxicación por estricnina es un cuadro aparatoso, donde se observan convulsiones tonicoclónicas, vómitos, etc., pero que en nada recuerdan al tétanos. La histeria puede simular el tétanos, pero los signos de no organicidad, detectados con el examen durante el sueño, el estado de los reflejos, etc., traicionan fácilmente al pitiatismo.

Complicaciones Las principales complicaciones son: asfixia por espasmo de la musculatura respiratoria y laríngea, neumonía, tromboembolismo pulmonar, arritmia cardíaca y úlceras de decúbito.

Pronóstico No cabe dudas de que el soporte respiratorio, la aplicación de la ventilación mecánica, la disponibilidad de personal experto y de otros recursos asistenciales, han mejorado de manera extraordinaria el pronóstico del tétanos. No obstante, éste sigue siendo grave en el neonato y en el anciano. Otros elementos que permiten establecer el pronóstico son: 1. Tiempo de incubación. Constituye uno de los factores más confiables. La experiencia demuestra que el pronóstico resulta tanto más grave cuanto más corto es dicho período. 2. Rapidez de instalación de los signos clínicos. Constituye un elemento de gran valor pronóstico. El tétanos que se completa en las primeras 24 h, con trismo absoluto, contracturas más o menos generalizadas y aparición de los primeros paroxismos espasmódicos, es casi seguro un tétanos mortal. 3. Ausencia de trismo. Representa un buen signo y acompaña por lo general a las formas benignas. Los tétanos parciales o localizados, poco frecuentes, son casi siempre curables.

Tratamiento Como el tétanos, una vez adquirido, no tiene tratamiento específico, se hará referencia primeramente a su profilaxis, única forma de evitar el elevado índice de mortalidad que tiene esta grave enfermedad. Tratamiento profiláctico En Cuba, según el Programa Nacional de Inmunización, se aplica el siguiente esquema de vacunación contra el tétanos: 0,5 ml de toxoide tetánico IM, en combinación con el toxoide diftérico y la vacuna contra la tosferina, a los 2, 4 y 6 meses de edad, y se reactiva a los 15 meses; después, a los 5 o 6 años, se administra sólo con el toxoide diftérico. Luego se reactiva el toxoide tetánico a los 13 o 14 años y a partir de ahí, cada 10 años hasta los 55; posteriormente se reactivará cada 5 años. A las mujeres embarazadas se les reactiva a las 26 semanas de gestación con el objetivo de evitar el tétanos neonatorum. Si se tratara de un individuo no incluible en el esquema anterior, el tratamiento variará de acuerdo con las posibilidades siguientes. 1. Individuo no vacunado ni expuesto a la infección: Vacunación con toxoide tetánico precipitado por alumbre, 1 ml por vía IM de inicio; repetir la dosis a las 4 semanas, luego al año y después cada 5 años. 2. Individuo no vacunado y expuesto: a) Inmunoglobulina humana antitetánica, de 250 a 400 U por vía IM, de una sola vez. De no disponerse de esta inmunoglobulina, utilizar antitoxina tetánica, de 5 000 a 10 000 U por vía IM, de acuerdo con la mayor o menor exposición de las heridas, previa prueba intradérmica. b) Cura local de las heridas incluyendo las medidas quirúrgicas si éstas lo requieren. c) Penicilina G benzatínica, 1 200 000 UI por vía IM. d) Iniciar vacunación. 3. Individuo vacunado y expuesto: reactivar con toxoide fluido, 1 ml por vía IM. Tratamiento de la enfermedad La experiencia ha demostrado que el paciente tetánico debe ser tratado en servicios especializa-

dos, con instalaciones adecuadas y personal adiestrado, pues el tétanos grave requiere del uso de relajantes musculares, respiradores mecánicos a presión positiva intermitente y anticoagulantes. En cualquier circunstancia, el tratamiento se fundamenta en las medidas siguientes: 1. Inmunoterapia. Inmunoglobulina humana antitetánica, de 3 000 a 6 000 U por vía IM, de una sola vez. De carecer de dicho producto, se infiltran en corona y en profundidad, de 40 000 a 60 000 U de antitoxina tetánica, alrededor de la puerta de entrada, previa prueba de sensibilidad, y 100 000 U disueltas en 500 ml de dextrosa al 5 %, a pasar en 4 h, durante 2 o 3 días seguidos. 2. Administración de antibióticos. Penicilina cristalina, 1 000 000 UI por vía EV cada 6 h, o tetraciclina, 250 mg cada 6 h por la misma vía. 3. Sedación del enfermo. Pentotal sódico, 1 g en 500 ml de dextrosa al 5 % graduando el goteo según las contracturas y espasmos musculares. Algunos autores recomiendan el uso del diazepam, en la dosis de 5 a 10 mg por vía EV, cada 4 o 6 h. Debe recordarse que este medicamento en altas dosis puede inducir una acidosis láctica. Otros aconsejan la cloropromacina, 25 mg por vía IM o EV, cada 6 h. 4. Otros cuidados de orden general: a) Alimentación por sonda de Levine; de no ser posible, acudir a la vía parenteral. b) Cateterismo vesical en caso necesario. c) Eliminación de todo estímulo de cualquier tipo (ruidos intempestivos, conversaciones, etc.) que pueda desencadenar o exacerbar las crisis de espasmos musculares. d) Atención especial al mecanismo respiratorio del paciente y acudir a la traqueostomía si fuera necesario. e) Vigilar las alteraciones del equilibrio hidromineral. f) Garantizar la administración de 3 000 calorías diarias, como mínimo. 5. Tratamiento quirúrgico de la puerta de entrada. Junto con las medidas señaladas, se dedicará el mejor cuidado desde el primer momento al tratamiento y la limpieza meticulosa de la herida que ha servido de puerta de entrada, con el fin de eliminar los tejidos mortificados y los cuerpos extraños que puedan encontrase en ella.

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65 FIEBRE TIFOIDEA

La fiebre tifoidea es la septicemia provocada por el bacilo de Eberth, Salmonella typhi.

Historia Esta enfermedad existió en las edades antigua y media y se la confundió con otras infecciones, sobre todo con aquellas en que dominaban la obnubilación o estupor. En 1829, Lowis describió sus hallazgos en 158 casos incluyendo las manchas rosadas, la esplenomegalia, las adenopatías mesentéricas, las lesiones intestinales, la hemorragia y la perforación intestinal. Fue, además, el primero en emplear el término tifoidea. No obstante, los ingleses siguieron considerando la lesión intestinal como una complicación incidental del tifus. En 1836, Williams Gerhard, de Filadelfia y antiguo alumno de Lowis, estableció la primera diferenciación clara y definida entre el tifus y la fiebre tifoidea basándose en datos precisos y anatómicos. Entre los años 1856 y 1870, Budd, médico inglés, sugirió que la enfermedad era contagiosa y expuso la importancia epidemiológica de su diseminación por medio de las deyecciones de las personas infectadas. Pero esta hipótesis no se confirmó hasta 1885, cuando Pfeiffer aisló por primera vez el germen en una muestra de material fecal, aunque el descubrimiento del bacilo se le acreditó a Eberth, quien en 1880 había aislado el microrganismo en frotes de ganglios mesentéricos y del bazo. En 1896, Widal descubrió la prueba de las aglutininas en el suero de los pacientes. Shottmuller introdujo la práctica del hemocultivo en 1900; D’ Hérelle descubrió los bacteriófagos en 1921, y Woodward y Smadel utilizaron en 1947 el cloranfenicol en esta enfermedad, lo que transformó por completo su evolución y pronóstico.

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Etiología La fiebre tifoidea se debe a la entrada y colonización de Salmonella typhi en el organismo. Se trata de un bacilo gramnegativo, de extremos redondeados que se tiñen mejor que la parte central, móvil, provisto de pestañas por toda su superficie, aerobio habitual y anaerobio facultativo, que crece con facilidad en los medios de cultivo ordinarios y posee todas las características bioquímicas del género Salmonella, del que constituye el prototipo del primer grupo o tifoparatífico. El bacilo está dotado de tres antígenos: el flagelar, de constitución proteica, conocido por antígeno H; el somático, designado como antígeno O, y el Vi o antígeno de virulencia; estos dos últimos de constitución glucolípida.

Epidemiología El bacilo de la fiebre tifoidea no infecta a los animales, a diferencia de las otras salmonellas, por lo que el reservorio lo constituye el hombre enfermo. Por consiguiente, la ocurrencia de un caso de fiebre tifoidea supone la existencia previa de otro enfermo o de un portador sano. Del individuo enfermo o del portador de gérmenes, el bacilo es eliminado con las orinas y sobre todo con las heces fecales, vías naturales de excreción de éste. La diseminación se lleva a cabo por contacto directo con dichas excretas o con fomites contaminados con ellas, como puede suceder a los convivientes (familiares, enfermeras, médicos, etc.), o mucho más frecuente, de manera indirecta por la contaminación con dichos desechos, del agua, la leche, los alimentos de consumo crudos, las manos y los insectos. El contagio directo es sobre todo responsable de la endemia y de los brotes familiares, de comunidades cerradas, como cuarteles, escuelas, etc. La contaminación del agua potable por material

infectante procedente de enfermos con fiebre tifoidea constituye un problema social. Según la índole de la fuente de agua (pozo, manantial, cisterna, acueducto, etc.), así resultarán brotes o epidemias de mayor o menor consideración que tienen todos carácter explosivo, puesto que en corto tiempo se presenta un gran número de casos. El consumo de leche contaminada por las manos de portadores de gérmenes o de convivientes con los enfermos, o por adulteración con agua contaminada, es responsable de grandes epidemias si la leche no se pasteuriza o se hierve. Todos los alimentos que se ingieren sin previa cocción son susceptibles de trasmitir S. typhi, como las ensaladas, cuyos cultivos a veces se abonan con excrementos humanos o son manipulados por portadores de gérmenes; lo mismo las frutas. Es clásico citar las innumerables epidemias producidas por las ostras (ostiones) procedentes de viveros mantenidos en desembocaduras de ríos donde se vierten excretas. Entre todos los insectos, hay dos que por sus hábitos naturales de vida están especialmente aptos para la diseminación del germen: las moscas y las cucarachas, que llevan a los alimentos o a la vajilla, entre sus patas, alas, palpos y antenas, las partículas de excretas infectantes. Además del enfermo, debe resaltarse la importancia de los individuos sanos portadores de gérmenes; son por lo general mayores de 50 años y con más frecuencia mujeres que hombres, y debido a su condición de sanos, se les permite con facilidad el acceso a las fuentes de agua, de alimentos, etc., lo que constituye uno de los factores más decisivos en el mantenimiento de la endemia tifoídica. A este respecto conviene recordar que la mayor parte de los enfermos curados clínicamente son eliminadores de bacilos durante meses y a veces años. Es preciso resaltar la extraordinaria frecuencia con que las manos constituyen el vehículo diseminador de S. typhi, al contaminarse con las excretas de los enfermos o del portador y luego ponerse en contacto con alimentos listos para el consumo o utensilios de comer, o con manos ajenas, a las cuales trasmiten los gérmenes y que a su vez serán llevados a la boca, lo que cierra el ciclo de diseminación. También existe la eventualidad, al menos teórica, de que el bacilo depositado en el suelo se deseque y en forma de polvo sea absorbido. De todo lo anterior se colige que la fiebre tifoidea será más abundante en una comunidad determinada

cuanto menos facilidades cuente la población para la higiene de las excretas, cuanto menos exigente sea en la captación, transporte y purificación del agua potable, cuanto menos refinados sean los hábitos y escrúpulos higiénicos personales de la población. El lanzamiento de las excretas a la intemperie o su depósito en vías fluviales corriente abajo aprovechadas; la no pasteurización o ebullición de la leche; el uso de pozos superficiales mal ubicados, de cisternas agrietadas y de manantiales que no son más que drenajes espontáneos de terrenos contaminados; la falta de vigilancia bacteriológica de los empleados gastronómicos, etc., son solo algunas de las fallas higiénicas que contribuyen al mantenimiento de una gravosa endemia o a brotes más o menos significativos de fiebre tifoidea, cuyo grado mide en definitiva el desarrollo cultural de la población. La frecuencia de esta enfermedad se ha reducido en Cuba y en los países industrializados.

Fisiopatología La puerta de entrada de S. typhi es casi siempre el tubo digestivo. El bacilo penetra en la mucosa del intestino delgado sin afectar el estómago y se desplaza con rapidez hacia los linfáticos, ganglios mesentéricos y, en cuestión de minutos, al torrente sanguíneo. Son pocos los datos de inflamación local, lo que explica la falta de síntomas intestinales en esta fase, que corresponde al período de incubación de la enfermedad. Después de la bacteriemia inicial, el bacilo es atrapado por los macrófagos y las células monocíticas del sistema reticuloendotelial, en cuyas principales formaciones (hígado, bazo y médula ósea) se le encuentra. Se multiplica y surge de nuevo varios días después en forma de ondas recurrentes de bacteriemia, suceso que inicia la fase sintomática de la infección. En ese momento el microbio se disemina por todo el huésped para infectar muchos órganos y luego ser eliminado, principalmente por el hígado y el riñón. Los bacilos eliminados por la bilis se ponen de nuevo en contacto con las placas de Peyer, donde se comportan esta vez como antígeno desencadenante en el tejido ya sensibilizado por su primer paso, y dan lugar a las lesiones de naturaleza alérgica que pueden producir, según su intensidad, la perforación o necrosis de las placas. A esta fase alérgica sigue la

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de inmunidad, con la formación de aglutininas, etc. La inmunidad es con frecuencia duradera, a veces de por vida.

Anatomía patológica La anatomía patológica de la fiebre tifoidea se caracteriza por una proliferación granulomatosa de células mononucleares con formación de masas nodulares mal definidas y de elementos reticulohistiocíticos, sobre todo en los ganglios linfáticos, mesentéricos y en el bazo, junto con una notable hiperplasia folicular reactiva del tejido linfoide. La hipertrofia del tejido linfoide del intestino delgado, en especial de las placas de Peyer del íleon terminal, va seguida de necrosis superficial por coagulación, que se esfacela para formar una úlcera, por lo general limitada a la mucosa y submucosa. La erosión de los vasos sanguíneos causa hemorragia y la extensión de la úlcera hacia la muscularis mucosae y la serosa conduce a la perforación intestinal. El hígado aumenta de tamaño y hacia la tercera semana se forman áreas de lesiones granulomatosas focales. La necrosis focal también se encuentra en el bazo, el músculo cardíaco y los folículos linfáticos. La inflamación de la vesícula es común y no es raro observar neumonías por Salmonella typhi o Diplococcus pneumoniae.

Cuadro clínico El tratamiento con antimicrobianos ha convertido el cuadro clínico de la fiebre tifoidea, antes por lo general grave, hiperpirético y prolongado, en un proceso febril breve y bien tolerado. El período de incubación es de unos 10 días, aunque varía de 3 a 60 en dependencia de la dosis infectante y el estado de la defensa del hospedero. Las manifestaciones clínicas y la duración de la enfermedad oscilan de una persona a otra. Las formas más leves, caracterizadas principalmente por fiebre, pueden durar 1 semana, pero quizás se prolonguen hasta 8 o más sin tratamiento. En el paciente que no es tratado con antimicrobianos, el tiempo medio del padecimiento es de unas 4 semanas. Se inicia en forma insidiosa con cefalea, malestar, anorexia y fiebre. La cefalea, casi siempre generalizada y muy intensa, es en ocasiones la primera manifestación; también son frecuentes los escalofríos.

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La temperatura aumenta de manera gradual durante los primeros 5 a 7 días y luego se estabiliza en forma de fiebre remitente o continua entre 39 y 40ºC, que persiste en estas cifras con muy pocas variaciones durante 2 o 3 semanas en casos sin tratamiento. Así y todo, la fiebre alcanza 40ºC desde el primer día en un bajo porcentaje de casos. Al principio, también hay malestar abdominal, flatulencia y constipación. En más o menos las dos terceras partes de los pacientes hay tos seca, que de manera ocasional es tan importante, que enmascara la naturaleza generalizada de la infección. A veces hay epistaxis en las etapas iniciales de la enfermedad. Del 30 al 40 % de los enfermos muestran bradicardia relativa (disociación pulso-temperatura) y la fiebre persistente y prolongada provoca debilidad general, por lo que el paciente se encuentra débil y anoréxico. Es común el sopor mental y puede haber delirio. Por lo general hay dolor abdominal con flatulencia intensa y el estreñimiento inicial va seguido de diarreas. El eritema característico (roséola tifoídica) es más común durante la segunda semana y se caracteriza por lesiones pequeñas maculopapulares de 2 a 4 mm de diámetro, que aparecen en la parte alta del abdomen y anterior del tórax. Estas lesiones palidecen con la presión y sólo duran de 2 a 3 días. En algunos informes se indica que las manchas rosadas se presentan hasta en el 90 % de los pacientes, en otros la frecuencia es del 10 % e incluso menos. La naturaleza evanescente del eritema y las dificultades para detectar las lesiones en individuos muy pigmentados, explican estas variaciones de frecuencia señaladas en la literatura. Muchas veces hay hepatosplenomegalia durante las primeras semanas de la enfermedad. El bazo es palpable en cerca de las tres cuartas partes de los pacientes.

Formas clínicas Las formas de presentación más comunes son las que se explican a continuación: Forma gastroentérica. Comienza de manera brusca con vómitos y diarreas, escalofríos y fiebre. Forma meníngea. Debe tenerse en cuenta, ya que en varias ocasiones ha sido el laboratorio o una enterorragia lo que ha puesto en evidencia el origen tifoídico de un síndrome meníngeo completo.

Forma de depresión medular febril con síndrome hemorrágico (petequias, hemorragias gingivales), anemia y granulopenia de hasta 2 109/L. Este cuadro del enfermo se confunde al inicio con el de una anemia aplástica o con el de una leucemia aguda. Forma febril inespecífica. Desde la aplicación del hemocultivo en forma sistemática a todos los cuadros febriles sin diagnóstico, el médico ha aprendido a no sorprenderse de la comprobación de la septicemia tifoídica en procesos infecciosos atípicos con localizaciones o sin ellas, con tal frecuencia, que esta entidad nosológica debe entrar en consideración con grandes probabilidades en el diagnóstico diferencial de todas las pirexias. Forma del anciano y de la mujer embarazada. En el anciano la fiebre tifoidea es siempre severa y a menudo fatal. En la mujer embarazada amenaza siempre al feto y produce el aborto o el parto prematuro.

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Exámenes complementarios Hemograma. Durante el curso de la enfermedad se desarrolla una anemia normocrómica que en ocasiones se agrava por la pérdida de sangre con las heces. La leucopenia y neutropenia ocurren en alrededor del 25 % de los casos. En la mayoría de los pacientes los leucocitos son normales, aunque bajos en relación con el grado de fiebre. La leucopenia severa, menor de 2 109/L (< 2 000/mm3) se encuentra en raras ocasiones. Puede haber leucocitosis si hay perforación intestinal o complicaciones piogénicas, así como trombocitopenia. Heces fecales. Muchas veces dan reacción positiva de sangre oculta durante la tercera y cuarta semanas de la enfermedad. Hemocultivo. Desde el principio de la primera semana es positivo en un 90 % de los casos aproximadamente, y al término de la tercera, en un 50 %; después de la cuarta semana su positividad es rara. Coprocultivo. Es positivo en cualquier etapa de la enfermedad, pero la máxima frecuencia se encuentra durante las semanas tercera o quinta. Su ulterior persistencia indica la conversión del paciente en portador sano. Medulocultivo. A veces es positivo después que los hemocultivos ya son negativos. Urocultivo. En cerca de un 25 % de los enfermos es positivo durante la tercera y cuarta semanas de la enfermedad.

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Aglutininas. En el curso de la fiebre tifoidea se produce un aumento en el título de aglutininas contra los antígenos somático (O) y flagelar (H) de S. typhi (reacción de Widal), lo que alcanza un mínimo durante la tercera semana de la enfermedad. Un aumento del título al cuádruple o mayor en ausencia de inmunización contra la fiebre tifoidea durante las 4 o 6 semanas últimas, debe considerarse sospechoso de infección. Tiene valor diagnóstico la aglutinación a partir de la dilución al 1/80. Las pruebas de aglutinación de látex o coaglutinación para el antígeno Vi son por lo general mucho más efectivas que la prueba de Widal; su sensibilidad es del 95 % o más, con tasas muy bajas de falsa negatividad; sin embargo, estas nuevas pruebas no están disponibles o no son de uso común.

Diagnóstico El diagnóstico de fiebre tifoidea puede sospecharse por el cuadro clínico, pero la confirmación definitiva se establece aislando el germen en las heces, la sangre, la orina y a veces en el esputo o exudado purulento. Como se explicó, un aumento al cuádruplo o mayor del título de aglutininas en ausencia de inmunización reciente del paciente, confirma la presencia de infección. Como en las primeras etapas el enfermo se observa muy afectado, con fiebre alta, leucopenia y ningún signo de localización, el diagnóstico diferencial debe establecerse con muchas enfermedades. Entre ellas las más importantes son infecciones generales, otras salmonelosis, shigelosis, leptospirosis, tuberculosis diseminada, paludismo, brucelosis, mononucleosis infecciosa, pielonefritis, bronquitis aguda, influenza o neumonía causada por virus o por Mycoplasma pneumoniae, meningitis o encefalitis, y algunas enfermedades no microbianas que se acompañan de fiebre y molestias abdominales, como la enfermedad de Hodgkin.

Evolución y complicaciones Es frecuente que la fiebre tifoidea marque su curso, bien con una recrudescencia, es decir, nueva elevación de la temperatura y agravación de los síntomas después de haberse iniciado la defervescencia; bien con una recaída, esto es, la eclosión de un nuevo episodio de fiebre después de varios días de plena convalecencia; o que se presenten recidivas después de semanas o meses de terminado el proceso. Esta

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última eventualidad se observa con frecuencia después del tratamiento con cloranfenicol precozmente interrumpido. Dos complicaciones son características de la fiebre tifoidea, a tal extremo que tienen valor diagnóstico.

(higiene del agua, de los alimentos, de las excretas e higiene personal). Como medida de orden colectivo, la vacunación antitifoídica ha dado muestras de extraordinaria eficacia. Por último, no debe olvidarse el control y tratamiento adecuado de los portadores sanos.

1. Enterorragia por ulceración de vasos importantes en las placas de Peyer. Se presenta por lo general después de la primera semana y es casi siempre atributo de las formas graves, aunque también aparece como primera manifestación en algunos casos leves. El cuadro clínico depende de su intensidad, que puede ser mínima y modificar apenas el estado del paciente, o fulminante y acabar con la vida de éste en pocas horas. La aceleración del pulso, la palidez, la lipotimia o el shock, cierto balonamiento del abdomen, y a veces una caída momentánea de la fiebre, son los signos indicadores de esta grave complicación. 2. Perforación intestinal por necrosis de las placas de Peyer. Se manifiesta por distensión abdominal, dolor, cese de expulsión de gases y heces, lo que resulta notable si el paciente presentaba diarreas; el pulso se acelera, la fiebre puede descender en las primeras horas y luego elevarse a mayor altura que antes; la facies se desfigura, se afila; es el cuadro peritonítico común. La radiografía de abdomen pone de manifiesto el neumoperitoneo.

Tratamiento de la enfermedad Medidas generales. Las medidas terapéuticas de orden general conservan toda su vigencia, a pesar de contarse en la actualidad con antibióticos específicos. Los cuidados integrales de enfermería son fundamentales y contemplan el criterio de antisepsia al manejar un paciente con una enfermedad que se adquiere por vía oral, en la que las heces fecales y la orina constituyen las vías de eliminación del agente causal. Por otra parte, dadas las posibles complicaciones que pueden presentarse, la temperatura, el pulso, la tensión arterial y la frecuencia respiratoria se tomarán y anotarán cada 3 o 4 h, o según prescripción del médico. Así mismo, se observarán y anotarán en la historia clínica de cada enfermo el número y aspecto de las deposiciones, la presencia de dolor o distensión abdominal, vómitos, hipotermia, alteraciones del pulso y el estado de la diuresis. Además, se tratará de instalarlo en habitaciones claras, ventiladas, protegidas de moscas y otros insectos. En casos graves se le movilizará en el lecho cada cierto tiempo y se le mantendrá la boca y la lengua escrupulosamente limpias. El reposo será al principio absoluto, con movilización gradual según valoración del médico. Al comienzo, la alimentación debe ser blanda, carente de residuos, con un aporte líquido adecuado. Se prefieren las comidas pequeñas y fraccionadas. Luego variará con la evolución y el juicio médico. No se debe olvidar que los requerimientos calóricos aumentan entre 10 y 13 % por cada grado de temperatura mantenido por encima de 37 ºC y las necesidades de líquidos en un 5,5 % en iguales circunstancias. Tratamiento medicamentoso. Incluye el empleo de drogas específicas e inespecíficas. Se darán baños tibios y lavados con esponja. Los salicilatos deben ser evitados para reducir el peligro de hemorragia intestinal. La constipación se trata después del cuarto día administrando un enema a poca tensión (1 L). La distensión abdominal, si es acentuada, se combate con una sonda rectal. En caso de excitación e

Todas las otras eventualidades que alguna que otra vez se ven en el curso de la fiebre tifoidea, tales como edema laríngeo, colecistitis, bronconeumonía, flebitis, conjuntivitis, queratitis, neuritis óptica, etc., mejor que complicaciones, es preferible denominarlas como localizaciones o formas clínicas, ya que su aparición representa el resultado de un curso inusitado de la septicemia tifoídica, pero no una agravación del proceso que de forma normal ésta sigue, como se observa en la perforación o la enterorragia.

Tratamiento Tratamiento profiláctico La profilaxis de la fiebre tifoidea se desprende de cuanto se ha expuesto en relación con su etiología y epidemiología. Una sola palabra define la profilaxis: higiene, concebida en su más amplio significado

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insomnio, se indican 30 mg de fenobarbital 3 veces al día, o 1 cucharada de hidrato de cloral cada 6 h. El cloranfenicol es el tratamiento de elección a causa de su eficacia demostrada, aunque se han reportado en años recientes epidemias por cepas resistentes a este medicamento. Así, pues, debe hacerse lo posible en cada caso para aislar el microbio y practicar antibiogramas. Se administra en dosis de 50 a 75 mg/kg de peso al día, repartidos en 4 tomas mientras dure la fiebre. La dosis no debe sobrepasar de 4 g diarios y habitualmente son suficientes 2 g al día. Si no se obtiene la respuesta esperada, hay que valorar la posibilidad de una malabsorción digestiva del antibiótico o que las tabletas se estén eliminando enteras, en cuyo caso deben triturarse. Después se continúa con 25 o 30 mg/kg de peso por día, hasta completar el tratamiento durante 14 días. La vía parenteral se emplea sólo cuando hay intolerancia gástrica o en pacientes muy enfermos y se usará la misma dosis total diaria de 3 a 4 g, que se administrará dividida en 4 dosis iguales. En caso de intolerancia al cloranfenicol, se utiliza la ampicilina, 6 g al día divididos en 4 o 6 dosis por 2 semanas. Se han empleado otros antibióticos, como amoxicilina, 4 a 6 g diarios en 4 tomas, y trimetoprimsulfametoxazole (sulfaprim), 8 tabletas, en 2 tomas diarias, por 2 semanas. Si después del cuarto o quinto día de tratamiento con cloranfenicol, ampicilina u otros antibióticos, persisten la fiebre y la toxemia, están indicados los corticosteroides, 100 mg de hidrocortisona o 60 mg de prednisona diarios durante 4 o 5 días. La experiencia con el tratamiento esteroideo es que no se han provocado efectos adversos, aunque existe la posibilidad de que pueda enmascarar la perforación intestinal. Así, pues, es mejor reservar los esteroi-

des para pacientes con toxicidad grave y shock tifoídico por liberación de endotoxinas. Tratamiento de las complicaciones Hemorragia. En esta situación se suspende la vía oral durante 24 h; la hidratación y la administración del cloranfenicol serán parenterales, y se indicarán transfusiones según la magnitud del sangramiento. Perforación. Se valorará con el cirujano la intervención quirúrgica de urgencia y, mientras tanto, se añadirán antibióticos de amplio espectro, con preferencia gentamicina y metronidazol en altas dosis. Se deben recordar las aspiraciones, la hidratación y la oxigenoterapia. Otras complicaciones menos frecuentes se tratarán con las medidas específicas de cada caso. Criterio de alta epidemiológica El alta epidemiológica se dará cuando se obtengan 3 coprocultivos seriados negativos, en días consecutivos, 3 días después de haber suspendido el tratamiento. Tratamiento de los portadores sanos o crónicos El estado de portador sano se detecta por medio de despistajes epidemiológicos, o si el paciente no reúne los requisitos para el alta epidemiológica. Se le administrará ampicilina, 4 a 6 g diarios por vía oral. También se han usado combinaciones: ampicilina o amoxicilina, 100 mg/kg de peso, más probenecid, 30 mg/kg de peso/día; sulfaprim, 2 tabletas 2 veces al día, más rifampicina, 600 mg 1 vez al día. Todos por lo menos 6 semanas. Este ciclo puede repetirse varias veces, y de persistir la positividad de los coprocultivos, se realizará la colecistectomía.

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66 ENFERMEDAD DIARREICA AGUDA

Históricamente, las enfermedades diarreicas han constituido un problema de salud en la edad pediátrica y es por eso que el Ministerio de Salud Pública mantiene un programa eficaz en dichas edades. Los estudios epidemiológicos realizados en los últimos años muestran un incremento evidente de la mortalidad por enfermedades diarreicas en el adulto y sobre todo en el grupo de 65 años y más, por lo que, partiendo de la base de que la cobertura del médico de la familia y de los servicios hospitalarios permiten una atención calificada a la totalidad de la población, se elaboró un plan con la finalidad de adiestrar al personal de salud en relación con la prevención y el tratamiento precoz de las diarreas del adulto, así como brindarle elementos de cómo realizar una adecuada labor educativa con la población de riesgo, lo cual debe provocar un descenso de la morbimortalidad por estas causas. Antes de abordar el estudio de este importante capítulo, es necesario aclarar algunos conceptos. Diarrea. Se llama así al aumento brusco en el número o en el volumen usual de las deposiciones o al cambio en la consistencia de éstas. Enfermedad diarreica aguda (EDA). Es todo proceso mórbido, cualquiera que sea su causa, que tiene entre sus síntomas más importantes las diarreas, que se acompañe o no de trastornos hidroelectrolíticos y del equilibrio acidobásico, sin que exceda de los 14 días de duración. En Cuba, las principales causas de EDA las constituyen la shigelosis y la amebiasis intestinal, por lo que se procederá a describir sus principales características y después se precisará la conducta que se debe seguir frente a un caso de diarrea aguda.

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SHIGELOSIS Concepto La shigelosis es una infección entérica provocada por una de las especies de bacilos del grupo Shigella, que puede condicionar la aparición de un cuadro clínico agudo, caracterizado por diarreas o heces mucopiosanguinolentas, con pujos y tenesmo rectal, fiebre, cólicos e hipersensibilidad abdominal, o cursar de forma asintomática. Esta enfermedad acaba curando de forma espontánea, con casi ninguna letalidad en el adulto, aunque tiene un pronóstico menos benigno en los niños cuando no se les impone tratamiento oportuno.

Etiología Existen cuatro grupos serológicos de Shigella capaces de provocar la enfermedad en el hombre: Shigella dysenteriae (bacilo de Shigakruse), Shigella flexneri, Shigella boydii y Shigella sonnei. Las shigelas son bacilos gramnegativos, cortos, inmóviles, no esporulados, aerobios y anaerobios facultativos, que con unas cuantas excepciones no fermentan la lactasa, pero sí otros carbohidratos, y producen ácido, aunque no gas. Crecen en medios de cultivo simples a 37 oC. Poseen una estructura antigénica compleja, con caracteres comunes respecto al comportamiento serológico de las diferentes especies, y la mayoría de ellas comparten los antígenos O con otros bacilos entéricos.

Epidemiología La shigelosis es una enfermedad endémica en todo el mundo, pero en particular frecuente en países tropicales donde existen hacinamiento y malas condiciones higiénicas.

El hombre es el principal portador de este microrganismo en la naturaleza y la afección se trasmite de persona a persona, directa o indirectamente. Los pacientes con disentería, convalecientes de la enfermedad o portadores asintomáticos, a través de las manos mal lavadas o los artículos inanimados contaminados son los medios más frecuentes de infección. La shigelosis es común en los meses en que predominan las moscas, las cuales transportan los bacilos en sus patas hasta los alimentos, al igual que otros insectos, como las cucarachas. Han existido epidemias de shigelosis relacionadas con leche, helados, otros alimentos y agua contaminada por las manos o las heces de personas infectadas. También se ha culpado de brotes de disentería bacilar a las shigelas en el polvo.

Patogenia El intestino grueso del hombre constituye el hábitat natural de las shigelas, desde donde rara vez invaden el torrente circulatorio a través de los ganglios linfáticos mesentéricos. Pueden aparecer manifestaciones extraintestinales de la enfermedad, relacionadas con una exotoxina termolábil potente, producida por algunos tipos de shigela, que ejerce un efecto perjudicial sobre el SNC, afecta al epitelio intestinal, como lo hace la enterotoxina colérica, y causa diarrea. Se han tratado de explicar las complicaciones ulteriores, tales como dolores articulares, iridociclitis, conjuntivitis y uretritis (síndrome de Reiter), que en algunos pacientes persisten durante meses con temperaturas elevadas, así como distintos tipos de polineuritis, por la toxicidad, la bacteriemia, reacciones de hipersensibilidad y fenómenos inmunológicos.

Anatomía patológica La lesión fundamental consiste en inflamación de la pared del intestino grueso y del íleon terminal, que origina necrosis de la mucosa, ulceración superficial, hemorragias y formación de seudomembranas (difteroides) en las áreas ulceradas. La seudomembrana está constituida por fibrina, leucocitos, detritus celulares, mucosa necrótica y bacterias. Las úlceras de la mucosa son socavadas y no despegan sus bordes, lo que las distingue de las producidas por la disentería amebiana. Por rectosigmoidoscopia se aprecia tumefacción brillante o sanguinolenta de la mucosa, cuya superficie está recubierta a trechos con membranas difteroides.

Los ganglios linfáticos mesentéricos, cuando han sufrido invasión por el bacilo, suelen verse tumefactos y reblandecidos, con presencia del microrganismo en su interior.

Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas de una shigelosis van desde una simple diarrea que cura espontáneamente, un cuadro gastroentérico agudo, una disentería real con o sin cuadro general tóxico, como el meningismo, delirio y fatiga intensa, hasta la ausencia de síntomas. En sentido general, la shigelosis es de curso benigno (hipotóxica) y tiene un período de incubación de alrededor de 48 h. Casi siempre comienza de forma brusca, con calambres o cólicos abdominales que se alivian con la defecación y diarrea acuosa, seguida de tenesmo, fiebre que fluctúa entre 37,5 y 40 ºC, y eliminación de heces mucosas que a veces contienen sangre. Las heces sanguinolentas se observan, sobre todo, al comienzo de la enfermedad (diarrea roja), luego, cuando se han formado ulceraciones intestinales, se hacen purulentas y se habla entonces de diarreas blancas. Si al comienzo no se observa sangre, las heces son de color amarillo claro, mucosas y de reacción ácida, con franco olor a esperma. La defecación se va haciendo cada vez más frecuente en número y escasa en volumen, precedida de fuerte tenesmo, y se repite de 20 a 30 veces, y quizás más, en las 24 h. El abdomen aparece insuflado, con un colon muy sensible a la presión, así como ardor y dolor del canal anorrectal. La pérdida de agua y electrólitos suele ser considerable, sobre todo en lactantes y niños; se produce deshidratación grave y acidosis, lo que provoca en el paciente abotagamiento, ojos hundidos, lengua seca y saburral, pliegue cutáneo, polaquiuria con disuria, hipotensión arterial, pulso débil y cuadro de insuficiencia cardíaca hipodinámica. Las manifestaciones extraintestinales se presentan en distintos sistemas de la economía: Piel: erupciones maculosas, petequias, rash morbiliforme y urticaria. Sistema nervioso central: cefalea, delirio, tortícolis y meningismo. Sistema respiratorio: tos, coriza y en ocasiones derrame pleural.

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Sistema hemolinfopoyético: anemia, trombocitopenia, leucocitosis con desviación izquierda, reacción leucemoide, síndrome urémico-hemolítico y CID. La bacteriemia y la septicemia son muy raras.

Exámenes complementarios Hemograma. A veces se halla leucocitosis con neutrofilia y linfopenia relativa. En casos graves se observa desviación a la izquierda y reacción leucemoide. Rectoscopia. Permite observar una mucosa rectal edematosa, tumefacta y brillante o sanguinolenta, con gran cantidad de moco y en ocasiones ulcerada y recubierta a trechos por membranas difteroides. Coprocultivo. Permite aislar e identificar la shigela por cultivo del producto obtenido por raspado de la mucosa rectal. Es el único medio para establecer el diagnóstico. Título de aglutininas séricas. Se eleva en la mitad de los pacientes con disentería bacilar, pero de ordinario no resulta útil con fines diagnósticos. Inmunofluorescencia específica. Existen técnicas para el rápido descubrimiento de shigelas en las heces, que coinciden en más del 90 % de los casos con los coprocultivos.

Diagnóstico El diagnóstico debe sospecharse por el cuadro clínico de la enfermedad y por la existencia de genio epidémico. Sin embargo, sólo podrá afirmarse ante el hallazgo del bacilo disentérico en las heces fecales o en el moco obtenido del raspado de la mucosa rectal, por el coprocultivo. Existe el desafortunado hábito de “etiquetar” las disenterías en general y en principio, como producidas por la ameba histolítica. En el cuadro disentérico amebiano las deposiciones son menos frecuentes, menos purulentas y más uniformemente teñidas de sangre. La imagen restoscópica revela ulceraciones profundas de bordes socavados, y el hallazgo de las formas trofozoíticas de la ameba es definitivo. No obstante, debe señalarse que en ocasiones concomitan ambas infecciones. Se debe establecer, además, la diferencia con cuadros gastroentéricos salmonelósicos, estafilocócicos, colibacilares, etc., por el predominio de los vómitos

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en su comienzo, y las deposiciones abundantes y poco frecuentes. En definitiva, el coprocultivo es concluyente mediante el aislamiento del germen infectante. En la actualidad, dada la relevancia presentada por el cólera, que se comporta en forma de pandemia, debe establecerse el diagnóstico diferencial de esta enfermedad ante cualquier cuadro diarreico agudo grave, y descartarse su presencia mediante la realización del coprocultivo en medio de Cary Blair buscando la presencia del vibrión colérico.

Evolución y pronóstico Esta enfermedad tiende a la curación espontánea en 10 a 12 días, con desaparición progresiva del cuadro clínico. En niños, ancianos y desnutridos la letalidad puede deberse a deshidratación y acidosis metabólica. En ocasiones se presentan complicaciones intestinales y extraintestinales. Entre las primeras se encuentran: absceso perirrectal, perisigmoiditis, perforación del colon, apendicitis, infección bacteriana secundaria con tromboflebitis de la porta y abscesos hepáticos múltiples, y estenosis intestinal. Entre las complicaciones extraintestinales suelen verse miocarditis, parotiditis, artritis, conjuntivitis y las encefalomielitis, siempre graves. Sólo por excepción la enfermedad pasa a la cronicidad alternando cuadros disentéricos con etapas de estreñimiento, que llevan al enfermo al adelgazamiento y a la anemia progresiva.

AMEBIASIS INTESTINAL Concepto La amebiasis intestinal es la infección producida por Entamoeba histolytica. Este protozoario vive normalmente como comensal en el intestino grueso, donde es capaz de permanecer durante años, de ahí la existencia de portadores sanos o asintomáticos. Los síntomas de la enfermedad pueden estar producidos por la invasión intestinal del parásito, favorecida por causas coadyuvantes, como fatiga, desnutrición, frío, parasitismo intestinal y, sobre todo, disentería bacilar o viral, donde origina úlce-

ras submucosas y permite la difusión de los microrganismos al hígado y otros órganos del paciente.

Etiología Hay cuatro especies de Entamoeba que infectan al hombre, pero sólo Entamoeba histolytica es capaz de provocar el cuadro clínico de la enfermedad. Existen trofozoítos no invasores del parásito, que en la luz intestinal del huésped infectado adoptan la forma redondeada y eliminan su inclusión citoplasmática para formar una ameba prequística, que al madurar posee 4 núcleos resultantes de divisiones nucleares, los cuales al ser ingeridos sufren otra división nuclear y liberan 8 amebas uninucleares móviles o trofozoítos; se establece así una población de trofozoítos en el colon proximal y ciego que se multiplica cada 8 h aproximadamente. Estas formas no invasoras miden de 10 a 20 µm (micrómetros) de diámetro y se alimentan de bacterias y células epiteliales exfoliadas. Las amebas histolyticas invasoras son más grandes, pues tienen hasta 50 µm, y se mueven más rápido por desplazamiento unidireccional de seudópodos. Contienen eritrocitos ingeridos (de ahí el nombre de hematófagos) y pocas o ninguna bacteria. Las otras especies de amebas son la E. hastmanni, E. coli y la E. polecki; son comensales habituales del hombre, pero no poseen poder patógeno.

Epidemiología Se ha calculado que alrededor del 10 % de la población mundial alberga amebas histolyticas, pero esta frecuencia se quintuplica en algunos países tropicales subdesarrollados, donde la pobreza y la falta de higiene facilitan su infección. La incidencia es mayor en los hombres que en las mujeres, muy probable por los hábitos laborales de cada sexo, y tal vez por la misma razón, resulta más frecuente en adultos que en niños. Los trofozoítos se destruyen con facilidad en el medio externo o en el estómago si llegan a ser ingeridos. Los quistes, que sólo se originan dentro del organismo y que son expulsados al exterior junto con las heces fecales, pueden sobrevivir un mes en el agua, aunque mueren por la desecación. Los alimentos son el vehículo más frecuente de trasmisión, al estar contaminados por moscas y personas infectadas que los manipulan. Las verduras y frutas que se consumen crudas suelen infectarse

directamente con heces humanas utilizadas como abono. La contaminación del agua con heces o las manos de manipuladores infectados, ha sido causa de formas epidémicas de la afección. La difusión fecal directa a veces ocurre en niños o en enfermos mentales. Al final del embarazo y durante el puerperio, las mujeres presentan particular susceptibilidad, igual que los pacientes bajo tratamiento con citostáticos o corticosteroides. Los portadores de cáncer del colon y colitis ulcerativa idiopática, así como los afectos de disentería bacilar, suelen asociar la infección a su enfermedad de base.

Patogenia Los tejidos del huésped parecen lesionarse por el solo contacto directo con la ameba, al liberarse enzimas lisosómicas por actuación de un organito de superficie sensible al contacto. El medio ácido y la necrosis celular favorecen la penetración de las amebas al tejido, donde provocan la ulceración y su coalescencia, acompañadas de diarrea o disentería, en las que los trofozoítos son arrastrados con el moco y algunos eritrocitos en las heces fluidas. Puede presentarse una infección bacteriana secundaria capaz de conducir a apendicitis, perforación, hemorragia y en ocasiones estenosis, a granulomas amebianos o a la seudopoliposis. Se supone que la infección extraintestinal sea metastásica, aunque ocurre en contados casos por propagación directa desde el intestino. La forma más común es la hepatitis amebiana o absceso hepático amebiano, que se abre a través del diafragma y provoca un absceso pulmonar o un empiema; son más raras la pericarditis, el absceso cerebral y la meningoencefalitis amebiana primaria.

Anatomía patológica Las lesiones de la amebiasis intestinal se encuentran en todo el colon, aunque son más frecuentes y por lo general se inician en el ciego y el colon ascendente. Son características las úlceras pequeñas, parecidas a furúnculos, en la superficie de la mucosa, que por ser más extensas en la profundidad se asemejan a un botón de camisa. En los abscesos de la profundidad pululan los trofozoítos. Muy pocas veces la pérdida de sustancia llega a perforar la pared intestinal. En la amebiasis crónica se añaden los granulomas o amebomas y las lesiones cicatrizales deformantes.

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Cuadro clínico La gran mayoría de las personas que presentan heces fecales con E. histolytica no tienen síntomas y muchas de ellas permanecerán como portadoras asintomáticas de la infección. La invasión intestinal por los parásitos comienza casi siempre entre 1 y 6 meses después de producirse la contaminación, e incluso mucho más tarde. La forma disentérica de la enfermedad suele comenzar de súbito, pero muchas veces aparece a continuación de una etapa variable de cólicos ligeros. En el período de estado se presentan grandes cólicos y tenesmo, fiebre, deposiciones mucosanguinolentas con olor muy desagradable y poca materia fecal, en número de 20 a 30 o más al día, y algún grado de deshidratación. Este período es menos agudo que en la disentería bacilar, y la deshidratación es menos evidente. La forma fulminante de la enfermedad es muy rara y en ella aparecen megacolon tóxico, distensión abdominal, vómitos y deshidratación severa. A la forma disentérica, que dura una horas o muy pocos días, sigue la fase crónica, que es la propia de la enfermedad y se caracteriza por un cuadro diarreico mucopiosanguinolento de variable intensidad, con gleras teñidas de sangre, brillantes, con poco pus y escaso material fecal, anunciado por cólicos y seguido de tenesmo, que se repite de pocas a varias decenas de veces al día, por lo general sin fiebre y con estado general conservado durante largo tiempo, aunque a la larga el paciente adelgaza, adquiere un tinte anémico y terroso y llega a la caquexia si no es tratado. Esta fase casi siempre evoluciona en forma de episodios de algunas semanas de duración, que tienen recidivas con intervalos cada vez más cortos, con un examen físico poco revelador, casi reducido a dolor en el marco cólico. En ocasiones se presentan formas atípicas de la enfermedad que resultan de diagnóstico difícil. Algunas son abortivas, en las que apenas se percibe un síndrome disenteriforme que se extingue con rapidez. Existe también la forma totalmente asintomática, al menos durante mucho tiempo, que se confunde con el estado de portador de gérmenes. En ocasiones la primera manifestación de un parasitismo es un absceso hepático o cerebral. Los amebomas, en forma de una masa abdominal sensible, algunas ve-

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ces con fiebre y trastornos generales, se confunden con tumores, plastrones apendiculares, etc. Amebiasis extraintestinal Muchas veces la amebiasis no se limita al intestino, sino que a través del sistema venoso portocava se extiende a otros órganos, como hígado, pulmones, piel, cerebro, etc. Amebiasis hepática. Se manifiesta como una hepatitis difusa, congestiva, con hepatomegalia dolorosa, fiebre y postración; no son raras la ictericia, deposiciones sanguinolentas, leucocitosis, etc.; el absceso hepático, más frecuente, está constituido por hepatomegalia, abombamiento doloroso de la glándula, fiebre, leucocitosis marcada, pocas veces subictericia y gran toma del estado general. Amebiasis pulmonar. Las amebas llegan a los pulmones a través de un absceso subfrénico, a su vez procedente de uno hepático y ocasionan un absceso pulmonar, que al vaciarse en un bronquio da lugar a la clásica vómica de pus achocolatado. A veces las amebas emigran directamente del intestino por la circulación portocava y originan múltiples abscesos pulmonares o la muy rara bronquitis amebiana. Amebiasis cutánea. Adopta la forma de úlceras profundas y dolorosas, que se extienden con rapidez. Asienta con mayor frecuencia en la región perianal, en el periné, incisiones de laparotomía y bocas de colostomía. En raros casos se afecta el cuello uterino, donde provoca lesiones similares al carcinoma. Pueden aparecer lesiones del pene después del coito anal. Amebiasis cerebral. A partir de un absceso hepático a veces se asiste al cuadro de un absceso cerebral por irrupción de las amebas en el centro oval. En estos casos aparecen los signos de hipertensión intracraneal (cefalea, vómitos en proyectil y papiledema) y un estado séptico severo con fiebre elevada, además de signos de localización neurológica. Exámenes complementarios El diagnóstico se basa en descubrir los trofozoítos hematófagos en muestras de heces o en material fresco obtenido por endoscopia. Heces fecales en fresco. Las heces deben ser recién emitidas y calientes para ver los trofozoítos por microscopia, o estar conservadas en alcohol polivinílico, solución mertiolate-yodo-formaldeído (MYF) o solución de formol y azul de metileno (F2AM).

Heces fecales. Descubre los quistes de ameba en las infecciones severas. Hemograma. Puede o no existir leucocitosis; con mayor frecuencia se presenta eosinofilia. Radiología. Pone de manifiesto la hipercinesia cólica, el aspecto inflamatorio y las imágenes ulcerosas. Rectoscopia. Este examen evidencia las úlceras en forma de furúnculos que dejan espacios de mucosa sana entre sí cuando las lesiones alcanzan el sigmoide. En el raspado de estas úlceras se descubren las amebas. Ultrasonido y TAC. Son los métodos más precisos para el diagnóstico del absceso hepático. La primera con una efectividad de un 90 % y la segunda, de más de 95 %.

Diagnóstico El diagnóstico de la amebiasis es muy fácil cuando la enfermedad está en una de sus fases típicas: disentería crónica, absceso hepático, etc. Pero en el período de comienzo y en las formas atípicas, sólo la demostración de las amebas asegura el diagnóstico. Entre las enfermedades con las que hay que establecer el diagnóstico diferencial se encuentran en primer lugar: disentería bacilar, colitis ulcerativa, tuberculosis intestinal, absceso subfrénico y empiema pleural.

Pronóstico El pronóstico varía según que la enfermedad sea tratada o no, y si se han presentado complicaciones en órganos vitales como hígado, pulmón y cerebro. Cuando es bien tratada la amebiasis intestinal es habitualmente curable. El absceso hepático, el pulmonar y, sobre todo, el cerebral, casi siempre son graves. La amebiasis puede conducir a una oclusión intestinal.

Conducta que se debe seguir frente a un caso de diarrea Como paso inicial todo paciente con diarrea, de acuerdo con la política de salud del país y las posibilidades reales existentes, debe ser valorado por su médico de familia o, en su defecto, por el médico del sector, de donde se desprende que la participación activa de éstos es de vital importancia en la lucha por disminuir la morbimortalidad por diarrea.

El tratamiento debe basarse en el estado de hidratación del paciente y para ello se utiliza una guía para su valoración, en la cual se dividen en bien hidratados, deshidratación leve e intensamente deshidratados. A. Paciente bien hidratado: 1. Se incluyen todos los enfermos con diarreas clasificados dentro del grupo de bien hidratados. 2. Se excluyen los mayores de 60 años y aquellos con enfermedades crónicas o inmunodeprimidos con riesgos, como por ejemplo: cardiopatías con antecedentes de insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal crónica, glomerulopatías, diabetes mellitus, enfermedad de Addison, hepatopatías, enfermedades oncológicas, etc. 3. Se excluyen además los pacientes que tengan sangre en las heces o diarreas de aspecto coleriforme. 4. Estos enfermos serán atendidos por el médico de familia, quedan sujetos a un proceso de vigilancia y deben ser reevaluados cada 24 h en el propio consultorio o en visita a domicilio por el equipo de salud. 5. El tratamiento se basa en la prevención de la deshidratación, para lo cual se administrarán sales de rehidratación oral (SRO), 120 ml (medio vaso) después de cada deposición diarreica. Si desea ingerir más, puede hacerlo sin pasar de 4 L diarios. Este tratamiento se hará en su domicilio. 6. En el caso de no haber SRO de confección industrial, se prepararán según la siguiente fórmula: 1 L de agua hervida, 1cucharada rasa de sal común, 8 cucharaditas de azúcar, 1 cucharadita de bicarbonato de sodio y 1 cucharada de jugo de frutas cítricas. 7. No se limitará la alimentación. La dieta consistirá en productos corrientes, con la salvedad de los alimentos muy azucarados o que contengan muchas fibras. Se recomiendan jugos de frutas, agua de coco y caldos. 8. No se administrarán antidiarreicos ni se le realizarán exámenes complementarios. 9. Estos pacientes podrán mantenerse en este régimen durante 48 h y, de no haber mejoría, serán tratados por el esquema de deshidratación leve.

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B. Pacientes con deshidratación leve. 1. Se incluyen a todos los clasificados como deshidratados leves, así como a los bien hidratados mayores de 60 años, con enfermedades crónicas o inmunodeprimidos, diarreas con sangre, y los que llevan más de 48 h con diarreas. 2. Se excluyen los pacientes con deshidratación leve que tengan diarreas de aspecto coleriforme. 3. Estos enfermos serán tratados por el médico de familia bajo el régimen de ingreso domiciliario. 4. El esquema de tratamiento se basará en las SRO, el mantenimiento de la dieta y la no utilización de medicamentos antidiarreicos. 5. La hidratación se basará en la fórmula de 1 500 a 2 000 ml/m2 de superficie corporal. Se administrará la mitad de la dosis en las primeras 8 h de tratamiento. 6. La cantidad de líquidos y el tiempo de administración dependen del estado del sujeto y de las enfermedades asociadas. 7. Los pacientes con diarreas con sangre, por su frecuencia deben ser tratados como una shigelosis. Se les administrará sulfaprim, 2 tabletas c/12 h por 5 días si hay respuesta terapéutica. Si no la hubiera, cambiar al segundo día por ácido nalidíxico (500 mg), 1 tableta c/6 h por 5 días. Si tampoco hubiese mejoría en 48 h, entonces se debe pensar en una amebiasis e imponer tratamiento con metronidazol (250 mg), 2 tabletas c/8 h por 7 días. Es de señalar que siempre se debe tratar de identificar el agente específico. 8. El paciente recibirá tantas evoluciones médicas como sea necesario de acuerdo con su estado. 9. Diariamente, en horas de la tarde, se debe realizar una evaluación de su estado de hidratación, pronóstico inmediato y posibles complicaciones, de lo cual dependerá el mantenimiento del ingreso domiciliario. 10. El ingreso domiciliario no debe de extenderse más de 72 h, siempre en dependencia del estado de hidratación. 11. Se realizarán los siguientes exámenes complementarios: hemograma con diferencial, así como estudio de las heces fecales, con-

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sistente en conteo de leucocitos, polimorfonucleares, coloración de Gram y búsqueda de protozoarios. 12. Deben ser remitidos al hospital los pacientes con deshidratación leve que se ajusten a los criterios siguientes: • Los que a pesar de recibir tratamiento bajo el régimen de ingreso domiciliario empeoran su estado de hidratación en 24 h. • Los que no mejoran después de 72 h de ingreso domiciliario. • Los enfermos con diarreas de 7 días de evolución, aunque estén bien hidratados. • Pacientes con enfermedades crónicas que tengan un estado general precario y un pronóstico reservado. • Enfermo sin amparo filial ni apoyo social. 13. Los pacientes remitidos al hospital serán recibidos en el cuerpo de guardia, donde debe existir un espacio dedicado a la recepción, la consulta y el tratamiento de los enfermos con EDA, dentro de las posibilidades de cada institución. 14. En el cuerpo de guardia, en dependencia del estado del paciente y del tiempo del tratamiento aplicado con antelación, recibirán SRO o hidratación por vía parenteral. 15. Podrán permanecer en el cuerpo de guardia durante 6 h y en caso de mejoría, se egresarán a su domicilio con una evaluación por escrito de su estado de hidratación y conducta seguida para su presentación al médico de familia o sector. Si no mejora su estado de hidratación durante este tiempo, debe ser ingresado en el hospital. 16. Serán ingresados los pacientes que cumplan los criterios siguientes: • Más de 6 h de evolución en el cuerpo de guardia. • Enfermedad crónica con gran toma del estado general. 17. Los servicios de Medicina Interna o Geriatría deben tener camas destinadas para el tratamiento de las diarreas no complicadas, donde se garantizará una atención médica y paramédica por personal con dedicación y experiencia en diarreas. Se deben realizar los estudios preclínicos necesarios para completar el diagnóstico. El tratamiento medica-

mentoso previamente señalado se mantendrá o se reevaluará según cada caso en particular. C. Pacientes intensamente deshidratados: 1. Se incluirán en este plan los que cumplen los criterios de deshidratación severa, los que presentan diarreas de aspecto coleriforme o toxigénico, toma del sensorio, íleo paralítico y shock hipovolémico. 2. Estos enfermos deberán ser atendidos en salas de terapia intermedia por personal médico competente y con posibilidad de realizar como mínimo tres evoluciones diarias mientras estén reportados de graves, con el apoyo de enfermería necesario y normado para este tipo de sala, el cual además de apoyar y realizar el cumplimiento de las indicaciones médicas, debe velar por garantizar un estricto balance hidromineral. El tratamiento medicamentoso se mantendrá o se variará según las alternativas que más adelante se señalan. 3. Recibirán de inicio hidratación parenteral hasta que su estado mejore; después se continúa con SRO bajo el esquema de 3 000 ml/m2 de superficie corporal administrándose un golpe de agua del 25 % del total calculado en las primeras 2 h, el 25 % en las siguientes 6 h y el 50 % en las 16 h restantes. Este esquema tiene variantes según la especificidad clínica de cada caso. 4. Como soluciones hidratantes se deben utilizar en enfermos de 15 a 59 años, que no tengan contraindicaciones, las siguientes: Dextrosa al 5 % 1 000 ml Cloro sodio 34 ml (120 meq/L) Bicarbonato de sodio 60 ml (30 meq/L) al 4 % Gluconato de calcio 2 ml al 10 % También se usa la solución Ringer-Lactato (solución Hartman), cuyo contenido de electrólitos es el siguiente: Sodio 130 meq/L Potasio 4 meq/L Cloro 109 meq/L Bicarbonato 27 meq/L Calcio 2,7 meq/L

Para los pacientes de 60 años y más debe utilizarse la fórmula siguiente: Dextrosal al 5 % 1 000 ml Cloro sodio 24 ml (90 meq/L) Potasio 3 ml (24 meq/L) Añadirle 30 ml de bicarbonato de sodio al 4 % y 2 ml de gluconato de calcio al 10 % si fuera necesario. 5. En cuanto el estado del enfermo lo permita, debe iniciarse el tratamiento con SRO, que puede concomitar con la vía EV. 6. Se realizarán los siguientes exámenes complementarios: • Hemograma con conteo diferencial. • Ionograma (se repetirá de acuerdo con la evolución clínica). • Hemogasometría arterial. • Creatinina. • Heces fecales: conteo de leucocitos, polimorfonucleares, coloración de Gram, protozoarios, coprocultivo incluyendo búsqueda de vibrión colérico. • Hemocultivo en casos febriles. 7. Todo paciente con diarrea de aspecto acuoso y abundante debe ser seguido estrechamente por el peligro de deshidratación y alteraciones del balance acidobásico, y por la vigilancia epidemiológica que debe mantenerse contra el cólera.

Alternativas terapéuticas Una vez corregida la deshidratación e identificado el agente causal de la enfermedad diarreica aguda, de no existir respuesta al tratamiento propuesto anteriormente, se utiliza uno de los medicamentos siguientes. Para la shigelosis: • Furazolidona (furodone): 100 mg c/6 h por vía oral, por 5 días. • Ampicillín: 500 mg c/6 h por vía oral, por 5 días. • Tetraciclina: 500 mg c/ 6 h por vía oral, por 5 días. Cualquiera que sea el medicamento escogido, la conducta ulterior dependerá de la respuesta clínica a éste y de los resultados del coprocultivo con antibiograma.

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Para la amebiasis: • Furoato de diloxamida (Furamida): 500 mg c/8 h, durante 10 días. • Diyodohidroxiquinoleína (Diodoquín): 650 mg c/8 h, durante 20 días. • Clorhidrato de emetina: 1 mg/kg de peso/día IM, sin pasar de 65 mg diarios, por 10 días. • Dihidroemetina: 1,25 mg/kg de peso/día IM, sin pasar de 90 mg, por 10 días. • Cloroquina: 150 mg 2 veces al día, durante 21 días. • Tetraciclina: 500 mg c/6 h por vía oral, por 10 días. Debe recordarse que la emetina es una droga amebicida hística de acción rápida, pero cardiotóxica acumulativa, por lo que su elección implica riesgos que se deben tener en cuenta. La cloroquina, al igual que el metronidazol, provoca cierta toxicidad, sobre todo digestiva. El metronidazol se utiliza por vía EV en casos graves, cuando existe intolerancia oral. El tratamiento de la amebiasis extraintestinal (absceso hepático o pulmonar, y la amebiasis cutánea) se realizará con clorhidrato de emetina o la dihidroemetina, en igual forma en que se señaló anteriormente, seguido de cloroquina, 250 mg c/8 h por vía oral, durante 3 semanas. En caso de intolerancia a la emetina, se debe de usar metronidazol EV. El absceso voluminoso deberá puncionarse y evacuarse, y para esto será necesario en ocasiones intervenir quirúrgicamente al paciente.

Criterios de alta 1. Criterios de alta del paciente bien hidratado: • Se suspenderá la vigilancia médica cuando el enfermo esté 24 h con deposiciones pastosas. • Se volverá a evaluar a los 3 días. 2. Criterios de alta del paciente deshidratado leve:

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• En caso de ingreso domiciliario, debe darse de alta cuando esté 24 h con deposiciones pastosas y reevaluarse a los 3 días. • Si ha sido atendido en el cuerpo de guardia, se dará el alta cuando desaparezcan los signos de deshidratación y debe ser atendido a partir de ese momento como un paciente con diarrea sin signos de deshidratación. • En caso de ingreso hospitalario, se dará de alta cuando esté 24 h con deposiciones pastosas y se hayan concluido los estudios. Se entregará copia de la hoja de egreso que incluya: conducta seguida y conclusiones diagnósticas para su seguimiento por el médico de familia. 3. Criterios de alta del paciente severamente deshidratado: • Cuando esté hidratado, puede salir de terapia intermedia y continuar su atención como enfermo con deshidratación leve en la sala de Medicina Interna o Geriatría.

Pacientes de hogares de ancianos o impedidos físicos y mentales con atención médica y de enfermería En caso de clasificarse como bien hidratados o deshidratados leves, deben ser tratados en el propio centro con SRO, según las indicaciones señaladas; se remiten al hospital para su ingreso: • Los severamente deshidratados. • Los pacientes con enfermedades crónicas con riesgo vital, aunque estén hidratados. • Los desnutridos o con mal estado general. • Aquellos en que a pesar de ser tratados con SRO, en la segunda evaluación haya empeorado su estado de hidratación. • Los que a las 48 h de tratamiento no presenten mejoría.

67 BRUCELOSIS

Concepto

Patogenia

La brucelosis es una enfermedad infectocontagiosa producida por bacilos del género Brucella, que se trasmite al hombre casi exclusivamente por los ganados vacuno, porcino y caprino, y tiene un período agudo febril con pocos signos de localización y un período crónico asociado a recidivas con fiebre, debilidad, sudores, algias osteomusculares y orgánicas. Su mortalidad es baja y cursa con una reticuloendoteliosis granulomatosa reactiva.

Después de penetrar en los tejidos por cualquiera de las vías utilizadas para ello, digestiva, respiratoria, cutánea, etc., Brucella es fagocitada por leucocitos polimorfonucleares y monocitos; de sobrevivir, llega a los ganglios linfáticos regionales, de donde pasa al torrente sanguíneo si logra vencer esta barrera. En la sangre es fagocitada por los polimorfonucleares y macrófagos, quienes la transportan a diversos órganos como hígado, bazo y médula ósea, donde al multiplicarse da lugar a la formación de granulomas. De no tratarse estos granulomas, crecen y supuran, con la consiguiente bacteriemia persistente y la posibilidad de diseminación por toda la economía.

Sinonimia Esta enfermedad ha recibido distintas denominaciones, tanto en el hombre como en los animales. En el hombre: fiebre ondulante, fiebre melitensis, fiebre del Mediterráneo, melitococia, fiebre de Barcelona y fiebre de Malta. En los animales: fiebre de Bang y aborto epizoótico.

Etiología Las cuatro especies del género Brucella que afectan al hombre, Br. abortus, biotipos 1, 6 y 9; Br. melitensis, biotipos 1 y 3; Br. suis, biotipos 1 y 5, y Br. canis, son trasmitidas por vacas, cerdos, cabras y perros, respectivamente. Son cocobacilos gramnegativos, aerobios y no producen esporas. Rara vez la enfermedad se trasmite de persona a persona, pues se contrae por contacto directo con las secreciones y excreciones, y por la ingestión de leche o sus derivados de los animales citados, por supuesto, exceptuando el perro. Abunda más en las zonas rurales y es muy frecuente entre los empleados de los mataderos, veterinarios, ganaderos y labradores. Los niños son más resistentes a la brucelosis que los adultos. Los gérmenes penetran a través de pequeñas erosiones de la piel o por el tubo digestivo.

Anatomía patológica La respuesta celular se caracteriza por la aparición de células mononucleares y epitelioides, que culminan en la formación de granulomas con cuerpos extraños de inclusión y células gigantes de Langhans, que jamás se caseifican. Es posible identificar el bacilo dentro de las células del sistema reticuloendotelial. Los órganos más afectados son los ganglios linfáticos, la médula ósea, el hígado y el bazo. El tejido óseo vertebral y de los huesos largos es asiento frecuente de los bacilos. Éstos también se localizan en testículos, ovarios, meninges y en el endocardio.

Cuadro clínico Dentro de la sintomatología de la brucelosis se destaca el polimorfismo de sus manifestaciones clínicas, como resultado de la fusión de dos factores fundamentales: el establecimiento de hipersensibilidad de tipo IV y el proceso infeccioso en sí.

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Forma aguda El período de incubación oscila entre 5 y 30 días, aunque varía desde pocos días hasta 6 meses. El inicio de la enfermedad puede ser súbito, con escalofríos y fiebre, fatiga extrema, cefalea intensa, anorexia y pérdida de peso, malestar general y algias indefinidas. En ocasiones hay diarreas. Otras veces el comienzo es insidioso, con pródromos de malestar general, mialgias, dolor en la nuca y cefalea, seguidos de temperatura de 40 ºC, que desciende por la mañana con gran sudoración. Esta fiebre intermitente persiste más o menos entre 1 y 5 semanas y le sigue un intervalo de remisión sintomática, pero al cabo de 2 semanas aproximadamente recurre un nuevo brote febril, que se prolonga entre 6 y 9 meses o más. Aquí la dolencia se acompaña de estreñimiento pronunciado. El 25 % de los pacientes experimenta tos productiva y dolores abdominales. La depresión y el insomnio son también síntomas frecuentes. La inestabilidad afectiva induce a confundir el cuadro con una psiconeurosis. La fiebre, síntoma casi constante (95 a 98 % de los casos), es más bien intermitente, con oscilaciones diurnas desde 36,5 a 40 ºC; a veces es continua. Se presentan adenopatías y esplenomegalia en la mitad de los casos. Un signo físico menos frecuente, pero que siempre que exista la sospecha de brucelosis debe buscarse, es el aumento de la sensibilidad a nivel de la columna vertebral. Pueden existir múltiples lesiones cutáneas, como habones urticarianos, eritema nudoso, eritema malar similar al del lupus eritematoso diseminado, rash escarlatiniforme o rubeoliforme, etc. Rara vez aparece ictericia (1 % de los casos). Forma crónica localizada Es la única forma de brucelosis crónica aceptable. Su diagnóstico sólo está justificado cuando se aísla el organismo responsable de las lesiones en enfermos que han sufrido previamente de brucelosis. Las principales localizaciones son osteoarticulares, hepáticas y neurológicas. Osteoarticulares. La más frecuente es la espondilitis, que evoluciona en tres estadios: uno inicial, con signos clásicos importantes, pero sin signos radiológicos; es la llamada espondilitis melitocócica de Roger; un segundo estadio o de espondilitis destructiva, que corresponde al seudo Pott melito-

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cócico; y un tercer estadio caracterizado por las secuelas radiológicas sin expresión clínica. Tiene buen pronóstico y responde bien al tratamiento. La sacroileítis, más común en el individuo joven, se caracteriza por un síndrome doloroso de intensidad variable, con irradiación crural o ciática, o localización en la región lumbar. La coxitis y osteítis son menos frecuentes. Hepáticas. Consisten en hepatopatías crónicas que a veces evolucionan hacia la cirrosis. Neurológicas. Se acepta como neurobrucelosis a las manifestaciones neurológicas y del LCR que aparecen en el curso de una brucelosis aguda o crónica, demostrada por hemocultivo o por seroaglutinaciones. Es característico el polimorfismo clínico en esta forma de presentación de la enfermedad. Así, se observan desde alteraciones del carácter sin localización neurológica, hasta lesiones objetivas de pares craneales, médula, raíces y meninges. Las otras formas de localización menos frecuentes son: la respiratoria, la cardiovascular, la genitourinaria y la ocular.

Exámenes complementarios Hemograma. El conteo de leucocitos no excede de 10 000 células por mm3 (10,0 109/L) y se señala una linfocitosis relativa. Eritrosedimentación. Es normal o está ligeramente acelerada. Exámenes de cultivo. El aislamiento del germen por hemocultivo, medulocultivo o urocultivo, constituye la única prueba que garantiza el diagnóstico de brucelosis, pero como no siempre resultan positivas, hay que acudir a métodos indirectos capaces de demostrar la presencia de anticuerpos específicos frente a antígenos de Brucella. Prueba de seroaglutinación. Es un medio confiable de laboratorio. El Comité de Expertos en Brucelosis de la FAO/OMS normó la prueba con un patrón internacional de suero anti-Brucella abortus expresado en unidades internacionales (U); una cifra de 100 U/ml (que se corresponde con un título de 1/80) o mayor, indica actividad de la infección. En la actualidad se cuantifican con mejor precisión las inmunoglobulinas específicas por el método ELISA, que tiende a imponerse por su mayor sensibilidad y especificidad.

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Otras pruebas. Además de las anteriores, se utilizan la prueba de Coombs, fijación del complemento, rosa de Bengala, precipitación en gel, hemaglutinación, etc. Para las lesiones óseas se acude a los rayos X, gammagrafía con radioisótopos, TAC y RMN.

Diagnóstico La noción de exposición a animales infectados o a los productos de éstos, la curva febril, los dolores indefinidos y erráticos, y la esplenomegalia, son datos que orientarán hacia el diagnóstico de brucelosis. El diagnóstico diferencial hay que establecerlo con la fiebre tifoidea, el paludismo, la tuberculosis, la mononucleosis infecciosa, la enfermedad de Hodgkin y, en general, con todos los procesos capaces de cursar con fiebre prolongada, y de los cuales puede diferenciarse por el cuadro clínico y las investigaciones de laboratorio señaladas. La forma crónica de la enfermedad habrá que diferenciarla de las diferentes osteoartropatías, hepatopatías y neuropatías, según la forma clínica que adopte.

Complicaciones En ocasiones se presentan verdaderos cuadros meningoencefálicos, con todas sus secuelas. La polineuritis periférica es bastante común, en especial la del nervio ciático. Las radiculitis denuncian la espondilitis que las causa, por lo general localizada en la columna dorsolumbar, con destrucción del disco intervertebral y de la porción adyacente de los cuerpos vertebrales en contacto con él. De forma excepcional se producen artritis supuradas, y nunca artritis deformantes. La endocarditis es una complicación grave, pero rara. La orquitis es frecuente.

Pronóstico La mortalidad no excede del 2 % de todos los casos, y más del 75 % de los pacientes curan en 3 o 6 meses. Las medidas terapéuticas actuales han reducido de manera considerable las formas crónicas de la enfermedad.

Tratamiento Tratamiento profiláctico No existe procedimiento inmunizante alguno contra la brucelosis, pero la enfermedad puede prevenirse mediante la pasteurización de la leche, y evitando la ingestión de leche cruda y sus derivados si no han sido tratados de manera correcta. Los ganaderos, veterinarios, matadores, etc., deben adoptar el mayor cuidado durante el ejercicio de sus labores para evitar al máximo la contaminación. Hay que hacer todo lo posible por descubrir la infección en los animales que la trasmiten, y suprimirla en su mismo punto de origen. Tratamiento de la enfermedad Debe administrarse una dieta abundante en proteínas y glúcidos, así como un suplemento vitamínico adecuado. Se recomienda la psicoterapia de mantenimiento con el objeto de evitar las reacciones emocionales adversas, y en ocasiones es necesario el concurso del psiquiatra. En relación con el régimen de antibiótico más efectivo, no existe consenso en el momento actual. La Organización Mundial de la Salud plantea como tratamiento de elección para la forma aguda de la enfermedad el siguiente esquema: doxiciclina, 200 mg/día, más rifampicina, 600 a 900 mg/día, durante 6 semanas. Un buen esquema, con el cual se obtienen excelentes resultados, tanto en los casos agudos como en los crónicos, es el siguiente: tetraciclina, 2 g/día por vía oral, excepto en la mujer embarazada y en el niño, y 2 g de estreptomicina IM, durante un período de tiempo no menor de 2 semanas ni mayor de 4. Si en las primeras horas se presentara una reacción de tipo Herxheimer, con fiebre, debilidad e hipotensión arterial que no cede espontáneamente, hay que utilizar los esteroides. En las mujeres embarazadas y en los niños se debe emplear el esquema siguiente: Sulfaprim (trimetoprim + sulfametoxazole), en dosis de trimetoprim, 10 mg/kg/día, y sulfametoxazole, 50 mg/kg/ día, durante 6 semanas. Algunos autores recomiendan otros esquemas terapéuticos.

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68 ACTINOMICOSIS

La actinomicosis es una infección bacteriana crónica causada por varios miembros del género Actinomyces, que se caracteriza por producir áreas de lesiones purulentas y fibróticas, que evolucionan hacia la formación de fístulas cutáneas. Estas bacterias se diferencian de los hongos, entre otros detalles, porque no contienen esteroles en sus paredes celulares y son resistentes a la anfotericina B. Actinomyces israeli es la especie que con mayor frecuencia produce la enfermedad en el hombre, aunque A. naeslundii, A. odontolyticus, A. viscosus, etc., causan cuadros clínicos idénticos. Actinomyces bovis no es patógeno para el hombre. A. israeli habita normalmente en la cavidad bucal y el tracto digestivo del ser humano y en caso de encontrar alguna solución de continuidad en esas localizaciones, se implanta y, por contigüidad, produce la forma clínica más frecuente, la cervicofacial. Las bacterias pueden ser aspiradas, lo que da lugar a la forma pulmonar de la actinomicosis, o deglutidas, lo cual origina la forma abdominal o gastrocólica. Desde estas localizaciones se afectan los músculos y los huesos, e incluso se abre hacia el exterior el foco séptico por uno o varios trayectos fistulosos.

Cuadro clínico Las vías de invasión antes mencionadas producen las tres formas clìnicas más comunes de la enfermedad: cervicofacial, torácica y abdominal. Actinomicosis cervicofacial. Es la más frecuente de todas. Por lo común afecta la cara, el cuello, las regiones submaxilares y parotídea, y obedece a alteraciones intrabucales, como extracciones de piezas dentarias. Las lesiones se presentan como nódulos duros, leñosos, de manera característica sobre el ángulo del maxilar inferior; por último, se ablandan, se tornan fluctuantes y supuran por su centro.

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Si se le da un corte a una tumoración, aparecen masas de micelios unidas a una matriz dura de un complejo de proteína-polisacárido rico en sales cálcicas, que toman un color amarillo brillante y se les denomina “granos de azufre”. La infiltración evoluciona por brotes. Desde la boca se propaga, por agudizaciones sucesivas, a las amígdalas y al esófago, el oído, a los espacios conjuntivos del cuello y tórax, y si desciende, es capaz de llegar al mediastino. Sin tratamiento, esta lesión horada los tejidos, penetra en la piel y produce fístulas crónicas, en las que a veces es posible encontrar destrucción de huesos (periostitis u osteomielitis). Actinomicosis torácica. El sistema respiratorio puede ser afectado directamente por inhalación del Actinomyces residente en la boca o bien a partir de la localización cervicofacial. Suele encontrarse en la base de los pulmones y producir nódulos bronconeumónicos que, al abrirse en los bronquios, forman pequeñas cavernas envueltas en abundante tejido escleroso. Desde el punto de vista clínico, el proceso se manifiesta al principio con los síntomas de una traqueobronquitis (tos, expectoración, etc.). Entre el 30 y 50 % de los casos, el esputo contiene granos actinomicóticos y cristales de ácidos grasos en forma de agujas. Desde el territorio broncopulmonar la infiltración se propaga a la pared costal y produce, al cabo de semanas, una fístula costal o intercostal, que da salida a un pus fétido con granos actinomicóticos. En algunos casos la actinomicosis toracopulmonar adopta una evolución aguda, parecida a la de un tumor maligno. Actinomicosis abdominal. Depende de la invasión a la mucosa del apéndice, colon o recto. Produce

metástasis pulmonares y, al igual que las formas anteriores, invade la piel y ocasiona una fístula. O sea, que cualquier localización primaria es capaz de propagarse en todas direcciones.

Pronóstico

Diagnóstico

Tratamiento

La afección se reconoce con facilidad ante la presencia de Actinomyces en el pus obtenido de fístulas, abscesos o líquidos de empiema. Las colonias se aprecian a simple vista (los característicos “granos de azufre” en las lesiones ulceradas). No tienen utilidad la inoculación animal, ni las pruebas intradérmicas o serológicas. El estudio radiológico pocas veces es específico y plantea dificultades con el diagnóstico de tuberculosis y neoplasia pulmonar.

En casos de focos pequeños accesibles, el tratamiento de elección lo constituye la extirpación quirúrgica y la aplicación local de sulfas y penicilina. En las formas profundas e inaccesibles a la cirugía, se recomienda el uso de penicilina G EV, 10 a 20 millones de unidades diarias durante 1 o 2 semanas. Continuar después con una fenoxipenicilina por vía oral en dosis de 3 a 4 g/día durante 6 semanas más. Otros autores recomiendan el uso del metronidazol, tetraciclina, eritromicina y cefalosporina, entre otras opciones.

La forma clínica cervicofacial implica un pronóstico favorable, no así las demás, que cuando son muy avanzadas y extensas tienen un pronóstico sombrío.

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69 SEPSIS

Cualquier discusión o análisis de la sepsis necesita que se esclarezca la terminología, y es por ello que aquí se utilizará la del Comité de la Conferencia Consenso ACCP/SCCM de 1991, que es la más aceptada internacionalmente. Infección. Fenómeno microbiano caracterizado por una respuesta inflamatoria a la presencia de microrganismos, o a la invasión de tejidos normalmente estériles del hospedero por aquéllos. Bacteriemia. Presencia de bacterias viables en la sangre. La de virus, hongos, parásitos u otros patógenos en la sangre debe describirse en forma similar (ejemplo: viremia, funguemia, parasitemia, etc.). Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). Es la respuesta inflamatoria sistémica a una variedad de insultos clínicos severos, que se manifiesta por dos o más de los indicadores siguientes: 1. Temperatura > 38 °C o < 36 °C. 2. Frecuencia cardíaca > 90 latidos/min. 3. Frecuencia respiratoria > 20/min o PaCO2 < 32 mmHg. 4. Conteo de leucocitos > 12 000/mm3 (>12,0 109/L) o < 4 000/mm3 (< 4,0 109/L ) o > 10 % de neutrófilos inmaduros (segmentados).

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Cuando el SIRS es el resultado de un proceso infeccioso confirmado, recibe el nombre de sepsis. Sepsis. Es la respuesta sistémica a la infección, manifestada por dos o más de los indicadores antes mencionados. Sepsis severa. Sepsis asociada a disfunción de órganos, hipoperfusión o hipotensión arterial. Las alteraciones pueden incluir:

• Hipotensión arterial. • Disminución de la diuresis (< 0,5 ml/kg/h). • Alteración aguda del estado mental. 538

• Hipoxemia inexplicable. • Aumento de los niveles de lactato en el plasma. • Coagulopatía inexplicable. Hipotensión inducida por sepsis. Presión arterial sistólica menor de 90 mmHg o una reducción mayor de 40 mmHg de los valores de base, en ausencia de otras causas de hipotensión (ejemplo: shock cardiogénico). Es habitual que se solucione mediante la administración de volumen. Shock séptico. Hipotensión inducida por una sepsis que se mantiene a pesar de la reanimación adecuada con volumen, así como trastornos de la perfusión que incluyen, entre otros, acidosis láctica, oliguria o una alteración aguda del estado mental. Los pacientes que reciben agentes inotrópicos o vasopresores pueden no estar hipotensos en el momento en que se aprecien los disturbios de la perfusión. Síndrome de disfunción múltiple de órganos (MODS). Es la presencia de más de una función orgánica alterada en un paciente agudamente enfermo, de forma tal, que la homeostasia no puede mantenerse sin intervención. Otros términos que no sean los antes definidos deben eliminarse.

Concepto La sepsis es un estado patológico causado por la alteración de la homeostasia a consecuencia de una infección generalizada, las toxinas bacterianas o la acción de mediadores inflamatorios. Es conveniente aclarar que cuando ocurre una infección, existe necrosis del tejido y de las células del exudado (predominan los neutrófilos) con formación de pus. Esta colección purulenta se encapsula y da lugar a un absceso, o bien pasan a la sangre los microrganismos o sus toxinas y provocan una sepsis.

La colección purulenta referida es el foco infeccioso o séptico, por lo cual para hablar de una sepsis debe de existir un foco séptico que se comunique con la circulación y que el número de microrganismos o la cantidad de toxinas que pase a la sangre sea abundante. En el curso de muchas enfermedades infecciosas y en algunos procederes (manipulación dental o del tractus urinario), pasan gérmenes por la sangre de manera transitoria. Esto es lo que se llama bacteriemia, viremia, funguemia, etc., pues en la sepsis se requiere una respuesta inflamatoria del organismo, que incluye la activación de una serie de mediadores endógenos y el inicio de diferentes mecanismos cascada, por lo común autolimitados, pero que en la sepsis se convierten en arrolladores. En la toxemia, las toxinas pasan al torrente circulatorio, por lo que los hemocultivos que se realizan no serán necesariamente positivos.

Etiología Muchos son los gérmenes que dan lugar a una sepsis. Casi siempre son bacterias patógenas, pero a veces los saprofitos se multiplican de forma exagerada o exaltan su virulencia y la producen. En general, la incidencia de la sepsis por gérmenes grampositivos y gramnegativos resulta similar, aunque los segundos predominan en las nosocomiales. El incremento en la incidencia de la sepsis se atribuye a los factores siguientes: • Mayor número de pacientes de edad avanzada y de individuos inmunosuprimidos. • Mayor utilización de procederes invasivos y de los avances tecnológicos. • Mayor uso de agentes inmunosupresores. • Manejo agresivo de enfermedades neoplásicas. • Incremento del trasplante. Entre los gérmenes gramnegativos se destacan Escherichia coli, especies de Klebsiella y Proteus, Pseudomona aeuruginosa, Serratia marcescens y Enterobacter. Entre los grampositivos se hallan Staphylococcus aureus y S. epidermidis, Streptococcus pyogenes (grupos A, B, C y G), así como el neumococo.También Clostridium perfringens y Listeria monocitogenes, entre otros. Hay que recordar que las sepsis polimicrobianas son frecuentes en las peritonitis y en los politraumatizados, y que deben tenerse siempre presentes las

producidas por gérmenes anaerobios o por Candida albicans.

Epidemiología Las sepsis se presentan en cualquier época de la vida, pero están más expuestas las edades extremas. Ambos sexos se afectan por igual. En los Estados Unidos constituye la 13ra. causa de muerte y alcanza una mortalidad entre 40 y 60 %. Los factores predisponentes se exponen en el cuadro 69.1. CUADRO 69.1 FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE LA SEPSIS Enfermedades: • Diabetes mellitus

• Cáncer • Cirrosis hepática • Enfermedad cardiovascular • Enfermedad pulmonar

Drogas: • Esteroides

• Quimioterapia • Dextrán/hespán • AINE • Antibióticos

crónica

• Obesidad • SIDA • Alcoholismo Factores lesionales:

• Traumatismo mayor • Lesión térmica mayor • Lesión eléctrica • Lesión por aplastamiento • Sobredosis de drogas • Cirugía mayor Factores terapéuticos:

Estados patológicos:

• Shock prolongado • Hipotermia • Acidosis • Hipovolemia • Broncoaspiración • Hipoventilación Complicaciones:

• Infección no tratada • Coagulopatías • Debridamiento inadecuado

• Transfusión masiva • Infección nosocomial • Inmovilización prolongada • Yatrogenia • Soporte nutricional inadecuado • Falla en la asepsia y en el lavado de las manos

• Equipos hospitalarios En esta afección se deben considerar los puntos fundamentales de importancia etiológica, que son: la puerta de entrada, el foco séptico y las metástasis. La puerta de entrada puede guiar hacia el germen causal y así se sospecha la génesis estreptocócica si

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se encuentra un absceso periamigdalino. En los enfermos sometidos a cateterización de venas profundas, el germen más frecuente es Staphylococcus epidermidis. Las infecciones por Pseudomona aeruginosa son comunes en el medio hospitalario. Después de un parto, un aborto o un examen urológico instrumental, es lógico sospechar la puerta de entrada en esas localizaciones, lo que pone al médico en condiciones de eliminar dichos focos sépticos. A veces la puerta de entrada se escapa, como ocurre con los ganglios tuberculosos que se caseifican, drenan a la sangre y dan lugar a diseminación, y otro tanto sucede con la puerta de entrada intestinal, la cual no siempre es evidente. El paso de bacterias a través de la superficie epitelial intacta del intestino es un proceso fisiológico que normalmente no ocasiona enfermedad. Una vez que la bacteria alcanza la lámina propia intestinal es fagocitada por los neutrófilos y los macrófagos. El término translocación bacteriana fue utilizado por primera vez por Wolochow en 1966, para describir el paso de bacterias a través de la pared intestinal, pero ya Fine, desde la década de los años 50, había demostrado que las endotoxinas podían escapar del intestino, llegar por vía linfática a los nódulos linfáticos regionales y alcanzar el sistema reticuloendotelial (SRE), para producir un cuadro de sepsis o de shock séptico. Este concepto explica la infección por bacterias endógenas y la aparente paradoja de un cuadro clínico de sepsis o de un MODS, sin foco séptico. Hay que tener en cuenta los focos sépticos, como los cavitarios, los de origen linfangítico y los tromboflebíticos. Entre los cavitarios se encuentran la sepsis puerperal, la osteomielitis y la pielonefritis. La osteomielitis casi siempre es de origen estafilocócico, mientras que en la pielonefritis los gramnegativos como Escherichia coli y Proteus son los más importantes. Otras cavidades como los senos perinasales, son asiento de infecciones productoras de sepsis. Las infecciones de los vasos linfáticos ocasionan las llamadas sepsis de origen linfangítico. Tanto las que anidan en las amígdalas como en los parametrios y en los ganglios linfáticos regionales, se encuentran en este grupo, al igual que las que asientan en partes blandas tras heridas infectadas, furúnculos, gangrena gaseosa, etc. Recordemos el foco linfan-

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gítico que asienta en los ganglios mesentéricos en la fiebre tifoidea. En general, la sepsis por gérmenes gramnegativos sigue a una infección en un foco primario del tracto genitourinario, del árbol biliar, del tracto gastrointestinal o de los pulmones. También son frecuentes en pacientes quemados, en portadores de enfermedades neoplásicas (leucemias, linfomas), en los desnutridos y en las infecciones nosocomiales. Cuando el germen asienta en una vena, se considera que constituye un foco tromboflebítico. Al alcanzar los vasos, la infección provoca trombosis; los gérmenes se multiplican en este lugar y posteriormente llegan al torrente sanguíneo. Esto ocurre en la otitis, que produce tromboflebitis del seno lateral, mientras que el plexo vesicoprostático sufre por las infecciones prostáticas y epididimarias. Las várices y úlceras varicosas también son focos sépticos que deben tenerse en cuenta. Cuando la puerta de entrada se comunica con un vaso sanguíneo y vierte en él su producto infectante, tiene lugar el foco séptico de primer orden. Los gérmenes vertidos se asientan en cualquier parte y constituyen un foco séptico de segundo orden. Si a partir de éste se forman asentamientos a distancia, tenemos los focos sépticos de tercer orden. Las metástasis sépticas se producen sobre todo en los pulmones, los riñones, el hígado o en los huesos. Provocan edema y hemorragia pulmonar, necrosis cortical o tubular renal, necrosis hepática o ulceraciones superficiales del tracto gastrointestinal, así como trombosis capilar generalizada, con las manifestaciones clínicas correspondientes.

Patogenia Hasta el momento la patogenia de la sepsis no está del todo aclarada, pero se sabe que está mediada por la respuesta inflamatoria del organismo a los gérmenes y en ella se señalan tres niveles o etapas: el evento inicial, los mediadores y las células efectoras. 1. El evento inicial (las toxinas) Desde un foco séptico único o múltiple, las toxinas de los gérmenes pasan a la sangre. En la actualidad y debido a la frecuencia de infecciones por gramnegativos, se estima que la endotoxina o lipopolisacárido es la que inicia muchos de los síntomas, así como los cambios fisiológicos y las anormalidades bioquímicas que caracterizan la sepsis. La endotoxina es una molécula conglomerada compuesta de hete-

ropolisacáridos hidrofílicos y lípidos hidrofóbicos, que posee un peso molecular cercano al millón de daltons. Existen tres áreas principales en la endotoxina: la porción polisacárida externa, muy antigénica, conocida como antígeno O; la porción media, conocida como región R, que está constituida por azúcares y cetodeoxioctanoato; y la porción más interna o core, la región lipídica A, que le confiere la mayor parte de sus actividades biológicas. El organismo trata de eliminar las toxinas bacterianas (endotoxinas de gérmenes gramnegativos o exotoxinas de grampositivos) a través del SRE, por lo que la presencia de éstas en la sangre periférica precediendo a menudo los hemocultivos positivos, representa el agotamiento de la capacidad de aclaramiento del SRE, lo que les permite la invasión del sistema circulatorio. Lo más importante de estas moléculas es que desencadenan una violenta respuesta inflamatoria orgánica a través de mediadores, que se activan con su presencia. 2. Los mediadores Algunos de ellos se enuncian en el recuadro. El problema actual es que se desconoce cuáles son los iniciadores, los propagadores o los “espectadores” de la respuesta inflamatoria. En realidad, constituyen parte de una serie de mecanismos de defensa que resultan fisiológicamente exagerados y que incluyen: a) Liberación de citocinas a la circulación. b) Activación de los sistemas cascada proteicos del plasma, tales como el complemento, la coagulación y el fibrinolítico. c) Activación de neutrófilos y monocitos. MEDIADORES POTENCIALES DE LA SEPSIS • Citocinas (FNT, interleukinas). • Complemento activado. • Cascada intrínseca de la coagulación. • Activación de la fibrinólisis. • Sistema de la bradikinina. • Eicosanoides metabolitos del ácido araquidónico. • Sustancia o factor depresor del miocardio. • Leucocitos polimorfonucleares. • Macrófagos hísticos y monocitos. • Plaquetas. • Histamina. • Endorfinas. • Factor activador plaquetario (PAF). • Radicales tóxicos del oxígeno. • Enzimas lisosomales y elastasa.

Papel de las citocinas.Las citocinas son pequeñas proteínas similares a hormonas con múltiples efectos biológicos, producidas en particular por los mononucleares de la sangre y las células fagocíticas (macrófagos). Existen evidencias de que las citocinas que pertenecen al grupo de las llamadas “inflamatorias”—interleukinas α (IL-1, IL-6, IL-8), interferón gamma y en particular FNT- α— están relacionadas en particular con la patogenia de la sepsis y el shock séptico, pues a ellas se atribuyen las siguientes acciones: a) Son pirógenos endógenos. b) Provocan hipotensión arterial. c) Aumentan la permeabilidad endotelial. d) Causan un efecto citotóxico endotelial. • Favorecen la agregación leucocitaria al endotelio • Propician la liberación de proteasas y de radicales tóxicos del oxígeno por los neutrófilos. • Disminuyen la trombomodulina, lo que facilita la CID. Sistemas cascada. Papel del complemento. La activación del complemento genera una serie de péptidos que por sus propiedades biológicas se conocen como anafilotoxinas, y de ellas la más poderosa es la C5a. Entre sus principales efectos se mencionan:

• Hipotensión arterial. • Aumento de la permeabilidad endotelial. • Inducen la formación de citocinas. • Estimulación de neutrófilos. Sistemas contacto, coagulación y fibrinólisis. Los sistemas contacto de la coagulación vienen determinados por los factores XI y XII, la precalikreína y el kininógeno de alto peso molecular. Sus efectos básicos son:

• Hipotensión arterial por disminución del tono vascular. • Aumento de la permeabilidad endotelial. • Agregación y desgranulación de neutrófilos. La sepsis está reconocida como la primera causa de CID, y ésta contribuye al MODS. El inicio de la coagulación parece deberse a la interacción de las

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citocinas FNT e IL-1 con las células endoteliales, mientras que la formación de fibrina induce la activación del sistema fibrinolítico. El papel exacto del mecanismo de la coagulación y del sistema fibrinolítico en la sepsis, aún no está bien establecido. Como se observa, los efectos pirógeno, hipotensor, de lesión endotelial y alteración de la permeabilidad vascular, así como de activación de efectores, resultan comunes entre los mediadores. 3. Las células efectoras (neutrófilos y células endoteliales) Los neutrófilos llegan a la zona inflamatoria mediante la atracción de sustancias quimiotácticas, tales como las quimioquinas (citocinas quimiotácticas), los péptidos producto de las vías del complemento C3a y C5a y la properdina. El daño orgánico mediado por los neutrófilos tiene como primer paso la unión de éstos a las células endoteliales mediante las β2-integrinas (proteínas de adhesión leucocitarias), que poseen el complejo de adhesión CD11CD18, que interactúa con los receptores endoteliales. Estos receptores endoteliales son las moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1) y las moléculas de adhesión leucocito-endotelio (ELAM-1), cuya actividad se exacerba por la acción de las citocinas. Ya adheridos, los neutrófilos migran al intersticio del tejido, donde se ponen en contacto con las proteínas de la matriz extracelular (fibronectina y laminina), las que activan su capacidad fagocítica y oxidativa, con lo que contribuyen a la respuesta inflamatoria mediante sus productos (colagenasa, mieloperoxidasa, etc.) y la elaboración de especies reactivas del O2. Todo ello lesiona la membrana y otros sitios de la célula, lo que ocasiona su muerte. Por otra parte, al interactuar los mediadores con el endotelio vascular ocasionan descamación endotelial y liberación de la sustancia vasodilatadora óxido nítrico (lo que explica la disminución de la resistencia vascular) y del péptido vasoconstrictor endotelina, los que provocan perfusión hística no homogénea (alternan áreas vasodilatadas con otras vasocontraídas, con independencia de las necesidades hísticas). Todo lo anterior causa: 1. Cambios microcirculatorios. • Reducción del área de intercambio endotelial para nutrientes y metabolitos. 2. Cambios macrocirculatorios. • Disminución de la contractilidad miocárdica. • Hipertensión pulmonar.

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Éstos evitan que la perfusión sea adecuada para cubrir las necesidades metabólicas celulares, con trastornos en la utilización del oxígeno, acidosis metabólica y muerte celular (Fig. 69.1). Toxinas bacterianas Saturación del SRE

Liberación de mediadores

Interacción con endotelio y activación de efectores

Descamación endotelial

Agregados de plaquetas y leucocitos

Liberan radicales libres O2 y proteasas

Liberación de vasoactivos

Cambios hemodinámicos Hipoperfusión celular Trastornos de distribución y utilización del O2 Lesión celular y muerte Fig. 69.1. Alteraciones en la perfusión y daño celular.

Trastornos metabólicos y de la oxigenación La sepsis es una enfermedad adquirida del metabolismo intermedio, producida por agentes infecciosos que causan deficiencias en el aporte energético celular. Desde el punto de vista metabólico se puede conceptuar como un estado de hipoxia celular provocado por una perfusión hística inadecuada o por un defecto en la utilización del oxígeno a nivel celular, por lo que sus manifestaciones no se relacionan de forma exclusiva con las de los órganos y sistemas, sino también con la incapacidad de utilizar con eficiencia los sustratos metabólicos existentes. La sepsis causa un estado hipermetabólico con incremento en la utilización de la glucosa y aumento en la producción de lactato, a pesar de que las condiciones del transporte del oxígeno a la célula sean adecuadas y de que en algunos individuos el consumo de oxígeno celular se haga patológicamente dependiente del transporte de éste por la sangre.

Cuadro clínico La forma de comienzo no siempre es igual. En ocasiones es aguda y la anamnesis recoge una puerta de entrada reciente, como ocurre en la sepsis puerperal. Otras veces el paciente no puede precisar el inicio del cuadro, como sucede en la endocarditis infecciosa subaguda. Aunque existe fiebre en algún momento de la evolución, hay enfermos que llegan durante una remisión de ésta, lo que enmascara el diagnóstico; no obstante, la fiebre es un dato muy importante y ya los autores clásicos distinguían la sepsis por la presencia de tres síntomas: fiebre, escalofríos y taquicardia. La ausencia de estos signos debe extrañar al médico que sospeche estar frente a este cuadro, a menos que existan otros elementos capaces de modificarlo. Fiebre Adopta varias modalidades: alta y con frecuencia continua en las sepsis linfangíticas; intermitente o remitente en las de origen cavitario y en las tromboflebíticas. En el tipo intermitente el escalofrío es la regla, sobre todo al inicio. Se presenta hipotermia en el 13 % de los pacientes, en especial en las edades extremas de la vida, en los debilitados crónicamente y en los inmunosuprimidos. Esta manifestación durante las primeras 24 h del cuadro clínico, resulta de mal pronóstico. Manifestaciones psíquicas y neurológicas El sensorio suele estar embotado, como ocurre en la fiebre tifoidea y en algunas sepsis estafilocócicas; en cambio, está claro en entidades como la endocarditis infecciosa; mientras que en otras se desarrolla un estado confusional agudo con delirio. Algunos autores relacionan estos cambios en el estado mental con alteraciones en la perfusión y en el metabolismo cerebral. Está demostrado el aumento de la feniletilamina y de su metabolito, el ácido fenilacético, en los pacientes con encefalopatía séptica. Es posible la aparición de una meningitis en el curso de las infecciones por neumococos y meningococos. Otras veces ocurre un meningismo, es decir, un síndrome meníngeo clínico pero con líquido cefalorraquídeo normal. En algunos casos se encuentran hemiplejías por embolismo cerebral séptico; en otros los estudios electrofisiológicos de los nervios demuestran una

polineuropatía periférica, en la que existe degeneración axonal primaria de las fibras sensitivas y motoras. Manifestaciones cutáneas En ocasiones aparecen pústulas en cualquier punto de la piel, miliares o mayores, que adoptan un aspecto penfigoide, lo cual permite en este caso sospechar el origen estafilocócico de la sepsis. En las infecciones por Pseudomona aeruginosa se presentan lesiones maculares que llegan a formar placas, a veces negruzcas, que pueden ulcerarse. Las meningococemias producen lesiones en forma de roséola hemorrágica, y las estreptococemias, eritemas de tipo multiforme, exfoliativo, nudoso u otros. Manifestaciones osteoarticulares En los huesos y articulaciones hacen su aparición metástasis sépticas, particularmente en las estreptocócicas y estafilocócicas. Las metástasis se presentan en forma brusca (en la gonococemia) en una sola articulación, con signos flogísticos en los que predomina el dolor; o son de tipo poliarticular, agudas y simétricas. Otras veces se afectan varias articulaciones en forma migratoria. Los pacientes se quejan de mialgias y hay verdaderas miositis, y en la leptospirosis son muy característicos los dolores en los muslos y las pantorrillas. El estreptococo y el estafilococo a veces producen metástasis purulentas que afectan el tejido subcutáneo o el músculo, y originan celulitis y abscesos. Además, Clostridium perfringens causa flemones gaseosos. Manifestaciones pleuropulmonares La taquipnea y la hiperventilación constituyen manifestaciones tempranas de la sepsis, a lo que después se asocia la hipoxia. La compliance pulmonar disminuye y también se asocia hipertensión pulmonar. Las manifestaciones del sistema respiratorio son de tres tipos: 1. Neumonía séptica. Se produce con mayor frecuencia por estreptococos y estafilococos, y se expresa con el cuadro clásico de una neumonía, aunque su evolución resulta prolongada y su resolución es por lisis.

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2. Infarto embólico. Es aparatoso, pero rara vez afecta el tronco de la arteria pulmonar o una de sus ramas gruesas. Al propagarse la lesión hasta la periferia, da lugar a una reacción pleural. 3. Absceso pulmonar. Suele instalarse tras una de las situaciones anteriores, aunque también aparece de manera primitiva. En cualquiera de sus formas provoca tos intensa con expectoración abundante, purulenta y fétida, en forma de vómica. Lo más temido en la sepsis es la instalación de una insuficiencia respiratoria aguda, como manifestación de una lesión pulmonar, que puede evolucionar hacia un síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA). Manifestaciones cardiovasculares Hemodinámicamente, la sepsis es un estado hiperdinámico que se caracteriza por un gasto cardíaco elevado, con resistencias sistémicas disminuidas, típico de los sobrevivientes y de los que fallecen; no obstante, los primeros se caracterizan por un retorno de dicho estado a la normalidad, mientras que en los segundos esto nunca ocurre durante toda la evolución. A pesar de este gasto cardíaco elevado, se comprueba una disfunción cardíaca que de manera habitual se identifica a través de la disminución de la respuesta a la carga líquida y al soporte inotrópico. En muchos pacientes se aprecia una hipertensión pulmonar que sólo desaparece al eliminar el foco séptico, y que hace claudicar las cavidades derechas del corazón. Las metástasis de un foco séptico pueden afectar el corazón, sobre todo el endocardio valvular y producir una endocarditis aguda, que a su vez se constituye en foco séptico de segundo orden, desde donde envía sus metástasis a otros órganos dada su situación favorecedora para la diseminación de gérmenes. Aunque la endocarditis que complica una sepsis resulta muchas veces un hallazgo necrópsico, la aparición de disnea, palidez o un soplo diastólico, debe ponernos en condiciones de descubrirla. También son asiento de metástasis el miocardio y el pericardio. Las toxinas provocan una miocarditis o el shock, que a veces constituye la primera manifestación de una sepsis.

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En las arterias periféricas ocurren embolias y trombosis con oclusión vascular, lo que origina un cuadro de insuficiencia arterial. Las venas, como ya se mencionó, suelen ser la causa y, además, sufrir las consecuencias de la sepsis. Manifestaciones renales Los riñones se afectan en distintos grados. A veces se trata de una simple albuminuria, de una hematuria discreta o de una alteración del sedimento urinario. En otras ocasiones se produce una glomerulonefritis, una nefritis intersticial o una necrosis tubular aguda que daña severamente la función renal y ocasiona una insuficiencia renal aguda. Como el germen causal se elimina por la orina, el urocultivo resulta de importancia. En las formas graves de sepsis por neumococos, estreptococos y Clostridium perfringens, a veces ocurre hemoglobinuria. Manifestaciones digestivas La lengua y la faringe aparecen secas y deslustradas. Los vómitos son reflejos o expresión de una gastritis tóxica; las hematemesis y melena siguen al sangramiento digestivo provocado por úlceras agudas de stress. Las diarreas se observan como consecuencia de la irritación intestinal por abscesos interasas o por disbacteriosis ocasionadas por la terapéutica. Sin embargo, no resulta infrecuente la presencia de íleo paralítico. Los infartos sépticos intrabdominales pueden esfacelarse y al liberarse en la cavidad peritoneal, originar un abdomen agudo. No es rara una hepatitis toxinfecciosa, que se expresa con una ictericia. En los casos de colangitis ocurren abscesos hepáticos múltiples, lo cual constituye una temible complicación. Manifestaciones de órganos de los sentidos Los ojos resultan ser los más afectados. Se presentan flictenas conjuntivales, o manifestaciones visuales a consecuencia de trombosis de la arteria central de la retina. El cuadro puede ser aún más grave y producirse una panoftalmía purulenta, un absceso retrobulbar o una tromboflebitis del seno cavernoso. Manifestaciones hematológicas Casi siempre existe leucocitosis con desviación izquierda, que en algunas sepsis por gérmenes de la gangrena gaseosa alcanza reacciones leucemoides. La presencia de granulaciones tóxicas y vacuoliza-

ciones en los leucocitos no es infrecuente. Los linfocitos y los eosinófilos están disminuidos y muchas veces estos últimos desaparecen. En el período inicial de las sepsis por gérmenes gramnegativos puede faltar la leucocitosis y haber una leucopenia con neutrofilia relativa. En algunos pacientes se hallan cifras normales de eritrocitos, pero la anemia es casi una constante, y ciertos gérmenes, como los clostridium, provocan un síndrome hemolítico. Las plaquetas disminuyen y en ocasiones se instala una CID. Habitualmente la médula presenta aumento de mielocitos y metamielocitos, aunque ocurren verdaderas agranulocitosis tóxicas. La esplenomegalia aparece casi siempre, en mayor o menor grado. De producirse infartos sépticos en ella, llegan a supurar, aunque a veces éstos son causados por trombos esplénicos. Ambos tipos son muy dolorosos a la palpación. Aborto séptico La incidencia de las sepsis por aborto ha disminuido de manera notable por el mejoramiento de los métodos anticonceptivos, la educación sanitaria y la institucionalización de la interrupción del embarazo. Sin embargo, se hará una breve referencia a este tipo particular de sepsis. La infección en el aborto espontáneo es casi siempre localizada, pero en el provocado, se debe a la perturbación de los mecanismos de defensa de los tejidos, por un traumatismo físico o químico, más una evacuación incompleta de los productos de la concepción, lo que hace que la infección se extienda hacia las vísceras pelvianas, el peritoneo y la sangre. Entre las variedades de sepsis por aborto se citan: 1. Variedad endométrica. Sus gérmenes causales son Streptococcus haemolyticus, los estafilococos y el colibacilo. Se caracteriza por cólicos uterinos, fiebre con escalofríos y alguna toma del estado general. A veces se produce una endomiometritis con esfacelación del músculo uterino. 2. Variedad linfangítica. Es causada por Streptococcus haemolyticus y Clostridium perfringens, los que provocan un cuadro más serio que la variedad anterior. Invade los parametrios, la vejiga, el recto y las paredes pelvianas. Los gér-

menes alcanzan la cavidad pelviana por vía linfática y originan una peritonitis. 3. Variedad tromboflebítica. Entre los gérmenes que con más frecuencia la causan, están los colibacilos, Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. El cuadro clínico es grave, con fiebre, escalofríos, anemia, tromboflebitis en los miembros inferiores y a veces metástasis sépticas en el endocardio, los pulmones, etc. El shock y la CID son sus entidades acompañantes habituales.

Diagnóstico El diagnóstico de sepsis requiere en todos los casos que se cumplan los criterios enunciados en la definición, así como la práctica del hemocultivo para encontrar e identificar el microrganismo causal, aunque esto no siempre resulta fácil. Por otra parte, no basta encontrar a veces un hemocultivo positivo, pues en muchas enfermedades infecciosas se producen bacteriemias, y es por ello que se necesitan signos objetivos de una infección generalizada. El hemocultivo debe de realizarse antes de administrar tratamiento específico con antibióticos o quimioterápicos, porque la presencia en la sangre de estos productos interfiere el crecimiento de los gérmenes. En caso de que se produzca la administración de antibióticos o quimioterápicos previa a la toma del hemocultivo, esto debe consignarse en los modelos donde se ordene la investigación, pues así el microbiólogo estará en condiciones de añadir al medio de cultivo las sustancias inhibidoras de dichos medicamentos; por ejemplo, ácido paraminobenzoico para inhibir las sulfas, penicilinasa contra la penicilina, hidratos de cisteína contra la estreptomicina, etc. También se indicarán cultivos de secreciones de heridas, de la orina, del propio foco séptico, etc. En casos de sepsis es muy importante trabajar en conjunto con el microbiólogo y seguir estrechamente vinculado a él una vez confirmado el diagnóstico, para indicar nuevos estudios, y aun después de la cura clínica del paciente, pues se necesitan por lo menos dos hemocultivos negativos para dar el alta bacteriológica.

Complicaciones Son numerosas las complicaciones que puede producir una sepsis.

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1. Insuficiencia respiratoria aguda. Lo más temido en la sepsis es la instalación de una insuficiencia respiratoria aguda como manifestación de una lesión pulmonar aguda, por la posibilidad de que evolucione hacia un SDRA, lo que ocurre entre el 5 y el 40 % de los pacientes. 2. Shock séptico. Se presenta hasta en el 20 % de los enfermos portadores de una sepsis y su mortalidad es elevada. 3. Trastornos de la coagulación. Aparecen trastornos de la coagulación tales como trombocitopenia, CID y fibrinólisis. La sepsis constituye la causa principal de CID, y su presencia, diagnosticada por los medios de laboratorio o porque tiene lugar una diátesis hemorrágica, constituye un signo de mal pronóstico. 4. Insuficiencia renal. La oliguria ocurre precozmente en algunos casos por depleción del volumen intravascular o por una inadecuada perfusión renal. Con posterioridad se desarrolla una necrosis tubular aguda. 5. Síndrome de disfunción múltiple de órganos. El daño endotelial de la sepsis, así como las alteraciones de la oxigenación que se provocan, constituyen el común denominador para que se instale el MODS, que agrava el pronóstico del paciente en forma proporcional al número de órganos en disfunción. Hasta nuestros días, si existe disfunción de 3 órganos o más durante 5 días, la mortalidad alcanza el 100 % (Fig. 69.2). 6. Otras complicaciones. Pueden presentarse hemorragias del tracto gastrointestinal e insuficiencia hepática terminal.

Pronóstico Para establecer el pronóstico de la sepsis, resulta decisivo conocer la virulencia del germen, la resistencia del organismo, la topografía del foco séptico y la ocurrencia o no de focos sépticos secundarios en órganos vitales como el cerebro, las suprarrenales y el corazón. Los ancianos, los malnutridos por defecto, los neutropénicos, los sometidos a terapéutica inmunosupresora y los que padecen de enfermedades siderantes, presentan mal pronóstico. Así mismo, aquellos enfermos en los que se han utilizado de manera indiscriminada los antibióticos, los portadores de sepsis de origen nosocomial y las sepsis

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Toxinas bacterianas

Activación exagerada de los mecanismos de defensa

Activación de factores de contacto

Activación del Activación de Activación del complemento neutrófilos endotelio

Daño endotelial

Lesión pulmonar Shock aguda S. distress respiratorio agudo (SDRA)

S.disfunción múltiple de órganos (MODS)

Coagulación intravascualar diseminada (CID)

Fig. 69.2. Mecanismo de producción de las complicaciones de la sepsis.

polimicrobianas o por anaerobios, comparten este mal pronóstico. Mientras el foco séptico esté enviando microrganismos a la circulación, se mantendrá la sepsis. Es por ello que su diagnóstico precoz, así como el descubrimiento de la sensibilidad antibiótica del germen, favorecen el pronóstico.

Tratamiento 1. Preventivo Lo fundamental en muchas entidades es su profilaxis y, en particular para la de la sepsis, algunos señalan que el uso de medicamentos bloqueadores de los receptores gástricos H2, así como de alcalinizantes con el objetivo de evitar la úlcera de stress, favorecen la colonización gástrica bacteriana y el desarrollo de neumonías y sepsis nosocomiales, por lo que recomiendan la utilización de citoprotectores no absorbibles (sucralfato, magaldrato, etc.) y evitar los anteriores. Partiendo del principio de que el intestino puede ser la fuente de origen de las sepsis con puerta de entrada no bien precisada, existen investigaciones en que se administra por aplicación faríngea y por vía enteral una mezcla de antibióticos no absorbibles (colistimetato, 100 mg; tobramicina, 80 mg, y anfotericín B, 100 mg), para lograr la descontaminación intestinal selectiva en pacientes con alto riesgo de sepsis. Esto sólo resulta efectivo en este reducido grupo de enfermos y no debe considerarse una práctica para generalizar, a pesar de que con ello se han

reducido las infecciones, la sepsis, el shock séptico y la mortalidad; además, los costos en la atención han aumentado. Está demostrado que un número cada vez mayor de componentes dietéticos modifican la función del sistema inmune, por lo que se considera que poseen un efecto farmacológico. Entre ellos se encuentran las proteínas, la arginina, los ácidos grasos omega-6 y omega-3, el hierro, el zinc y las vitaminas A, C y E. La “nutrición farmacológica” ha demostrado sus beneficios y es por ello que la utilización de nutrientes por vía enteral adicionados con fibra dietética y glutamina, es otro elemento que ayuda a evitar la translocación bacteriana del intestino a la vía sistémica y mejora el estado de la barrera intestinal, lo que disminuye las posibilidades de iniciarse la sepsis y algunas de sus complicaciones, además de favorecer la evolución del paciente séptico. Lo que siempre se debe recordar para la prevención de las sepsis es el lavado escrupuloso de las manos y el cuidado meticuloso de las vías venosas, arteriales y de la sonda vesical; al igual que tener establecido un programa para el control de las infecciones nosocomiales. La profilaxis antibiótica se cumplirá acorde con los principios enunciados en el capítulo correspondiente. 2. Control del foco Existen principios fundamentales que rigen el tratamiento de la sepsis y de cuyo cumplimiento depende la eficacia de éste: a) Localización del foco de infección. b) Identificación del germen causal. c) Práctica inmediata del antibiograma. d) Localización y tratamiento directo de los focos secundarios. e) Institución precoz del tratamiento, con una dosificación suficiente y una duración adecuada. f) Tratamiento sintomático y medidas generales. El control del foco de infección sigue siendo la medida más importante en la prevención y tratamiento de la sepsis. Nunca está de más señalar que si se logra eliminar (casi siempre por medios quirúrgicos) el foco infeccioso, con independencia del estado clínico del enfermo, las posibilidades de solución del cuadro aumentan en forma notoria, por lo que hay que agotar todos los recursos diagnósticos en su

búsqueda. No se debe olvidar la retirada de soluciones o catéteres intravenosos o arteriales posiblemente infectados, debridar tejidos necróticos y abrir heridas quirúrgicas infectadas, que permitan un tratamiento adecuado y posibiliten tomar muestras para estudios bacteriológicos. En caso de no poder localizar o eliminar el foco séptico, la supresión de toxinas (destoxificación plasmática) por medio de la hemodiálisis asociada a la plasmaféresis, la hemofiltración continua o la exsanguinotransfusión de 2 000 ml para 1 500 ml extraídos, deben de valorarse por sus excelentes resultados después de lograr la estabilidad hemodinámica del enfermo. La neutralización de toxinas mediante anticuerpos, análogos del lípido A, o antibióticos polipeptídicos catiónicos (nonapéptido de polimixín B), se encuentra en fase investigativa. 3. Terapéutica antibiótica Luego de la toma de muestras para hemocultivo, al menos desde dos sitios distintos, así como de otros cultivos necesarios, se inicia el tratamiento según la presunción diagnóstica y los resultados del “mapa microbiológico” del centro. Existe una relativa inefectividad de los antibióticos (usados en forma convencional) en reducir la mortalidad. Se está de acuerdo en que para que los antibióticos sean efectivos deben ser utilizados precozmente, y debido a la alteración de los compartimientos y líquidos corporales, y por lo tanto de la distribución de volumen, éstos deben ser en dosis superiores a las habituales. No existen evidencias de que la terapéutica con combinaciones antibióticas sea superior al empleo de un solo agente específico. Aunque parece razonable el planteamiento de preferir antibióticos bactericidas antes que bacteriostáticos, la sensibilidad del germen en el medio debe decidir la selección. Hay que recordar que los antibióticos desempeñan un papel complementario en la eliminación mecánica del foco infeccioso. El cuadro 69.2 sirve como orientación general para el inicio de la terapéutica. Luego de establecida la sensibilidad del germen a un antimicrobiano, se procederá a instituir el tratamiento específico. En el cuadro 69.3 se presentan los antimicrobianos más utilizados en la práctica diaria, vías de administración, sus dosis e intervalo de éstas.

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CUADRO 69.2 AGENTES ANTIMICROBIANOS PREFERIDOS EN LA SEPSIS, PARA PATÓGENOS ESPECÍFICOS Organismo

Agente preferido

Alternativa

Acinetobacter

Imipenem Fluoroquinolona + amikacina o ceftazidima

Fluoroquinolona Ceftazidima o cefepime Penicilina antipseudomona Trimetoprim-sulfametoxazole (cotrimoxazole o Sulfaprim)

Anaerobios

Betalactámicoinhibidor de la betalactamasa Cloranfenicol Imipenem/meropenem Metronidazol

Clindamicina Cefoxitín Cefotetán Cefmetazol Penicilina antipseudomona

Bacillus

Vancomicina

Imipenem Aminoglucósidos Fluoroquinolona Clindamicina

Bacteroides

Metronidazol Clindamicina Cefoxitín/cefotetán Cefmetazol

Cloranfenicol Penicilina antipseudomona Imipenem Betalactámicoinhibidor de la betalactamasa

Candida albicans

Anfotericín B + flucitosina

Fluconazol

Clostridium

Penicilina G

Cloranfenicol Metronidazol Clindamicina Imipenem

Enterobacter

Imipenem Aminoglucósidos Fluoroquinolona Penicilina antipseudomona Cotrimoxazole

Cefalosporina de 3ra generación Aztreonam Cefepime

Escherichia coli

Cefalosporina de 3ra generación Ampicillín* Cotrimoxazole

Aminoglucósidos Imipenem Fluoroquinolona Aztreonam Penicilina antipseudomona Betalactámicoinhibidor de la betalactamasa

*

Si resulta sensible.

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Estafilococo

Vancomicina o penicilina/penicilinasa resistente+ rifampicina o gentamicina

Cotrimoxazole Fluoroquinolona Minociclina

Klebsiella

Cefalosporina de 3ra generación Imipenem Betalactámicoinhibidor de la betalactamasa Aztreonam Fluoroquinolona

Aminoglucósidos Cotrimoxazole Piperacillín/ mezlocillín Cefepime

Proteus

Cefalosporina de 3ra generación Imipenem Betalactámicoinhibidor de la betalactamasa

Aminoglucósido Cotrimoxazole Penicilina antipseudomona Cefepime Aztreonam Fluoroquinolona

Pseudomonas

Amikacina + penicilina antipseudomona

Amikacina + imipenem/ meropenem Ceftazidima Aztreonam

4. Modular la respuesta del huésped Las toxinas que exceden la capacidad destoxificadora del SRE son las que detonan la respuesta inflamatoria exagerada del huésped, por lo que se ha tratado de neutralizar los mediadores de dicha respuesta con anticuerpos anti-FNT y anti C5a, antagonistas del receptor de IL-1 y del PAF, inhibidores de eicosanoides (leucotrienos, tromboxano y prostaglandinas), antioxidantes, anticoagulantes, naloxona y pentoxifilina; pero hasta ahora no han ofrecido los resultados deseados. Los esteroides sólo tienen indicación específica en las sepsis en los casos de meningitis por Haemophilus influenzae en los niños, para disminuir la pérdida auditiva (dexametasona, 10 a 15 mg/kg/día durante 4 días, o metilprednisolona, 30 mg/kg en dosis única), y en las neumonías moderadas o severas por Pneumocystis carinii del SIDA (metilprednisolona, 40 mg c/6 h, o prednisona, 40 mg cada12 h). 5. Terapéutica de soporte La sepsis es un estado dinámico que necesita de una adecuada vigilancia y monitorización de las funciones vitales del paciente, y de las alteraciones metabólicas y de la oxigenación que se producen. Es por

CUADRO 69.3 ANTIBIÓTICOS MÁS UTILIZADOS EN LA PRÁCTICA DIARIA, DOSIS, VÍA DE ADMINISTRACIÓN E INTERVALO DE DOSIS Medicamento Dosis

Amoxicilina Amoxicilina + ácido clavulánico

Vía

Imipenem + cilastatina

50-100 mg/kg/día.

EV

6h

Aztreonam

50-200 mg/kg/día.

EV

8h

Intervalo de dosis

Amikacina

15 mg/kg/día.

IM

12 h

Gentamicina

3-5 mg/kg/día.

IM

8h

30-50 mg/kg/día.

VO

8h

Tobramicina

8 mg/kg/día.

IM

8h

IM

12 h

VO

8h

Estreptomicina

20-40 mg/kg/día.

30-50 mg/kg/día.

Cloranfenicol 50 mg/kg/día.

EV, VO

6h

Ampicillina

100-400 mg/kg/día.

VO, EV

4h

Clindamicina 20-50 mg/kg/día.

VO, IM, EV

6h

Penicilina G cristalina

160 000-300 000 U/kg/día.

EV

4h

Eritromicina

VO, EV

6h

Miocamicina 20-40 mg/kg/día.

VO

8h

Penicilina benzatínica

600 000-1,2 millón U/día

IM

Mensual.

Vancomicina 30-40 mg/kg/día.

EV

8h

Penicilina G procaína

50 000-1 500 000 U/día.

IM

12-24 h

Carbencilina 100-500 mg/kg/día. (Pyopen)

EV

4h

Azlocillina

200-300 mg/kg/día.

EV

Mezlocillina

200-400 mg/kg/día.

20-30 mg/kg/día.

Teicoplanina

400 mg (primer día), EV, IM luego 200 mg/día.

Doxiciclina

100 mg cada 12 h (primer día), luego 100 mg/día.

VO, EV

6h

Minociclina

100 mg/día

VO

12 h

EV

4h

Tetraciclina

20-40 mg/kg/día.

VO, EV

8h

Piperaciclina 200-400 mg/kg/día.

EV

4h

Norfloxacino 400 mg.

VO

12 h

Ticarcillina 200-300 mg/kg/día. + ácido clavulánico

EV

4h

Ciprofloxacino

500-750 mg.

VO

12h

Ciprofloxacino

200 mg.

EV

12 h

Oxaciclina

50-200 mg/kg/día.

EV

4h

Efloxacino

300 mg.

VO, EV

12 h

Cloxaciclina

12,5-50 mg/kg/día.

VO

6h

Ofloxacino

200-400 mg.

VO, EV

24 h

Nafcilina

50-200 mg/kg/día.

EV

4h

Trimetoprim

5-20 mg/kg

VO, EV

6-8 h

Cefalotina

50-200 mg/kg/día.

IM, EV

4h

Metronidazol 25-30 mg/kg/día.

VO, EV

8h

Cefalexina

20-30 mg/kg/día.

VO

6h

Rifampicina

Cefazolina

50 mg/kg/día.

EV, IM

8h

600 mg/día (Tb). 600-1 200 mg/día.

VO VO

24 h 12-24 h

Cefadroxilo

15-30 mg/kg/día.

VO

8h

Locarbef

400-800 mg/día.

VO

12 h

Cefuroxima

50-100 mg/kg/día.

VO,IM, EV

8h

Polimixín B

1,5-2,5 mg/kg/día.

EV, IM

12 h

Cefaclor

30 mg/kg/día.

VO

8h

Cefoxitina

80-200 mg/kg/día.

IM, EV

4h

Cefotetam

40-100 mg/kg/día.

IM, EV

8h

Cefotaxima

40-100 mg/kg/día.

EV, IM

6h

Ceftriaxona

50-100 mg/kg/día.

EV, IM

8h

Cefepime

1-4 g/día.

EV

12 h

Anfotericín B 0,3-1 mg/kg/día.

EV

4-6 h

Ceftazidima

EV, IM

8h

EV

8h

50-100 mg/kg/día.

Cefoperazona 50-100 mg/kg/día.

ello que se hace necesaria una tecnología que responda a las exigencias de la afección, tanto en los aspectos diagnósticos como terapéuticos, y de un trabajo multidisciplinario e interdisciplinario. Las medidas generales como el reposo, y sintomáticas como la terapéutica con antipiréticos, se indicarán según necesidades del paciente. El soporte de órganos comienza casi siempre por el cardiovascular, pues al constituir la sepsis un estado hiperdinámico, se hace necesario revertir la falta

549

relativa o absoluta de volumen, según los mismos criterios que se desarrollan en el capítulo de “Shock”. Sólo se señalará que si las cifras de hemoglobina resultan inferiores a 100 g/L, se debe añadir la transfusión de glóbulos hasta alcanzarla. Otros aspectos que se deben considerar son el soporte nutricional, del medio interno, inmunológico, respiratorio, renal, neurológico y psíquico del enfermo. De todas formas, el verdadero arte de la medi-

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cina radica en el médico al lado del paciente anticipándose a los acontecimientos y reaccionando e interactuando con él. Por último, el tratamiento sólo se suspenderá tras un período de 5 a 7 días luego de la regresión del cuadro clínico. No debe darse por curado al enfermo hasta que no se logren dos hemocultivos negativos consecutivos como mínimo.

70 CÓLERA

Concepto El cólera es una enfermedad infectocontagiosa grave, específica de la especie humana, producida por Vibrio cholerae, coma o vibrión colérico, agrupada hoy entre las enfermedades reemergentes. En el orden clínico se caracteriza por síntomas y signos de deshidratación severa, condicionada por diarreas con aspecto de agua de arroz (diarrea blanca) y vómitos profusos, que se acompaña de calambres intensos en los miembros inferiores, hipotermia, caquexia y shock, y que evoluciona de forma aguda. Es oriunda de la India y China, de donde se extendió a otros países, y decursa por lo general en forma de brotes epidémicos más o menos extensos y aun de pandemias.

Etiología El agente causal es Vibrio cholerae, bacilo gramnegativo aerobio y encorvado, que fue descubierto por Pacini en Florencia en 1854; 30 años después fue redescubierto por Roberto Koch en la India en 1884 y en realidad lo creyó un descubrimiento. El vibrión colérico tiene una gran movilidad mediante su solitario flagelo polar.

Epidemiología Todo parece indicar que desde hace miles de años hubo cólera en el delta del río Ganges, en Brahmaputra, en la India, y aún se mantiene endémico en estas regiones y otras del sudeste asiático. En la medida en que el transporte entre las naciones se ha desarrollado, el cólera se ha expandido y se han producido varias pandemias que incluso han afectado a Cuba; se ha mantenido de forma endémica en varias naciones del área y se han descrito 7 pandemias de esta enfermedad.

1ra. ——————— 1816 - 1823 2da.——————— 1826 - 1837 3ra.——————— 1842 - 1862 4ta.——————— 1865 - 1875 5ta.——————— 1879 - 1911 6ta.——————— 1899 - 1923 7ma.——————— 1961 - hasta nuestros días, en que aún se mantienen casos. Cuba fue afectada por la 2da., 3ra. y 4ta. pandemias. En la actualidad, la vigilancia epidemiológica estrecha y mantenida no ha permitido que el cólera viole las fronteras del país. Gran parte del mundo fue azotado por la epidemia de cólera que comenzó en 1961 y que afectó desde las islas Célebes hasta Corea por el norte; en curso al oeste de estas islas invadió el África y luego el sur y otras partes de Europa. Esta pandemia pudo ser controlada en 1975. El agente causal fue identificado en una estación de cuarentena en Egipto llamada El Tor. Aún en agosto de 1981 se reportaron en Texas (EE.UU.) casos de cólera producidos por dicho biotipo: el Tor. El cólera se trasmite sobre todo por el agua, pero también mediante alimentos contaminados por heces fecales. Algunos mariscos y peces infectados pueden ser causantes de la afección. Un hecho importante que se debe tener en cuenta es el estado de portador crónico, que se produce al albergarse los gérmenes en la vesícula biliar, al igual que en la fiebre tifoidea. Quizá esta sea una explicación más para entender las endemias y algunas epidemias de cólera. La susceptibidad varía y es mayor en personas del grupo sanguíneo O y en aquellas que presentan hipoclorhidria o anaclorhidria, pues el vibrión colérico es sensible a los ácidos gástricos.

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Patogenia Actualmente se ha comprobado que los vibriones, una vez que llegan al intestino delgado (especialmente el íleon), comienzan su fase de crecimiento y elaboran una poderosa enterotoxina que ocasiona hipersecresión masiva de líquidos y electrólitos en el intestino, quizás por la activación de la adenilciclasa y con ello de la adenosina 3’5’ monofosfato cíclico intracelular; por lo tanto, aumenta la velocidad de transporte en la luz intestinal, lo que se traduce por diarreas copiosas que pueden llegar a 5 o 7 L o más en el día, con las características especiales ya señaladas. No existen por otra parte pruebas convincentes de que esta enterotoxina afecte otros tejidos de la economía, además del intestino delgado. La consecuencia fisiopatológica de todo lo antes expuesto es la depleción del líquido extracelular, capaz de producir shock hipovolémico, acidosis por déficit de bases y pérdida progresiva de potasio por diarreas.

Cuadro clínico Se ha demostrado que las diarreas del cólera son casi isotónicas, con concentraciones de cloro y sodio muy parecidas a las del plasma, pero con gran pérdida de bicarbonato y más aún de potasio. Las graves consecuencias de la enfermedad se derivan de estos hechos, que dan carácter al cuadro clínico. En rigor, se pueden considerar 4 formas clínicas: • Asintomáticas. • Leves. • Menos graves. • Graves. Aunque no se conoce bien el período de incubación del cólera, se le supone entre 6 h y 5 días. Aquí no se incluye, por supuesto, la forma asintomática, donde el paciente actúa como portador y, aunque infectado, no presenta manifestaciones clínicas. Las formas leves y menos graves tienen el cuadro clínico de un síndrome diarreico que remeda cualquier diarrea de otra causa, incluso una gastroenteritis que produce un cuadro coleriforme, pero la evolución es favorable y el proceso cura en pocos días. A veces se establece súbitamente, con trastornos del estado general y numerosas deposiciones líquidas blanquecinas; dichas diarreas pueden acompañarse de vómitos biliosos que luego toman un as-

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pecto semejante al de las heces, de cefalea intensa, sed y pulso débil, sobre todo las menos graves. La forma grave se ajusta al cuadro clínico clásico, en el que la primera debacle diarreica de más de 1 L, con su característico aspecto de agua de arroz, en algunas horas produce una gran deshidratación y shock. En esta y otras formas clínicas pueden presentarse vómitos no precedidos de náuseas. Las orinas son escasas y no tardan en aparecer calambres musculares. El abdomen se hace blando y excavado y casi nunca es doloroso a la palpación. Los ojos hundidos, nariz afilada, pómulos salientes, piel seca, pulso pequeño y tensión arterial muy baja. Todo esto indica la grave deshidratación con pérdida marcada de electrólitos que padece el enfermo. Llama la atención que la conciencia está conservada a pesar del cuadro grave. En caso de mujeres embarazadas, se reporta que hasta un 50 % aborta o se les presenta un parto prematuro. Esta forma suele evolucionar con complicaciones y deparar la muerte; otro grupo evoluciona mejor a partir del 4to. o 5to. día. Las complicaciones son de diferente índole, como bronconeumonías, gangrena del pulmón, parotiditis, hepatitis, otitis, úlceras corneales, trombosis, convulsiones y otras.

Diagnóstico En las áreas endémicas o durante las epidemias, el cuadro diarreico acuoso, brusco e intenso sugiere el diagnóstico de cólera; sin embargo, en los casos esporádicos y leves hay que hacer el diagnóstico diferencial con varias afecciones que causan diarreas de tipo coleriforme. Así, algunas cepas de Escherichia coli producen enterotoxinas semejantes a las del vibrión colérico. Tanto la salmonelosis como la shigelosis pueden debutar con cuadros coleriformes. Otro tanto sucede con las infecciones entéricas producidas por Clostridium perfringens. El diagnóstico positivo se realiza al descubrir mediante el examen microscópico, los bacilos específicos en las heces fecales teñidas con fucsina fenicada al 1 %. También se hace dicho diagnóstico de forma más segura mediante el cultivo en medios específicos, como el TCBS. El germen puede crecer en agar Mac Conley. Las muestras de heces fecales deben obtenerse al principio de la enfermedad y preferentemente antes de 24 h y sin que se hayan suministrado antimicrobianos. Se utilizan también medios como el de Cary-Blair, que mantiene la viabilidad

de los cultivos de vibriones hasta 4 semanas. Un método efectivo para lograr crecimiento del vibrión es el sembrado de las heces fecales en agar con sales biliares. Es de interés conocer que se observa leucocitosis por encima de 15 109/L (> 15 000/mm3), así como incremento de la urea y creatinina en la sangre.

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Evolución y pronóstico Tanto la evolución como el pronóstico son variables, pues dependen de la edad del paciente y de la rápida aplicación de las medidas terapéuticas. Hasta hace pocos años, la muerte sobrevenía en el 60 % de los casos, sobre todo en las fases iniciales, en particular en niños y ancianos. Hoy día, cuando el tratamiento se instituye de forma precoz, disminuyen los riesgos de muerte.

Tratamiento Tratamiento profiláctico Las estrechas relaciones de nuestro país con el mundo, donde una parte importante de éste está subdesarrollada y en la cual el cólera es endémico, obliga a la más estricta vigilancia sobre la referida enfermedad. La profilaxis más eficaz consiste en la erradicación de las causas que mantienen el subdesarrollo, la miseria y las malas condiciones higiénico-sanitarias de los pueblos. Una medida destacada para el control del cólera incluye que el excremento humano sea debidamente dispuesto y el suministro de agua, purificada. La de beber debe ser hervida o clorada, así como los vegetales, los pescados y otros productos del mar, los que serán cocinados de forma correcta. En cuanto al enfermo, el aislamiento estricto no es necesario. Vacunación. La vacunación parenteral compuesta por bacterias enteras muertas, tiene un valor limitado, lo que dio lugar a que la OMS desde 1993 estableciera que dicha vacuna es ineficaz para prevenir la propagación del cólera. Su eficacia se calcula entre 30 y 60 %. La administración de 2 dosis, que es la norma, sólo desarrolla inmunidad después de varias semanas y reclama de reactivaciones periódicas. En el mundo se ensayan a largo plazo 2 tipos de vacunas orales: a) vacuna de células enteras muertas y b) vacuna mutante viva (CVD103 HGR).

La primera está compuesta por vibriones coléricos muertos de los serotipos Inaba, Ogawa, los biotipos clásicos y el Tor. Al componente de células enteras se agrega la subunidad B purificada, que es un componente inocuo de la toxina colérica pero con capacidad inmunogénica. Esta vacuna protege hasta 3 años al adulto, pero varía en el niño. La otra vacuna oral de células vivas, la CVD103 HGR, está hecha de vibriones coléricos vivos que han sido tratados genéticamente, para suprimir un gen que codifica la subunidad A de la toxina del cólera. Se han hecho estudios en voluntarios de EE.UU. con diferentes resultados alentadores. Así, un grupo de voluntarios tuvo una respuesta de anticuerpos vibriocidas 4 veces superior o más. La protección contra el vibrión colérico clásico alcanzó entre 89 y 100 %; para el Tor fue entre 63 y 64 %. En conjunto, contra la diarrea grave fue de un 83 %. Tratamiento de la enfermedad Todo paciente de cólera debe ser ingresado y aislado (no de forma absoluta) de inmediato. Es muy importante corregir la deshidratación y consecuente hipovolemia, la acidosis y prevenir la hipocaliemia. La administración amplia y precoz de líquidos es una medida de extrema importancia para lograr una evolución favorable en los enfermos con cólera. La cantidad necesaria de líquidos está en relación directa con el grado de deshidratación presente. Valdés, a quien casi copiamos textualmente, recomienda 3 esquemas de tratamiento: El plan o esquema A para prevenir la deshidratación: a) Aumentar la ingestión de líquidos y tratar de mantener la lactancia materna en casos específicos. b) Seguir dando alimentos, incluso leche, a los niños destetados. c) Vigilar los signos de deshidratación en los enfermos. Los niños menores de 2 años recibirán 50 o 100 ml (media taza) de sales de rehidratación oral (SRO) después de cada deposición. Los niños de más edad tomarán el doble de esa cantidad y los adultos, las sales a libre demanda. El plan B. Aquí se pretende rehidratar con SRO, las cuales se usarán tanto para corregir la deshidratación como para mantener la hidratación mientras dure la diarrea.

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De conocerse el peso del paciente, se deben administrar de 50 a 100 ml/kg de peso. En niños mayores de 20 kg y en adultos, las SRO se suministran según demanda. De no conocerse el peso, dar SRO a libre demanda, pero evaluando frecuentemente el estado del paciente, sobre todo si es un niño. No es aconsejable prolongar la administración de SRO por más de 8 h. El plan C. Se aplica a enfermos con deshidratación grave, en shock hipovolémico, inconscientes o en coma. La hidratación parenteral será amplia y precoz, lo que constituye una medida extrema y necesaria para lograr una evolución favorable. Cuando existe hipotensión arterial, debe mantenerse un goteo inicial de 50 a 100 ml/min hasta lograr la aparición de un pulso enérgico y la restitución de la TA, luego se regula el goteo. En los ancianos hay que vigilar la aparición de signos de sobrehidratación, en particular ingurgitación de las venas yugulares y estertores crepitantes en los campos pulmonares. Debe recordarse que el empleo insuficiente o retardado de líquidos puede provocar una insuficiencia renal aguda. En la hidratación parenteral debe utilizarse con preferencia solución de Ringer-Lactato, o una mezcla 2:1 de suero fisológico y lactato de sodio 1/6 molar, o suministrar solución de cloruro de sodio al 0,9 %; para reponer las pérdidas de K se añadirá a la solución que no lo contenga, cloruro de potasio, 10 o 15 meq/L. Este último es muy importante en niños, quienes toleran muy mal las pérdidas de este ion.

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Se medirán las pérdidas por diarreas y se tomarán en cuenta para su reposición. Lo adecuado de la hidratación se confirma con frecuentes evoluciones clínicas (pulso lleno, fuerza muscular, turgencia de la piel, etc.). No está indicado el uso de plasma o expansores plasmáticos. Cuando las circunstancias lo indiquen por mejoría o por no poderse canalizar una vena, se administrarán sales de hidratación oral con sonda nasogástrica, siempre y cuando el paciente no esté en shock. Antimicrobianos. El uso temprano de antimicrobianos orales es adecuado para la erradicación de los vibriones, pues reduce el volumen fecal en 50 % y detiene las diarreas en 48 h. La elección del antimicrobiano debe basarse en la susceptibilidad del vibrión aislado en la comunidad. Se utilizan: Tetraciclina: 500 mg por VO cada 6 h, por 3 días (adulto); en los niños, 50 mg/kg, por día, divididos en 4 dosis, por 72 h. Doxiciclina: adultos, 1 sola dosis de 300 mg por VO. Furazolidona: adultos, 100 mg por VO cada 4 h durante 3 días; en los niños, 5 mg/kg/día, cada 6 h por 3 días. Cotrimoxazole (Sulfaprim): adultos, 2 tabletas (160 mg de trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazole) cada 12 h durante 3 días; en los niños, 5 mg/kg de trimetoprim y 25 mg/kg de sulfametoxazole, cada 12 h por 3 días.

71 PESTE BUBÓNICA

La peste bubónica, enfermedad muy temible antaño y conocida también con los nombres de plaga, muerte negra y peste, causó pandemias que asolaron pueblos de Europa y Asia. Con los avances de la ciencia estos hechos terribles ya no ocurren en esa magnitud, mas la enfermedad aún existe y se producen brotes epidémicos; cerca de nosotros, en Perú, se notificaron en 1995 y 1996 un número considerable de casos.

Concepto La peste es una enfermedad infecciosa propia de los roedores y mamíferos pequeños, que se trasmite al hombre a través de la picadura de diferentes tipos de pulgas infectadas que fungen de reservorio. En el hombre esta afección se caracteriza por un comienzo brusco con fiebre alta, linfadenopatía, supuración de los ganglios satélites, bacteriemia y postración. Los ganglios aumentados de volumen y supurados le dan el nombre de bubónica a la enfermedad. De forma primaria o secundaria puede afectar los pulmones y llevar a la peligrosísima neumonía pestosa o peste pulmonar, de pronóstico sombrío.

Breve reseña histórica Yersinia pestis ha causado 4 grandes pandemias de enfermedad humana. Entre los factores que han contribuido en el tiempo a tales desastres, están el desarrollo natural de los vectores, la sanidad defectuosa, las guerras y el hambre generalizada. Un ejemplo de ello pudo verse en Viet Nam durante la guerra con los EE.UU., que recrudeció la peste. Bocaccio describe la epidemia de peste ocurrida en 1348 en Venecia, que costó 100 000 vidas. Armijo recoge en su curso de Epidemiología el hecho de que los ejércitos de Marco Aurelio y Lucio Verus fueron destruidos por la peste en el siglo V. Ésta arrasó a Roma, luego de Constantinopla, donde murie-

ron de 5 000 a 10 000 personas por día abatiendo al imperio bizantino. Del siglo V al XIV hubo calma con respecto a esta enfermedad, pero en 1345 estalló una epidemia en Asia y África, que se extendió a Europa. En 1348, año santo, el Papa Clemente VI hizo un llamado a toda Europa a fin de que se congregaran peregrinos en Roma a orar. Entre 1 200 000 peregrinos que acudieron al llamado papal a Roma, vinieron varios enfermos de peste y se desencadenó una epidemia de espantosas proporciones, en que murió el 90 % de los peregrinos. Tan cerca como en el siglo XIX, solamente en Europa se estima que fallecieron 25 millones de personas de peste bubónica.

Etiología El germen causal es Yersinia o Pasteurella pestis. Se trata de un bacilo gramnegativo no esporulado, el cual se desarrolla tanto en condiciones aerobias como anaerobias, y que adopta la forma de bacilo, coco u ovoide. Esta enfermedad ocurre en roedores salvajes, como ratas, ratones, ardillas, y puede ser aguda, subaguda o crónica, sobre todo en los murinos. La infección es trasmitida por la picadura de pulgas infectadas, pero la forma pulmonar se trasmite de hombre a hombre a través de las vías respiratorias.

Epidemiología El reservorio natural de Yersinia pestis lo constituyen los roedores salvajes, sin dejar de considerar a conejos y gatos, así como a las ardillas, de donde las pulgas se infectan y trasmiten al hombre la enfermedad. En la forma pulmonar el mecanismo es a través de las microgotas de peste pulmonar suspendidas en el aire, provenientes de personas o animales enfermos con peste faríngea o neumónica, y el descuido en la manipulación de cultivos en el laboratorio.

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Esta enfermedad no existe en Cuba y la probabilidad de su aparición es escasa. No obstante, las relaciones crecientes del país con el mundo obligan a una vigilancia permanente. En 1992 la peste reemergió en el norte de Perú y se extendió a muchas localidades rurales. Incluso en EE.UU. se la observa en algunos estados, tales como Nuevo México, Arizona, California y Colorado. Además de Perú, se la encuentra en Brasil y Bolivia. Afecta asimismo a algunos lugares de Asia y Europa.

Cuadro clínico En el humano la enfermedad aparece en forma de peste bubónica o en forma neumónica o septicémica, lo cual no excluye que la variedad ganglionar afecte los pulmones. El período de incubación es de 2 a 7 días, pero varía desde algunas horas hasta 12 días. El cuadro comienza de manera brusca, con fiebre alta (39 a 41 ºC) acompañada de escalofríos, mialgias, cefalea intensa y postración. Pasado algún tiempo aparecen los ganglios aumentados de tamaño (bubones), coincidiendo o con anterioridad a la fiebre. Los ganglios inguinales son los más afectados, seguido de la cadena axilar y cervical. Son muy dolorosos y firmes, y pueden supurar a la segunda semana. Cuando se produce la forma clínica pulmonar (neumonía pestosa), el período de incubación es más corto, 2 o 3 días. La tos se une al cuadro descrito con anterioridad y comienza siendo discreta con expectoración mucosa al principio; con rapidez muestra puntos de sangre para luego tornarse de manera uniforme de rosada a rojo brillante y espumosa. Esta variedad es muy grave y, de no tratarse de forma correcta, lleva a la muerte. En ocasiones la peste bubónica desarrolla una septicemia como colofón fulminante del proceso, con dolor abdominal, probablemente debido a linfadenopatías mesentéricas. Esto ocurre en alrededor del 40 % de los pacientes. Otras veces se produce lo que se conoce como peste menor, forma benigna que tiene lugar en zonas endémicas. Se caracteriza por linfadenitis, fiebre y postración, y cura al cabo de 1 semana. Las formas faríngea y meníngea de peste no son excepcionales.

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Diagnóstico Al inicio es difícil distinguir la peste de otros cuadros graves, como la fiebre tifoidea o el paludismo. Hay que diferenciar la forma bubónica de los cuadros febriles adénicos, como la tularemia, la sífilis o el linfogranuloma venéreo. La modalidad pulmonar se presenta como una neumonía grave y con ella hay que hacer el diagnóstico diferencial. El diagnóstico positivo se hace aislando el germen, que puede ser cultivado en la sangre, los esputos o en material de los ganglios linfáticos obtenido por aspiración. El hallazgo en las extensiones de bacilos bipolares resulta de gran ayuda. De todas formas, si existe la sospecha de peste, se debe iniciar el tratamiento antes de que se obtengan las muestras para los cultivos. Se acepta que la muerte de personas no tratadas ocurre en alrededor del 60 % entre 3 y 5 días, y con anterioridad en la neumonía pestosa.

Tratamiento Tratamiento profiláctico Los familiares (convivientes) y otros contactos deben someterse a tratamiento profiláctico tomando tetraciclina, 15 mg/kg de peso durante 1 semana. Hay que eliminar los focos endémicos de roedores y se establecerá una vigilancia estricta para descubrir y suprimir las epizootias entre ellos. Cuando se detecta un caso de peste, se debe combatir la población de pulgas en la localidad afectada. La quimioprofilaxis sustituye a la vacunación en estos momentos y se realiza con sulfadiacina y cloranfenicol: 1 g diario de cada uno mientras la persona se exponga al riesgo de infección. Tratamiento de la enfermedad La aplicación temprana del tratamiento reduce la mortalidad al 5 %. Las drogas de elección son la estreptomicina y la tetraciclina, aunque son también efectivas el cloranfenicol y las sulfamidas. En caso de septicemia o neumonía pestosa, el tratamiento debe instituirse en las primeras 24 h administrando estreptomicina a razón de 30 mg/kg/día, IM, divididos en 4 dosis, durante 7 a 10 días. Hay autores que recomiendan dosis aún mayores. La tetraciclina se utiliza como terapéutica alternativa, a razón de 30 mg/ kg, EV o por vía oral, en 4 dosis diarias.

En caso de afectación meníngea, se recomienda el uso de cloranfenicol, con una dosis de ataque de 25 mg/kg, EV, seguido de 50 mg/ kg, divididos en 4 dosis administradas EV o por vía oral. Se tomarán todas las medidas posibles de asepsia y, en caso de neumonía pestosa primaria o secunda-

ria, debe aislarse al paciente. Todos los contactos de esta forma clínica deben estar bajo vigilancia médica y tomarles la temperatura cada 4 h durante 6 días. De no ser esto posible, se administrará 1 g de tetraciclina diaria por 6 días.

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72 UN ACERCAMIENTO A LAS ENFERMEDADES VIRALES Y SU TRATAMIENTO Los virus son los organismos más pequeños que parasitan al humano y dependen completamente de las células (de las plantas o animal) para reproducirse. Están compuestos de una cubierta exterior de proteína y a veces de lípidos, y un centro de ácido nucleico, de ARN o ADN. En muchos casos este centro penetra las células susceptibles e inicia la infección. El tamaño de los virus está entre 0,02 y 3 µm, muy pequeños para ser observados por los microscopios de luz, pero son visibles con el microscopio electrónico; pueden ser indentificados por métodos biofísicos y bioquímicos y, al igual que la mayoría de los parásitos, estimulan la producción de anticuerpos por sus hospederos. Varios centenares de virus diferentes infectan a los humanos y como quiera que cierto número de ellos han sido reconocidos en fecha reciente, aún sus efectos clínicos no están del todo comprendidos. Muchos infectan al hospedero sin producir síntomas, sin embargo, debido a su amplia y a veces universal prevalencia, crean importantes problemas médicos y de salud pública. Los virus que infectan a los humanos se diseminan en su mayoría por vía respiratoria y excreciones entéricas. Se encuentran en todo el mundo, pero su difusión está limitada por resistencia congénita, inmunizaciones, haber padecido la enfermedad o por vacunación, alguna otra medida de control sanitario, o haber recibido determinada droga profiláctica antiviral. Los virus zoonóticos siguen un ciclo biológico, sobre todo en animales; los humanos son hospederos secundarios o accidentales. Se encuentran en áreas ambientales capaces de favorecer su ciclo anómalo, no humano, de infección, como se ve en los artrópodos. Dentro de las propiedades de algunos está la oncogenicidad, que se conoce relacionada con el vi-

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rus tipo 1 linfotrópico T-cell, el cual se asocia a la leucemia y los linfomas. Por otra parte, el de Epstein-Barr se reporta asociado al carcinoma nasofaríngeo, el linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, sarcoma de Kaposi y a otros trastornos linfoproliferativos. Las enfermedades producidas por virus lento se caracterizan por períodos de incubación prolongados, entre las que se encuentran algunas afecciones crónicas degenerativas, como la panencefalitis esclerosante subaguda (relacionada con el sarampión), la panencefalitis de la rubéola, la leucoencefalitis progresiva multifocal y otras.

Diagnóstico Sólo unas pocas afecciones virales pueden diagnosticarse en el orden clínico o epidemiológico; son aquellas llamadas enfermedades de la infancia y otras que, por su frecuencia y tipicidad, acceden relativamente al diagnóstico. En rigor, el diagnóstico requiere a menudo pruebas serológicas durante la etapa aguda de su instalación y en la convalecencia, que en realidad son efectivas pero lentas en su determinación diagnóstica.

Tratamiento El impacto causado por el VIH y el desarrollo del tratamiento del SIDA, han motivado la producción de una cantidad apreciable de drogas antivirales, que engrosan ampliamente el espectro terapéutico de las enfermedades de origen viral. Al conjuro de la batalla contra el SIDA se han producido drogas importantes contra la hepatitis B e incluso otras afecciones tan comunes como las causadas por el virus del herpes simple y el de la varicela zoster. También drogas capaces de impedir el momento en que los virus o sus partículas se adhieren a la célula que le sirve de huésped, o de alterar

los ácidos nucleicos virales o inhibir el receptor celular o el factor necesario para la replicación viral; incluso, capaces de bloquear de manera específica las proteínas codificadas en la célula del huésped, esenciales para la replicación viral, pero sin afectar el metabolismo normal del individuo. Acyclovir Es un análogo de nucleósido de la purina con actividad contra los herpes virus. Tiene poca actividad contra el citomegalovirus. Es efectivo per os en la infección primaria y recurrente del herpes genital y contra el de la varicela zoster y el virus de EpsteinBarr. Dosis: 400 mg 3 veces al día por vía oral. En los recurrentes se darán 200 mg cada 4 h por 10 días. Como síntomas adversos o indeseables se señalan náuseas, vómitos y diarreas. Famciclovir Esta droga inhibe los virus del herpes y de la varicela zoster; tiene una ligera acción sobre el virus de Epstein-Barr y mínima sobre el de la citomegalia. En caso de herpes virus genital, la dosis es de 250 mg por vía oral 3 veces al día, por 5 días. El tratamiento debe iniciarse con los primeros síntomas. Penciclovir Es un análogo fosforilado de la guanosina, que por competencia inhibe la polimerasa del ADN de los virus de los herpes genitales. Se usa en crema para tratar el herpes recurrente orolabial. Velacyclovir Es una sal de acyclovir, activo contra los virus del herpes y de la varicela zoster. Actúa de forma ligera sobre el virus de Epstein-Barr y mínima sobre el citomegalovirus. En realidad, al pasar por los intestinos se convierte en acyclovir. En fecha reciente se ha descubierto que resulta efectivo en el tratamiento del herpes zoster y de la neuralgia posherpética. Dosis: 1g 3 veces al día por 7 días. Trifluridina Este producto es un análogo de la timidina e interfiere con la síntesis del ADN. Es efectivo en el tratamiento de la queratoconjuntivitis primaria y la queratitis recurrente causada por virus del herpes tipos 1 y 2.

Se recomienda 1 gota al 1% de la solución oftálmica en el ojo afectado cada 2 h mientras el paciente esté despierto. No pasar de 9 gotas en 24 h mientras la ulceración corneal no haya desaparecido; luego se continuará con 5 gotas diarias. Foscarnet Es un compuesto orgánico análogo al pirofosfato inorgánico. Selectivamente inhibe la polimerasa específica del ADN viral; su uso es efectivo en las infecciones por herpes y varicela zoster virus que han resistido el uso del acyclovir. En la retinitis por Cytomegalovirus, una inducción de este producto con 60 mg/kg 3 veces al día, seguido de un mantenimiento de 90 a 120 mg/kg EV diarios, resulta efectivo. También se usa en infiltraciones intravítreo en personas donde se contraindiquen otras vías. Esta droga tiene efectos adversos y puede producir retinitis tóxica, sangramiento intravítreo, nefrotoxicidad e hipocalemia. Ravavirín Es un análogo de la guanosina, que inhibe la replicación de ARN y ADN de muchos virus. Tiene acción inhibitoria in vitro contra los virus sincitial respiratorio, de la influenza A y B, herpes virus 1 y 2 y otros; como reacción adversa se señala la hemólisis que en ocasiones se presenta. Amantadina y rimantadina Ambas drogas se usan contra la influenza A como profilaxis y tratamiento. Inhiben la penetración del virus en las células bloqueando en estadio temprano la interacción del hospedero con aquél. Debe ser utilizado en la fase inicial de la enfermedad de forma profiláctica en pacientes de 14 a 64 años, 100 mg por vía oral 2 veces al día, mientras dure la epidemia; igual dosis para los enfermos. Estos productos causan reacciones adversas, pues afectan el SNC (nerviosismo, insomnio, mareos, ataxia, etc.), sobre todo la amantadina. Gancyclovín Es un nucleósido análogo a la desoxiguanoxina, parecido al acyclovir. Tiene actividad contra todos los herpes virus, incluso el citomegalovirus. Actúa inhibiendo la síntesis de ADN viral y debido a esto, su

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uso debe ser vigilado, pues puede producir arresto o inhibición medular. Además, es capaz de ocasionar anemia, rash, fiebre, azotemia, disfunción hepática y otros. Idaxuridine Actúa por transposición de la timidina, de manera irreversible, en una nueva síntesis del ADN, lo que produce un anormal y no funcional ADN molecular. Es muy tóxico y debido a esto su uso se limita a la forma tópica de terapia. Hay preparados oftálmicos para el tratamiento de la queratoconjuntivitis por el virus del herpes simple. La dosis es de 1 gota del producto al 0,1 % por instilación conjuntival cada 1 h durante el día y cada 2 h en la noche por 5 a 7 días. La dosis oral es de 1g 3 veces al día. Vidarabine Este medicamento interfiere con la síntesis del ADN viral y es efectivo en las infecciones por herpes virus. Es menos susceptible de causar resistencia que otros antivirales. Los preparados oftálmicos de este producto resultan efectivos contra la queratoconjuntivitis aguda y la queratitis recurrente causada por los herpes virus. Se recomienda el ungüento oftálmico cada 3 h mientras el paciente esté despierto. Se debe continuar dicha medicación por 5 a 7 días después que desaparezca el cuadro clínico. Cidofovir Es un nucleósido análogo y en contraste con otros contiene un grupo fosfonato que no requiere la dependiente fosforilación viral. Enzimas celulares convierten el cidofovir en la forma activa difosfatada, que tiene una larga vida media. Este producto tiene una actividad inhibitoria in vitro contra un amplio espectro de virus, que incluye los del herpes simple (1 y 2), varicela zoster,

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Cytomegalovirus, virus de Epstein-Barr, adenovirus y el del papiloma humano. Se utiliza para tratar la retinitis por papilomavirus en pacientes con VIH. Para inducir la terapia de estos últimos enfermos se administran por vía EV 5 mg/kg una vez por semana, con una dosis de mantenimiento en semanas alternas. Se registran reacciones adversas, que incluyen insuficiencia renal. El cidofovir se usa de forma tópica en el herpes simple mucocutáneo que no responde a la administración oral. Inmunoglubulinas La inmunoglobulina hiperinmune del virus de la citomegalia ha logrado la atenuación de la enfermedad por dicho virus asociada al trasplante de riñón, pero no ha demostrado utilidad en la prevención de los procesos causados por él. Interferones Los interferones son productos naturales liberados de las células infectadas del hospedero como respuesta viral o de otro ácido nucleico extraño. Aparecen tempranamente después de la infección. Se han probado interferones logrados de forma recombinante en pacientes seleccionados enfermos de leucemia, sarcoma de Kaposi, papiloma del virus humano y otras virosis respiratorias. Se utilizan también en las hepatitis B y C. En pacientes con hepatitis B con criterios adecuados, se emplean 2,5 a 5 millones de U subcutánea o IM durante 4 a 6 meses, con lo que se logra un mejor funcionamiento hepático e incluso una mejoría histológica. En la hepatitis C los resultados son algo inferiores. Drogas antivirales para el tratamiento de la infección por VIH El lector las encontrará en el capítulo sobre el SIDA.

73 MONONUCLEOSIS INFECCIOSA

Concepto La mononucleosis infecciosa (MI) es una infección viral aguda que se caracteriza por fiebre, faringitis y linfadenopatías, presencia en la sangre de linfocitos anormales y por la aparición en el suero del paciente de elevadas concentraciones de anticuerpos heterófilos contra eritrocitos de carnero, y anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr (EB).

Etiología El virus EB pertenece a la familia Herpes viridae, presenta un genoma viral constituido por una doble cadena de ADN nuclear rodeada por un núcleo péptido icosahédrico que contiene, además, glicoproteínas. Existen dos tipos de virus EB, pero no se distinguen por los tests serológicos comunes.

Epidemiología Esta enfermedad afecta principalmente a los niños pequeños, adolescentes y adultos jóvenes, a grupos de bajo nivel socioeconómico y malos hábitos de higiene; se obtiene por contacto con secreción oral (beso), por diseminación aérea a través de secreciones respiratorias, y rara vez por transfusiones de sangre y trasplante de médula; el 20% de los pacientes infectados por el virus pueden ser asintomáticos. El virus EB se asocia a tumores como el carcinoma faríngeo, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, carcinoma nasal, carcinoma del hígado y pacientes con SIDA.

Patogenia El virus penetra en el organismo a través de las secreciones respiratorias e infecta el epitelio de la nasofaringe y glándulas salivales; los linfocitos pueden ser infectados directamente en las criptas de las

amígdalas. Se multiplica en los tejidos linfáticos locales y se extiende por vía hematógena a todo el organismo. Datos recientes sugieren que las células B y las células epiteliales son el reservorio del virus EB; aunque se elimine de la orofaringe, persiste en las células B incluso en los pacientes tratados con acyclovir. En la superficie de las células B y en las epiteliales existe el receptor de EBV (CD 21). Cuando la infección por el virus EB radica en las células epiteliales, la replicación implica la producción de viriones; cuando son las células B las infectadas, una pequeña fracción produce virus y el resto, la inmunoglobulina que tienen programada, entre ellas el anticuerpo contra los eritrocitos de carnero, el cual se detecta por la prueba de Paul-Bunnell. En el control de la proliferación de las células B infectadas desempeñan un papel importante las células T supresoras y las NK (natural killer). La célula B infectada puede comenzar a proliferar y se produce la transformación neoplásica, lo que da origen a varias citocinas, como son: la interleucina 1-beta (IL-1beta), IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, FNTα y linfotoxinas. Durante la primera semana de infección el número de linfocitos CD4+ aumenta y luego disminuye, mientras que el porcentaje de CD8+ se incrementa, lo que invierte la razón CD4+/CD8+. En un 20 a 80 % de los pacientes con MI se han hallado anticuerpos contra el antígeno i de los eritrocitos; la anemia hemolítica que a veces se produce en el curso de la enfermedad se ha relacionado con los anticuerpos anti i. Los anticuerpos con importancia diagnóstica que se producen durante la enfermedad son: anticuerpos IgM contra el antígeno de la cápsula (IgM VCA), que es el marcador más relevante; anticuerpo al antígeno temprano contra el componente D (difusión) (ANTI-EAD), y anticuerpo al antígeno temprano contra el componente R (restricciòn) (ANTI-EAR);

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además, se encuentra el anticuerpo contra antígenos nucleares (EBNA). Para diagnosticar una infección reciente primaria, se tiene en cuenta la presencia de anticuerpos IgM VCA, altos títulos de anticuerpos IgG VCA específicos, detección de anti-EAD y ausencia de antiEBNA. El anticuerpo IgM EB desaparece entre cuatro semanas y varios meses; en cambio, el anti-IgG EB se mantiene por más tiempo. La determinación de los anti-IgM EB es útil en los casos donde la prueba de Paul-Bunnell es negativa o dudosa para determinar la infección reciente; así, en los pacientes menores de 10 años se debe usar dicha determinación, ya que el Paul-Bunnell es negativo porque no se desarrollan los anticuerpos heterófilos anti-eritrocitos de carnero. Para diferenciar el linfoma de la MI se utiliza la determinación de anti-IgM EB, el cual es negativo en el linfoma; el anti-EAD se encuentra en la mononucleosis asociada a carcinoma nasofaríngeo, y el anti-EAR, al linfoma de Burkitt.

Anatomía patológica Los cambios patológicos se limitan casi exclusivamente a los tejidos linfoides. Existe hiperplasia del tejido linfático nasofaríngeo y agrandamiento de los ganglios linfáticos. El bazo puede estar aumentado de volumen con adelgazamiento de la cápsula y de las trabéculas, que aparecen desintegradas por infiltración linfocítica. Microscópicamente se observa hiperplasia folicular con proliferación de elementos linfocíticos y reticuloendoteliales en los cordones medulares; el examen muestra acumulación de linfocitos normales y anormales alrededor de las arterias intratrabeculares, por debajo de la íntima de las venas y en los senos sanguíneos. Estos cambios explican la facilidad con que se rompe ese órgano. Se encuentran lesiones en todos los órganos de la economía, que consisten en acumulaciones perivasculares de linfocitos normales y anormales, y lesiones focales en el miocardio, riñón y SNC.

Cuadro clínico Varía desde una infección asintomática hasta un cuadro clínico manifiesto, o se inicia por una complicación. El período de incubación es de 4 a 6 semanas, con posible fatiga y mialgias 1 o 2 semanas antes de

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iniciarse la fiebre, que puede durar desde 2 semanas hasta 1 mes; luego se presenta malestar general, cefalea, faringitis y una exudación blancogrisácea en la úvula y paladar, que persiste entre 7 y 10 días. En el adolescente suele estar precedida por una lesión ulcerada en los genitales, lo que constituye la manifestación inicial. La linfadenopatía se presenta en las 2 primeras semanas; es simétrica, indolora, movible, elástica, y no supura ni tiene signos flogísticos; poseen gran valor las localizadas en la región cervical posterior para establecer la diferencia con otras formas de faringitis; la localización axilar o inguinal es frecuente. Aparece un rash morbiliforme en los brazos y tronco, que dura de 2 a 7 días, y también se describe un eritema nudoso o multiforme; la esplenomegalia se detecta en la 2da. o 3ra. semana; en ocasiones se produce ruptura esplénica espontánea y en otras, hiperesplenismo; el hígado es palpable con menor frecuencia. Esta enfermedad no es común en el anciano y cuando se presenta lo hace con síntomas inespecíficos que incluyen fiebre prolongada, fatiga y mialgias; son relativamente raros la faringitis, las linfadenopatías, la esplenomegalia y los linfocitos atípicos.

Formas clínicas Existen muchas formas clínicas según el síntoma predominante, pero es importante conocer las dos variedades siguientes: Forma crónica recidivante. Sobre un estado de astenia, irritabilidad y adelgazamiento, ocurren brotes febriles, angina, adenopatías y esplenomegalia con prueba de Paul-Bunnell positiva o no. Forma febril prolongada. Hay fiebre intermitente o recurrente y otras manifestaciones de varios meses y hasta de años de duración.

Exámenes complementarios y diagnóstico El diagnóstico se basa en el cuadro de fiebre, faringitis, adenopatías y esplenomegalia, y en el aumento de linfocitos y monocitos, con un cierto número de células atípicas. En la 1ra. semana el conteo de leucocitos es normal; entre las 2da. y 3ra. se encuentra entre 10 000 y 20 000/mm3 (10 y 20 109/L), de los que más del 10 % son linfocitos atípicos (células linfomonocitarias de Downey) en la sangre periférica; las células CD8 predominan entre las atípicas

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y persisten de 6 a 8 semanas; durante el 1er. mes se presenta en ocasiones trombocitopenia y neutropenia. Las transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina elevadas son índices de alteración de la función hepática; si se produce anemia hemolítica, la prueba de Coombs será positiva. Diagnóstico serológico Consiste en la determinación en el suero de anticuerpos heterófilos aglutinantes de los glóbulos rojos del carnero, la llamada reacción de Paul-Bunnell, que es positiva cuando los anticuerpos aparecen en la dilución al 1/64 y dudosa al 1/32. El test que determina anticuerpos específicos contra el virus EB es el que demuestra el anticuerpo IgM contra el antígeno de la cápsula (VCA), que está elevado en los 2 primeros meses de la enfermedad, y el anticuerpo IgG contra el antígeno de la cápsula (VCA), que persiste durante toda la vida; estas determinaciones se realizan mediante inmunofluorescencia indirecta. Por el método de ELISA se detecta a partir de la 3ra. o 4ta. semana de iniciados los síntomas el anticuerpo contra antígenos tempranos (anti-EAD y anti-EAR). A partir de la 6ta. semana son detectables los anticuerpos IgG contra el antígeno nuclear (anti EBNA), que persisten largo tiempo, por lo que al inicio de la enfermedad es negativo, y cuando se produce la seroconversión es usado como diagnóstico de infección no reciente por virus EB. Para la identificación de los pacientes con carcinoma nasofaríngeo y MI, se determina el anticuerpo IgG contra antígenos del virus EB. Diagnóstico diferencial Debe realizarse con las infecciones por citomegalovirus, toxoplasma, virus de inmunodeficiencia adquirida, herpes virus 6 humano y hepatitis viral, y con la reacción de hipersensibilidad a las drogas (ácido paraaminosalicílico y difenilhidantoína). Las células atípicas se observan también en otros procesos como: rubéola, neumonía por virus, varicela, parotiditis, síndrome posperfusión, fiebre tifoidea y tuberculosis.

Complicaciones La muerte por MI es muy rara y cuando sucede, se debe a complicaciones. Entre ellas se encuentran: meningitis, encefalitis, ataxia cerebelosa, síndrome

de Guillain-Barré y mielitis transversa aguda. Otras complicaciones neurológicas son neuritis periférica, parálisis de un par craneal (con preferencia el VII) y psicosis. En el LCR se halla linfocitosis, con linfocitos atípicos en ocasiones. La ruptura esplénica ya mencionada es más frecuente en hombres. La obstrucción respiratoria alta es rara, pero potencialmente fatal; se debe a un agrandamiento masivo de las amígdalas por edema faríngeo o por superinfección bacteriana por estreptococos, lo que tiene como resultado un absceso amigdalino; anemia hemolítica autoinmune, que aparece durante la 2da. semana, por aglutininas en frío; agranulocitosis, capaz de presentarse después de 1 año de ocurrida la enfermedad; hepatitis, miocarditis, pericarditis; neumonía (se señala que la infección por virus EB predispone a la infección por Mycoplasma pneumoniae, por alteración del epitelio respiratorio que interfiere en los mecanismos de aclaramiento traqueobronquiales); nefritis intersticial; síndrome nefrótico y vasculitis. La MI puede asociarse a otras enfermedades como son: linfoma policlonal o monoclonal, el síndrome linfoproliferativo de cadena X (enfermedad de Duncan) e hipogammaglobulinemia.

Evolución En los casos sin complicaciones la fiebre desaparece en 10 días y la linfadenopatía y la esplenomegalia, en 4 semanas; cerca del 30 % de los pacientes sufren recidivas febriles con adenopatías y el 1 % fallece por ruptura esplénica, meningoencefalitis e hiperesplenismo.

Tratamiento Se debe evitar toda actividad física innecesaria y excesiva, se tomarán medidas de sostén y se usarán analgésicos si fuera necesario. Los corticosteroides no están indicados, excepto en los casos de posible obstrucción de la vía aérea, anemia hemolítica severa, trombocitopenia y alteraciones del SNC y cardíaca. Se utiliza la prednisona en dosis de 80 mg el primer día, 40 mg los 3 días siguientes y luego se reduce de forma progresiva la dosis hasta suprimir el medicamento en 7 o 10 días; se puede emplear acyclovir, de 400 a 800 mg diarios, por 5 días. En la actualidad está en estudio el uso de interferón alfa en dosis de 1 a 10 U/kg/por vía SC, 3 veces/semana. El empleo de antibióticos está indicado en los casos en que se asocie un absceso amigdalino estreptocócico.

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74 RABIA O HIDROFOBIA

Concepto La rabia es una antropozoonosis, ocasionada por un virus neurotropo específico, generalmente trasmitido al hombre por la mordedura de animales vertebrados de sangre caliente infectados por este agente, y que se caracteriza por un cuadro clínico de encefalomielitis aguda casi siempre mortal.

Historia Esta enfermedad, conocida por la humanidad desde las épocas más remotas, fue mencionada ya en el siglo XIII a.n.e. en el código premosaico de Eshunna. Galeno tuvo conocimiento de ella y aconsejaba la sección inmediata de los tejidos mordidos. Zulne en 1809 comprobó la trasmisión de la rabia por la saliva de un perro enfermo a otro sano, y fue Galtier el primero que ensayó la vacunación antirrábica al intentar inmunizar carneros y cabras con inyecciones intravenosas del virus. Luego Pasteur, en 1884, presentó al Congreso de Copenhague la técnica de la vacunación antirrábica, que tantos beneficios ha reportado a la humanidad. En el año 1903, el italiano Negri descubrió los corpúsculos intracitoplasmáticos específicos que se encuentran en las neuronas del asta de Ammon de los animales y personas fallecidas por rabia. Desde 1975 hasta ahora se han descubierto 5 tipos de virus relacionados con el rábico: el murciélago Lagos (LBV), el Mokola (MOK),el Duberbhage (DUV), el Komkan (KOT) y el Obodhiang (OBOD). Desde el punto de vista epidemiológico carecen de gran importancia, pues el MOK y el DUV sólo en muy raras ocasiones han guardado relación con una enfermedad mortal en el hombre, similar a la rabia.

Epidemiología La rabia tiene una distribución mundial y se reportan entre 35 000 y 40 000 defunciones al año, la

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mayor parte en los países subdesarrollados. Desde el punto de vista epidemiológico, se describen dos formas de rabia: la urbana, trasmitida por perros y gatos domésticos que no han sido vacunados, y la selvática, propia de los carnívoros salvajes y de los murciélagos. El reservorio salvaje varía en los distintos continentes; así, en América se observa principalmente en mapaches, mofetas y zorros; en Europa, a partir de 1992, en murciélagos. En nuestro país, con la aplicación sistemática de la vacunación y saneamiento canino, el perro ha sido desplazado como la especie más afectada de rabia y ha sido sustituido por la mangosta (Herpestes auropunctatus auropunctatus) como el principal reservorio de la rabia. Cuba mantiene su condición de País Libre de Rabia Urbana; sin embargo, después de más de 10 años de ausencia total, se reportaron 6 casos de rabia humana, 5 producidos por murciélagos no hematófagos y 1 por gato silvestre.

Etiología El virus de la rabia es un rabdovirus del género Lyssavirus, que mide entre 100 y 150 µm de longitud, con ARN de filamento único envuelto en forma de bala. Es sensible al calor, los rayos ultravioleta y a casi todos los detergentes y desinfectantes; sin embargo, resiste el formol y en condiciones de congelación, desecación y putrefacción, suele permanecer estable durante algún tiempo. Desde la época de Pasteur se distinguen dos variedades: 1. Virus de la calle o natural. Causante de las infecciones rábicas naturales del perro, el gato, etc., y del contagio de las personas en la calle. Tiene un período de incubación que varía de 10 días a varios meses, produce cuadros clínicos furiosos, paralíticos o ambos, y en el cerebro del

animal rabioso se detectan corpúsculos de Negri. 2. Virus fijo o de laboratorio. Es el mismo virus de la calle, pero transformado a causa de diferentes pases de cerebro de conejo. Esto reduce el período de incubación de la enfermedad a 6 o 7 días, y entre otras de sus características, produce la forma paralítica de la afección y no desarrolla los corpúsculos de Negri en el cerebro del animal inoculado.

Patogenia Una vez que el virus llega al hombre, en la mayoría de los casos por mordedura de un animal infectado, avanza y se disemina desde la herida hacia el sistema nervioso. Desde las fibrillas musculares lesionadas en la región mordida y donde el virus comienza a multiplicarse, se dirige en sentido centrípeto para invadir todo el tejido nervioso a través del axoplasma de los nervios periféricos. Este fenómeno, demostrado experimentalmente, es llamado septineuritis por algunos autores. Del SNC, donde el virus se multiplica dentro de la sustancia gris, alcanza a otros tejidos a través de los nervios autónomos, incluyendo las glándulas salivales, lo que explica la posterior trasmisión de la enfermedad por medio de la saliva infectada. A pesar de la toma de todo el sistema nervioso, debe señalarse que el LCR no es invadido y que la diseminación hematógena ocurre por excepción.

Anatomía patológica Las lesiones que se encuentran en el sistema nervioso son en general las de una encefalitis, además de lesiones infiltrativas nodulares que son inespecíficas y específicas. Las inespecíficas están constituidas por infiltrados perivasculares y masas de células redondas, alrededor de neuronas degeneradas. Las específicas, de gran valor diagnóstico, son las que Negri descubrió en 1903 y que describió como inclusiones celulares citoplasmáticas esferoidales, en número variable, que se concentran sobre todo a nivel del asta de Ammon, lóbulo del hipocampo, tálamo óptico, ganglios raquídeos y cuernos posteriores de la médula. No son exclusivas de las neuronas, pues también se las ha encontrado en la córnea de conejos inoculados.

En la actualidad, algunos autores consideran a las inclusiones celulares como productos reactivos citoplasmáticos específicos de la rabia, cuya formación se produce al colonizar el virus en la célula nerviosa. Estos corpúsculos de Negri no rebasan los 10 µm de diámetro, son bien delimitados y toman una coloración acidófila con la tinción de Gram. Al iniciarse la dolencia, y en ocasiones más tarde, faltan los corpúsculos de Negri en las células nerviosas. Por lo tanto, un resultado negativa no significa que el animal no padezca la enfermedad.

Cuadro clínico Se divide en cuatro períodos: de incubación, prodrómico, de excitación y paralítico. Período de incubación. Generalmente es de 20 a 60 días, aunque en las exposiciones graves oscila entre 8 y 12 días. Se han reportado casos con períodos de incubación de 1 año. Estas variaciones dependen al parecer de la cantidad de virus introducido y de tejido afectado, mecanismo de defensa del huésped, distancia que el virus tiene que recorrer desde el sitio de la inoculación hasta el SNC, etc. Los períodos de incubación breves se presentan con mordeduras producidas en la cara, los brazos, o en heridas múltiples. Período prodrómico. Dura 1 o 2 días y consiste en fiebre de 38 a 39 ºC, náuseas y vómitos. Una cefalea, un dolor de garganta y una tos persistente no muy bien definida y sin causa aparente, pueden guiar a la sospecha diagnóstica de rabia. La aparición de hormigueo, parestesias y dolor a nivel del sitio de la mordedura tienen gran importancia. Período de excitación. Su duración es de 1 a 3 días y se caracteriza por excitación cada vez más intensa, sensación de temor y cólera, interrumpida a veces por períodos de depresión. El paciente se comporta agresivo, aunque no suele atacar a las personas que lo atienden. Poco tiempo después aparecen contracciones tonicoclónicas y convulsiones, precipitadas éstas por los estímulos más insignificantes, como los ruidos de pasos, un teléfono que suena en la distancia, etc. La respiración se hace superficial y el pulso rápido y filiforme. Las manifestaciones neurológicas que evidencian la toma del SNC son estrabismo, parálisis facial, nistagmo y parálisis de las cuerdas vocales, manifestada esta última por ronquera o afonía.

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A menudo hay exageración de los reflejos profundos, con signo de Babinski y rigidez de nuca. El temor al agua o hidrofobia, síntoma que originó el nombre de la enfermedad, es el signo más importante y se debe a las contracciones intensas y dolorosas de los músculos de la faringe, que se producen al tratar de tragar líquidos. Este fenómeno se presenta al tercer día de iniciado el cuadro clínico y se desencadena sólo con ver el agua, inclusive con oír dicha palabra. La saliva se le escapa al enfermo de entre los labios, ya que evita deglutirla para no provocar el espasmo faríngeo, en extremo doloroso. La muerte suele llegar en una convulsión generalizada, con apnea prolongada. Período paralítico. Muy breve (1 día). Algunos pacientes que sobreviven al período de excitación, llegan a desarrollar una parálisis fláccida generalizada, que casi siempre comienza por la extremidad mordida. Cuando cesan los espasmos faríngeos, la excitación es sustituida por depresión, apatía, hiporreflexia y coma; la muerte se produce alrededor de los 4 días desde el inicio de la enfermedad, por apnea de origen bulbar o colapso cardiovascular. En muy raros casos el cuadro clínico se ha prolongado hasta 3 semanas o más (rabia crónica de algunos autores). La literatura reporta tres casos de pacientes con inmunidad parcial inducida por la vacuna, que sobrevivieron con la terapia intensiva.

Exámenes complementarios Hemograma. Por lo general hay aumento del número de leucocitos, que a veces alcanzan hasta 30 109/L (30 000/mm3) con predominio de polimorfonucleares y gran número de mononucleares. Orina. Puede mostrar glucosuria y albuminuria; en ocasiones hay oliguria por deshidratación. Líquido cefalorraquídeo. El virus rara vez se encuentra en el LCR; la presión suele estar aumentada, así como las proteínas, y las células alcanzan hasta 100 o 120 por mm3, con predominio de mononucleares. Aislamiento del virus en la saliva. La saliva del paciente, previo tratamiento en el laboratorio, se inocula a ratones. El examen del cerebro del animal con la coloración de Sellers, confirma el diagnóstico de rabia al mostrar los corpúsculos de Negri. Detección de anticuerpos fluorescentes. Esta técnica, que consiste en la comprobación de antígenos

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con anticuerpos fluorescentes, permite corroborar o excluir rápidamente, con bastante seguridad y en pocas horas, la presencia del virus de la rabia. La prueba se realiza en la saliva, el exudado faríngeo, la piel del cuello o del sitio mordido, etc. Prueba de seroneutralización del virus rábico. En los pacientes no vacunados, un aumento cuádruple de los anticuerpos neutralizantes del virus de la rabia en el suero se considera diagnóstico. Si fue vacunado, tienen valor títulos en el LCR superiores a 1/200.

Diagnóstico Diagnóstico positivo El diagnóstico de la rabia no ofrece dificultad, siempre que exista el antecedente de exposición a mordedura de un animal y haya intensa disfunción del SNC, con trastornos serios de la conducta, ansiedad, gran excitación y delirio, asociada a contracciones musculares espasmódicas de los músculos de la deglución y del habla. Pero resulta difícil cuando no hay franca hidrofobia ni historia conocida de mordedura de animales. El diagnóstico se confirma con las distintas pruebas de laboratorio y por el hallazgo en el cerebro, en la autopsia, de los ya descritos corpúsculos de Negri. Diagnóstico diferencial Hay que diferenciar la rabia de los procesos siguientes: 1. Reacciones histéricas por mordedura de perro. 2. Encefalomielitis alérgica producida precisamente por la vacuna antirrábica. Esta situación puede dificultar el diagnóstico de la rabia. 3. Tétanos, a veces casi idéntico a la rabia; sólo la presencia del trismo en el primero sugiere el diagnóstico. 4. Delirium tremens. 5. Intoxicación por los alcaloides de la belladona. 6. Síndrome de Guillain-Barré.

Pronóstico Hasta el momento actual, la rabia sigue siendo una enfermedad casi siempre mortal para el hombre. No obstante, todo paciente expuesto debe recibir tratamiento de sostén para ayudarlo hasta donde sea posible.

Entre los factores que implican un pronóstico favorable, se encuentran las mordeduras producidas en partes distales, los períodos largos de incubación, las mordeduras a través de la ropa, y el hecho de estar el agredido vacunado previamente.

Complicaciones Con la aplicación de la ventilación mecánica ha aumentado el número de complicaciones, entre las que se destacan: la hipertensión intracraneal, secreción inapropiada de hormona antidiurética, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca congestiva, sangramientos digestivos, sobreinfecciones respiratorias y la insuficiencia renal aguda.

Tratamiento La única forma de tratamiento efectivo en la rabia es la profilaxis, que descansa en las medidas de higiene ambiental, en especial el exterminio de los perros callejeros, en la vacunación de todos los animales domésticos y en la reducción al máximo posible de la población de mangostas. El médico debe tener en cuenta, cuando en su práctica se encuentre ante un paciente mordido por un animal que escapó o fue matado, o como sucede a veces en que los datos de que dispone en el orden anamnésico son muy limitados, los aspectos siguientes: 1. Animal mordedor. Los carnívoros, como coyotes, gatos y murciélagos, son altamente peligrosos en relación con otros animales. 2. Circunstancias que produjeron el ataque del animal. Un ataque no provocado es más que probable que sea efectuado por un animal rabioso. 3. Extensión y localización de la herida. El comportamiento del cuadro clínico posterior al ataque del animal, así como el pronóstico, varían de acuerdo con la extensión y localización de la mordedura; así, son graves las heridas en la cara y el cuello, y las punzantes y profundas. Los arañazos y las laceraciones o pequeñas mordeduras, se consideran leves. 4. Estado de vacunación del animal. Un animal adulto vacunado de forma adecuada con 1 o 2 dosis de vacuna antirrábica, tiene muy pocas posibilidades de desarrollar la enfermedad y, a su vez, trasmitirla.

5. Presencia de rabia en la región. Es necesario considerar el dato epidemiológico de rabia, y el médico que desempeña sus funciones en una localidad determinada, debe asesorarse con las autoridades epidemiológicas de su área de salud o región, de la tasa de rabia en su comunidad. 6. Conducta que se debe seguir con el animal mordedor. El caso debe ser reportado con urgencia a la Dirección de Salud Pública. Hay que capturar el animal mordedor y observarlo por un veterinario durante 5 días por lo menos, mejor aún por 10 días. Los animales sospechosos no deben sacrificarse inútilmente. Si se va a hacerlo, se le protegerá la cabeza, la cual se refrigerará y examinará de inmediato en un laboratorio calificado. Esto último es importante, ya que los signos de rabia en los animales a veces no son muy fáciles de distinguir o no se interpretan de forma debida. 7. Tratamiento local de las heridas. Será de inmediato y cumplirá los mismos requisitos de asepsia que para cualquier otra herida. Se lavará sólo con agua o con agua y jabón, o si se prefiere, con agua y una sustancia detergente. Está indicado el uso de compuestos de amonio cuaternario, aunque si se emplean, todo vestigio de jabón tiene que ser removido. No debe suturarse una herida sospechosa de estar contaminada con el virus de la rabia. Si está indicado el suero antirrábico, éste puede administrarse infiltrando la mitad alrededor de la herida, y el resto por vía EV o IM. Hay que vacunar al paciente contra el tétanos si no lo ha hecho, y en caso contrario, reactivar su vacunación con toxoide tetánico. Se seguirán las mismas reglas de precaución para administrar el suero antirrábico que las seguidas con el antitetánico, en lo referente a las pruebas de hipersensibilidad. Profilaxis específica de la rabia después de la exposición Una vez que la rabia humana ha sido adquirida, constituye una enfermedad de curso fatal, por lo cual su profilaxis cobra, como en ninguna otra afección, una importancia capital. La prevención de la rabia incluye dos medidas fundamentales: 1. Control y erradicación de esta enfermedad en los animales.

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CUADRO 74.1 ESQUEMA DE TRATAMIENTO ANTIRRÁBICO Estado del animal (vacunado o no vacunado) Naturaleza del contacto

En el momento del episodio sospechoso

I. Contacto sin lesión. Contacto indirecto o ningún contacto.

Con rabia.

II. Lameduras de la piel, arañazos o erosiones; mordedura leve (en las partes cubiertas de los brazos, del tronco y de las piernas).

1. Presuntos síntomas de rabia.**

Durante el período de observación de 10 días*

Ninguno.

Sano.

Iniciar la vacunación; interrumpir el tratamiento si el animal sigue sano durante 5 días.

Con rabia.

Iniciar la vacunación; si el diagnóstico es positivo, administrar suero y proseguir la vacunación.

2. Con rabia, animal salvaje o que no puede ser sometido a observación. III. Lameduras de mucosa; mordedura grave (mordeduras múltiples situadas en cara, cabeza, dedos y cuello).

Tratamiento recomendado

Animal doméstico o salvaje sospechoso de rabia; o animal que no puede ser sometido a observación.

Administrar suero y vacuna.

Administrar suero y vacuna; interrumpir el tratamiento si el animal sigue sano durante 5 días en los casos en que sea posible la observación.

* El período de observación recomendado en este cuadro sólo se aplica a los perros y gatos. ** En las zonas de endemia, todos los casos de mordedura sin provocación previa deben considerarse sospechosos, a no ser que el análisis de laboratorio (investigación de anticuerpos fluorescentes en el cerebro) sea negativo.

2. Protección de las personas expuestas a altos riesgos de contraerla. Desde el punto de vista inmunológico, la situación de la profilaxis de la rabia es “anormal”, toda vez que implica la inmunización activa del paciente después que el virus causal de la enfermedad le ha sido inoculado. Es por ello que el tiempo transcurrido tiene gran importancia en el tratamiento de una persona mordida por un animal rabioso, al igual que la parte del cuerpo y las circunstancias en que ocurrió la mordedura, como se verá más adelante. En Cuba se emplea para el tratamiento preventivo antirrábico humano, el suero hiperinmune heterólogo y la vacuna CRL (Cerebro de Ratón Lactante) inactiva. El suero se utiliza, previa prueba de sensibilidad, a razón de 40 UI/kg de peso de una sola vez y la

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vacuna, 0,5 ml durante 14 días consecutivos, por vía subcutánea en la región interescapular. Para los individuos que por razones de trabajo corren un alto riesgo, se aplicará el esquema siguiente: 3 dosis de 0,5 ml en días alternos y 1 de 0,5 ml al mes de la última dosis. Al finalizar este esquema, se debe obtener una muestra de sangre para determinar el título de anticuerpos; de resultar bajo, administrar 1 o más dosis adicionales. Se mantienen títulos de anticuerpos con inyecciones adicionales a intervalos de 1 a 2 años. En todos los casos debe iniciarse o reactivarse la vacuna antitetánica. También existe el suero hiperinmune homólogo, que se administra a razón de 20 UI/kg de peso, y la vacuna antirrábica humana de cepas de células diploides, que se aplica en 1 dosis inicial y se repite 3, 7, 14 y 30 días después.

El suero proporcina anticuerpos en etapa temprana, antes que el paciente elaborare los suyos propios; la vacuna origina inmunidad activa, aunque más tarde y lentamente, cuando el efecto del suero ya se va perdiendo. Los anticuerpos aparecen 10 días después de la primera dosis de la vacuna. Entre las reacciones locales que se presentan después de administrar la vacuna, se encuentran hinchazón y enrojecimiento en el sitio de la inyección. Con posterioridad a la 8va. o 10ma. dosis y entre las generales, aparecen cefalea, vómitos, fiebre, linfadenopatía y exantema generalizado. Cuando se emplea el suero antirrábico, se deben tener las mismas precauciones que con el suero antitetánico; se señala que la enfermedad sérica aparece en un 25 o 30 % de aquellos a quienes se les administra dicho suero. En caso de presentarse alguna reacción a la prueba de sensibilidad o durante el tratamiento, debe in-

gresarse a la persona y continuar su atención bajo el control del alergista y el clínico. Indicaciones para una profilaxis específica La decisión de utilizar la vacuna y el suero ante un paciente determinado, depende de varios factores. Si el animal mordedor se conserva sano desde el punto de vista clínico durante 10 días de observación, es que no hubo en realidad exposición a la rabia; de ahí la importancia que tiene no sacrificar al animal mordedor y vigilarlo. Ante la exposición por mordeduras de animales salvajes o escapados, se impone la vacunación, tanto activa como pasiva (vacuna y suero, respectivamente). Es obvia la importancia que tiene el estudio histológico del animal. En el cuadro 74.1 se indica la conducta que se debe seguir en las diferentes situaciones, según el Programa de Control de la Rabia en nuestro país, orientado por la OPS.

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75 FIEBRE AMARILLA

Concepto La fiebre amarilla (FA) es una enfermedad infecciosa aguda, potencialmente epidémica, muchas veces gravísima, producida por un flavivirus y que se caracteriza por fiebre de grado variable, ictericia, hemorragias y albuminuria en ocasiones intensa.

Historia La FA ya era conocida en el continente americano antes de la llegada de los españoles; los aborígenes mexicanos la llamaban cocolitze. Fue propagada por las Antillas por los indios caribe y causó serios quebrantos al conquistador español; éste, a su vez, la llevó a España y a otros lugares de Europa. Por otra parte, España y otros países europeos la introdujeron en África en sus quehaceres esclavistas, donde aún persiste. En Cuba se reportan las primeras manifestaciones de FA en 1620, y un poco más tarde, en 1649, se produce una gran epidemia en La Habana, la cual se extendió por toda la Isla. Así se mantuvo de forma endemoepidémica por más de 250 años. Por ser Cuba un lugar clave en la navegación interamericana y a otros continentes, y su puerto de La Habana importantísima plaza comercial y política, a través de sus costas se exportó la FA a muchos lugares donde se desataron grandes epidemias, tanto en América como en Europa; pero después de muchas vacilaciones se implantó la Doctrina Finlay, con lo cual se logró erradicar la enfermedad en todas las áreas urbanas del mundo. El gran benefactor de la humanidad, Carlos J. Finlay, nació en Camagüey el 3 de diciembre de 1833 y aunque ejerció como oftalmólogo a partir de 1857, no abandonó la investigación, sobre todo del cólera y la fiebre amarilla. Ya en el mes de febrero de 1881, había comunicado de manera oficial en la Confe-

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rencia Sanitaria Internacional en Washington, la necesaria existencia de un agente intermediario (vector) para la trasmisión de la FA; y en agosto del propio año precisó en la Academia de Ciencias de La Habana que tal trasmisor era el mosquito Aedes aegypti. Desde entonces continuó con la prédica de esta verdad por muchos años. El gobierno norteamericano, cuyas tropas interventoras eran diezmadas por la FA en Cuba, envió a nuestro país una comisión médica al mando del comandante médico Walter Reed para estudiar el grave problema. Es bien conocido, y en aquel entonces tergiversado, que la comisión sólo después que decidió estudiar y poner en práctica lo ya definido por Finlay (éste, en prueba de grandeza científica, puso en manos de la comisión todo el material y método para resolver el problema), pudo obtener el éxito. Es también histórico que Reed, sin la menor honradez ni ética científica, se apropió del descubrimiento. Como contraste, un médico norteamericano honrado, John W. Ross, director médico de la marina de guerra de EE.UU. en Cuba, propuso al Dr. Finlay como candidato al Premio Nobel de Medicina en 1905. La verdad pudo ocultarse por un largo tiempo, pero no siempre, y en 1954, en el XIV Congreso Internacional de Historia de la Medicina, Finlay fue reconocido mundialmente como el genial descubridor del agente trasmisor de la FA. ¡Honor y gloria eterna a Carlos J. Finlay!

Etiología La FA, causada por un flavivirus como ya se apuntó, es trasmitida, según se trate de la modalidad urbana, por el mosquito Aedes aegypti, o la rural o selvática, por el mosquito Haemagogus y otras especies infectadas, ambos por picaduras a monos. La fiebre

urbana se adquiere al picar el mosquito a alguna persona enferma y trasmitirla por picadura a otra.

Epidemiología Desde 1942 no se ha notificado caso alguno de FA urbana trasmitida por Aedes aegypti en América. Se exceptúa Trinidad, donde se reportaron algunos casos en 1954. En América, la enfermedad urbana atacó por igual durante siglos a hombre y mujeres, sin distingos de raza. En África aún se registran brotes urbanos, pues es endémica en muchas regiones. En Burkina Faso, en 1983, se notificaron 286 defunciones, y de 1986 al 88 surgieron brotes en Nigeria, donde más de 30 000 personas enfermaron y más de 10 000 fallecieron. En América Tropical la FA selvática produce numerosos casos en la parte septentrional de Sudamérica y la cuenca del Amazonas, incluyendo los llanos de Colombia y las regiones orientales de Perú y Bolivia. Se reportan casos esporádicos en todos los países del continente americano, desde México a la Argentina, con excepción de El Salvador, Uruguay y Chile. En África se la diagnostica en Angola, Zambia, Tanzania, Uganda, Kenia, Etiopía, Somalia y el Sudán Meridional. En Asia no hay evidencia de que la FA haya existido. Otro tanto puede decirse de la costa del extremo oriental de África.

Cuadro clínico La enfermedad decursa muchas veces asintomática o de forma leve, con cuadros febriles bruscos y fugaces que se interpretan como fiebre de origen desconocido; sin embargo, cuando se desarrolla el cuadro clásico, bien sea grave o moderado, se distinguen tres períodos después de una incubación de 3 a 6 días. El primer período o de infección dura alrededor de 3 días y se caracteriza por fiebre, cefalea intensa, dolor lumbar y en todo el cuerpo, así como postración. Los enfermos se quejan de fotofobia, la cara aparece congestionada y los ojos inyectados. Se describe una lengua enrojecida en los bordes y gran saburra central; la fiebre se eleva a 40 ºC y se acompaña de un pulso lento (signo de Fagot). Las náuseas y los vómitos son habituales. Los leucocitos disminuyen y se observa albuminuria.

En el segundo período o de remisión, la fiebre desciende por crisis, lo cual dura algunas horas; en este caso el paciente casi siempre evoluciona bien. En los casos graves el cuadro no cede y se pasa al período de intoxicación o tercera fase, donde aparecen los síntomas y signos típicos. La ictericia se hace evidente, el pulso enlentece y se presentan sangramientos frecuentes, en forma de hematemesis (el clásico “vómito negro”, que antaño dio nombre a la enfermedad). La albuminuria es la regla y el corazón suele afectarse en forma de miocarditis. Por último, se presenta delirio y agitación antes de la muerte, que ocurre en línea general entre 4 y 6 días. Los casos moderados acusan un período de convalecencia corto y una recuperación sin secuelas.

Exámenes complementarios Llama la atención que al inicio de la enfermedad se observa leucopenia intensa a expensas de los neutrófilos, aunque puede presentarse leucocitosis en los casos terminales. La hemoglobina se mantiene más o menos normal, excepto en los casos muy graves y en aquellos con sangramientos. Las plaquetas permanecen normales en las primeras 72 h, luego se observa trombocitopenia. El tiempo de protrombina y el de coagulación están prolongados. La albuminuria se observa en el 90 % de los casos. La bilirrubina se encuentra moderadamente aumentada en la sangre.

Diagnóstico Se utilizan tres métodos para lograr el diagnóstico de certeza: 1. Aislamiento del virus a partir de la sangre del enfermo. 2. Determinación de títulos de anticuerpos neutralizantes, que se encuentran aumentados. 3. Biopsia de hígado por necropsia, donde se observa una necrosis celular medio zonal.

Tratamiento Tratamiento preventivo Lo más importante es la lucha contra el mosquito Aedes aegypti en las zonas urbanas y la protección contra los mosquitos en las zonas selváticas.

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Tratamiento de la enfermedad Es necesario un tratamiento de sostén para aliviar los síntomas mayores. La tendencia a los sangramientos se trata con gluconato de calcio, 1 g EV 1 o 2 veces al día con fitonandiona. Puede ser necesario el uso de transfusiones y hay que considerar el

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de heparina en caso de coagulación intravascular diseminada. Si se presentan vómitos, se usará dimenhidrinato (Gravinol). La fiebre se combatirá con baños de agua fría o compresas. La aspirina está contraindicada.

76 DENGUE

Concepto Es una enfermedad febril, aguda, de comienzo brusco, originada por un virus perteneciente a la familia Flaviviridae, procedente de las regiones subtropicales y tropicales, que origina epidemias, las cuales se manifiestan clínicamente de dos formas principales: la fiebre del dengue (FD) o también llamado dengue clásico, y la forma hemorrágica o fiebre hemorrágica del dengue (FHD), a veces con síndrome de shock por dengue (FHD/SCD).

Etiología La enfermedad es producida por el virus del dengue, de la familia Flaviviridae; de acuerdo con la clasificación de Casals pertenece a los arbovirus, y atendiendo a las reacciones cruzadas de inhibición de la hemaglutinación fue incluido en el grupo B. Existen 4 serotipos: DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4. Este virus fue aislado por primera vez en 1943 y se le llamó DEN-tipo 1; en 1945 se aisló el DEN-2, que presenta características antigénicas que lo diferencian del anterior, y en 1956 se aislaron los serotipos 3 y 4; los serotipos 1, 2 y 3 tienen varios grupos o topotipos, así el virus DEN-1 posee 3 topotipos, el DEN-2 presenta 5, el DEN-3 tiene 4, y el DEN-4 presenta sólo 1. Al estudiar la causa de está afección hay que tener en cuenta el virus, el vector y el huésped. El virus. Está constituido por tres estructuras proteicas: proteína C de la nucleocapside o proteína del núcleo, proteína M asociada a la membrana y proteína E de la envoltura; existen otras proteínas no estructurales (NS1, NS2, NS3, NS4, NS5) cuyas funciones no están del todo definidas, y al parecer participan en la replicación viral y tienen importancia inmunológica.

El virus se une a las células susceptibles (macrófagos-monocitos) por dos mecanismos: en el primero se forma un complejo virus-anticuerpo no neutralizante (tipo IgG), que se une a los receptores Fc de los macrófagos y monocitos; el otro mecanismo de unión a los monocitos ocurre por la vía de un receptor viral. El virus se encuentra en la sangre humana después de 5 o 6 días de la inoculación por el mosquito. El vector. En 1906, Bancroft publicó las primeras evidencias de que Aedes aegypti es el vector de la fiebre del dengue; este mosquito tiene las características de ser doméstico, y se encuentra en el hábitat humano; no sobrevive en invierno y se reproduce en cualquier objeto que contenga agua y que no esté rodeado de tierra. El radio de vuelo de la hembra es de unos 100 m y la postura la realiza por la tarde; si las paredes están lisas, los huevecillos se esparcen por la superficie, pero usualmente se quedan pegados a los lados del recipiente. El mosquito hembra se mantiene picando por el día y algunas veces de noche, en especial en las habitaciones iluminadas; los machos rara vez se posan sobre la piel y nunca intentan picar. El mosquito adulto no es resistente al frío y para ellos resulta mortal la temperatura de 6 ºC, aunque más altas de 43 ºC por 5 min también son mortales. Con la lluvia aumenta la población adulta de este vector. El huésped. Se reconocen tres huéspedes naturales: el hombre, los primates y el mosquito aedes.

Frecuencia La enfermedad ocurre sobre todo en verano, a finales de agosto y octubre, por ser ésta la época en que existe un alza de Aedes aegypti y A. albopictus; se señala que el sexo femenino es el más afectado.

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Epidemiología Hay varias enfermedades virales de otro origen capaces de producir un cuadro agudo de fiebre, cefalea, mialgias y erupción, pero sólo el dengue se presenta en forma de epidemia de carácter súbito y masivo. Los primeros brotes epidémicos de que se tuvo información ocurrieron en la isla de Java en 1779 y un año después en Filadelfia, EE.UU. Otros autores refieren que la primera epidemia se produjo en Europa (Cádiz y Sevilla) en 1784. La primera epidemia en Cuba ocurrió en el año 1782, en la zona de Remedios; en 1827 se tuvo información de la primera pandemia del dengue en el Caribe y en la costa Atlántica de EE.UU.; la segunda (1848 - 1850) incluyó al Caribe y a Cuba. En La Habana se reportó una epidemia en 1897, con manifestaciones hemorrágicas. En 1977 surgió una en Cuba causada por el DEN-1, con el cuadro clínico del dengue clásico; en 1981 ocurrió de nuevo otra epidemia causada por el DEN-2, esta vez con el cuadro clínico del dengue hemorrágico, que comenzó en la ciudad de La Habana y se reportaron un total de 344 203 casos; de éstos, 1 312 se clasificaron como graves y 158 fallecieron. En 1994 se aisló el DEN-3 en Centroamérica, que se expandió progresivamente a otros países; en 1997, el DEN-2 provocó en Cuba un brote que se desarrolló en el municipio de Santiago de Cuba, en el que se confirmaron 3 012 casos de fiebre de dengue, 205 de fiebre hemorrágica y 12 fallecidos. No se extendió a todo el país por las medidas tomadas para su control. En América, todos los países, excepto Chile, Uruguay y Canadá, se encuentran infectados por el mosquito Aedes aegyti en estado endémico.

Patogenia Las manifestaciones clínicas de FD se producen por mecanismos fisiopatológicos comunes a otras enfermedades virales. Para explicar el cuadro clínico de la FHD o del SCD (FHD/SCD) se han postulado varias hipótesis; la más aceptada en todo el mundo ha sido la propuesta por Halstead, conocida como teoría secuencial, que a continuación se explica. Cuando un individuo se infecta por un serotipo, desarrolla inmunidad homóloga durante toda la vida y heteróloga sólo unos meses. Si es infectado por otro serotipo, desarrolla anticuerpos neutralizantes

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(contra éste) con los que forma complejos inmunes; los monocitos/macrofágos constituyen la célula diana del virus del dengue y el mayor número de células infectadas en el dengue secundario se explica por el fenómeno de inmunoamplificación. Éste se inicia por la penetración a través del receptor Fc del monocito del complejo inmune formado por el virus y el anticuerpo heterotópico; en el interior de la célula ocurre la multiplicación viral hasta la destrucción de ésta; los CD4 producen interferón gamma que activa los monocitos, los que provocan niveles elevados de FNT-α, IL-1 y factor de activación plaquetaria, que después serán liberados por lisis del monocito secundaria a la acción de los linfocitos citotóxicos CD4 y CD8. Estos mediadores químicos producen un aumento de la permeabilidad vascular y se desarrolla el síndrome de fuga capilar, capaz de llevar al shock, a trastornos de la coagulación y, por ende, a manifestaciones hemorrágicas. Las causas de las hemorragias en el dengue son las siguientes: diapédesis, trombocitopenia, penetración del virus en las plaquetas por mecanismos inmunológicos y anticuerpos que reaccionan con el plasminógeno. Se señala como otro factor capaz de contribuir al shock, los niveles elevados de óxido nítrico encontrados en pacientes portadores de FHD/SCD. La muerte de las células diana se produce mediante el fenómeno de apoptosis. Este fenómeno puede ser inducido por la acción directa del virus en diferentes tejidos. Esta teoría secuencial no explica todos los casos: algunos pacientes con infección primaria sufren FHD/SCD y no todos los casos de dengue secundario desarrollan esta forma clínica; esta variabilidad de presentación se atribuye a factores virales y del huésped. Entre los factores virales se ha dado importancia a la secuencia viral; así, el riesgo de sufrir FDH/ SCD es mayor durante una segunda infección producida por el virus de una cepa de origen asiático o de los serotipos 2 y 3, que cuando lo es del serotipo 4, y casi nunca cuando el segundo virus es DEN-1. Entre los factores del huésped, el sexo femenino es más propenso a la infección, quizás porque las amas de casa tienen más probabilidad de ser picadas por los mosquitos infectados; la presencia de anticuerpos neutralizantes preexistentes proporciona mayor resistencia; la raza blanca y la asiática son

más susceptibles que la negra y del mismo modo los pacientes con enfermedades crónicas que están condicionadas genéticamente, como el asma bronquial, sicklemia, diabetes mellitus y úlcera péptica; la nutrición es un factor importante, pues se ha observado que la desnutrición proteico-calórica moderada o severa disminuye el riesgo de padecer FHD/SCD. Debe señalarse que los anticuerpos neutralizantes aparecen varios días después del inicio de la enfermedad y persisten durante meses o quizás años en algunas personas; los anticuerpos fijadores del complemento se presentan también en forma precoz, pero no son detectables hasta algunos meses después, y los anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación (AcIH) surgen al mismo tiempo que los fijadores del complemento y son fáciles de detectar. Si los anticuerpos neutralizantes se encuentran en concentraciones adecuadas, el efecto biológico será la neutralización del virus infectante, con independencia de la concentración de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación, y no se produce la inmunoamplificación; a la inversa, si disminuyen las concentraciones de anticuerpos neutralizantes, los inhibidores de la hemaglutinación presentes cumplen la función de aumentar la infección.

rodillas. Al andar se produce rigidez de las articulaciones, lo que ocasiona la marcha de presumido o de dandy. Entre el 1er. y 2do. días de enfermedad aparece un exantema eritematoso macular o puntiforme en la cara, el tronco y las extremidades; en ocasiones se produce un eritema fugaz de la cara, el cuello y el tórax, que al descamarse suele ser pruriginoso; pueden presentarse fotofobia, conjuntivitis y sabor amargo. Al 4to. día por lo general la temperatura desciende, aunque después se eleva de nuevo y se mantiene de 5 a 7 días; no es rara la bradicardia relativa o taquicardia con hipotensión arterial. En ocasiones se presentan manifestaciones neurológicas, como somnolencia, afectación de la memoria reciente, agitación y convulsiones, en dependencia de si la infección es producida por el DEN-3 o el DEN-2. Otras manifestaciones inusuales son: hemorragia subaracnoidea focal, parálisis facial periférica, epistaxis, hematemesis, melena y hematuria que surgen después de 1 semana de desaparecida la fiebre, por lo que se consideran como un síndrome posinfeccioso. La convalecencia es a veces larga y queda una astenia que dura semanas.

FIEBRE POR DENGUE

Anatomía patológica

Cuadro clínico También llamado dengue primario o clásico, es usualmente benigno y autolimitado. Existe un período de incubación de 4 a 8 días a partir de la picadura infectante. Las características clínicas dependen de la edad: en lactantes y prescolares por lo general se presenta la enfermedad febril indiferenciada; en los escolares y niños mayores las manifestaciones son moderadas, y en el adulto, el cuadro es el clásico. La afección se inicia de forma brusca con ascenso de la temperatura acompañado o no de escalofríos, cefalea supraorbitaria intensa, dolor retrocular, que se exacerba con los movimientos de los ojos, quebrantamiento general, náuseas, vómitos, dolor abdominal (frecuente en el virus DEN-4), anorexia y sensación de enfriamiento; al día siguiente la fiebre puede llegar a 40 ºC asociada a dolores localizados, sobre todo en la espalda, región lumbar, hombros y

Por ser esta enfermedad rara vez mortal, la información se limita a la que ofrece la biopsia de piel en la zona del exantema. Los hallazgos son edema endotelial perivascular e infiltración mononuclear de vasos pequeños; las petequias se caracterizan por extravasación de sangre sin reacción inflamatoria de importancia.

Exámenes complementarios Hemograma. Hay leucopenia con discreta linfocitosis y desviación a la izquierda, y hemoconcentración. Plaquetas. Son normales. Coagulograma. Es normal. Eritrosedimentación. Suele tener variaciones sin importancia.

Diagnóstico Se basa en criterios clínicos, serológicos y epidemiológicos.

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El criterio clínico está dado por el cuadro clínico ya descrito. El serológico se sustenta en el aislamiento del virus en el suero, o en el material de necropsia. Se realizan las siguientes pruebas: método de ELISA (inmunoensayo enzimático sobre fase sólida), que se hace en muestra única (monosuero) o en sueros pareados para la determinación de anticuerpos del tipo IgG; inhibición de la hemaglutinación con cifras iguales o superiores a 1 280; inmunofluorescencia (unión inmunológica de un anticuerpo marcado con fluorocromo a su antígeno homólogo); la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El criterio epidemiológico se basa en la ocurrencia en el mismo lugar y al mismo tiempo de otros casos confirmados de dengue.

Complicaciones Se pueden producir diversas complicaciones, como insomnio pertinaz, mielitis, bronconeumonía, meningoencefalitis, miocarditis y hepatitis intercurrente.

Tratamiento Será explicado conjuntamente con el dengue secundario.

Councilman y necrosis hialina de las células de Kuppfer. En el riñón se han encontrado cambios proliferativos ligeros en relación con el depósito de inmunocomplejos. En la médula ósea se ha observado depresión.

Cuadro clínico El comienzo es abrupto, con fiebre alta, cefalea, dolor retrorbitario, vómitos y tos seca; alrededor del 2do. o 3er. día aparecen las petequias en las extremidades, las cuales no se observan en el tórax; la prueba del lazo es positiva, además es posible encontrar equimosis, hemorragias en los sitios de puntura, hepatomegalia dolorosa, dolor abdominal difuso y taquicardia (si hay bradicardia debe sospecharse una miocarditis). Cuando la fiebre remite, la temperatura se hace subnormal y se instalan los derrames en las cavidades serosas (ascitis, hidrotórax), las manifestaciones hemorrágicas, si no se habían presentado, aparecen, o si ya existían, empeoran y el enfermo puede tener hipotensión y shock, sudoración profusa con frialdad en las extremidades y congestión en la piel. A veces hay síntomas neurológicos, como convulsiones y depresión de la conciencia. CLASIFICACIÓN DE GRAVEDAD EN EL DENGUE HEMORRÁGICO

DENGUE SECUNDARIO Concepto También llamado dengue hemorrágico o fiebre hemorrágica por dengue / síndrome de shock por dengue (FHD/SCD), es una enfermedad endémica del Asia sudoriental, producida por uno de los cuatro serotipos del virus, siempre que exista el antecedente de una infección previa.

Grado Clínica

Laboratorio

I

Fiebre, síntomas generales, prueba del lazo positiva.

Hemoconcentración, trombocitopenia.

II

Grado I más sangramientos espontáneos.

Igual.

III

Grado II más insuficiencia circulatoria y agitación.

Igual.

IV

Grado III más shock profundo. Igual.

Anatomía patológica Las alteraciones anatomopatológicas incluyen hemorragias focales múltiples, congestión y dilatación vascular generalizada, edema y derrames serosos (pleural, peritoneal). Al microscopio se encuentra infiltración perivascular de linfocitos y células mononucleares, el tejido linfático muestra aumento de linfocitos, disminución de las células en áreas independientes de linfocitos T, así como linfocitofagia; el hígado presenta necrosis focal, cuerpos de

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Exámenes complementarios Hemograma. Se encuentra leucocitosis y signos de hemoconcentración (hematócrito igual o superior al 20 % por encima del promedio para la edad). Coagulograma. Presenta trombocitopenia, tiempo de sangramiento prolongado, déficit de los factores V, VII, IX y X, y fibrinógeno disminuido por aumento de su consumo. Transaminasas. En algunos casos están elevadas.

Ionograma. Hay hiponatremia. Urea. Está elevada. Proteínas totales. Hay hipoproteinemia. Complemento sérico. Están disminuidos el Clq, C4 y C5 al C8, con aumento del ritmo catabólico de C3. Electrocardiograma. Hay taquicardia o bradicardia, trastornos de repolarización y de la conducción auriculoventricular, con bloqueos de 1er. y 2do. grados. Aspectos imagenológicos. En la placa de tórax se encuentra reforzamiento de la trama broncovascular, signos de edema pulmonar y alveolar, y derrame pleural bilateral o derecho. En el US abdominal se observan ascitis, hepatomegalia y edema perivesicular.

Complicaciones Las principales complicaciones son: hemorragias graves en distintos órganos; intoxicación hídrica yatrogénica (por administración incorrecta de soluciones hipotónicas a pacientes hiponatrémicos); encefalopatía como complicación de una fiebre hemorrágica de dengue con CID grave, que puede llevar a oclusiones o hemorragias focales; insuficiencia hepática y renal agudas, síndrome urémico-hemolítico y miocarditis.

Diagnóstico El diagnóstico se basa en criterios clínicos dados por el cuadro clínico ya señalado, y criterios serológicos y epidemiológicos, que son los mismos descritos para la FD. Hay que hacer el diagnóstico diferencial con la fiebre amarilla. Existen signos de alarma, que al presentarse en un enfermo indican que se debe actuar con rapidez: dolor abdominal intenso o mantenido, vómitos muy frecuentes y abundantes, descenso brusco de la temperatura hasta la hipotermia con decaimiento excesivo, y a veces lipotimia e irritabilidad y somnolencia, o ambos.

Tratamiento Al llegar el paciente al hospital se le debe hacer un buen interrogatorio enfatizando en el antecedente de haber padecido o no la enfermedad en otra ocasión, si hay otros miembros de la familia con iguales síntomas y el tiempo que lleva enfermo. Si acude en las primeras 48 h con estado general conservado y

no tiene pérdidas ostensibles de líquidos, ni manifestaciones hemorrágicas o dolor abdominal, se indica tratamiento ambulatorio con medidas antitérmicas utilizando paracetamol (la dosis total no debe exceder de 90 mg/kg/día para evitar su hepatotoxicidad), o acetaminofén a razón de 500 mg cada 4 o 6 h según necesidad (no usar aspirina). Deben prescribirse líquidos por vía oral, incluyendo la ingestión de SRO; hacer énfasis en su cumplimiento cuando caiga la fiebre y alertar al paciente y a la familia que si aparecen los signos de alarma, debe acudir enseguida al cuerpo de guardia. Si al llegar al centro hospitalario presenta manifestaciones hemorrágicas con síntomas inespecíficos, se le ingresa de inmediato y se le ordena un hematócrito para detectar hemoconcentración; si hay signos de deshidratación o shock, se administra solución glucofisiológica a razón de 400 ml/m2 en la primera hora y luego se continúa con líquidos a razón de 1 500 o 2 000 ml/m2. Otras soluciones que se utilizan son dextrosa al 5 % más 75 meq de NaCl, lactato de Ringer, acetato de Ringer y soluciones salinas; si el shock se prolonga o es recurrente, se prosigue con las soluciones ya mencionadas o se utiliza plasma, albúmina o dextrán en dosis de 10 o 20 mg/kg. No se debe usar glucosa sola. Debe darse oxígeno a 4 o 6 L/min y vigilar que la diuresis se mantenga en 30 ml/m2/h. Si la hemorragia es abundante, las plaquetas están por debajo de 100 000/ mm3 (100 109/L), la hemoglobina y el hematócrito están normales o elevados, hay que recurrir al concentrado de plaquetas. No se deben usar esteroides. La acidosis metabólica se trata con bicarbonato de sodio. Si el shock se acompaña de edema pulmonar, hay que disminuir el aporte de líquidos al mínimo necesario para mantener la diuresis. En caso de disnea y PO2 menor de 60 mmHg, debe emplearse ventilación mecánica; si la estasis pulmonar no se acompaña de shock, se utiliza furosemida o drogas inotrópicas: dobutamina o dopamina a razón de 5 a 10 mcg/kg/min. Otras posibilidades terapéuticas incluyen: surfactante, agentes antioxidantes, pentoxifilina, prostaglandinas, agentes antinflamatorios no esteroideos, así como el empleo del óxido nítrico. Desaparecidos los signos de estasis pulmonar e hidrotórax, se adecua el aporte de líquidos y de sodio según las necesidades. Debe administrarse potasio a

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razón de 40 meq/m2/día cuando se restaure la diuresis. Aquellos pacientes con predominio de la afectación visceral, se tratarán de acuerdo con ésta; si presenta encefalopatía, debe imponerse tratamiento antiedema cerebral, hiperventilación y tratar las convulsiones; si presenta insuficiencia hepática, se realiza exanguinotransfusión y tratamiento del fallo hepático agudo. Drogas antivirales: no se dispone de una droga antiviral efectiva contra el dengue, pero se mencionan como de posible utilidad la ribavirina más 6-mercaptopurina, rimantadina e interferón leucocitario. Criterios de alta • Ausencia de fiebre durante 24 o 48 h. • Mejoría del cuadro clínico. • Hematócrito estable 3 días después de la recuperación del shock.

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• Plaquetas mayor de 50 000/mm3 (50 x 109/L). • Ausencia de derrame pleural. Dengue y embarazo No hay evidencias de que el virus del dengue cause teratogenicidad, abortos o retardo del crecimiento intrauterino del feto. Los anticuerpos contra el virus del dengue producidos por la madre infectada, atraviesan la placenta y se transfieren al feto, lo cual puede provocar en el niño recién nacido el desarrollo de un cuadro igual al del dengue, incluso con manifestaciones hemorrágicas, por agresión de los anticuerpos a las células inmunocompetentes del recién nacido. La actividad antidengue fue encontrada en el componente lípido de la leche humana y en el calostro, lo que puede ser un protector contra dicho virus en el área endémica de infección por éste.

77 INFECCIÓN-ENFERMEDAD POR VIH/SIDA

Concepto El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es una enfermedad crónica trasmisible de tipo progresivo, de causa viral, en la cual se establece una relación muy diversa entre huésped y virus, y que al final ocasiona la aparición de enfermedades oportunistas o tumores raros.

Historia Las primeras descripciones de estos casos se deben a los reportes de M. S. Gotlied, quien junto a otros publicó entre mayo de 1980 y junio de 1981, 5 casos de hombres jóvenes homosexuales, estudiados en tres hospitales diferentes de Los Ángeles, California, EE.UU., que presentaban neumonía por un germen oportunista, el protozoo Pneumocistis carinii. En junio del propio año se reportó el estudio de 26 casos de hombres homosexuales con sarcoma de Kaposi, solo o asociado a la neumonía antes mencionada o a otros tipos de infecciones oportunistas; se establecía así de forma definitiva el comienzo de una epidemia de la cual desafortunadamente el mundo de comienzos del siglo XXI aún no se ha podido librar. Era curioso que todas estas infecciones aparecían siempre asociadas a una inmunodeficiencia severa. Además, resultaba también sospechoso que la mayoría de los pacientes eran varones homosexuales o drogadictos. A finales de 1982, el número de casos con SIDA empezó a aumentar de forma alarmante, a medida que se extendía a otros grupos de la población. Los estudios epidemiológicos indicaban claramente que existía un agente infeccioso que la trasmitía por vía sexual y sanguínea. Cuando se tuvieron todos los elementos que señalaban que se trataba de una nueva enfermedad,

recibió en sus inicios varios nombres, tales como: síndrome del gay (homosexual), inmunodeficiencia relacionada con el gay, entre otros, hasta que en septiembre de 1982 quedó definido el nombre de síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Esta enfermedad ha generado una gran preocupación desde el punto de vista médico, político y social, por lo que requiere de la acción conjunta de los gobiernos y las autoridades de salud, para lograr su control mientras aparezca una cura para ella. El personal de la salud debe mantener una constante preocupación e incorporar los conocimientos sobre esta enfermedad, para brindar a los pacientes una mejor atención médica de forma integral y evitar las lamentables e injustificables reacciones de rechazo hacia las personas que portan el virus.

Etiología Es importante conocer las características de los virus que producen la infección-enfermedad por VIH. Se trata de un retrovirus; éstos son virus de reciente descubrimiento (en el pasado siglo XX, década del 80) y cada vez son más los conocimientos sobre sus efectos patógenos (cuadro 77.1). Los retrovirus son virus ARN que se replican mediante un ADN intermediario que depende de la ADN polimerasa o retrotranscriptasa proveniente del ARN y que se encuentra dentro del virión. Este conjunto enzimático ( retrotranscriptasa) permite copiar o transcribir información genética de tipo ARN a ADN. Este proceso para sintetizar una partícula a partir de una información genética en forma de ARN, sólo es atribuible a estos virus, pues lo habitual es que un mensaje genético de tipo ADN se transcriba a ARN y éste, a su vez, lo lleve a los ribosomas para que se sintetice una determinada proteína (ver Fisiopatología).

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CUADRO 77.1 SECUENCIA DEL DESCUBRIMIENTO DE LOS RETROVIRUS Y LAS ENFERMEDADES ASOCIADAS Año 1980 1982 1983 1986 1987 1990

Retrovirus

HTVL-I HTVL-II VIH-1 VIH-2 HTVL-V Partícula retroviral humana intracisternal de tipo A 1990 Espumaviridae

Enfermedad a que se asocia Leucemia de células T del adulto Leucemia de células peludas Infección por VIH/SIDA Infección por VIH/SIDA Linfoma cutáneo de células T. • Enfermedades autoinmunes (síndrome de Sjögren). • Linfocitopenia idopática de células T, CD4. Enfermedad de Graves.

La familia de los retrovirus está dividida en tres subfamilias, las cuales tienen, desde el punto de vista de sus acciones biológicas, diferentes características. Los oncoviridae son virus oncogénicos y se caracterizan por infectar las células y provocar su transformación maligna y, por tanto, una producción incontrolada de ellas. Dentro de éstos están perfectamente identificados el HTVL-I y el HTVL-II. Los espumaviridae inducen una persistente infección sin ninguna enfermedad aparente, aunque existen reportes que tratan de relacionarlos con algunas afecciones tiroideas. Los lentiviridae constituyen otra subfamilia y es en esencia la que nos interesa, ya que son virus que producen inmunodeficiencia, pues van a causar la destrucción de las células que infectan, lenta pero de forma progresiva. Dentro de este subgrupo, los que provocan la enfermedad en los seres humanos son el VIH 1, descubierto en 1983, y el VIH-2, descubierto en 1986. A pesar de ser dos virus diferentes, comparten ciertas características biológicas en común, tales como:

• Mismo tropismo celular. • Igual modo de trasmisión. • Mecanismos similares de replicación. • Ambos producen estados de inmunodeficiencia. El VIH-1 está formado por una partícula esférica de 80 a 100 nm (nanómetros), con una estructura en tres capas: • Interna o nucleoide, que contiene el ARN y la nucleoproteína con las enzimas.

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• Capside (cápsula) icosaédrica. • Externa o envoltura externa, derivada de las células del huésped, donde se insertan las glicoproteínas en 72 proyecciones externas. Desde el punto de vista genético, está compuesto por tres tipos de genes estructurales diferentes:

• Gen gag (gen de antígeno de grupo), que sintetiza las proteínas del nucleoide.

• Gen pol (de polimerasa), que sintetiza la retrotranscriptasa.

• Gen ENV, que sintetiza las glicoproteínas de la envoltura. La característica más importante de estos virus es la riqueza de genes y proteínas reguladoras, que van a condicionar la complejidad de la interacción virus-células y, de ahí, la patogenia de la enfermedad. Serotipos del VIH-1 Los serotipos del VIH-1 se clasifican en dos grandes grupos: el M (main) y el O (outlier). El grupo M causa la gran mayoría de las infecciones que se reportan en el mundo y se conocen los siguientes serotipos: A, B, C, D, E, F, G y H. El serotipo O se reporta en cierta parte de África y tiene el inconveniente de que las pruebas de laboratorio para su detección no son sensibles. El serotipo que más circula en Cuba es el B. Serotipos del VIH-2 El VIH-2, por ser de menor circulación mundial, tiene pocos serotipos: el A, B, C y E. En general, esta familia de los retrovirus se asocia cada vez más con distintos procesos patológicos, tales como enfermedades autoinmunes (síndrome de Sjögren), enfermedades neurológicas (paraparesia espástica tropical) y otras.

Epidemiología Como se expuso anteriormente, hasta hoy se han identificado dos virus causantes de esta enfermedad, el VIH-1 y el VIH-2. La mayoría de los casos infectados en el mundo y en nuestro país portan el VIH-1, el cual es más agresivo que el virus VIH-2. Por eso, el período que media entre la infección con el virus y el desarrollo del SIDA es más largo en el caso del VIH-2. Sin embar-

go, los aspectos clínicos y epidemiológicos comparten gran similitud, por lo que en lo adelante se hará referencia a ellos de forma conjunta. Una vez identificada la afección, la OMS reconoció 3 patrones epidemiológicos de infección por el VIH, los cuales consistían en: Patrón I: Era típico de países capitalistas desarrollados; es probable que la difusión de la infección tuvo lugar en el siglo pasado en la década del 70; existía un predominio de hombres homosexuales y bisexuales y de drogadictos endovenosos. La trasmisión a través de la sangre de los hemoderivados había sido prácticamente eliminada debido a la pesquisa del virus en la sangre. Tenía mayor predominio en el sexo masculino en relación con un relativo bajo número de mujeres. Patrón II: Estaba caracterizado porque el mayor número de casos ocurría en personas heterosexuales, tenía una proporción similar en ambos sexos y la trasmisión perinatal era muy frecuente. Patrón III: El virus VIH fue introducido probablemente en los países afectados en el siglo XX a principios o a mediados de la década del 80 y existía un número pequeño de casos que había tenido relaciones sexuales con personas de otros países con patrones I y II. Cuba estaba incluida en este patrón. También se presentaban casos producidos por la sangre y hemoderivados contaminados. En la actualidad estos patrones ya no se tienen en cuenta, pues de forma general el número de casos ha aumentado en todas las áreas. El comportamiento sexual homobisexual ha venido experimentando un incremento muy cercano al heterosexual en todos los países, así como el del número de casos por uso de drogas endovenosas. También de forma general, la mortalidad por SIDA ha sufrido una disminución como consecuencia del progreso de la terapéutica antirretroviral y el uso más racional de la quimiprofilaxis de las infecciones oportunistas que más incidencia tienen en estos pacientes. Las vías de trasmisión descritas en toda la literatura son: Vía sexual: Representa la principal vía de infección en nuestro país y en el mundo. Incluye las relaciones heterosexuales, así como la penetración anal, vaginal y el sexo oral. Uso de sangre y hemoderivados contaminados: Esta vía se logró controlar en nuestro país y sobre

ella se mantiene una buena vigilancia epidemiológica. Pero no es posible eliminar por completo la posibilidad de trasmisión por esta vía, dada la existencia del período de ventana (corresponde a los primeros meses de la infección, en que las pruebas serológicas son negativas por la ausencia de anticuerpos. La drogadicción en nuestro medio no es una vía de contagio. Es importante señalar que el virus del VIH no está en el aire, como otros agentes (Mycobacterium tuberculosis), y es el contacto con las secreciones infectadas lo que resulta potencialmente contaminante, y sobre esto se toman las medidas de protección para que el personal sanitario no se contamine. Los momentos de mayor trasmisibilidad del VIH, según la evolución de la enfermedad, son el estadio inicial (fase aguda retroviral) y la última fase (fase SIDA), ya que en estos estadios hay mayor viremia y, por tanto, más concentración del agente infectante en las vías ya mencionadas. En el cuadro 77.2 se exponen los grupos de estudio de VIH/SIDA en Cuba. Trasmisión de la madre al feto o trasmisión vertical: Ésta incluye tres momentos: a) Último trimestre del embarazo. CUADRO 77.2 GRUPOS DE ESTUDIO VIH/SIDA EN CUBA Donantes: Todo el que realice una donación de sangre. Gestante: Toda embarazada en el momento de su captación. Contactos: Personas que hayan mantenido relaciones sexuales con seropositivos. ITS:* Enfermos, contactos, sospechosos y asociados de sífilis y gonorrea. Captados: Por decisión médica ante conducta sexual o social de riesgo. Reclusos: Personas sometidas a régimen penitenciario. Tuberculosos: A todo caso diagnosticado, se le realiza serología VIH. Espontáneos: Personas que solicitan realizarse serología VIH. Nefrópatas: Enfermos con riesgo por su tratamiento. Donantes de órganos y tejidos: A todo donante antes de efectuarse el trasplante. Hemopatías: Personas que padezcan estas enfermedades. Ingresos: Pacientes ingresados en los que se sospeche la infección por VIH. Emigrantes: Pacientes que viajan a otros países. Extranjeros: Solicitud por extranjeros que visitan el país. *

Infecciones de trasmisión sexual.

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b) Durante el trabajo de parto por contaminación en el canal. c) La lactancia materna. El riesgo de trasmisión al feto varía entre 15 y 25 %, pero en la actualidad se puede reducir a un 4 % con la administración de AZT a partir de las 14 semanas de embarazo, durante el parto y luego durante 6 semanas al recién nacido, así como la realización de la operación cesárea y la no lactancia materna. SITUACIONES CLÍNICAS DIAGNÓSTICAS DE SIDA

por los variados efectos que produce sobre las distintas células, tejidos, órganos y sistemas, en forma directa e indirecta, debido a los efectos de la inmunosupresión. ¿Cómo el virus del VIH produce el SIDA? El VIH infecta las células con receptor CD4, en especial a los linfocitos CD4 y los monocitos-macrófagos, lo que trae como consecuencia una depleción lenta y progresiva de dichos linfocitos, a causa de la replicación viral dentro de ellos. El virus se replica constantemente, lo que en una fase es más alta que en la otra; se calcula que se producen entre 100 y 1 000 billones de virus por día.

• Candidiasis traqueal, bronquial o pulmonar. • Candidiasis esofágica. • Carcinoma de cervix invasivo. • Coccidiodomicosis diseminada (en una localización diferente, además de los pulmones y los ganglios linfáticos cervicales o hiliares). • Criptococosis extrapulmonar. • Criptosporidiasis con diarrea de más de 1 mes. • Infección por Cytomegalovirus en un órgano diferente de hígado, bazo o ganglios linfáticos, en un paciente de edad superior a 1 mes. • Retinitis por Cytomegalovirus. • Encefalopatía por VIH. • Infección por virus del herpes simple que causa una úlcera mucocutánea de más de 1 mes de evolución, o bronquitis, neumonitis o esofagitis de cualquier duración, que afecten a un paciente de más de 1 mes de edad. • Histoplasmosis diseminada (en una localización diferente, o además de los pulmones y los ganglios linfáticos cervicales o hiliares). • Isosporidiasis crónica (más de 1 mes). • Sarcoma de Kaposi. • Linfoma de Burkitt o equivalente. • Linfoma inmunoblástico o equivalente • Linfoma cerebral primario. • Infección por M. avium-intracelulare o M. kansasii diseminada o extrapulmonar. • Tuberculosis pulmonar. • Tuberculosis extrapulmonar o diseminada. • Infección por otras micobacterias, diseminadas o extrapulmonar. • Neumonía por Pneumocistis carinii. • Neumonía recurrente. • Leucoencefalopatía multifocal progresiva. • Sepsis recurrente por especies de salmonelas diferentes de Salmonella typhi. • Toxoplasmosis cerebral en un paciente de más de 1 mes. • Wasting síndrome (síndrome de desgaste).

Fisiopatología Éste es sin duda uno de los puntos más discutidos de la enfermedad. En esencia, se está de acuerdo en que la infección por VIH tiene una acción sistémica

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CÉLULAS Y TEJIDOS SUSCEPTIBLES DE SER INFECTADOS POR EL VIRUS VIH Células

Tejidos y órganos

• Linfocitos CD4. • Monocitos-macrófagos. • Células dendríticas. • Células de Langerhans. • Células del epitelio intestinal. • Microglia. • Progenitores de células hematopoyéticas.

• Suprarrenal. • Médula ósea. • Intestino. • Cerebro. • Cuello uterino. • Ojo. • Corazón. • Articulaciones. • Riñón. • Pulmón. • Hígado. • Placenta. • Próstata. • Piel. • Testículo. • Timo.

Los linfocitos CD4 constituyen una subpoblación heterogénea de células con variadas funciones, tales como: 1. Función inductora: Por medio de ésta estimulan: • La transformación de células B en células plasmáticas para la producción de anticuerpos. • La maduración de las células CD8 con función citotóxica. • La función supresora sobre las células B y las células CD8, la que también controlan. 2. Función ayudadora o colaboradora (helper): • Estimulan la producción de anticuerpos por las células plasmáticas 3. Función de memoria.

Como se ve, los linfocitos CDA desempeñan un papel importante en la realización de una adecuada función inmune y es por ello que su disminución traerá como consecuencia un trastorno de las demás respuestas inmunológicas y, a su vez, una susceptibilidad del huésped a infecciones oportunistas y a neoplasias raras. Son muy variados los mecanismos por los cuales se lleva a cabo esta destrucción celular o efecto citopático. Hay factores, tanto virales como del huésped, que favorecen un aumento de la replicación viral, tales como:

• Infección por herpes simple. • Parasitismo intestinal. • Pobre ingestión de proteínas. • Inadecuada ingestión de vitaminas antioxidantes.

• Desequilibrio hormonal. • Abuso de drogas. • Inestabilidad emocional. • Infección con el virus de la hepatitis B. • Fenómeno de reinfección por relaciones sexuales desprotegidas entre personas seropositivas al VIH. • Infección por cepas virales. Se describen varios tipos de células infectantes. • No inductoras de sincitios. • Inductoras de sincitios. • Alta/rápida (rapid/high). • Lenta/baja (slow/low). El fenómeno de formación de sincitio es otro mecanismo que contribuye a disminuir la población de células CD4 junto al efecto citopático viral, ya que se produce la fusión de células CD4 infectadas por el VIH y las no infectadas, lo que trae como consecuencia la formación de un sincitio o célula gigante multinucleada, que funcionalmente está condenada a su destrucción. La infección por cepas de alta y rápida replicación tiene mayor progresión y más acelerado desarrollo de la enfermedad. Otro elemento importante son las fases de la replicación viral: 1. Absorción. Fusión e “internalización” del virión. El VIH se une a un receptor en la super-

ficie del linfocito CD4 y al receptor CD26. Penetra y libera su contenido (proteínas y ARN) al quedar desprovisto de sus capas. Hoy en día se conoce que el virus necesita unos correceptores para su entrada a la célula, como la fusina y el CCCKRS; este último predomina en los macrófagos y favorece una multiplicación más lenta. 2. Conversión de virus ARN a ADN y su “circulización”. En el linfocito infectado el complejo enzimático transcriptasa inversa copia el ARN del virus (que tiene la información genética) y lo convierte en ADN de doble cadena. 3. Integración y transcripción. El ADN viral se inserta dentro del ADN de la célula y desde allí dirige la producción de más copias de ARN viral. 4. Morfogénesis. Otra proteína, la enzima proteasa, parte las cadenas de proteína virales ensambladas y las divide en proteínas activas individuales. 5. Ensamblaje y salida. El ARN viral recién formado y las proteínas virales se ensamblan en partículas virales infecciosas que brotan de la célula y la destruyen; luego comienza de nuevo el ciclo. La replicación viral varía de acuerdo también con la fase clínica. Durante la fase de cuadro agudo retroviral hay un aumento inicial de la viremia; luego, en la medida en que se desarrolla la lenta e insuficiente respuesta inmunológica (producción de anticuerpos), hay una disminución de la viremia con un desarrollo máximo de la producción de anticuerpos, fase que corresponde con la de la infección asintomática o de portador asintomático Según progresa la enfermedad, comienzan a disminuir los títulos de anticuerpos y a aumentar de forma progresiva la replicación viral; esto se corresponde con las fases clínicas de complejo relacionado con el SIDA y caso SIDA. En este último estadio la replicación viral es mayor que en los inicios de la enfermedad y hay prácticamente un agotamiento o ausencia de anticuerpos.

Anatomía patológica Las alteraciones anatomopatológicas se agrupan en:

• Las que corresponden a las infecciones oportunistas.

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• Las que se deben a los tumores raros asociados a la infección por VIH.

• Las producidas por el virus en el sistema inmune y otros órganos. Se hará referencia de forma general a las principales alteraciones que se observan en la práctica diaria. Entre las que producen las infecciones oportunistas, están: Neumonía por Pneumocistis carinii. Se caracteriza por la aparición de una respuesta inflamatoria pulmonar con trasudado intralveolar y un infiltrado intersticial a base de linfocitos, macrófagos y eosinófilos. En los alvéolos suele encontrarse un material proteico con quistes y trofozoítos. La afectación del pulmón es casi siempre difusa, aunque con menor frecuencia está localizada en un lóbulo. Macroscópicamente los pulmones adquieren una consistencia gomosa. Neurotoxoplasmosis. Es producida por el protozoo Toxoplasma gondii. Afecta a varios órganos, como músculo, miocardio, hígado, riñones, páncreas, bazo y encéfalo produciendo quistes que son viables durante toda la vida del hospedero. Estos quistes son únicos o múltiples y contienen un material necrótico, con o sin reacción inflamatoria. La reacción inflamatoria consiste en un infiltrado de linfocitos, plasmacellen y monocitos, asociado a edema. Junto a las áreas de necrosis hística suelen apreciarse infiltrados perivasculares de mononucleares y pueden identificarse los trofozoítos. Sistema inmune y otros órganos Ganglios linfáticos. Constituyen uno de los principales órganos diana por su gran población de linfocitos con receptor CD4, y ocasionan el cuadro de linfadenopatía generalizada persistente. En los estadios iniciales de la enfermedad estos ganglios están aumentados de volumen de tamaño variable por la presencia de una hiperplasia folicular. La población linfocitaria suele ser mixta, sobre la base de linfocitos hendidos y no hendidos. También hay macrófagos e inmunoblastos. Próximo a la cápsula ganglionar se encuentra un número elevado de neutrófilos. Según progresa la enfermedad, se presenta un cuadro de involución folicular, con repleción linfocitaria y posterior hialinización del folículo. En las

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regiones medulares del ganglio aparece una abundante proliferación vascular acompañada de fibrosis. Rash eritematoso maculopapular asociado a la seroconversión por VIH. Los estudios histopatológicos muestran un infiltrado de células mononucleares, sobre todo de linfocitos CD4, y una vasculitis linfocítica focal. Sistema nervioso. Hay distrofia difusa de los hemisferios cerebrales, sin focos de necrosis; las alteraciones predominan en la sustancia blanca de los lóbulos frontales y en la sustancia gris del resto del encéfalo. Progresivamente es afectado el cerebelo y el tallo cerebral. La característica microscópica fundamental consiste en la presencia de células gigantes multinucleares, resultado de la fusión de los macrófagos en el sistema nervioso por la influencia del VIH. Pueden existir focos de desmielinización con proliferación astrocítica y microglial. Sarcoma de Kaposi. Es un tumor de origen vascular caracterizado por la reproducción de células en forma de huso y formación de canales vasculares hendidos de células endoteliales, fibroblastos, células inflamatorias y vasos de neoformación (neoangiogénesis). A continuación se relacionan los hallazgos anatomopatológicos encontrados en la experiencia acumulada en las necropsias de estos casos en nuestro país: atrofia gonadal, citomegalovirosis, bronconeumonías bacterianas, toxoplasmosis cerebral, septicemia, atrofia suprarrenal, micobacteriosis, linfoma no Hodgkin, criptococosis, neumonía por Pneumocistis carinii, histoplasmosis diseminada, strongyloidiasis y tuberculosis.

Manifestaciones clínicas El término SIDA es con frecuencia mal empleado, ya que la infección por el VIH se caracteriza por una amplia variedad de fases clínicas con sus respectivas manifestaciones y una de ellas es la fase de SIDA, que como se verá más adelante, representa el estadio final de esta infección. Las fases clínicas de la infección-enfermedad por VIH/SIDA son: I. Infección aguda retroviral o retrovirosis aguda. II. Período de portador asintomático. III. Fase de complejo relacionado con el SIDA. IV. Fase de caso SIDA.

I. Fase de infección aguda retroviral Se corresponde con la llegada del virus al sujeto y se caracteriza desde el punto de vista clínico por 2 situaciones: • Puede ser asintomática, como ocurre en la mayoría de los pacientes. • O es sintomática, en cuyo caso el cuadro clínico presenta síntomas muy variados, como se expone a continuación. a) Síntomas generales: fiebre, faringitis, linfadenopatías (cuadro parecido al de la mononucleosis infecciosa), artralgias, mialgias, anorexia y pérdida de peso. b) Síntomas dermatológicos: rash eritematoso maculopapular, urticaria difusa y alopecia. c) Síntomas gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea y ulceraciones mucocutáneas. d) Síntomas neurológicos: cefalea, dolor retrorbitario, meningoencefalitis, neuropatía periférica, radiculitis y síndrome de GuillainBarré. En su mayoría, como son síntomas tan inespecíficos, es frecuente que médicos y pacientes no les den importancia y a su vez sea difícil determinar con exactitud la frecuencia de este cuadro agudo. No obstante, en diferentes estudios realizados se describen como los más comunes: la fiebre asociada a fatiga, el rash eritematoso maculopapular y el síndrome adénico parecido al de la mononucleosis infecciosa. De forma general, estos síntomas tienen un período de tiempo de aproximadamente 6 a 8 semanas y no requieren tratamiento específico, sólo sintomático. Mientras más sintomática y duradera sea esta fase, peor pronóstico tendrá la evolución clínica futura del paciente. En esta fase hay una gran viremia inicial, y las células del sistema inmunológico son el principal órgano diana, por lo que hay destrucción y merma transitoria de dichas células. De forma lenta se produce una respuesta inmune contra el virus, por lo que disminuye el número de partículas virales en la sangre, pero continúa su replicación en los órganos linfáticos (ganglios linfáticos con preferencia y bazo); o sea, que la respuesta inmune inicial no es suficiente para eliminar el virus. Durante esta fase se tiene el inconveniente de que la serología del VIH

es negativa, aunque los antígenos virales sean positivos. II. Fase o período de portador asintomático Después de la primera, el paciente pasa a la fase más larga de la enfermedad, la de portador asintomático, que en nuestro país tiene una duración promedio de 11,5 años, aunque los nuevos tratamientos la prolongan cada vez más. De forma general puede estar asintomático por completo o tener un síndrome adénico con las siguientes características: más de 3 meses de evolución, con ganglios firmes pero no leñosos, móviles, no dolorosos, sin cambios en la piel que los recubre y que ocupan dos o más regiones contiguas. Por lo común se excluyen las adenopatías de localización inguinal por la diversidad de causas que las producen, pero cuando son de tamaño importante deben de evaluarse junto con las de otras regiones y tenerlas en cuenta, sobre todo en individuos que tengan los factores de riesgo para ser infectados con el VIH. Se llama linfadenopatía generalizada persistente y de manera general se considera como un esfuerzo o lucha del sistema inmunológico para vencer la infección. Puede o no haber esplenomegalia. Estos pacientes, aunque asintomáticos, representan un gran problema epidemiológico, ya que a través de relaciones sexuales desprotegidas trasmiten la enfermedad e infectan a nuevas personas. A pesar de estar asintomáticos, continúa la replicación del virus, aunque muy baja, por lo cual no hay tal estado de latencia o de no replicación; esto se asocia con altos títulos de anticuerpos, por lo que el diagnóstico en esta fase es serológico. El principal reservorio del VIH durante esta fase es el sistema linfoide, sobre todo los ganglios linfáticos y el bazo. III. Fase de complejo relacionado con el SIDA En la medida en que pasan los años y progresa la enfermedad, le sigue la fase llamada complejo relacionado con el SIDA, la cual va a representar una fase intermedia entre el portador asintomático y la de caso SIDA o final. Aparecen los primeros síntomas o se presentan enfermedades relacionadas con una inmunodeficiencia subyacente, por lo que estos pacientes ya no

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estarán tan bien como en la fase anterior, pero los problemas no serán tan serios como en la siguiente. Esta fase se conoce también como SIDA menor o preSIDA y clínicamente se caracteriza por distintos síntomas: a) Generales: malestar general, astenia persistente, síndrome febril prolongado y pérdida de peso. b) Hematológicos: anemia y trombocitopenia (con síndrome purpúrico o sin él). c) Linfadenopáticos: con las características descritas anteriormente. d) Respiratorios: tos seca persistente. e) Digestivos: diarrea. f) Dermatológicos: candidiasis oral (heraldo), dermatitis seborreica, herpes simple recidivante (anal o genital), herpes zoster y verrugas genitales. g) Neurológicos: polineuropatía, síndrome ansioso depresivo y meningitis aséptica. La duración de esta fase depende de factores tales como: • Tipo de cepa viral infectante. • Respuesta inmunológica del huésped. • Tratamiento impuesto, tanto antirretroviral como de cada una de las situaciones clínicas. • Tratamiento inmunomodulador (factor de transferencia e interferón). Durante esta fase hay tendencia al aumento progresivo de la replicación viral y una disminución de las funciones inmunes del organismo. IV. Fase SIDA o caso SIDA Es el estadio final de la infección por VIH y se caracteriza por la aparición de infecciones oportunistas y tumores raros. Desde el punto de vista inmunológico representa una inmunodepresión severa, con una depleción notable del número de linfocito CD4,, cuyo importante papel en la respuesta inmune es bien conocido. Hay una alta replicación viral, favorecida por la debilidad del sistema inmunológico. Desde el punto de vista clínico se considera que un paciente es un posible caso SIDA, cuando tenga alguna de las afecciones relacionadas en la Fisio-

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patología, las que con el tiempo se han extendido en la medida en que los centros para el control de enfermedades van reportando una alta incidencia de una determinada enfermedad asociada a la infección por el VIH. Por lo general, es frecuente que un paciente en esta fase tenga varias afecciones indicadoras de SIDA. Actualmente, aparte de las enfermedades indicadoras de SIDA, también se ha incluido para el reporte de caso SIDA a pacientes con conteo de células CD4 < de 200 por mm3, con independencia del estado clínico en que se encuentren. Otros autores clasifican la infección por VIH desde el punto de vista clínico en las tres fases siguientes: • Fase precoz o aguda. • Fase intermedia o crónica. • Fase final y de crisis. En cada una de ellas se describen los mismos elementos clínicos que ya se vieron con anterioridad. Es evidente que la primera es la que mejor nos ubica en la evolución natural de la enfermedad. Examen físico Las alteraciones que se encuentran en el examen físico son de variada naturaleza, pero las más frecuentes en la práctica clínica y que sugieren infección por VIH son: Generales: pérdida del tejido adiposo que llega incluso a la caquexia. En la boca: candidiasis oral, leucoplasia vellosa oral y sarcoma de Kaposi. En la piel: sarcoma de Kaposi, herpes zoster, lesiones de molusco contagioso y dermatitis seborreica. En el fondo de ojo: retinitis por Cytomegalovirus y exudados blanquecinos algodonosos.

Clasificación Según la clasificación de los centros de control de enfermedades de 1987, se reconocen los cuatro grupos clínicos siguientes: Grupo I: Pacientes con infección aguda. Grupo II: Pacientes con infección asintomática. Grupo III: Pacientes con el síndrome de la linfadenopatía generalizada persistente. Grupo IV: Pacientes con enfermedades relacionadas con el VIH.

Dentro de estos grupos hay varios subgrupos, que se clasifican de la A a la E según las afecciones y las alteraciones de laboratorio que concomiten con la infección por VIH. El grupo I no tiene subgrupo; los grupos II y III poseen cada uno 2 subgrupos, A y B; y el grupo IV tiene 5 subgrupos, A, B, C, D y E. Esta clasificación, a pesar de usarse en la práctica clínica, es de tipo epidemiológico y por medio de ella se hacen los reportes de casos a la OMS. Es de carácter decreciente y una vez que el paciente cambie de grupo clínico, no regresa al anterior, aunque mejore. Hoy en día hay otra clasificación realizada en 1993, la cual tiene en cuenta el conteo de células CD4 y aspectos clínicos del enfermo, por lo que categoriza a éste según el conteo de células CD4 en 1, 2 y 3 (cuadro 77.3), y desde el punto de vista clínico, en A, B y C (cuadro 77.4). Esta clasificación, a pesar de ser más actualizada, no se ha podido generalizar, pues no todos los países disponen de la técnica del conteo de CD4 para realizarla de rutina, por lo que la OMS mantiene el reporte de casos por la anterior de 1987. CUADRO 77.3 CATEGORÍAS DE LABORATORIO DE LA INFECCIÓN-ENFERMEDAD POR VIH (1993) Categoría

1 2 3

Cifras de linfocitos CD4 mm3 % > 500 200 - 499 < 199

> 29 14 - 28 500/mm3 (> 29 %) 2. 200 - 499/mm3 (14- 28 %)

A1

B1

C1

A2

B2

C2

3. < 199/mm3 (< 14 %)

A3

B3

C3

Caso SIDA.

Nueva clasificación de la infección-enfermedad por VIH. Nueva definición de caso SIDA.OMS. 1993 Categoría A. Personas asintomáticas, con adenopatías persistentes generalizadas, con o sin infección aguda. Categoría B. Pacientes con síntomas, pero que no forman parte de la categoría C y que corresponden a diferentes condiciones patológicas, entre ellas: • Candidiasis orofaríngea y vaginal. • Leucoplasia vellosa oral. • Herpes zoster. • PTI. • Angiomatosis bacilar, etc. Categoría C. Ésta se corresponde con la definición de caso SIDA en todos aquellos pacientes que al menos presenten una de las afecciones que se relacionan en una larga lista y entre las cuales se encuentran:

• Candidiasis esofágica y broncopulmonar. • Otras micosis profundas extrapulmonares. • Citomegalovirosis generalizada. • Sarcoma de Kaposi • Linfomas • Neumonía por Pneumocistis carinii. • Neumonía bacteriana recurrente. • Tuberculosis pulmonar y extrapulmonar. • Septicemia por Salmonella no typhi recurrente. • Otras.

Diagnóstico El desarrollo de los métodos de laboratorio necesarios para el diagnóstico definitivo de la infección por VIH, resultó un gran paso de avance, ya que las manifestaciones clínicas, aunque sugestivas, no son específicas en ningún estadio de la enfermedad. Es necesario recordar que después de la infección con el VIH se producen una aguda viremia y antigenemia, pero con una respuesta demorada de anticuerpos (Fig. 77.1). Las pruebas de laboratorio que se utilizan para diagnosticar la infección por retrovirus humanos, se clasifican en directas e indirectas. Pruebas directas Estas pruebas facilitan el diagnóstico precoz de la infección, pues permiten detectar la presencia del

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Replicación Anticuerpos

Cuadro agudo retroviral

Portador asintomático de SIDA

Fig. 77.1. Curvas de viremia y antigenemia y de anticuerpos.

virus o de sus constituyentes (proteínas y ácido nucleico) aun antes de desarrollarse la respuesta de anticuerpos frente a ellos, pero tienen el inconveniente de ser muy costosas. Dentro de ellas están: Antigenemia P24. Cultivo viral. Reacción en cadena de la polimerasa. Estas dos últimas se utilizan para el diagnóstico de la infección en los niños junto con el western blot, por la transferencia pasiva de anticuerpos de la madre al recién nacido. Pruebas indirectas Demuestran la respuesta inmune por parte del huésped y están basadas en pruebas serológicas para la detección de anticuerpos en el suero. La presencia de anticuerpos antiVIH, lejos de reflejar una exposición y erradicación inmune del virus en el pasado, significa el estado de portador actual. Las pruebas serológicas son específicas para cada retrovirus (VIH-1, VIH-2), por lo que deben de hacerse de forma independiente. Estas pruebas serológicas, a su vez, son de varios tipos: 1. Prueba de screening (despistaje). Serología VIH (ELISA o microELISA). • Es la prueba más ampliamente usada. • Es muy sensible, pero poco específica. • Un VIH negativo no descarta del todo el estar infectado con el virus. • Un VIH positivo no basta para diagnosticar a un enfermo.

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2. Prueba confirmatoria. Serología western blot. • Es una prueba que busca anticuerpos, pero tiene la ventaja de que permite diferenciar la respuesta de los anticuerpos contra cada parte viral, parecida a una electroforesis de las proteínas. • Es específica y sensible. • Para que sea positiva tienen que aparecer 2 bandas de la envoltura (41, 120, 160) y una banda del core (17, 24). Pueden encontrarse otras bandas, pero no son fundamentales para el diagnóstico. • El otro resultado es el patrón de indeterminado, en el que aparecen algunas bandas o anticuerpos contra el virus, pero no los necesarios para realizar el diagnóstico. Su importancia radica en que estos pacientes pueden estar en fase de seroconversión y, por lo tanto, hay que seguir su evolución. Importante. Es el laboratorio nacional del SIDA el que da el alta en el seguimiento a estos pacientes. 3. Pruebas suplementarias. • Radioinmunoanálisis. • Inmunofluorescencia. A pesar de su especificidad no se utilizan de rutina como método de diagnóstico, pues se reservan para casos que no estén bien definidos por los métodos anteriores. Pruebas inmunológicas Demuestran el daño que el virus produce sobre las células del sistema inmunológico. Conteo de células CD4. Disminuyen según progresa la enfermedad. Conteo total de linfocitos. El valor normal disminuye a medida que avanza la enfermedad. Índice CD4/CD8. Normalmente hay más CD4 que CD8 en una proporción de 2 a 1, pero según progresa la enfermedad esta relación se invierte. Electroforesis de las proteínas. Muestra un aumento de las gammagobulinas. La β2- microglobulina, el interferón lábil frente a ácido y la neopterina. Son sustancias del sistema inmunológico cuyos valores se incrementan según progresa la infección por VIH.

Exámenes complementarios para el seguimiento evolutivo de la infección por VIH Resulta capital conocer la evolución de la infección por VIH, pues aun desde la fase asintomática se puede predecir hasta donde ha progresado la enfermedad y, por tanto, el grado de inmunodepresión. Para ello se utilizan las pruebas siguientes: 1. Pruebas que miden el nivel de replicación viral. • Carga viral. Determina la cantidad de ARN viral presente en la sangre y se mide en logaritmo. Valores > 10 000 o 20 000 copias (depende del método utilizado), denotan alta replicación viral y grandes probabilidades de progresión al SIDA. 2. Pruebas de resistencia genotípica y fenotípica. Representan un paso de avance importante para conocer la eficacia de la terapéutica antirretroviral y la posibilidad de seleccionar el tratamiento que más le conviene al paciente, pues reconocen desde temprano las cepas resistentes al fármaco. 3. Pruebas que miden el nivel inmunológico del huésped frente al virus. • Conteo de leucocitos CD4 y anticuerpo P24. Según disminuyan, hay grandes probabilidades de progresión de la enfermedad. • Prueba cutánea de la tuberculina (PPD). Hay anergia cutánea según avanza la inmunodepresión. • Hemograma. Aparece una anemia a medida que la enfermedad progresa. • Eritrosedimentación. Se acelera según empeora la enfermedad o el paciente tenga alguna infección oportunista asociada. 4. Pruebas para determinar la repercusión de la infección en los diferentes órganos y sistemas. • Radiografía de tórax. Para detectar neumopatías inflamatorias y TB. • Radiografía de senos perinasales. Determina la presencia o no de sinusitis, sobre todo maxilar. • Pruebas de función hepática. Hay elevación de las transaminasas por los medicamentos. • Heces fecales. Para buscar parásitos. • Serología (sífilis, hepatitis B, toxoplasmosis, Cytomegalovirus, micológicas). Para determinar infección asintomática.

• Punción lumbar. Para descubrir una infección del SNC. • TAC de cráneo. Para detectar un tumor del SNC, así como atrofia cerebral asociada a la demencia por SIDA. • Endoscopia. Para detectar una posible gastroduodenitis crónica.

Complicaciones Como ya se expuso, la infección por VIH produce complicaciones en todos los aparatos y sistemas, pero los más afectados son el respiratorio, el digestivo y el SNC. Principales complicaciones respiratorias 1. Neumonía por Pneumocistis carinii. Tos seca, disnea, fiebre; puede evolucionar hacia una insuficiencia respiratoria. Cianosis, polipnea, auscultación normal, crepitantes o roncos diseminados. Hipoxemia, elevación de la LDH; rayos X de tórax: infiltrado retículo-granular parahiliar o moteado inflamatorio que respeta la periferia. 2. Tuberculosis pulmonar. Los pacientes VIH positivo tienen un 50 % de riesgo de desarrollar una TB mientras vivan; predominan las formas extrapulmonares (ganglio, pleura, pericardio, meninges); esputos negativos a la TB; radiografía de tórax: las lesiones aparecen con mayor frecuencia en la parte media e inferior de los pulmones. 3. También sinusitis a repetición. Principales complicaciones digestivas 1. Cuadro diarreico crónico. Las diarreas por lesión del intestino delgado suelen ser de tipo alta (voluminosas, acuosas); distensión abdominal, gran repercusión ponderal, escasa fiebre, no leucocitos o hematíes en el examen de las heces. Hay malabsorción intestinal. Las lesiones del colon producen un síndrome diarreico bajo dado por deposiciones pequeñas y frecuentes, y dolor de tipo cólico; las heces tienen moco, pus y sangre. Son comunes agentes en nuestro medio Entamoeba histolytica y Escherichia coli. 2. Enteropatía por VIH. Diarrea crónica en la que no se descubre una causa infecciosa después de una evaluación completa del intestino delgado en pacientes con infección avanzada por VIH.

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3. Disfagia. • Causas infecciosas: esofagitis por cándida, por Cytomegalovirus y por virus herpes simple. • Causas neoplásicas: sarcoma de Kaposi y linfoma no Hodgkin. • Otras causas: úlceras aftosas esofágicas idiopáticas.

orales aparecen de forma asintomática o producen dificulad para tragar; la localización gastrointestinal es asintomática o produce hematemesis; la pulmonar es la más temida, ya que causa hemoptisis que puede ser mortal. 2. También linfoma no Hodgkin y linfoma primario del SNC.

Principales complicaciones neurológicas A. Por infección primaria del VIH: 1. Encefalitis por VIH (demencia por SIDA-atrofia cerebral). • Manifestaciones cognoscitivas: alteraciones de la atención, reducción de la concentración, trastornos de la memoria. • Alteraciones motoras: lentitud de los movimientos, ataxia, paraplejía. • Alteraciones del comportamiento: apatía, trastornos de la personalidad, mutismo. 2. También meningitis aséptica típica y mielopatía vascular. B. Por infecciones secundarias a la inmunodepresión: 1. Meningoencefalitis por Cryptococcus neoformans. Puede ser asintomática; fiebre, cefalea, signos meníngeos y fotofobia como algo característico. A veces adopta una forma tumoral (criptococoma). Exámenes complementarios. Tinción con tinta china del LCR, cultivo del LCR, antígeno criptococócico positivo en el suero y en el LCR. 2. Neurotoxoplasmosis. La forma clínica más común es la de un absceso único o múltiple, cefalea, fiebre, signos de focalización neurológica (hemiplejía, hemiparesia, ataxia, parálisis de nervios craneales), convulsiones. TAC de cráneo con contraste: lesiones nodulares o anulares múltiples o únicas; LCR: moderada hiperproteinorraquia y discreta reacción celular de tipo mononuclear; serología antitoxoplasma positiva. 3. También lesiones tumorales por papiloma virus (Fig. 77.2 a y b). Procesos tumorales asociados al VIH 1. Sarcoma de Kaposi. Las lesiones son de forma y color variados (máculas, pápulas, nódulos o placas de color púrpura; Figs. 77.3 y 77.4); las

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Fig. 77.2 a. Tumor de la línea media por papiloma virus en un paciente con SIDA.

Fig. 77.2 b. El mismo paciente de la figura anterior. Nótese la destrucción del tabique nasal.

• Esplenomegalia. • Exacerbación de la candidiasis oral. • Fiebre y sudoraciones nocturnas.

Fig. 77.3. Sarcoma de Kaposi. Lesiones generalizadas en un paciente con SIDA.

Otras complicaciones importantes que se deben tener en cuenta 1. Wasting disease: síndrome del desgaste o consunción. Pérdida de peso > 10 %; predomina la pérdida de masa muscular y se asocia a diarrea y fiebre. 2. Leucoplasia vellosa oral: placas blanquecinas en los bordes laterales de la lengua. 3. Herpes zoster multidermatoma: lesiones vesiculares agrupadas o arracimadas dolorosas, que siguen el trayecto del nervio. 4. Candidiasis oral: lesiones blanquecinas diseminadas en la lengua y orofaringe, que al desprenderlas dejan una zona cruenta. También pueden ser en forma de placas rojas. 5. Dermatitis seborreica e hiperpigmentación cutánea.

A

Pronóstico Hay determinados factores que se aceptan como signos de mal pronóstico en la evolución al SIDA. Éstos son clínicos y de laboratorio. Factores clínicos • Exacerbación de las manifestaciones generales. • Disminución del tamaño de los ganglios.

B Fig. 77.4. El paciente de la figura anterior. A. Lesiones nodulares en los brazos, y B. Lesiones nodulares en las piernas.

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• Diarreas mantenidas. • Sinusitis crónica. • Gastritis crónica. • Herpes simple en mujeres. • Herpes zoster multidermatoma o recidivante. • Trastornos de la concentración o de la memoria. • Exacerbación de la dermatitis seborreica. Factores de laboratorio • Leucopenia. • Aceleración de la eritrosedimentación. • Anergia cutánea a la tuberculina. • Disminución de los linfocitos CD4. • Antigenemia por VIH. • Pérdida del anticuerpo P24. • Antígeno del virus de la hepatitis B con o sin daño hepático. • Anemia. • Hipergammaglobulinemia policlonal • Interferón sérico ácido lábil (el normal es α ácido estable).

Medicamentos Presentación

Dosis

Zidovudina Cápsulas de 100, 600mg/d. AZT 150 y 300 mg. Ámpulas de 10 mg/ml, de 20 ml. Jarabe, 50 mg por 5 ml.

Efectos secundarios Supresión de la médula ósea con anemia y neutropenia. Intolerancia gastrointestinal. Cefalea. Miopatía.

Didanosina (DDI)

Pancreatitis. Tabletas mastica- > 60 kg bles de 25, 50, 200 mg 2v/d. Neuropatía pe100 y 150 mg. < 60 kg riférica. 125 mg 2v/d. Náuseas. Diarreas.

Zalcitabina (DDC)

Tabletas de 0, 375 mg y 0, 750 mg.

1 tab c/ 8 h. Neuropatía periférica. Estomatitis.

Stavudine (D4T)

Cápsulas de15, 20, 30 y 40 mg.

> 60 kg, 40 Neuropatía mg 2 v/d. periférica. < 60 kg, 30 mg 2 v/d.

Tratamiento

Lamivudine Tabletas (3TC) de150 mg. Jarabe: 10 mg/ml.

El objetivo del tratamiento antirretrovirral es disminuir la replicación del virus, y descansa en los siguientes pilares:

150 mg Tiene escasos 2 v/d, o efectos secun300 mg/d. darios. Jarabe: 2 mg/kg 2 v/d.

Abacavir (ABC)

300 mg/d.

Tabletas de 300 mg. Solución oral: 20 mg/ml.

1. Drogas antirretrovirales. 2. Terapia inmunomoduladora. 3. Tratamiento de las infecciones oportunistas y tumores. 4. Quimioprofilaxis primaria y secundaria. 5. Apoyo psicológico y social.

Drogas antirretrovirales Existen dos grupos básicos de medicamentos antirretrovirales: A. Inhibidores de la enzima retrotranscriptasa. 1. Nucleósidos análogos y mecanismo de acción en general. Interfieren con el ciclo de vida del VIH imposibilitando su replicación, ya que se incorporan dentro del ADN del virus y consiguen así detener su proceso de formación. El ADN resultante es incompleto y no puede generar nuevos virus.

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Reacción de hipersensibilidad. Fiebre. Exantema cutáneo. Náuseas. Vómitos. Acidosis láctica. Esteatosis hepática.

2. Nucleósidos no analógos y mecanismo de acción en general. Interfieren con el ciclo de vida del VIH imposibilitando su replicación, ya que se adhieren a una enzima en la célula infectada y detienen la replicación del VIH en el material genético de la célula. Medicamentos Presentación

Dosis

Efectos secundarios

Nevirapine (Viramune)

1 tab/d por 14 días, luego 1 tab 2 v/d.

Erupción cutánea. Hepatitis. Elevación de las transaminasas.

Tabletas de 200 mg. Jarabe: 50 mg /5 ml.

Delavirdine (Rescriptor)

Tabletas de 100 mg.

400 mg 3v/d.

Erupción. Cefalea.

Efavirenz (Sustiva)

Cápsulas de 50, 100 y 200 mg.

600 mg/d Mareos. en una sola Insomnio. dosis. Trastornos de la concentración. Erupción.

B. Inhibidores de las proteasas y mecanismo de acción en general Interfieren el ciclo del VIH impidiendo su replicación; actúan en la última etapa de la replicación del virus imposibilitando a éste ensamblarse y abandonar la célula infectada. Medicamentos Presentación

Dosis

Efectos secundarios

Indinavir (Crixiván)

Cápsulas de 200 y 400 mg.

400 mg c/8 h.

Nefrolitiasis. Intolerancia gastrointestinal.

Nelfinavir (Viracept)

Tabletas de 250 mg. Polvo: 50 mg.

750 mg c/8 h.

Diarreas.

Ritonavir (Norvir)

Cápsulas de 100 mg. Jarabe: 600 mg/ 7,5 ml.

600 mg c/12 h. 7,5 ml c/ 12 h (tomarlo de forma escalonada).

Intolerancia gastrointestinal. Parestesias. Hepatitis. Astenia. Disgeusia.

Aprenavir (Agenerase)

Tabletas de 50 y 150 mg. Jarabe: 15 mg/ml.

1 200 mg 2 v/d.

Intolerancia gastrointestinal. Exantema cutáneo. Parestesias orales. Aumentan las pruebas de función hepática.

Saquinavir (Invirase)

Cápsulas (gel duro) 200 mg.

600 mg 3 v/d.

Intolerancia gastrointestinal. Cefalea. Incremento de las transaminasas.

Saquinavir (Fortovase)

Cápsulas (gel blando) 200 mg.

1 200 3 v/d.

Intolerancia gastrointestinal. Dolor abdominal. Cefalea. Incremento de las transaminasas.

Todos producen el síndrome de la lipodistrofia, que se caracteriza por desgaste de las extremidades, joroba de búfalo, piel más fina, fatiga, disminución de la libibo, hipertensión arterial, hiperglicemia, elevación del colesterol, etc. Principios del tratamiento antirretroviral 1. El virus del SIDA tiene una replicación continuada, la cual conduce al daño del sistema inmunológico. 2. Los niveles plasmáticos de ARN de VIH indican la magnitud de la replicación del virus y la proporción asociada de destrucción de las células CD4, mientras que el recuento de estas últimas indica la medida en la que el virus ha dañado el sistema inmune. 3. Dado que los índices de progresión de la enfermedad difieren entre los individuos, las decisiones del tratamiento se deben individualizar en función del nivel de riesgo por la medida de los niveles plasmáticos de ARN (carga viral) y el recuento de CD4. 4. La medida más eficaz para lograr una supresión duradera de la replicación del VIH es el inicio del tratamiento con combinaciones simultáneas de drogas eficaces frente al virus, con las que el enfermo no haya sido previamente tratado y que no presenten resistencia cruzada con otros agentes antirretrovirales que hayan sido administrados al paciente con anterioridad. 5. Cada uno de los antirretrovirales usados en el régimen de terapia de combinación, siempre debe usarse según las dosificaciones y los horarios óptimos. 6. Las mujeres deben recibir terapia antirretroviral óptima sin tener en cuenta si están o no embarazadas. 7. A las personas con infección aguda retroviral, si se les aplica tratamiento, debe ser con terapia antirretroviral de combinación. 8. Los sujetos infectados por el VIH, incluso aquellos con cargas virales por debajo de los límites perceptibles con las técnicas, deben ser considerados infecciosos y aconsejarles que eviten las relaciones sexuales y el consumo de drogas que se han asociado con la trasmisión o adquisición del VIH y otros agentes infecciosos.

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¿Cuándo se debe iniciar el tratamiento antirretroviral? Éste es otro punto polémico de la enfermedad, ya que las diferentes escuelas se basan en criterios no uniformes; así, hay una controversia entre los que abogan por el tratamiento temprano de la enfermedad y los que lo defienden en la fase tardía o sintomática. Los criterios más utilizados son: 1. Todos los casos sintomáticos o con infecciones oportunistas, independientemente del conteo de CD4 y de la carga viral, deben ser tratados. 2. Todos los asintomáticos con conteo de CD4 < 500 células/mm3 y alta carga viral, deben recibir tratamiento. 3. Todos los asintomáticos con conteo de CD4 < 500 células/mm3 y baja carga viral, deben ser seguidos evolutivamente, sin tratamiento. 4. Todo paciente que desee recibir tratamiento, con independencia de su estado clínico, inmunológico y de su carga viral, debe ser tratado. Combinaciones de medicamentos recomendadas • Un inhibidor de proteasas y 2 inhibidores de la retrotranscriptasa (nucleósidos análogos). • Un inhibidor de la retrotranscriptasa (no análogo) y 2 inhibidores de la retrotranscriptasa (nucleósidos análogos).

Terapia inmunomoduladora Tiene como objetivo fortalecer y restablecer el sistema inmunológico, y se utilizan los siguientes medicamentos. • Factor de transferencia liofilizado: (bulbo = 1U) 1 bulbo subcutáneo o por vía oral, 2 o 3 veces por semana. • Interferón (INREC) recombinante α2 β2 : (bulbo = 3 millones U) 1 bulbo IM 3 veces por semana. • Más recientemente, interleuquina II (IL- 2) EV o subcutánea.

Tratamiento de las principales enfermedades oportunistas y tumores • Neumonía por Pneumocistis carinii: • Cotrimoxazole (Sulfaprim), 15- 20 mg /75-100 mg por día, EV; o por vía oral, por 21 días. • Prednisona, 40 mg c/12 h por vía oral o EV.

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• Pentamidina, 4 mg/kg/día EV, por 21 días. • Tuberculosis pulmonar: • Combinación de: Isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol. • Síndrome diarreico crónico: • Antiparasitarios y quimioterápicos según los gérmenes encontrados. • Antidiarreicos (Loperamida, Imodium), reasec, elíxir paregórico. • Demencia por SIDA. Atrofia cerebral: • Zidovudina (AZT). • Meningoencefalitis por Criptococcus neoformans: • Fase aguda: • Anfotericín B, 0,7 a 1 mg/kg/d. • Fluconazol, 400 mg diarios, vía oral. • Flusitosina, 100 mg/kg/día, vía oral. • Itraconazol, 200 mg c/12h, vía oral. • Fase de mantenimiento: • Fluconazol, 200-400 mg diarios. • Anfotericín B, vía oral. • Neurotoxoplasmosis: • Sulfadiazina, 4 a 6 g diarios (en 4 tomas) + pirimetamina, 50 mg diarios + ácido folínico, 10 mg diarios (6 semanas), o clindamicina, 600 mg c/6 h vía oral + pirimetamina, 50 mg diarios (6 semanas). • Sarcoma de Kaposi: • Cirugía y radioterapia en las lesiones únicas. • Interferón α intralesional o sistémico. • Talidomina (disminuye la angiogénesis). • Quimioterapia sistémica, preferentemente con vincristina, bleomicina o doxorrubicina. • AZT ( Zidovudina) • Wasting disease. Síndrome del desgaste: • Suplementos nutricionales. • Megestrol acetato (suspensión de 40 mg/ml) 800 mg. • Dronabinol (Marinol) 2,5 mg, vía oral antes de las comidas. • Hormona del crecimiento, 0,1 mg/kg diario, subcutáneo. • Testosterona, 200 mg IM cada 2 semanas. • Nandrolona. • Herpes zoster multidermatoma: • Interferón intralesional. • Acyclovir tópico c/4 h. • Acyclovir oral, 200-400 mg c/8 h o EV, 5 a 10 mg/kg por dosis, c/8 h, disuelto en 300 ml de suero fisiológico a pasar en 1 h.

• Analgésicos. • Candidiasis oral: • Nistatina, buchadas 4 v/día, o chupar óvulos o trociscos 3 v/día. • Ketoconazol (200 mg) 1 o 2 tab/día, o • Fluconazol, 200 mg diarios/vía oral, o • Itraconazol, 200 mg diarios/vía oral.

Quimioprofilaxis primaria y secundaria La quimioprofilaxis ha sido otro elemento que ha influido en la prolongación de la cantidad y calidad de vida de estos pacientes. Se le llama quimioprofilaxis primaria cuando el enfermo no ha desarrollado aún la infección oportunista específica y, por tanto, se previene la afección. Quimioprofilaxis secundaria es la que se realiza después que el individuo desarrolló la infección oportunista específica y, por consiguiente, su objetivo es evitar la recidiva. La infección por VIH predispone, a su vez, a múltiples infecciones oportunistas, por lo que es imposible que se puedan desarrollar esquemas de quimioprofilaxis (primaria o secundaria) para todas ellas. Pero hay algunas que se consideran de importancia, pues han influido en la reducción de la mortalidad de estos pacientes, y son las siguientes: Quimioprofilaxis antituberculosis Primaria: • Isoniacida, 300 mg/día durante 9 a 12 meses, o pirazinamida y rifampicina durante 2 meses.

Quimioprofilaxis antiPneumocistis carinii Primaria: • Cotrimoxazole, 160/800mg/día, 3 veces a la semana, o pentamidina (aerosol) 300 mg mensual, o dapsone (100 mg) + pirimetamina (50 mg), 2 veces por semana. Secundaria: • Cotrimoxazole (igual que en la profilaxis primaria) o pentamidina (aerosol), 300 mg cada 15 días. Quimioprofilaxis antitoxoplasma Primaria: • Cotrimoxazole, 160/800 mg/ día, 3 veces por semana, o dapsone (100 mg) + pirimetamina (50 mg) 2 veces por semana. Secundaria: • Sulfadiacina, 2 g c/6 h 3 veces/semana; pirimetamina, 50 mg 1 vez/semana y ácido folínico, 10 mg diarios.

Apoyo psicológico y social No se puede olvidar la repercusión psicológica de la enfermedad en el individuo y que estos estados favorecen la progresión de ésta según estudios de la psiconeuroinmunología. En la medida en que sean atendidos los problemas sociales de estos pacientes, mayor será su cooperación con los tratamientos.

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78 PALUDISMO

Concepto El paludismo es una enfermedad infecciosa muy frecuente en las regiones tropicales del planeta, que se caracteriza por accesos de escalofríos, fiebre y gran sudoración, de evolución crónica y recurrente en países endémicos, con esplenomegalia, leucopenia y anemia; es producida por la picadura de la hembra infectada del mosquito del género Anopheles, la que trasmite la infestación de una persona a otra al inocular el agente causal, una de las cuatro especies de plasmodios que son capaces de infectar al hombre.

Historia El paludismo o malaria, como también se le denomina, es conocido desde épocas remotas por griegos y latinos. La palabra paludismo proviene de palus (laguna), y malaria, del italiano (mal aria), por creerse erróneamente que la enfermedad era producida por respirar aire contaminado de terrenos cenagosos. En Cuba se conoce desde la época colonial y fue Laverán, en 1880, quien descubrió el agente causal y lo identificó como protozoario específico de la enfermedad. En 1885 se descubrieron las distintas fases del plasmodio y en 1897, la función del mosquito anofeles como trasmisor de la enfermedad. A pesar de los resultados impresionantes del Programa de Erradicación del Paludismo iniciado en 1956 y auspiciado por la OMS, en muchas regiones del mundo las dificultades técnicas y socioeconómicas han llevado al resurgimiento de la enfermedad, y a pesar de que en los últimos 40 años la situación mundial del paludismo ha cambiado de forma considerable, a partir de la década de los 80 se ha convertido en una afección reemergente (se considera como tal aquella que resurge después de haberse logrado un control que proporciona consi-

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derable declinación de su incidencia). Esto hace que el paludismo siga siendo como fue, por siglos, uno de los problemas más graves del mundo entre las enfermedades infecciosas. Son varios los factores que contribuyen a que el paludismo sea considerado como una enfermedad reemergente. • Resistencia del mosquito anofeles a los distintos plaguicidas y los efectos secundarios de éstos sobre las personas y el medio. • Aparición de cepas de plasmodios resistentes a los medicamentos antipalúdicos. • Falta de financiamiento para mantener programas de control después del fracaso de la erradicación. • Encarecimiento de elementos imprescindibles para luchar contra el vector. • Conflictos básicos que limitan las acciones de control. • Uso inadecuado y sin control médico de esquemas terapéuticos que ayudan a la aparición de cepas resistentes. • Migraciones de zonas endémicas a otras de riesgo entomológico y ecológico, en zonas urbanas y periurbanas. • Deterioro del saneamiento ambiental. • Crisis económica y social de los países del tercer mundo y los sectores más pobres de las áreas marginadas de los países desarrollados. Todo esto hace que en los últimos años se observe un incremento de un 13 a un 14 % en el número de casos diagnosticados, en comparación con el año precedente, y que más de 1 millón de personas muera anualmente por esta causa. Cada año se diagnostican cuando menos 200 a 300 millones de casos.

Etiología y patogenia Las cuatro especies de plasmodios que infectan al hombre son: Plasmodium vivax, P. falciparum, P.

malariae y P. ovale. El hombre es el único reservorio importante del paludismo humano y aunque especies superiores de monos pueden albergar a P. malarie, la trasmisión natural no es común. La infección comienza cuando un mosquito anofeles hembra inocula esporozoítos de plasmodio, al realizar una picadura en el hombre para alimentarse de su sangre después de haber picado a otro ya infectado. Este parásito sufre un ciclo evolutivo hasta llegar a la forma infectante para el hombre, la que es así inoculada mediante la picadura. Después de un breve paso por la sangre periférica, estos microrganismos invaden los hepatocitos, donde inician la fase hepática exoeritrocítica preclínica de la enfermedad. Se produce entonces un proceso de multiplicación asexual conocido como esquizogonia; cada esporozoíto produce de 2 000 a 40 000 merozoítos y en un plazo de unas 6 semanas esos merozoítos o células hijas (en la mayor parte de los casos) salen hacia el sistema circulatorio. En las infecciones por P. falciparum y P. malariae, la fase hepática termina en ese momento, pero en las otras variedades persiste y puede producir nuevos episodios de invasión de la circulación meses o años después. La fase eritrocítica o clínica del paludismo comienza con la unión del merozoíto liberado a un receptor específico sobre la superficie eritrocítica. Este receptor parece diferir para cada especie de plasmodio. En el caso de P. vivax se relaciona con antígenos del grupo sanguíneo Duffy (Fya Fyb). Los individuos Duffy negativos (FyFy) son resistentes al P. vivax (tal vez por esta razón). El sitio de unión para P. falciparum se cree que es la glicoforina, una sialoglicoproteína de la membrana eritrocítica. Después de la unión, el merozoíto invagina la superficie celular, penetra lentamente y aparece como un trofozoíto anular que crece y toma forma irregular o ameboide. Luego su núcleo se divide en varias porciones para constituir un esquizonte multinucleado; por último, el citoplasma se condensa alrededor de cada núcleo hijo para formar una nueva generación de merozoítos. Alrededor de las 48 h posteriores a la invasión inicial (72 h en el caso del P. malariae), los eritrocitos se rompen y liberan de 6 a 24 merozoítos, cada uno de los cuales es capaz de iniciar un nuevo ciclo eritrocítico. Con la repetición de este ciclo, algunos

eritrocitos contienen formas sexuales morfológicamente diferentes (gametocitos), que no producen lisis celular y son incapaces de desarrollarse más, a menos que se ingieran por el mosquito apropiado al chupar sangre con una picadura. Ocurrirá entonces la fecundación en el intestino del mosquito y el cigoto resultante se enquista en la superficie externa del intestino y libera esporozoítos que emigran hacia las células salivales para inocular de nuevo al hombre cuando el mosquito lo pique. Las diferentes especies de plasmodios difieren en su capacidad para invadir los eritrocitos; P. vivax y P. ovale sólo atacan hematíes inmaduros; P. malariae, a los seniles, y P. falciparum, aunque prefiere a los hematíes jóvenes, puede afectar a toda clase de glóbulos rojos y causar niveles de parasitemia muy elevados, factor que contribuye a la mortalidad de esta enfermedad; sin embargo, la presencia de ciertas anormalidades eritrocíticas parece limitar la intensidad de la parasitemia y la morbimortalidad asociada. Esto se ha demostrado en pacientes con células falciformes (drepanocitemia). La transformación falciforme puede también dañar de forma directa al parásito y hacer al eritrocito deformado más susceptible de ser fagocitado. Es posible un efecto protector similar en la talasemia y en el déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa o de piridoxal-cinasa. En sujetos con ovalocitosis, la protección la proporciona la rigidez de la pared del eritrocito, que dificulta la penetración del merozoíto. Hay que decir que alrededor del 75 % de la hemoglobina es ingerida y metabolizada por el plasmodio cuando empieza a crecer. Con la estimulación del sistema inmunitario, aumenta la circulación de hematíes a través de los cordones esplénicos. Los eritrocitos parasitados son forzados a entrar en estrecho contacto con macrófagos activados, entonces el parásito intracelular es destruido por citotoxinas secretadas por los macrófagos, o el eritrocito es fagocitado, o se producen ambas cosas. Las células parasitadas que escapan a la eliminación esplénica son destruidas con la esporulación, proceso que produce fiebre en el huésped. El mecanismo causal específico no está claro, pero se cree que esté relacionado con la liberación de un pirógeno intracelular. Estudios recientes sugieren que la liberación de citocinas en el paludismo es un factor central en la patogenia de la enfermedad grave, en la que están

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elevados los valores séricos de FNT-α y en los que hay correlación con complicaciones, como paludismo cerebral y muerte, aunque no se ha establecido una relación directa causa-efecto. El interferón gamma (IFN-γ) tiene actividad antiparasitaria contra las etapas exoeritrocitarias del parásito en el hígado; sin embargo, no se ha demostrado que el FNT-α ni el IFN-γ inhiban la replicación de las etapas eritrocitarias sexuales del parásito in vitro. Por otra parte, el mecanismo de la respuesta inmunitaria que controla las infecciones palúdicas no mortales y que al final confiere protección contra la reinfección, no está aclarado. Aunque se ha conocido que la función de la célula T es esencial, su mecanismo de acción es incierto. Algunos investigadores sugieren que estimulan células efectoras, probablemente macrófagos, que liberan factores inespecíficos capaces de dañar o destruir parásitos intraeritrocitarios o que ayudan a la formación de anticuerpos. La rareza relativa de paludismo en niños pequeños se ha atribuido al paso trasplacentario de anticuerpos IgG, aunque la presencia de éstos no indica inmunidad confiable; los estudios in vitro han demostrado que son capaces de bloquear la invasión de merozoítos, inhibir el crecimiento intracelular y de hacer a los merozoítos y a los eritrocitos infectados más susceptibles a la opsonización. En el paludismo por P. falciparum esto pudiera producir la curación, pero en las infecciones por P. vivax y P. ovale, las formas intracelulares hepáticas eluden las defensas inmunitarias humorales y más tarde son capaces de liberar hacia la sangre merozoítos frescos y mantener la infección por un período de 3 a 5 años. En el caso de P. malariae se puede producir enfermedad crónica extremadamente prolongada (hasta 53 años en un caso), a pesar de la ausencia de foco exoeritrocítico persistente, lo que se supone que se deba a la supervivencia prolongada de parásitos circulantes en concentraciones tan bajas, que no es posible descubrirlos en frotes comunes de sangre. Se ignora cómo estos parásitos eluden la destrucción inmunológica. En un experimento con simios, la esplenectomía fue seguida por la infección, lo que sugiere que las células T parecen tener función protectora en el bazo.

Anatomía patológica Las alteraciones anatomopatológicas en el paludismo grave son las de una afección microvascular que

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afecta al cerebro, los pulmones y los riñones. El examen posmorten en infecciones letales por P. falciparum, muestra eritrocitos parasitados en los capilares del cerebro y otros órganos afectados. En los casos graves hay necrosis tubular aguda, y el hígado, el bazo y otros sitios están llenos de pigmento palúdico oscuro que se produce por la fagocitosis de los eritrocitos parasitados. Las otras especies que infectan al hombre causan parasitemias menores y rara vez la muerte.

Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas difieren según se trate de personas previamente sanas o de aquellas que habitan en zonas endémicas y que sufren infecciones frecuentes. En el primer caso se produce la forma aguda de la enfermedad, caracterizada por accesos febriles típicos acompañados de escalofríos de forma recurrente, por lo general con intervalos de 48 h en el caso de la infección por P. vivax y P. ovale, y de 72 h en el del P. malariae. En contraste, los pacientes con P. falciparum tienen fiebre y escalofríos irregulares y rara vez presentan un ciclo de síntomas como los anteriores. El escalofrío es intenso, dura a veces hasta 2 h y se acompaña de cefalea, zumbido de oídos, pulso débil y rápido, piel fría y palidez. Estas manifestaciones se producen por cambios circulatorios dados por vasoconstricción cutánea, que en el caso de la infección por P. falciparum provoca una vasodilatación excesiva con hipotensión. La fiebre es muy alta (a veces hasta 41 ºC), con un ascenso rápido y acompañada de congestión de la cara y las extremidades, con manifestaciones de intranquilidad, delirio y hasta coma. Ya se señaló que puede estar en relación con la destrucción de células parasitadas mediante la esporulación o con la liberación de un pirógeno intracelular. La sudoración sigue al estado febril; es una diaforesis importante, que moja la ropa de cama y produce sensación de bienestar y hasta somnolencia. En las zonas endémicas predomina la forma crónica, que se caracteriza por anemia, hepatosplenomegalia, etc., causadas por las recidivas de la enfermedad. Hay que tener en cuenta que en un país de gran endemia, los accesos palúdicos pierden tipicidad porque un sujeto suele tener en un momento determinado diferentes cepas inoculadas.

Complicaciones En el paludismo agudo puede aparecer anemia, que con frecuencia es más grave de lo que cabría esperar por la sola pérdida de células parasitadas y que se cree sea debida a varios factores, tales como:

• El secuestro, que hace que se subestime el número total de eritrocitos infectados. • Alteración de la eritropoyesis. • Eliminación de la circulación de células parasitadas y no parasitadas. • Hemoglobinuria con hemólisis intravascular masiva. • Destrucción de los eritrocitos en el sistema reticuloendotelial de hígado y bazo con prueba de Coombs positiva. En el paludismo grave por P. falciparum hay CID, que adquiere importancia clínica en alrededor del 5 % de los casos. En la mujer son comunes el aborto y el parto prematuro. Pero la complicación más temible es el coma (paludismo cerebral) y su mortalidad es significativa en esta infección. La hipoglicemia es también importante en el paludismo por P. falciparum y se debe a varios factores:

• La liberación de insulina de las células beta del páncreas.

• El consumo de glucosa por la cifra masiva de parásitos.

• El agotamiento de los depósitos hepáticos de glucógeno. Insuficiencia renal. En pacientes con parasitemias masivas se produce la fiebre hemoglobinúrica por la hemólisis, lo que luego origina insuficiencia renal. La hemólisis sola no debe causar fallo renal, pero es habitual cierto grado de deterioro de la función de este órgano y aunque el enfermo se recupera sin problemas, en otros casos suele aparecer una insuficiencia renal aguda que evoluciona como una necrosis tubular aguda. Edema pulmonar. Se produce por un mecanismo similar al de la septicemia bacteriana. Miocarditis palúdica. Se debe a los trastornos circulatorios antes descritos y al secuestro de eritrocitos parasitados en los vasos cardíacos.

A veces se produce un shock grave, sin causa aparente, por bacteriemia espontánea por bacilos gramnegativos (paludismo álgido). La muerte es posible a causa de oclusión de la microcirculación visceral por eritrocitos infectados por P. falciparum, reflejo de la capacidad del parásito para invadir una gran proporción de eritrocitos no inmunes del paciente, y de adhesión selectiva de estas células al endotelio vascular de capilares y vénulas poscapilares en todos los tejidos, pero más en el cerebro. Esto es más frecuente en niños, embarazadas y pacientes con inmunidad comprometida con parasitemia elevada.

Diagnóstico y exámenes complementarios La enfermedad debe sospecharse ante toda persona con fiebre, que se encuentre o haya estado en una zona endémica de paludismo. A cualquier paciente con estas características, que tenga fiebre actual o reciente, con independencia de otros síntomas, debe realizársele una gota gruesa, ya que el diagnóstico de certeza se realiza mediante la identificación de los plasmodios en frotis sanguíneos teñidos y fijados con Giemsa. En el frotis grueso se detecta la presencia del protozoario y el delgado permite con posterioridad diferenciar las especies. Por su sencillez, especificidad y seguridad, ésta es la técnica de diagnóstico más precisa, segura y fácil. Los resultados se informan de la manera siguiente: Un parásito por campo (+). De 2 a 20 parásitos por campo (++). De 21 a 200 parásitos por campo (+++). Más de 200 parásitos por campo (++++). Si se multiplica por 500 el número de parásitos por campo, se obtendrá la cantidad de hematíes parasitados por mm3 de sangre, lo que resulta útil en la afección de P. falciparum para clasificar el caso, y así tenemos: Severo: 100 000/mm3 o más. Moderado: entre 50 000 y 100 000. Ligero: menos de 50 000. Los frotis gruesos son más útiles que los delgados, porque en estos últimos los eritrocitos pueden sufrir lisis.

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Como los gametocitos son característicos para el diagnóstico de P. falciparum y evolucionan en mayor tiempo que los parásitos asexuales, por lo común no se encuentran en la sangre periférica de turistas en zonas palúdicas o personas no inmunes; cuando éstos presentan los primeros síntomas, por el contrario, es frecuente la presencia de gametocitos en la sangre de residentes seminmunes de áreas endémicas con pocos o ningún síntoma. Otro error es creer que el paciente sólo puede tener una especie de parásito (casi el 5 % de las personas con paludismo tienen más de una especie). Microscopia de fluorescencia (tinción fluorescente con naranja de acridina). Es una nueva técnica para detectar parásitos de paludismo, que se basa en el hecho de que los eritrocitos parasitados son menos densos que los no parasitados. Se pone la muestra en un tubo capilar preparado con naranja de acridina, que tiene el ácido nucleico del parásito y un anticoagulante; después de centrifugada, aparecen los eritrocitos parasitados en la parte superior de la capa eritrocitaria, debajo de la leucocitaria. Sondas ADN. Se han desarrollado sondas ADN específicas de plasmodios y de las otras especies, que detectan de 40 a 100 parásitos/µL (microlitro) de sangre. Serología (detección de antígenos). Las pruebas para antígenos específicos constituyen una alternativa a la microscopia. Ya está disponible para la detección de infección por P. falciparum. Serología (prueba de anticuerpos). Tiene valor limitado. En las áreas endémicas la mayoría de las personas tienen títulos de anticuerpos por infección previa. Gota gruesa. Es fácil de realizar e inocua para el enfermo, por lo que se repite varias veces de ser necesario y con preferencia en los accesos febriles. En caso de ser negativas y seguir sospechando con fuerza la enfermedad, se recurre a la inyección de 0,5 a 1 ml de adrenalina, con lo que se produce esplenocontracción y entonces se procede a tomar la muestra. Hemograma. Muestra anemia normocítica, a veces leucocitosis transitoria durante los paroxismos y luego leucopenia con aumento relativo de mononucleares. Se puede presentar trombocitopenia y una ictericia hemolítica en las formas graves. Pruebas funcionales hepáticas. Están alteradas, pero se normalizan pasados los primeros momentos de la infección.

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Orina. Suelen aparecer cilindros y proteínas, y en las infecciones graves por P. falciparum, manifestaciones propias de insuficiencia renal. El diagnóstico diferencial del paludismo no complicado, en particular cuando está modificado por el estado de inmunidad, debe hacerse con las otras afecciones febriles que cursan con anemia, esplenomegalia o hepatomegalia. En el trópico, las principales enfermedades con las que se debe diferenciar son infecciones del sistema genitourinario, fiebre tifoidea, absceso hepático, hepatitis, dengue, influenza, leptospirosis y fiebres recurrentes.

Tratamiento Tratamiento preventivo El tratamiento profiláctico del paludismo es de vital importancia y consiste en campañas de erradicación de la enfermedad y en la administración de medicamentos. La estrategia de la Organización Mundial de la Salud descansa en cuatro pilares fundamentales:

• Diagnóstico precoz y tratamiento oportuno de los casos.

• Diseño y aplicación de medidas preventivas selectivas y sostenibles, que incluyen la erradicación del vector. • Detección temprana de epidemias y su control y prevención. • Fortalecimiento de las investigaciones básicas sobre factores ecológicos, económicos y sociales que facilitan la persistencia del paludismo en lugares específicos. En Cuba se llevó a cabo la campaña de erradicación de la enfermedad, lo que ha conducido a que no se detecte ningún caso autóctono de paludismo desde febrero de 1968. El estado de alerta permanente ha permitido diagnosticar casos de paludismo en personas que han viajado a zonas endémicas y contraído la enfermedad, lo que constituye el paludismo importado. Su diagnóstico precoz y tratamiento oportuno, así como la vigilancia de nuevos casos que hayan podido originarse en torno a estos enfermos, ha evitado la posible creación de nuevos focos. En las zonas maláricas la profilaxis está encaminada hacia las siguientes medidas:

1. Tratamiento oportuno y eficaz de los casos agudos y crónicos. 2. Aplicación de insecticidas de acción residual sobre las paredes interiores de las viviendas y sobre aquellas superficies donde se posa el vector. 3. Rociamiento de los dormitorios cada noche con insecticida. 4. En las zonas endémicas se orientará el uso de telas metálicas apropiadas en las viviendas, de mosquiteros, así como de ropas protectoras, mangas largas, etc. 5. Uso de repelentes de insectos en las zonas descubiertas del cuerpo e incluso en las ropas. 6. Relleno y drenaje de charcos, empleo de larvicidas y control biológico con peces larvívoros. 7. En el caso de donantes de sangre que regresan de una zona endémica, sólo pueden donar 6 meses después si no han recibido medicamentos antipalúdicos ni manifestado síntomas. De haberse sometido a quimioprofilaxis antipalúdica o padecido la enfermedad, o si estuvieron como integrantes o visitantes de una zona endémica, sólo serán aceptados como donantes 3 años después de suspender la quimioprofilaxis o abandonar la zona endémica. 8. Medidas internacionales, como desinfección de aviones, barcos y otros vehículos a su llegada si las autoridades sanitarias lo creen necesario.

9. Quimioprofilaxis: empleo regular de medicamentos supresivos para la prevención de la enfermedad en personas no inmunes que residan temporalmente o viajen a zonas endémicas (cuadro 78.1). Esta quimioprofilaxis se realizará con fosfato de cloroquina, 500 mg (300 mg base) 1 vez por semana o diclorhidrato de amodiaquina, 520 mg (400 mg base), también 1 vez por semana. En ambos casos se mantendrá durante 6 semanas después de la salida de la zona endémica si la persona se encuentra en una donde no existen cepas resistentes a la cloroquina. Ahora bien, si se halla en un área endémica donde se han detectado cepas resistentes a la cloroquina, se asociará a este tratamiento pirimetamina-sulfadoxina, conocida con el nombre de Fansidar (Hoffman-La Roche), que contiene 25 mg de pirimetamina y 500 mg de sulfadoxina, también 1 vez por semana, mantenido igualmente hasta 6 semanas después de la salida de la zona, o mefloquina, 250 mg de idéntica forma. Para prevenir las recaídas por P. vivax y P. ovale, se emplea el fosfato de primaquina, 26,3 mg (15 mg base) diario por 14 días, o 79 mg (45 mg base) por 8 semanas comenzando durante las 2 últimas semanas de tratamiento.

CUADRO 78.1 QUIMIOPROFILAXIS DEL PALUDISMO Objetivos

Fármaco

Dosis

Suprimir el paludismo en zonas sin cepas resistentes a la cloroquina.

Fosfato de cloroquina o

500 mg(300 mg base) 1 v/semana, hasta 6 semanas después de salir de la zona endémica. 520 mg (400 mg base)1 v/semana, hasta 6 semanas después de salir de la zona endémica.

Diclorhidrato de amodiaquina.

Suprimir el paludismo en zonas con cepas resistentes a la cloroquina.

Prevenir las recaídas por P. vivax y P. ovale.

Igual que arriba + Pirimetamina-sulfadoxina (Fansidar, de Hoffman-La Roche) o mefloquina.

25 mg pirimetamina, 500 mg sulfadoxina 1 v/semana, hasta 6 semanas después de salir de la zona endémica.

Fosfato de primaquina.

26,3 mg (15 mg base) diarios por 14 días o 79 mg (45 mg base) por 8 semanas. Comenzar durante las 2 últimas semanas de tratamiento.

250 mg 1 v/semana, hasta 6 semanas después de salir de la zona endémica.

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En Cuba se han orientado las siguientes medidas para aquellas personas que regresan después de haber permanecido en una zona palúdica: a) Regreso definitivo: • Si viene con un certificado de control, debe habérsele realizado chequeo antes de su salida del país en cuestión y tomado las 3 primeras dosis de tratamiento; en tal caso se le administra el resto de las dosis según el esquema de tratamiento radical antipalúdico. • Si no trae el certificado de control, éste se realiza en el Centro Provincial de Higiene y Epidemiología o en el Instituto de Medicina Tropical, y se le indica el tratamiento radical en su área de salud. b) Regreso temporal: • Se le administra cloroquina, 2 tabletas semanales durante 4 a 6 semanas; si se prolonga el regreso para la zona endémica, se procederá con tratamiento radical. En ambos casos, una vez terminado el tratamiento radical, se notificará al Departamento de Higiene y Epidemiología con nombre y dirección del paciente. Tratamiento de la enfermedad Ante un caso sospechoso o confirmado de paludismo, se procederá a su ingreso hospitalario y a la realización de un examen de gota gruesa. Debe comunicarse el hecho al centro de Higiene y Epidemiología por tratarse de una enfermedad de declaración obligatoria. Se procederá a la administración del tratamiento radical, con independencia del resultado de la gota gruesa, el cual tiene la finalidad de la curación y la prevención de su propagación (cuadro 78.2). Se basa en el empleo de 1 500 mg de cloroquina base durante 3 días de la manera siguiente:

• Cloroquina (fosfato de cloroquina), 4 tabletas de 250 mg, es decir, 1 g (600 mg base), luego 2 tabletas a las 6 h y seguir con 2 tabletas el 2do. y el 3er. días de tratamiento. • Este esquema se continúa con primaquina (fosfato de primaquina), 1 tableta de 26,3 mg (15 mg base) diaria durante 14 días. Ambas drogas ejercen su acción sobre los gametocitos, además, la cloroquina actúa en la fase eri-

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CUADRO 78.2 TRATAMIENTO DEL PALUDISMO Objetivos

Fármaco

Dosis

Curar la infección por P. falciparum resistente a la cloroquina.

Sulfato de quinina o

650 mg 3v/día/ 10-14 días. 600 mg en 300 ml de solución salina EV en 1 h; repetir c/6-8 h. Máximo 1 800 mg/día. 25 mg 2 v/d / 3 días. 500 mg 2 v/d / 5 días. 250 mg 4 v/d / 7 días. 900 mg 3 v/d / 3 días.

Diclorhidrato de quinina +

pirimetamina + sulfadiacina + tetraciclina + clindamicina.

Curar la infección por P. malariae y P. falciparum sensisensibles a la cloroquina.

Curar la infección por P. malariae y P. ovale.

Fosfato de cloroquina o

1 g (600 mg base), luego 500 mg a las 6 h y después 500 mg/d/ 2 días.

Clorhidrato de cloroquina.

250 mg (200 mg base) IM o EV c/6 h. Máximo: 900 mg/d.

Igual que para el P.malariae + fosfato de primaquina.

26,3 mg (15 mg base) diarios por 14 días.

trocítica aunque no evita la infección hepática. En el caso de P. falciparum, que no posee fase hepática, es un excelente gametocida, de ahí la eficacia de esta combinación en las infecciones por P. malariae, P. ovale y P. falciparum sensibles a la cloroquina; pero en el caso de P. falciparum resistente a la cloroquina, se emplea el esquema siguiente:

• Sulfato de quinina, 650 mg 3 veces al día durante 10 o 14 días, o • Diclorhidrato de quinina, 600 mg en 300 ml de solución salina EV en 1 h y repetir cada 6 u 8 h hasta una dosis máxima de 1 800 mg al día; más pirimetamina, 25 mg 2 veces al día /3 días; sulfadiacina, 500 mg 2 veces al día /5 días;

tetraciclina, 250 mg 4 veces al día /7 días, y clindamicina, 900 mg 3 veces al día durante 3 días. En aquellos pacientes con infección por P. falciparum resistentes a la cloroquina en estado grave, que no toleran la vía oral, se emplea la quinidina EV en la dosis de 6,25 mg/kg de quinidina base en 1 a 2 h, seguidos de una venoclisis constante de 0,0125 mg/kg de quinidina base/min, hasta que la parasitemia sea inferior al 1 %, o el enfermo tolere la vía oral. Para los pacientes en estado de coma, la quinidina EV es también el tratamiento más seguro. El riesgo de efectos tóxicos cardiovasculares por estas drogas es bajo si se cuantifican las concentraciones séricas del medicamento y se practica la vigilancia cardíaca (intervalo QT > 0,6 s o ensanchamiento del QRS más allá de la anchura basal). Se tendrán en cuenta las medidas generales y el tratamiento de las complicaciones. Si la anemia es intensa, es común que se requiera el empleo de transfusiones de sangre.

Es importante vigilar la glicemia, ya que la hipoglicemia es causa común de coma y, por otro lado, la quinina y la quinidina estimulan la liberación de insulina de las células beta del páncreas. En pacientes con infección por P. vivax y P. ovale se debe valorar el déficit de glucosa 6-fosfatodeshidrogenasa antes del tratamiento con la primaquina, empleada en estos casos para evitar las recaídas. En algunos casos ha sido necesaria la realización de hemodiálisis. Aunque no se dispone en los momentos actuales de una vacuna contra el paludismo, se trabaja en este sentido. Como quiera que las tres principales etapas del parásito en el hombre son antigénicamente diferentes, para obtener éxito sería necesario incluir, cuando menos, tres antígenos del parásito: esporozoíto, merozoíto y gametocito; de todas formas, una vacuna no tiene por qué tener el 100 % de eficacia, y obtener una que limite la magnitud de la parasitemia puede tener un efecto notable en la supervivencia, incluso si no tiene acción en la frecuencia de la infección por la morbilidad y mortalidad graves que se relacionan con parasitemias elevadas.

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79 ALGUNAS ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR DISTINTOS TIPOS DE GÉRMENES QUE NO EXISTEN EN CUBA Hay una serie de enfermedades infecciosas producidas por diferentes microrganismos (la mayoría protozoarios, helmintos, treponemas, clamidias, etc.), que aunque no existen en Cuba —al menos de forma autóctona—, se exponen de forma breve en este capítulo por considerar de utilidad su conocimiento para nuestros futuros médicos, que en algún momento pueden acudir a prestar ayuda a países donde sí existen. Por supuesto, no es posible describirlas todas, por lo que se ha escogido un pequeño número de ellas. Se excluyen el cólera y la peste bubónica, que ya fueron tratadas.

FILARIASIS Con este término se designa a un grupo de afecciones causadas por la infección por gusanos filiformes de la superfamilia de los filáridos. Las filarias invaden los tejidos linfáticos subcutáneos y profundos, y dan lugar a diferentes tipos de reacciones inflamatorias, agudas o crónicas.

Etiopatogenia Las filarias patógenas para el hombre son varias, pero se han señalado como principales:Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Brugia timori, Loa loa, Onchocerca volvulus y Dracunculus medinensis. Las hembras de las filarias liberan embriones filiformes en los tejidos y en la sangre. Estos elementos, llamados microfilarias, son muy activos y emigran constantemente, pero más en determinadas horas. En su tránsito por la sangre o tejidos periféricos son tomados por los artrópodos hematófagos (mosquitos y pulgas), que son los vectores. Los mosquitos Culex, Anofheles y Aedes trasmiten la filariasis bancrofti, mientras que la mosca Mansonia y el mosquito Anofheles son los vectores

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específicos de Brugia malayi. Por otra parte, el vector de Onchocerca es la mosca negra africana. Dentro del insecto, las microfilarias crecen hasta hacerse infectantes y luego son inoculadas a un individuo sano mediante su picadura.

Distribución geográfica Wuchereria bancrofti es endémica en casi todas las regiones cálidas y húmedas del mundo. En la América Latina se han detectado focos en Brasil, Surinam, Guyana Francesa, República Dominicana y Costa Rica. En Cuba, desde hace muchos años no se reportan casos autóctonos de filariasis, pero hay que mantener la vigilancia, pues existen los vectores y se han diagnosticado casos importados. Es común en África, Asia y las islas del Pacífico. También se encuentra W. Bancrofti en las zonas urbanas, donde proliferan los mosquitos vectores. Brugia malayi es endémica en las zonas rurales al suroeste de la India, en Asia Sudoriental, centro y zonas costeras del norte de China, y Corea del Sur. Brugia timori se presenta en las zonas rurales de las islas de Timor y otras, en el sudeste de Indonesia. La especie Loa loa se encuentra prácticamente sólo en el África tropical, en su costa occidental, y se considera que hay más de 1 millón de personas enfermas por este parásito. La oncocercosis afecta a más de 40 millones de personas y es, junto al tracoma, la causa fundamental de ceguera permanente en el mundo. Se le encuentra en el África tropical y al sur del Sahara. También en Guatemala, México, Venezuela y Brasil.

Cuadro clínico y diagnóstico Para la mejor comprensión global del cuadro clínico de la filariasis, es necesario recordar que algunas de ellas deben sus manifestaciones sobre todo a la presencia de los gusanos en los vasos linfáticos (W.

bancrofti, B. malayi y B. timori) o a una reacción alérgica de la piel y el tejido celular subcutáneo (casos producidos por Loa loa y Onchocerca), aunque también afectan las serosas. Si bien es cierto que en la etapa de cronicidad la clínica de estas parasitosis se diferencia más o menos bien, hay que tener presente que todas son dominadas en sus estadios tempranos por fenómenos agudos de hipersensibilidad en mayor o menor grado, por lo cual en todas se observan manifestaciones comunes, como fiebre, urticaria, crisis asmatiformes, y gran aumento de los eosinófilos en la sangre periférica.

Los cuadros agudos duran días o semanas y curan de manera espontánea para recurrir al cabo de semanas o meses. Al final llevan al cuadro crónico y característico de la elefantiasis (Fig. 79.1), por cierto no tan frecuente. La obstrucción crónica de los linfáticos es capaz de ocasionar ascitis, derrame pleural y articular, y otros edemas. Es fácil comprender que la ruptura de dichos vasos diseminados puede originar ascitis quilosa, quilotórax y quiluria, según el lugar donde ocurra el accidente. Al igual que en cualquier cuadro de linfangitis crónica, en ésta se intercalan episodios inflamatorios agudos.

Filariasis linfática El estudio más detenido de la filariasis llamada linfática, revela que las infecciones ligeras pueden transcurrir asintomáticas, pero por lo común en las infecciones medianas aparecen síntomas entre los 6 y 12 meses después de producirse éstas. En la filariasis por W. bancrofti hay dos formas biológicamente distintas: en la primera, las microfilarias circulan en la sangre periférica por la noche (periodicidad nocturna), con una concentración máxima entre las 10 de la noche y 2 de la madrugada. En la segunda forma las microfilarias circulan de manera continua en la sangre periférica, pero alcanzan su máxima concentración durante el día (subperiodicidad nocturna). Es lógico pensar que el cuadro clínico se relaciona en todo sentido con la toma linfática que se produce, la cual comienza por una inflamación y va seguida de obstrucción. Como expresión aguda de inflamación linfática (linfangitis), se presenta fiebre de grado variable con escalofríos, cefalea, vómitos, dolores musculares y fotofobia. Cuando se afectan los vasos periféricos, aparece el enrojecimiento, y los trayectos linfáticos son dolorosos a la palpación. Si se afectan los linfáticos abdominales, puede haber dolor y otros signos que hagan sospechar un abdomen agudo. Los ganglios regionales casi siempre participan del proceso e, incluso, a veces la adenitis precede a la linfangitis. No son raras las fístulas a expensas de la linfangitis o de algún ganglio supurado; en ocasiones, y sobre todo en el caso de W. bancrofti, se afectan los vasos del cordón espermático y de los testículos, lo que da lugar a orquitis, epididimitis y funiculitis.

Fig. 79.1. Elefantiasis filariásica (foto tomada de Dermatología y Sifilología, del Dr. Vicente Pardo Castelló, 1953).

Las filariasis linfáticas se comportan a veces de forma atípica, pues los parásitos emigran al pulmón y otros tejidos y no se hallan en la sangre. Estos casos, donde aparece más claramente el cuadro de broncospasmos nocturnos o infiltrados pulmonares, son capaces de llevar a la hipertensión pulmonar irreversible. El diagnóstico de la filariasis linfática se sospecha por el antecedente de exposición y el cuadro clínico en su etapa inflamatoria aguda o crónica, aunque en este último caso tiene poco valor terapéutico. De

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todas formas, el diagnóstico positivo se hace con el hallazgo del parásito. Las microfilarias son muy difíciles de detectar, tanto al principio como en la etapa crónica de la enfermedad. En los estudios intermedios tempranos, cuando hay adenopatías, se las suele encontrar con mayor frecuencia en la sangre periférica durante la noche (periodicidad nocturna). Las técnicas de concentración son útiles, sobre todo para descubrir las microfilarias en los derrames quilosos, en los hidroceles, etc. Un método que facilita el hallazgo de los parásitos consiste en administrar 100 mg de Hetrazán o similar por vía oral, pues con él se logran muestras sanguíneas positivas al cabo de 30 a 60 min. Las microfilarias se observan en la gota gruesa, pero más sensible resulta el filtrado o los concentrados mediante centrifugación de la sangre. Algunos gusanos adultos y vivos se visualizan en los linfáticos mediante el utrasonido; sus movimientos observados han sido llamados “la danza de las filarias”.

Oncocercosis y filariasis cutáneas En general, Onchocerca volvulus y Loa loa son causantes de lesiones que predominan en la piel y tejido celular subcutáneo. La oncocercosis, llamada también ceguera de los ríos, es una enfermedad crónica, no mortal, causada por una filaria que forma nódulos fribrosos en los tejidos subcutáneos, sobre todo en la cabeza y en los hombros, como ocurre en América, pero en el África afecta sobre todo la pelvis y las extremidades inferiores. Estos nódulos, muy característicos del cuadro clínico, aparecen en número de 10 a 20 y a veces más y encierran a los gusanos vivos o muertos, los que dan lugar a fenómenos de hipersensibilidad, que se expresan en la piel por prurito y lesiones erisipeloides. En los casos crónicos la piel se liquenifica, y el constante rascado causa las ingles colgantes cuando esa región es la pruriginosa. Los gusanos adultos producen microfilarias que emigran en su mayoría a través de la piel, invaden los ojos y afectan la visión en distinta medida, que a veces llega hasta la ceguera total. La filariasis por Loa loa se caracteriza por edemas localizados y transitorios de origen alérgico, causa-

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dos por la constante migración del gusano adulto. A la infección se le llama también “edema de calabar”. La hinchazón se localiza en cualquier parte del cuerpo y puede ser de diferente tamaño y acompañarse de prurito y dolor. El diagnóstico de la oncocercosis se establece con la visualización del parásito. Esto se logra mediante el raspado de la piel en un lugar irritado o tomando una pequeña porción de ésta, que se monta en solución salina y se mira directamente al microscopio; se ven así muchas microfilarias muy activas. Las de Loa loa se detectan mediante el examen de la sangre extraída durante el horario diurno.

Tratamiento de la filariasis Tratamiento profiláctico Se deben controlar los mosquitos y las pulgas mediante medidas adecuadas. El uso profiláctico de Hetrazán es dudoso en sus resultados. Tratamiento de la enfermedad Los ataques agudos de filariasis se resuelven de forma espontánea, pero el tratar los gusanos adultos o las microfilarias es problemático. Se cuenta hoy con una droga más o menos efectiva para Wuchereria bancrofti, Brugia malayi y Brugia timori: la dietilcarbamacina (DEC), que se administra en la dosis de 6 mg/kg/día y se expende con los nombres de Hetrazán, Noticine y Banocide, la cual hace desaparecer casi todos los gusanos adultos. Después del tratamiento a veces reaparecen las microfilarias, pero pocas, por lo tanto es necesario repetir éste cada cierto tiempo. En algunos casos la presentación de reacciones adversas ha limitado su uso. En caso de reaparición de las microfilarias, puede usarse sal de cocina con DEC, de 6 meses a 2 años, lo cual resulta efectivo. El tratamiento quirúrgico del linfedema crónico (elefantiasis) para producir cortocircuitos que favorezcan el drenaje linfático de la región afectada, es efectivo en algunos casos. La droga de elección en el tratamiento de la oncocercosis hoy día es el ivermectín en una dosis única de 150 µg/kg de peso, 1 o 2 veces al año. No debe administrarse a niños menores de 6 años ni a mujeres gestantes o que estén lactando.

TOXOPLASMOSIS Es la infección causada por Toxoplasma gondii, que origina manifestaciones viscerales variadas y con particular relevancia alteraciones cerebrales y coriorretinitis, y ocasiona la enfermedad de forma congénita y adquirida.

Etiología Toxoplasma gondii es un protozoario que parasita a pájaros y mamíferos. Es intracelular obligado e invade y se multiplica asexualmente dentro del citoplasma de células nucleadas. Suele vivir por mucho tiempo en el tejido muscular y cerebro cuando adquiere la forma quística. Se reproduce de forma sexual sólo en el tracto intestinal de los gatos. La ingestión de alimentos contaminados con heces de gato constituye una forma común de adquirir la parasitosis. La infección también ocurre al comer carne cruda o poco cocida que contiene quistes; esto se observa con mayor frecuencia al comer cordero, cerdo o carne de res. La toxoplasmosis puede ser trasmitida por vía transplacentaria si la madre resulta infectada durante el embarazo, o algún proceso inmunosupresor reactiva una infección latente previa. Otra forma de adquirir la infección es por medio de una transfusión de sangre entera o de glóbulos, o mediante un trasplante de órgano.

Cuadro clínico Es habitual que la infección sea asintomática, pero puede ocasionar linfadenopatía cervical y axilar. Cuando se desarrolla la infección aguda, el cuadro clínico recuerda al de la mononucleosis infecciosa con fiebre, adenopatías, mialgia, hepatosplenomegalia, faringitis y malestar general; aunque a veces persiste por semanas y meses, casi siempre es autolimitado. Existe una forma clínica severa y diseminada, hecha de neumonitis, miocarditis, meningoencefalitis, polimiositis, rash difuso maculopapular, fiebre alta con escalofríos y postración. No es común la forma fulminante. Cuando la toxoplasmosis se presenta en enfermos inmunosuprimidos, suele adoptar una forma clínica severa, tal es el caso del SIDA, donde se añaden trastornos neurológicos.

Cuando se afecta el SNC como enfermedad primaria, se observan defectos neurológicos focales, tales como pérdidas sensoriales o motoras, parálisis de nervios craneales, anormalidades visuales y convulsiones. También se producen síntomas generales propios de este sistema, como confusión mental, fiebre y coma. En ocasiones ocurre una neumonitis intersticial, que si llega a consolidar, provoca una insuficiencia respiratoria; además, se señala en este marco la miocarditis causante de insuficiencia cardíaca. La llamada toxoplasmosis congénita resulta casi siempre de una infección primaria de la madre durante el embarazo. Las mujeres infectadas antes de la concepción casi nunca trasmiten la enfermedad al feto, a no ser que ésta haya sido reactivada durante el embarazo por algún proceso inmunosupresor. La clínica de la forma congénita varía desde el aborto espontáneo a la muerte temprana del feto. Cuando se produce el nacimiento, el cuadro del niño será severo con íctero, rash y hepatosplenomegalia, seguido de la tétrada característica de coriorretinitis bilateral, calcificaciones cerebrales, hidrocefalia o microcefalia y retardo psicomotor. El pronóstico en estos casos es pobre. Otros niños nacidos con infecciones menos severas o cuando la madre fue infectada en el 3er. trimestre del embarazo, nacen en apariencia saludables, pero son de alto riesgo y algunos desarrollan la enfermedad meses o años después del nacimiento. En cuanto a la toxoplasmosis ocular, resulta de la infección congénita reactivada luego de la 2da. y 3ra. décadas de la vida. La retinitis necrotizante y la granulomatosis inflamatoria de la coroides siguen al proceso inicial. La recurrencia de la coriorretinitis causa dolor ocular, visión borrosa y ceguera ocasional.

Diagnóstico El diagnóstico se hace por la demostración del germen en un frotis, por el cultivo en ratones o por métodos serológicos. Los frotis del sedimento del líquido cefalorraquídeo teñidos con colores de Wright o Giemsa pueden conducir al diagnóstico. El parásito se aísla durante la fase aguda de la enfermedad por inoculación al ratón o también cultivando algún material logrado por biopsia, pero requiere mucho tiempo, 5 o 6 semanas, hacer la demostración.

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Tratamiento

Etiopatogenia

Tratamiento preventivo Una forma de evitar la enfermedad es no comer carne cruda o poco cocida y hacer un lavado correcto de las manos después de manejar carne cruda. Hay que ser muy cuidadoso al disponer cualquier material contaminado con heces de gato. La quimioprofilaxis se recomienda en casos de SIDA; la combinación de trimetoprim-salfametoxazole es la mejor en la dosis de 20 mg/kg/día, por vía EV, por 4 días, o la misma dosis por vía oral durante 21 días.

Existen cuatro grupos o complejos principales de leishmanias: Leishmania donovani, causante del kala-azar o forma visceral de la enfermedad; L. tropica y L. mexicana, agentes causales de la forma cutánea, y L. brasilensis, responsable de la expresión mucocutánea del morbo. También se describen otras variedades americanas como la peruana, la panamensis y la guyanensis, aunque para algunos autores constituyen subgrupos de Leishmania brasilensis. Leishmania tropica es la causante del clásico “botón de Oriente”, “botón de Dehli” o “úlcera de Bagdad”, o también leishmaniasis del viejo mundo. L. mexicana produce lo que se conoce como “úlcera de los chicleros” o “mandíbula de los bosques”, por la lesión que provoca a ese nivel. Leishmania es trasmitida por las llamadas moscas de las arenas (Phlebotomus y Lutzomyia), las cuales sobreviven en los vertebrados que les sirven de hospedero en calidad de amastigotas intracelulares. Estas moscas son infectadas al picar humanos o animales. Los reservorios animales incluyen a los caninos, roedores y otros. La infección se trasmite también por transfusiones de sangre. Diferentes especies de parásitos se suelen identificar por determinación de isoenzimas o mediante anticuerpos monoclonales.

Tratamiento de la enfermedad La mayoría de las personas inmunocompetentes no necesitan tratamiento, a menos que presenten alguna alteración visceral de la enfermedad o síntomas severos. De todas formas, debe tratarse la toxoplasmosis aguda del recién nacido, las gestantes y de los inmunosuprimidos. No se conoce ningún tratamiento para erradicar la forma quística de la infección. El más eficaz es la combinación de pirimetamina con sulfadiacina para tratar la forma proliferativa. Dosis: pirimetamina, 25 a 100 mg/día/3 a 4 semanas, más sulfadiacina, 1 a 1,5 g cada 6 h por vía oral durante 3 a 4 semanas. La pirimetamina es un antifólico capaz de producir inhibición medular, lo que se minimiza administrando a la vez leucovorín (ácido folínico), 10 mg diariamente. Los pacientes con toxoplasmosis ocular deben ser tratados además con corticosteroides. En las embarazadas agudamente infectadas decrece la incidencia de infectación fetal y como quiera que la pirimetamina no debe usarse en las primeras 16 semanas del embarazo, se puede intentar el empleo de spiramycin, de 3 a 4 g/día / 3 a 4 semanas. Esta droga es más segura para la embarazada, pero es menos activa que la combinación establecida. Además, no atraviesa la placenta.

Leishmaniasis visceral o kala-azar Esta enfermedad es causada por parásitos del complejo Leishmania donovani (L. donovani, L. infantum y L. chagasi) y ocurre en la India, China, sur de Rusia, África, en la cuenca del Mediterráneo y en varios lugares de Centro América. Los niños y jóvenes son muy susceptibles en particular.

Cuadro clínico

LEISHMANIASIS Con el nombre de leishmaniasis se designa desde hace años, a las infecciones del hombre causadas por protozoarios flagelados pertenecientes al género Leishmania y que producen enfermedad visceral, cutánea o mucocutánea.

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La lesión primaria aparece en el lugar donde el individuo infectado sufrió la picada por el flebótomo, la cual es inaparente, pero desde la picadura se diseminan los parásitos por vía sanguínea hacia los ganglios linfáticos, bazo, hígado y médula ósea. Los signos se presentan de forma gradual, entre 2 semanas y 1 año después. El cuadro sindrómico clásico consiste en fiebre irregular, hepatosplenomegalia y

pancitopenia, así como hipergammaglobulinemia policlonal con inversión del índice serina-globulina. Se produce gran toma del estado general y en casos no tratados la muerte ocurre entre 1 y 2 años en el 80 o 90 % de los enfermos sintomáticos. En ocasiones se observan casos subclínicos con pocos síntomas, la mayoría de los cuales remiten de manera espontánea. En esta misma variedad, hay una minoría que progresa hasta el cuadro visceral completo. Los pacientes que sobreviven a la enfermedad hacen resistencia a nuevos ataques, a menos que sufran por otra causa una depresión de su sistema inmunitario.

Diagnóstico El diagnóstico del kala-azar se realiza mediante frotis teñidos con Giemsa, donde se demuestran los parásitos, o mediante cultivos de aspiraciones de médula, bazo, hígado o ganglios linfáticos. En la actualidad existen pruebas serológicas específicas. Por medio de un antígeno recombinante se puede predecir cuales de los casos subclínicos desarrollarán el cuadro visceral grave y completo si no son tratados.

Tratamiento Tratamiento preventivo La lucha por la erradicación de los vectores y sus reservorios constituye la base del tratamiento profiláctico de esta enfermedad. El empleo de DDT en atomizaciones residuales contra las moscas flebótomas es una buena medida. Se procurará poner mayas en puertas y ventanas, así como usar mosquiteros. El empleo de repelentes favorece la lucha contra esos insectos, más no garantiza el 100 % de efectividad. Tratamiento de la enfermedad visceral Las drogas de elección son: Isetionato de pentamidina, 2 a 4 mg/kg, por vía IM, diarios, o en días alternos hasta aplicar 15 dosis; anfotericín B, 0,25 a 1 mg/kg, en infusión lenta diaria o en días alternos, durante 8 semanas; o compuestos de antimonio pentavalentes en la dosis diaria de 20 mg/kg de peso, durante 20 o 28 días, por vía IM o EV. Los casos de leishmaniasis visceral de la India o América del Sur responden bien al tratamiento, no así las formas africana, mediterránea y asiática.

ESQUISTOSOMIASIS O BILHARZIASIS La esquistosomiasis es una infección crónica causada por los trematodos del género Schistosoma. Estos helmintos habitan el sistema circulatorio del hombre y de animales de los países tropicales y subtropicales, donde depositan grandes cantidades de huevos, muchos de los cuales persisten en el organismo humano y ocasionan una reacción inflamatoria de los tejidos. Los órganos y tejidos que con mayor frecuencia se afectan son: pulmones, genitales, peritoneo y mesenterio, hígado, bazo, colon, recto y vejiga.

Etiopatogenia Hoy se conocen 5 tipos de schistosomas que infectan al hombre: S. haematobium, que afecta el sistema genitourinario y está muy extendido en el continente africano; también se le suele encontrar en el Medio-Este y en la India. S. mansoni, se halla en África y es la única especie que afecta a América y el Caribe; se le ve en Brasil, Surinam, Venezuela y en algunas islas del Caribe. S. japonicum sólo aparece en Asia, sobre todo China y las Islas Filipinas. S. mekongo produce la enfermedad en Laos y Cambodia. Y, por último, S. intercalatum, propio de África Central. En la actualidad se describen otras especies no aceptadas por todos. Los vermes adultos viven y copulan en las venas del mesenterio o en la vejiga. Algunos huevos atraviesan la mucosa intestinal o de la vejiga y pasan a las heces y a la orina. Ellos maduran en agua fresca, donde son llevados por personas infectadas y liberan miracidios, que se multiplican dentro de determinado caracol y producen miles de cercarias. Éstas penetran en la piel de aquellos que se exponen, y se transforman en schistosomula, después se convierte en un gusano adulto sexualmente activo en las venas intestinales o en los plexos del tracto genitourinario, en dependencia de la especie. Los huevos aparecen en las heces fecales u orina. Se calcula que la vida de los gusanos adultos se encuentra entre los límites de 3 a 37 años. Debe quedar claro que la infección se adquiere por contacto con el agua que contiene larvas (cercarias), las que se han desarrollado en los caracoles de agua dulce.

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Cuadro clínico

Diagnóstico

Poco tiempo después de la entrada de las cercarias a través de la piel del individuo, que por una razón u otra se puso en contacto con el agua que las contenía, se produce un prurito local intenso y a veces una pequeña pápula que se mantiene por una semana (prurito del nadador); después hay un período de incubación asintomático que dura entre 4 y 8 semanas, lapso que necesitan las cercarias para completar su evolución. La enfermedad se inicia de forma aguda, con independencia del tipo de esquistosoma. Comienza con fiebre elevada remitente, escalofríos, cefalea, vómitos, artralgias, eritemas urticarianos y marcada eosinofilia. A veces, los huevos ganan el sistema nervioso y se produce una mielitis transversa o convulsiones. Esta forma febril es la llamada schistosomiasis aguda o “fiebre de Takoyama”. Por lo general, pasados de 3 a 7 meses comienza la fase crónica o de las localizaciones, cuyos síntomas varían según los órganos invadidos y se deben a la respuesta del organismo a los huevos retenidos en los tejidos. S. mansoni y S. japonicum afectan la mucosa intestinal, que se ulcera y da lugar a diarreas sanguinolentas. Al progresar las lesiones producen fibrosis focales, estrechez, fístulas y papilomatosis. Si se trata de S. haematobium se originan con frecuencia ulceraciones de la pared vesical que causan disuria y hematuria. Las consecuencias de estos hechos son una cistitis crónica y estrecheses que generan hidrouréteres e hidronefrosis. A veces se producen papilomas en la vejiga capaces de degenerar hacia la malignidad. Aquí se observan infecciones secundarias del tracto genitourinario, con cierta predilección por la salmonela. S. mansoni y S. japonicum causan una granulomatosis hepática al reaccionar el organismo contra sus huevos, lo que conduce a una cirrosis nodular periportal difusa. La función de los hepatocitos por lo general no se afecta seriamente, pero sí la circulación portal y en ocasiones ocurre una hipertensión severa en este circuito, de lo que resultan hematemesis a veces graves. La hipertensión portal puede “desviar” los huevos hacia los pulmones, lo cual produce una arteritis focal obliterativa que lleva a la hipertensión pulmonar y al cor pulmonale crónico.

En las zonas donde la enfermedad es endémica, ésta se sospecha ante un enfermo con urticaria recidivante asociada a brotes de cistitis y hematuria o una hepatosplenomegalia de tipo cirrótico con brotes de disentería aguda. El diagnóstico etiológico y definitivo sólo es posible cuando se descubren huevos de esquistosomas en las heces fecales, en la orina o por medio de biopsia de la mucosa intestinal o vesical. Las pruebas serológicas son muy sensibles y específicas. La ultrasonografía es capaz de detectar huevos.

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Tratamiento Tratamiento preventivo Se realiza mediante un riguroso control de los viajeros que entran en el país, donde no existe esta enfermedad, pero se debe recordar que sí pudieran encontrarse los caracoles susceptibles que les servirían de intermediarios. Se hace pesquisaje a aquellos viajeros cubanos que provienen de países donde esta enfermedad es endémica y a extranjeros procedentes de regiones endémicas que van a residir en Cuba. También se impone tratamiento y seguimiento a todos los casos diagnosticados; por otra parte, se ofrece educación sanitaria a viajeros cubanos que van a permanecer en países donde existe la enfermedad. De todas formas, se debe evitar escrupulosamente el contacto con aguas contaminadas. Tratamiento de la enfermedad Se usan tres drogas para su tratamiento: Praziquantel. Se administran 20 mg/kg, 2 veces al día (1 sola dosis), para S. mansoni y S. haematobium, y 20 mg/kg, 3 veces al día (1 sola dosis), para el S. japonicum y S. mekongo. De todas formas, esta droga no afecta la schistosomula en desarrollo ni tiene efectos sobre las etapas iniciales de la enfermedad. Oxamniquine. Es efectiva sólo contra S. mansoni (las cepas africanas son más resistentes que las americanas), 30 mg/kg/día, por 1 o 2 días para la africana y 15 mg/kg/ 1 día para la americana. Metrifonate. Es usado sólo para el S. haematobium. Se dispensa en 3 dosis, que se administran 1 vez a la semana. Es muy barata.

PINTA Con este nombre se designa a una treponematosis endémica que se observa entre los indios de México, habitantes de la América Central, América del Sur y el Caribe. No es muy contagiosa y su trasmisión no está bien comprendida. Los agentes causales son Treponema pallidum, subespecie endemicum no venérea; T. pallidum, subespecie pertenue; frambesia y T. carateum. Todos son morfológica y serológicamente indistinguibles del Treponema pallidum, subespecie pallidum (sífilis).

Clínica Pinta produce lesiones limitadas al dermis. Comienzan en el sitio de inoculaciòn como una pequeña pápula, la cual progresa hasta convertirse en varios meses en una placa eritematosa. Luego se desarrollan lesiones eritematoescamosas, en particular en las extremidades, la cara y el cuello. Después de algunos meses se presentan placas azulosas simétricas en cara, extremidades y sobre las eminencias óseas. Luego se despigmentan y semejan un vitiligo (Fig. 79.2); puede ocurrir hiperqueratosis en las manos y los pies. Las lesiones destructivas dejan una cicatriz.

Diagnóstico Se realiza por la aparición de las lesiones típicas en personas que viven en las áreas endémicas. La prueba de VDRL, así como la determinación de la absorción de anticuerpos fluorescentes del treponema son positivas, pero no distinguen esta enfermedad de la sífilis.

Tratamiento La penicilina benzatínica, en dosis de 1 200 000 U, produce la curación con una rápida desaparición de las espiroquetas. Los niños con menos de 45 kg de peso recibirán 600 000 U.

TRIPANOSOMIASIS Las tripanosomiasis son las enfermedades causadas por protozoarios del género Trypanosoma. La legendaria enfermedad del sueño en África se debe a Trypanosoma brucei, y la de Chagas, a Trypanosoma cruzi, en América Latina fundamentalmente.

Tripanosomiasis africana Esta enfermedad, causada por protozoarios del género Trypanosoma, ocasiona una infección crónica acompañada de linfadenopatía generalizada y con frecuencia una meningoencefalitis grave, la cual es de pronóstico sombrío.

Etiología y patogenia

Fig. 79.2. Lesiones típicas de pinta (foto tomada de Dermatología y Sifilología del Dr. Vicente Pardo Castelló, 1953).

La tripanosomiasis africana es causada por T. brucei gambiense en el occidente y centro de África, y por T. brucei rhodesiense en África del Este; ambas son trasmitidas por la mosca tsetsé. Los gérmenes llevados por la picadura de la mosca se multiplican por fisión binaria y se diseminan por todo el torrente circulatorio y linfático 1 semana después de la inoculación. Esta multiplicación ocurre hasta que se eleven los anticuerpos específicos producidos por el huésped, lo cual reduce el número de organismos infectantes. No obstante, algunos parásitos escapan a la destrucción inmune mediante un cambio en sus antígenos de superficie; comienza así un nuevo ciclo de multiplicación si la infección no es tratada. La tripanosomiasis africana se trasmite también por transfusiones.

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Cuadro clínico

Tratamiento

La enfermedad del sueño rodesiana es más aguda e intensa que la gambiense, y capaz de producir la muerte en 1 año; por el contrario, esta última variedad recurre a veces por períodos más o menos largos y en ocasiones cursa de forma subclínica. En el sitio atacado por la mosca se forma una pápula entre algunos días y 2 semanas luego de la picadura; dicha pápula evoluciona hacia un nódulo rojizo, indurado y doloroso. Se le conoce como chancro tripanosomial, el que desaparece de manera espontánea. La próxima fase de la enfermedad se manifiesta o evoluciona por lo general en meses, sobre todo en los nativos, pero también lo hace abruptamente. Entonces se registra una fiebre intermitente, cefalea, rigidez y edemas transitorios, sobre todo cuando se diseminan los tripanosomas por la sangre, la linfa y la médula ósea. A veces se presenta un rash evanescente circinado eritematoso, de corta duración. Este eritema se suele ver de 6 a 8 semanas después de la infección. Con frecuencia se encuentra una linfadenopatía generalizada. El aumento de tamaño de los ganglios del triángulo cervical posterior constituye un signo que se observa en la enfermedad del sueño gambiano; en esta variedad clínica, la toma del SNC ocurre después de meses o años, pero en la rodesiana se presenta al cabo de algunos meses. La afectación del SNC causa cefalea frecuente, incapacidad para concentrarse, cambios en la personalidad, así como lasitud progresiva e indiferencia, sueño diurno, hiperfagia, temblores, ataxia y coma terminal.

Tratamiento preventivo Quizás la mejor profilaxis sea no vivir en áreas endémicas. Si esto no es posible, debe establecerse el ataque sistemático de los vectores mediante insecticidas de acción residual. En lo individual se usará ropa adecuada de color claro, con pantalones largos y camisas también de mangas largas. Se deben aplicar sustancias repelentes en evitación de la picadura de la mosca tsetsé. La profilaxis con pentamidina, 4 mg/kg IM cada 3 a 6 meses, preconizada por algunos como prevención de la forma gambiana es riesgosa, pues puede causar insuficiencia renal y diabetes.

Diagnóstico A veces el diagnóstico es muy difícil en el orden clínico, aunque cuando la enfermedad es aguda y con chancro tripanosómico se le sospecha con fundamento, sobre todo en zonas endémicas. El diagnóstico positivo se hace al encontrar los tripanosomas en la sangre, en el LCR y en los ganglios. La muestra obtenida debe examinarse en gota gruesa, donde se aprecian microrganismos en movimiento. Las pruebas serológicas, tales como el ensayo inmunofluorescente y el test ELISA son útiles. Cuando está afectado el SNC, la presión del LCR aumenta, también las proteínas y los linfocitos, y hay una marcada elevación policlonal de la IgM.

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Tratamiento de la enfermedad Al comienzo de la enfermedad, antes de que se afecte el SNC, la suramina constituye la droga de primera línea para las infecciones producidas por el tripanosoma rodesiano y la pentamidina, para el gambiense. En los estados avanzados de la afección se han obtenido resultados satisfactorios administrando melarsoprol (Arbosal), en ambas formas de tripanosomiasis africana. La suramina se administra después de una prueba de sensibilidad, con 100 mg EV. De no ocurrir reacción, es seguida por 1 g EV al otro día, para continuar con igual dosis en los días 3, 7, 14 y 21, hasta una dosis total de 5 g. A los niños, después de la prueba realizada con 100 mg EV, se les darán 20 mg/kg. La pentamidina se dispensa en ámpulas de 250 mg para las vías IM o EV lenta, en días consecutivos o alternos, hasta aplicar 5 o 10 dosis. Produce hipertensión arterial brusca. El melarsoprol es el medicamento indicado en caso de toma del SNC, no obstante ser muy tóxico. Es capaz de añadir con su toxicidad un cuadro de encefalopatía reactiva y una dermatitis exfoliativa. Por lo común se recomienda un curso de 3 días con 2 a 3,6 mg/kg/día EV, lo cual se repite a las 2 semanas siguientes. Con un intervalo de 7 días se hace de nuevo el ciclo con aumento de la dosis y 7 días después se vuelve a repetir. Este medicamento es un derivado arsenical del BAL, por tanto, aparecerán manifestaciones tóxicas correspondientes al arsénico en el riñón y tubo digestivo. También se recomienda la eflornitina, efectiva contra la tripanosomiasis gambiense en sus esta-

La enfermedad está limitada al continente americano y se distribuye en las zonas rurales de México, América Central y del Sur. También se la encuentra en los Estados Unidos y se calcula que más de 100 000 emigrantes que viven en este país están infectados de forma crónica. En algunas partes de América del Sur la cardiopatía por enfermedad de Chagas constituye la primera causa de muerte en menores de 45 años.

Fase aguda. También llamada enfermedad aguda de Chagas. Ocurre sobre todo en niños y se caracteriza por el hallazgo de formas del parásito en la sangre periférica. Cursa con fiebre recurrente o continua, linfadenopatía, hepatosplenomegalia, y a veces edema de la cara y un rash morbiliforme, llamado chagoma; se observa edema unilateral periocular y palpebral con conjuntivitis y adenopatía preauricular, que se denomina signo de Romaña; para otros, el signo de Romaña exige que el edema sea en ambos ojos. Con frecuencia ocurre una miocarditis demostrada de manera eléctrica y clínica. El 5 o 10 % de los enfermos con miocarditis y encefalitis fallecen, pero en una gran proporción de casos la infección decursa prácticamente asintomática. Fase latente. Después de pasada la fase aguda, los enfermos pueden albergar por mucho tiempo el protozoario T. cruzi en pequeña cantidad y mantenerse asintomáticos; sin embargo, debido a un control sistemático o a un examen fortuito se encuentran con alguna frecuencia signos electrocardiográficos de afectación cardíaca. Fase crónica. Por lo común, 1 o 2 años y a veces décadas después, el enfermo presentará los síntomas tardíos de la infección, los que expresan daño en el corazón y tracto digestivo sobre todo. Los síntomas y signos cardíacos varían desde las arritmias hasta la insuficiencia cardíaca congestiva con predominio derecho. La degeneración del sistema de conducción da lugar al síndrome de Stokes-Adams y a muerte súbita por bloqueo cardíaco. El bloqueo de rama es la alteración más constante en el ECG. Las lesiones crónicas del tracto digestivo remedan síntomas de la acalasia esofágica y el megacolon. La primera se presenta como una disfagia o regurgitación que a veces provoca una infección pulmonar por aspiración o una severa malnutrición. El megacolon conduce a constipación severa y a vólvulos intestinales. Estos pacientes crónicos están inmunosuprimidos, lo que es capaz de conducir a una reactivación de la infección original con gran parasitemia y tránsito por un segundo estadio agudo. La trasmisión placentaria de la afección da lugar a abortos y enfermedad neonatal crónica, con altas tasas de mortalidad y de fetos muertos.

Cuadro clínico

Diagnóstico

Para su mejor comprensión, se señalarán tres fases de la enfermedad: aguda, latente y crónica.

El diagnóstico positivo se hace demostrando la presencia de T. cruzi en el paciente o por pruebas

dios temprano y tardío. Se administra por vía EV, 400 mg/kg/día divididos en 4 dosis, en un período de 14 días, y se continúa con 300 mg/kg/día, VO, por 3 o 4 semanas.

Tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas Es el resultado de la infección por Tripanosoma cruzi, la cual causa una miocardiopatía crónica, así como megaesófago y megacolon.

Etiología La tripanosomiasis cruzi es trasmitida por diversas especies de chinches selváticas; éstas, a la vez que pican, depositan heces fecales que contienen tripomastigotes en la piel. Estas formas infectantes entran a través de la picadura o atraviesan las membranas mucosas. Entonces los parásitos invaden los macrófagos en el sitio de entrada y se transforman en amastigotos, que se multiplican por fisión binaria y son liberados como tripomastigotes en el torrente circulatorio y los espacios hísticos, desde donde infectan otras células. Las del sistema reticuloendotelial, del miocardio, los músculos y del SNC son afectadas con mayor frecuencia. El hombre se convierte en reservorio y también otros mamíferos, como perros, gatos, ratas y armadillos. Debe recordarse que la enfermedad puede ser trasmitida por transfusiones de sangre y contacto con ella o sus derivados. Se reportan también contagios por trasplantes de órganos. La vía transplacentaria es involucrada.

Epidemiología

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serológicas. En la etapa aguda es posible observar parásitos en la sangre periférica mediante el examen de gota gruesa o delgada. En las zonas endémicas se usa el xenodiagnóstico, que consiste en hacer que un vector producido en el laboratorio y libre de parásitos pique al sospechoso. De ser positivo, a los 8 o 10 días aparecerán los parásitos en el tubo digestivo de la chinche.

Tratamiento Tratamiento preventivo Se debe educar a la población respecto al modo de trasmisión y métodos de prevención. Realizar el ataque sistemático de los vectores que infectan las casas mediante el empleo de insecticidas de acción residual. Recomendar el uso de mosquiteros. Deben estudiarse a los donantes de sangre que viven o provengan de zonas endémicas. La trasmisión por esta vía se evita añadiendo 25 ml de violeta de genciana al 0,5 % a cada 500 ml de sangre, 24 h antes de su uso. Tratamiento de la enfermedad La aplicación de tratamiento en la etapa aguda reduce de forma rápida la parasitemia, acorta la enfermedad clínica y logra la reducción de la mortalidad, pero habitualmente no erradica la infección. La única droga efectiva y que ofrece alguna esperanza es el nifurtimox, que se administra en la dosis de 10 mg/kg de peso / día durante un período de 2 a 4 meses. Se indican variantes para los niños.

1. Porque en Medicina Interna muchas afecciones, infecciosas o no, sistémicas o localizadas, producen cuadros de conjuntivitis y queratoconjuntivitis u otras alteraciones oculares que plantean el diagnóstico diferencial con el tracoma. 2. Por la gran amenaza que pende sobre la visión de quienes la padecen, lo cual aconseja conocer este padecimiento y así añadir un conocimiento más en el combate contra la ceguera. 3. Por el contacto y relaciones de nuestro país con el mundo donde el tracoma es endémico.

Epidemiología La distribución de este morbo es mundial. Se presenta como una enfermedad endémica, con mayor frecuencia en las comunidades rurales más pobres en los países subdesarrollados. En las zonas endémicas, los niños son más afectados que los adultos y deja grados variables de cicatrices invalidantes. Se la encuentra en parte del norte de África, en el Oriente Medio, en la India y el sudeste Asiático; también en la América Latina y entre los aborígenes australianos, en las islas del Pacífico y en varias regiones de Estados Unidos. En aquellas áreas o comunidades donde hay tracoma grave causante de ceguera, se producen epidemias de conjuntivitis bacteriana cada 1 o 2 años, lo cual favorece la acción de los factores nocivos de la infección por tracoma con las consecuencias esperadas.

Etiología

TRACOMA. CONJUNTIVITIS GRANULAR. OFTALMÍA EGIPCIA El tracoma es una conjuntivitis crónica causada por Chlamydia trachomatis, caracterizada por exacerbaciones progresivas y remisiones con hiperplasia folicular conjuntival, neovascularización corneal y producción de cicatrices en la conjuntiva, la córnea y los párpados. Esta afección corresponde al dominio del oftalmólogo, pero se estudia, aunque someramente, en esta obra por tres razones fundamentales:

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Dentro del género clamidia se distingue la especie Chlamydia trachomatis y de ella, los tipos A, B y C son causantes del tracoma clásico, capaz de producir ceguera que se difunde de un ojo al otro por las secreciones oculares o por contacto de las manos con los ojos, por las moscas o por los artículos de uso personal contaminados (toallas, pañuelos y otros).

Cuadro clínico El inicio de la enfermedad es casi siempre lento y solapado: en los casos leves, los pacientes se suelen quejar de ligero malestar ocular, lagrimeo, sensibilidad a la luz, sensación de cuerpo extraño e incluso escasa secreción purulenta en los ojos al levantarse; en los graves con toma de la córnea, la fotofobia es

intensa. El tracoma no produce abundantes secreciones oculares, a menos que esté complicado con una infección bacteriana. En el examen físico se observa, al inicio de la enfermedad, una conjuntivitis folicular con hipertrofia papilar e infiltración inflamatoria que afecta de forma más característica la conjuntiva tarsal superior. Es importante evertir el párpado superior para detectarla. Los folículos son elevaciones como granos amarillentos que miden de 0,2 a 2 mm de diámetro. La córnea se afecta fundamentalmente en su mitad superior. A medida que progresa la enfermedad, se produce cicatrización de la conjuntiva, así como vascularización corneal e infiltración leucocitaria; estos dos hechos dan lugar al pannus fibrovascular denso. La cicatrización de la conjuntiva causa entropión y triquiasis (las pestañas dirigidas hacia adentro), que suelen lesionar la córnea y provocar úlceras cuya cicatrización ocasiona pérdida de la visión. La destrucción de las glándulas lagrimales produce sequedad anormal del ojo por ausencia de lágrimas, lo cual favorece las lesiones por cuerpos extraños.

Diagnóstico El diagnóstico de tracoma debe ser clínico y en zonas endémicas constituirá la primera posibilidad que se debe plantear en presencia de conjuntivitis folicular, sobre todo cuando ésta persiste por más de 3 semanas. No obstante, en los estadios tempranos de la enfermedad es posible cultivar y aislar a Chlamydia trachomatis. La presencia de cuerpos de inclusión citoplasmática basófilos entre las células del epitelio conjuntival teñidas con Giemsa, diferencia el tracoma de la conjuntivitis aguda. En ocasiones es necesario hacer el diagnóstico diferencial con la conjuntivitis alérgica palpebral en el estado folicular hipertrófico, pero la eosinofilia junto a las papilas blanquecinas presentes en la alergia, hacen la distinción.

Tratamiento En los casos esporádicos se usará doxiciclina, 100 mg cada 12 h durante 4 semanas. En niños menores de 8 años y madres lactando o gestantes se dará eritromicina. En las áreas endémicas se empleará ungüento oftálmico de tetraciclina o eritromicina, 2 veces al día por 5 días de cada mes, durante 6 meses.

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80 PARASITISMO INTESTINAL

En la actualidad, los autores prefieren evadir el término de parasitismo intestinal y sustituirlo por el de enfermedades causadas por protozoarios y helmintos, por lo que resulta conveniente hacer este elemental recordatorio: los protozoarios son microrganismos unicelulares con la propiedad de que su unidad celular posee las funciones metabólicas y reproductivas necesarias para la vida y la de multiplicarse dentro de sus huéspedes. Los patógenos para el hombre son verdaderos parásitos, pues obtienen de su organismo protección y alimentos. Los helmintos o gusanos son multicelulares, se aprecian a simple vista por su tamaño, no se reproducen en el hombre, no causan inmunidad alguna o es totalmente insuficiente, y se dividen en tres grupos: nematodos o cilíndricos; cestodos, planos y multisegmentados, y trematodos, planos y poseedores de ventosas.

ASCARIASIS Con este término se designa la infección del hombre causada por Ascaris lumbricoides, un nematodo cilíndrico de gran tamaño caracterizado por presentar una fase pulmonar temprana, provocada por la migración de las larvas a través de los pulmones, seguida de otra fase intestinal prolongada. En los países tropicales húmedos alcanza una prevalencia superior al 50 %.

Etiología El agente causal, A. lumbricoides, es conocido por la población como lombriz de tierra, lombriz de buche o simplemente lombriz. En su etapa adulta mide entre 15 y 40 cm de largo, tiene forma cilín-

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drica y los extremos afilados. Estos parásitos se hacen adultos en el yeyuno, y la hembra, que deposita unos 240 000 huevos por día, es de mayor tamaño que el macho. Los huevos fecundados son elípticos, miden alrededor de 35 x 55 µm y tienen una gruesa cubierta irregular por fuera y lisa por dentro. Al igual que los de otros helmintos, éstos necesitan un período de incubación en el suelo para hacerse infestantes, lo que ocurre en 2 o 3 semanas bajo las mejores condiciones de humedad y temperatura. Al ser ingeridos, estos huevos dejan pronto en libertad en el intestino delgado a las larvas que contienen, las que perforan la pared intestinal, ganan la circulación venosa o linfática y así alcanzan el pulmón, donde permanecen 1 semana o más en los capilares y alvéolos. Dichas larvas llegan a los bronquiolos, los bronquios, la tráquea y la epiglotis, y entonces son deglutidas; pasan así al yeyuno nuevamente, donde se desarrollan hasta alcanzar la etapa adulta en 2 o 3 meses. El parásito adulto vive de 1 a 2 años.

Epidemiología La prevalencia global de la ascariasis en los seres humanos es nada más y nada menos que de 1 000 millones en el momento actual. La infección se origina al ingerir los huevos fertilizados en los alimentos contaminados o al ser llevados directamente a la boca por las manos que estuvieron en contacto con la tierra, sin antes lavarlas. El fecalismo al aire libre ocupa uno de los primeros lugares entre las causas de la endemia. La infección se distribuye por todo el mundo a causa de que los huevos resisten mucho la desecación y cambios de temperatura. Pero son los países subdesarrollados o en vía de desarrollo los más afectados, dada la carencia de instalaciones sanitarias suficientes, como es de suponer.

Cuadro clínico La mayoría de los pacientes infectados son asintomáticos. El cuadro puede estar precedido de una erupción urticariforme o edema angioneurótico. Muchas de las otras manifestaciones clínicas de la ascariasis se deben a la migración de las larvas y los parásitos adultos. Al pasar las larvas por el pulmón suele presentarse bronconeumonía con fiebre, signos de broncostenosis (sibilancias) y grados variables de condensación pulmonar. En ocasiones, se produce tos con expectoración hemoptoica que contiene larvas y eosinófilos. A menudo hay marcada insaturación del oxígeno arterial, pero casi nunca provoca la muerte. Todo parece indicar que las manifestaciones pulmonares se deben a una reacción inmunológica del paciente, que incluye la producción de IgE y eosinofilia. Cuando los gusanos se hacen adultos, los síntomas son escasos o están ausentes si se trata de pocos parásitos. A veces sorprende al enfermo la expulsión de un áscaris con las heces o por la boca mediante un vómito. Si la parasitosis es mayor, el enfermo se queja de dolor abdominal, de tipo cólico o no. Grandes cantidades de parásitos a veces ocasionan obstrucciones mecánicas por apelotonamiento, vólvulos o invaginaciones a nivel ileocecal. Estas complicaciones son más frecuentes en los niños. Cualquier factor que facilite el desplazamiento de los áscaris, como una enfermedad febril o la administración de algunos fármacos, favorece las complicaciones. En su movimiento los parásitos alcanzan el apéndice ileocecal o los conductos biliares o pancreáticos y provocan inflamación; se producen así apendicitis, colangitis bacteriana seguida de absceso hepático o pancreatitis aguda. Se ha demostrado que los gusanos son capaces de atravesar la pared intestinal y causar peritonitis, tanto aguda como granulomatosa crónica, así como de abrirse paso a través de una sutura y caer en el peritoneo con graves consecuencias. De ahí que a los pacientes quirúrgicos se les trata de diagnosticar estos parásitos y erradicarlos previo a la operación si el tiempo lo permite. Se ha señalado la estrangulación herniaria por la presencia de numerosos áscaris.

Es muy desagradable la situación que se produce cuando un parásito adulto migra hacia la orofaringe y la boca.

Diagnóstico La presencia del parásito en las heces o su salida por otra vía es patognomónica. El análisis de las heces fecales permite identificar los huevos, que son característicos cuando se encuentran fertilizados, pero atípicos y difíciles de reconocer cuando no lo están. Hay leucocitosis con eosinofilia durante la migración de las larvas, pero ésta disminuye por lo general en la fase intestinal del parásito.

Tratamiento Tratamiento profiláctico La ascariasis constituye una afección fundamentalmente rural o suburbana, donde predominan las malas condiciones higienicosanitarias. Todos los casos diagnosticados deben ser tratados. Las audiencias sanitarias resultan útiles y deben dirigirse hacia la conservación de la higiene personal. Tratamiento de la enfermedad El medicamento de elección es el mebendazol (Vermox), 100 mg por vía oral, 2 veces al día durante 3 días. A las 2 semanas hay que repetir el examen de heces fecales y, si la infestación se mantiene, se debe repetir el tratamiento. Recordar su contraindicación en la mujer embarazada. También son efectivos el citrato de piperazina (Uricida), que parece actuar como bloqueador mioneural selectivo de la musculatura del áscaris, y del cual se administra una cucharada (15 ml), que contiene 1,5 g del producto, 4 veces al día, durante 3 o 5 días; y el pamoato de pirantel, en la dosis de 11 mg/kg de peso, 1 vez al día, durante 3 días.

ENTEROBIASIS También llamada oxiuriasis, es la infección intestinal humana causada por Enterobius vermicularis. Es un nematodo de color blanco, de tamaño pequeño, que se encuentra en todo el mundo y que se caracteriza por producir gran prurito anal.

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Etiología

Diagnóstico

Enterobius vermicularis constituye uno de los parásitos que pueden ser diagnosticados por el propio enfermo o por sus padres, en el caso de niños, al reconocerlos a simple vista. La hembra mide 10 o 12 mm y el macho, mucho más pequeño, sólo 3 o 5 mm de longitud. Tanto uno como otro viven en el ciego o regiones aledañas de los intestinos. Las hembras grávidas migran durante la noche y depositan unos 11 000 huevos por parásito en el ano y sus alrededores, y luego mueren. Pocas horas después de ingeridos, estos huevos se hacen infectantes y maduran en el duodeno al cabo de 2 o 3 semanas, tras lo cual se instalan en el ciego y partes adyacentes, donde los gusanos ya adultos fijan la cabeza a la mucosa. La enterobiasis es más frecuente en el niño que en el adulto y más en la mujer que en el hombre.

Ante el gran prurito anal surge la sospecha, que se comprueba mediante la toma de muestras de las márgenes del ano. El mejor método diagnóstico que se recomienda consiste en la aplicación a las márgenes del ano de un depresor de lengua de madera envuelto en cinta adhesiva (scotch tape), con la superficie adhesiva hacia fuera. Esta cinta se pega después a un portaobjeto y se examina al microscopio, donde se ven los huevos. También el diagnóstico se hace al observar los parásitos en las heces fecales del paciente.

Epidemiología El hombre se infecta por lo común mediante la ingestión de los huevos del parásito, los que son llevados a la boca desde las márgenes del ano por los dedos y uñas contaminadas por el rascado de la referida región. Se ha comprobado la retroinfección, que ocurre cuando los huevos maduran precozmente en las márgenes del ano y las larvas liberadas remontan un camino retrógrado y ganan el ciego. Los huevos contaminan la ropa interior y la ropa de cama del paciente, que también constituyen una fuente de reinfección, junto con los alimentos u otros artículos contaminados con ellos. El polvo por inhalación puede ser fuente de infección.

Cuadro clínico El síntoma fundamental es el prurito anal, muy constante y que llega a ser insoportable; da lugar a insomnio, irritabilidad, etc. Al examinar el ano se le encuentra congestionado y a veces con un punteado hemorrágico. En ocasiones se presentan diarreas flemosas. Se han reportado casos de apendicitis por enterobios, pero hoy en día esto constituye un hecho raro en nuestro país. También se reportan, mediante la migración por vía aberrante, de uretritis, vulvovaginitis y peritonitis.

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Tratamiento Tratamiento profiláctico La mejor profilaxis consiste en la higiene personal, lavarse bien las manos antes de ingerir alimentos y después de defecar. Hay que tener muy en cuenta el tratamiento de la familia entera ante un infectado y, de ser posible, de la colectividad de manera simultánea. Tratamiento de la enfermedad Todos los enfermos de una familia, y si es posible de la comunidad, deben tratarse simultáneamente. Existen medicamentos efectivos para eliminar el gusano, pero las reinfecciones son frecuentes si no se toman medidas adicionales, tanto en el orden personal como sanitario. Se obtienen buenos resultados con el pamoato de pirantel, por vía oral, en dosis única de 11 mg/kg de peso, sin sobrepasar de 1 g. También se utiliza el mebendazol, 100 mg por vía oral c/12 h, durante 3 días. En ocasiones se necesita repetir el tratamiento varias veces cada 3 o 4 meses.

TRICOCEFALIASIS La tricocefaliasis, tricocefalosis o trichuriasis es la infección intestinal del hombre ocasionada por el parásito Trichuris trichiura, un nematodo de color rojizo que se caracteriza por la invasión de la mucosa del colon por parásitos adultos. Se calcula que alrededor de 500 millones de personas en el mundo están infectadas, aunque muchas veces de forma asintomática.

Etiología

Tratamiento

El tricocéfalo adulto mide alrededor de 40 mm de longitud y la mayor parte de su cuerpo es filamentosa. Este filamento termina en un pequeño abultamiento, lo que lo asemeja a un látigo. El parásito adulto incrusta profundamente su extremo anterior en la submucosa del colon. La hembra deposita de 3 000 a 7 000 huevos al día, los que tienen forma de barril o de pelota de fútbol americano; miden 20 x 50 µm y son de color pardo dorado o marrón, con paredes gruesas y translúcidas. Estos huevos se hacen infectantes luego de incubarse durante 3 semanas en el suelo. Al ser ingeridos se transforman en larvas, las que anidan en las vellosidades del intestino delgado. Después de varios días llegan al intestino grueso, donde maduran en 2 o 3 meses y viven de 4 a 8 años.

Tratamiento profiláctico Hay que luchar contra las causas que originan y mantienen las parasitosis en línea general, hacer educación sanitaria y practicar la higiene personal en lo particular. Tratamiento de la enfermedad El tratamiento de elección es el mebendazol (Vermox), 1 tableta de 100 mg 2 veces al día durante 3 días, ciclo que se repite de estimarse necesario. Se ha utilizado con éxito el albendazol y la ivermectina.

NECATORIASIS Y ANQUILOSTOMIASIS

Cuadro clínico Cuando la infección es ligera, por lo general no produce síntomas. La abundancia de parásitos afecta en diferente medida las mucosas colónica y rectal. La infección generalizada, aunque más frecuente en los niños, se ve también en adultos, incluso sin referirnos a las invasiones masivas que suelen detectarse en algunos enfermos de hospitales psiquiátricos. Se presenta dolor abdominal de tipo cólico, diarreas y un síndrome disentérico. Las náuseas no son excepcionales, ni tampoco el prolapso rectal cuando los parásitos invaden masivamente dicha región intestinal. Es frecuente la anemia con su cortejo sintomático. Algunos autores estiman que la presencia de T. trichiura favorece la disentería. También se han descrito peritonitis y apendicitis causadas por tricocéfalos.

Diagnóstico El diagnóstico se establece por el descubrimiento de los característicos huevos en las heces, hecho que resulta fácil cuando existe gran invasión. Sin embargo, cuando las infecciones son ligeras se hace necesario utilizar técnicas de concentración. Se recomienda contar los huevos, pues se ha establecido que la presencia de menos de 10 000 huevos por heces fecales no explica o justifica síntoma alguno atribuible a los tricocéfalos.

Se denomina uncinariasis o enfermedad ocasionada por gusanos ganchudos, a la infestación causada tanto por Necator americanus como por Ancylostoma duodenale, dos nematodos fusiformes de color herrumbroso o blanquecino, que se caracterizan por producir anemia microcítica hipocrómica como signo primordial cuando la invasión parasitaria es abundante. Éstos son los gusanos ganchudos que con más frecuencia parasitan al hombre y por sus múltiples semejanzas se estudian juntos.

Etiología Tanto N. americanus como A. duodenale miden, cuando son adultos, alrededor de 1 cm de largo, aunque el primero es algo menor. Habitan en la parte alta del intestino delgado, incluso el duodeno, a cuya mucosa se adhieren y chupan sangre. Cada parásito extrae de 0,2 a 0,3 ml de sangre diariamente, pero por la imperfección de su boca, que derrama sangre al succionar, así como por su continuo traslado a otras partes de las mucosas mientras deja sangrante el sitio ocupado con anterioridad, ocasiona una pérdida adicional de sangre que provoca anemia al paciente si la ingestión y absorción de hierro es inferior a las pérdidas. Tanto la hembra de uno como del otro gusano deposita entre 15 y 20 mil huevos cada día, los que no pueden distinguirse entre sí, y son eliminados con las heces fecales.

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Las larvas maduran con bastante rapidez (48 h) y viven en el suelo por espacio de varias semanas conservando toda su potencialidad infectante. Cuando se presenta la oportunidad, atraviesan la piel del hombre, se introducen en el sistema venoso y ascienden hasta los pulmones, entran en los alvéolos y ganan el árbol respiratorio hasta la faringe, donde son deglutidas y llegan al intestino alrededor de 1 semana después de haber perforado la piel. Casi siempre entran por los pies descalzos, pero es posible que las larvas asciendan por el tallo de las hierbas y penetren por la piel de las piernas a una altura mayor, a veces a 1 metro de las plantas de los pies. Los parásitos adultos viven de 2 a 5 años y más en los intestinos. Necator dura menos que Ancylostoma.

Epidemiología Según cálculos, más de 1 000 millones de personas están infestadas por estas dos uncinarias, pero por suerte, la cantidad de parásitos infectantes no es abundante. Ancylostoma duodenale fue llamado uncinaria del Viejo Mundo por encontrársele entre los mineros de Europa, pero también existe en África del Norte y Medio Oriente. No deja de verse en la India, Japón y China. Necator americanus, llamado uncinaria del Nuevo Mundo, se le encuentra en el sur de EE.UU., pero predomina en las zonas tropicales de África, Asia y América Latina. Si bien es cierto que una temperatura entre 23 y 33 ºC proporciona las condiciones ambientales óptimas para transformar los huevos en larvas filariformes infectantes, también el descuido sanitario, el fecalismo al aire libre y la ausencia de calzado en grandes zonas de los países subdesarrollos contribuyen en gran medida al mantenimiento, desarrollo y expansión de esta parasitosis. La infección se adquiere además por la ingestión de larvas infectantes.

Cuando los parásitos se establecen en los intestinos, se originan síntomas variables, desde molestias epigástricas hasta un síndrome de malabsorción intestinal, demostrado por examen histológico y prueba de absorción de la D-xilosa. Otros autores ponen en duda este hecho. Las manifestaciones fundamentales de la enfermedad se relacionan con la anemia ferripriva, causada por la pérdida crónica de sangre por los mecanismos antes expresados. Los niños tienen en ocasiones anemias intensas, graves, que los llevan a la insuficiencia cardíaca congestiva. Aunque no se llegue a este extremo, en los cuadros crónicos mantenidos sí suele verse hipodesarrollo físico, mental y sexual. El resto del cuadro clínico dependerá del grado de anemia, que se refleja como lasitud, falta de atención, etc.

Diagnóstico El examen microscópico de las heces fecales, de manera directa o por técnicas de concentración, demuestra los huevos de uncinaria. A menudo con esta comprobación basta, pues ambos parásitos responden de forma casi similar a los mismos medicamentos. No obstante, conviene conocer la cantidad de huevos eliminados a fin de determinar la carga de gusanos que invade al paciente, lo que se consigue mediante la técnica de Stollo de Braver. La anemia presente es microcítica hipocrómica, con hierro sérico bajo, pobre concentración de hemoglobina corpuscular y una alta capacidad de fijación del hierro. La albúmina sérica habitualmente está disminuida.

Tratamiento

Cuadro clínico

Tratamiento profiláctico Al igual que en muchas parasitosis, ésta puede evitarse o controlarse mediante acciones sanitarias globales acometidas en particular por los organismos del estado. Es recomendable en todos los casos no andar descalzo.

En el sitio de entrada de las larvas se produce eritema, edema y prurito, que puede ser intenso y persistir varios días, sobre todo en el caso de N. americanus. Son más frecuentes las lesiones en los pies, entre los dedos, como ya se apuntó. A veces hay tos y fiebre, como expresión de invasión pulmonar.

Tratamiento de la enfermedad El medicamento de elección es el mebendazol, 100 mg por vía oral 2 veces al día durante 3 días. También se utiliza el akendazol (Zenter), levamisol (Ketrax) o el pamoato de pirantel (Antiminth).

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ENFERMEDADES CAUSADAS POR TENIAS Las tenias (cestodos) son parásitos planos, segmentados y hermafroditas, que se encuentran en diferentes vertebrados y se diferencian de otros gusanos, entre otras cosas, porque no poseen sistema digestivo y absorben los nutrientes a través de toda su superficie. Se adhieren a la mucosa intestinal por su extremidad cefálica o escólex, por detrás del cual se extiende el cuello, corto y estrecho, y seguidamente los segmentos o proglótides. Éstos maduran y, a su vez, son rechazados hacia atrás por nuevos proglótides que se originan a continuación del cuello. Cuando los segmentos alcanzan la gravidez expulsan gran cantidad de huevos, los cuales son muy semejantes entre las distintas especies de tenias y por ello éstas se identifican mejor mediante el estudio de los caracteres morfológicos del escólex. Las tenias que mayor interés ofrecen al hombre son Taenia saginata, T. solium, Hymenolepis nana, H. diminuta, Echinococcus granulosus y Diphyllobothrium latum, pero por su mayor incidencia e importancia sólo se estudiarán T. saginata y E. granulosus.

Teniasis Es la infección del intestino humano por T. saginata, cestodes que vive adherido a la mucosa yeyunal por medio de 4 ventosas y se caracteriza por ocasionar síntomas ligeros o a veces ninguno, así como por la expulsión de proglótides grávidos con las heces fecales o solos.

Etiopatogenia El parásito adulto habita en el yeyuno, donde es capaz de vivir por más de 20 años. Mide de 3 a 5 m de longitud y su escólex posee ventosas con las que se adhiere firmemente a la mucosa. Bien desarrollado, el parásito posee entre 1 000 y 2 000 proglótides. Los huevos, dentro del proglótide o fuera, miden alrededor de 30 x 40 µm. Una vez depositados en el suelo, los huevos son ingeridos por el ganado bovino u otros herbívoros. Pronto el embrión es liberado en el intestino, invade

su pared y gana los vasos sanguíneos, que lo llevan a los músculos estriados. Aquí se transforma, después de 3 o 4 meses, en una vesícula ovoidea o cisticerco, forma en la que se mantiene viable entre 1 y 3 años. Ingerido este quiste junto con la carne cruda o mal cocinada, se desarrolla la tenia adulta en el término de 2 meses.

Epidemiología La teniasis se ve en países donde se acostumbra a comer carne de res cruda o a medio cocer. Los principales focos endémicos (prevalencia mayor del 10 %) están en el Cercano Oriente y en el centro y este de África. En menor cuantía se encuentra en América del Sur, Europa y Asia. En Cuba resulta rara en la actualidad.

Cuadro clínico Muchas veces la enfermedad es asintomática. Los pacientes se quejan de epigastralgia, a menudo poco intensa, y diarreas variables. Es clásico el síntoma, manejado por el pueblo, de aumento marcado del apetito. Otras veces hay insomnio, nerviosismo, anorexia, pérdida de peso, estado nauseoso e irritabilidad. Se señalan los síntomas y signos inflamatorios agudos relacionados con el bloqueo por el parásito, o parte de él, de los conductos cístico y colédoco, y del apéndice ileocecal.

Diagnóstico El diagnóstico se hace al descubrir los proglótides en las heces fecales o al ser éstos expulsados en forma aislada. Los huevos también se detectan en el excremento o en las márgenes del ano, como en el caso del oxiuro, y se recogen con el mismo método del celofán adhesivo aplicado a un depresor de lengua. Para diferenciarla de la T. solium hay que acudir al estudio anatomopatológico de los proglótides o a la hibridización del ADN.

Tratamiento Tratamiento profiláctico La mejor y quizás la única profilaxis efectiva es la cocción de la carne de res en forma adecuada. Una temperatura de 50 ºC durante 5 min resulta suficiente para destruir los cisticercos.

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Tratamiento de la enfermedad La niclosamida (Yomesán) es muy eficaz como tenicida, en la dosis total de 2 g. Se presenta en tabletas de 0,5 g, de las que deben masticarse 4 juntas y tragarlas con un poco de agua como dosis única. Se describen pocas manifestaciones colaterales. Como tratamiento alternativo se recomienda el praziquantel, en dosis única de 10 mg/kg de peso.

Equinococosis En algunas teniasis el hombre constituye el huésped definitivo del parásito, como ocurre con Taenia saginata, pero en la equinococosis el hombre es el huésped intermediario (la enfermedad es causada por las larvas de dicho parásito), ya que el perro, el lobo y otros caninos son los huéspedes definitivos. Los tejidos del humano se infectan con las larvas de Echinococcus granulosus o E. multilocularis, y esto ocasiona lo que se conoce por equinococosis. El primero de los gérmenes produce lesiones quísticas expansivas en algunas vísceras y el segundo da lugar a lesiones invasivas, más graves, de carácter destructivo.

Etiología El hombre se infecta después de ingerir huevos de equinococos eliminados por perros infectados. El gusano (tenia) es pequeño y mide entre 2,5 y 9,7 mm de largo, presenta una cabeza provista de ganchos y ventosas, un cuello y tres proglótides: el más cercano al cuello es inmaduro; el intermedio, maduro, y el último, grávido. Los huevos de estos parásitos, muy parecidos a los de Taenia saginata, alcanzan el intestino del hombre, salen los embriones y lo atraviesan, circulan en la sangre y se desarrollan en cualquier tejido del organismo. Se conocen dos especies bien definidas de equinococos: E. granulosus y E. multilocularis. Algunos autores describen dos especies más, patógenas para el hombre: E.oligathus y E. vogeli. E. granulosus causa la clásica enfermedad hidatídica, constituida por quistes únicos o múltiples, de tamaño variable y de crecimiento por lo común lento. Dentro de un gran quiste puede haber otros más jóvenes producidos por una capa germinativa que tapiza el interior de aquél. En la especie E. multilocularis, son los pequeños roedores los huéspedes intermediarios fundamentales, y el hombre lo es con poca frecuencia. La ma-

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yoría de los quistes se desarrollan en el hígado, al cual invaden de forma progresiva. Suelen provocar metástasis.

Epidemiología Echinococcus granulosus tiene como principal huésped definitivo el perro y como intermediarios más frecuentes las ovejas, las vacas y, el más importante de todos, el hombre. Muchas veces la infección se produce en la niñez, en aquellas regiones en que se pastorea o acarrea el ganado vacuno y caprino con perros, como ocurre en muchas partes de África, Medio Oriente, Europa Central, Sudamérica, Australia y Nueva Zelanda. También se encuentra la infección en muchas regiones de EE. UU. y Canadá. Echinococcus multilocularis es menos común, pero se le ha localizado en Europa Central, algunas regiones de Europa del Este, Canadá y Alaska, y en extensas zonas de EE.UU.

Cuadro clínico La clínica del quiste hidatídico depende de su tamaño y localización, y los síntomas que se producen se relacionan con el daño mecánico que el crecimiento del tumor ocasiona al desplazar y comprimir los tejidos. Algunos pacientes albergan sólo 1 o 2 quistes que crecen con lentitud, alrededor de 1 cm por año y llegan a alcanzar hasta 20 cm, pero un número considerable de enfermos presentan múltiples de ellos. El hígado se afecta con mayor frecuencia (50 a 70 %) por constituir el primer filtro o barrera al tránsito hemático de los gérmenes; no obstante, la lentitud con que crecen los quistes permite que por espacio de lustros no se generen síntomas o signos. Puede entonces aquejar el paciente dolor en el hipocondrio derecho o descubrirse un tumor hepático con la palpación. En algunos casos se produce obstrucción biliar e ictericia. La enfermedad hidatídica del hígado se complica seriamente cuando se rompen los quistes, lo que a veces ocurre cuando se palpa o percute con brusquedad; se produce entonces un cuadro de fiebre, prurito, urticaria y shock anafiláctico fatal. Si los quistes asientan en el pulmón (20 a 30 % de los casos), constituye un hallazgo radiológico la observación de una imagen densa, redondeada, “trazada a compás”, en uno o ambos campos pulmonares. El pulmón derecho es el más afectado. En

ocasiones la lesión pulmonar se acompaña de tos y hemoptisis. Si el quiste es cerebral, no es posible diferenciarlo de otra masa intracraneal que ocupe espacio. La toma renal se revela por hematuria, y la ósea, por una fractura patológica. La variedad producida por E. multilocularis se presenta como un tumor hepático que crece con lentitud y da lugar a ictericia y signos de hipertensión portal.

Diagnóstico El cuadro clínico ayuda poco al diagnóstico. Una imagen radiográfica pulmonar trazada a compás en zonas endémicas sugiere el diagnóstico. La gammagrafía hepática, ecografía y la TAC, ante la sospecha, tienen gran utilidad, al igual que la ultrasonografía, pues confirman la presencia de líquido en la lesión. Las pruebas serológicas, como la hemaglutinación indirecta, de inmunofluorescencia indirecta o de ELISA pueden aclarar el diagnóstico. En la localización cerebral hay que acudir a la TAC y a la RMN.

Tratamiento Tratamiento profiláctico Se debe evitar el contacto con perros infectados y extremar la higiene personal ante la necesidad de tenerlo con estos animales. Tratamiento de la enfermedad Se considera el albendazol como el tratamiento medicamentoso más eficaz, en dosis de 400 mg 2 veces al día durante 12 semanas. Por lo regular, deben repetirse varios ciclos. Otros autores recomiendan el mebendazol (40 mg/ kg/día) dividido en 3 dosis por 6 a 12 meses. El tratamiento quirúrgico es el indicado cuando el quiste crece muy rápidamente o cuando produce conflictos de espacio.

GIARDIASIS Dentro de las infecciones causadas por protozoarios, existen algunas llamadas menores, dado su variable cuadro clínico y la poca repercusión orgánica que a menudo producen. Entre estos estados infecciosos

se encuentran la giardiasis, la tricomoniasis, la coccidiosis y la balantidiasis. De éstas, se describirá la giardiasis, por su frecuencia y mayor relación con la Medicina Interna. La giardiasis es la infección del hombre por el protozoario Giardia lamblia, que parasita el duodeno y el yeyuno, y desarrolla un cuadro de dolor, distensión abdominal y diarreas.

Etiología Giardia lamblia (G. intestinalis, G. duodenalis), el agente causal de esta afección, es un parásito flagelado en forma de pera, con dos núcleos, los que le dan el aspecto de una cara con dos grandes ojos cuando se le observa en el microscopio. Tiene gran movilidad, pero acostumbra fijarse a la mucosa intestinal mediante una placa ventral que posee. Existe en forma de trofozoíto o quística. Los niños son más susceptibles que los adultos a esta parasitosis, y la gastrectomía, hipoacidez, pancreatitis crónica, inmunodepresión y el homosexualismo masculino favorecen dicha susceptibilidad.

Epidemiología G. lamblia se encuentra distribuida por todo el mundo (cosmopolita), con predominio en los llamados países en vías de desarrollo, por sus precarias condiciones higienicosanitarias y en aquellos grupos poblacionales expuestos a mayores riesgos, como los escolares, inmunodeprimidos, viajeros, etc. Los parásitos se enquistan cuando pasan por el colon, y estos quistes constituyen la forma infectante del microbio, que se trasmite por la vía fecal-oral. Se han descrito epidemias de giardiasis por trasmisión hídrica y con menor frecuencia, por alimentos contaminados.

Cuadro clínico A menudo la infección es asintomática, pero otras veces aparecen síntomas variados, como náuseas, flatulencia, dolor epigástrico, dolor abdominal de tipo cólico y diarreas acuosas, las que se tornan semisólidas, fétidas y voluminosas después de varios días. Esto se acompaña de pérdida de peso. Todo este cuadro tiende a curar solo en varias semanas, sobre todo en los niños, pero cuando la giardiasis se hace crónica, pueden presentarse síntomas y signos que expresan malabsorción intestinal para los carbohidratos, las grasas y vitaminas liposolubles. Se

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describe intolerancia a la lactosa y deficiencia de disacaridasa. No suele haber invasión extraintestinal, aunque se produce urticaria sin eosinofilia y artritis reactiva. El mecanismo patogénico que explica estos fenómenos no se conoce bien; sin embargo, se ha postulado el bloqueo mecánico de las microvellosidades por los parásitos, alteraciones de la conjunción de las sales biliares inducidas también por éstos, trastornos de la motilidad intestinal e invasión de la mucosa yeyunal. Por otra parte, se ha observado que aquellos pacientes con malabsorción intestinal severa y giardiasis, también tenían una colonización yeyunal intensa por enterobacterias, lo que permite suponer que dichas bacterias cooperaron al daño de la mucosa y con ello a la malabsorción. En ocasiones las biopsias yeyunales realizadas a enfermos con giardiasis, han revelado aplanamiento de las microvellosidades.

Diagnóstico Debe sospecharse frente a todo cuadro brusco de diarrea acuosa, maloliente y afebril, y frente a un síndrome de malabsorción. El diagnóstico de giardiasis se realiza mediante la observación de los quistes de G. lamblia en las

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heces fecales o cuando se encuentran trofozoítos del parásito en el examen de las heces diarreicas. También puede lograrse por medio del sondaje duodenal o la biopsia de la mucosa de esta porción del intestino. En la actualidad se emplean pruebas serológicas, como imnunofluorescencia y ELISA; esta última se prefiere por su alta sensibilidad y especificidad.

Tratamiento Tratamiento profiláctico Las mejores medidas son el aseo personal y la ebullición del agua de tomar. Tratamiento de la enfermedad Una giardiasis sintomática o asintomática siempre debe tratarse, cuando no existan contraindicaciones al uso de los medicamentos disponibles. Las drogas de elección son: clorhidrato de quinacrina (Atebrina), 100 mg por vía oral, 3 veces al día, después de las comidas, durante 5 días; y metronidazol, 500 mg 3 veces al día por 5 días. Como alternativa, tinidazol, 1 dosis única de 2 g, y la furazolidona, 100 mg 4 v/día durante 7 días. En las mujeres embarazadas, sólo si se trata de un cuadro grave, se utilizará paromomicina, 10 mg/kg, 3 veces al día durante 7 días.

81 LEPTOSPIROSIS

La leptospirosis es una enfermedad infecciosa común en el hombre y en los animales, causada por numerosos microrganismos diferentes (serotipos) desde el punto de vista antigénico, pero iguales desde el morfológico, pertenecientes al género Leptospira y que tienen un alto grado de especificidad antigénica, lo que constituye la base de su clasificación.

En 1972 se recibió en el Instituto Nacional de Higiene, Epidemiología y Microbiología una asesoría de la OPS/OMS, con el objetivo de establecer técnicas de laboratorio para el cultivo de Leptospira y el estudio serológico de la leptospirosis, y en 1978 se crearon las condiciones para prestar el servicio de diagnóstico en todas las provincial del país.

Historia

Etiología

En 1883, Landouzy fue el primero en reconocer y describir la leptospirosis humana como una entidad clínica distinta. Tres años más tarde, Weil observó varios pacientes con fiebre, ictericia, hemorragias e insuficiencia hepática o renal; desde entonces, esta forma de leptospirosis se conoce como enfermedad de Weil, que se caracteriza por una gravedad y mortalidad poco comunes. En 1917 se logró aislar el germen patógeno. En Cuba, desde 1868, el Dr. Francisco Navarro y Valdés sospechaba la leptospirosis, al exponer en su Tesis de Doctorado que la fiebre grave de los países cálidos no era la fiebre amarilla, sino una enfermedad icterohemorrágica, precedida por fiebre, que padecían algunos individuos radicados en lugares pantanosos en ciertas épocas del año. En 1910 se desarrolló un brote de la enfermedad de Weil entre los trabajadores que construían el alcantarillado de La Habana. En 1945, Márquez Soler y Curbelo presentaron el primer caso confirmado de leptospirosis, cuyo diagnóstico comprobaron serológicamente aglutinando el suero del enfermo hasta el titulo de 1/64 000 con antígeno de Leptospira icterohaemorrhagiae, y mediante la inoculación al curiel, observaron leptospiras en los cortes de hígado y en la orina de dicho animal, que murió.

Los agentes causales de la leptospirosis son microrganismos del género Leptospira. Las leptospiras son gérmenes filiformes de 6 a 15 µm de longitud (varían desde 4 hasta 49 µm) y de 0,25 µm de espesor, con espirales estrechas a todo lo largo de su cuerpo; por lo general presentan uno o ambos extremos doblados en forma de gancho y movimientos ondulados (vistos en el ultramicroscopio), por lo que poseen una extraordinaria movilidad que les asegura un alto poder invasivo. Las leptospiras son resistentes al frío, pero se destruyen en 30 min a la temperatura de 50 a 55º C; son muy sensibles a la desecación y a la acción de los rayos solares, y perecen en un medio ácido. Las condiciones más favorables para que sobrevivan fuera del reservorio son las aguas estancadas o las corrientes de agua de curso lento, la reacción neutra o ligeramente alcalina con temperaturas entre 22 y 30º C y la no exposición a la luz solar directa. Con estas condiciones, las leptospiras pueden mantener su virulencia durante varias semanas. El género Leptospira comprende 23 serogrupos y más de 180 serotipos (cada serogrupo tiene varios serotipos). De los 23 serogrupos, los más frecuentes son: icterohaemorrhagiae, canicola, autumnalis, hebdomadis, australis, grippotyphosa y pomona.

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Epidemiología La distribución de la leptospirosis es mundial, sin embargo, la más amplia variedad de serotipos se encuentra en las regiones tropicales y subtropicales o en las de clima cálido con precipitaciones fluviales abundantes y una rica fauna de roedores, tanto en zonas urbanas como rurales, pero más en estas últimas. En muchos países donde la enfermedad ha tenido un comportamiento endémico, se ha observado un incremento de la incidencia en los últimos años. En Cuba esto se produce a partir de 1991. Las provincias de Cienfuegos, Camagüey, Holguín, Ciego de Ávila y Las Tunas informan las mayores tasas. La leptospirosis es una zoonosis; el microrganismo se mantiene en la naturaleza trasmitiéndose de animal a animal y su cadena epidemiológica termina, salvo rarísimas excepciones, cuando ocurre la infección humana. El reservorio natural de las leptospiras está representado por una amplia variedad de animales inferiores, y aunque casi todos los mamíferos suelen infectarse y trasmitir la enfermedad, los roedores constituyen el reservorio más importante. En varias partes del mundo se ha inculpado a ratas, ratones silvestres, perros, chacales, armadillos, erizos, murciélagos, zorros, conejos, cabras, gatos, cerdos, canguros, cobayos y ganado en general, como trasmisores de la infección. También se han aislado leptospiras en reptiles y aves. La trasmisión al hombre tiene lugar por contacto directo con la sangre, la orina y los tejidos y órganos infectados de los animales, o bien por exposición a un ambiente contaminado por leptospiras. El hombre representa el elemento accidental, casual o terminal de la cadena epidemiológica, ya que la trasmisión de persona a persona resulta rara y sólo por excepción ha ocurrido a través del coito; sin embargo, cuando tiene lugar en una gestante, puede producir la infección fetal por vía transplacentaria, lo que provoca abortos, partos prematuros y muy raras veces formas congénitas de la enfermedad. Después de la exposición a los animales infectados o al suelo contaminado por las leptospiras, estos microrganismos atraviesan pequeñas fisuras de la piel o mucosa, incluyendo la conjuntiva, la nasofaringe y la vagina. La trasmisión a través de la piel intacta ha sido puesta en duda. Se ha comprobado

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que el agua dulce, en particular la contaminada por orina de ratas, es vehículo de la leptospirosis. En caso de que los gérmenes lleguen al estómago, son destruidos por el jugo gástrico.

Patogenia Después de penetrar a través de la piel o mucosas, las leptospiras invaden el torrente circulatorio, se difunden por todo el organismo y producen las manifestaciones proteiformes de la enfermedad. No se conocen todavía factores específicos que modifiquen la virulencia de las leptospiras. Se sabe que el anticuerpo específico para leptospiras aumenta la eficacia del aclaramiento de los parásitos en la sangre, al estimular la opsonización y, por lo tanto, mejorar la fagocitosis. Datos clínicos e histológicos en la leptospirosis del hombre y animales, sugieren que el poder patógeno depende en parte de alguna enzima, toxina u otros metabolitos elaborados por las leptospiras que se destruyen o que son liberados por estos parásitos después de su lisis. También se ha señalado la posibilidad de que una endotoxina sea la causa, en parte, de la acción patógena de las leptospiras. Una característica notable de la leptospirosis es la diátesis hemorrágica, y muchos investigadores han atribuido la hemorragia a la desaparición de la trombina sérica, a trombocitopenia o a ambos factores. Las manifestaciones hepáticas de la leptospirosis, incluyendo la ictericia, es casi seguro que resulten de una lesión hepatocelular, pues la hemólisis no es un fenómeno constante, y no se ha observado estasis biliar intrahepática o extrahepática, ni morfológica ni clínicamente. La insuficiencia renal, causa importante de muerte en los pacientes con leptospirosis, se atribuye a una nefritis intersticial; sin embargo, la hipoxia contribuye mucho en la patogenia de la disfunción renal en este trastorno. La distribución focal de las lesiones renales sugiere una relación con trastornos del riego sanguíneo. La oliguria reversible observada con frecuencia en el curso de la leptospirosis, es muy probable que tenga que ver con la disminución del riego sanguíneo renal, el que resulta de la hipotensión y el déficit de líquido extracelular. Las leptospiras se aíslan con frecuencia en el LCR, que por lo demás arroja pocas alteraciones, por lo que parece que la presencia de aquellas en las me-

ninges origina una reacción mínima. Como esta reacción sólo tiene lugar después que se ha desarrollado el anticuerpo, se ha supuesto que la meningitis en la leptospirosis es un reflejo de una reacción antígeno-anticuerpo. Este mecanismo de hipersensibilidad también puede explicar la ausencia de pleocitosis en las primeras etapas de la participación meníngea, el brusco comienzo del cuadro al final de la primera semana de la leptospirosis y el buen pronóstico de los pacientes que han sufrido participación del SNC.

Anatomía patológica En los pacientes fallecidos con afección hepática (síndrome de Weil), compromiso renal, o ambos, los cambios macroscópicos incluyen hemorragia y tejidos teñidos de bilis. Las hemorragias varían desde las petequias a las equimosis, y son difusas, pero en particular manifiestas en: músculo esquelético, riñón, suprarrenales, estómago, bazo y pulmones. En el músculo esquelético hay cambios focales de necrosis y necrobióticos que se consideran bastante típicos de la leptospirosis. Las biopsias en etapa temprana de la enfermedad demuestran hinchazón y vacuolas, seguidas de hialinización. Se han encontrado antígenos de leptospiras en estas lesiones por la técnica de anticuerpos fluorescentes. La lesión renal en la fase aguda se halla sobre todo en los túbulos, y va desde dilatación de los tubos contorneados distales hasta degeneración, necrosis y ruptura de la membrana basal. Siempre hay edema intersticial e infiltración celular de linfocitos, neutrófilos, histiocitos y células plasmáticas. De haber lesiones glomerulares, consisten en hiperplasia del mesangio y fusión por focos de los pies de los podocitos, que se consideran cambios no específicos. Las alteraciones microscópicas en el hígado tampoco son diagnósticas y no guardan relación con el grado de trastorno funcional. Los cambios incluyen núcleos dobles y tumefacción turbia en las células hepáticas, disrupción de los cordones hepáticos, agrandamiento de las células de Kupffer y estasis biliar en los canalículos biliares. Los cambios en el cerebro y las meninges también son mínimos y no tienen valor diagnóstico. Se han registrado, asimismo, datos microscópicos de miocarditis, que comprenden hemorragias focales, edema intersticial e infiltración focal con linfocitos

y células plasmáticas. Los signos pulmonares incluyen neumonitis hemorrágica localizada en placas difusas.

Cuadro clínico El período de incubación suele ser de 7 a 13 días, con un promedio de 10. La infección leptospirósica se manifiesta de forma súbita por un síndrome febril de 4 a 7 días de duración, cuyo curso clínico varía según los casos, pero que en general es bifásico, o sea, que tiene dos etapas. La primera etapa o fase septicémica se caracteriza por el desarrollo de un cuadro infeccioso agudo. El comienzo de los síntomas es brusco, con fiebre precedida de escalofríos que asciende rápidamente hasta alcanzar temperaturas de 39 a 40º C, con sensación de gran quebrantamiento corporal. Esta fase dura entre 4 y 7 días. La mejoría sintomática y la defervescencia coinciden con la desaparición de las leptospiras en la sangre, LCR y demás tejidos. Enseguida aparecen anticuerpos contra leptospiras y esta respuesta inmune indica el comienzo de la segunda etapa o fase inmune del trastorno, que dura de 4 a 30 días. Predomina la leptospiruria, que continúa durante 1 semana o hasta 1 mes, y que por lo general no se modifica con la terapéutica antibiótica. La meningitis y las manifestaciones hepáticas o renales, cuando existen, tienen su intensidad máxima durante esta fase de la enfermedad. Leptospirosis anictérica. El 90 % o más de todos los casos de leptospirosis son anictéricos y por este motivo quedan muchas veces sin diagnóstico. El comienzo de la fase septicémica de la leptospirosis anictérica es brusco, anunciado por fiebre, malestar, cefalea, mialgias y en ocasiones postración y colapso circulatorio. Durante 4 a 7 días son manifiestos el escalofrío, la fiebre remitente, la cefalea y el dolor abdominal. Algunos pacientes con leptospirosis anictérica no muestran una enfermedad bifásica, sino que después de la 1ra. semana ya quedan asintomáticos. La segunda fase de la forma anictérica se caracteriza por fiebre y cefalea. Se han señalado casos de delirio, alucinaciones, conducta psicótica e incluso tendencia suicida; anorexia, náuseas, vómitos, estreñimiento, diarreas y hemorragia gastrointestinal. En el examen físico, durante la fase septicémica se demuestra hipersensibilidad muscular a veces generalizada, pero los músculos de pantorrillas,

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raquis, región lumbosacra y abdomen son los más afectados. La hipersensibilidad y rigidez de la pared abdominal sugieren a veces un abdomen agudo. Otros signos y síntomas de la fase septicémica de la leptospirosis anictérica incluyen linfadenopatía generalizada, deshidratación, sufusión conjuntival, hepatosplenomegalia, exantemas cutáneos (a veces maculopapulares); faringitis, artritis, parotiditis, orquitis, epididimitis y otitis media. Es común la taquicardia y en ocasiones hay arritmias cardíacas. La principal manifestación de la fase inmune de la leptospirosis anictérica es la meningitis, que se caracteriza por pleocitosis del LCR. Durante la 2da. semana de la enfermedad se comprueba una reacción meníngea en el 80 % de los pacientes. Se han observado cefalea, vómitos y rigidez de nuca, y en casos muy raros, edema de la papila, espasticidad, parálisis de nervios craneales, crisis convulsivas, radiculitis, trastornos visuales, mielitis y síndrome de Guillain-Barré. Leptospirosis ictérica (síndrome de Weil). Este término se emplea para definir una forma de leptospirosis que tiene una expresión clínica distintiva, pero que no es específica en relación con la etiología serotípica. Además de los síntomas y signos antes señalados en los pacientes con enfermedad anictérica, el síndrome de Weil se distingue por perturbación de la función hepática y renal, colapso vascular, hemorragias y graves alteraciones del estado mental. Lo esencial en esta forma clínica es la ictericia, que al igual que la hiperazoemia es a veces muy intensa; en ella no se observa el curso bifásico de la enfermedad, y la mortalidad, a pesar de un tratamiento de sostén adecuado, fluctúa entre 5 y 15 %. Hay hepatomegalia en el 25 % de los casos, dolor en el hipocondrio derecho y colecistitis no calculosa. Los síntomas atribuibles a trastornos de la función renal, por lo regular sólo se observan durante la leptospirosis ictérica. La oliguria y la anuria se presentan en fase tan temprana como el 3er. día de la enfermedad, pero son más comunes después de la 1ra. semana. Los pacientes con hiperazoemia se dividen en dos grupos: los que tienen disminuido el riego renal y una buena respuesta a la administración de líquidos, y los que tienen ya una necrosis tubular aguda y no reaccionan a la administración de éstos.

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La participación cardíaca es rara, pero cuando existe se presenta en forma de insuficiencia congestiva y colapso cardiovascular.

Exámenes complementarios Hemograma. La mayoría de las veces se observa una franca neutrofilia; con relativa frecuencia se encuentra una leucocitosis de 12 109 a 18 109/L, y en ocasiones se detectan conteos entre 20 109 y 40 109/L, con neutrofilia casi absoluta. Cuando existe, la anemia es normocítica y normocrómica, con cifras de hemoglobina entre 70 y 110 g/L. Coagulograma. Es normal, aunque a veces la actividad de la protrombina plasmática está disminuida. Eritrosedimentación. Está acelerada. Orina. Existe albuminuria, cilinduria (cilindros hialinos, granulosos y pigmentarios), hematuria y piuria. En caso de íctero hay bilirrubinuria. Urea y creatinina. Pueden estar elevadas desde el principio, cuando existe descompensación renal. Transaminasas. Están poco elevadas, al igual que la fosfatasa alcalina Bilirrubina. En los casos en que existe ictericia hay un brusco aumento, con predominio de la bilirrubina directa. Proteínas plasmáticas. Hay una moderada hipoproteinemia con hipoalbuminemia e incremento de las globulinas alfa-1 y alfa-2. Líquido cefalorraquídeo. Se encuentra una pleocitosis con predominio de linfocitos; la glucosa y los cloruros son normales y hay una discreta elevación de las proteínas. Pruebas serológicas. Son las más utilizadas en muchos países. Existen varios tests de diagnóstico inmunológico, macroaglutinación, microaglutinación con antígenos muertos o vivos y ELISA de serotipos específicos, que es el más sensible y capaz de detectar la infección en sus inicios. Otras pruebas. Las leptospiras se aíslan en la sangre en la 1ra. semana, en la orina en la 2da. y en el LCR en la 3ra. semana. Estas técnicas microbiológicas no se utilizan como medio habitual de diagnóstico. También existe el cultivo para aislamiento de las leptospiras en medios especiales (Fletcher, Karthops, Stewart o EMJH [Ellinghausen-Mc Cullough-Johnson-Harris]).

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Diagnóstico El diagnóstico positivo se realiza por los aspectos clínicos y epidemiológicos, el cultivo de leptospiras y las pruebas serológicas. El diagnóstico diferencial hay que hacerlo con: hepatitis viral, fiebre amarilla, ícteros obstructivos y hemolíticos, pielonefritis aguda, glomerulonefritis aguda, necrosis tubular aguda, dengue, meningoencefalitis, influenza, fiebre reumática, sarampión, fiebre tifoidea, tuberculosis, paludismo, neumonitis, toxoplasmosis, septicemias, brucelosis, mononucleosis infecciosa, fiebre hemorrágica epidémica, etc.

Complicaciones Algunas complicaciones no son más que los propios síntomas de la enfermedad agravados. Las más importantes, que pueden poner en peligro la vida del paciente y ocasionar la muerte son: el síndrome hepatorrenal con deshidratación y colapso, la atrofia aguda del hígado y la meningoencefalitis hemorrágica; son menos graves la iritis, la parotiditis y la bronconeumonía.

Tratamiento Tratamiento profiláctico Comprende una serie de medidas como: 1. Divulgación a la población para la prevención y lucha contra la leptospirosis. 2. Protección de los trabajadores agrícolas y expuestos mediante el uso de guantes y botas impermeables. 3. Control de roedores. 4. Drenaje adecuado de terrenos inundados y zonas pantanosas.

5. Protección de los alimentos y abastecimiento de agua. 6. Adecuada higiene de las viviendas. 7. Prohibición de la natación e inmersión en aguas sospechosas de estar contaminadas. 8. Vacunación contra la leptospirosis. El nombre comercial de la vacuna es Vax-Spiral. Dos dosis de 0,5 ml con un intervalo de 6 semanas, por vía IM. Tratamiento de la enfermedad Medidas generales. El enfermo debe guardar reposo absoluto en cama y la dieta será blanda, con aporte suficiente de proteínas, hidratos de carbono, vitaminas y minerales. Los analgésicos, sedantes y antipiréticos se indicarán según la necesidad. Antibióticos. Se ha comprobado, clínica y experimentalmente, la eficacia de altas dosis de penicilina administradas dentro de las 48 a 72 h siguientes al inicio de la afección. Se utiliza la penicilina cristalina, 10 000 000 UI por vía EV, en dosis fraccionadas cada 4 h durante las primeras 48 o 72 h. Pasadas las 72 h, se continúa con 1 000 000 UI cada 4 o 6 h por vía IM durante 3 a 5 días más. En caso de alergia a la penicilina, se usará cefaloridina (Ceporán), 1 g cada 4 h por vía IM o EV, o tetraciclina, a razón de 500 mg de entrada, seguidos de 250 mg cada 8 h, por vía EV por 24 h, y luego 250 a 500 mg cada 6 h por vía oral, durante 6 días. La tetraciclina está contraindicada si hay evidencia de fallo renal. Otra posibilidad terapéutica es la eritromicina, a razón de 250 mg cada 6 h durante 5 días. Corticosteroides. Están contraindicados.

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82 MICOSIS PROFUNDAS O SISTÉMICAS

Los hongos son microrganismos eucariotas, por lo que poseen una membrana nuclear simple; su núcleo contiene varios cromosomas, sus paredes celulares son rígidas y están formadas de manera fundamental por mananoproteínas, glucano y quitina, y poseen ergosterol en la membrana citoplasmática. Estos elementos y la capacidad de reproducirse sexual o asexualmente, los diferencian de las bacterias. De las más de 100 000 especies existentes, sólo cerca de 100 poseen capacidad patógena para el hombre. Las enfermedades producidas por estos microrganismos se denominan infecciones micóticas o simplemente micosis y de acuerdo con su localización se dividen en superficiales y profundas o sistémicas. Las primeras son aquellas causadas por hongos de poca capacidad invasora y que afectan casi siempre las estructuras más superficiales de la piel y sus anejos. Interesan en particular al dermatólogo; sin embargo, casi todos los hongos patógenos son capaces de producir lesiones dermatológicas con invasión o no de otros tejidos. Las micosis profundas comprenden aquellas enfermedades por hongos que invaden estructuras profundas, con repercusión general. Estas formas son las que interesan al internista. La mayoría de los hongos que producen enfermedades micóticas profundas o sistémicas son saprofitos. Viven en los suelos, sobre todo en aquéllos enriquecidos por materias orgánicas, y tienen la facultad de persistir en estas condiciones sin necesidad de la intervención de un ciclo parasitario en el animal o en el ser humano. El hombre puede infectarse de manera accidental, ya sea por la vía aérea o a través de una puerta de entrada en la piel. Cuando los hongos infectan a un individuo, empieza un ciclo que termina con la

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curación o la muerte del paciente, puesto que no existen datos que permitan afirmar la posibilidad de trasmisión de hombre a hombre. Sólo algunos son considerados contagiosos, como los dermatofitos u hongos cutáneos, en especial aquellos que producen tiña tonsurante; sin embargo, algunos de estos hongos han sido aislados también en el suelo. Los mecanismos por los cuales éstos se implantan en los tejidos, con proliferación y formación de lesiones, son en su mayoría oscuros, aunque algo se conoce al respecto. Parece que algunos hongos deben su acción patógena a la elaboración de toxinas. Otras veces, como ocurre con la criptococosis (torulosis), la causa del problema es la producción de una cápsula que afecta con preferencia al SNC y ocasiona desorganización celular. Casi todas las infecciones micóticas difieren de las bacterianas: primero, por su larga evolución, y segundo, por su pobre o nula respuesta a la acción de los antibióticos usuales.

Etiología A continuación se relacionan algunas micosis profundas, con su agente etiológico: Micosis Histoplasmosis Blastomicosis norteamericana Coccidioidomicosis Criptococosis Esporotricosis Cromomicosis Aspergilosis Candidiasis Zigomicosis

Agente etiológico Hystoplasma capsulatum Blastomyces Coccidioides inmitis Cryptococcus neoformans Eporotrichum schenekii Phialophora Aspergillus Candida albicans Mucozy rhizopus

No se mencionan los dermatofitos porque casi siempre producen micosis superficiales. Constituyen un dato etiopatogénico importante los cambios favorables a la proliferación de los hongos saprofitos que ocasionan los estados de inmunodepresión de sobra conocidos, así como el uso de antibióticos en grandes cantidades por mucho tiempo. Estos antibióticos anulan la flora normal antagonista de los hongos, los cuales encuentran así la forma de proliferar exageradamente; otras veces exacerban su virulencia cambiando de forma y estructura. Como ya fue señalado, la infección es en ocasiones exógena, es decir, que el agente causal ha sido adquirido del suelo, de las excretas de animales contaminados, de la vegetación, en fin, del ambiente.

Aspectos patológicos e inmunológicos generales En general, las micosis no son difíciles de diagnosticar, ya que los diferentes cuadros clínicos, una vez conocidos, permiten su identificación; sólo es omitido el diagnóstico cuando deja de pensarse en la enfermedad. Cuando el hongo penetra en el seno de los tejidos, causa reacciones inflamatorias que pueden ser abscesos simples (como ciertas blastomicosis) o producciones granulomatosas nodulares, llamadas gomas micóticos, constituidos por un centro supurado rodeado de polimorfonucleares, células epitelioides, macrófagos y algunas células gigantes. Cuando la micosis ocasiona grandes tumores inflamatorios integrados por la acumulación de filamentos micelianos entrecruzados (llamados granos), se denomina micetoma. Estos micetomas no tienen tendencia a remitir y representan una lesión bastante característica de las micosis. A pesar de las diferencias estructurales y de ciclo vital entre bacterias y hongos, ambos producen lesiones anatomopatológicos (granulomas) y clínicas similares, por lo cual el diagnóstico de certeza de una micosis rara vez es posible hacerlo, excepto cuando la presencia del hongo sea demostrada en los exudados o tejidos sospechosos. Como factor importante en la patogenia de estas infecciones se encuentra la hipersensiblidad, en la que el paciente presenta una acentuada reactividad local, e incluso general, a la inyección intradérmica del microrganismo causal.

Muchas enfermedades provocadas por hongos son adquiridas por inhalación de esporas que se desarrollan y se encuentran libres en la naturaleza, las que pueden ser fragmentos de micelios unicelulares que reciben el nombre de clamidosporas, o bien cuerpos esféricos colocados en el extremo del filamento micélico, llamados cinidios.

Procedimientos diagnósticos en Micología El diagnóstico biológico de las micosis se logra demostrando en los productos sospechosos (pus, exudados mucosos, etc.) la presencia del hongo, pero sin olvidar las mayores precauciones asépticas, pues el polvo de las habitaciones, laboratorios, etc., contiene hongos dispersos que, al contaminar los cultivos, portaobjetos, etc., pueden motivar el craso error de tomar como agente patógeno lo que es sólo un hongo de contaminación ambiental accidental. Examen microscópìco. El examen microscópico directo es la técnica más sencilla y simple usada en micología médica para el diagnóstico de un hongo determinado; la observación directa de un hongo en tejidos y exudados, sobre todo cuando se encuentra en abundancia, conduce de la mano al diagnóstico. Tanto el pus como el esputo y líquidos de exudados, se colocan en una lámina, se les añaden algunas gotas de hidróxido de potasio al 10 % y se cubren con un cubreobjetos; luego se calienta la lámina ligeramente con la finalidad de clasificar y hacer más fácil la detección del hongo en cuestión. En el caso del líquido cefalorraquídeo, la muestra se centrifuga y se examina el sedimento. Los especímenes hematológicas se manejan de la misma forma en que se hace para otros tipos de investigaciones. Hay hongos que se detectan con facilidad, dadas algunas de sus particularidades. Por ejemplo, Cryptococcus neoformans se demuestra en el LCR coloreando su cápsula con tinta china. Las tinciones de Gram se utilizan para detectar Hystoplasma en una muestra de médula. Métodos de cultivo. Este proceder requiere la habilidad y la experiencia de un micólogo. El método más usado es el de la siembra en el medio de Sabouraud de glucosa-agar, e incubación a temperatura ambiente. Por supuesto, no todos los hongos crecerán en este medio de cultivo; por esto, el internista debe comunicar al micólogo su sospecha diagnóstica ante un hongo determinado, para así

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seleccionar, tanto el medio apropiado como la temperatura de incubación. Estos cultivos por lo general necesitan de 5 a 6 semanas y no deben reportarse resultados negativos sin haber transcurrido ese tiempo. Inoculación a animales. La inoculación a animales no ha dado los resultados más deseables, tanto por la gran variedad de especies susceptibles, como por la muy dudosa correlación entre las lesiones encontradas en el humano y en los animales. En general, los procedimientos de inoculación a animales están fuera del campo del laboratorio clínico. Métodos inmunológicos. Con excepción de la prueba de aglutinación de látex positiva para antígeno criptococal en la sangre y en el LCR, y un título positivo de anticuerpo fijador de complemento en el suero o en el LCR para coccidios, las demás pruebas serológicas no son útiles para el diagnóstico. Biopsia. La mayoría de los hongos pueden ser identificados, cuando por medio de la biopsia se les encuentra en los tejidos que invaden.

HISTOPLASMOSIS Es una micosis profunda de distribución mundial causada por Hystoplasma capsulatum, un hongo dimorfo que tiene zonas endémicas en varios lugares del mundo, en especial en las Américas, cuya vía primaria de adquisición es la respiratoria y que afecta a diversos órganos de la economía, como pulmón, ganglios linfáticos, bazo, médula ósea, suprarrenales, piel y aparato gastrointestinal. En Cuba se reportó el primer caso en 1958 por el Dr. Julio Sanguily y col., y en el año 1962, el primer brote de la enfermedad.

Epidemiología En las zonas endémicas, a los 20 años el 80 % de la población está infectada. Hystoplasma capsulatum se localiza con facilidad en las deyecciones de aves y murciélagos en sus zonas más frecuentadas. En las áreas endémicas hay micronidios aerolizados que actúan como contaminantes aéreos y causan la mayoría de los casos esporádicos. No se trasmite de persona a persona y la infección no confiere inmunidad, por tanto, pueden ocurrir reinfecciones. En los últimos años, Hystoplasma capsulatum ha emergido como un hongo oportunista en pacientes con SIDA o sometidos a terapéutica con corticoi-

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des, inmunosupresores o citotóxicos, que tienen compromiso de la inmunidad celular

Fisiopatología La infección se produce por inhalación de los micronidios de Hystoplasma capsulatum, que a la temperatura corporal se convierten en la forma de levadura y son fagocitados por los macrófagos. En los pacientes con inmunidad normal hay contención de la infección por una serie de mecanismos, como respuestas vasculíticas, formación de granulomas, necrosis caseosa, aumento de los ganglios regionales y calcificación. En los sujetos con alteraciones de la inmunidad celular el microrganismo se disemina en los macrófagos del sistema reticuloendotelial, presente en todas las vísceras. La fibrosis mediastínica y la histoplasmosis ocular parecen estar mediadas inmunológicamente y son la consecuencia de una respuesta hística exagerada. En los casos de diseminación los macrófagos, incluyendo los de la sangre periférica, están llenos de levaduras y los granulomas, mal desarrollados.

Cuadro clínico Hay tres formas clínicas básicas de la enfermedad: la forma aguda pulmonar, la crónica pulmonar y la diseminada. La forma aguda es asintomática o remeda un cuadro de influenza. En los casos de exposición intensa suele desarrollarse una enfermedad difusa, hipoxia e insuficiencia respiratoria aguda. En general, remite en unos 10 días sin dejar secuelas o a veces unas calcificaciones puntiformes en el pulmón y los órganos afectados. La diseminada es propia de pacientes con inmunodepresión, y en dependencia del grado de ésta, presentará una cuadro de gravedad variable, con fiebre, adenopatías, hepatosplenomegalia, pancitopenia e insuficiencia suprarrenal. La radiografía de tórax es normal o muestra una neumonitis intersticial. En la forma crónica de la enfermedad no hay trastornos del aparato inmune y predominan las lesiones locales, como úlceras de la orofaringe, sobre los síntomas generales, como fiebre y pérdida de peso, que se confunden con un carcinoma. En una tercera parte de los casos puede haber hepatomegalia y esplenomegalia. La pancitopenia es rara y la muerte ocurre por insuficiencia suprarrenal. La histoplasmosis pulmonar se parece a la tuberculosis pulmonar, pero su curso es más ondulante. Hay una fase

de neumonitis y luego el desarrollo de cavidades. En esta fase son características la disnea y la hemoptisis. Hay una forma crónica por respuesta excesiva inflamatoria, que causa mediastinitis y engloba órganos vecinos.

Diagnóstico Los estudios para el diagnóstico varían en parte, según el síndrome clínico que se aborde. En casi todos los casos se basa en demostrar a H. capsulatum por cultivo o por estudios histopatológicos de los órganos afectados. La prueba de histoplasmina es útil para los estudios epidemiológicos, pero no se recomienda para el diagnóstico clínico por el elevado número de positividad que arroja en personas que residen en áreas endémicas. Los cultivos del esputo sólo son positivos en un 10 a 20 % de los pacientes con la afección pulmonar primaria. En los crónicos la positividad es mayor, pues llega hasta el 60 % en aquéllos con cavitaciones pulmonares; en muchos de ellos el frotis de esputo es positivo. Las pruebas serológicas son positivas en la mitad de los casos y un título de fijación del complemento elevado en un enfermo con alteraciones radiológicas sugestivas, es un elemento a favor del diagnóstico. El diagnóstico definitivo de histoplasmosis crónica se realiza por frotis del cultivo, estudios histopatológicos o material obtenido por broncoscopia. En la histoplasmosis diseminada depende de la demostración de levaduras intracelulares mediante estudios histopatológicos o un cultivo positivo de médula ósea, sangre, ganglios, piel, hígado o pulmón. Se deben estudiar la sangre y la orina por radioinmunovaloración en busca de antígeno de Hystoplasma capsulatum, que puede ser un marcador sensible de histoplasmosis diseminada.

Tratamiento La mayoría de los pacientes con histoplasmosis primaria no requieren tratamiento antimicótico, ya que en ellos la enfermedad es autolimitada. En la afección primaria grave se recomienda anfotericín B por vía EV, en dosis de 1 000 mg como dosis total, y ketoconazole oral, 400 mg/día por 3 a 6 meses, o itraconazole oral, 200 a 400 mg/día por 3 a 6 meses.

En caso de enfermedad crónica cavitaria progresiva persistente, con cavidades mayores de 2 mm, se utiliza anfotericín B, en dosis total de 2 a 2,5 g, y ketoconazole, 400 mg/día por 3 a 6 meses, o itraconazole en dosis de 200 a 400 mg/día, por 6 a 9 meses. Todos los pacientes con afección diseminada deben ser tratados, al igual que aquellos que presenten alteraciones inmunológicas por el uso de corticoides, drogas citotóxicas o por SIDA, con presencia de esta forma de la enfermedad. El fármaco de elección es el anfotericín B, 2 a 2,5 g como dosis total, e itraconazole, 200 a 400 mg diarios por 6 a 12 meses. Se debe instituir terapia de mantenimiento de por vida en los pacientes con SIDA y el tratamiento de elección es itraconazole, 200 mg c/12 h. En los casos de fibrosis mediastínica y en la histoplasmosis ocular no está indicado el tratamiento medicamentoso. En los síndromes obstructivos de órganos mediastinales está señalada la cirugía.

CANDIDIASIS (MONILIASIS) Son micosis limitadas por lo regular a las capas superficiales de la piel o mucosas, y cuyas manifestaciones clínicas son aftas en la boca, intertrigo, vulvovaginitis, paroniquia y onicomicosis. A veces se forman seudomembranas en el esófago, estómago o intestino. La diseminación hematógena es propia de sujetos con inmunodepresión, en especial del brazo celular del aparato inmunológico. En este caso puede producir lesiones de órganos o en las prótesis, sobre todo valvulares cardíacas.

Etiología y epidemiología Hay más de 150 especies conocidas de monilias y Candida albicans es el patógeno que con más frecuencia se encuentra en el hombre. Hay otras especies clínicamente importantes, como son C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, C. seudotropicalis y C. guiller mondi. Los microrganismos del hongo tienen dos características comunes: formas de levadura pequeña (esféricas de 4 a 6 µm), que se reproducen por gemación, y seudohifas (seudomicelios), que son

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cadenas de levaduras alargadas separadas por constricciones. En los líquidos y tejidos corporales se observan células en gemación y fragmentos de seudohifas. La candidiasis ocurre en todo el mundo y es parte de la flora normal humana de la boca, el tubo digestivo y la vagina. Los hongos viven en equilibrio con otros microrganismos del cuerpo, pero la acción de diversos fármacos, como antibióticos y corticoides, o de trastornos como diabetes e infección por VIH, alteran dicho equilibrio. C. albicans suele convertirse en un patógeno y causar infección mucocutánea o profunda. Las otras especies productoras de enfermedad del hongo residen con mayor frecuencia en el medio ambiente y objetos, y llegan al cuerpo desde fuentes exógenas, por lo que se les considera patógenos oportunistas. La candidiasis mucocutánea y profunda se ha convertido en la afección micótica oportunista más frecuente en los últimos años, debido al uso profiláctico y terapéutico de potentes antibióticos, inmunosupresores, medicamentos citotóxicos, prótesis valvulares o articulares, dispositivos intravasculares, como catéteres y sondas, trasplantes de órganos y la temible y progresiva epidemia de SIDA a nivel mundial.

Patogenia y anatomía patológica Hay varios componentes importantes del sistema de defensa del huésped, cuya alteración puede explicar la infección: 1. Una barrera tegumentaria intacta, incluyendo piel y mucosas, evita la invasión por microrganismo. Las posibilidades de adherencia, cuyo mecanismo no está claro, explican la patogenicidad de estos gérmenes. 2. La pérdida o alteración de las barreras naturales por catéteres, sondas, quemaduras o cirugía abdominal, son factores que predisponen a la forma profunda de la afección. 3. La alteración de las principales defensas celulares, como los leucocitos polimorfonucleares, monocitos y los linfocitos, actúan como segmento celular de la defensa del organismo. No está bien definido el comportamiento de los macrófagos hísticos. La disfunción de células T predispone a la enfermedad mucocutánea (candidiasis orofaríngea) o esofágica en personas infectadas por VIH, y también a la enfermedad mucocutánea crónica. La granulopenia

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secundaria a una afección o a tratamiento predispone a la candidiasis profunda (candidemia o candidiasis invasiva). La alteración anatomopatológica característica en la candidiasis visceral, la constituyen los microabscesos entremezclados con tejido normal. Hay infiltración primero de neutrófilos, seguidos de histiocitos y células gigantes y, en algunos casos, una respuesta granulomatosa. En pacientes con trastornos inmunológicos severos la reacción inflamatoria es mínima. Es posible observar levaduras y seudohifas mediante tinciones especiales, como ácido peryódico de Schiff o metenamina argéntica de Gonori.

Cuadro clínico La enfermedad tiene tres formas de manifestarse: infecciones mucocutáneas, candidemia y candidiasis de órganos profundos. La candidiasis orofaríngea se manifiesta por placas exudativas de color blanco cremoso, como cuajos en la lengua, mucosa bucal, paladar u otras superficies. En realidad, son seudomembranas que dejan al ser desprendidas una superficie desnuda, dolorosa y hemorrágica. La queilosis en los ángulos de la boca se presenta sobre todo en los sujetos mal nutridos y con poca higiene. La esofagitis se evidencia casi siempre por odinofagia, a veces como una extensión del proceso en la boca y, si se produce sola, es sugestiva de infección por VIH. La candidiasis gastrointestinal es propia de pacientes con cáncer y puede ser fuente de diseminación. El intertrigo afecta las superficies calientes y húmedas, como axilas, ingles, pliegues glúteos y los mamarios en la mujer. La paroniquia es una tumefacción enrojecida de la base de las uñas, a veces causada por especies de Candida; también se encuentra onicomicosis, aunque ésta es producida con mayor frecuencia por otras especies de hongos superficiales, como el Trichophyton o Epidermophyton. La vulvovaginitis es la infección mucocutánea más común en la mujer, en especial por el uso de antibióticos, diabetes y embarazo. La balanitis en el hombre se adquiere por contacto sexual. La cistitis es muchas veces provocada por la cateterización vesical. Se considera que hay candidemia cuando varios hemocultivos son positivos para especies de Candida, con manifestaciones clínicas o sin ellas.

La frecuencia de candidemia ha sido mayor en los últimos años por la aparición del SIDA y de pacientes inmunocomprometidos por las modernas terapéuticas a que son sometidos los enfermos en las salas de terapia, los trasplantes de órganos, diálisis, catéteres endovenosos, etc. La mortalidad por candidemia de todas las especies es alta, entre 40 y 80 %. La candidemia produce una enfermedad localizada de órgano (ejemplo, candidiasis ocular) o de múltiples órganos, en un 20 a 40 % de los casos. En situaciones de localización visceral es más común la presencia de una afección subyacente, como leucemia, neutropenia, etc. Los órganos son afectados localmente o por medio de una siembra hematógena. La infección ocular a veces se produce como resultado de una operación o de una instrumentación ocular al implantar lentes. La candidiasis renal puede ser ascendente a partir de una cistitis causada por el hongo, pero es más frecuente la infectación hematógena. La candidiasis hepatosplénica es más común en las enfermedades hematológicas malignas, en especial las leucemias. Las neumonías por Candida son de presentación rara (Fig. 82.1). La miocarditis es frecuente en la candidiasis diseminada y debe sospecharse si hay prótesis valvulares cardíacas o catéteres permanentes endovenosos. La candidiasis diseminada se puede complicar con meningitis y microabscesos cerebrales.

Fig. 82.1. Marcada infiltración en un paciente con una candidiasis pulmonar.

La peritonitis por monilias ha emergido como un serio problema de la cirugía gastroduodenal y en los pacientes que han recibido un traumatismo del abdomen.

Diagnóstico En las lesiones mucocutáneas el diagnóstico se hace por el aspecto clínico y el examen de montaje húmedo de hidróxido de potasio o frotis teñido con Gram del material obtenido por raspado o con escobilla. En los pacientes con esofagitis debe obtenerse material de raspado o biopsia para comprobar por histopatología la invasión mucosa por Candida. Los hemocultivos deben hacerse, pero sólo son positivos en el 50 % de los casos, por lo que el diagnóstico de certeza depende de la histopatología. Tienen utilidad para el diagnóstico: TAC, ultrasonografía, toracentesis, artrocentesis y la biopsia de órganos. La lisis por centrifugación es una técnica moderna sensible que se debe indicar para los hemocultivos de hongos cuando hay sospecha de candidemia.

Tratamiento En los pacientes con infecciones mucocutáneas son eficaces los diversos preparados tópicos de nistatina, clotrimazole, miconazole, econazole y ketoconazole. En la actualidad tiende a usarse en las vulvovaginitis la dosis única de estos preparados en forma de pesarios vaginales. En casos resistentes debe emplearse, además, el medicamento tópico de forma prolongada o por la vía oral. El fármaco de elección en la candidiasis mucocutánea crónica es el ketoconazole, 200 a 400 mg diarios y seguir de forma indefinida. Los pacientes con VIH y candidiasis mucocutánea responden con menor rapidez. Aunque el fluconazole es más eficaz en enfermos con SIDA, está apareciendo resistencia con frecuencia, por lo que se ha sugerido como opción terapéutica el uso del itraconazole. En casos refractarios al fluconazole, se usan dosis bajas de anfotericín B. En la candidemia deben tomarse medidas terapéuticas básicas importantes: 1. Retirar el catéter si es la causa. 2. En los pacientes con tromboflebitis, resección quirúrgica del segmento venoso. 3. Todo enfermo con candidemia debe recibir tratamiento de quimioterapia antimicótica. • A los pacientes con candidemia no neutropénicos, darles gluconazole, 40 mg diarios por 14 días.

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• Los casos con inmunodepresión deben ser tratados con anfotericín B, 0,5 a 0,8 mg/kg/ día, por 7 a 14 días. • Los enfermos con candidiasis diseminada con toma de órganos localizados o múltiples, deben recibir anfotericín B (2 a 3 g) combinado con flucitosina, 75 a 125 mg/kg/día. • Pudiera ser útil el fluconazole, después del anfotericín B y la flucitosina. • El tratamiento preventivo debe requerir mayor atención, dado el incremento nosocomial de estas infecciones. Hay que vigilar la duración de los catéteres intravasculares; los subclavios deben cambiarse cada semana.

ASPERGILOSIS Es una micosis oportunista potencialmente letal causada por cualquiera de los miembros del género Aspergillus, del que se conocen como 600 especies, de las cuales sólo una decena produce infección en el hombre. Aspergillus fumigatus es la causa más común de aspergilosis y es el responsable del 90 % de estas infecciones; también Aspergillus flavus, Aspergillus niger y otras especies pueden provocar la enfermedad. Este germen es un moho con hifas septales de 2 a 4 µm de diámetro, termófilo, capaz de crecer a temperaturas superiores a 50 ºC, que posibilita su desarrollo en restos orgánicos, calentados por reacciones de fermentación bacteriana.

Patogenia y anatomía patológica La infección suele presentarse después de la inhalación de grandes cantidades de esporas de micelios de Aspergillus. Las más comunes especies de este hongo que causan enfermedades en el ser humano son ubicuas en el medio ambiente. En ocasiones se produce implantación directa en la piel, la córnea, el oído o en una válvula cardíaca protésica. La inhalación de esporas de Aspergillus es muy común, pero la enfermedad es rara; esto es debido al papel decisivo de los macrófagos alveolares y los neutrófilos frente a Aspergillus. Los macrófagos ingieren y destruyen las esporas, mientras que los neutrófilos impiden el crecimiento y la diseminación de las hifas, y producen la lisis de los micelios; por ello, la invasión hística por los aspergilos se presenta casi exclusivamente en inmunosuprimidos, en

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alrededor de un 90 % de aquellos en que dos de las tres condiciones siguientes estén presentes: conteo de granulocitos en la sangre periférica < 500/mm3, tratamiento con altas dosis de glucocorticoides e historia de tratamiento con citostáticos, así como ciclosporina. La aspergilosis invasiva es una complicación ocasional del SIDA. En caso de exposición masiva, la inhalación de esporas en pacientes atópicos origina diversas reacciones de hipersensibilidad tipo I y III. Aspergillus acostumbra colonizar en un árbol bronquial dañado, ya sea por quistes broncógenos, cavernas tuberculosas o bronquiectasias, y al crecer forma, junto con fibrosis, moco y restos celulares, una masa denominada aspergiloma o pelotas de hongos. La infección por Aspergillus se caracteriza porque las hifas invaden los vasos sanguíneos y producen trombosis, necrosis e infartos hemorrágicos. Las personas sanas que inhalan abundantes esporas de Aspergillus sufren una neumonitis aguda difusa, que cura de manera espontánea; se detectan granulomas epitelioides con células gigantes y zonas piógenas en el centro que contienen hifas. En pacientes inmunodeprimidos la infección puede originar necrosis sin granulomas.

Cuadro clínico Esta entidad afecta sobre todo el oído externo, los senos paranasales, los bronquios y los pulmones, aunque aparece en múltiples lugares del organismo. Existen varias formas clínicas principales de presentación: Formas alérgicas: En personas con antecedentes de asma bronquial ocurre la aspergilosis broncopulmonar alérgica, como respuesta del huésped frente al germen. Se caracteriza por la presencia de asma grave, infiltrados pulmonares bilaterales y bronquiectasia. En pacientes no atópicos la inhalación masiva de los aspergilos origina varias horas después de la exposición una alveolitis alérgica extrínseca, caracterizada por disnea, tos seca, fiebre y mialgias. Aspergiloma y colonización extrapulmonar. Aspergillus coloniza en cavidades preexistentes de cualquier causa. A nivel pulmonar y con preferencia en los lóbulos superiores, produce el aspergiloma o micetoma, que es una forma no invasiva de la enfermedad. Coloniza, además, en los senos paranasales y conducto auditivo externo; con menos frecuencia afecta el ojo, la piel, las uñas y el esófago.

La hemoptisis es la manifestación más peligrosa del aspergiloma y se presenta en el 60 % de los casos; si coincide con una tuberculosis activa, el riesgo de hemorragia pulmonar masiva es muy elevado y causa una mortalidad mayor de un 25 %. Aspergilosis invasiva. Se produce un cuadro fulminante asociado a diseminación extensa hacia órganos vitales, en particular el aparato digestivo y el SNC. La aspergilosis pulmonar invasiva se manifiesta de forma aguda con fiebre e infiltrado pulmonar resistente al tratamiento antibiótico; en esta fase pueden aparecer formaciones nodulares. La enfermedad comienza por invasión local de los tejidos y progresa hasta la formación de vasculitis por micelios. Esta vasculitis, junto al taponamiento de los vasos pulmonares, da lugar a un síndrome clínico que se asemeja a la embolia pulmonar con fiebre, dolor en punta de costado, disnea y hemoptisis, acompañado de la típica imagen radiológica triangular; si la infección progresa, las lesiones evolucionan hacia la formación de abscesos con cavitación, neumonía lobar o múltiples infiltrados distribuidos unilateral o bilateralmente. Cuando la infección se controla, es frecuente la formación de cavidades. Las embolias sépticas se presentan como un episodio isquémico arterial agudo y producen un accidente vascular encefálico, un síndrome de Budd-Chiari o una necrosis papilar renal. En varones de edad media afectados de bronquitis crónica o tuberculosis pulmonar inactiva, ocurre a veces aspergilosis necrosante crónica, que origina lesiones fibrocavitarias en uno o ambos vértices pulmonares, con deterioro progresivo del estado general, pérdida de peso, fiebre, sudoración nocturna, expectoración purulenta y leucocitosis. Entre otras formas raras de aspergilosis se encuentran la endocarditis, la enfermedad invasiva local, el pie de Madura, endoftalmitis hematógena en los adictos a drogas parenterales y la bronquitis invasiva del SNC.

Exámenes complementarios Estudio citológico del esputo o lavado bronquial. Suele mostrar las hifas características. Radiografía de tórax. Se observa una imagen radiotransparente en media luna, que rodea a una masa circular variable con los cambios de posición. En otras formas de aspergilosis pulmonar el diag-

nóstico radiológico se dificulta, pues se presentan infiltrados pulmonares difusos, imágenes nodulares únicas o múltiples, abscesos con cavitación, neumonía lobar o una imagen triangular propia del tromboembolismo pulmonar. Radiografía de senos paranasales. Es posible que aparezca la imagen radiopaca del aspergiloma. TAC y RMN. Muestran una masa sólida de tejidos blandos que empuja la pared del seno etmoidal o la pared interna del seno maxilar. Niveles séricos de IgE e IgG (precipitinas) específicas del hongo. Aparecen elevados. Hemocultivo. Rara vez es positivo. Cultivo en medio de Saboureaud sin ciclohemida. Debe aislarse la misma especie de Aspergillus en varias muestras de igual procedencia, excepto en la forma invasiva, donde la positividad de una sola se considerará significativa. Biopsia con cultivo de pulmón, senos paranasales, bronquios o cualquier otro sitio afectado.

Diagnóstico El diagnóstico se basa en los elementos clínicos descritos y los exámenes complementarios, con la demostración del germen responsable.

Tratamiento Aspergilosis broncopulmonar alérgica: en la fase aguda se utiliza prednisona, 1 mg/kg/día, hasta que el infiltrado desaparezca. Se continúa durante 2 semanas con 0,5 mg/kg/día, y luego con esta misma dosis en días alternos. En los pacientes con formas graves que no responden a los glucocorticoides, se usará el itraconazole, en dosis de 200 a 400 mg/día, durante varios meses. Si se presenta hemoptisis grave (superior a 500 ml/día), se practica la resección quirúrgica. El tratamiento del aspergiloma sinusal es la extirpación quirúrgica. Cuando existe colonización superficial en piel, fosas nasales y oídos, se aplicará nistatina en forma tópica. En la aspergilosis invasiva el fármaco de elección es el anfotericín B, en dosis de 1 a 1,5 mg/kg de peso/día, solo o asociado a la 5-flucitosina, 150 mg/ kg/día, o la rifampicina. Si existe aspergilosis invasiva en enfermos no neutropénicos: itraconazole, 200 mg 2 v/día.

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CRIPTOCOCOSIS O TORULOSIS Cryptococcus neoformans o Torula histolytica produce una micosis sistémica distribuida en todo el mundo. Constituido por células esféricas o elipsoidales que miden de 4 a 20 µm de diámetro, está rodeado por una cápsula gelatinosa gruesa (su rasgo más característico) compuesta por un polisacárido. Su reproducción es por gemación y en fecha reciente se ha descrito una fase sexual denominada Filobaisidiella neoformans. La criptococosis fue una enfermedad más bien rara hasta la aparición del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), el que ha incrementado el número de casos y originado grandes cambios en el cuadro clínico y tratamiento de esta micosis. Este microrganismo crece con facilidad a temperaturas de 37 ºC y se conocen cuatro serotipos (A, B, C y D), de los cuales los A y D resultan patógenos para el hombre.

Patogenia y anatomía patológica El hongo se encuentra en los suelos, sobre todo en los abonados con deyecciones de palomas, y contiene por lo común los serotipos A y D del Criptococcus neoformans; la infección se adquiere por inhalación del hongo y se considera muy poco probable su entrada por otras vías, tales como la piel, las mucosas y las lesiones traumáticas. Los animales, en particular los gatos, pueden adquirir el criptococo, pero no lo trasmiten a otros animales ni a humanos. Existen factores predisponentes muy bien definidos para la adquisición de la enfermedad, dentro de los cuales están el SIDA o portadores del VIH, pacientes a los cuales se les trasplantaron órganos sólidos, terapia con glucocorticoides, sarcoidosis, insuficiencia renal crónica y linfoma. El principal mecanismo de defensa contra el hongo es la inmunidad celular, de cuya intensidad depende la mayor o menor susceptibilidad del hombre frente a la infección; este mecanismo tiene más importancia que la virulencia del hongo y el papel desempeñado por los macrófagos y los neutrófilos. En los enfermos inmunodeprimidos en grado extremo, apenas se aprecia la respuesta inflamatoria.

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Las infecciones por Criptococcus neoformans dan lugar a focos pulmonares, a partir de los cuales se produce la diseminación hematógena, que al tomar el cerebro provoca de inicio lesiones de aspecto mucinoso y con posterioridad granulomas, y pequeños quistes mucoides, con formación de racimos de criptococos en las áreas perivasculares de la corteza y en la sustancia gris, en los ganglios basales, y en menor cuantía en otras áreas del SNC. En la mayoría de los casos crónicos es típica una densa aracnoiditis basilar. Las lesiones pulmonares se caracterizan por una intensa inflamación granulomatosa. Los criptococos son mejor apreciados en los tejidos con tinción de metenamina de plata o ácido peryódico de Schiff.

Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas más frecuentes se deben a la afectación del SNC, los pulmones, la piel y en menor proporción de otros órganos. La mayoría de los pacientes tienen una meningoencefalitis en el momento de realizarse el diagnóstico; ésta es la forma clínica más frecuente y resulta fatal sin el tratamiento adecuado. Por lo general se presenta como una meningitis o meningoencefalitis de causa subaguda o crónica y en ocasiones como lesiones ocupantes de espacio (criptococoma). Los enfermos con meningitis suelen tener un curso subagudo o rápidamente progresivo: la muerte ocurre entre 2 semanas y varios años después de un ataque sintomático. Las manifestaciones tempranas incluyen: cefalea progresiva durante semanas, inestabilidad para la marcha, demencia e irritabilidad, visión borrosa y fiebre de grado variable. Durante un tiempo pueden faltar los síntomas clínicos de meningitis. La cefalea y la fiebre son los más comunes; el papiledema, las alteraciones del nivel de conciencia, los síntomas focales, las convulsiones y la rigidez de nuca sólo se presentan en un 20 a 30 % de los casos. Las parálisis de nervios craneales, en su forma típica asimétrica, tienen lugar en la cuarta parte de los casos. Con la progresión de la infección aparece el coma y otros signos de compresión cerebral. La infección pulmonar es asintomática en la mayoría de los casos, pero en otras ocasiones produce manifestaciones tales como: dolor torácico en el 40 %, tos en el 20 %, o manifestaciones propias de un

derrame pleural. Los pacientes con SIDA u otras alteraciones inmunitarias graves a veces siguen un curso fulminante, con disnea intensa y distress respiratorio del adulto. Las lesiones de la piel se presentan en el 10 % de los pacientes y casi siempre traducen una infección diseminada; cuando preceden a los síntomas de meningitis, ayudan a realizar el diagnóstico temprano de la enfermedad. Las pápulas, pústulas o úlceras se localizan típicamente en la cabeza y el cuello. En un 4 % de los casos aparecen lesiones osteolíticas, que por lo común presentan un absceso frío.

Exámenes complementarios Punción lumbar. El LCR es claro con aumento de la presión, pleocitosis a expensas de mononucleares, hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia. Cultivo del microrganismo en medio de Saboureaud (LCR, sangre, orina o esputo). Resulta positivo en un plazo de 7 a 10 días. Demostración histológica. En las muestras de LCR, sangre, orina o esputo. Coloración con tinta china del LCR. Permite visualizar el criptococo en más del 50 % de los pacientes sin SIDA y en más del 90 % de los infectados con VIH. Técnica de aglutinación con látex. En el LCR, esta prueba tiene una especificidad y sensibilidad mayor del 90 %. En muestras de suero el porcentaje de positivos es menor y existen falsos positivos. Los títulos altos de antígeno son un índice de mal pronóstico y su disminución o normalización sirven como control de la respuesta al tratamiento. En los pacientes con SIDA estos títulos están muy elevados. Otros estudios Radiografía de tórax. Puede aparecer una imagen seudotumoral, con masas o nódulos pulmonares únicos o múltiples, infiltrados pulmonares unilaterales o bilaterales, neumonías segmentarias, derrame pleural y adenopatías. TAC del cerebro. Es normal en la mitad de los casos, pero en otros muestra alteraciones inespecíficas, como ligera atrofia cortical o discreto aumento del tamaño ventricular. RMN. El patrón más característico es la dilatación de los espacios de Virchow-Robin. Los

criptococomas son indistinguibles de otras lesiones ocupantes de espacio. Biopsia. Muestra el criptococo encapsulado. En los pulmones hay una intensa inflamación granulomatosa. Los criptococos son mejor apreciados en los tejidos con tinción de metenamina de plata o ácido peryódico de Schiff.

Diagnóstico La presencia de fiebre y dolor de cabeza en pacientes con SIDA u otros factores de riesgo, como infección por VIH, hacen pensar en la posibilidad de una criptococosis, aunque es necesario realizar el diagnóstico diferencial con la toxoplasmosis, linfoma del SNC, tuberculosis, histoplasmosis, neoplasia del pulmón u otras causas de neumonía aguda bilateral, como la producida por Pneumocistis carinii.

Tratamiento El tratamiento de elección ha sido siempre el anfotericín B, solo o combinado con flucitosina. Terapia habitual. Anfotericín B, en dosis de 0,3 mg/kg/día, por vía EV, con flucitosina, 150 mg/kg/ día, por vía oral, repartidos en 4 tomas, durante 6 semanas o hasta llegar a la dosis de 1,5 g de anfotericín B. Después de la epidemia del SIDA, la flucitosina resulta mal tolerada por su toxicidad hematológica, por lo que se utiliza el tratamiento sólo a base de anfotericín B, en dosis de 0,6 a 1 mg/kg/día, durante 8 semanas o hasta 3 o 4 semanas después del último cultivo negativo. El fluconazole, en dosis de 400 mg/día, ha resultado menos eficaz que el anfotericín B y se reserva para enfermos menos graves o refractarios a este último. Para el tratamiento de los pacientes con criptococosis y SIDA, ver el capítulo correspondiente a esta última enfermedad. La disminución de los títulos de antígeno para el criptococo, da la seguridad de una terapéutica exitosa. Aproximadamente entre el 50 y 70 % de los pacientes sin SIDA con criptococosis, resultan curados con la terapéutica mencionada. Las formas pulmonares en los enfermos sin factores de riesgo no requieren tratamiento, pero si estos factores existen, se utilizará el anfotericín B.

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83 ANTIBIÓTICOS

En el suelo, en el estiércol y en el agua habita un número enorme de bacterias, mohos, actinomicetos y otros microrganismos que mantienen de forma permanente diversas relaciones recíprocas. Éstas pueden tener carácter de ayuda (simbiosis), cuando las sustancias químicas formadas por un microbio son útiles a otro, o, por el contrario, ser de tipo antagónico (antibiosis), cuando el organismo de una especie es inhibido por otro durante su convivencia. Ya al inicio del desarrollo de la Microbiología, Pasteur había observado relaciones de antagonismo entre gérmenes de distintas especies, pero fue Metchnikoff quien tuvo la idea de aprovechar este fenómeno para impedir el desarrollo de microrganismos patógenos y utilizó las bacterias acidolácticas de la leche ácida para inhibir el desarrollo de las bacterias nocivas que habitan en el intestino del hombre. Es así como la historia de la antibiosis y de las sustancias antibióticas se remonta al siglo XIX. Fueron numerosos los científicos que se dedicaron a este estudio, entre los que se encuentran Manasein, Palotebnov, Gane, Gracia, Dat, etc.; sin embargo, el interés por el estudio de estas sustancias se incrementó de forma extraordinaria al quedar demostradas por Fleming las propiedades curativas de la penicilina, al descubrirla en los cultivos del moho Penicillium notatun. Originalmente se obtuvo de una mezcla de penicilinas conocidas como F, G, K y X, aunque los mejores resultados se lograron con P. chrysogenum, del cual se pudo aislar la penicilina G. A partir de este momento y luego de su aplicación clínica en 1941, el arsenal terapéutico en la lucha contra las infecciones se ha multiplicado y reforzado con un armamento de extraordinario valor, sobre todo cuando se utiliza de forma racional y

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se evita su uso indiscriminado y caprichoso (ver epígrafe “Política de antibióticos”). Hoy existen centenares de productos, cada uno de ellos con sus características químicas propias y de acción beneficiosa, pero capaces todos ellos de producir en el paciente reacciones secundarias, efectos colaterales, sensibilizaciones, resistencia y respuestas orgánicas que en ocasiones agravan el estado del enfermo. Por ello resulta necesario su conocimiento pleno y su utilización basada en experiencias científicas, así como educar a los pacientes que poseen conceptos erróneos, tales como: “toda fiebre requiere siempre de un antibiótico” o “los más novedosos y caros son los mejores y más potentes”, acerca de que esto no es cierto.

Breve reseña histórica A continuación se hace un pequeño bosquejo de la antibioticoterapia desde Fleming hasta nuestros días, aun a sabiendas de que se cometerán omisiones involuntarias por motivo de espacio. • 1929. Fleming descubre la penicilina. • 1936. Comienza el uso de los sulfamidados. • 1941. La penicilina se aplica en la práctica. • 1944. Waskman descubre la estreptomicina. • 1947. Se descubre el cloranfenicol en Venezuela a partir del Streptomyces venezuelae. • 1948. Aislamiento de la primera cefalosporina en la salida de un desagüe en las costas de Cerdeña. • 1952. Aislamiento de la tetraciclina. • 1957. Se descubre la kanamicina, en Japón. • 1967. Descubrimiento de la gentamicina. • Década del 70. Introducción de otros aminoglucósidos (tobramicina y amikacina).

En la actualidad hay cuatro generaciones de cefalosporinas establecidas y conocidas. En la década de los 80 aparecen las fluorquinolonas y hoy ya existen varias, entre otras, ciprofloxacino, norfloxacino, enoxacino, lomefloxacino, ofloxacino, plefloxacino y trovafloxacino. En 1984 se introduce el ácido clavulánico, que unido al ampicillín, la amoxicilina o la ticarcillina, las hace más efectivas frente a algunas bacterias productoras de betalactamasas. También novedosos son los carbapenémicos (imipenem, mezopenem), los monobactámicos (aztreonam, tigemonam y carumonam) y los nuevos macrólidos, que son bacteriostáticos y bactericidas en dependencia de la concentración y del tipo de germen (azitromicina, claritromicina, miocamicina, rokitamicina, roxitromicina, josamicina, etc.), los que tienen sobre todo una excelente utilización por vía oral.

Concepto Los antibióticos son sustancias químicas producidas por diferentes especies de microrganismos que incluyen bacterias, hongos, actinomicetos, etc., o que son sintetizadas por métodos de laboratorio, que suprimen el crecimiento de otros gérmenes y eventualmente los destruyen.

Consideraciones generales Para hacer un uso correcto de los antibióticos ante todo proceso infeccioso, se deben tener presentes los tres elementos participantes: el germen infectante, el antibiótico y el organismo atacado (huésped), lo que se conoce como el triángulo de Davis. Germen infectante Un tratamiento antibiótico será eficaz si es posible aislar el agente causal de la infección o si se puede identificar su sensibilidad a los antibióticos; ambas cosas son válidas, sin embargo, cuando el médico se enfrenta a un paciente, por lo general no dispone de ninguna de ellas. Es por esta razón que en su elección inicial, la mayor parte de las veces éste tiene que valerse de un “adivinar con acierto” y actuar de inmediato, ya sea guiándose por una tinción de Gram si es posible, o porque al conocer el sitio de la infección piensa en el germen o los gérmenes posibles capaces de estar produciéndola, o porque ésta es tan

grave, que pone en peligro la vida del enfermo y su actuación debe ser aún más enérgica. En todos los casos se ha de tener presente el mapa microbiológico del lugar donde se encuentra y conocer que los resultados de los cultivos hay que interpretarlos teniendo en cuenta el cuadro clínico y la evolución del paciente. Además, no debe olvidarse que el uso de antibióticos combinados o medicamentos de amplio espectro exponen al enfermo a mayor riesgo de reacciones adversas y a que los microrganismos se hagan más resistentes. Antibiótico Cuando se va a hacer referencia al antibiótico, hay que tener en cuenta, en primer lugar, la vía de administración, que dependerá de la gravedad del enfermo, ya que en el caso de que su vida peligre se impone la utilización de la vía EV; por el contrario, donde no ocurre esto es preferible la vía oral, sobre todo hoy, en que existe una gran variedad de productos que administrados por esta vía resuelven innumerables situaciones. La dosis que se va a utilizar resulta de capital importancia, por lo que es necesario abandonar de una vez y por todas la práctica anticientífica de prescribir sin conocer la dosis en miligramos por kilogramo de peso y el tiempo de vida media, pues esto permitirá un intervalo de dosis que garantice niveles sanguíneos adecuados durante el tratamiento. Las complicaciones de los productos se exponen en otro acápite, pues tienen que ser conocidas por el médico que indica un antibiótico. La penetración del antibiótico en los tejidos y líquidos orgánicos debe también tenerse muy en cuenta; por ejemplo, las penicilinas y cefalosporinas de tercera generación atraviesan bien las meninges si éstas están inflamadas. Por otra parte, fármacos liposolubles como rifampicina, cloranfenicol, ciprofloxacino y metronidazol, entre otros, llegan bien al LCR. Por último, no olvidar el costo de los antibióticos, pues los más modernos son casi siempre los más caros. Huésped Cuando se va a escoger el antibiótico, hay que tener en cuenta el estado fisiológico y metabólico del enfermo. Si se produce hipersensibilidad a una familia de antibióticos, habrá reacción a los miembros de la

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misma clase. De hecho, hasta un 7 a 10 % de pacientes con alergia a la penicilina, harán reacción cruzada cuando se les administra una cefalosporina (anillo betalactámico), sobre todo si la reacción de hipersensibilidad fue del tipo I, o sea, mediada por la IgE, que produjo anafilaxia, urticaria, angioedema, edema laríngeo o broncospasmo. La mayoría de los antibióticos atraviesan la placenta y alcanzan niveles elevados en el tejido fetal; otros se secretan en la leche materna, de forma tal, que la madre que amamanta no debe utilizar productos que puedan ser riesgosos para su hijo. De igual forma, el prematuro y el neonato tienen inmadurez de sus sistemas enzimáticos, lo que puede producir hemólisis si hay déficit de la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa al administrar, por ejemplo, cloranfenicol o sulfamidados. Por otra parte, hay fármacos que se depositan en cartílagos y huesos, como las tetraciclinas y quinolonas, lo que retrasa el crecimiento óseo.

Farmacocinética Absorción Una mala absorción de un antibiótico que se administra por vía oral es causa de mala disponibilidad, esto es, escasa capacidad para alcanzar niveles terapéuticos en infecciones extraentéricas, además de problemas de intolerancia gastrointestinal. Para la mayoría de los antibióticos que se administran por vía oral, la ingestión de alimentos disminuye o retrasa su absorción, que se reduce también por la existencia de una gastrectomía, el uso de antiulcerosos, así como en el paciente geriátrico. Concentración en el suero Antes de hablar de los niveles séricos es necesario conocer el concepto de vida media. Se llama vida media plasmática al tiempo en que la concentración del antibiótico tarda en reducirse a la mitad; aquellos muy fijados a las proteínas o con pobre eliminación, tienen una vida media más prolongada. Parece bien demostrado que los niveles séricos de un antibiótico betalactámico deben mantenerse por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM) en infecciones graves; este criterio es válido, además, para los macrólidos, que tienen capacidad bactericida lenta. Los aminoglucósidos son diferentes y tienen un efecto bactericida rápido, y tiempos cortos serán

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suficientes para inhibir el desarrollo bacteriano; ellos, además, producen el llamado efecto posantibiótico, que reduce la necesidad de mantener niveles inhibitorios de forma permanente. Otros fármacos con efecto bactericida rápido y efecto posantibiótico son las fluorquinolonas y los carbapenems (imipenem, etc.); de ahí que modernamente se plantee dar aminoglucósidos en dosis suficiente, pero con intervalos de administración amplios (dosificación pulsada), con lo que también se reducen sus efectos tóxicos sobre el riñón y el VIII par craneal. Niveles hísticos y en líquidos orgánicos Los factores fundamentales que intervienen en el paso de un antibiótico desde el suero hacia el compartimiento extravascular son su peso molecular, su hidro o liposolubilidad y el grado de unión a las proteínas. La concentración de un antibiótico, por ejemplo, en el LCR, en el curso de una infección de las meninges por lo general es mucho más alta que en el líquido normal; o sea, que hay situaciones especiales que alteran de una forma u otra la penetración de los antibióticos en los diferentes tejidos; es por ello que en este tipo de infecciones se tiende a considerar como sensibles las bacterias que son inhibidas por concentraciones séricas del antibiótico y no por la concentración en los líquidos, por ejemplo, infecciones urinarias. Metabolismo y excreción Los antibióticos en sentido general pierden actividad al ser metabolizados, aunque en ocasiones algún metabolito sigue siendo activo frente a un microrganismo. A veces el antibiótico es destruido (betalactámicos) y en otros casos es conjugado con glucurónidos a nivel de los hepatocitos, y pierde su actividad, como es el caso de las fluorquinolonas. Los antibióticos se excretan por vía biliar o renal, esta última glomerular o tubular. En aquellos que se eliminan por vía glomerular, la excreción sufre disminución en pacientes con insuficiencia renal. Es muy importante conocer esto último, ya que, por ejemplo, en un enfermo con un filtrado glomerular en 45 ml/min la semivida del antibiótico puede aumentar en 2 o 3 veces los valores normales; por ello las modificaciones que hay que realizar y que se explican más adelante.

I. Agentes que inhiben algún paso en la síntesis de la pared celular de las bacterias; aquí se encuentran los betalactámicos (penicilinas y cefalosporinas), vancomicina y fosfocina.

Clasificación Atendiendo a su mecanismo de acción, los antibióticos se clasifican como se presentan en el cuadro 83.1:

CUADRO 83.1 ANTIBIÓTICOS Y QUIMIOTERÁPICOS ESTRUCTURA QUÍMICA Betalactámicos Penicilinas

Cefemas

Acil-amido penicilinas • Penicilina G. • Penicilina V. Análogos a penicilina V • Feneticilina. • Propicilina. Análogos a penicilina G • Clometocilina. • Azidocilina. Estables frente a la penicinilasa estafilocócica • Meticilina. • Nafcilina. • Oxacilina. • Cloxacilina. • Dicloxacilina. Aminopenicilinas • Ampicilina. • Amoxicilina. • Betacina. Carboxipenicilinas • Carbencilina. • Ticarcilina. Sulfopenicilinas • Sulbenicilina. Sulfoaminopenicilinas • Suncilina. Acil-ureido penicilinas • Azlocilina. • Mezlocilina. Amido penicilinas • Mecilinama. Aminoglucósidos aminociclitoles • Estreptomicina. • Kanamicina. • Neomicina. • Aminosidina. • Gentamicina. • Tobramicina. • Sisomicina. • Espectinomicina. • Amikacina. • Netilmicina. • Apramicina.

Cefalosporinas • Cefalotina. • Cefaloridina. • Cefazolina. • Cefalexina. • Cefadroxilo. • Cefacetril. • Cefatrizina. • Cefamandol. • Cefuroxima. • Cefaclor. • Cefotaxima. • Cefoperazona. • Ceftriazona. • Ceftazidima. • Cefonicida. • Cefixima. • Cefpodoxima. • Moxalactam. Cefamicinas • Cefoxitina. • Cefotetán

Macrólidos • Eritromicina. • Oleandomicina. • Roxitromicina. • Claritromicina. • Diritromicina. • Azitromicina. • Josamicina. • Diacetil-midocamicina. • Rokitamicina.

Penemas Carbapenemas • Tienamicina. • Imipenem. Monobactámicos • Aztreonam. Clavamas • Ácido clavulánico. Otras • Sulbactam.

Fenicoles

Quimioterápicos de síntesis

• Cloranfenicol. • Tianfenicol.

Imidazoles • Metronidazol.

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(cont...) Tetraciclinas

Epóxidos

• Tetraciclina. • Clortetraciclina. • Oxitetraciclina. • Doxiciclina • Minociclina. • Metaciclina. • Clomociclina. Glicopéptidos

• Fosfomicina.

• Vancomicina. • Teicoplanina.

• Colistina. • Polimixín B.

Polimixinas

Rifamicinas • Rifampicina. • Rifamida. Peptólidos • Micamicina. Glúcidos • Novobiocina. Esteroides • Ácido fusídico. Ácidos seudomónicos • Mupirocina.

Lincosamidas • Lincomicina. • Clindamicina.

Nitrofuranos • Nitrofurantoína.

Quinoleínas • Nitroxolina. Terraminas • Metenamina. Bencilpirimidinas • Trimetoprim. Naftiridimas • Ácido nalidíxico. • Enoxacino. Cinolinas • Cinoxacino. Piridopirimidinas • Ácido pipemídico. Quinolonas no fluoradas • Micoxacino. • Tioxacino. Quinolonas fluoradas • Norfloxacino. • Ofloxacino. • Ciprofloxacino. • Pefloxacino. • Lomofloxacino. • Temafloxacino. • Difloxacino. • Trovafloxacino. • Tosufloxacino.

II. Agentes que afectan la membrana celular, donde se hallan las polimixinas. Estas drogas actúan tanto sobre las bacterias inactivas como en aquellas que se están multiplicando. III. Antibióticos que inhiben algún paso de la síntesis proteica (síntesis y replicación del ADN y ARN polimerasa) o de los ácidos nucleicos. En este grupo se encuentran: aminoglucósidos, macrólidos, cloranfenicol, lincosaminas, tetraciclinas, rifamicinas, ácido nalidíxico y las nuevas fluorquinolonas. IV. Quimioterápicos que inhiben enzimas indispensables para el metabolismo de los

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carbohidratos bacterianos, como la nitrofurantoína. V. Quimioterápicos que actúan como antimetabolitos por inhibición competitiva; a este grupo pertenecen las sulfamidas y el trimetoprim. VI. Antibióticos que forman complejo con el magnesio: novobiocina. VII. Quimioterápicos que forman quelatos con los iones inorgánicos, como la nitroxolina. VIII. Los antibióticos, según su efecto sobre las bacterias, se dividen en bacteriostáticos y bactericidas, lo cual depende de si inhiben

el crecimiento bacteriano o si, por el contrario, producen la lisis de las bacterias. Esta clasificación no es del todo exacta, por cuanto depende del tipo de germen y de la concentración del antibiótico; sin embargo, su conocimiento resulta útil, ya que por lo general la asociación de un bacteriostático con un bactericida retrasa la acción del último y, además, hay situaciones donde es imprescindible utilizar bactericidas, por ejemplo: sepsis generalizada, meningoencefalitis bacteriana, endocarditis infecciosa, etc. Según estos elementos son bactericidas los betalactámicos, los aminoglucósidos, los glicopéptidos y las quinolonas, y bacteriostáticos, las lincosaminas, los macrólidos, las tetraciclinas y las sulfamidas, entre otros.

Situaciones especiales Una de las situaciones especiales que se presentan es el uso de antibióticos en la mujer embarazada, por los posibles efectos que éstos son capaces de producir en ella, el feto o en el recién nacido a través de la leche materna. Se dividen en relación con la embarazada en tres categorías: 1. Los que pueden ser considerados seguros, donde se encuentran los betalactámicos y la eritromicina. 2. Los que deben utilizarse con cuidado (aminoglucósidos, clindamicina, quinolonas, sulfamidados y metronidazol), sólo si son en extremo necesarios. 3. Aquellos que están formalmente contraindicados: cloranfenicol, tetraciclinas, estelato de eritromicina y trimetoprim-sulfa (cotrimoxazole o sulfaprim). El cuadro 83.2 muestra el daño que pueden producir en la madre y en el feto, y su excreción por la leche materna. Como se aprecia en él, casi todos se excretan en mayor o menor grado por la leche materna, dato que siempre debe tenerse en cuenta. Otro aspecto de interés resulta la penetración de los diferentes tipos de antibióticos en el SNC (atraviesan la barrera hematoencefálica), ya que con esos conocimientos es posible elegir de forma científica cuál es el más adecuado en un paciente afecto de

una infección en este lugar. Hay tres grupos según su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica. Uno cuya penetración es adecuada, con inflamación o no de las meninges; otro que atraviesa bien dicha barrera si las meninges se encuentran inflamadas, y un último grupo cuya penetración es mínima a pesar de que haya inflamación y cuyo uso no es recomendable. PENETRACIÓN Adecuada con o sin inflamación Trimetoprim Sulfamidados Metronidazol Cloranfenicol Rifampicina Pirazinamida Etambutol Isoniacida

Adecuada sólo con inflamación Penicilina G Tetraciclinas Ampicillina Fosfomicina Oxaciclina Ciprofloxacino Pefloxacino Aztreonam Amikacina Cefuroxima Ceftriazona Ceftazidina Cefotaxima Cefoperazona Cefoxitina Vancomicina

Mínima a pesar de inflamación Estreptomicina Gentamicina Tobramicina Eritromicina Anfotericín B Ketoconazole

Pacientes con insuficiencia renal Estudio muy especial merece el uso de antibióticos que a veces son necesarios en enfermos con afecciones médicas o quirúrgicas de naturaleza renal, pero que son nefrotóxicos. La nefrotoxicidad de un antibiótico y su eliminación por vía renal (glomerular o secreción tubular) son términos distintos. Existen antibióticos muy nefrotóxicos, pero que no se eliminan por el riñón y, por tanto, no es necesario una reducción de sus dosis en la insuficiencia renal; otros, por el contrario, no son tóxicos para el riñón, pero sus dosis deben ajustarse por eliminarse parcial o totalmente por el riñón. Cuando es necesario hacer ajustes, la dosis inicial debe ser la misma establecida para función renal normal, con el objetivo de alcanzar niveles séricos adecuados; luego las modificaciones se deben hacer aumentando el intervalo entre las dosis o conservando éste, pero disminuyendo la dosis del producto.

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CUADRO 83.2 RIESGOS POTENCIALES DE ALGUNOS ANTIBIÓTICOS EN EL EMBARAZO

Antibiótico

Madre

Feto

Leche materna

Considerados seguros Penicilinas. Cefalosporinas. Eritromicina.

Alergia. Alergia. Alergia.

——— ——— ———

Poca excreción. Poca excreción. Poca excreción.

Uso cuidadoso Aminoglucósidos. Clindamicina. Quinolonas. Sulfamidados. Metronidazol.

Ototoxicidad y nefrotoxicidad. Alergia y colitis seudomembranosa. —— Alergia. Discrasias sanguíneas.

Tóxico al VIII par. ——— Depósito en los cartílagos. Kernicterus. Hemólisis. ?

Moderada excreción. Poca excreción. ? Moderada excreción. Moderada excreción.

Contraindicados Cloranfenicol. Tetraciclinas. Eritomicina (estelato). Trimetoprim/sulfa.

Anemia aplástica. Hepatotoxicidad. Hepatotoxicidad. Vasculitis.

Síndrome del bebé gris. Afectación en dientes y huesos. ——— Antagonismo de folatos. Efecto teratogénico. Kern icterus.

Moderada Moderada Moderada Moderada

Alargar el intervalo es más cómodo y sencillo para el médico. La disminución de la dosis debe hacerse de acuerdo con el aclaramiento de creatinina, ya que los fármacos que se eliminan de forma intacta por vía glomerular guardan relación con la de la creatinina. Una fórmula útil es la de Cockroft-Gault, que se expone a continuación: ClCr:

.

Peso en kg (140 – edad en años) 72 creatinina (mg %)

.

En las mujeres los resultados se multiplican por 0,85. Hay que tener en cuenta que el paciente geriátrico tiene niveles bajos de creatinina en el suero, debido a la disminución de la masa muscular; sin embargo, la filtración glomerular se encuentra también reducida entre un 35 y un 50 % para enfermos entre 60 y 90 años de edad. Además, se debe tener cuidado con las personas obesas, en las que hay expansión del volumen del líquido extracelular. Pacientes con insuficiencia hepática Por último y no por menos importante, se hará referencia al uso de antibióticos en la insuficiencia hepática. Diversos antibióticos se metabolizan en el hígado y tienen excreción biliar; sin embargo, son

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excreción. excreción. excreción. excreción.

pocos en los que las dosis deben ser modificadas en caso de insuficiencia hepática. En su gran mayoría éstas se modifican si aquella concomita con una insuficiencia renal.

Uso correcto de los antibióticos No existe una regla única ni una fórmula mágica para la correcta utilización de un antibiótico, porque el antibiótico ideal no existe, ya que ninguno está exento de peligros, pero resulta útil el conocimiento de lo que se mencionará más adelante para lograr un empleo lo más acertado posible. De ahí las siguientes reflexiones: 1. A la hora de seleccionar un antibiótico el médico debe conocer y tener en cuenta las características de la flora microbiana en el sitio de la infección, porque en ese momento no posee datos que le señalen el germen en cuestión (cultivos u otros estudios). 2. Debe ser cuidadoso, además, en la no utilización de fármacos con igual mecanismo de acción, así como conocer las diferentes familias de antibióticos con el objetivo de no combinarlos. 3. No es bueno realizar cambios del producto antes de las 72 h de prescrito, a no ser que la condición clínica del enfermo así le exija.

4. Es imprescindible la realización de cultivos, los que servirán posteriormente como un arma muy valiosa. 5. Es también importante utilizar antibióticos con los que uno esté familiarizado, sin olvidar su toxicidad (sobre todo los de amplio espectro) y efectos adversos (cuadro 83.3). CUADRO 83.3 PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS DE ALGUNOS ANTIBIÓTICOS Antibiótico

Efectos adversos

Penicilinas.

Hipersensibilidad, anafilaxia, diarreas, leucopenia, trombocitopenia, nefritis, convulsiones.

Cefalosporinas.

Hipersensibilidad, anafilaxia, diarreas, citopenias, aumento de aminotransferasas.

Aminoglucósidos.

Nefro y ototoxicidad, fiebre, bloqueo neuromuscular.

Cloranfenicol.

Intolerancia digestiva, anemia aplástica, fiebre, neuropatía periférica, síndrome del bebé gris.

Eritromicina.

Intolerancia gástrica, fiebre, diarreas, estomatitis, hepatitis colestásica, flebitis.

Quinolonas.

Intolerancia gástrica, insomnio, cefalea, alteraciones visuales, depósito en cartílagos.

Sulfonamidas.

Hipersensibilidad, anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson, cristaluria, hepatitis, citopenias.

Tetraciclinas.

Intolerancia digestiva, fotosensibilidad, depósito en huesos, hepatotoxicidad.

6. Una pauta recomendada ante una enfermedad grave que pone en peligro la vida del enfermo, es la asociación de un betalactámico con un no betalactámico (por lo general un aminoglucósido), hasta que las evidencias clínicas o microbiológicas nos hagan pensar de una forma determinada. El uso de antibióticos profilácticos aparece más adelante. Es necesario mencionar que en algunas situaciones el tratamiento debe prolongarse por encima de lo que se denomina tiempo clásico, hecho este que debe conocerse, ya que una interrupción

puede ser tan fatal como una prolongación inadecuada del tratamiento. Si bien es cierto que una amigdalitis aguda o una neumonía neumocócica curan en un lapso de 7 a 10 días, hay situaciones como tuberculosis, endocarditis infecciosa, osteomielitis, pericarditis bacteriana, fiebre tifoidea, meningoencefalitis bacteriana o artritis séptica, entre otras, donde es necesario mayor tiempo de administración para lograr resultados satisfactorios.

Fracaso del tratamiento Antes de considerar que un antibiótico no es eficaz en una sepsis determinada, conviene revisar las posibles causas que entorpecen o impiden su acción, como son: 1. Dosis o tiempo de administración insuficiente o intervalo de dosis no adecuado. 2. Fármaco elegido no apropiado para la sepsis en cuestión; por ejemplo, penicilina en una infección nosocomial. 3. Infecciones no producidas por bacterias o proceso no infeccioso, como vasculitis o linfoma. 4. Aparición de cepas resistentes. 5. Déficit en el drenaje de colecciones purulentas o no extracción de cuerpos extraños presentes. 6. Efectos secundarios, tales como fiebre medicamentosa. 7. Alteraciones de los mecanismos de defensa del huésped. 8. Oclusión arterial que impide la llegada adecuada del antibiótico. 9. Secuestro óseo. 10. Bacteriemia por catéteres endovenosos u otro tipo de prótesis, o embolia pulmonar. 11. Anormalidades anatómicas u obstrucciones en algún sistema de drenaje. 12. Efecto no óptimo por pobre penetración (desactivación o disposición atípica).

Resistencia antibiótica En estos momentos todos los microrganismos han desarrollado mecanismos de resistencia a los antibióticos y la mayor parte de ellos se originan en las bacterias de la flora normal del hombre. La resistencia tiene un carácter genético y, por tanto, una bacteria resistente propaga esta situación a sus descendientes. Ésta produce en 24 h más

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de 1 000 millones de descendientes. La resistencia no heredada puede adquirirse por incorporación de genes exógenos procedentes de otras bacterias resistentes; de ahí que ya adquirida se hereda con alta estabilidad. La incorporación de genes exógenos se hace mediante la conjugación sexual entre bacterias, por trasmisión de resistencia por medio de virus (fagos) y por incorporación directa de ADN de bacterias resistentes muertas. Los genes de resistencia constituyen unidades modulares (transposomas) capaces de insertarse en distintas moléculas de ADN, lo que amplía su capacidad de diseminación en el mundo microbiano. Otro mecanismo de resistencia intrínseca es la expulsión de una cantidad de antibiótico a partir del compartimiento intracelular. La membrana celular de las bacterias gramnegativas (lipopolisacáridos) tiene una permeabilidad limitada; esto reside en proteínas especiales conocidas como porinas, que aportan canales específicos a través de los cuales circulan sustancias al espacio periplásmico y, por último, al interior de las células, lo que hace que haya resistencia intrínseca de las bacterias gramnegativas a las penicilinas, eritromicina y vancomicina, y de la Pseudomona aeruginosa al trimetoprim. También la bacteria es capaz de codificar un nuevo producto resistente que sustituye al blanco original. Ya se han obtenido betalactámicos con actividad bacteriana mínima que se adhieren de forma irreversible o inhiben a las betalactamasas; estos compuestos son sulbactam, tazobactam, ácido clavulánico y otros. La resistencia es también el resultado de otras enzimas que acetilan los grupos amino y fosforilan o adenilan los grupos hidroxilos de los aminoglucósidos. El médico debe conocer los perfiles de resistencia de los gérmenes patógenos y su ambiente inmediato, y así estará en condiciones de elegir el fármaco en cuestión y la duración del tratamiento.

contra gérmenes gramnegativos (aminoglucósidos, aminociclitoles, monobactámicos, etc.). Por último, existe un tercer grupo que cae en la categoría de antibióticos de amplio espectro, como las cefalosporinas, macrólidos, quinolonas y tetraciclinas, entre otros, efectivos contra gérmenes grampositivos y gramnegativos.

Estudios microbiológicos

Los métodos de dilución en tubos permiten conocer la CIM, representada como la menor concentración de la droga que inhibe el crecimiento bacteriano. Existen pacientes con una buena evolución clínica de su cuadro infeccioso, pero que sin embargo presentan un antibiograma donde hay un mecanismo de baja resistencia; es lo que se conoce como resistencia críptica, o sea, que tienen una CIM anormalmente alta, aunque sea de forma escasa.

La tinción de Gram mantiene su vigencia y utilidad, siempre y cuando por las características de la sepsis se realice un estudio directo que proporcione una gran ayuda a la hora de escoger el antibiótico que se va a prescribir (LCR, absceso, etc.). De acuerdo con esta técnica se divide a los antibióticos en dos tipos: contra gérmenes grampositivos (penicilinas, lincosaminas y glicopéptidos) y

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Antibiograma El objetivo del antibiograma es realizar una predicción sobre la posibilidad del éxito terapéutico que se logrará alcanzar con el uso de un determinado antibiótico en un paciente en el que se ha obtenido el o los gérmenes causantes de la infección. Éste es el objetivo primordial para los clínicos; pero para los microbiólogos y epidemiólogos resulta importante aportar datos sobre la resistencia microbiana en una comunidad dada, o quizás para conocer nuevos mecanismos de resistencia. El antibiograma clásico se realiza por métodos de difusión con discos de papel absorbente estéril, que están impregnados con una concentración determinada de la droga que se va a probar. El método es rápido, fácil de realizar y permite conocer contaminaciones. La OMS recomienda una técnica por difusión en la que se utiliza un inóculo estándar (método de Kirby y Bauer), que permite discriminar tres categorías de respuesta:

• Sensible. Significa que la infección causada por la cepa ensayada es probable que responda a la dosis recomendada del antibiótico para este tipo de infección y especie infectante. • Resistente. No son del todo inhibidas por concentraciones dentro de límites terapéuticos. • Intermedia. Incluye cepas que pueden responder a dosis extremadamente elevadas.

La evolución del enfermo de forma satisfactoria no puede ser sustituida por el mejor y más acabado de los antibiogramas. La sensatez y el buen juicio clínico decidirán. Por último, se hará referencia a la actividad bactericida en el suero, prueba útil que permite determinar la capacidad antimicrobiana del suero del paciente. Más recientemente han aparecido pruebas de tipo bioquímico (cromatografía y radioinmunoensayo), que son complejas y de resultados irregulares.

Terapia combinada Su efecto es más amplio, sobre todo cuando se trata de infecciones graves, pero nunca será de rutina y estará basada siempre en un criterio médico. La combinación debe ejercer un efecto aditivo o sinérgico, ya que en ocasiones las combinaciones favorecen la colonización por hongos. Las ventajas y desventajas de este proceder se resumen de la forma siguiente: Ventajas • Uso en infecciones mixtas y graves (abscesos hepáticos, pulmonares, cerebrales, intrabdominales, Tb pulmonar,etc.). • Tratamiento del shock séptico. • Para lograr un aumento de la actividad antibacteriana. Desventajas • Mayor toxicidad. • Posibilidad de antagonismo. • Aumento del costo.

Empleo profiláctico de los antibióticos Aunque ya se hizo referencia al peligro de la utilización de los antibióticos para “proteger”, no es posible negar que su uso profiláctico ha logrado cierto éxito, sobre todo en el campo de la cirugía, donde ha sido posible la realización de operaciones que antes del descubrimiento de los antibióticos estaban condenadas al fracaso. Sin embargo, el empleo de estas drogas de forma profiláctica en pacientes con enfermedades cerebrovasculares, procesos neoplásicos con algunas excepciones y otras afecciones, no representa ventaja alguna en la prevención de infecciones intercurrentes, ya que la mayoría de ellos, a pesar del tratamiento con antibióticos, terminan sus días presa de un proceso séptico, además de fa-

vorecer la aparición de infecciones por gérmenes oportunistas. Lo fundamental en este tipo de enfermo consiste en medidas de asepsia y antisepsia, movilización precoz, aspiración de secreciones con todos los cuidados requeridos, etc. Sin embargo, la literatura médica actual sí preconiza el uso de antibióticos profilácticos en las situaciones que se mencionan a continuación por su probada eficacia; éstas son: 1. Lesiones cardíacas susceptibles de producir una endocarditis infecciosa. 2. Infecciones recurrentes por Staphylococcus aureus. 3. Contactos de pacientes con enfermedad meningocócica. 4. Cistitis recurrente por Escherichia coli. 5. Cirugía ocular. 6. Cirugía limpia cardíaca, vascular, neurológica y ortopédica. 7. Cirugía colorrectal. 8. Cirugía sucia (ruptura de vísceras y heridas traumáticas). 9. Trasplantología. 10. Neutropenias y otros procesos hematológicos malignos.

Interacciones de algunos antibióticos con otras drogas No sería posible abordar todas las interacciones de los antibióticos existentes en la actualidad con otras drogas que pueden estar utilizando los pacientes, por lo que sólo se hará referencia a aquellas que se consideran de más valor. El uso conjunto de los aminoglucósidos con cefalosporinas, en especial las de primera generación (por ejemplo, la cefalotina), aumenta la toxicidad (sobre todo la auditiva) de las primeras; lo mismo ocurre si el paciente está utilizando el diurético ácido etacrínico. El empleo concomitante de anticoagulantes orales con metronidazol, sulfas o cefamandol, puede incrementar la actividad anticoagulante, por lo que es necesario controlar al enfermo a través del TPT Kaolín. Los compuestos digitálicos unidos a las tetraciclinas o a la eritromicina, producen aumento de la toxicidad de la digital.

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En pacientes diabéticos que usan sulfonilureas de cualquier generación, hay que tener mucho cuidado si se prescribe cloranfenicol o sulfas, ya que incrementan la actividad hipoglicemiante de esos compuestos. Las tetraciclinas no deben indicarse junto a antiácidos o sales de hierro, porque ocurre una disminución en la absorción del antibiótico. Por último, es bueno destacar que la utilización de metronidazol en pacientes que ingieran o puedan ingerir bebidas alcohólicas, produce una reacción de tipo disulfiram (efecto antabuse), que a veces es fatal.

Política de antibióticos Los antibióticos no son productos de consumo, su utilización entraña la transformación de la ecología local y, por tanto, representan una responsabilidad social; de ahí que la política de antibióticos debe ir encaminada a una adecuación entre el uso y el consumo de ellos y las necesidades de la población.

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Esta política debe partir de la correcta selección del producto específico para el tratamiento de una determinada infección, tanto del paciente aislado como de la comunidad; elección que requiere estar actualizado de los nuevos conocimientos científicotécnicos en este campo, ya sea de los fármacos como de las infecciones que se van a tratar y sensibilidad o resistencia de los antibióticos. Debe ser, por tanto, racional, juiciosa y controlable (patrones de prescripción, dispensación y uso en la comunidad). En primer lugar, hay que tener la información sobre su empleo; más del 90 % del consumo total de estos productos se realiza en el medio extrahospitalario. En segundo lugar, se debe conocer la etiología de la infección y la resistencia a los antibióticos. Además, tener una correcta información sobre indicaciones, prescripción y efectos secundarios; acertada selección, así como correcta dispensación y total jerarquización; educación detallada en la comunidad, de mucha importancia; información actualizada a los profesionales de la salud, y mecanismos de evaluación y control.

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