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UNIVERSIDAD MICHOACANA DE SAN NICOLÁS DE HIDALGO

ESCUELA DE QUIMICOFARMACOBIOLOGÍA

MANUAL TEÓRICO-PRACTICO DE CONTROL DE CALIDAD DE MEDICAMENTOS PARA NOVENO SEMESTRE DE LA ORIENTACIÓN FARMACIA

ACADEMIA DE FARMACIA

NOMBRE DEL ALUMNO____________________________________________ Matrícula No._______________________

M.C. LORENA CABRERA NAVARRO M.C. GABINO ESTEVEZ DELGADO M.C. EDUARDO MARSICAL CHAVEZ Primera revisión marzo 2009

2 ÍNDICE Objetivo Alcance y Responsabilidades Definiciones Cronograma Introducción Validación Práctica No. 1 Introducción a las buenas prácticas de laboratorio Práctica No. 2 Especificaciones en el análisis de materias primas y producto terminado Práctica No. 3 Determinación de calidad de formas farmacéutica

3 3 4 17 19 20 26 39

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sólidas de administración por vía oral. Práctica No. 4 Formas farmacéuticas solidas y semisólidas de uso externo

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Práctica No. 5 Formas farmacéuticas liquidas de administración por vía oral

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(suspensiones y emulsiones) Práctica No. 6 Control de calidad para formas farmacéuticas estériles

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Práctica No. 7 Control de calidad en polvos

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Práctica No. 8 Pruebas microbiológicas en medicamentos y materias primas en la

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industria farmacéutica Anexos Bibliografía

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Objetivo general: Aplicar los conceptos teórico-prácticos mediante secuencia lógica del conocimiento de tal manera que gradualmente se asimilen en forma práctica del control de calidad de los medicamentos, materias primas, y materiales de acondicionamiento.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS: 1. Exponer el significado actual de control de calidad y la terminología relacionada.

2. Introducir en el conocimiento sobre normas de fabricación y control de calidad de medicamentos y aplicación de las mismas en los laboratorios de especialidades farmacéuticas

3. Proporcionar información sobre métodos de análisis y sistemas de muestreo que permita efectuar análisis de materias primas y material de acondicionamiento, productos intermedios, a granel y terminados

ALCANCE

El presente manual de control de calidad de medicamentos esta al alcance de todos los alumnos que cursan la materia de Control de Calidad de Medicamentos en el noveno semestre de la Orientación Farmacia.

RESPONSABILIDAD

Será responsabilidad del profesor Titular de la materia de Control de Calidad de Medicamentos QFB. Lorena Cabrera Navarro y del Técnico Académico responsable, que las prácticas se efectúen en tiempo y forma siempre y cuando exista equipo, material y reactivos para el desarrollo del curso práctico.

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DEFINICIONES: Glosario de la Calidad ISO 8402 AHORA ISO 9000:2000 FUNDAMENTOS Y VOCABULARIO Definición de palabras y términos usuales en la temática de la Calidad Acción Correctiva Acción tomada para eliminar las causas de una no conformidad, defecto o cualquier situación indeseable existente, para evitar su repetición. (ISO 8402). Acción Preventiva Acción tomada para eliminar las causas de una no conformidad, defecto o cualquier situación indeseable potencial, con el fin de evitar que se produzca. (ISO 8402). Acreditación Certificación realizada por un organismo reconocido de la capacidad, objetividad, competencia e integridad de una agencia, servicio, o individuo para certificar el cumplimiento de la Norma ISO 9000. Análisis de Varianza Técnica estadística básica para analizar datos experimentales, permitiendo discriminar la magnitud de la variabilidad que producen distintas causas. Aseguramiento de la Calidad Todas las actividades planificadas y sistemáticas implementadas dentro de un Sistema de la Calidad que permitan demostrar confianza en que un producto o servicio cumplirá con los requisitos de la Calidad. Auditor de la Calidad Persona calificada para efectuar auditorías de la calidad. (ISO 8402) . Auditoría de la Calidad Examen sistemático e independiente con el fin de determinar si las actividades y los resultados relativos a la Calidad satisfacen las disposiciones preestablecidas, y si estas disposiciones son aplicadas en forma efectiva y son apropiadas para alcanzar los objetivos. (ISO 8402). Calibración La comparación de un instrumento o sistema de medición de exactitud no verificada con un instrumento o sistema de exactitud conocida para detectar cualquier desviación del comportamiento requerido.

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5 Calidad La totalidad de las características de un producto o servicio que le confieren aptitud para satisfacer necesidades establecidas e implícitas. (ISO 8402) Capacidad de Proceso Es la capacidad de un proceso para producir artículos que cumplen con los requerimientos establecidos por una especificación. Se puede medir con la fórmula: cp 

limite superior especifica do - limite inferior especifica do 6

Es necesario advertir que los Límites Especificados No son los Límites de Control Estadístico, sino los Límites requeridos por una Especificación del producto o servicio. Causas Asignables de Variación Son aquellas causas de variación de un proceso que no pertenecen al sistema habitual de causas aleatorias y que es necesario descubrir (asignar) y eliminar para restituir el proceso a su comportamiento normal. Causas No Asignables de Variación Son un conjunto muy grande de causas, cada una de las cuáles provoca una pequeña variación en el proceso, y que aparecen en forma aleatoria. Forman un Sistema Constante de Causas Aleatorias, cada una de las cuáles es responsable de una pequeña porción de la variabilidad total. Círculos de la Calidad Grupos formados por un pequeño número de empleados (menos de 10) y su Supervisor, que tienen como objetivo estudiar y reflexionar para mejorar la Calidad de su trabajo. Cliente Destinatario de un producto provisto por el proveedor. (ISO 8402) Cliente Externo Persona u organización que recibe un producto o servicio y que no es parte de la organización que lo provee. Cliente Interno Persona o departamento que recibe un producto, servicio o información (Output) que sale de otra persona o departamento de la misma organización. Conformidad Cumplimiento de requisitos especificados. (ISO 8402) Control de la Calidad Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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6 Técnicas y actividades de carácter operativo, utilizadas para satisfacer los requisitos de Calidad de un producto o servicio. (ISO 8402). Comprador Cliente en una situación contractual. (ISO 8402) Contratista Proveedor en una situación contractual. (ISO 8402) Costo de la No Calidad Costos asociados con la provisión de productos o servicios de baja calidad. Defecto No cumplimiento de un requisito o de una expectativa razonable, ligada a un uso previsto, incluyendo los relativos a la seguridad. (ISO 8402) Diagrama de Causa-Efecto También se conoce como Diagrama de Espinas de Pescado. Herramienta para analizar la fluctuación de un proceso, desarrollada por Kaoru Ishikawa. El diagrama ilustra las causas y subcausas que afectan a un proceso determinado y que producen un efecto (Síntoma). Es una de las Siete Herramientas de la Calidad. Diagrama de Dispersión Representación gráfica que permite analizar la relación entre dos variables. Se representan dos conjuntos de datos, en el eje X la variable independiente y en el eje Y la variable que se supone depende de la anterior. El gráfico puede mostrar o no posibles relaciones entre ambas variables. Es una de las Siete Herramientas de la Calidad. Diagrama de Flujo Representación gráfica de los pasos de un proceso, que se realiza para entender mejor al mismo. Es una de las Siete Herramientas de la Calidad. Diagrama de Pareto Herramienta gráfica en la cual se representa la frecuencia para un conjunto de causas ordenadas desde la más significativa hasta la menos significativa (Orden de frecuencia). Está vinculado con el Principio de Pareto, que sugiere que la mayor parte de los problemas de calidad provienen de solamente algunas pocas causas. Es una de las Siete Herramientas de la Calidad. Ensayo No Destructivo Método de Ensayo que no daña o destruye el producto que se está ensayando.

Especificación Documento que establece los requisitos que un producto o servicio debe cumplir. (ISO 8402) Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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Evidencia Objetiva Información cuya veracidad puede demostrarse, basada en hechos y obtenida por observación, medición, ensayo u otros medios. (ISO 8402) Gestión de la Calidad Actividades de la función empresaria que determinan la política de la calidad, los objetivos y las responsabilidades, y que se implementan a través de la planificación de la calidad, el control de la calidad, el aseguramiento de la calidad y el mejoramiento de la calidad, en el marco del sistema de la calidad. (ISO 8402) Gestión de la Calidad Total Forma de gestión de un organismo centrada en la calidad, basada en la participación de todos sus miembros, y que apunta al éxito a largo plazo a través de la satisfacción del cliente y a proporcionar beneficios para todos los miembros del organismo y para la sociedad. (ISO 8402) Gráfico de Control Gráfico con una línea límite superior y una línea límite inferior donde se representan los valores de alguna medición estadística para una serie de muestras sucesivas. El gráfico incluye también una línea central que corresponde al valor medio de las observaciones. Es una de las Siete Herramientas de la Calidad. Histograma Representación gráfica de la distribución de un conjunto de observaciones en una serie de intervalos que cubre el rango de los valores. Generalmente, el número de observaciones en cada intervalo está representado por una columna de altura proporcional. Es una de las Siete Herramientas de la Calidad. Inspección Actividades como medir, examinar, ensayar o comparar una o más características de un producto o servicio, y comparar los resultados con los requisitos especificados, con el fin de determinar la conformidad con respecto a cada una de esas características. (ISO 8402) ISO International Organization for Standardization. ISO 9000 Conjunto de 5 Normas Internacionales de Estandarización sobre Gestión de la Calidad y Aseguramiento de la Calidad desarrollado para ayudar a las empresas a documentar efectivamente los elementos a ser implementados para mantener un eficiente Sistema de Calidad. Los estándares no son específicos para ninguna industria, producto o servicio. Fueron desarrollados por la International Organization for Standardization (ISO), una agencia internacional especializada en Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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8 estandarización compuesta por las organizaciones nacionales de estandarización de 91 países. Las Siete Herramientas de la Calidad Herramientas de análisis que permiten estudiar los procesos con la finalidad de mejorarlos. Las siete herramientas son: Diagrama de Causa-Efecto, Planilla de Inspección, Gráfico de Control, Diagrama de Flujo, Histograma, Gráfico de Pareto y Diagrama de Dispersión. Lote Una cantidad definida de producto acumulada bajo condiciones que son consideradas uniformes para propósitos de muestreo. Manual de la Calidad Documento que enuncia la política de la calidad y que describe el sistema de la calidad de un organismo. (ISO 8402) Mejora Continua Conducta por la cual se busca aumentar la calidad de productos, servicios o procesos, a través de progresos sucesivos sin límite de tiempo. Mejoramiento de la Calidad Acciones emprendidas en todo el organismo con el fin de incrementar la efectividad y la eficiencia de las actividades y de los procesos para brindar beneficios adicionales al organismo y a sus clientes. (ISO 8402) Muestreo Aleatorio Técnica de muestreo utilizada comúnmente por la cual las unidades que componen la muestra son seleccionadas de tal manera que todas las combinaciones de n unidades tienen la misma chance de ser elegidas como muestra. No Conformidad No-satisfacción de un requisito especificado. (ISO 8402) Organismo Compañía, sociedad, firma, empresa o institución, o parte de éstas, pública o privada, que posee su propia estructura funcional y administrativa. (ISO 8402)

Organización Responsabilidades, autoridades y relaciones, ordenadas según una estructura jerárquica, a través de la cual un organismo cumple sus funciones. (ISO 8402) Plan de la Calidad

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9 Documento que enuncia las prácticas, los medios y la secuencia de las actividades ligadas a la calidad, ya sean específicas de un producto, proyecto o contrato particular. (ISO 8402) Planillas de Inspección Planilla diseñada por el usuario para registrar datos de un proceso y que permite visualizar con facilidad la distribución de las observaciones, permitiendo interpretar rápidamente los resultados. Es una de las Siete Herramientas de la Calidad. Planificación de la Calidad Actividades que establecen los objetivos y los requisitos para la calidad, así como los requisitos para la aplicación de los elementos del sistema de la calidad. (ISO 8402) Política de la Calidad Orientaciones y objetivos generales de un organismo concerniente a la calidad, expresado formalmente por el nivel más alto de dirección. (ISO 8402) Prestación del Servicio Aquellas actividades del proveedor que son necesarias para proveer el servicio. (ISO 8402) Procedimiento Manera especificada de realizar una actividad. (ISO 8402) Proceso Conjunto de recursos y actividades relacionadas entre sí que transforman elementos entrantes (input) en elementos salientes (output). (ISO 8402) Proceso Fuera de Control Estado de un proceso en el cual la medición estadística que se está evaluando no está bajo control estadístico, es decir, las variaciones entre los resultados de las muestras están afectados por causas asignables. Producto Resultado de actividades o de procesos. (ISO 8402) Proveedor Organismo que provee un producto a un cliente. (ISO 8402)

Registro Documento que provee evidencias objetivas de las actividades efectuadas o de los resultados obtenidos. (ISO 8402) Retrabajo Acción tomada sobre un producto no conforme de modo que satisfaga los requisitos especificados. (ISO 8402) Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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Satisfacción del Cliente Es el resultado de entregar un producto o servicio que cumple con los requerimientos del cliente. Servicio Resultado generado por actividades en la interfaz entre el proveedor y el cliente, y por actividades internas del proveedor, con el fin de responder a las necesidades del cliente. (ISO 8402) Sistema de la Calidad Organización, procedimientos, procesos y recursos necesarios para implementar la gestión de la calidad. (ISO 8402) Subcontratista Organismo que provee un producto al proveedor. (ISO 8402) Trazabilidad Aptitud de reconstruir la historia, la utilización o la localización de un producto por medio de identificaciones registradas. (ISO 8402) Validación Confirmación por examen y aporte de evidencias objetivas de que los requisitos particulares para un uso específico previsto han sido satisfechos. (ISO 8402) Verificación Confirmación por examen y aporte de evidencias objetivas que los requisitos especificados han sido satisfechos. (ISO 8402)

PROY NOM 059 –SSAI-2004 Acabado sanitario, a la terminación que se le da a las superficies interiores de las áreas con la finalidad de evitar la acumulación de partículas viables y no viables y facilitar su limpieza. Acondicionamiento, a las operaciones por las que un producto en su envase primario tiene que pasar para transformarse en producto terminado. Agua residual de la industria farmacéutica, al agua descargada resultante de las actividades relacionadas con la fabricación de medicamentos. Almacenamiento, a la conservación de materias primas, materiales de envase primario, material de acondicionamiento, productos intermedios y fármacos en áreas con condiciones controladas de orden y limpieza. Análisis de riesgo, al método para evaluar y caracterizar los parámetros críticos de la funcionalidad de un equipo o proceso. Área, al cuarto o conjunto de cuartos y espacios diseñados y construidos bajo especificaciones definidas. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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11 Área aséptica, al área diseñada, construida y mantenida con el objeto de tener dentro de límites preestablecidos el número de partículas viables y no viables en superficies y medio ambiente. Aseguramiento de calidad, al conjunto de actividades planeadas y sistemáticas que lleva a cabo una empresa, con el objeto de brindar la confianza, de que un producto o servicio cumple con los requisitos de calidad especificados. Biocarga, a la concentración de UFC presentes en un elemento determinado. Biot erío, al área especializada en el mantenimiento, control y/o reproducción de diversas especies de animales destinadas para la realización de pruebas de laboratorio. Buenas prácticas de fabricación, al conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre sí, destinadas a garantizar que los productos farmacéuticos elaborados tengan y mantengan la identidad, pureza, concentración, potencia e inocuidad, requeridas para su uso. Calibración, al conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especificadas, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición, o los valores representados por una medición material y los valores conocidos correspondientes a un patrón de referencia. Calidad, al cumplimiento de especificaciones establecidas para garantizar la aptitud de uso. La calidad de un medicamento está determinada por su identidad, pureza, contenido o potencia y cualesquiera otras propiedades químicas, físicas, biológicas o del proceso de fabricación que influyen en su aptitud para producir el efecto para el cual se destina. Calificación, a la evaluación de las características de los elementos del proceso. Calificación de la ejecución o desempeño, a la verificación documentada de que las instalaciones, sistemas y equipo, conectados juntos, pueden rendir efectiva y reproduciblemente, basados en el método del proceso y la especificación del producto aprobados. Calificación de la instalación, a la verificación documentada de que las instalaciones, sistemas y equipo, instalados o modificados, cumplen con el diseño aprobado y con las recomendaciones del fabricante. Calificación del diseño, a la verificación documentada de que el diseño propuesto de las instalaciones, sistemas y equipo es conveniente para el propósito proyectado. Calificación operacional, a la verificación documentada de que las instalaciones, sistemas y equipo, instalados o modificados, rinden como se esperaba durante los rangos de operación anticipados. Componente, a cualquier ingrediente utilizado en la fabricación de un medicamento, incluyendo aquellos que no se encuentren presentes en el producto final. Concentración, a la cantidad del fármaco presente en el medicamento expresada como peso/peso, peso/volumen o unidad de dosis/volumen. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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12 Condiciones dinámicas, a aquellas en donde la instalación se encuentra funcionando en el modo operativo definido y con el número especificado de personal. Condiciones estáticas, a aquellas en donde la instalación se encuentra operando con el equipo de producción completo pero sin personal presente. Contaminación, a la presencia de entidades físicas, químicas o biológicas indeseables. Contaminación cruzada, a la presencia de entidades físicas, químicas o biológicas indeseables, procedentes de otros procesos de fabricación. Control de Cambios, a la evaluación y documentación de los cambios que impactan la calidad y desempeño de la formulación. Criterio de aceptación, a la especificación del producto y el criterio de aceptar o rechazar con base en niveles de calidad de aceptación o rechazo, asociado a un plan de muestreo. Elementos necesarios que forman parte de la liberación o rechazo de un lote o de unidades fabricadas. Desviación, al no cumplimiento de un requisito previamente establecido. Dictamen, a la actividad de comparar las características de un producto respecto a las especificaciones de calidad previamente establecidas con la finalidad de tomar una decisión sobre la aprobación o rechazo de un lote. Documento maestro, al documento autorizado que contiene la información para controlar las operaciones, proceso y actividades relacionadas con la fabricación de un producto. Envase primario, a los elementos del sistema contenedor-cierre que están en contacto directo con el fármaco o el medicamento. Empaque primario, a la secuencia de operaciones por la cual una forma farmacéutica es colocada en su envase primario. Especificación, a la descripción de un material, sustancia o producto, que incluye los parámetros de calidad, sus límites de aceptación y la referencia de los métodos a utilizar para su determinación. Expediente legal, al conjunto de documentos que demuestran que el medicamento está registrado y cumple con las normas vigentes de la Secretaría de Salud. Expediente de lote. Conjunto de documentos que demuestran que un lote de producto fue fabricado y controlado de acuerdo al Documento Maestro. Fabricación, a las operaciones involucradas en la producción de un medicamento desde la recepción de materiales hasta su liberación como producto terminado. Fármaco (Principio activo), a la sustancia natural o sintética que tenga alguna actividad farmacológica y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o acciones biológicas, que no se presenten en forma farmacéutica y que reúna

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13 condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento. Fibra, a cualquier partícula contaminante con una longitud al menos tres veces mayor que su grosor. Identidad, a la presencia del ingrediente activo correcto en un producto medicamentoso. Inactivación, a la acción de transformar la actividad química/biológica de los residuos medicamentosos inutilizándolos para su uso farmacéutico. Inocuidad, a la característica de un medicamento de poder usarse sin mayores posibilidades de causar efectos tóxicos injustificables. Insumos, a todas aquellas materias primas, material de envase primario, material de acondicionamiento y producto que se reciben en una planta. Llenado aséptico simulado, a la utilización de medio de cultivo en lugar de producto poniéndolo en contacto con las superficies del equipo, sistemas de cierra, ambiente y operaciones del proceso para reproducir las condiciones de operación. Limpieza, a la eliminación de partículas no viables. Lote, a la cantidad de un fármaco o medicamento, que se produce en un ciclo de fabricación y cuya característica esencial es su homogeneidad. Manual de Calidad, al documento que describe el Sistema de Gestión de la Calidad de acuerdo con la política y los objetivos de la calidad establecidos. Maquila, al proceso o etapa de un proceso involucrado en la fabricación de un medicamento, realizado por un establecimiento diferente del titular del registro sanitario; puede ser nacional, internacional, temporal o permanente. Materia prima, a la sustancia de cualquier origen que se use para la fabricación de medicamentos o fármacos. Material de acondicionamiento, a los elementos que forman parte del empaque en el cual se comercializa el fármaco o el medicamento y que no están en contacto directo con él. Material impreso (Etiqueta), a cualquier marbete, rótulo, marca o imagen gráfica escrita, impresa, estarcida, marcada, marcada en relieve o en hueco grabado, adherido o precintado en cualquier material susceptible a contener el medicamento incluyendo el envase mismo, en caracteres legibles e indelebles. Medicamento, a toda sustancia o mezcla de sustancias de origen natural o sintético que tenga efecto terapéutico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma farmacéutica y se identifique como tal por su actividad farmacológica, características físicas, químicas y biológicas. Muestra, a la parte o porción extraída de un conjunto por métodos que permiten considerarla como representativa del mismo. Muestra de retención, a la cantidad suficiente de materias primas o producto para llevar a cabo dos análisis completos, excepto prueba de esterilidad. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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14 Número de lote, a la combinación numérica o alfanumérica que identifica específicamente un lote. Orden de producción, a la copia de la fórmula maestra de producción a la cual se le asigna un número de lote y se utiliza como guía y registro de las operaciones para la producción de un lote de medicamento. Orden de acondicionamiento, a la copia de la fórmula maestra de acondicionamiento a la cual se le asigna un número de lote y se utiliza como guía y registro de las operaciones para el acondicionamiento de un lote de medicamento. Partículas viables, a cualquier partícula que bajo condiciones ambientales apropiadas puede reproducirse. Peor Caso, a la condición o conjunto de condiciones que abarcan límites y circunstancias superiores e inferiores de procesamiento, dentro de procedimientos de operación normalizados, que poseen la mayor oportunidad de falla en el producto o en el proceso cuando se compara con condiciones ideales. Tales condiciones no inducen necesariamente a fallas en el producto o proceso. Plan Maestro de Validación, al documento que especifica la información para la validación de la compañía, donde se definen detalles y escalas de tiempo para cada trabajo de validación a realizar. Las responsabilidades relacionadas con dicho plan deben ser establecidas. Potencia, a la actividad terapéutica del producto farmacéutico tal como es indicada por pruebas apropiadas de laboratorio o por datos clínicos controlados y desarrollados en forma adecuada. Procedimiento normalizado de operación, al documento que contiene las instrucciones necesarias para llevar a cabo de manera reproducible una operación. Procedimiento de acondicionamiento, al documento que contiene las instrucciones detalladas para transformar un producto en su envase primario en producto terminado. Procedimiento de producción, al documento que contiene las instrucciones detalladas para transformar la materia prima en producto hasta su envase primario. Producción, a las operaciones involucradas en el procesamiento de materias primas para transformarlas en producto hasta su empaque primario. Producto a granel al producto sometido a etapas del proceso de fabricación y que será sometido a etapas posteriores antes de convertirse en producto terminado. Producto devuelto, a cualquier producto distribuido que regresa a la planta de fabricación. Producto terminado, al medicamento en su presentación final.

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15 Programa de monitoreo ambiental, a la vigilancia del nivel de partículas viables y no viables en el ambiente en general. Pureza, al grado en el cual las materias primas, los productos intermedios y a granel, están exentos de materiales extraños. Rastreabilidad, a la capacidad de reconstruir la historia, localización de un elemento o de una actividad, por medio de registros de identificación. Reacondicionado, al cambio de empaque de cualquier medicamento. Recuperación, a someter parte de un lote a una misma etapa del proceso de empaque primario o secundario debido a fallas en las especificaciones predeterminadas. Rendimiento final, a la cantidad de producto terminado obtenido al final del proceso de fabricación. Rendimiento teórico, a la cantidad de producto que será obtenida a través de un proceso. Reproceso, a someter un lote total o parcial, a una etapa previa del proceso validado de producción debido a fallas en las especificaciones predeterminadas. Retención temporal (Cuarentena), a los productos, materias primas o materiales de envase primario y de acondicionamiento se retienen temporalmente, con el fin de verificar si se encuentran dentro de las especificaciones de calidad establecidas y la regulación correspondiente. Retrabajo, a someter un lote total o parcial a una etapa adicional al proceso de producción debido a fallas en las especificaciones predeterminadas. Revalidación, a la repetición de la validación del proceso para proveer un aseguramiento de que cambios en el proceso/equipo introducidos de acuerdo con los procedimientos de control de cambios no afecten adversamente las características del proceso y la calidad del producto. Revisión anual de producto, al análisis histórico de la calidad de un producto, el cual toma como referencia todos los documentos regulatorios vigentes en el ámbito químico farmacéutico nacional, los criterios internacionales reconocidos generalmente, así como los lineamientos internos de cada empresa. Sanitización, a la eliminación de partículas viables por medio de agentes especiales posterior a la actividad de limpieza. Sistemas críticos, a aquellos que tienen impacto directo en los procesos y productos. Surtido, a la entrega de materias primas, producto intermedio, producto a granel y materiales. Validación, a la evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso específico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones de calidad establecidas. Validación de limpieza, a la evidencia documentada de que un procedimiento de limpieza aprobado para las áreas y equipos usados en la fabricación de Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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16 medicamentos reduce a un nivel aceptable los residuos (agente de limpieza y producto procesado). Validación del proceso, a la evidencia documentada de que el proceso, operado dentro de parámetros establecidos, puede rendir efectiva y reproduciblemente para producir un producto médico que satisfaga sus especificaciones determinadas y atributos de calidad.

RELACION DE EQUIPO Y REACTIVOS NECESARIOS PARA PRÁCTICAS DE LABORATORIO DE LA MATERIA DE CONTROL DE CALIDAD DE MEDICAMENTOS. CANTIDAD

REACTIVOS Metanol Rojo de metilo Hidróxido de sodio N- butanol Ácido clorhídrico Ácido acético glacial Ácido sulfúrico Hidróxido de amonio Tolueno Isopropanolol Fenoftaleina Nitrato básico bismuto Acetato de sodio Ferrocianuro de potasio Acetato de plomo Etanol Yodo Yoduro de potasio Tiosulfato de sodio Cloruro de amonio EDTA Negro de ericromo t Rojo de rutenio Yoduro mercúrico rojo Pancreatina Almidón grado reactivo Fosfato monobásico de potasio Buffer ph 4.0 Buffer ph 7.0 Kit para prueba de pirógenos LAL

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EQUIPO Picnómetro (5) Balanza analítica (2) Fragilizador Desintegrador Disolutor Durómetro manual p/tabletas Calibrador vernier (10 pzas) Potenciómetro Refractómetro Karl-Fischer Estufas (2) Moufla Espectrofotómetro Espectro IR Cámara cromatográfica Viscosímetro Saybolt Reómetro Tamices malla 100,80,60,40,20 OTROS Tiras pH Papel filtro wattman No. 40 Papel filtro poro mediano Agua bidestilada Etanol 96° Algodón Papel tipo kleenex Papel aluminio Etiquetas autoadheribles Tijeras

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CRONOGRAMA DE PRÁCTICAS DE LABORATORIO DE LA MATERIA DE CONTROL DE CALIDAD DE MEDICAMENTOS. FECHA DE INICIO: 24 y 25 de septiembre del 2010 /(2ª Y 1ª Sección OF) FECHA DE TERMINACIÓN: 7 y 8 enero del 2010/(2ª Y 1ª Sección OF)

FECHA 24 y 25 de septiembre

01 y 02 de octubre 08 y 09 octubre 9 y 10 octubre 15 y 16 octubre 22 y 23 octubre 29 y 30 octubre 5y6 noviembre 12 y 13 noviembre 19 y 20 26 y 27 Noviembre 3y4 diciembre 10 y 11 diciembre

NOMBRE PRÁCTICA INTRODUCCIÓN A LAS BUENAS PRÁCTICAS DE LABORATORIO formación de equipos, revisión bitácoras, etc. INSPECCION Y MUESTREO. ANÁLISIS DE MATERIAS PRIMAS

MEDICAMENTOS Y/ó COSMETICO BITÁCORA PERSONAL libreta de pasta dura sin espiral, y FOLIADA. BATA. LAPICERO TINTA NEGRA ALMIDON DE MAIZ TRIETANOLAMINA VASELINA SOLIDA. OXIDO DE ZINC TABLETAS DE TOLBUTAMIDA TABLETAS DE CLORHIDRATO DE AMBROXOL

CONTROL DE CALIDAD DE FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDAS DE ADMÓN. VIA ORAL. Tabletas, cápsulas, grageas. CONTROL DE CALIDAD DE FORMAS POMADA DE CLORURO DE SODIO. FARMACEUTICAS SOLIDAS Y SUPOSITORIOS DE BENZONATATO SEMISÓLIDAS DE ADMÓN. VIA TOPICA DE SODIO cremas, pomadas, ungüentos, geles, GELES supositorios, óvulos. CONTROL DE CALIDAD DE DE FORMAS SUSPENSIÓN DE ACIDO FARMACEUTICAS DE LIQUIDAS DE NALIDIXICO. ADMÓN. VIA ORAL. Jarabes, EMULSION DE BENZOATO DE suspensiones, emulsiones. BENCILO.

CONTROL DE CALIDAD DE FORMAS FARMACEUTICAS PARENTERALES Y SOLUCIONES ESTERILES inyectables, gotas oftálmicas.

AGUA ESTERILPARA USO INYECTABLE, BICARBONATO SODICO EN INYECTABLE

CONTROL DE CALIDAD DE FORMAS FARMACEUTICAS POLVOS Y GRANULADOS

POLVO BAÑO COLOIDE. POLVO DE PSYLLIUM .PLANTAGO.

PRUEBAS MICROBIOLOGICAS Y PBA. DE HERMETICIDAD DE FORMAS FARMACEUT.

MEDIOS DE CULTIVO Y MATERIAL DE MICROBIOLOGIA. ALGUN MEDICAMENTO SELECCIONADO

La evaluación de calidad de los medicamentos se llevará a cabo en muestras de tres laboratorios diferentes de preferencia el innovador, un genérico intercambiable y un genérico. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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PARAMETROS A EVALUAR Y FORMA DE EVALUACIÓN:      

PUNTUALIDAD Y ASISTENCIA. ORDEN Y LIMPIEZA BUENAS PRÁCTICAS DE LABORATORIO. VALOR DE LABORATORIO 30% REPORTE DE RESULTADOS EN FORMATO DE CERTIFICADOS. SE REVISARA BITÁCORA PERSONAL Y BITÁCORAS DE REGISTRO DE EQUIPOS, ASI COMO DE ENTRADA.

NOTA Para la realización optima de la práctica se divide el grupo alternados cada semana, esto se hace por la gran demanda que se ha tenido en los 3 últimos ciclos escolares de alumnos que ingresan a la orientación farmacia, puesto que el laboratorio donde se imparte laboratorio de Control de Calidad no esta diseñado para recibir grupos de cerca de 50 alumnos en una sesión de prácticas, y mucho menos tiene condiciones para impartir dicho laboratorio, ya que las instalaciones son para Desarrollo de Alimentos, por no contar con un laboratorio específico para Control Y Desarrollo de Medicamentos.

INTRODUCCIÓN La evolución del concepto de calidad en la industria FARMACÈUTICA y en los servicios nos muestra que pasamos de una etapa donde la calidad solamente se refería al control final. Para separar los productos malos de los productos buenos, a una etapa de Control de Calidad en el proceso, con el lema: "La Calidad no se controla, se fabrica". Finalmente llegamos a una Calidad de Diseño que significa no solo corregir o reducir defectos sino prevenir que estos sucedan, como se postula en el enfoque de la Calidad Total. El camino hacia la Calidad Total además de requerir el establecimiento de una filosofía de calidad, crear una nueva cultura, mantener un liderazgo, desarrollar al personal y trabajar un equipo, desarrollar a los proveedores, tener un enfoque al cliente y planificar la calidad. Demanda vencer una serie de dificultades en el trabajo que se realiza día a día. Se requiere resolver las variaciones que van surgiendo en los diferentes procesos de producción, reducir los defectos y además mejorar los niveles estándares de actuación. Para resolver estos problemas o variaciones y mejorar la Calidad, es necesario basarse en hechos y no dejarse guiar solamente por el sentido común, la experiencia o la audacia. Basarse en estos tres elementos puede ocasionar que en caso de fracasar nadie quiera asumir la responsabilidad. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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19 La preparación de medicamentos debe realizarse siguiendo procedimientos de buenas prácticas de manufactura reconocidos, por personal debidamente capacitado y bajo estricto control, empleando ingredientes con la calidad necesaria para que al final de la fabricación y durante la vida útil la especialidad farmacéutica o preparado farmacéutico cumpla con las pruebas de identidad, pureza, actividad o potencia y los requisitos de acuerdo a la forma farmacéutica y vía de administración, que se definen en la monografía del producto en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos o disposiciones reglamentarias aplicables. La elaboración de éste Manual de Calidad teórico-práctico cumple con las expectativas propuestas por la profesora de la materia de Control de Calidad de Medicamentos siendo una apoyo para el curso de la materia, conteniendo las técnicas necesarias para el desarrollo de las prácticas aquí citadas, ya que actualmente la infraestructura del laboratorio y biblioteca de la Escuela de Quimicofarmacobiología es escasa contando con tan solo una farmacopea edición 2000, como la más reciente siendo que es un libro de consulta esencial para los más de 80 alumnos que actualmente están inscritos en la orientación farmacia, Finalmente agregamos un anexo con tablas de muestreo y aceptación y métodos analíticos necesarios. .

"Me lo contaron y lo olvidé, lo vi y lo entendí, lo hice y lo aprendí" Confucio

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20 ¿QUÉ ES LA VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS? Validación es la confirmación mediante examen y aporte de evidencia objetiva de que se cumplen los requisitos particulares para el uso específico previsto (ISO 8402, ISO 17025). La validación debe ser tan exhaustiva como sea necesario para responder a las necesidades de la aplicación en cuestión. La validación puede incluir procedimientos para el muestreo, manejo y transporte de muestras. El laboratorio deberá validar:  Métodos no estandarizados.  Métodos diseñados o desarrollados internamente.  Métodos estandarizados usados fuera del alcance propuesto.  Ampliaciones o modificaciones de métodos estandarizados.  (Cuando se realizan algunos cambios en los métodos no estandarizados ya validados, se debe documentar la influencia de tales cambios y, si es necesario, se debe efectuar una nueva validación). La validación incluye:  La especificación de los requisitos.  La determinación de las características de los métodos.  Una verificación de que se pueden cumplir los requisitos al usar el método.  Una declaración de su validez. La técnica para determinar el funcionamiento de un método puede ser una de las siguientes o su combinación:  Calibración con el uso de normas o materiales de referencia.  Comparación de resultados obtenidos por otro(s) método(s).  Comparaciones entre laboratorios.  Evaluación sistemática de los factores que influyen en los resultados.  Evaluación de la incertidumbre de los resultados basados en el conocimiento científico de los principios teóricos del método y la experiencia práctica. El laboratorio deberá registrar: 

los resultados obtenidos



el procedimiento usado para la validación, y



una declaración acerca de que el método se ajusta al uso propuesto

Para las necesidades de los clientes deben ser relevantes el intervalo y la exactitud de los valores que se pueden obtener de los métodos validados, como son:  la incertidumbre de los resultados  límite de detección Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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21  selectividad del método  linealidad  límite de repetibilidad y reproducibilidad  robustez contra influencias externas  sensibilidad cruzada contra interferencias de la matriz de la muestra Conforme avance el desarrollo del método, se deben llevar a cabo revisiones regulares para verificar que se siguen cumpliendo las necesidades del cliente. Cualquier cambio en los requisitos que necesiten modificaciones en el plan de desarrollo debe ser aprobado y autorizado. Cómo validar los métodos analíticos Para el cumplimiento de los requisitos de validación de los métodos analíticos del laboratorio, se plantea a continuación el porqué validar los métodos normalizados y se dan las pautas básicas para llevar a cabo la validación. Para información adicional se puede consultar la bibliografía incluida acerca de la validación de métodos (Crummett, 1980; Eurachem, 2000; Green, 1996; ICH, 1995; ICH, 1996; ICH, 1995; ILAC, 1994; Huber, 1998; Ospina, 1994; Vessman, 1996) Validación de métodos normalizados Si bien la norma ISO/IEC 17025 no requiere la validación de los métodos normalizados aplicados en un laboratorio específico, sí establece que se deberán obtener datos sobre el rendimiento de su propio uso, es decir que siempre resulta apropiado contar con algún grado de validación, incluso cuando se utilicen métodos normalizados. Con frecuencia se asume que los métodos normalizados se pueden aplicar directamente y que se alcanzarán los niveles de rendimiento publicados por quienquiera que utilice el método, pero este no es un supuesto seguro. Se debe al menos practicar con el método a través de un proceso de capacitación para alcanzar una competencia aceptable. Para métodos normalizados debe verificarse si la información existente sobre su validación es adecuada para el propósito requerido y si el laboratorio es capaz de alcanzar el nivel de rendimiento que se reporta como posible. Ante los cambios de analista es mas relevante controlar el rendimiento del analista respecto a lo que se requiere y no según la información publicada en el método, aunque siempre es posible al menos verificar dicha información. De acuerdo con lo anterior, un método debe validarse cuando:  Sea necesario verificar que los parámetros de rendimiento son adecuados para usarlos en un problema analítico específico.  Se incorporen mejoras en el método.  Se amplíe el alcance del método para nuevas matrices.  El control de calidad indique que el método está cambiando con el tiempo.

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22  El método se use en un laboratorio diferente o con diferentes analistas o instrumentos. Grado de validación Un laboratorio debe establecer el grado de validación requerido de acuerdo con las necesidades del cliente, con las políticas de calidad, con la naturaleza de los cambios realizados a un método previamente validado, o con las metas de calidad que se haya trazado como parte de los procesos de mejoramiento continuo del sistema de calidad. El laboratorio debe decidir qué parámetros de rendimiento del método debe caracterizar, teniendo en cuenta las limitaciones de tiempo y costos, además de los requerimientos del cliente, la experiencia con el método y si el método será de aplicación rutinaria o no. Por ejemplo, si un método se aplica solo en casos esporádicos, puede ser mejor subcontratar ese análisis antes que incurrir en los gastos que la validación representa. No necesariamente todos los parámetros de validación que se describen más adelante son aplicables para todos los métodos. Por ejemplo, para validar métodos normalizados en las condiciones de un laboratorio en particular que no lo aplicará para matrices complejas o poco comunes, pueden no ser de interés los aspectos de selectividad y especificidad, por cuanto quienes han desarrollado y/o homologado el método ya han hecho (en la mayoría de los casos) un trabajo exhaustivo acerca de las interferencias y la manera de eliminarlas. Por otra parte, según el principio físico o químico de la medición algunas variables no son susceptibles de ser obtenidas porque no aplican o porque no es viable contar con un patrón de comparación confiable.

Parámetros de validación de un método A continuación se hace una breve descripción de los parámetros que permiten evaluar el rendimiento de un método y se hace una indicación de qué se puede analizar para evaluar cada parámetro. Confirmación de identificación, selectividad y especificidad. La identidad se establece cuando la señal producida en la etapa de medición puede ser atribuida únicamente al analito y no a la presencia de algo similar o la coincidencia. La selectividad y la especificidad evalúan la confiabilidad de las mediciones ante la presencia de interferencias; la segunda se considera por lo general como un 100% de selectividad. Las interferencias pueden disminuir o aumentar la señal atribuida al analito. Estos parámetros no requieren mayor validación cuando se utilizan procedimientos normalizados para una matriz específica, puesto que el trabajo ya lo han adelantado quienes desarrollaron y validaron el método. En estos casos se deben tener muy en cuenta las especificaciones sobre posibles interferencias y la manera de suprimirlas, si existen. Sin embargo, el laboratorio debe considerar el estudio de las interferencias en la validación si las matrices de las muestras que analiza son muy Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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23 variadas y si en alguna de ellas los interferentes se encuentran en niveles muy altos que pueden no ser suprimidos por los procesos recomendados. Este sería un caso de ampliación del alcance del método para nuevas matrices. La selectividad de un método se estudia adicionando de manera deliberada a una muestra las interferencias que se crea tengan mayor probabilidad de estar presentes en las muestras. Si no se conoce a ciencia cierta la existencia o no de interferencias, se puede valorar la selectividad del método por comparación con la aplicación de otro método. La selectividad también puede estar afectada por la existencia del analito en una muestra en más de una forma, como libre o enlazado, o en diferentes estados de oxidación. Límite de detección Se debe saber cuál es la mínima concentración del analito que se puede detectar confiablemente cuando se aplica un método para el análisis de una muestra, aunque no existe un acuerdo universal sobre la terminología y existen varios criterios para su cuantificación. En algunos casos es suficiente brindar una indicación del nivel en el que la detección se torna menos confiable (promedio de lectura de blancos del método más tres veces su desviación estándar), pero resulta conveniente aplicar una metodología más exacta; en cualquier caso se recomienda informar el mecanismo seleccionado (IUPAC, 1978; IUPAC, 1983; Analytical Methods Committee, 1987) Límite de cuantificación El LC es la mínima concentración de analito que se puede determinar con un nivel aceptable de precisión (repetibilidad) y exactitud. Varias convenciones lo definen como la concentración de analito correspondiente al valor del blanco más 5, 6 ó 10 desviaciones estándar de la media de blancos. Ninguno de los dos límites representan niveles en los que la cuantificación es imposible; es simplemente una región en que la magnitud de las incertidumbres asociadas es de valor semejante al resultado real. El límite de cuantificación no se debe determinar por extrapolación por debajo del menor estándar analizado. 

Intervalo de trabajo e intervalo lineal

Se debe determinar el intervalo de concentraciones de analito dentro del cual se puede aplicar el método; esto se refiere a las concentraciones efectivamente medidas y no a las muestras originales. En el extremo inferior del intervalo de concentraciones el factor limitante es el valor del límite de detección; en el extremo superior el alcance depende de la respuesta del instrumento o de condiciones analíticas establecidas como óptimas. Dentro del intervalo de trabajo puede existir un rango de respuesta lineal (intervalo lineal); los cálculos de regresión por si solos pueden ser insuficientes para establecer la linealidad; se debe complementar con una inspección visual de la línea y los residuos. En general los controles de linealidad requieren efectuarse con al menos 10 concentraciones o valores diferentes. La evaluación del intervalo de trabajo y del intervalo lineal permiten definir qué grado de calibración se requerirá al usar el método; en el intervalo lineal puede ser Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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24 suficiente un punto de calibración para establecer la pendiente de la línea de calibración. En el resto del intervalo de trabajo será necesaria la calibración en múltiples puntos, preferiblemente más de seis. La respuesta del instrumento a la concentración no tiene que ser perfectamente lineal para que el método sea eficaz, pero la curva debe ser repetible cotidianamente. El intervalo de trabajo y el intervalo lineal pueden ser diferentes para matrices diferentes según el efecto de las interferencias que aporte la matriz. Exactitud (y sesgo) La exactitud, que es la cercanía de un resultado al valor verdadero, se evalúa en la validación por comparación con los valores de referencia de un material caracterizado (material de referencia, MR), o con valores tomados de otro método caracterizado. Los valores de referencia deberían ser trazables a las normas internacionales; los materiales de referencia certificados (MRC) generalmente se aceptan como trazables. Es ideal que el MR sea de matriz natural lo más similar posible a las muestras de interés. En caso contrario los MR pueden ser: 

Preparados por adiciones de MRC puro u otros de pureza y estabilidad adecuadas a muestras típicas, o



Muestras típicas bien caracterizadas, controladas para verificar su estabilidad y pasadas por un proceso interno de control de calidad.

Usualmente la aplicación de un método involucra un sesgo combinado: el sesgo del método que surge de errores sistemáticos inherentes a él (sin importar el laboratorio que aplica el método), y el sesgo del laboratorio que surge de errores sistemáticos característicos del laboratorio. El sesgo obtenido en una validación debe compararse con el sesgo reportado para el método y el obtenido por varios laboratorios que utilicen el mismo método (ISO, Guía 32; ISO, Guía 33; ISO, Guía 43-1). Precisión Las dos medidas más comunes de la precisión, que generalmente se define en términos de la desviación estándar o el coeficiente de variación (desviación estándar relativa) son la repetibilidad y la reproducibilidad. La repetibilidad, que es la precisión más pequeña esperada, da una idea de la variabilidad que se espera cuando un método es aplicado por un solo analista en un equipo durante un periodo corto (análisis por duplicado). En el otro extremo, la reproducibilidad, que representa la variabilidad que se obtiene cuando una muestra es analizada por varios laboratorios tiene un valor más amplio. La precisión intermedia y más útil en casos específicos se obtiene cuando se evalúa la reproducibilidad entre analistas en un mismo laboratorio. La repetibilidad y la reproducibilidad generalmente dependen de la concentración del analito y por lo tanto se deben determinar para diferentes concentraciones, estableciendo, cuando sea relevante, la relación entre la concentración y el coeficiente de variación. A partir de las desviaciones estándar de repetibilidad (sr) y reproducibilidad (sR) se pueden calcular los límites de repetibilidad, r, y de reproducibilidad, R, que permiten Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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25 al analista saber si la diferencia entre análisis duplicados es significativa, en las respectivas condiciones. Incertidumbre de medición La incertidumbre de medición es un parámetro simple que expresa el rango de valores posibles sobre la base del resultado de la medición; su estimación por procedimientos adecuados toma en cuenta todos los efectos reconocidos que afectan el resultado. La estimación de la incertidumbre de un método debe tomar en cuenta la precisión general de largo plazo, el sesgo, la incertidumbre del MR, la incertidumbre de calibración, y cualquier otro efecto significativo, como pueden ser la temperatura o tiempo de análisis, si aplican (Eurachem, 2000) Sensibilidad La sensibilidad es el gradiente de la curva de respuesta, o lo que es lo mismo, el cambio en la señal correspondiente a un cambio de concentración de analito. Para el intervalo lineal de un método, la sensibilidad corresponde a la pendiente de la recta de calibración, y es un parámetro objeto de seguimiento cuando se efectúan calibraciones rutinarias. Robustez Es una medida de qué tan bien responde un método analítico ante una implementación no tan perfecta, ya que si ciertas etapas del método no se implementan con el suficiente cuidado, tendrán un efecto severo sobre la efectividad del método. Generalmente este parámetro aplica para métodos desarrollados por el laboratorio, en los cuales se realizan variaciones deliberadas en el método y se cuantifica el efecto en el rendimiento, antes de entrar en estudios de colaboración. Por lo tanto es una variable que no necesariamente debe ser objeto de la validación cuando se utilizan métodos normalizados. Recuperación Se debe evaluar la capacidad de un método de determinar todo el analito presente en las muestras, según el alcance del método (algunos solo determinan algunas especies del analito). La mejor manera de determinar la eficacia de extracción del método es adicionar diferentes concentraciones del analito a las muestras y procesarlas por el método completo. Aunque es la manera más común de cuantificar la recuperación, el analito adicionado puede no enlazarse tan fuertemente a la matriz como el presente de manera natural y dar como resultado la impresión de una elevada eficacia de extracción. La alternativa es efectuar el proceso con MR en la matriz deseada, si existen; si estos MR han sido generados mediante caracterización de muestras naturales el estudio de recuperación representará con mayor precisión la extracción de muestras reales. Ver GLOSARIO en el Anexo.

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Práctica No. 1 INTRODUCCIÓN A LAS BUENAS PRÁCTICAS DE LABORATORIO Objetivo Implementar en el Laboratorio de control de calidad las Buenas prácticas de laboratorio. Definir e implementar la técnica del muestreo e inspección por variables y atributos en la recepción de medicamentos y materias primas en la industria farmacéutica.

Normas de Seguridad 1. Dentro del laboratorio, como regla de seguridad no se permite trabajar a menos de dos estudiantes. 2. El uso de bata es obligatorio dentro del laboratorio. 3. Todas las prácticas deberán realizarse con limpieza y, al terminar, toda el área de trabajo deberá quedar ordenada y limpia. 4. Los desperdicios líquidos deberán tirarse por los resumideros, dejando correr suficiente agua, pues muchos de ellos son corrosivos. 5. Todos los desperdicios sólidos y papeles deberán colocarse en los botes de basura, el material de vidrio roto deberá descartarse en el recipiente especial para ese efecto. 6. Al usar cualquier tipo de reactivos, asegúrese que es el deseado y lea su etiqueta. Si es transferido de recipiente etiquételo de nuevo. 7. Usar guantes de hule para el manejo de reactivos corrosivos y/o altamente tóxicos. 8. Todos los reactivos deberán manejarse con el equipo perfectamente limpio. Todos los sólidos deberán manejarse con espátula. Al pipetear líquidos transfiéralos a otro recipiente para su uso. Nunca pipetee directamente del frasco. 9. No manejar reactivos sin haber registrado sus propiedades en el diario de laboratorio, enterándose de los riesgos de su uso y tomando las precauciones pertinentes. 10. No destilar éter con llama o en presencia de mecheros encendidos. 11. No pipetear con la boca ácidos, álcalis o cualquier producto corrosivo o tóxico, use una pera o propipeta para extraer el líquido. 12. No manipular productos inflamables (benceno, tolueno, éter, etc.) en presencia de mecheros encendidos. 13. Dilución de ácidos: añadir lentamente el ácido al agua contenida en un vaso, agitando constantemente y enfriando el vaso receptor. Nunca añadir agua al ácido. 14. Al agitar moderadamente un tubo de ensaye golpee con la punta del dedo la base del tubo. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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27 15. Cuando requiera una agitación vigorosa por inversión del recipiente, tápelo con un tapón de vidrio esmerilado o de hule. Nunca lo haga con la mano. 16. Al calentar soluciones y/o reactivos, hágalo en recipientes adecuados para ese efecto (resistentes al calor PYREX) 17. Al calentar una solución en un tubo de ensayo, debe hacerse bajo el nivel del líquido y constantemente agitando. No debe apuntarse con el tubo al compañero o a sí mismo, pues puede proyectarse. 18. Cualquier material caliente debe colocarse sobre una placa de asbesto. 19. No debe llevarse a la boca ningún material; si algún reactivo es accidentalmente ingerido, avise de inmediato al instructor. 20. No se debe oler ningún líquido poniendo directamente la nariz donde está contenido, debe abanicarse con la mano los vapores hacia la nariz. 21. Todas las operaciones que desprendan gases tóxicos y/o irritantes deberán efectuarse bajo una campana con extractor adecuado. 22. Al introducir un tubo de vidrio en una horadación de un tapón de hule y/o corcho debe cumplirse lo siguiente: a. Los diámetros del tubo y el orificio deben ser adecuados. b. Debe protegerse las manos con un trapo grueso c. Debe usarse un lubricante (Agua, vaselina, etc.) d. El tubo debe introducirse dándole un movimiento de rotación y tomándolo con el índice y el pulgar a corta distancia del tapón. 23. No calentar sistemas cerrados. 24. Nunca devuelva al recipiente original una sustancia que se haya sacado del mismo, pues podría contaminarla.

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BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA. Profesionales El Farmacéutico debe ocuparse de la interpretación, verificación de dosis, posibles incompatibilidades y pesada de los componentes, así como su identificación y valoración de las materias primas. Organización de las tareas

El farmacéutico organizará las tareas para cada etapa de la preparación y del control, precisando las atribuciones del personal así como la supervisión de las operaciones realizadas. Higiene Normas de higiene que el personal debe cumplir:  La prohibición de comer, fumar, mascar chicle y otras prácticas antihigiénicas en el local de preparación.  La necesidad de utilizar armarios para guardar la ropa y objetos personales.  El uso de ropa adecuada en función de los tipos de preparación (lentes, gorros, calzado, guantes, bata, etc.)  La limpieza y renovación de esta ropa en forma regular y siempre que sea necesario.  La separación temporal del trabajo de preparación de aquellas personas que sufran cualquier enfermedad transmisible manifiesta AREAS Y EQUIPOS DE TRABAJO. El área y los equipos de trabajo cumplirán con los requisitos contemplados en la legislación vigente. Área  El tamaño del área de preparación debe ser el adecuado a la naturaleza y cantidad de productos que se manejan y preparen, de modo que se eviten riesgos de confusión y contaminación.

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29  Las operaciones cotidianamente.

de

mantenimiento

y

limpieza

deberán

realizarse

 Los residuos de origen químico serán evacuados en forma regular, en recipientes adecuados, y bajo las consideraciones legales correspondientes a residuos patogénicos. Asimismo, es necesario extremar el orden para evitar confusiones y permitir un elevado nivel de limpieza.  Debe estar adecuadamente iluminado y ventilado, con humedad y temperatura adecuada, con mallas metálicas en todas las aberturas de ventilación existentes. Características generales de recomendación del material. Los útiles deben reunir las siguientes características generales:  Adaptarse al uso a que se destina y si procede, estar convenientemente calibrados. Antes de iniciar cualquier elaboración conviene evaluar los medios de que se dispone y su adecuación al tipo de preparación que va a realizarse.  Estar diseñado de forma que tenga superficies lisas de fácil limpieza, fácilmente lavado, desinfectado e incluso esterilizado si fuere necesario. Ninguna de las superficies que puedan entrar en contacto con el producto ha de ser susceptible de afectar la calidad del medicamento o de sus componentes.  Estar fabricado de forma tal que ningún producto utilizado para el mantenimiento o para el funcionamiento de los aparatos (lubricantes, tintas) pueda contaminar los productos elaborados.  A fin de evitar contaminaciones cruzadas, todos los elementos y útiles en contacto con los productos deben ser limpiados de forma conveniente y mantenerse en buen estado de funcionamiento. La limpieza se efectuará lo más rápidamente posible después de su utilización.  Los aparatos de medida han de asegurar la exactitud de los datos leídos o registrados. Antes de iniciar cualquier operación, se recomienda efectuar una verificación de los aparatos de medida que lo precisen, especialmente de las balanzas. En el caso de pesadas de sustancias muy activas, se recomienda efectuar las diluciones adecuadas para dar más exactitud a la pesada y facilitar la posterior mezcla de las sustancias.  Contar con una fuente de agua potable purificada, equipo que asegure la calidad de agua corriente, liberándola de cloro, metales pesados, arrastres arcillosos recogidos en las cañerías durante su circulación o recorrido, sustancias orgánicas y otras impurezas que pueden estar presentes, además Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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30 de asegurar un buen control bacteriológico, que la haga apta para su consumo.  El equipo de ultra filtración de agua potable, deberá renovarse periódicamente, el cual exhibirá en su parte exterior, la fecha de vencimiento.  El almacenamiento de agua destilada deberá realizarse en bidones limpios y destinados únicamente a tal fin y exhibir protocolo de calidad, de origen, con fecha de obtención y vencimiento del proveedor.  El laboratorio tendrá una zona para dejar los recipientes y utensilios sucios, después de su uso, hasta su limpieza, convenientemente inmediata.  Un soporte para colocar las balanzas, que deberá ser antivibratorio.  Una mesa o escritorio para la lectura y redacción de documentos, donde serán apuntados en un libro de preparación diaria, asentando cuidadosamente los pasos seguidos en la elaboración de cada producto magistral.  Armarios o estanterías con capacidad suficiente para albergar el material limpio, las materias primas, los artículos de acondicionamiento, etc., al abrigo del polvo y en caso necesario, también de la luz.  Refrigerador o heladera con termómetro para marcar la temperatura adecuada de conservación para productos termolábiles.  La manipulación de sustancias cáusticas e irritantes debe ser realizada bajo campana de extracción.

Áreas auxiliares Conviene vigilar el mantenimiento y limpieza regular de los vestuarios, sanitarios y lavabos. Los baños, no deben tener acceso directo a la zona de preparación. Residuos Patogénicos Serán tratados los residuos químicos como tóxicos y en calidad de patogénicos; serán eliminados convenientemente según la reglamentación vigente; dando

REPORTE DE LA PRÁCTICA: 1. ANALISIS y APLICACIÓN DE LAS NOM’s 059 SSA 1 EJERCICIO PRACTICO (LLENAR FORMATO DE AUDITORIA PARA LA INDUSTRIA FARMACEUTICA QUE SE VISITA COMO ACTIVIDAD EXTRAMURO) Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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31 El alumno realizará un ejercicio de muestreo de medicamentos, aplicando las tablas MILITAR STANDARD POR VARIABLES Y POR ATRIBUTOS. (Ver tablas en el anexo). Nota este año han sido cambiadas. PROCEDIMIENTO DE INSPECCION Y MUESTREO EN LAS TABLAS ( MLT STD 105D) Tipos de inspección Normal: Se usa para asegurar una alta probabilidad de aceptación cuando la calidad del proceso es superior al NCA y no hay porque sospechar que el proceso no tiene un nivel aceptable. Rigurosa: Se usa cuando el criterio de aceptación es más estricto que en la inspección normal. Se determina este, cuando la inspección de lotes anteriores consecutivos indica que la calidad del proceso es inferior al NCA. Reducida: Cuando existe evidencia de que la calidad de la producción es mejor que el NCA en forma consistente se pueden utilizar un plan de muestreo cuyo tamaño de muestra es de 2/5 partes del correspondiente a inspección normal. En el momento de encontrar un lote rechazado se vuelve a la inspección normal. Reglas de cambio de tipos de plan Las reglas de cambio del tipo de plan deben utilizarse pues se sabe que cuando se está usando muestreo por atributos y el proveedor está produciendo una calidad más mala que el NCA, un plan de muestreo bien elegido debe rechazar suficientes lotes para que se justifique el mejoramiento de la calidad sin demora alguna. Además cuando la producción está bajo control se puede esperar una calidad mejor que el NCA. Ahora bien, el establecer el NCA no garantiza que el comprador no acepte lotes de baja calidad. Si la calidad de los lotes es ligeramente peor que el NCA, algunos lotes de baja calidad serán aceptados antes de cambiar a inspección rigurosa. Los cambios de tipo de plan se implementan: Normal a riguroso: cuando se rechazan 2 de 5 lotes, o menos de 5 lotes consecutivos. Riguroso a normal: cuando 5 lotes consecutivos son aceptados. Normal a reducido: cuando se considera que la producción se encuentra controlada (estado estacionario) Reducido a normal: cuando se rechaza un lote. Suspensión de la inspección: cuando se rechazan 5 lotes consecutivos bajo inspección rigurosa PROCEDIMIENTO DE UN MUESTREO POR ATRIBUTOS: 1. Determinar el tamaño de lote 2. Especificar el NCA o AQL. 3. Escoger el nivel de inspección (usualmente el nivel de tipo II, que puede ser cambiado si la situación lo justifica) 4. En la tabla 14.5, y de acuerdo con el tamaño del lote y el nivel de inspección, encontrar la letra código correspondiente para el tamaño de tal muestra. 5. Determinar el tipo de plan de muestreo a ser usado (simple, doble, o múltiple). Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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32 6. De acuerdo con la letra código y el NCA, en la tabla 14.6 buscar el plan simple para inspección normal, en la tabla 14.7 el plan simple para la inspección severa y en la 14.8 para la inspección reducida. PROCEDIMIENTO DE INSPECCION Y MUESTREO POR VARIABLES ACUERDO A LAS TABLAS (MLT STD 414)

DE

1. Determinar el tamaño de lote. 2. Especificar el NCA (o AQL). 3. Escoger el nivel de inspección (usualmente el nivel IV, que puede cambiarse si la situación lo justifica). A mayor tamaño del nivel de inspección mas estricto es el plan (más rápido cae su curva CO). 4. En la tabla 14.14, y de acuerdo con el tamaño de lote y el nivel de inspección, encontrar la letra código correspondiente para el tamaño de la muestra. 5. Seleccionar la sección del estándar a utilizar. Las secciones B y C contienen planes para los casos en los que no se conoce la variabilidad, y se estiman por la desviación estándar y el rango, respectivamente. La sección D proporciona planes cuando se conoce . 6. En la tabla 14.15, y de acuerdo con la letra código y el NCA, se busca el plan simple para inspección normal, que consiste de un tamaño de muestra, n, y del porcentaje máximo de artículos defectuosos tolerando en el lote, M. 7. En la misma tabla 14.15, partiendo de los NCA que están en la parte inferior de dicha tabla, se encuentra el plan que se emplearía bajo inspección severa, con sus correspondientes valores para n y M. 8. Seleccionar aleatoriamente una muestra de tamaño n, y a cada pieza de la muestra medirle la característica de calidad. Con los datos obtenidos calcular la media y la desviación estándar muestral, S. 9. De los siguientes dos índices, y de acuerdo con el tipo de especificaciones que tenga la característica de calidad, calcular a uno o a ambos. __

Z ES

ES  x  s __

Z ES 

x  EL s

para especificación superior (ES) para especificación inferior (EI)

Nótese que ambos índices, ZEI y ZES, son la distancia entre la media de la muestra, X, y la correspondiente especificación, expresada en unidades de la desviación estándar de la muestra, S. El valor de estos índices es grande si X está muy lejos de la respectiva especificación y en consecuencia el correspondiente porcentaje de artículos defectuosos, p I o pS, del lote es más pequeño (ver figura 14.13). 10. Precisamente con uno o ambos índices, según se tenga una característica de calidad con una o con doble especificación, se estima la proporción Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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33 correspondiente de unidades defectuosas en el lote. Para ello, en la tabla 14.16, ubicar la intersección del renglón correspondiente a ZEI o ZES y al tamaño de muestra del plan de inspección; el valor encontrado en tal intersección corresponde a la estimación del porcentaje de artículos defectuosos del lote de lado inferior, p I, o del lado superior, pS, respectivamente. 11. Decisión de aceptación o rechazo:   

Para variables con sólo especificación inferior. Aceptar el lote si p I es menor que o igual a M. En caso contrario rechazarlo. Para variable con sólo especificación superior. Aceptar el lote si p S es menor que o igual a M. En caso contrario rechazarlo. Para variable con doble especificación. Aceptar el lote si la suma del porcentaje inferior más el superior, p = pI + pS, es menor que o igual a M. En caso contrario rechazarlo.

Diseño de un plan de muestreo 1. Entre más pequeña, mejor. Las variables o características de calidad que están limitadas de un solo lado; en particular, no se debe exceder una cierta especificación superior (ES). En este caso, entre más pequeño sea su valor, mejor, por ejemplo, el porcentaje de colesterol en un alimento. 2. Entre más grande, mejor. Las variables o características de calidad que están limitadas de un solo lado; en particular deben ser mayores que una cierta especificación inferior (EI). En este caso, entre más grande sea el valor de la variable, mejor, por ejemplo, la resistencia de una pieza de plástico inyectado. 3. El valor nominal es el mejor. Variables que deben tener un valor específico, y que por lo tanto no deben ser menores que una especificación inferior (EI), pero tampoco mayores que una especificación superior (ES). Ejemplos de este tipo de características de calidad con doble especificación pueden ser el diámetro de una tuerca y la longitud de una pieza para ensamble.

De acuerdo a las tablas de Inspección y muestreo de los planes de Dogde Roming llevar a cabo un muestreo de un lote de medicamentos       

Procesos y control. Gráficos de control de variables. Gráfico de control por atributos. Planes de muestreo por atributos, de lotes. Utilización de tablas. Curvas características. Fiabilidad y calidad.

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34 Muestreo de aceptación lote por lote para atributos.      

Problemas del muestreo de aceptación. Planes de muestreo simples por atributos. Muestreo doble, múltiple y secuencial. Plan de muestreo (PDTL) para lotes. Norma militar 105D (ANSI/ASQC Z1.4). Planes de muestreo de Dodge-Romig.

Muestreo de aceptación para variables.     

Diseño de un plan de muestreo para variables con una curva CO específica. Norma MIL STD 414 (ANSI/ASQC Z1.9). Otros procedimientos de muestreo por variables. Planes de muestreo de lotes salteados. Consideraciones del error de inspección.

Definiciones: Universo: Es el conjunto total de las unidades de producto de un lote o porción de lote, que presentan las siguientes condiciones sin faltar ninguna:     

Ser de la misma clave Ser de una sola remesa Pertenecer a un mismo lote de producto Pertenecer a un mismo proveedor Ser presentado el mismo día.

Cualquier premisa de las arriba establecidas que no se cumpla, implica la existencia de dos o más universos. Muestra estadística: Consiste del número total de unidades de producto tomadas de un universo, por medio de los métodos establecidos en esta Norma. Muestreo al azar. Es un sistema en el cual se garantiza que cada unidad de producto constitutiva de un universo, recibe el mismo número de oportunidades para ser tomada como muestra, que cualquier otra unidad contenida en este universo, sin que para ello importen sus características de calidad ni ningún otro factor. Defecto. Es cualquier discrepancia o inconformidad de la unidad de producto con respecto a sus especificaciones establecidas. Defecto crítico. Es aquel que puede poner en peligro la vida o la salud del usuario, de alguna manera ocasionarle perjuicio grave, variar en forma drástica la efectividad Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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35 del medicamento, o que tiene graves probabilidades de impedir el desempeño correcto de sus funciones inherentes. Defecto mayor. Es aquel que, sin ser crítico, tiene grandes probabilidades de provocar una falla o reducir, en forma drástica, la utilidad de la unidad del producto para el fin al que se le destina. Defecto menor. Es aquel que representa una desviación con respecto a las especificaciones establecidas, pero que no tiene grandes probabilidades de reducir en forma drástica la utilidad de la unidad del producto para el fin al que se le destina.

Ejercicio de clasificación de defectos por categoría: Defectos en materiales de envase primario y secundario, materiales de acondicionamiento y empaque colectivos

Cajas, etiquetas e impresiones en envases primarios y secundarios Descripción 1. Leyendas: a. Clave, nombre genérico y fórmula i. De un producto distinto

2. 3. 4. 5.

Categoría

CRITICO

ii. Ausentes o ilegibles b. Fecha de caducidad i. Equivocada o ausente donde debe llevarla ii. Ilegible c. Número de lote de fabricación o razón social del proveedor i. Ausente o ilegible Etiquetas que se despegan o caen Cajas y etiquetas rotas o rasgadas Falta de leyenda del sector público Candado sin cerrar: en cajas plegadizas que contienen Productos pesados con frasco de vidrio Menor

6. Caja o etiqueta mojada 7. Colores diferentes en el mismo lote Instructivo Descripción Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

Categoría 35

36 1. Ausente cuando debe llevarlo o ilegible 2. Equivocado, correspondiente a otro producto Frasco Descripción

Categoría

1. Roto 2. Despostillado Tubo depresible en medicamentos tópicos Descripción 1. 2. 3. 4.

Categoría

Roto, rajado o con orificios Doblez final que no hace cierre hermético Sucios u oxidados Colores diferentes en el mismo universo

Relleno de algodón de poliuretano y otros materiales Descripción

Categoría

1. Ausencia donde debe llevarlo Hoja de aluminio y empaque de burbuja de plástico (blister pack) Descripción 1. 2. 3. 4. 5.

Categoría

Roto Sucio Colores diferentes en el mismo lote Despegado abombado

Tapas y casquillos de seguridad para productos orales y tópicos Descripción

Categoría

1. De diferente color 2. Falta de cierre hermético 3. Sucio Casquillos de seguridad para inyectables Descripción Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

Categoría 36

37 1. De diferente color 2. Falta de cierre hermético 3. Sucio Cucharilla de plástico Descripción

Categoría

1. Ausente donde debe llevarla 2. Sucia o rota 3. Falta de calibración donde debe llevarla Gotero en soluciones oftálmicas Descripción

Categoría

1. Ausencia donde debe llevarlo 2. Sucio o roto Gotero en soluciones orales Descripción 1. Ausencia donde debe llevarlo 2. Sucio o roto 3. Sin calibración donde debe llevar

Categoría

Menor

Cápsulas, tabletas, comprimidos y grageas Descripción 1. 2. 3. 4. 5.

Categoría

Forma farmacéutica equivocada Faltantes Manchas Abiertas o fracturadas Falta de uniformidad en tamaño o en color

Polvos para soluciones o suspensiones orales Descripción

Categoría

1. Falta de uniformidad a. En color b. En contenido Polvos para soluciones o suspensiones inyectables Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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38 Descripción

Categoría

1. Falta de uniformidad a. En contenido b. En color 2. Partículas extrañas c. De insectos d. De otro tipo 3. Falta de diluente Líquidos y suspensiones oftálmicas Descripción

Categoría

1. Falta de uniformidad a. En contenido b. En color 2. Partículas extrañas a. Fracciones de insectos b. Metálicas, vidrio y astillas c. De otro tipo Líquidos inyectables Descripción

Categoría

1. Falta de uniformidad a. En contenido b. En color o apariencia 2. Partículas visibles a. De insectos b. De otro tipo

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PRÁCTICA No. 2 ESPECIFICACIONES EN EL ANÁLISIS DE MATERIAS PRIMAS Y PRODUCTO TERMINADO FUNDAMENTOS DE LAS PRUEBAS Determinación del índice de acidez. Es la cantidad en miligramos de hidróxido de potasio necesarios para neutralizar los ácidos grasos libres de un gramo de la muestra. Determinación de agua por destilación azeotrópica con tolueno Este método se basa en la destilación por arrastre del agua contenida en una muestra de un producto dado bajo condiciones establecidas. El vapor que se usa para el arrastre es de tolueno. Ejemplo: para cremas, pomadas, ungüentos. Determinación de agua por karl-fischer Se basa en la reacción cuantitativa que se produce entre el agua y un reactivo constituido por bióxido de azufre y yodo en piridina anhidra y metanol. Sirve para determinar agua en excipientes y formas farmacéuticas, etc. Potencia microbiológica de antibióticos Para determinar la potencia de antibióticos se emplean dos métodos generales: Difusión en agar del antibiótico con un MO. Específico y sensible frente a un antibiótico estándar de actividad conocida y una muestra. Turbidimétrico, se efectúa en un medio de cultivo líquido inoculado con el MO. De prueba al que se le agregan concentraciones crecientes del antibiótico. Valoración yodo métrica de antibióticos beta-lacta micos. Se basa en la inactivación de las penicilinas por rompimiento hidrolítico del anillo beta-lacta mico por la acción de un álcali. El producto resultante es ácido peniciloico el cual consume yodo. Se hace por titulación con tiosulfato de sodio. Aspecto de la solución Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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40 Esta prueba se basa en la comparación visual del aspecto de la muestra en solución contra patrones de referencia bajo condiciones establecidas. Ejemplo: en soluciones como jarabes, inyectables, etc.

Determinación de azúcares reductores en jarabes invertidos. El método se basa en la determinación cuantitativa de los azúcares reductores por el método de Fehling. Se utiliza par jarabes principalmente. Límite de cloruros Esta prueba se basa en la reacción de precipitación de los cloruros presentes en una muestra dada con una solución de nitrato de plata, produciendo un precipitado de color blanco de cloruro de plata, el cual se compara visualmente contra el precipitado producido por la cantidad conocida de cloruros. Color de la solución La prueba se basa en la comparación visual del color de la muestra en solución, contra patrones de referencia en un rango colorido específico, bajo condiciones establecidas. El color que presenta la muestra estará dentro del rango café-amarillo-rojo, de acuerdo al método que indique la monografía individual. Prueba de cristalinidad Esta prueba se basa en la observación microscópica de las partículas de una sustancia específica, para comprobar su forma cristalina, por la propiedad de birrefringencia que presentan los cristales al hacerles incidir un rayo de luz. Cromatografía es una técnica para separar e identificar sustancias. Densidad relativa Esta prueba se basa en la relación que existe entre el peso de un volumen de una sustancia y el peso del mismo volumen de agua, a una temperatura dada. Se hace con un picnómetro debidamente calibrado. Efectividad de preservativos antimicrobianos Los preservativos son agentes antimicrobianos no antibióticos que se adicionan principalmente a los preparados farmacéuticos multidosis para protegerlos de la contaminación microbiana. La prueba tiene como objeto demostrar la efectividad del sistema preservativo del preparado farmacéutico. Espectrofotometría de absorción y emisión atómica. Este método se basa en la medición de la cantidad de energía absorbida o emitida por los átomos de un elemento metálico al tratarse en condiciones determinadas. Se utiliza para determinar contenido de metales en excipientes, etc. Espectrofotometría de fluorescencia Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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41 Se basa en la medición de la intensidad de la fluorescencia emitida por una muestra, dada en relación a la emitida por una sustancia de referencia, bajo condiciones establecidas.

Espectrofotometría infrarroja. Se basa en la medición de la absorción de luz producida por la intersección de los grupos funcionales con energía radiante en el rango infrarrojo en función de la longitud de onda. Espectrofotometría visible y ultravioleta Consiste en la medida de absorción por las diferentes sustancias de una radiación electromagnética de longitudes de onda situadas en una banda definida y estrecha, esencialmente monocromática. UV: 190-380 nm VIS: 380.780 nm de longitud de onda. Determinación del índice de éster El valor de Ester es la cantidad en miligramos de hidróxido de potasio, necesarios para saponificar los esteres de un gramo de muestra. La diferencia entre el índice de saponificación y el índice de acidez, constituye el valor del índice de éster. Prueba de esterilidad Se basa en la detección de formas viables de mo. En medios de cultivo Caldo tioglicolato y Caldo soya tripicaseína, para el crecimiento de bacteria, hongos y levaduras que se encuentran en productos estériles. Residuos de la evaporación El residuo de la evaporación es la masa del residuo, después de evaporar y secar un medicamento. Temperatura de fusión La temperatura de fusión es el intervalo de temperatura en el cual una sustancia sólida se colapsa y se funde completamente. Prueba de hermeticidad Esta prueba está diseñada para la verificación del cierre o sellado de los envases en los que están contenidas diferentes formas farmacéuticas. Se hace con azul de metileno al 1% y existen 5 métodos (I; II; III; IV; y V) Prueba de irritabilidad en piel Esta prueba sirve para poner de manifiesto las reacciones inflamatorias locales que se presentan después de la aplicación única de una sustancia, sobre piel intacta y piel erosionada de conejos albinos previamente rasurados. Se hace sobre los músculos paravertebrales en 6 conejos. Prueba de irritabilidad ocular Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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42 Esta prueba tiene por objeto evaluar la respuesta a la instilación de una sustancia en el ojo del conejo. Se aplica en preparados farmacéuticos oftálmicos y shampoos, rimel etc.

Prueba de liberación prolongada Este método se basa en la cuantificación del principio activo retenido o liberado por un preparado farmacéutico dado, en etapas y condiciones artificiales. Se hace en formas farmacéuticas como grageas, cápsulas, etc. Prueba de licuefacción de un supositorio Esta prueba se basa en la medición del tiempo que tarda un supositorio en fundirse en al área rectal, empleando un aparato que simule las condiciones “In vivo”. Prueba de límite de mercurio Este método se basa en una reacción química entre el mercurio contenido como impureza en un medicamento dado y una solución valorada de di tizona, formando ditizonato de mercurio como producto de la reacción. Determinación de materia insaponificable Esta prueba está basada en la determinación gravimétrica de las sustancias contenidas en un producto dado, que no presentan reacción de hidrólisis alcalina una vez que el producto ha sido sometido bajo condiciones determinadas, ala acción de una solución de hidróxido de sodio o potasio. Prueba de metales pesados Esta prueba sirve par determinar el contenido de impurezas metálicas que son coloreadas por el ión sulfuro bajo las condiciones específicas de la prueba, no excede el límite de metales pesados especificado en la monografía individual en función del % por peso de plomo en la sustancia bajo ensayo. Por comparación visual, a partir de una solución de Rfef. Estándar. Método I, II y III. Prueba de límites microbianos Son varias pruebas microbiológicas que tienen por objetivo evaluar la calidad sanitaria farmacéutica, en materias primas, productos intermedios y productos terminados, mediante el recuento de organismos mesófilos aerobios, hongos filamentosos y levaduras; así como la investigación de mo. Objetables en dichos productos. Determinación de nitrógeno por el método Kjeldahl Se basa en la cuantificación volumétrica del amoníaco destilado equivalente el nitrógeno de los compuestos nitrogenados, que se forman al someterlos a digestión con ácido sulfúrico y posterior neutralización con hidróxido de sodio en exceso, bajo condiciones establecidas. Partículas extrañas en ungüentos oftálmicos Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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43 Esta prueba se basa en un proceso de calentamiento para sedimentar las partículas contenidas en un medicamento dado y en la cuenta de aquellas que contengan un tamaño mayor de 50 micras.

Determinación microscópica de partículas en soluciones inyectables de gran volumen. Se basa en la separación, por filtración, de las partículas contenidas en soluciones inyectables de gran volumen y en la medición y recuento de aquellas que tengan un tamaño de 10 micras o mayor. Este método es aplicable a todas las soluciones inyectables de dosis única, para infusión intravenosa, cuya etiqueta declare un contenido mayor a 100mL. Pérdida por ignición Tiene como objetivo la determinación del porcentaje de la muestra en estudio que se volatiliza bajo las condiciones especificadas. Se hace con polvos. Pérdida por secado Es utilizado para determinar la cantidad de materia volátil de cualquier naturaleza en una sustancia que se elimina bajo condiciones específicas. Esta prueba no es aconsejable para sustancias que únicamente contienen agua como constituyente volátil, se hace por Karl-Fischer. Índice de peróxido El índice de peróxido es el número que expresa en mili equivalentes de oxígeno activo, la cantidad de peroxido contenido en 1000g de muestra. Prueba de pirógenos Se basa en el registro del aumento de temperatura en el conejo, como respuesta a la presencia de agentes pirogénicos, principalmente endotoxinas, puesto que la reacción fisiológica del conejo a estos últimos agentes, es similar a la del hombre. Se puede hacer por medio de la prueba in vitro “LAL”

Evaluación de Especificaciones de Producto Terminado 1. ENSAYOS GENERALES a) Descripción: Se debe hacer una completa descripción cualitativa de la forma farmacéutica, que incluya aspecto, dimensiones, forma, color, olor u otros. Las dimensiones del producto farmacéutico serán excluidas de los comprimidos recubiertos y las grageas. En el caso de Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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44 las cápsulas y cápsulas blandas, bastará con declarar el número de la cápsula o el molde. b) Identificación: El ensayo de identificación debe establecer la identidad del principio activo y debe ser capaz de discriminar entre sustancias de estructuras moleculares parecidas, por ejemplo productos de degradación, aminoácidos, grupos estructurales comunes. Para identificar la sal del principio activo, debe utilizarse un método anexo. c) Valoración: Debe ser específica y en lo posible indicadora de estabilidad. En los casos donde exista una valoración no específica, por ejemplo una titulación, debería utilizarse además un test satisfactorio para impurezas. Lo mismo cuando exista evidencia de interferencia de los excipientes. d) Impurezas: Sustancias relacionadas o productos de degradación también caben dentro de este ensayo. Los límites de aceptación deben estar especificados en las monografías individuales. Pueden ser declaradas como un porcentaje del principio activo, ser cuantificadas e identificadas, según corresponda.

2. ENSAYOS ESPECÍFICOS a) Disolución: Se exigirá este ensayo para todas las formas farmacéuticas orales sólidas, tales como comprimidos (convencionales, recubiertos y de liberación modificada) y cápsulas (sólidas y blandas). Para aquellas de liberación inmediata, basta la medición de un único punto, mientras que para las formas farmacéuticas de liberación modificada debe aplicarse un ensayo apropiado al tipo de liberación y muestrear en distintos puntos o realizar el ensayo en dos o más etapas o medios. No se aceptarán solventes orgánicos como medios de disolución, salvo que se presenten antecedentes de correlación in vitro – in vivo que así lo apruebe. La disolución de suspensiones o emulsiones se exigirá siempre que la monografía de algún texto oficial lo requiera y si el producto presenta una formulación especial que la convierta en una forma farmacéutica de liberación modificada. El criterio de aceptación debe venir claramente informado en la metodología analítica correspondiente. De no ser así, se dará por entendido que el producto se ajusta a los criterios y tablas de aceptación que aparecen en la Farmacopea de Estados Unidos (USP). b) Dureza / friabilidad: Normalmente son considerados controles de proceso y podrán ser marcados como tales en las Especificaciones de Producto Terminado. Cuando estas características tengan un impacto

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45 en la calidad final del producto, por ejemplo en los comprimidos convencionales o masticables, deben ser incluidas. c) Uniformidad de dosis unitaria: Este término incluye un control que puede ser mediante el peso o la uniformidad de contenido, dependiendo de los distintos criterios que aparecen en las farmacopeas. Debe señalarse los límites de aceptación y la referencia utilizada (farmacopea). En el caso de los polvos para reconstituir, sólo se realiza si el producto tiene presentaciones en dosis unitaria. d) Contenido de agua: Debe ser incluido cuando las monografías oficiales lo requieran y cuando los productos sean muy higroscópicos. e) Valoración, potencia o actividad del (o los) principio(s) activo(s). f) Proteínas totales (sí procede. g) Humedad (sí procede. h) pH. i) Esterilidad. j) Endotoxinas bacterianas o pirógenas. k) Ensayo de inocuidad seguridad o toxicidad anormal. l) Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradación (si procede. ll) Tipo y material de envase.

DECLARACIÓN DE ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO TERMINADO A. ENSAYOS FÍSICOS 1. Caracteres organolépticos  Forma farmacéutica  Apariencia  Grabados, ranurados, impresiones  Color, olor, sabor

2. Dimensiones  Valor teórico (mm) espesor, largo, ancho)  Límites (%)

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(Diámetro,

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46 3. Control de peso  Peso teórico (fórmula) (mg)  Límites (%) 5. Friabilidad  Límite máximo (%) 7. Control de volumen  Volumen declarado (mL)  Límites (% ó mL) 9. Viscosidad  Valor teórico  Límites (cp, cs) 11. Partículas metálicas  Límite máximo (%)  Tamaño (µm) 13. Humedad  Límite máximo (%) 15. Ensayo de disgregación  Cumple 17. Número de dosis por envase  Valor 19. Velocidad de liberación  Valor g/ seg – g  cantidad liberada 21. Test de fuga  Valor mg/ año

4. Dureza  Valor teórico  Límites (Kp, N, USC) 6. Ensayo de desintegración  Tiempo /Medio /Temperatura ( min. medio/ ºC) 8. Densidad  Valor teórico  Límites (g/mL) 10. Material particulado  Límite máximo (%)  Tamaño (µm) 12. Contenido de agua  Límite máximo (%) 14. Punto de fusión  Temperatura (ºC) 16. Redispersión o suspendibilidad  Cumple. 18. Ensayo de fuerza adhesiva  Cumple  Valor (Unidades de Fuerza u otro) 20. Test de presión  Valor psi

B. ENSAYOS QUÍMICOS 1. Identidad de principio (s) activo (s)  Positivo (método) (Para el/ los principio(s) activo(s) 2. Valoración de principio (s) activo (s)  Valor teórico (método)  Límites (% de lo declarado) 3. Sustancias relacionadas  Límite máximo (% respecto a P.A.) 4. pH Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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47  Valor teórico  Límites. 5.    

Uniformidad de dosis unitaria Límites (% de lo declarado) Por Uniformidad de contenido Coef. de variación (% máximo aceptado) Por Variación de peso

6.   

Ensayo de disolución Aparato/velocidad (Aparato rpm) Medio/Volumen (Medio/mL) % disuelto/Tiempo (% disuelto/min)

7. Valoración de preservantes (si contiene)  Valor teórico  Límites (% de lo declarado) 8. Deposición de dosis emitida  Límite inferior (% de la dosis declarada) 9. Contenido de proteínas totales  Valor teórico  Límites (mg, %) 10. Contenido de fenol o formaldehído  Límite máximo (g/L) 11. Contenido de aluminio o calcio  Límite máximo (mg)

C. ENSAYOS BIOLÓGICOS 1. Ensayo de esterilidad:  Estéril (método) 2. Control microbiológico: Recuento:  Límite máximo de aerobios (ufc/mL ó g)  Límite máximo hongos y levaduras (ufc/mL ó g)  Ausencia de patógenos 3. Ensayo de pirógeno:  Apirogénico Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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4. Ensayo de endotoxinas bacterianas:  Límite superior (UE/mg ó UE/mL) 5. Ensayo de inocuidad ó toxicidad anormal:  Cumple 6. Potencia o actividad:  Valor teórico (modelo biológico)  Límites preferible una técnica específica para agua. D. CONTROL MICROBIOLÓGICO El ensayo de límite microbiano se entiende tanto como un atributo de buenas prácticas de manufactura, como de aseguramiento de calidad. Los criterios de aceptación deben estar basados en la naturaleza del producto, el método de manufactura y el uso. Todos los productos farmacéuticos naturales o de origen vegetal, deben declarar este ensayo en sus especificaciones. Los criterios de aceptación deben contar con un recuento total de microorganismos aerobios, hongos y levaduras. También debe contemplarse la ausencia de patógenos, al menos de Escherichia coli y Salmonella para productos de uso oral y de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa, si son para uso tópico. E. CONTROL DE PESO Debe indicarse el valor teórico y sus límites de aceptación. En el caso de polvos para dosis múltiples, debe ir sólo el criterio de aceptación o los márgenes de tolerancia. Para los polvos para reconstituir debe ir el ensayo de volumen disponible.

F. pH Debe ser declarado para soluciones acuosas y expresarse en rango de pH aceptado. G. CONTENIDO DE ALCOHOL Cuando el contenido de alcohol sea declarado cuantitativamente en los rótulos, debe ser especificado y valorado. Lo mismo para cualquier otro excipiente de la formulación, por ejemplo preservantes, antioxidantes. H. REDISPERSIÓN

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49 Se especificará almacenamiento. resuspensión.

para suspensiones que producen sedimento durante su Debe declararse el tiempo necesario para la completa

I. OSMOLARIDAD Debe realizarse si el producto menciona su tonicidad en su rotulado gráfico. J. MATERIAL PARTICULADO Se realiza en todas las preparaciones inyectables de uso intravenoso y puede cumplir con cualquier texto oficial o con la Circular Nº 007/85 del ISP. K. Endotoxinas bacterianas o pirógenos Debe ser incluida en las especificaciones de productos farmacéuticos inyectables.

ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO TERMINADO SEGÚN FORMA FARMACÉUTICA 1. FORMAS FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS 1.1. Emulsiones, suspensiones, soluciones (orales y tópicas) y jarabes:          

Caracteres organolépticos (aspecto, color, olor, etc.) Redispersión o suspendibilidad (emulsiones y suspensiones) pH Viscosidad (emulsiones, suspensiones) Densidad o peso específico (Jarabes y soluciones) Uniformidad de dosis (si procede) Control de volumen (volumen disponible) Identidad del (o los) principio (s) activo (s) Valoración, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s) Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos degradación (sí procede)  Control microbiológico  Tipo y material de envase

de

1.2. Soluciones y suspensiones oftálmicas:     

Caracteres organolépticos (aspecto, limpidez, color, olor, etc.) pH Viscosidad (suspensión) Densidad o peso específico (solución) Control de volumen

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50  Identidad del (o los) principio (s) activo (s)  Valoración, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s)  Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos degradación (sí procede)  Ensayo de esterilidad  Tipo y material de envase

de

2. FORMAS FARMACÉUTICAS INYECTABLES 2.1. Soluciones, emulsiones, suspensiones y polvos o liofilizados para solución o suspensión:              

Caracteres organolépticos (aspectos, color, olor, etc.) Descripción de la solución o suspensión reconstituida. pH Control de volumen (líquidos) Control de peso (sólidos) Redispersión (suspensiones, emulsiones) o tiempo de reconstitución (sólidos) Humedad (en sólidos, cuando corresponda) - Material particulado (I.V.) Identidad del (o los) principio (s) activo (s) Valoración, potencia o actividad del (o los) principio(s) activo(s). Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradación (si procede) Uniformidad de dosis (sólidos y suspensiones monodosis) Ensayo de esterilidad Endotoxinas bacterianas o pirógenos Tipo y material de envase

3. FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS 3.1. Comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas y cápsulas blandas, de liberación convencional o modificada:           

Descripción (aspecto, color, olor, forma, grabados, ranurados, etc.) Dimensiones Dureza Friabilidad Ensayo de desintegración Control de peso Uniformidad de dosis Identidad de (o los) principio (s) activo (s) Valoración, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s) Ensayo de disolución Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos degradación (sí procede)  Tipo y material de envase Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

de

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3.2. Granulados y polvos orales, tópicos y para reconstituir:                

Caracteres organolépticos (aspecto, color, olor, etc.) Descripción de la solución o suspensión reconstituida Humedad pH (del reconstituido, cuando proceda) Tiempo de reconstitución (sí procede) Control de peso o volumen cuando corresponda Identidad del (o los) principio (s) activo (s) Valoración, potencia o actividad de (o los) principio (s) activo (s) 3.4. Liofilizado oral: Descripción (forma, color, olor, etc.) Ensayo de desintegración Uniformidad de dosis Identidad del (o los) principio(s) activo(s) Valoración, potencia o actividad del (o los) principio(s) activo(s) Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de degradación (sí procede) Humedad Tipo y material de envase

3.3. Polvos para inhalación:       

Caracteres organolépticos (aspecto, color, olor, etc.) Uniformidad de dosis unitaria Identidad del (o los) principio (s) activo (s) Valoración, potencia o actividad por dosis Tamaño de partículas Humedad Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas degradación (sí procede)  Tipo y material de envase

o

productos

de

4. FORMAS FARMACEUTICAS SEMISÓLIDAS 4.1. Supositorios, óvulos:        

Descripción (aspecto, color, olor, forma, etc.) Dimensiones Punto de fusión o test disgregación o de desintegración Control de peso. Identidad del (o los) principio (s) activo (s) Valoración, potencia o actividad del o los principio (s) activo (s) Uniformidad de dosis Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos degradación (sí procede)

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52  Tipo y material de envase 4.2. Ungüentos, cremas, geles y pastas de uso tópico:       

Caracteres organolépticos (aspecto, color, olor, etc.) pH (cuando corresponda) Control de peso o volumen (según corresponda) Viscosidad (cuando corresponda) Identidad del (o los) principio (s) activos (s) Valoración, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s) Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos degradación (sí procede)  Control microbiológico.  Tipo y material de envase

de

4.3. Ungüentos oftálmicos:      

Caracteres organolépticos (aspecto, color, olor, etc.) Control de peso Partículas metálicas Identidad del (o los) principio (s) activo (s) Valoración, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s) Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos degradación (sí procede)  Ensayo de esterilidad  Tipo y material de envase

de

5. AEROSOLES 5.1. Aerosoles de dosis medida:        

Descripción del nebulizado (aspecto, color, olor, etc.) Número de dosis por envase Identidad de (o los) principio (s) activo (s) Valoración, potencia o actividad por dosis Distribución del tamaño de partículas (sí corresponde) Tamaño de partículas (sí corresponde) Uniformidad de dosis liberada Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas degradación (sí procede)  Tipo y material de envase  Deposición de dosis emitida

o

productos

de

5.2. Aerosoles de válvula continua (se incluyen pesticidas): Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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53          

Descripción del nebulizado (aspecto, color, olor, etc.) Identidad del (o los) principio (s) activo (s) Valoración, potencia o actividad del principio activo. Control de peso o volumen (llenado mínimo) Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas degradación (sí procede) Velocidad de liberación y cantidad liberada Test de presión Test de fuga Tipo y material de envase

o

productos

de

6. SISTEMAS TERAPÉUTICOS 6.1. Sistemas terapéuticos transdérmicos:         

Descripción (aspecto, color, forma, etc.) Dimensiones Test de fuerza adhesiva Identidad del (o los) principio (s) activo (s) Valoración, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s) Ensayo de disolución Uniformidad de dosis Control microbiológico Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos degradación (sí procede)  Tipo y material de envase

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6.2. Sistemas terapéuticos oftálmicos:             

Descripción (aspecto, color, forma, etc.) Dimensiones Identidad del (o los) principio (s) activo (s) Valoración, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s) Ensayo de disolución Uniformidad de dosis Ensayo de esterilidad Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos degradación (sí procede) Tipo y material de envase Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos degradación (sí procede) Ensayo de disolución (cuando corresponde) Tipo y material de envase Uniformidad de dosis (para productos de dosis unitaria)

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54 El alumno analizará materias primas como el almidón de maíz y la trietanolamina de al menos 2 proveedores diferentes. En caso que no exista dicha materia primas se podrá analizar lanolina y Vaselina sólida o algún otro sugerido por el profesor.

A. ALMIDON DE MAIZ Son los gránulos separados del grano maduro del maíz (Zea Mays Linné) Fam. Gramínea. DESCRIPCIÓN. Polvo fino de color blanco o ligeramente amarillento, sin olor ni sabor. SOLUBILIDAD. Insoluble en agua fría y etanol al 95 % v/v. ENSAYOS DE IDENTIDAD. Preparar Con 1.0 g de la muestra y 2.0 mL de agua fría una mezcla homogénea, adicionar 15 mL de agua hirviendo, mezclar, calentar a ebullición suavemente 2 minutos y enfriar. Se obtiene una jalea blanquecina y translúcida. A una porción de la suspensión anterior agregar SR de yodo, se colorea de azul intenso. Gránulos poligonales de 2 a 23 Mm; o gránulos redondos o esferoidales de 25 a 35 Mm de diámetro, generalmente con una hendidura central circular o poliradial. LIMITES MICROBIANOS. Libre de patógenos. pH. Entre 4.5 y 7.0. Depositar 20 g ± 100 mg de la muestra, en un recipiente adecuado, no metálico, agregar 100mL de agua, agitar durante 5 minutos continuamente a velocidad moderada y determinar de inmediato el pH potenciometricamente. PERDIDA POR SECADO. No más del 14 por ciento. Secar durante 4 horas a 120 °C. RESIDUO DE LA IGNICIÓN. No más del 0.5 por ciento. Determinar en 2.0 g de la muestra. FIERRO. No más de 0.002 por ciento. Disolver el residuo obtenido de la prueba para residuo de ignición en 4.0 mL de ácido clorhídrico calentando, suavemente, llevar al aforo con agua a 50 mL y mezclar. Diluir 25 mL de esta solución a 47 mL con agua: Esta solución da reacción positiva a las pruebas de identidad para fiero. SUSTANCIAS OXIDANTES. No más de 0.002 por ciento.

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55 Pesar 4 g de la muestra y transferirla a un matraz Erlenmeyer con tapón de 125 mL y agregar 50 mL de agua. Tapar y agitar durante 5 minutos. Decantar el contenido del matraz en un tubo para centrífuga de 50 mL y centrifugar hasta clarificar. Pasar 30 mL del líquido claro sobrenadante dentro de otro matraz Erlenmeyer con tapón, agregar 1 mL de ácido acético glacial y de 0.5 g a 1.0 g de yoduro de potasio, tapar, agitar y enseguida dejar reposar en la oscuridad durante 25 a 30 minutos. Agregar 1 mL de SI de almidón y titular con solución 0.002 N de tiosulfato de sodio hasta que desaparezca el color azul. Efectuar una determinación en blanco y hacer las correcciones necesarias. Cada mililitro de solución 0.002 N de tiosulfato de sodio equivale a 34 microgramos de sustancias oxidantes, calculadas como peróxido de hidrógeno. DIÓXIDO DE AZUFRE. No más de 80 ppm. Mezclar 20 g de la muestra con 200 mL de agua hasta obtener una suspensión uniforme y filtrar. Agregar a 100 mL del filtrado claro, 3.0 mL de SR de almidón y titular con solución 0.010 N de yodo hasta la primera coloración azul permanente. No se consumen más de 2.7 IMPUREZAS ORGANICAS VOLATILES. Método II. Cumple los requisitos

B) TRIETANOLAMINA Es una mezcla de bases, que consiste en su mayor parte de tris (etanol) amina junto con dietanolamina y pequeñas cantidades de monoetanolamina. Contiene no menos de 99.0% y no más de 107.4 % de alcalonaminas calculado en base anhidra como trietanolamina. DESCRIPCIÓN. Líquido viscoso incoloro o amarillo pálido, muy giroscópico con ligero olor amoniacal. SOLUBILIDAD. Miscible con agua y alcohol, soluble en cloroformo. ENSAYOS DE DENTIDAD. Calentar lentamente 1 mL de la muestra en un tubo de ensayo, los vapores cambian el color del papel tornasol rojo a azul. Mezclar 1 mL de la muestra con 0.1 mL de SR de sulfato cúprico, se desarrolla un color azul oscuro. Agregar 5 mL de solución 1N de hidróxido de sodio y calentar a ebullición hasta que el volumen original se reduzca a una tercera parte. El color azul debe permanecer. Mezclar 1 mL de muestra con 0.3 mL de SR de cloruro de cobalto. Se produce un color rojo carmín. DENSIDAD RELATIVA. Entre 1.120 y 1.128. INDICE DE REFRACCION. Entre 1.481 y 1.486 a 20 °C. RESIDUO DE LA IGNICIÓN. No más de 0.05 %. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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AGUA. No más de 0.5%. Emplear como solvente una mezcla de 5 mL de ácido acético glacial y 20 mL de metanol. VALORACIÓN. Mezclar 2 g de la muestra con 75 mL de agua y titular con solución 1N de ácido clorhídrico utilizando 2 gotas de SI de rojo de metilo como indicador. Cada mililitro de solución 1N de ácido clorhídrico equivale a 149.2 mg de trietanolamina, expresada como trietanolamina CONSERVACIÓN. En envases herméticos, protegidos de la luz.

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PRÁCTICA No. 3

DETERMINACIONES DE CALIDAD EN FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDAS DE ADMINISTRACIÓN POR VIA ORAL. CLORHIDRATO DE AMBROXOL (TABLETAS) Contienen no menos del 95.0% y no más del 105.0% de la cantidad de Clorhidrato de ambroxol indicada en el marbete. ASPECTO Y CARACTERES ORGANOLÉPTICOS.  Apariencia visual (libre de partículas extrañas, grietas, moteadas estrías, etc.)  Olor  Textura  Sabor  Humedad ( checar si no ésta humedecida) FORMA Y TAMAÑO.  Tomar al menos 10 unidades y determinar dimensiones con Vernier.  Forma puede ser redonda, ovalada, cuadrada, etc. Con o sin ranura con letras, logotipos, marca etc.  Dimensiones (determinar en 10 unidades diámetro, corona o altura y borde) PESO PROMEDIO. Pesar una a unas 20 tabletas en la balanza analítica y registrar el peso de cada una, posteriormente sacar la media aritmética y ese es el valor del peso promedio. VARIACIÓN DE PESO. Pesar una a unas 20 unidades (tabletas) en la balanza analítica y registrar sus pesos posteriormente identificar la de mayor peso y la de menor peso, hacer cálculos tomando como 100% el valor obtenido de la media aritmética y determinar el porcentaje de variación de la mayor respecto a la menor.

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CRITERIO DE ACEPTACIÓN Peso promedio de las tabletas 130 mg ó menos 130 mg a 324 mg Mayor de 324 mg

Diferencia de porcentaje tolerado % 10% 7.5% 5%

FRAGILIDAD O FRIABILIDAD.Pesar 10 tabletas de clorhidrato de ambroxol juntas, registra el peso inicial y colocarlas en el disco del fragilizador, tapar encender el equipo durante 4 minutos. Al término de éste tiempo pesar nuevamente las tabletas, limpiarlas con un cepillo suave, de manera que no tengan polvo en la superficie. Cálculos:

% de friabilida d 

peso final  100 peso inicial

Límite no mas del 0.8% La USP26 exige que se tomen 10 tabletas si su peso es superior a 650 mg, éstas se limpian y pesan exactamente, luego se someten a los efectos de abrasión y golpes utilizando una cámara plástica de 6 pulgadas de radio que gira a 25rpm por 4 a minutos (100 veces). Si al final de la prueba queda alguna tableta partida, resquebrajada la prueba no se cumple. Si inicialmente se obtiene una friabilidad mayor de 1%, se debe repetir la prueba dos veces más y el promedio de las tres pruebas no debe exceder el 1.0. En general las tabletas que pierden entre 0.0 a 1.0% del peso se consideran aceptables DUREZA. Se hace con 5 tabletas, se mide la resistencia a la ruptura en el durómetro Stokes y leer en kg/cm. Se coloca una a una cada tableta en el yunque, se ajusta con el tornillo sin ejercer presión, solamente que el comprimido quede sujeto y se procede a leer la escala que marca el aparato como lectura inicial, ésta será tomada como la tara, luego se gira el tornillo hasta la ruptura de la tableta y se registra nuevamente la lectura, se resta la lectura final a la lectura inicial (tara) y se obtiene la resistencia en Kg. Stokes. Se saca una media aritmética de las 5 lecturas y el valor deberá estar entre 3 y 8 Kg. Stokes.

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59 DESINTEGRACIÓN. El equipo de desintegración según la U.S.P 26 se compone de 6 tubos de 3 pulgadas de largo abierto en la parte superior sostenidos por un tamiz # 10 (1700µM) o 8 (2000µM). En cada cilindro se coloca una tableta y la canasta se sumerge en un beaker de 1L con agua, fluido gástrico o fluido intestinal simulado a 37± 2°C. Durante el movimiento de vaivén (30 veces/minuto) la canasta debe quedar entre 2.5 cm de la superficie y 2.5 cm del fondo del beaker. La prueba se efectúa con 6 unidades (tabletas), monografía ya sea jugo gástrico, jugo intestinal, saliva, agua, etc. Al final (30 minutos) todas las partículas deben pasar por el tamiz # 10 (las tabletas se desintegran completamente). Si una o dos tabletas no se desintegran completamente, repita las pruebas con 12 tabletas adicionales y 16 de las 18 tabletas deben desintegrarse completamente. Obviamente existen variaciones de la prueba según el tipo de forma farmacéutica sólida (tabletas bucales, sublinguales, de recubrimiento entérico, cápsulas de gelatina dura etc). Especificaciones (a los 30 minutos): -Tabletas no recubiertas: Generalmente a los 5 -30 minutos. -Tabletas recubrimiento entérico: No deben desintegrar a la hora en fluido gástrico simulado. Luego se pasan al fluido intestinal simulado y deben desintegrar a las 2 horas más el tiempo estimulado en la monografía. PROCEDIMIENTO: Se colocan cada una de las 6 tabletas dentro de los tubos de la canastilla del desintegrador, en el medio de desintegración indicado por la monografía correspondiente en éste caso del clorhidrato de ambroxol se deberá hacer con agua y se coloca el dado sobre de ellas para evitar que se salgan en él liquido de inmersión, se ajusta el aparato en tiempo, y temperatura la cual debe ser de 37°C +/ 0.2C. y el volumen que deberá ser de 1000 mL. Se registra el tiempo en que se disgrega la primera y la última tableta. ENSAYOS DE IDENTIDAD. A. Proceder como se indica en la valoración del principio activo. El espectro de absorción en la región ultravioleta, obtenido con la preparación de la muestra, exhibe máximos y mínimos a las longitudes de onda que el de la preparación de referencia. B. Cloruros. Triturar hasta polvo fino 5 tabletas, mezclar con 50 mL de agua y filtrar. Agregar unas gotas de SR. De nitrato de plata deberá formar un precipitado el cual es insoluble en ácido nítrico, pero es ligeramente soluble en solución 6 N de Hidróxido de amonio. C. Capa delgada. Soporte gel de sílice 60 f 254 activada durante 10 minutos a 105 °C. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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60 Revelador. Pasar 100 mg nitrato básico de bismuto a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 2 g de yoduro de potasio, disolver en una mezcla de 30 volúmenes de ácido acético glacial y 20 volúmenes de agua, llevar al aforo con agua y mezclar. Conservar la solución en un frasco oscuro. Fase móvil. Mezclar 80 volúmenes de tolueno, 20 volúmenes de isopropanol y 0.2 de hidróxido de amonio. Preparación de referencia I. Pesar una cantidad de clorhidrato de ambroxol, de pureza conocida, equivalente a 60 mg de clorhidrato de ambroxol, pasar a un embudo de separación que contenga 25 mL de agua, agregar 3 mL de solución 1 N de hidróxido de sodio y agitar lentamente durante 5 minutos con una alícuota de 20 mL de cloroformo. Emplear la capa orgánica, que contiene 3 mg/mL de clorhidrato de ambroxol. Preparación de referencia II. Pasar una alícuota de 2 mL de la preparación de referencia I a un matraz volumétrico de 100 mL, llevar al aforo con cloroformo y mezclar. Esta solución contiene 60 g/mL de clorhidrato de ambroxol. Preparación de la muestra. Pesar no menos de 10 tabletas, calculara su peso promedio, triturar hasta polvo fino y pesar una cantidad de polvo equivalente a 60 mg de clorhidrato de ambroxol, pasar a un embudo de separación, agregar 5 mL de agua y 3 mL de solución 1 N de hidróxido de sodio y agitar lentamente durante 5 minutos con una alícuota de 20 mL de cloroformo. Emplear la fase orgánica. Procedimiento. Aplicar a la cromatoplaca, en carriles separados y bajo atmósfera de nitrógeno, 15 L de las preparaciones de referencia I y II, y 15 L de la preparación de la muestra, desarrollar el cromatograma sin saturar la cámara, dejando correr la fase móvil hasta 8 cm arriba de la línea de aplicación, en un tiempo aproximado de 15 minutos. Retirar la cromatoplaca de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y observar bajo luz ultravioleta. Rociar con la solución reveladora y observar. La mancha principal obtenida en el cromatograma con la preparación de la muestra, con un Rf de aproximadamente 0.5, debe corresponder en tamaño, color y Rf, con la mancha obtenida en el cromatograma con la preparación de referencia I. UNIFORMIDAD DE DOSIS. Cumple los requisitos, se hace con 10 unidades con la misma técnica analítica para valorar el principio activo. Para la prueba la U.S.P26 exige que se pesen 10 tabletas no recubiertas y el %RSD (desv. estándar/media) no debe exceder 6% y el contenido del fármaco debe estar entre 85-115%. Si una unidad fuera del 85-115% pero no mayor del 75-125% y/o RSD>6% se debe repetir la prueba con otras 20 tabletas adicionales, de estas ninguna podrá exceder el 75-125%, y la RSD no podrá ser mayor del 7.8%. El muestreo se hace a varios tiempos del proceso de tableteado

DISOLUCIÓN (Q = 80%) Aparato No. 2

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61 Como la prueba de desintegración no garantiza que la formulación libere el fármaco, se realiza la prueba de disolución ya que las tabletas deben primero disolverse en el Tracto gastrointestinal para absorberse. Frecuentemente la velocidad de absorción de un fármaco es determinada por la velocidad de disolución de las tabletas. Para los fármacos que tiene buena absorción en el tracto GI (los ácidos) deben de disolverse rápidamente. El estudio más confiable sería el de biodisponibilidad pero tiene inconvenientes como el tiempo requerido, se necesita personal altamente calificado, poca precisión entre las medidas y la fase adecuada de la enfermedad en la que se deba realizar. Los objetivos de disolución son que el fármaco se libere lo más cercano al 100% y que la velocidad de liberación del lote sea uniforme para que éstos sean clínicamente efectivos. El agua es el solvente preferido pero como a medida que se disuelve el fármaco cambia también el pH se debe agregar un buffer. El pH debe ser similar al que tendrá el fármaco en el sitio de absorción. Los medicamentos ácidos deben probarse en un medio ácido para mejor absorción por lo tanto deben disolver en el estómago o en la parte superior del TGI, aquí no convendría un pH superior a 7.4. Se pueden utilizar enzimas como la pepsina y la pancreatina para preparar fluidos de simulación gástrico o intestinal. Conviene que el volumen del medio sea de 4-5 veces superior al volumen de saturación o de utilizar mezclas hidroalcohólicas para fármacos poco solubles debido a las limitaciones de volumen del equipo utilizado, además los solventes no deben absorber, reaccionar o interferir con el fármaco a utilizar. La temperatura en el equipo debe ser de 37± 0.5 C. Alcanzar esta temperatura generalmente demora cerca de 2 horas. Se debe evitar la evaporación y formación de burbujas en el medio. Agitaciones altas o muy bajas no son deseables porque no producirían resultados congruentes. El análisis puede hacerse continuamente o en forma intermitente, en el último debe reponerse las alícuotas de volumen tomado. En el primero el muestreador y la bomba no deben proporcionar vibración ni un mayor volumen a la solución. En los aparatos de vasos múltiples no deben existir diferencias significativas de un vaso a otro. Las alícuotas se deben filtrar antes de hacer el análisis que debe ser selectivo para el fármaco. Límites de aceptación para cada una de las unidades analizadas (tabletas no recubiertas). Etapa S1 S2 S3

# Criterio tabletas Ninguna tableta no debe ser menor de 6 Q+5% Promedio de 12 uds (S1 + S2) es 6 igual o mayor que Q y ninguna unidad es menor que Q-15% 12 Promedio de 24 uds (S1+ S2 +S3) es

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62 igual o mayor que Q , y no más de 2 uds son menores que Q-15%, y ninguna unidad es menor que Q-25%.

Límite de aceptación para las soluciones combinadas (tabletas no recubiertas). Etapa S1 S2 S3

# Criterio tabletas Cantidad promedio disuelto no menor 6 que Q+10% Cantidad promedio disuelto (S1+S2) 6 es igual o mayor que Q + 5%. Cantidad promedio disuelto 12 (S1+S2+S3) es igual o mayor que Q

Preparación de referencia. Pesar una cantidad de clorhidrato de ambroxol, de pureza conocida, equivalente a 10 mg de clorhidrato de ambroxol, pasar a un matraz volumétrico de 25 mr. Disolver y llevar al aforo con agua, mezclar. Pasar una alícuota de 4 mL de la solución anterior a un matraz volumétrico de 50 mL, llevar al aforo con agua y mezclar, esta solución contiene 32 microgramos /mL de clorhidrato de ambroxol. Procedimiento. Colocar cada tableta en el aparato con 900 mL de agua como medio de disolución a 50 rpm durante 30 minutos. Filtrar inmediatamente una porción de la solución. En caso necesario, diluir para tener una concentración similar a la de la preparación de referencia. Determinar la absorbancia en la región ultravioleta, de la preparación de referencia y de la preparación de la muestra a la longitud de onda de máxima absorbancia de 308 NM aproximadamente en celdas de 1 cm, utilizando agua como blanco de ajuste. Calcular el porcentaje de clorhidrato de ambroxol disuelto, por medio de la siguiente fórmula; (100CD/M) (Am/Aref) donde: C es la concentración por mililitro de clorhidrato de ambroxol en la preparación de referencia. D es el factor de dilución de la muestra M es la cantidad de principio activo indicada en el marbete Am y Aref son las absorbancias obtenidas con la preparación de la muestra y con la preparación de referencia, respectivamente. Efectuar los cálculos y reportarlos en la bitácora de trabajo. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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VALORACIÓN. Preparación de referencia. Pesar una cantidad de clorhidrato de ambroxol de pureza conocida, equivalente a 35 mg de clorhidrato de ambroxol, pasar a un matraz volumétrico de 100 mL disolver, llevar al aforo con solución 0.1 N m de ácido clorhídrico y mezclar. Pasar una alícuota de 10 mL de la solución anterior a un matraz volumétrico de 50 mL llevar al aforo con solución 0.1 N de ácido clorhídrico y mezclar. Esta solución contiene 70 microgramos /mL de clorhidrato de ambroxol. Preparación de la muestra. Triturar hasta polvo fino 20 tabletas, pesar una cantidad del polvo equivalente a 35 mg de clorhidrato de ambroxol, pasar a un matraz volumétrico de 100mL, agregar 60 mL de solución de 0.1 N de ácido clorhídrico, agitar durante 15 minutos, llevar al aforo con solución 0.1N de ácido clorhídrico, mezclar y filtrar. Pasar una alícuotas de 10 mL del filtrado a un matraz volumétrico de 50 mL, llevar al aforo con solución 0.1 N de ácido clorhídrico y mezclar. Procedimiento. Determinar las absorbancias de la preparación de la muestra y de la preparación de referencia, a la longitud de onda de máxima absorbancia de 307 nm aproximadamente, utilizando celdas de 1 cm y solución 0.1 N de ácido clorhídrico como blanco de ajuste. Calcular la cantidad de clorhidrato de ambroxol en la muestra tomada, por medio de la siguiente fórmula: DC (Am/Aref) Donde: D es el factor de dilución de la muestra. C es la concentración por mililitro de clorhidrato de ambroxol en la preparación de referencia. Am y Aref son las absorbancias de la preparación de la muestra y de la preparación de referencia respectivamente ALGUNOS TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS: Laminación y decapado (capping): Ocurre cuando en la eyección desde el punzón superior se arranca la parte superior de la tableta. Este defecto puede ocurrir en el momento del tableteado u horas después. Las causas son:  - Gránulos frágiles y porosos que hacen que se entrape el aire durante la compresión, y que no; haya una deformación plástica. - El exceso de finos que se genera al aplicar la presión de compresión. - Gránulos excesivamente secos o excesivamente húmedos. - Gránulos con fuerzas de adhesión muy fuertes. - Punzones no bien lubricados y excesiva velocidad de compresión. - Matrices con superficies de expansión que hacen que la tableta se parta cuando ascienda el; punzón inferior al no haber espacio para desalojar el aire.  Pegado (sticking): De vez en cuando todo o parte del comprimido se pega a los punzones o a la matriz. La causa es la excesiva humedad del granulado o Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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64 de los punzones, también pude ocurrir por lubricantes de bajo punto de fusión, punzones rayados y uso de una muy baja presión de compactación.  -Ruidos en la tableteadora: Se producen por el rozamiento por la adhesión de la masa de las tabletas a la pared de la matriz o a la cabeza del punzón inferior. Esto ocurre en granulados muy húmedos, o muy poco lubricado o por el uso de punzones desgastados  Fragilidad: Ocurre cuando la forma y tamaño de los gránulos es muy irregular, también por granulados muy porosos y falta de aglutinantes e insuficiente presión de compactación  Excesiva dureza: Se produce por el exceso de aglutinantes, poca porosidad y humectabilidad del granulado, forma y tamaño irregular de este y excesiva presión de compactación

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PRÁCTICA No.4

FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDAS Y SEMISÓLIDAS DE USO EXTERNO: DETERMINACIÓN DE CALIDAD DE UN SUPOSITORIO CONTROL DE CALIDAD EN SUPOSITORIOS Organoléptico Se verifica mediante el examen macroscópico de la superficie y de un corte longitudinal. Esta prueba permite verificar la homogeneidad del color y la textura del supositorio. Los principales defectos que se presentan son:    

Sedimentación de compuestos Grietas en la superficie Superficie basal no plana Cristalización de sustancias activas en la superficie

Estos defectos pueden atribuirse a la formulación, fabricación, temperatura de vacío, tiempo y temperatura de enfriamiento. Uniformidad de masa Esta prueba se realiza con 20 supositorios. Los pesos individuales tiene que hallarse entre los límites de +- 5% del peso promedio con a lo máximo dos supositorios que pueden situarse entre 5 y 10%, pero ninguno superior al 10% Prueba sencilla y no destructiva que permite la homogeneidad del reparto en los moldes Uniformidad de contenido Se efectúa con una muestra de 10 supositorios y se determina por el mismo método de la valoración del principio activo. Los límites son del 85-115% solo uno de los 10 supositorios puede desviarse de los límites y si no repetir la prueba con 20, ninguno deberá sobrepasar los límites del 75% al 125%. Resistencia al aplastamiento Se emplean unos discos calibrados con un peso de hasta 3kg, hasta su aplastamiento, el supositorio debe ser lo suficientemente duro a temperatura ambiente para hacer fácil la manipulación. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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Punto de fusión Se basa en la determinación de la fusión del supositorio. La muestra se introduce en un tubo sobre un baño Maria y se coloca un termómetro situado al mismo nivel que la muestra y lo más cercano posible a ésta, aumentar progresivamente la temperatura 1oC cada minuto y registrar la temperatura cuando la muestra empiece a licuarse, repetir cuatro veces el procedimiento y calcular el resultado tomando el promedio de las 5 lecturas. La temperatura de fusión no debe sobrepasar los 36 oC. Desagregación (Dilución) Se basa en la determinación de la capacidad del supositorio de reblandecerse o desagregarse en medio líquido a temperatura determinada en un tiempo prescrito. Se efectúa en un aparato que consta de un cilindro comprendido entre 2 placas perforadas. Para una prueba se colocan 3 cilindros que contienen cada uno un supositorio en un baño de agua mantenida con termostato entre 36 y 37 oC. Cada 10 min. los cilindros se hacen girar 180o. Se considera positiva en caso de dilución completa, separación de los componentes o reblandecimiento sin núcleo duro. Interpretación: el tiempo no debe exceder de 30 min. Para los supositorios con excipiente graso y 60 minutos para excipientes hidrófilos. Informa de la primera etapa para saber si se libera la sustancia activa.

A) BENZONATATO. SUPOSITORIOS. Contiene no menos del 90.0 y no más del 110.0 por ciento de la cantidad de C NO (promedio), indicada en el marbete.

H

SUSTACIA DE REFENCIA. Benzonatato, conservar en frascos ámpula; después de abrir, conservar en envases bien cerrados, protegidos contra la acción de la luz, no secar. ENSAYO DE IDENTIDAD. A. Obtener el espectro UV de la preparación de la muestra y de la preparación de referencia, empleada en la valoración, usando celdas de 1 cm y etanol como blanco. El espectro obtenido para la preparación de la muestra debe corresponder al de la preparación de referencia. B. Capa delgada. Soporte. Gel de sílice 60 F Fase móvil. Mezcla de n.butanol, etanol y amoniaco (70:15:25.

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67 Preparación de referencia. Preparación una solución de la Pref. en etanol que contenga 1 mg/mL de benzonatato. Preparación de la muestra. Triturar, en pequeñas porciones, no menos de 10 supositorios, pesar el equivalente a 50 mg de benzonatato, colocar en un vaso de precipitados, agregar 25 mL de etanol, calentar ligeramente en BM hasta disolución completa, enfriar a temperatura ambiente, filtrar y recibir el filtrado en un matraz volumétrico de 50 mL, lavar el filtro y llevar al aforo con etanol, mezclar. Procedimiento. Aplicar, en carriles separados, 50 uL de la preparación de la muestra y de 50 uL de la preparación de referencia. Secar con corriente de aire frió durante 5 minutos. Dejar saturar la cámara con la fase móvil con revestimiento de papel filtro durante 30 minutos. Dejar correr la fase hasta 10 cm arriba de la línea de aplicación. Secar con corriente de aire caliente durante 15 minutos y observar bajo luz ultravioleta. La mancha principal obtenida en el cronograma con la preparación de la muestra, debe corresponder en tamaño, color y Rf a la mancha obtenida en el cronograma con la preparación de referencia. LICUEFACCIÓN. No más de 15 minutos. UNIFORMIDAD DE DOSIS Cumple los requisitos. Emplear el método de valoración y analizar individualmente cada supositorio. Hacer las diluciones necesarias para obtener la concentración final requerida. LIMITES MICROBIANOS. La muestra no debe contener más de 100 UFC/g, de mesófilos aerobios. VALORACIÓN. Preparación de referencia. Preparar una solución de la SRef, en etanol, que contenga 10 ug/mL de benzonatato. Preparación de la muestra. Pesar no menos de 20 supositorios y calcular el peso promedio, triturar en pequeñas porciones y pesar el equivalente a 100 mg de benzonatato. Pasar a un vaso de precipitados de 100 mL, agregar 50 mL de etanol, calentar ligeramente en BM, hasta fusión completa, enfriar a temperatura ambiente, pasar cuantitativamente a un matraz volumétrico de 100 mL, llevar al aforo con etanol, mezclar y filtrar. Pasar una alícuota de 20 mL de filtrado a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 80 mL de etanol, calentar ligeramente en BM, dejar enfriar a temperatura ambiente, llevar al aforo con el mismo disolvente y mezclar. Pasar u7na alícuota de 5 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL, llevar al aforo con etanol y mezclar. Procedimiento. Determinar la absorbancia de la preparación de referencia y de la preparación de la muestra, a las longitudes de onda de máxima absorbancia, e 308 nm y 340 nm aproximadamente. Calcular la cantidad de C H NO en la porción de muestra tomada por medio de la formula siguiente: CD (Am - Am)/ (Aref - Aref) En donde, C es la concentración por mililitro de la preparación de referencia; D es el factor de dilución de la muestra Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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68 (Am - Am) y (Aref - Aref) son las diferentes de absorción a 308 nm menos la de 340 nm, para la preparación de la muestra y para la preparación de referencia, respectivamente.

B) POMADAS, CREMAS, PASTAS Y GELES El término pomadas se utiliza para denominar un grupo de preparados farmacéuticos muy heterogéneo, caracterizado por su consistencia semisólida. Están destinadas a ser aplicadas sobre la piel o sobre ciertas mucosas con el fin de ejercer una acción local o de dar lugar a la penetración cutánea de los medicamentos que contienen. Constan de un excipiente, sencillo o complejo, en cuyo seno se disuelven o se dispersan los principios activos. Estabilidad y ensayos de las pomadas Los ensayos que deben practicarse dependen, en gran medida, del tipo de pomada de pomada de que se trate y del uso a que se destine. Aspectos que deben ser objeto de ensayo en pomadas:        

Estabilidad de activos Estabilidad de coadyuvantes Comportamiento reológico: consistencia, extensibilidad. Pérdida de agua y otros componentes volátiles Homogeneidad: separación de fases, formación de exudados Tamaño de partícula de la fase dispersa: distribución de tamaño PH aparente Contaminaciones: partículas extrañas, microorganismos.

Temperatura No pueden utilizarse temperaturas elevadas en estudios cinéticos de estabilidad acelerada, por las modificaciones físicas que sufren estos sistemas. Organoléptico La observación visual es importante, porque permite detectar indicadores cualitativos de inestabilidad química. Aparición de color amarillo o pardo: indica oxidación en el excipiente Olor desagradable Cambio de textura pH Descomposiciones químicas, generalmente hidrolíticas. Para conocer el pH en este tipo de formulaciones se usa el método de Fiedler que consiste en tomar 5 a 10 g de pomada, ponerlo en un vaso de precipitado a Baño María. A la mezcla fundida se agregan 30 ml de agua bidestilada a pH 7 calentada a 70 ºC. Se mezcla bien hasta neta separación de las dos fases. Se filtra la fase acuosa con papel y en el filtrado se determina el pH. El pH de la piel es 5.5. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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Envases Actualmente se usan envases de aluminio y para hacerlos más inerte se recubren con resina epoxi en la parte interior, los envases de plástico presentan incompatibilidades con esencias y los carbowax. En las pomadas oftálmicas también se usa aluminio con epoxi. , se utiliza la vaselina amarilla no la blanca. La amarilla por un proceso de purificación se transforma en blanca. En ese proceso de purificación se utiliza carbón activado que decolora a la vaselina y también álcali, si quedan trazas puede ser cáustico para mucosa ocular. Comportamiento reológico El comportamiento reológico da idea de su consistencia y su modificación indica cambio físico o químico. Se utilizan los penetrómetros: caracterizan la viscosidad en función de la penetración de un cono de peso conocido en el semisólido. Hoy en día estos han quedado circunscripto a la actividad hospitalaria mientras que en la industria se utilizan distintos tipos de viscosímetros para esta etapa de la caracterización. El reómetro de extrusión permite medir la fuerza necesaria para hacer pasar la pomada a través de un orificio estrecho. La homogeneidad puede verse modificada por dos fenómenos según el tipo de pomada: separación de fases en emulsiones o formación de exudados en el que aparecen gotas visibles sobre la superficie, como producto de la reorganización y contracción de la estructura interna. Ambos procedimientos son irreversibles. Tamaño de partícula En las pomadas suspensión puede producirse modificaciones en el tamaño de partícula y en la distribución de tamaños, por crecimiento de cristales o cambos hacia polimorfos más estables. Para este control el método más seguro es el microscopio. Se indica como límite máximo 50 um para el tamaño de partículas sólidas en pomadas. Pérdidas por evaporación Pueden determinarse con medidas del peso (pérdida del peso) Esterilidad Cuando se van a aplicar sobre heridas abiertas o sobre piel dañada. Permeabilidad Se comprueba mediante técnicas específicas para cada pomada en particular. Existen distintos métodos in vitro. El método de la placa de agar es bastante sencillo. Se prepara una placa con agar y con un sacabocados, se hacen orificios de 2 cm de diámetro en los que, a continuación se deposita la pomada, enrasando a nivel de la superficie del gel. La difusión de la sustancia medicinal en el gel es una indicación de la liberación de la misma por parte del excipiente. Esta difusión se comprueba incorporando en el gel una sustancia que reacciona formando un derivado coloreado, precipitado, Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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70 fluorescente. También sirve para procedimiento microbiológico cuando la sustancia medicinal es un antiséptico o bactericida. Número de agua de una pomada Es la cantidad en gramos de agua que pueden retener 100 g de excipientes, que se considera a la temperatura ordinaria oficial de 20 ºC. Dureza Con el penetrómetro de Mahler. El cono, en su vértice tiene un ángulo de 90 º y pesa 45g. Para los preparados más duros puede llevar pesas adicionales. La dureza se expresa en grados Mahler y se obtiene de la penetración del cono en la pomada. La medida se hace a los 3 minutos registrando la temperatura. El penetrómetro dispone de un aparato vertical regulable y lleva un tallo con graduaciones y se deja caer sobre la pomada. El agua tiene valor 0, las cremas 20, los cold crema 50. Poder adherente El aparato es un sistema de poleas En (A) se colocan las pesas. El aparato consta de dos láminas de vidrio entre las cuales se coloca el excipiente o la pomada (B. La lámina inferior está fija, y la superior móvil, sobre la lamina superior hay un sistema de poleas y un recipiente donde se colocan pesas. Dado un peso se mide el tiempo en segundos para separar las dos láminas Fuerza de extrusión Sobre el envase, se aplica todo un sistema que está aplicando peso. El peso se transmite a través de todo este sistema. La fuerza de extrusión es la fuerza necesaria para expulsar la pomada del tubo. Se llama poder de extrusión al peso expresado en gramos que se aplica al tubo para extraer en 10 segundos un cilindro de pomada de 0.5 cm de longitud. Extensibilidad. Se utiliza una plancha de vidrio de 6 a 10 cm donde hay círculos concéntricos separados por 1 mm y se gradúa a partir del círculo central de 2 cm de diámetro. Sobre el círculo central se coloca un anillo de 2 cm de diámetro por 6 mm de alto. En el anillo se coloca la pomada o el excipiente y encima se coloca una placa y luego distintas pesos 20 g, 50 g, etc. La pomada comienza a distribuirse en los círculos y como el peso es uniforme la difusión es concéntrica. Se toman cuatro parámetros que se promedian para determinar la superficie que se extendió el excipiente expresada en mm2. Sé grafica extensibilidad en función a los distintos pesos. La pomada boricada tendrá mayor extensibilidad que la Pasta Lassar que es una pomada dura debido a su mayor contenido de polvo.

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A) SODIO, CLORURO DE, POMADA OFTALMICA. Pomada estéril de cloruro de sodio en una base adecuada. Contiene no menos de 90.0 por ciento y no más de 110.0 por ciento de la cantidad NaCl., Indicada en el marbete. ASPECTO. Vaciar por separado el contenido de 10 envases de la muestra, a cajas de Petri limpias y secas. Observar bajo condiciones adecuadas de visibilidad. La muestra debe ser una masa untuosa, homogénea, tersa y libre de partículas extrañas. FUGAS. Limpiar y secar completamente con una tela absorbente, la superficie de no menos de 10 tubos. Colocar cada tubo en posición horizontal, sobre una hoja de papel secante absorbente y mantener en una estufa a 60 C 3 C, durante 8 horas. No deben tomarse en cuenta trazas del medicamento que provengan de la parte externa del doblez del tubo o de la rosca de la tapa. Si se observan fugas en un tubo, repetir la prueba con 20 tubos más. La muestra satisface la prueba, si solamente un tubo de los 30 probados presenta fugas. UNIFORMIDAD DE DOSIS. Cumple con los requisitos. ENSAYO DE IDENTIDAD. A. Pesar una cantidad de la muestra equivalente a 200 MG de cloruro de sodio, pasar a un embudo de separación que contenga 25mL de éter di etílico y extraer con 5mL. De agua. Utilizar el extracto de acuoso para las pruebas. La solución acuosa de reacción positiva a las pruebas para sodio y para cloruro. IRRITABILIDAD. Cumple los requisitos. ESTERILIDAD. Cumple los requisitos. VALORACION. Pesar una cantidad de la muestra equivalente a 100 MG de cloruro de sodio, pasar cuantitativamente a un embudo de separación que contenga 50 al de éter di etílico, extraer con 4 porciones de 20 al cada una de agua, reunir los extractos acuosos en una cápsula de porcelana, agregar 140 al de agua y 1 al de SR diclorofluoresceina, mezclar. Titular con solución 0.1 N de nitrato de plata, hasta que el cloruro de plata flocule y la mezcla adquiera un color rosa tenue. Calcular los miligramos de cloruro de sodio en la muestra tomada, considerando que cada mililitro de la solución 0.1 N de nitrato de plata es equivalente a 5.844 MG de cloruro de sodio.

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PRÁCTICA NO. 5

FORMAS FARMACEUTICAS LIQUIDAS DE ADMINISTRACION POR VIA ORAL (SUSPENSIONES Y EMULSIONES) SUSPENSIONES ASPECTO Se hace tomando la muestra agitando previamente y se vacía a probetas graduadas, se observan que fluyan adecuadamente, sin partículas extrañas, homogénea, viscosa, libre de grumos y después de 24 horas de reposo puede se puede presentar ligera Sedimentación que al agitarse nuevamente se debe resuspender. TAMAÑO DE PARTICULA Se hace aplicando 20 microlitrosde la muestra a una portaobjeto y tapar con un cubre objeto, se observa en el microscopio o contador coulter. Interpretación. RESUSPENDIBILIDAD Llenar una probeta graduada con 50 mal de la suspensión y dejar una hora en reposo. Resuspensibilidad, se invierte la probeta con tapa y checar si se formo sedimento, repetir las veces que sea necesario hasta formar una suspensión homogénea y contar el número de veces Necesarias no deberán ser mayor de10 vueltas. Recuerda que existen suspensiones floculadas y defloculadas y ver sedimento. SEDIMENTACION Llenar una probeta graduada con la muestra que puede ser 50 ó 100mL luego dejar reposar 60 min. Observar si existe separación de fases a la altura del menisco y tomar la lectura del volumen sobrenadante y multiplicar por 2 para expresar en % en caso de ser probeta de 50 mL. EFECTO TIXOTROPICO Se hace en un equipo llamado REOMETRO en donde se registran lecturas del régimen de flujo, las determinaciones inician con la velocidad de rotación más baja y luego la velocidad más alta. Al término realizar un gráfico de esfuerzo de corte contra la velocidad de deformación, y checar si se muestra histéresis. VARIACION DE VOLUMEN VER ANEXO Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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A) NALIDÍXICO ÁCIDO. SUSPENSIÓN ORAL La suspensión de ácido nalidíxico se prepara en un vehículo adecuado, que puede ser coloreado. Puede contener agentes antimicrobianos. Contiene no menos del 95 y no más del105% de la cantidad de C12H12N2O3, indicada en el marbete. SUSTANCIA DE REFERENCIA Ácido naladíxico. Secar a105 grados centígrados, durante 2 horas. ASPECTO Vaciar el contenido en 10 envases, previamente agitados, a probetas limpias y secas, provistas de tapón y observar bajo condiciones adecuadas de visibilidad. El contenido debe vaciarse con fluidez, debe ser una suspensión homogénea, viscosa, libre de grumos y partículas extrañas. Después de 24 horas de reposo puede presenta ligera sedimentación que al agitarse debe resuspenderse. VARIACIÓN DE VOLUMEN VER MGA X. Cumple los requisitos. RESUSPENDIBILIDAD Y SEDIMENTACIÓN. Procedimiento. Mezclar el contenido de 10 frascos, agitar hasta homogeneizar, llenar una probeta graduada de 50 ml con la mezcla y dejar reposar durante 1 hora. Transcurrido el tiempo evaluar la sedimentación y resuspendibilidad de la forma siguiente. Para la sedimentación: verificar si es que ocurre una separación entre las fases líquidas y sólidas a la altura del menisco. Si es el caso registrar la cantidad de líquido sobrenadante y multiplicar por dos con el fin de expresarlo en por ciento. El líquido sobrenadante no debe ser mayor del 10%. Para resuspendibilidad: invertir completamente la probeta y verificar si hay un sedimento presente o no, repetir nuevamente esta operación hasta que la suspensión se homogeneice y contar el número de vueltas. La muestra pasa la prueba de resuspendibilidad si después de 10 vueltas ó menos, la muestra se homogeneiza. ENSAYOS DE IDENTIDAD A.- VER MGA X. Preparación de referencia. Disolver 5 MG de la SRef en 5 mL de cloroformo grado espectro y evaporar a sequedad con ayuda de corriente de nitrógeno o aire seco. Secar a 105 grados centígrados durante 2 horas. Preparación de la muestra. Pasar una alícuota de la muestra, previamente agitada, equivalente a 100 mg de ácido nalidíxico, a un embudo de separación, extraer con dos porciones de 25 mL de cloroformo grado espectro, reunir los extractos ye vaporar a sequedad con ayuda de corriente de nitrógeno o aire seco. Secar a 105 grados durante 2 horas. Procedimiento. Elaborar las pastillas correspondientes efectuando una dispersión de la preparación de referencia y de la preparación de la muestra en bromuro de potasio y obtener los espectros de absorción infrarroja de ambas preparaciones. El Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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74 espectro obtenido con la preparación de la muestra, debe corresponder al de la preparación de referencia. B. MGA 0361 Proceder como se indica en la Valoración. El espectro UV obtenido con la preparación de la muestra, debe corresponder al obtenido con la preparación de referencia. Emplear celdas de 1 cm y solución 0.01N Hidróxido de sodio como blanco. LIMITES MICROBIANOS. MGA 0571. La muestra debe estar ausente de microorganismos patógenos y no debe contener más de 100 UFC/mL de mesófilos aerobios, ni más de 10 UFC/mL de hongos y levaduras. VALORACIÓN. MGA 0361. Preparación de referencia. Pasar una alícuota de la muestra previamente agitada, equivalente a 100 mg de ácido nalidíxico a un matraz volumétrico de 100 mL, agregar 1 mL de solución 1N de hidróxido de sodio, mezclar durante 5 minutos, llevar al aforo con agua, mezclar y filtrar. Pasar una alícuota de 2 mL del filtrado a un matraz volumétrico de 250 mL, llevar al aforo con solución 0.01 N de hidróxido de sodio y mezclar. Procedimiento. Obtener la absorbancia de las dos preparaciones, a la longitud de onda de máxima absorbancia, de 258 nm. Usar celdas de 1 cm y solución 0.01 N de hidróxido de sodio como blanco. Calcular los mg/mL de C12H12N2O3 en la muestra, por medio de la fórmula siguiente:

DCAm V Aref  En donde, D es el factor de dilución de la muestra; C es la cantidad por mililitro de la preparación de referencia; V es el volumen en mal de muestra tomada y Am y Aref son las absorbancias obtenidas para la preparación de la muestra y la preparación de referencia respectivamente

B) EMULSION DERMICA DE BENZOATO DE BENCILO La emulsión dérmica de benzoato de bencilo contiene no menos de 90.0% y no más de 110.0 % de la cantidad de C14 H12 02, indicada en el marbete. Aspecto. El contenido de los envases debe ser una emulsión libre de partículas extrañas. PH. Entre 8.5 y 9.2 ENSAYOS DE IDENTIDAD. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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75 Preparación de la muestra. Evaporar hasta un volumen aproximado de 25 ml, la solución resultante de la valoración y filtrar. Pasar a un tubo de ensayo, una alícuota de 5 mL de la preparación anterior, acidular ligeramente la solución con 3N HCl y añadir unas gotas de SR. De cloruro férrico. Se debe formar un precipitado color salmón. De la solución obtenida en la preparación de la muestra pasar 5mL del filtrado a un tubo de ensayo, añadir 2 mL de solución 3N de Ácido Clorhídrico, mezclar y colectar el precipitado sobre un filtro. Lavar con 10 porciones de agua de 1 mL cada una y secar a 60° C aplicando vacío. Determinar el punto de fusión del ácido benzoico obtenido, el cual debe estar comprendido entre 121 y 123 °C. LÍMITES MICROBIANOS. MGA0571. La muestra no debe contener más de 100 UFC/mL de mesófilos aerobios, ni más de 10 UFC/mL de hongos y levaduras y debe estar libre de microorganismos patógenos. VALORACIÓN. Pasar a un matraz Erlenmeyer, una alícuota de la muestra equivalente a 1.5 g de benzoato de bencilo, agregar 25 mL de etanol y 2 gotas de SI de fenoftaleína, enfriar a 15 °C y neutralizar con solución 0.1 N de hidróxido de sodio, hasta obtener ligera coloración rosa. Agregar una alícuota de 25 mL de solución valorada 0.5N de hidróxido de potasio en etanol, conectar el matraz a un refrigerante de reflujo y hervir suavemente durante una hora, enfriar, agregar SI de fenoltaleína y titular con solución valorada de 0.5N de ácido clorhídrico. Correr un blanco de reactivos y hacer las correcciones necesarias. Calcular los miligramos por mililitro de benzoato de bencilo en el volumen de muestra tomada, considerando que cada mililitro de solución valorada de 0.5N de hidróxido de sodio equivale a 106.1 mL de C 14H12O2. DETERMINACION DEL TIPO DE EMULSION Consiste en verificar la emulsión si es W/O ó O/W. Con la prueba del enjuague se estudia el comportamiento de la emulsión mezclada con agua o con aceite.Ej. Untar en las manos un poco emulsión y enjuagar con agua fría y observar eliminación. A. Con colorantes Esta prueba utiliza el carácter lipófilo o hidrofilo de los colorantes. Ej. Eritrosina agua y el rojo Sudán 111 en aceites. En caso de una emulsión W/O una gota solución de eritrosina se disuelva en la fase continua acuosa lo que hace que adquiera una coloración homogénea. En caso contrario el rojo Sudán 111 disuelve en la fase dispersa aceitosa produciéndose color heterogéneo que no dispersa.

en de se se se

DETERMINACIÓN DE LA VISCOSIDAD Método del tubo capilar que consiste en la medición del un tiempo de escurrimiento de la emulsión entre dos marcas indicadas en el tubo. Viscosímetro de Saybolt cp, Stokes. Método de Engler que consiste en comparar el tiempo de escurrimiento de la emulsión a través de un orificio con respecto al del agua. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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76 Se hace en un viscosímetro Engler. ESTABILIDAD DE LA EMULSION Por el tamaño de los glóbulos se hace microscópicamente en una escala micrométrica que permite determinar el diámetro promedio entre 0.5 y 1 micrómetro en emulsiones finas y en emulsiones espesas son entre 5 y 10 micrómetros. Más allá de los 50 micrómetros son emulsiones inestables Estabilidad Macroscópica. Consiste en la observación de la fase dispersa; 1. -Formación de nata 2. -Sedimentación 3. -Coalescencia. DETERMINACION DE AGUA YpH EN EMULSIONES AGUA.-Se efectúa por medio de trampa de tolueno. En cremas que no tienen agua en su formulación. pH.- Se mide en potenciómetro haciendo una solución con 1g de muestra en 10 de agua y se mide el pH o se hace directamente con tira o electrodos.

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PRÁCTICA No. 6

CONTROL DE CALIDAD PARA FORMAS FARMACEUTICAS ESTERILES INYECTABLES PRUEBA DE SEGURIDAD Esta prueba tiene la finalidad de detectar en un producto cualquier toxicidad inspirada y no aceptable que pueda introducirse durante la fabricación o desarrollarse durante el almacenamiento de esta. PROCEDIMIENTO Animales de prueba 5 ratones blancos. Peso entre 17 y 23 gramos. Que no hayan sido usados para otra prueba. Con dieta balanceada y agua suficiente Inyectar por vía IV 0.5 mal Dejar un blanco solo inyectar solución salina estéril. Observar después de 4, 24,48 hr. De la inyección Los animales no deberán mostrar síntomas de toxicidad. INTERPRETACIÓN Si cualquiera de los animales muestra síntomas toxicidad severos o muere, la prueba se repite con otros 10 animales que pesen 20 +/ 1 g cada uno, todos los animales deben sobrevivir en un periodo de 48 horas. PRUEBA DE PIROGENOS PIRÓGENOS Cuando la etiqueta sobre el envase indica que la preparación es apirogénica, o cuando el volumen a ser administrado en una sola dosis de 15 ml o más, a menos que la monografía individual indique otra cosa, la preparación debe satisfacer las especificaciones de la prueba correspondiente ya mencionada en temas anteriores (METODO LAL). Los pirógenos son sustancias toxicas, productos del metabolismo de microorganismos, que pueden estar presentes como contaminantes no deseados en

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78 las preparaciones parenterales y que causan reacciones febriles al ser administrados en humanos.

FUNDAMENTO Las sustancias pirogénicas más potentes son producidas por bacterias Gram. negativas, pero las Gram. positivas y los hongos también producen sustancias pirogénicas. Esta prueba se basa en la medida del aumento de temperatura de los conejos, como respuesta a agentes pirogénicos en su organismo. Principalmente endotoxinas de bacilos Gram negativos. Esta prueba se aplica a todos los medicamentos inyectables y en materiales dispositivos que se utilizan para aplicar medicamentos como son jeringas, equipos de venoclisis, marcapasos, etc. CONDICIONES ANIMALES DE PRUEBA. Conejos blancos de Nva. Zelanda o cepa similar, sanos, adultos, cuyo peso no sea menor de 1.5kg; pueden usarse ambos sexos. La temperatura basal debe estar entre 38 y 39.8oC. Peso entre 1.7 y 1.8kg. Dieta uniforme y libre de antibióticos al menos una semana antes de la realización de la prueba. Los animales podrán ser usados después de la prueba deberán tener un periodo de descanso de 48 horas. Si la respuesta fue positiva deberá ser 15 días el periodo y no más de 3 a 5 días cuando la muestra sea materiales antigénicos o proteínaceos, tales como; sueros, fracciones de globulina y antitoximas. INTERPRETACIÓN Al término de las mediciones de temperatura ningún conejo deberá tener un incremento respecto a la temperatura basal mayor de 0.6 °C o más o si la suma de los incrementos de temperatura no excede de 1.4 °C. Si no cumple se repite la prueba con otros 5 conejos adicionales y no deba más de 3 conejos un incremento de 0.6 °C o la suma de más de 3.7 °C. Procedimiento Tomar temperatura basal 30 min. Antes del inicio de la prueba por el recto del conejo con termopares, en jaulas especiales para la prueba. Inyectar en la vena de la oreja de 3 conejos 10 mol de la soln. De prueba por kg de peso no exceder de 10 min. En tiempo de inyección. Registrar la temperatura 3 horas subsecuentes a la inyección con intervalos de una hora. Total de animales 3 En repetición serán con 5 dando un total de 8. LISADO DE AMEBOCITOS DE LIMULUS Prueba in vitro de lisado amebocitos de limulus es utilizado para la detección in vitro, tanto cualitativa como cuantitativamente, de endotoxinas bacterianas. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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79 La coagulación intravenosa en el cangrejo cacerola (Limulus polyphemus) y su causa es por endotoxinas.

METODO LAL PARA IDENTIFICAR PIROGENOS La prueba se basa en reacción enzimática y se hace en tubos de ensayo los resultados cualitativos y cuantitativos son interpretados como positivos o negativos de acuerdo a la formación de un gel firme y capaz de mantener su integridad cuando el tubo es invertido a 180°. Una prueba negativa se caracteriza por la ausencia total del gel, o por la formación de una masa viscosa la cual no mantiene su integridad cuando el tubo se invierte a 180°. El procedimiento se basa en efectuar diluciones de la muestra se utiliza un control positivo y uno negativo para la realización de la prueba. PRUEBA DE ESTERILIDAD Deben satisfacer las especificaciones correspondientes del método ya conocido. VARIACIÓN DE VOLUMEN A partir del método ya mencionado anteriormente las preparaciones inyectables deben satisfacer las especificaciones correspondientes. Ver anexos. VARIACIÓN DE PESO EN LOS POLVOS PARA INYECTABLES El ya mencionado anteriormente. PARTICULAS EXTRAÑAS No debe presentar ningún cuerpo extraño. INTEGRIDAD Y COLOR DE LA SOLUCION El sólido se debe disolver completamente, sin dejar residuos visibles como materia insoluble. La solución preparada debe ser clara como un volumen igual del diluyente o de agua purificada contenida en un recipiente similar y observado igualmente) AGUA PARA INYECTABLE El Agua Purificada Estéril es Agua Purificada esterilizada y envasada apropiadamente y que no contiene agentes antimicrobianos. Nota: no utilizar Agua Purificada Estéril en preparaciones farmacéuticas para uso parenteral. Cumple con todos los requisitos de Agua purificada a excepción de que si se hace la prueba de amoniaco y sustancias oxidables, debe cumplir lo que a continuación se describe. ESTERILIDAD Cumple todos los requisitos. AMONIACO Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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80 Para envases que contengan un volumen menor a 50 mL de Agua Purificada Estéril, diluir 50 mL de esta con 50 mL de Agua de Alta Pureza y emplear esta dilución como la preparación de la muestra. Cuando se trate de volúmenes de 50 mL o mayores, emplear 100 mL de la muestra como la preparación de la muestra. Adicionar a 100 mL de la preparación de la muestra, 2 ml de SR de yoduro potásico mercúrico alcalino, el color amarillo que se produce de inmediato no es más intenso que el de una solución control que contenga 30 ug de amoniaco, adicionados al mismo volumen de Agua de Alta Pureza (0.6 mg / L de agua purificada estéril envasada en volúmenes hasta de 50 mL y 0.3 mg por litro para volúmenes mayores.) SUSTANCIAS OXIDABLES. A 100 mL de muestra adicionar 10 mL de solución 2 N de ácido sulfúrico y calentar hasta ebullición. Para Agua Purificada Estéril envasada en volúmenes menores a 50 mL, agregar 0.4 mL de solución 0.1 N de permanganato de potasio y calentar a ebullición. El vehículo de mayor importancia para inyectables es indudablemente el agua, esta deberá prepararse por destilación o por osmosis inversa, métodos que hasta la fecha han mostrado máximo seguridad. PREPARACIÓN: en general un método común es ya ampliamente conocido y consiste en un recipiente que contenga el agua impura, una fuente de calor, para evaporar el contenido del recipiente, un espacio arriba de este para condensación y reflujo de las impurezas, un condensador posterior y un recipiente para recoger el destilado líquido. FACTORES A TOMARSE EN CUENTA Calidad el agua de insumo, tamaño del evaporador, capacidad de las superficies de condensación, redisolución de sustancias volátiles en el destilado, contaminación con las partes metálicas de las superficies del condensador. Existen otros métodos para obtención de agua con la calidad que requiere la USP: VAPOR COMPRIMIDO Consiste en un espacio para evaporar el agua prima, que tiene un separador de vapor, este ultimo se conecta a una compresora que al ejercer su acción sobre el vapor lo sobrecalienta (al comprimirlo) y lo hace pasar por un condensador que enfría con la misma agua de insumo, se condensa y se recoge como destilado líquido obtenido a temperaturas muy superiores a la evaporación del agua. OSMOSIS INVERTIDA Recientemente, éste método ha sido aceptado por la USP como adecuado para la preparación de agua inyectable. Como sugiere su nombre el proceso natural de permeación selectiva de moléculas a través de una membrana semipermeable que separa dos soluciones acuosas ha sido invertido. Se usan presiones entre 200 y 400 psig. Para sustituir a la presión osmótica y así forzar al agua a pasar a través de una membrana usualmente compuesta de ésteres de celulosa o poliamidas que proveen una eficiente retención de moléculas contaminantes en el agua prima. Las moléculas que no son posibles de separar son las pequeñas tales como cloruro de sodio y otros iones que son posteriormente separados (incluso antes) por resinas de intercambio iónico. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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ALMACENAMIENTO El agua inyectable deberá usarse tan pronto como se produjo; en caso de necesidad de almacenamiento para uso posterior, se deberán observar estrictamente normas de control para evitar la recontaminación. Para evitar tal problema, deberán usarse recipientes limpios, no afectados por el agua y sellables incluso con atmósfera a la común. Las condiciones básicas aceptadas por la USP destacan los siguientes puntos clave:     

Esterilidad absoluta y libre de pirógenos Máximo 10 ppm de sólidos totales Máximo 0.1 ppm de metales ionizables Máximo 0.1 ppm como NaCl de conductividad eléctrica No debe contener agentes bacteriostáticos,

Pruebas de control de calidad:  Características organolépticas  Claridad y color de la solución  Partículas extrañas  pH  Densidad  Viscosidad  Uniformidad de contenido

 Variación de volumen  Valoración del principio activo  Esterilidad  Pirogénos  Seguridad  Identidad  Etc...

El alumno analizará agua purificada, agua del grifo y agua para inyectable y agua bidestilada.

AGUA PARA USO FARMACEUTICO GENERALIDADES El agua es la sustancia mas usada en la industria farmacéutica, ya sea como aditivo para preparados farmacéuticos o en las operaciones de limpieza durante la fabricación; en este capitulo se establecen, en las monografías correspondientes, los atributos de calidad del Agua Purificada y del Agua para la Fabricación de Inyectables que se utilizan para la fabricación de preparados farmacéuticos y para la obtención de Agua Estéril Bacteriostática para la Preparación de inyectables, agua estéril para irrigación, agua estéril para la preparación de inyectables y agua estéril para inhalación se consideran como preparados farmacéuticos.

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82 La práctica usual es preparar el agua descrita en las monografías de la Farmacopea a partir de Agua Potable debe cumplir con los requisitos de Norma Oficial Mexicana NOM-127-SSA-1994. Sin embargo, algunas veces será necesario darle un tratamiento previo para satisfacer los requisitos de calidad del agua que especifique el equipo de purificación y sobre todo, los requisitos microbiológicos que aseguren la ausencia de coniformes o algunos otro microorganismos patógenos: Debe tenerse precaución durante el manejo y almacenamiento del Agua Potable para evitar la contaminación y, en particular, el crecimiento de la carga bacteriana. Es recomendable establecer un sistema de control de calidad que asegure que esta mantiene la misma calidad con la que se recibe y que es apropiada para asegurar los resultados de la purificación. Puede usarse agua potable en las primeras etapas de la obtención de sustancias activas, pero no debe usarse en la fabricación de preparados farmacéuticos, reactivos o soluciones de prueba. TIPOS DE AGUA Existen diferentes tipos de agua para uso farmacéutico, cuyas características se detallan en las monografías correspondientes. Agua Purificada. Se usa como aditivo en los preparados farmacéuticos, en operaciones de limpieza de equipos y la síntesis de fármacos, debe cumplir con los requisitos establecidos en la monografía respectiva; los sistemas de purificación, almacenamiento y distribución deben protegerse para la proliferación microbiana. Agua Purificada Estéril. Es agua purificada envasada y suministrada estéril, se utiliza para la preparación de preparados farmacéuticos no parenterales. Agua para la Fabricación de Inyectables. Es un aditivo para la fabricación de inyectables y también para la limpieza de equipos, cumple con todos los requisitos de agua purificada mas la prueba de endotoxinas (MGA 0316); los sistemas de purificación, almacenamiento y distribución, deben evitar la contaminación bacteriana y la formación de endocrinas bacterianas. Agua Estéril para la Preparación de Inyectables. Es agua para la fabricación de inyectables envasada y suministrada estéril y se usa principalmente como diluente de preparaciones parenterales. Agua Bacteriostática Estéril para la Preparación de Inyectables. Es agua estéril para la preparación de inyectables que contiene agentes antimicrobianos y se emplea como diluente en la preparación de productos parenterales que así lo requieran. Agua Estéril para Irrigación. Es agua para la fabricación de inyectables suministrada estéril en envases de vaciamiento rápido y que no necesariamente cumple con los requisitos de material partículado, se emplea para procesos de irrigación. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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Agua Estéril para Inhalación. Es agua para la fabricación de inyectables envasada y suministrada estéril en inhaladores y en preparación de solución para inhalación. CONTROL MICROBIOLOGICO DEL AGUA EMPLEADA COMO ADITIVO. El Agua Purificada y el Agua para la Fabricación de Inyectables representan materiales empleados como auditivos, mientras que las demás, representan preparados farmacéuticos. El control microbiológico de esta agua debe visualizarse no solamente como un atributo de calidad en el producto final, mas bien como una característica de todo el sistema desde su purificación, su almacenamiento, hasta su distribución; generalmente es más fácil mantener en todo el sistema la pureza química, que mantener consistentemente los criterios de calidad microbiológica. Se ha omitido a propósito en las monografías individuales el agua Purificada y Agua para la Fabricación de Inyectables las especificaciones de Límites Microbianos, empleando las técnicas usuales, se requieren de al menos 48 horas, y para entonces si el agua que se empleo para fabricar un preparado farmacéutico no cumple con la calidad microbiana se tendría que rechazar el lote del preparado; por esta razón se exige que los atributos de calidad microbiana sean asegurados en forma rutinaria en todo el sistema de purificación almacenamiento del cumplimiento consistente de la calidad microbiana, se debe validar todo el sistema de obtención de agua que abarque desde la definición de los atributos de calidad del agua de alimentación hasta la calidad del agua requerida, con base en estas definiciones se debe establecer el tipo de equipo, los parámetros de operación para confirmar que todo el proceso en reproducible. Una vez que se tiene lo anterior, se debe establecer los diferentes programas de monitoreo, sanitización y mantenimiento para establecer los límites de Alerta y Acción los que son distintos a los parámetros de proceso y a las especificaciones del producto; Estos niveles de Alerta indican que proceso empieza a salirse de sus niveles normales de operaciones, lo que requiere una investigación y no necesariamente una acción, y los niveles de Acción indican que el proceso se ha salido de sus niveles normales de operación y que requieren acciones correctivas para que el proceso vuelva a niveles normales de operación en donde se ha asegurado la calidad microbiana del producto. Por tal razón, se requiere la vigilancia de la calidad microbiana durante todo el sistema de obtención del agua, los valores de los Límites Microbianos, dependen del tipo de monitores y de la metodología usada, generalmente se considera que los niveles de acción sean: para el Agua Potable no más de 500 UFC/mL, ausencia de coniformes y otros patógenos; del Agua Purificada no más de 100 UFC/mL y ausencia de patógenos; para el Agua par la Fabricación de Inyectables no más de 10 UFC/ 100mL y ausencia de patógenos. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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84 AGUA PURIFICADA El Agua Purificada puede ser obtenida a partir de agua potable por un proceso de destilación, osmosis inversa, tratamiento por intercambio iónico u otro método apropiado, y no contiene sustancias adicionales. Se utiliza como aditivo en la fabricación de preparados farmacéuticos pero no debe emplearse como aditivo para la fabricación de inyectables. El Agua Purificada puede ser controlada por las pruebas que a continuación se describen, o bien, si el Laboratorio cuenta con los equipos necesarios, puede sustituir las pruebas de cloruros, sulfatos, amoniacos, calcio, dióxido de carbono, metales pesados, nitratos y sólidos totales, por las pruebas de conductividad y carbono orgánico total o conductividad y sustancias oxidables. Nota: el laboratorio debe establecer por escrito como llevara a cabo los controles y una vez establecidos no podrá intercambiar con las otras pruebas de manera arbitraria, es decir, deberá justificar apropiadamente los motivos que lo llevaron a cambiar sus procedimientos de control. pH. Entre 5.0 y 7.0. Adicionar o.3 mL de solución saturada de cloruro de potasio a 100 mL de muestra, medir el pH potenciometricamente. CLORUROS. Colocar 20 ml de muestra en un tubo Nessler, adicionar 5 gotas de ácido y 1 mL de SR de nitrato de plata, agitar suavemente. Cualquier turbidez formada en u lapso de 10 minutos no debe ser mayor que la de un control tratado de manera similar y preparado con 20 mL de Agua de Alta Pureza que contenga 10ug de cloruros (0.5 miligramos por litro). La inspección de los tubos deberá hacerse desde su parte superior, empleando un fondo oscuro y permitiendo que la luz penetre lateralmente a los tubos. SULFATOS. A 100 mL de muestra adicionar 1 mL de SR de cloruro de bario. No debe producir turbidez. AMONIACO. No más de 0.3 ppm. Adicionar 2.0 mL de SR de yoduro de potasio mercurio alcalino a 100 mL de la muestra. El color amarillo que se produce de inmediato, no debe sé más intenso que el producido por una solución control que contenga 30 ug de amoniaco, adicionados a 100 mL de Agua de Alta Pureza. CALCIO. A 100 mL de muestra adicionar 2 mL de SR de oxalato de amonio. No debe producirse turbidez. DIOXIDO DE CARBONO. A 25 mL de muestra adicionar 25 mL de SR de hidróxido de calcio. La mezcla debe permanecer transparente. METALES PESADOS. Ajustar 40 mL de muestra a pH entre 3.0 y 4.0 con solución 1 N de ácido acético (usar papel indicador de pH de intervalo corto) y pasar a un tubo de Nessler de 50 mr. Por separado, obtener una Preparación de Referencia de Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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85 plomo (20 ug de plomo) y una Preparación de Referencia de Control como se indica en el MGA 0561. A cada una de las tres preparaciones agregar 1.2 mL de SR de tiocetamida-glicerina recién preparada y 2 mL de solución reguladora de acetato pH 3.5, diluir con agua a 50 nL, mezclar y dejar reposar durante 5 minutos. Observar el color desarrollado de la muestra contra el de las preparaciones desde la parte superior sobre un fondo blanco. El color de la muestra no debe ser más oscuro que el de la Preparación de referencia; y la intensidad del color de la Preparación del Control debe ser igual o mayor que el color de la Preparación de Referencia. NITRATOS. No más de o.2 pp. Sumergir en un baño de hielo un tubo de ensayo conteniendo 5 mL de la muestra, adicionar 0.4 mL de solución al 10 por ciento m/v de cloruro de potasio, 0.1 mL de solución al 0.1 por ciento m/v de difenilamina en ácido sulfúrico y con agitación y por goteo 5 mL de ácido sulfúrico. Transferir el tubo a un baño de agua a 50 c y dejarlo reposar durante 15 minutos. Cualquier color azul que produzca en la solución no debe ser más intenso que el obtenido en una solución preparada al mismo tiempo y de la misma manera, empleando una mezcla de 4.5 mL de agua libre nitratos y 0.5 mL de solución estándar de nitratos (diluir un volumen de solución al 0.163 por ciento m/v de nitrato de potasio a 10 volúmenes con agua. Diluir un volumen de la solución anterior 5 volúmenes con agua. SOLIDOS TOTALES. No más de 0.001 por ciento. Evaporar a sequedad 100 mL de muestra en un BM y secar el residuo a 105 C durante una hora. El total de residuo no deberá ser mayor a 1 mg. CONDUCTIVIDAD. Cumple los requisitos. Etapa 1. Determinar la conductividad de la muestra utilizando un conductimetro con lecturas no compensadas por temperatura. LA medición puede llevarse a cabo en un recipiente adecuado o como una medición en línea. Determinar también la temperatura. Localizar él límite de conductividad en la tabla 1, el valor correspondiente de temperatura no debe ser mayor que el determinado experimentalmente. Si el valor de conductividad determinado experimentalmente no es mayor que el valor de la tabla, el agua cumple con los requisitos de conductividad. Si el valor de conductividad determinado es mayor que el de la tabla, continuar con la etapa 2. Etapa 2. Transferir una cantidad suficiente de la muestra (100 mL o mas) a un recipiente adecuado y agitar. Mantener la temperatura del agua 25 C 1 C (ajustar la temperatura si es necesario), agitar la muestra y observar periódicamente la conductividad. Registrar la conductivita. Si el valor de conductividad es mayor que 2.1 uS/cm, continuar con la etapa 4. Etapa 3. Realizar la prueba antes de que transcurran 5 minutos de haber realizado la determinación de la etapa anterior el pH, como se indica en el MGA 0701. Localizar en la tabla 2 límites de conductividad correspondiente al valor de pH determinado. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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Si el valor de conductividad medido en la etapa 2 no es mayor que él límite de conductividad leído en la Tabla de requisitos de conductividad y pH, para el correspondiente valor pH determinado, el agua cumple los requisitos de la prueba de conductividad. Si el valor de conductividad medido es mayor que el encontrado en la tabla o el valor de pH determinado experimentalmente es fuera del intervalo de 5.0 a 7.0, el agua no cumple los requisitos de la prueba de conductividad. CARBON ORGANICO TOTAL (COT) Cumple los requisitos. La prueba COT con límite de 500 ppb, es generalmente más exigente que la prueba de Sustancias Odiables. Condiciones del equipo. Antes de realizar la prueba, verificar el equipo de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Este método de prueba se puede llevar a cabo como una prueba en línea o como una prueba en el laboratorio usando el buen funcionamiento del sistema. Debe tener un límite de detección de 0.05 mg de carbono por litro (0.05 ppm de carbono) o menor. Sustancia de referencia. 1, 4 – Benzoquinona y Sacarosa. Preparación de material de vidrio. Utilizar material de vidrio y recipientes para muestreo que hayan sido escrupulosamente tratados para eliminar residuos orgánicos (ver limpieza de material de vidrio en Generalidades). Utilizar agua de alta pureza con nomás de 0.25 mg por litro de carbono orgánico total para el enjuague final. Preparación de referencia. Disolver en agua de alta pureza con no más de 0.25 mg por litro de COT, una cantidad exactamente pesada de SRef de sacarosa, previamente seca a 105 C durante 2 horas, para obtener una solución cuya concentración sea de 1.19 mg de sacarosa por litro (0.50 mg de carbono por litro). Preparación de la muestra. Cuando se obtengan muestras para análisis COT hacerlo con mucho cuidado: Las muestras de agua pueden contaminarse fácilmente durante el proceso de muestreo y transporte. Colectar la muestra en un recipiente con cierre hermético procurando el mínimo espacio entre el nivel del agua y la tapa y realizar la prueba a la brevedad para minimizar el impacto de una contaminación orgánica proveniente del cierre y el envase. Preparación para la adecuabilidad del sistema. Disolver en agua de alta pureza con no mas de 0.25 mg por litro de COT una cantidad exactamente pesada de la SRef de 1,4 –benzoquinona para obtener una solución que tenga una concentración de 0.75 por litro (0.50 mg de carbono por litro.) Agua control. Usar agua de alta pureza con no más de 0.25 mg por litro de COT obtenida al mismo tiempo que la utilizada en la preparación de referencia y la preparación para la adecuabilidad del sistema. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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87 Adecuabilidad del sistema. Analizar el agua control y registrar la respuesta (rc). Repetir la prueba con la preparación de referencia y registrar su respuesta (rr). Calcular la respuesta corregida de la preparación de referencia (rr-rc), la cual es igual al límite teórico de 0.50 mg/L de carbono. Analizar la preparación para la adecuabilidad del sistema y registrar la respuesta (ra). Calcular la respuesta de la preparación para la adecuabilidad del sistema mediante la formula: 100 (ra-rc)/ (rr-rc) El sistema se considera adecuado si la eficacia de la respuesta es no menor a 85 por ciento y no mayor a 115 por ciento de la respuesta teórica. Procedimiento. Analizar la preparación de la muestra y registrar la respuesta rp. La solución de prueba cumple con los requisitos si rp no es mayor que él limite de respuesta rr-rc (límite teórico. LIMITES MICROBIANO. No más de 100 UFC/mL de mesófilos aerobios y ausencia de patógenos. MARBETE. Debe indicar el método de presentación. CONSERVACION. En envases herméticos que conserven sus propiedades de pureza química y microbiológica. Dentro de la planta, con sistemas de distribución que no alteren su pureza química y microbiológica.

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PRÁCTICA No. 7

CONTROL DE CALIDAD EN POLVOS

ASPECTO Se realiza con 10 sobres se vacían en cajas de peri limpias y secas un sobre en cada una para observar que el polvo tenga aspecto fino y libre de partículas extrañas. HERMETICIDAD Tomar 10 sobres y sumergirlos en solución al 0.1% de azul de metileno, aplicar vacío (5 psig) durante 3 minutos, romper el vacío, enjuagar, secar todos los sobres y abrirlos para observar si existe alguna coloración que el sobre no debe presentar. VARIACIÓN DE PESO Método descrito para las formas farmacéuticas sólidas. Ver anexo. pH Esta prueba se basa en la determinación de la actividad de ionice hidrógeno, empleando un potenciómetro, con sensibilidad para reproducir valores de pp. De 0.05 unidades usando un electrodo indicador al ión hidrógeno como electrodo de vidrio y un electrodo de referencia apropiado, tal como el de calomel o el de cloruro de plata-plata. Los valores para algunos polvos son de 5.5 y 6.0 utilizando una solución de la muestra al 1% m / v en agua. El agua debe tener un pp. entre los valores mencionados anteriormente. ENSAYOS DE IDENTIDAD Se efectúa con espectrofotometría de absorción en la región IR empleando sustancias de referencia con longitudes de onda conocidas donde existe el máximo valor de absorción. Otro ensayo es por ejemplo agregar a cierta cantidad de muestra según la FEUM soluciones indicadoras para determinar la presencia de ciertos colores característicos de la preparación farmacéutica. TAMAÑO DE PARTICULA Consiste en hacer pasar a través de una malla de apertura conocida la muestra analizada. Los aparatos y malla deben estar calibrados, ser de acero inoxidable y todo lo que establezca la NOM. En la determinación de tamaño de partícula de polvos de medicamentos de origen animal y vegetal, no debe desecharse ninguna porción del mismo al tamizarse.

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89 METODO PARA POLVOS MUY GRUESOS, GRUESOS Y MODERADAMENTE GRUESOS Se selecciona la malla según la monografía. Pesar exactamente 25 a 100 g del polvo y transferirlos a la malla seleccionada. Ensamblar la tapa y agitar vigorosamente sobre una superficie lisa y plana por 15 a 20 seg. TABLA No. 1 MUY GRUESO GRUESO SEMIGRUESO FINO MUY FINO

NÚMERO DE MALLA MALLA A B C D E

% MALLA % 100 D 20 100 D 40 100 E 40 100 E’ 40 100

MALLA % B C E F

Tabla No. 2 LETRA GUIA Y APERTURA LETRA GUIA NUMERO DE MALLA 2 4 A 8 A’ 10 B 20 B’ 30 C 40 C’ 50

MALLA % C D

60 60

ABERTURA (mm) 9.520 4.760 2.380 2.000 0.840 0.590 0.420 0.297

A) BAÑO COLOIDE. POLVO El polvo para baño coloide, contiene no menos del 40.0 por ciento y no más de 48.5 por ciento de proteínas y no menos de 17.0 mg/g y no mas de 23.0 mg/g de polivinilpirrolidona. ASPECTO. Vaciar la muestra a cajas de Petri, escrupulosamente limpias y secas, y observar bajo condiciones adecuadas de visibilidad. La muestra debe ser un polvo fino y libre de partículas extrañas. UNIFORMIDAD DE DOSIS. Cumple con los requisitos. pH. Entre 5.5 y 6.9. Utilizar una preparación de la muestra al 1 por ciento m/v en agua. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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90 ENSAYOS DE IDENTIDAD. A. El aspecto de absorción en la región infrarroja, de la preparación de la muestra, según se indica para la Valoración de polivinilpirrolidona, debe exhibir máximos a las mismas longitudes de onda que la preparación de referencia, empleando celdas de 1mm de espesor y cloroformo en laceada de referencia. B. Pasar 500mg de la muestra a un tubo de ensayo provisto de tapón, agregar 5 mL de solución al 2 por ciento m/v de urea y 1 ml de SI de azul de bromotimol, mezclar, tapar y calentar a 40 c durante 3 horas. El indicador debe virar a color azul. TAMAÑO DE PARTICULA. Utilizar malla No. 100: No menos del 80.0 por ciento debe pasar la malla. LIMITES MICROBIANOS. La muestra debe contener no más de 100 UFC/g de hongos y levaduras y debe estar libre de microorganismos patógenos. IRRITABILIDAD. Cumple los requisitos.

B) PSYLLIUM PLANTAGO. POLVO Contiene polvo de cáscara de la semilla Psyllium plantago mezclada con dispersantes usualmente dextrosa anhidra. (1:1) DESCRIPCIÓN. Polvo de color amarillo claro a café claro. PESO NETO. Pesar individualmente 10 envases de la muestra, vaciar los envases limpiarlos perfectamente y volverlos a pesar. Calcular el peso neto, por diferencia de cada peso bruto menos el paso de envase. Ninguno de los envases contiene menos de la cantidad indicada en el marbete. HUMEDAD. MGA 0671. No más de 7 por ciento. Pesar 10 g de la muestra, secar durante 5 horas a 105°C.

CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS. Preparación de la SR de rojo de Rutenio. Pesar 10 g de acetato de plomo, pasar a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y llenar al aforo con agua, agregar 80 mg de rojo de rutenio. La solución es de color rojo vino. Si es necesario, agregar más rojo de rutenio hasta obtener un color rojo vino. Procedimiento. Observar al microscopio una pequeña cantidad de la muestra seca, posteriormente en montaje acuoso y finalmente colorearla con la SR de rojo de rutenio. En la muestra seca, la epidermis está compuesta de numerosas células con paredes transparentes llenas de mucílago. En montaje acuoso las células se hinchan Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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91 rápidamente y aparecen de forma poligonal ó ligeramente redondas, en una superficie examinada, vista desde arriba. Cuando se examina desde abajo, las células parecen elongadas o rectangulares; el hinchamiento tiene lugar principalmente en la dirección radial. El mucílago de las células epidérmicas se tiñe de rojo con la SR de rojo de rutenio. Los gránulos de almidón, están presentes muy ocasionalmente en algunas de las células epidérmicas y pueden estar incrustadas en el mucílago, son pequeñas y simples o combinadas con 4 o más componentes. VOLUMEN DE HINCHAMIENTO. En una probeta graduada de 500 mL, provista de tapón, depositar 250 mL de SR de fluido intestinal simulado sin enzimas; agregar poco a poco y con agitación, una cantidad de la muestra equivalente a 3.5 g de polvo de cáscara de la semilla de Psyllium plantago, agitar hasta obtener una suspensión uniforme y fluida. Diluir a 500 mL con la SR de fluido intestinal, agitar la probeta 1 minuto cada 30 minutos, por un lapso de 8 horas. Dejar reposar el gel durante 16 horas (tiempo total 24 horas). El volumen del gel es de no menos de 110 mr. LÍMITES MICROBIANOS. La muestra no debe contener más de 30000 UFC/g de mesófilos aerobios y no más de 500 UFC/g de hongos y levaduras y cumple con los requisitos de las pruebas de ausencia de microorganismos patógenos. (Ver técnica en el anexo)

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PRÁCTICA No. 8 PRUEBAS MICROBIOLOGICAS EN MEDICAMENTOS Y MATERIAS PRIMAS EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA. Tomar la muestra de la materia prima o medicamento indicado por el profesor para efectuar las determinaciones microbiológicas que se indica en la monografía correspondiente de la FEUM. Proceder a efectuar el análisis como a continuación se describe en la técnica.    

Límites microbianos Determinación de patógenos Determinación de Hongos y Levaduras Determinación de Mesofílos aerobios

Deben cumplir cada forma farmacéutica con lo establecido en la monografía correspondiente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos MGA 0571.

Límites microbianos. Conjunto de pruebas cuyo objetivo es evaluar la calidad sanitaria de productos farmacéuticos (materias primas, productos intermedios y terminados), mediante el recuentro de organismos mesófilos aerobios, hongos filamentosos y levaduras; así como, la investigación de microorganismos objetables en dichos productos. Recomendaciones generales.  Las muestras deben trabajarse bajo condiciones asépticas.  El tiempo transcurrido desde la preparación de la primera dilución hasta su incorporación con el medio de cultivo no debe exceder de una hora.  Las muestras de prueba deben incubarse a 35 ± 2°C, de 24 a 48 horas, a menos que se especifiquen otras condiciones. Prueba preliminar. La validez de este conjunto de pruebas, se basa en su capacidad para poner en evidencia los microorganismos presentes en un producto farmacéutico. Por esta razón, antes de establecer en forma rutinaria el análisis de un producto, es necesario demostrar que bajo las condiciones de prueba, es posible recuperar a los microorganismos control previamente inoculado en la muestra.

Microorganismos control. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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93 Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Salmonella typhi Escherichia coli

ATCC 6538P ATCC 25619 ATCC 6539 ATCC 10536

Preparación de los microorgamismos control A partir de cultivos de 18 a 24 horas de incubación en Caldo Soya tripticaseína, de cada uno de los microorganismos control, preparar diluciones decimales (por lo menos hasta 10-3). Inocular 1 mal de la suspensión anterior en la primera dilución del producto, preparada como se indica en la sección de investigación de microorganismos objetables y continuar con el procedimiento para cada uno de los microorganismos control. Si al finalizar el procedimiento alguno de los microorganismos control no se recupera en los medios señalados para este propósito, modificarlo considerando las siguientes posibilidades: Aumentar el volumen de diluyente manteniendo constante la cantidad de producto. Neutralizar la acción del agente inactivante Combinación de los dos procedimientos anteriores. Emplear el método de filtración (cuando proceda). Tabla 22. Preservativo Alcoholes: Clorobutanol Feniletil alcohol Ésteres: Metil p-hidroxibenzoato al 0.18% Propil p-hidroxibenzoato al 0.02%

Agente Inactivante Polisorbato 20 o 80 al 10% Polisorbato 20 o 80 al 10% Polisorbato 20 o 80 al 5% Lecitina al 0.07% y polisorbato 80 al 0.5%

Mercuriales: Nitrato o acetato fenil mercúrico al Lecitina al 0.5% y polisorbato 80 al 3% 0.002% Sales cuaternarias de amonio: Cloruro de benzalconio Lecitina al 0.5% y polisorbato 80 al 3% Penicilina Penicilinasa Sulfas Ácido para-amino benzoico (PABA) Como se observa en la Tabla 22, la lecitina de soya y el polisorbato son sustancias que inactivan a la mayoría de los preservativos empleados en la industria farmacéutica, por lo tanto una posibilidad de eliminar la actividad antimicrobiana del Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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94 producto de prueba, es emplear la actividad antimicrobiana del producto de prueba, es emplear diluyentes y medios de cultivo adicionados de lecitina y polisorbato en las proporciones recomendadas. Para demostrar el efecto neutralizante de los preservativos contenidos en las muestras por la lecitina de soya y el polisorbato, proceder como se indica en investigación de microorganismos objetables, usando el medio I para preparar la primera dilución del producto y como medio de enriquecimiento, para la investigación de Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus y para la investigación de Escherichia coli y Salmonella typhi adicionar al medio IX las cantidades recomendadas de lecitina y polisorbato. Si la recuperación de los microorganismos control es satisfactoria, en los análisis sucesivos del producto, emplear los medios antes indicados como diluyentes y como medios de enriquecimiento para la investigación de microorganismos objetables. Para el Recuentro de Organismos Mesófilos Aerobios emplear el medio I para el método en tubo (NMP) o el medio IV para el método en placa. Si a pesar de la incorporación de los agentes neutralizantes o el aumento de volumen del diluyente, los microorganismos control no se recuperar la naturaleza del producto no permite aplicar el método de filtración, se puede asumir que la actividad bactericida del producto no permitirá el desarrollo de bacterias relacionadas con los microorganismos control probados. Sin embargo, se debe obtener mayor información que permita establecer el espectro de actividad antimicrobiana del producto. Muestreo. La muestra de producto para cada determinación no debe ser menor de 10g o 10mL. Procedimiento. Preparación de la muestra. De acuerdo a las características físicas de la muestra, elegir el método adecuado para obtener una solución, suspensión o emulsión sin alterar el número y clase de microorganismo. Los métodos de preparación de la muestra se describen a continuación y constituyen la primera dilución del producto (10-1). Dilución que puede hacerse con solución diluida de fosfatos de pH 7.2, caldo digerido de caseína-soya-lecitina-polisorbato, caldo soya tripticaseína o caldo lactosado. Cuando se analizan líquidos no miscibles en agua, ungüentos o ceras, es necesario utilizar diluyentes adicionando el polisorbato 20 a concentraciones del 1 al 10%.

Sólidos y líquidos miscibles en agua. Pesar o medir exactamente 10 g o 10 mal de muestra y transferirlo a 90 mal del diluyente seleccionado. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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Sólidos insolubles, tabletas y grageas. Pulverizar la cantidad necesaria de muestrea para obtener 10g y transferir a 90 mal del diluyente seleccionado. Líquidos no miscibles en agua. Medir exactamente 10 mal del producto, transferirlo a 90 mal del diluyente seleccionado adicionado de polisorbato 20. Ungüentos y ceras. En un vaso de precipitados estéril, pesar 10 g de la muestra, agregar la cantidad mínima necesaria de polisorbato 20 (de 1 a 10 mal) para que al agita con una barra magnética estéril se forme una pasta, calentar en un baño de agua a una temperatura que no exceda de 45°C y agregar gradualmente el volumen necesario para completar 90 mal con el diluyente seleccionado. Líquidos viscosos. Para muestras viscosas que no puedan medirse con pipeta en la dilución 1:10, efectuar diluciones 1:100 o 1:500. Dilución de la muestra. En función del grado de contaminación del producto efectuar las diluciones decimales que se estimen convenientes. Cuando no se tienen antecedentes al respecto, es conveniente efectuar hasta la dilución 10-3 y ampliar o reducir el número de diluciones en base a la experiencia. Para obtener la segunda dilución del producto transferir 1 mal de la primera dilución a un tubo conteniendo 9 mal de solución diluida de fosfatos de pH 7.2. Proseguir de igual forma para obtener las siguientes diluciones, utilizando una pipeta para cada dilución e inoculando simultáneamente las placas o tubos con la dilución correspondiente.

Recuentro de organismos mesófilos aerobios. Método en placa. Efectuar la diluciones decimales necesarias para que L mal contenga entre 30 y 300 UFC/mal Inocular por duplicado L mal de cada dilución del producto, en cajas de petri estériles añadir a cada caja de 15 a 20 mal del medio Agar Soya Tripticaseína o Agar Soya Tripticaseína – Lecitina de Soya – Polisorbato, previamente esterilizado y mantenido en baño de agua a una temperatura aproximada de 45°C a 48°C. Con movimientos suaves rotatorios, mezclar la alícuota de la muestra con el medio de cultivo, evitar derramar el líquido. Permitir que el medio de cultivo solidifique e incubar las placas en posición invertida a 35°C ± 2°C, durante 48-72 horas. Después del período de incubación contar el número de UFC, auxiliándose de una lupa. Determinar las ufc de la placa 1 (UFC1) y de la placa 2 (UFC2). Calcular el promedio de las UFC (ufc) con la siguiente ecuación: Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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96 Ufc = [ {UFC1 + 0.5}1/2 + {UFC2 + 0.5}1/2 ] /2 –0.5 Anotar el promedio de colonias por dilución, informar el número de UFC por g o mal del producto, considerando el factor de dilución de la muestra. Método en tubo (NMP). Colocar 12 tubos conteniendo 9 mal del medio caldo soya tripticaseína, en 4 hileras de tres tubos cada una. Inocular 1 mal de las diluciones 10-1, 10-2 y 10-3 en la primera, segunda y tercera hilera de tubos respectivamente. Identificar cada hilera de tubos con la dilución inoculada. Marcar la cuarta hilera como testigo. Agitar los tubos e incubar a 35°C ± 2°C durante 48 horas. Después del período de incubación anotar el número de tubos de cada dilución con turbiedad debida al crecimiento microbiano. Informar el número más probable de organismos por g o mal del producto. Repetir la prueba si cualquiera de los tubos testigos muestra desarrollo microbiano.

Recuento de hongos filamentosos y levaduras. Proceder como se indica en el recuento de organismos mesófilos aerobios, excepto que se utiliza el medio Agar Dextrosa Sabouraud o Agar Dextrosa Papa en lugar de los medios II y IV, e incubar a 22.5°C ± 2.5°C de 5 a 7 días.

Investigación de microorganismos objetables. En función de la vía de administración del producto, proceder a la investigación de los microorganismos señalados a continuación: Productos dérmicos, rectales y vaginales: Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus. Productos orales: Escherichia coli y Salmonella sp. (cuando la monografía correspondiente lo indique). Materias primas: Dependiendo de la vía de administración del producto, microorganismos señalados además de Pseudomonas sp.

investigar

los

Identificación de Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus. Pesar o medir 10 g o mal de la muestra y adicionarlos a 90 mal del caldo soya tripticaseína. Mezclar e incubar. Tomar una asada del cultivo anterior y sembrar por estría cruzada en alguno de los siguientes medios: Agar Sal Manitol, Agar BairdParker o Agar Vogel Jonson; para el aislamiento de Staphylococcus aureus y el medio Agar Cetrimida para Pseudomonas sp.

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97 Incubar y observar la morfología colonial. Si la morfología colonial y características bioquímicas no corresponden, se concluye que la muestra cumple los requisitos de ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. Si las características son similares, realizar las siguientes pruebas: Confirmación de Staphylococcus aureus. Prueba de coagulasa. Transferir una porción de la colonia sospechosa a caldo soya ripticaseína e incubar 24 horas. Colocar 0.1 mal del cultivo en un tubo conteniendo 0.5 mal de plasma fresco de conejo o caballo. Incubar a 36°C ± 1°C y observar a las 3 horas y subsecuentemente por un período no mayor de 24 horas. Si durante este intervalo no se observa ningún grado de coagulación, la muestra cumple los requerimientos de ausencia de Staphylococcus aureus. Para efectuar la prueba de la coagulasa es necesario emplear control positivo y negativo. Control positivo Staphylococcus aureus ATCC 6538P Control negativo Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Confirmación de Pseudomonas aeruginosa Producción de pigmentos. Si el medio Agar Cetrimida se encuentran colonias sospechosas de Pseudomonas aeruginosa sembrarlas en los medios XX y XXI incubar a 35°C ± 2 °C durante 3 días. Observar las colonias a simple vista y con luz ultravioleta y compararlas con la morfología colonial. Si la morfología colonial corresponde con la obtenida en los medios indicados efectuar la prueba de oxidasa. Prueba de oxidasa. Impregnar una tira de papel filtro con una solución al 1% de diclorohidrato de N-N dimetil p-fenilendiamina y colocar sobre ella una pequeña porción de la colonia sospechosa. La prueba es positiva si se desarrolla un color púrpura en 10 segundos. Emplear como control positivo Pseudomonas aeruginosa ATCC 25619 y como control negativo Escherichia coli ATCC 10536. Si es necesario confirmar la presencia de Pseudomonas aeruginosa con pruebas bioquímicas adicionales. Identificación de Salmonella sp y Escherichia coli Inocular 10 mal o 10 g de muestra en 90 mal de medio caldo lactosado e incubar. Resembrar 1 mal de cultivo a los siguientes medios de enriquecimiento: 10 mal de medio caldo selenito-cisteína, 10 mal de medio caldo tetrationato. Mezclar e incubar de 18 a 24 horas. Aislamiento de Salmonella sp. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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98 Tomar una asada de cada uno de los medios y resembrar por estría cruzada en los medios: Agar Verde Brillante, Agar Xilosa-Lisina-Desoxicolato y Agar Sulfito de Bismuto. Observar la morfología microscópica y colonial. Si al microscopio se observan bacilos Gram negativos y su morfología colonial corresponde con la de Salmonella sp. Resembrar el medio agar Triple Azúcar Fierro por estría y picadura. Leer los resultados. Conformar la presencia de Salmonella sp. Utilizando pruebas bioquímicas adicionales. Aislamiento de Escherichia coli. A partir del medio caldo lactosado, aislar resembrado por estría cruzada el medio Agar Levine Azul de Metileno o Agar McConkey. Observar el crecimiento, si la morfología cononial no corresponde con la descrita, la muestra cumple el requisito de ausencia de Escherichia coli. La presencia de E. coli debe confirmarse utilizando pruebas bioquímicas adicionales. Repruebas. Para confirmar un resultado dudoso en cualquiera de los procedimientos anteriores, utilizar 25 g o mal de muestra y realizar la prueba como se indica en el procedimiento correspondiente.

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TABLAS Y ANEXOS Define la relación del tamaño del lote y el tamaño de la muestra. Con mayores tamaños de lote se establecen mayores tamaños de muestra aunque no en proporción directa. El tamaño de la muestra se codifica por letras. Existen tres niveles generales: I, II, III. Se utliza el Nivel II a menos que se indique otro nivel. El Nivel I se usa cuando se busca reducir desechos en la producción y el nivel III cuando se puede desechar una mayor cantidad de producto. Hay además cuatro niveles especiales S1, S2, S3 y S4. El objetivo de estos niveles es poder reducir el tamaño de muestra cuando esto es necesario. Tamaño del lote 2–8 9 – 15 16 – 25 26 – 50 51 – 90 91 – 150 151 – 280 281 – 500 501 – 1200 1201 – 3200 3201 – 10000 10001 – 35000 35001 – 150000 150001 – 500000 ≥ 500001

S1 A A A A B B B B C C C C D D D

Niveles especiales S2 S3 A A A A A B B B B C B C C D C D C E D E D F D F E G E G E

H

S4 A A B C C D E E F G G H J J

Niveles generales I II III A A B A B C B C D C D E C E F D F G E G H F H J G J K H K L J L M K M N L N P M P Q

K

N

Q

R

TABLAS PARA EL MUESTREO POR ATRIBUTOS Y POR VARIABLES. NOTA: Se entregara una copia de las tablas originales para que sean nítidas.

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GLOSARIO DE VALIDACION ESPECIFICIDAD: Habilidad de evaluar inequívocamente el analito en presencia de componentes que se puede esperar que estén presentes. Típicamente éstos pueden incluir impurezas, productos de degradación, la matriz, etc. EXACTITUD: (VERACIDAD): Expresa la cercanía entre el valor que es aceptado, sea como un valor convencional verdadero (material de referencia interno de la firma), sea como un valor de referencia aceptado (material de referencia certificado o estándar de una farmacopea) y el valor encontrado (valor promedio) obtenido al aplicar el procedimiento de análisis un cierto número de veces. INTERVALO DE LINEALIDAD: Ámbito entre la menor y la mayor concentración de analito en la muestra (incluyendo éstas concentraciones) para las cuales se ha demostrado que el procedimiento analítico tiene el nivel adecuado de precisión, exactitud y linealidad. LIMITE DE CUANTIFICACION: Cantidad más pequeña del analito en una muestra que puede ser cuantitativamente determinada con exactitud aceptable. Es un parámetro del análisis cuantitativo para niveles bajos de compuestos en matrices de muestra y se usa particularmente para impurezas y productos de degradación. Se expresa como concentración del analito. LIMITE DE DETECCION: Cantidad más pequeña de analito en una muestra que puede ser detectada por una única medición, con un nivel de confianza determinado, pero no necesariamente cuantificada con un valor exacto. Es comúnmente expresado como concentración del analito. El límite de detección puede ser establecido de diferentes maneras dependiendo del tipo de método: a).- Métodos no instrumentales -Por comparación de blanco y blanco enriquecido a una sola concentración. b).- Métodos instrumentales -Por comparación de blanco y blanco enriquecido a una sola concentración. -Blanco enriquecido a una sola concentración. -Comparación del comportamiento de blanco con blanco enriquecido a diferentes concentraciones. LINEALIDAD: Habilidad (dentro de un ámbito dado) del procedimiento analítico de obtener resultados de prueba que sean directamente proporcionales a la concentración de analito en la muestra. El comportamiento lineal de un método, debe ser demostrado dentro del intervalo en el cual es probable que se trabaje. Este intervalo varía dependiendo del tipo de determinación a realizar. Por esta razón se establece los intervalos dentro de los cuales deben llevarse a cabo las pruebas para cada análisis: Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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101 Análisis

Intervalo de trabajo

Ensayo del principio activo

80-120 % de la concentración de trabajo 50-120% de la especificación 70-130% de la concentración de trabajo, o alguna modificación del mismo, dependiendo de la naturaleza de la forma dosificada ± 20 % sobre la especificación, en el caso de la liberación controlada, en que existe una especificación mínima al inicio de la prueba y una máxima al finalizar, el intervalo debe ser menos un 20% de la especificación mínima y más 20% de la especificación máxima.

Determinación de impurezas Ensayo de Uniformidad de contenido

Prueba de disolución

Linealidad e intervalo del sistema: Verificación 1.-Preparar en forma independiente soluciones de estándar al menos 5 niveles de concentración, las cuales deben encontrarse dentro de los intervalos establecidos para cada tipo de análisis. 2. Este procedimiento debe repetirse en forma independiente por lo menos 3 veces, para evaluar estadísticamente la regresión lineal del sistema. 3. Con estos datos se grafica la respuesta de la medición, contra la concentración del analito. Se verifican datos con comportamiento atípico mediante mediciones adicionales. 4. Realizar un análisis de varianza de la regresión lineal 5. Calcular el coeficiente de regresión (calcular por lo menos tres curvas independientes) 6. Calcular y graficar los residuos (valor real de la concentración – el cálculo por la ecuación de regresión para cada valor de X) Linealidad e intervalo del método Verificación 1. Preparar soluciones de muestra o placebo enriquecidos a cinco niveles de concentración, los cuales deben encontrarse dentro de los intervalos establecidos por la USP para cada tipo de análisis, y que fueron verificados previamente al llevar a cabo la determinación de la linealidad del sistema. 2. Este procedimiento debe repetirse en forma independiente por lo menos 3 veces, para evaluar estadísticamente la regresión lineal del método

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102 3. Con estos datos se grafica la respuesta de la medición, contra la concentración del analito. Se verifican datos con comportamiento atípico mediante mediciones adicionales. 4. Realizar un análisis de varianza de la regresión lineal 5. Calcular el coeficiente de regresión con la totalidad de los datos (por los menos tres curvas independientes) 6. Calcular y graficar los residuos (valor real de la concentración – el calculado por la ecuación de regresión para cada valor de X) Criterios de aceptación Se confirma linealidad si se cumplen los siguientes criterios: 1. Homocedasticidad (la varianza es constante para todas las concentraciones) 2. El Análisis de varianza de la regresión lineal debe demostrar: a).- paso del intercepto por cero, mediante un test de t o mediante el intervalo de confianza con un a de 0.05. b).- desviación no significativa con respecto a la regresión 3. Distribución aleatoria de los residuos (Tendencias sistemáticas son indicativas de no linealidad 4. El coeficiente de correlación de la regresión lineal debe encontrarse entre 0.98 y 1.00, el coeficiente de correlación al cuadrado debe ser mayor de 0.995

MATERIAL DE REFERENCIA (PATRÓN TERCIARIO): Material o sustancia, en el cual una o más de sus propiedades están suficientemente bien establecidas para que sea usado en la calibración de un aparato, la estimación de un método de medición o para asignar valores a los materiales. MATERIAL DE REFERENCIA CERTIFICADO (PATRÓN SECUNDARIO): Material en el que los valores de una o más de sus propiedades están certificados por un procedimiento técnicamente validado, bien sea que este acompañado de, o pueda obtenerse, un certificado u otra documentación emitida por un ente certificador. MATERIAL ESTANDAR DE REFERENCIA (PATRÓN PRIMARIO): Material emitido por la Oficina Nacional de Normas de Estados Unidos (U.S National Bureau of Standars) cuyo nombre fue cambiado recientemente a Instituto Nacional para Normas y Tecnología (National Institute for Standards and Technology, NIST.) METODO ANALITICO: Adaptación específica de una técnica analítica para un propósito de medición seleccionado. PARAMETROS DE DESEMPEÑO ANALITICO: Características de validación que necesitan ser evaluadas y que típicamente corresponden a la siguiente lista: exactitud, precisión, especificidad, límite de detección, límite de Cuantificación, linealidad, intervalo de linealidad y robustez. LIBROS OFIACIALES: Los aprobados mediante el decreto 28466-S y sus modificaciones. PRECISION: expresa la cercanía de coincidencia (grado de dispersión) entre una serie de mediciones obtenidas de múltiples muestreos de una misma muestra homogénea bajo Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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103 condiciones establecidas. Puede considerarse a tres niveles: repetibilidad, precisión intermedia y reproducibilidad. Debe determinarse utilizando muestras originales y homogéneas. Sin embargo, si no es posible obtener una muestra homogénea puede ser determinada usando muestras preparadas o una disolución de la muestra. PRECISION INTERMEDIA: Precisión obtenida dentro del laboratorio por diferentes analistas, diferentes equipos, días distintos con la misma muestra homogénea. PROCEDIMIENTO ANALITICO: Forma en que se realiza el análisis. Debe describir en detalle los pasos necesarios para realizar cada prueba analítica. Puede incluir, pero no necesariamente los siguientes conocimientos: características de la muestra, preparación de los estándares de referencia y reactivos, uso de los aparatos o instrumentos, generación de la curva de calibración, uso de fórmulas para los cálculos. PROCEDIMIENTO ANALITICO OFICIAL: Procedimiento analítico estandarizado contenido en una farmacopea oficial o libros oficiales. Se les supone validados y los laboratorios que los utilizan no están obligados a validar la exactitud de los mismos, solamente demostrar su aptitud para aplicarlos, validando la linealidad y precisión del sistema. REPETIBILIDAD (REPETITIVIDAD): Precisión obtenida bajo las mismas condiciones de operación en un intervalo corto de tiempo (mismo día), por un mismo analista, en la misma muestra homogénea y en el mismo equipo. REPRODUCIBILIDAD: Expresa la precisión entre laboratorios como resultado de estudios interlaboratoriales diseñados para estandarizar la metodología. ROBUSTEZ: Medida de la capacidad de un procedimiento analítico de permanecer inafectado por pequeñas pero deliberadas variaciones en los parámetros del método y provee una indicación de su fiabilidad en condiciones de uso normales. SELECTIVIDAD: Describe la habilidad de un procedimiento analítico para diferenciar entre varias sustancias en la muestra y es aplicable a métodos en los que dos o más componentes son separados y cuantificados en una matriz compleja. SESGO: Se usa en el sentido de exactitud de un promedio a largo plazo (valor esperado) de una serie de promedios. Es la diferencia en el valor esperado (teóricamente igual al promedio de un número infinito de valores individuales independientes) del valor verdadero, correcto o asumido. SISTEMA ANALITICO: Está compuesto por: equipos, reactivos, materiales, documentos, patrones, materiales de referencia, analistas y variables operativas, que se utilizan en un método de análisis. TECNICA ANALITICA: Principio científico que se ha encontrado útil para proveer información sobre la composición de un determinado producto o material VALIDACIÓN: Confirmación que se da por la recopilación y análisis de la evidencia objetiva de que se cumplen los requisitos particulares para el uso específico propuesto. VALIDACIÓN DE UN PROCEDIMIENTO ANALITICO: Procedimiento para establecer por medio de estudios laboratoriales una base de datos que demuestren científicamente que un método analítico tiene las características de desempeño que son adecuadas para cumplir los requerimientos de las aplicaciones analíticas pretendidas Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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DENSIDAD RELATIVA Esta prueba se basa en la relación que existe, entre el peso del volumen de una sustancia y el peso del mismo volumen de agua, a una temperatura dada. DESCRIPCIÓN, LIMPIEZA Y CALIBRACIÓN DEL PICNÓMETRO. LIMPIEZA DEL PICNÓMETRO. Para limpiar el picnómetro, llenar el interior del cuerpo con solución limpiadora de ácido crómico y dejar reposar durante varias horas. Posteriormente vaciar el picnómetro y enjuagar abundantemente con agua. Eliminar los residuos de agua, enjuagando el picnómetro vacío con varias porciones de alcohol etílico y finalmente con éter, dejar secar completamente, o bien enjuagar con acetona y secar por medio de succión de aire. Usar el mismo tratamiento para limpiar el termómetro y la tapa. Para manipular el picnómetro usar guantes o pinzas. CALIBRACIÓN DEL PICNÓMETRO. A menos que se indique otra cosa, efectuar esta calibración y todas las mediciones a 25 grados centígrados. Ensamblar y pesar el picnómetro vacío seco en una balanza analítica, registrando el peso en gramos, hasta la cuarta cifra decimal. Retirar la tapa del tubo capilar y el tapón esmerilado con el termómetro. Llenar el picnómetro con agua destilada recientemente hervida y enfriada a 20 grados centígrados. Colocar el tapón esmerilado con el termómetro adaptado cuidadosamente y dejar que el exceso de agua salga por el tubo capilar. Verificar que no haya burbujas en el interior del cuerpo capilar. Colocar el picnómetro lleno y ensamblado, pero sin tapa, en un baño pero a 25 grados centígrados. El nivel del agua del baño, quedará arriba de la marca de graduación del picnómetro. Al llevar a la temperatura exacta, ajustar el volumen del tubo capilar, de tal manera que el menisco del tubo quede tangente al aforo. Secar muy bien el exterior y boca del capilar. Colocar la tapa ajustándola bien. Sacar el picnómetro y secarlo escrupulosamente por todo el exterior con papel absorbente, hasta que no queden gotas ni rastro de humedad, tener especial cuidado con la base del ramal y en la comisura de la junta del tapón esmerilado con el cuello del cuerpo. registrar el peso hasta la cuarta cifra decimal. Calcular el peso del agua contenida en el picnómetro como sigue: C=B-A; en donde: B es el peso del picnómetro lleno con agua en gramos; A es el peso del picnómetro vacío en gramos; C es el peso del agua en gramos. PROCEDIMIENTO. Proceder como se indica en el párrafo para calibración sustituyendo el agua por la muestra. Calcular el peso de la muestra. D La densidad relativa de la muestra se calcula mediante la siguiente fórmula: DR  C en donde, Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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105 DR es la densidad relativa de la muestra; D es el peso de la muestra en gramos; C es el peso del agua en gramos, medidas a 25 grados centígrados. La densidad específica de la muestra se calcula mediante la fórmula siguiente: DR = (D / C); en donde; DR es la densidad relativa de la muestra; D es el peso de la muestra en gramos; C es el peso del agua en gramos, medidas a 25 grados centígrados.

ÍNDICE DE REFRACCIÓN EL índice de refracción de una sustancia esta basado en la relación que existe entre la velocidad de la luz en el aire y su velocidad en la sustancia que se analiza. Se define también como la relación entre el seno del ángulo incidente formado por la incidencia de un rayo de luz en una sustancia dada, entre el seno del ángulo de refracción formado por el mismo rayo refractado dentro de esa sustancia. El aparato debe estar calibrado adecuadamente. La temperatura a la que se realiza la determinación se ajustará debidamente y se conservará durante el tiempo que requiera la prueba ya que el índice de refracción varía significativamente con la temperatura, los valores del índice de refracción en esta farmacopea son para la línea D de sodio (uniforme a 589 nm y 589.6 nm). Y debe ser de 25 grados centígrados a 0,2 grados centígrados. A menos que la monografía especifique otra temperatura. Para obtener el índice de refracción, se emplea un refractómetro que puede ser de Abbe, u otros refractómetros de igual o mayor exactitud técnica de.0001, es necesario verificar el instrumento con un patrón de referencia para verificar el control de temperatura y la limpieza del mismo. La calibración se puede realizar con las sustancias siguientes y de acuerdo al manual del aparato utilizado. LÍQUIDO DE REFRACCIÓN

nD20

Agua destilada Agua destilada Monobromonafteleno

1,333 1,3325 1,658

Temperatura en °C

20 25 20

PROCEDIMIENTO. Preparar la muestra como se indica en la monografía correspondiente. Ajustar la temperatura del aparato y de la muestra según se requiera, depositar una gota sobre la superficie del prisma de medición, evitar que se formen burbujas cerrar y obtener un mínimo de 3 lecturas por muestra, calcular el promedio. El promedio obtenido dentro de los límites especificados en la monografía correspondiente (la diferencia entre cada lectura no debe ser mayor de 0.0002). Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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RESIDUO DE LA IGNICIÓN. Esta prueba se basa en la relación que existe entre el peso inicial de una muestra representativa, de un producto dado, y el residuo de las sales orgánicas finales obtenidas, después de someter la muestra mencionada a un proceso de calcinación bajo condiciones establecidas. PROCEDIMIENTO. Pesar exactamente de 1 a 2 gramos de muestra del producto en prueba, o la cantidad que se indica en la monografía específica correspondiente, transferir a un crisol previamente llevado a peso constante en la mufla. Con mechero de gas calentar al crisol, al principio suavemente y luego cada vez con mayor intensidad, hasta lograr la combustión total de la muestra, está operación debe efectuarse en campana para gases. Enfriar, y a menos que se indique otra cosa en la monografía específica del producto, humedecer el residuo con 1 mL de ácido sulfúrico concentrado. Calentar suavemente hasta lograr el desprendimiento de vapores blancos y luego con más intensidad, cuidando que no haya proyecciones del material al exterior del crisol; una vez que cese el desprendimiento de vapores blancos, calentar 5 minutos más. Trasladar el crisol a la mufla y calcinar a 800ª 25 grados centígrados, a menos que se especifique otra temperatura en la monografía correspondiente, calentar hasta que el carbón sea consumido. Enfriar en un desecador, pesar y calcular el porcentaje de residuo. Si la cantidad de residuo con 1 mL de ácido sulfúrico concentrado, calentar con precaución e incinerar a 800 ó 25 grados centígrados. Repetir está operación hasta peso constante (esto es que a la diferencia entre dos pesadas sucesivas no exceda de 0.5 mg). La prueba de cenizas sulfatadas descrita en las Farmacopeas Británica y Europea son consideradas equivalentes a esta prueba, excepto cuando sea indicado. Calcular el porcentaje del residuo de la ignición por medio de la fórmula siguiente: %R= (Pr/Pi) 100; en donde, %R es el porcentaje del residuo de la ignición; Pr es el peso del residuo de la ignición; Pr es el peso del residuo y Pi es el peso de la muestra inicial.

DETERMINACIÓN DE AGUA POR KARL- FISCHER. La determinación de agua por el método de Karl- Fischer se basa en la reacción cuantitativa que se produce entre el agua y un reactivo constituido por bióxido de azufre y yodo en piridina anhidrina y metanol, de acuerdo a las siguientes ecuaciones: SO2 + I2 + H2O + 3C5H5N  2C5H5N.HI + C5H5N.SO3 Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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107 C5H5N.SO3 + CH3OH  C5H5N.HSO4CH3 Después de que el agua ha reaccionado con el todo libre en la solución produce un cambio de color y además el punto final de la titulación se puede determinar eléctricamente utilizando un micro amperímetro. Para llevar a cabo esta titulación es indispensable tomar las precauciones adecuadas para evitar que los reactivos y el recipiente en donde se efectúa la reacción, tengan contacto con la humedad atmosférica. La estequiometria de la reacción no es exacta y la reproducibilidad de una determinación depende de factores tales como las concentraciones relativas de los ingredientes del reactivo, la naturaleza del solvente utilizado para disolver el producto de prueba y la técnica utilizada en la determinación particular. Por esta razón, es necesario estandarizar la técnica para alcanzar la precisión adecuada. REACTIVO DE KARL- FISCHER. Adicionar 125 g de yodo a una solución de 670 mL de metanol y 170 mL de piridina, enfriar. Pasar bióxido de azufre seco a100 mL de piridina contenidos en una probeta graduada de 250 mL, sumergida en un baño de hielo, hasta que el volumen llegue a 200 ml adicionar esta solución lentamente y agitando a la solución de la mezcla de yodo enfriada. Agitar bien para disolver el yodo, transferir la solución al frasco del aparato y dejar reposar durante la noche anterior a la valoración. 1 mL de esta solución recién preparada equivale aproximadamente a 5 mg de agua pero se descompone gradualmente, por lo tanto, debe valorarse 1 hora antes de usarse o diariamente si está en uso continuo. Proteger la solución de la luz mientras está en uso. Guardar el resto del reactivo en un recipiente de color ámbar con tapón de vidrio protegido de la luz y bajo refrigeración. Pueden usarse también soluciones comerciales estabilizadas del reactivo.

VARIACIÓN DE VOLUMEN (PARA TODAS LAS FORMAS FARMACEUTICAS LIQUIDAS) Esta determinación nos indica los límites de variación de volumen individual de las unidades de dosificación expresada como la desviación permisible con respecto al volumen promedio de la muestra. Se define como él % de variación de volumen existente entre una unidad de dosificación y el volumen promedio de la muestra ensayada. En todos los casos la muestra procederá de un solo lote y se deberá tomar al asar. MATERIAL Debe estar calibrado Las jeringas hipodérmicas utilizadas deben estar secas y su capacidad no deberá ser mayor a tres volúmenes que se va a medir Las agujas deben ser del numero 21 y de no menos de 2.5 cm de longitud Las probetas deben estar calibradas a 25oC y tendrán una capacidad tal que el volumen por medir ocupe por lo menos el 40% de su volumen total Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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108 En preparaciones parenterales oleosas, los envases deberán calentarse ligeramente para vaciar y enfriar a 25oC, antes de medir su volumen. METODO PARA PREPARACIONES PARENTERALES Presentaciones de 0.5 a 2.0 ml Método A. Agitar los envases y extraer totalmente el contenido de cada uno, usando una jeringa para cada unidad, quitar la aguja, vaciar el contenido de la jeringa a una probeta y medir el volumen total de las muestras. Método B. Agitar los envases y extraer el contenido de cada uno, de igual manera que en método anterior, solo que el contenido se recibirá en un vaso de precipitados previamente tarado a peso constante y determinar el peso en gramos de las muestras. Determinar la densidad relativa de las muestras como se describe en el método general correspondiente. Calcular el volumen, por medio de la siguiente formula: V (ml) = P (g) de la muestra / densidad relativa El volumen de los envases tomados colectivamente no debe ser menor a la suma de los volúmenes individuales indicados en el marbete. Presentaciones de 2.5 a 10 ml Agitar los envases y extraer el contenido de cada uno utilizando una jeringa para cada unidad, quitar la aguja y vaciar el contenido de la jeringa a probetas individuales y medir el volumen. El volumen individual no debe ser menor al especificado en el marbete y no mayor indicado en la tabla 1. Presentaciones de más de 10 ml Agitar los envases y vaciar el contenido a probetas individuales dejando escurrir completamente y medir el volumen. El volumen individual no debe ser menor al especificado en el marbete y no mayor al indicado en la tabla 1. Presentaciones de dosis múltiple Extraer con un número de jeringas igual numero de dosis especificadas en el marbete, el volumen indicado por dosis, y proceder como se indica en el método A o B. El volumen no deberá ser menor al indicado por dosis.

Presentación de gran volumen Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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109 Vaciar el contenido de los envases a probetas individuales, dejando escurrir completamente y medir el volumen. El volumen individual no debe ser menor al indicado en el marbete y no mayor al especificado en la tabla 1. METODO PARA SUSPENSIONES ORALES Agitar el contenido de cada muestra y vaciar en probetas dejando drenar completamente y medir el volumen. En el caso de suspensiones en forma de polvo para reconstituir, agregar agua hasta la marca indicada en el marbete, agitar y proceder de la misma manera. El volumen individual no debe ser menor al indicado en la etiqueta y no mayor al especificado en la tabla 2. Soluciones, elixires, jarabes, emulsiones, preparaciones oticas y oftálmicas. Vaciar el contenido de cada envase a probetas, dejando escurrir completamente y medir el volumen. El volumen individual no debe ser menor al especificado en la etiqueta y no mayor al indicado en la tabla 2. TABLA 1 VOLUMEN INDICADO EN MARBETE (ml) 0.5 1.0 2.0 5.0 10.0 20.0 30.0 50.0 o más

TOLERANCIA PARA EL LIQUIDOS MÓVILES (ml) 0.10 0.10 0.15 0.30 0.50 0.60 0.80 2%

TOLERANCIA PARA LIQUIDOS VISCOSOS (ml) 0.12 0.15 0.25 0.50 0.70 0.90 1.20 3%

TABLA 2

CONTENIDO HASTA 15 ml DE 16 A 49 ml DE 50 A 99 ml DE 100 ml o más

TOLERANCIA DE 2 VOLUMENES MINIMO MÁXIMO DE 20 MUESTRAS VOL. INDICADO 10% No más de 15% EN MARBETE “ 5% No más de 10% “ 3% No más de 6% “ 2% No más de 4%

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PRUEBA DE CONSISTENCIA Principio. Medición de la penetración de un cono de dimensión y peso conocidos en la pomada en condiciones determinadas. Material y Método. El aparato que más se utiliza es el penetrómetro de MAHLER. Consta de un cono metálico de dimensiones bien determinadas prolongado con una varilla de acero y una cápsula de por lo menos 9 cm de diámetro. Llenar la cápsula con pomada y aplanar la superficie. Untar muy ligeramente el cono con vaselina y después aplicar talco. Ensartar la varilla del cono en las guías del soporte y dejar que el cono baje lentamente en el centro de la cápsula hasta la superficie de la pomada. Poner en acción el cronómetro. Después de 3 min., Sacar el cono y medir con un compás el diámetro de la base de la huella sobre el cono. Expresión de resultados.- la dureza d en grados Mahler se obtiene con la formula: D =10 P-Vd / S Donde: S = superficie del cono en cm2 V = volumen del cono sumergido en cm3 d = densidad de la preparación P = masa del cono en g Valores promedio. Según el tipo de preparaciones para aplicación dérmica, los resultados son muy variables por ejemplo:    

Para una crema fluida: aproximadamente 20 grados Mahler Para una pomada de consistencia normal: de 50 a 100 grados Mahler Para una pomada espesa: de 300 a 400 grados Mahler Para las pastas: de 5000 a 10000 grados Mahler

IRRITABILIDAD EN PIEL La irritabilidad producida por una sustancia se mide por una técnica de prueba de parche sobre la piel escoriada e intacta del conejo albino rasurado en su parte dorsal. Se utilizan por lo menos seis conejos tanto para las pruebas de piel intacta como para la piel escoriada. METODO. Introducir bajo un parche cuadrado de grasa quirúrgica que mide 2.5 x 2.5cm y con un grosor de dos monocapas, 0.5ml o 0.5g de la sustancia a probar, disueltos en un disolvente apropiado. Los animales se inmovilizan con los parches asegurados en su lugar con tela adhesiva. Todo el tronco del animal se envuelve con un material impermeable, por un periodo de 24 hrs. después de la exposición, se quitan los parches, y se evalúan las reacciones resultantes de acuerdo con la siguiente tabla.

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El valor registrado para cada lectura es el valor promedio de seis o más animales sujetos a REACCION CUTANEA VALOR la prueba Eritema y formación de escaras Hacer No eritema 0 lecturas Eritema muy ligero (apenas visible) 1 nuevame Eritema bien definido 2 nte a las Eritema de moderado a severo 3 72 hrs. Eritema severo (rojo betabel) a formación 4 Realizar ligera de escaras (heridas en profundidad un Formación de edema numero No edema 0 de Edema muy ligero 1 exposicio Edema ligero 2 nes Edema moderado 3 sobre Edema severo 4 áreas de la piel que han sido previamente escoriada. Evaluar las reacciones de la piel escoriada a las 24 y 72 hrs. Como se describió anteriormente. Sumar los valores para el eritema y la formación de escaras a los diferentes tiempos para la piel intacta a los valores para la piel escoriada a los diferentes tiempos. De manera semejante sumar los valores para la formación de edema a los diferentes tiempos para la piel intacta y escoriada. El total de los ocho valores se divide entre cuatro para dar el valor de irritabilidad primaria, por ejemplo: REACCION CUTANEA TIEMPO DE VALOR DE EXPOSICIÓN(HRS) EVALUACION Eritema y formación de escara Piel intacta 24 2 Idem 72 1 Piel escoriada 24 3 Idem 72 2 Subtotal 8 Formación de edema Piel intacta 24 0 Idem 72 1 Piel escoriada 24 1 Idem 72 2 Subtotal 4 Total 12 El grado de irritación primaria es 12 / 4 = 3

PRUEBA DE ESTERILIDAD Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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112 Fundamento. Se basa en detectar formas vivas de microorganismo como son bacterias, hongos y/o levaduras en medios de cultivo específicos en productos estériles, por procedimientos físicos. Condiciones de las pruebas. El equipo y reactivos que se usan en las pruebas, deben cumplir con los siguientes requisitos:  Los aparatos empleados tienen que estar debidamente calibrados.  Los disolventes y reactivos son grado reactivo, a menos que se especifique otro grado.  El material de vidrio es borosilicatado y estéril  El agua empleada es destilada a menos que se indique otra pureza.  Los envases de las muestras deben desinfectarse previamente a su introducción al área de trabajo. A los productos envasados al vacío, se les debe introducir aire filtrado a través de algodón estéril.  Si el producto tiene su diluyente o algún aplicador anexo, también éstos deben satisfacer la prueba de esterilidad.  Se debe llevar a cabo una prueba en blanco, paralela a los análisis de las muestras como control.  La prueba se debe desarrollar en áreas asépticas, las cuales deben monitorearse periódicamente para comprobar baja contaminación, tanto del aire como de las superficies de trabajo.  Debe evitarse durante el desarrollo de la prueba, la exposición a luz ultravioleta y el tratamiento con aerosoles, en el área de trabajo.  El personal debe usar ropa y equipo estéril.  Para la preparación de las soluciones volumétricas y soluciones de prueba, proceder como se indica en la Norma IMSS de Métodos Generales para Análisis de Medicamentos correspondiente. Equipo y reactivos.     

Autoclave Incubadoras a 303 – 305 °K (30 – 32°C) y 293 – 298 °K (20 – 25°C) Campana de flujo laminar Equipo de filtración por membrana Filtros de membrana de porosidad de 0.45 ± 0.02 micras; 47 mm de diámetro y velocidad de flujo de 55 a 75 ml de agua destilada, a través de 1 cm2 de área filtrante por minuto, bajo presión diferencial de 70 cm de mercurio a 298 °K (25°C)  Miristato de isopropilo de pH igual a 5.5 o más  Polisorbato 80  Material usual de laboratorio Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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113 Microorganismos para control de los medios de cultivo. Bacilus subtilis Micrococcus luteus Staphylococcus aureus Candida albicans Bacteroides vulgatus Clostridium sporogenes

ATCC 6633, NCIB 8054 ATCC 9341 NCTC 7447 ATCC 10231, NCTC 854 ATCC 8482 ATCC 11437, NCTC 532

Preparación de la suspensión de los microorganismos. Tomar una porción de cada una de las cepas y transferirla por separado a tubos que contengan solución salina de prueba estéril y ajustarlas para contener menos de 100 microorganismos por mililitro, comprobando previamente la cantidad por medio de cuenta viable en placa, como se indica en la Norma IMSS de Métodos Generales para Análisis de Medicamentso de Cuenta Total Microbiana (Mesofílicos aerobios). Soluciones. Penicilinasa estéril Esterilizar por el método de filtración por membrana. Cada unidad levy de penicilina inactivada 59.3 unidades de penicilina G, en una hora a 298 °K (25°C), disueltos en un regulador de fosfatos a pH 7.0 Peptona al 0.1% Disolver 1 g de peptona en agua destilada y aforar a 1,000 ml con agua; clarificar por filtración a través de membranas de porosidad de 0.8 micras y ajustar el pH, para que después de esterilizar a 394 °K (121°C) por 20 minutos, sea de 7.1 ± 0.1. Transferir aproximadamente 300 ml a cada matraz y esterilizar. Peptona al 0.1% con polisorbato 80. Preparar como se indica la peptona al 0.1%, agregando 5 ml de polisorbato 80 por cada litro de solución de peptona y posteriormente esterilizar. Peptona al 0.1% con tioglicolato de sodio. Preparar como se indica la peptona al 0.1%, agregando 0.5 g de tioglicolato de sodio por cada litro de solución, ajustar el pH con hidróxido de sodio 2N, de tal manera que después de esterilizar sea de 6.6 ± 0.6. Peptona al 0.1% con edetato disódico.

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114 Preparar como se indica la peptona al 0.1%, añadiendo 20 g de edetato disódico por cada litro de solución de peptona, ajustar el pH con hidróxido de sodio 2 N, de tal manera que después de esterilizar el valor final sea de 7.1 ± 0.1. Miristato de isopropilo Usar miristato de isopropilo esterilizado por filtración a través de membrana y con pH del extracto acuoso de 5.5 o más. Determinar el pH del extracto acuoso como se indica a continuación: Colocar 100 ml de miristato de isopropilo y 10 ml de agua destilada en un tubo de centrífuga de aproximadamente 250 ml. Cerrar el tubo perfectamente y colocarlo en un agitador, agitar a 240 ciclos por minuto, durante 1 hora. Centrifugar a 1,800 rpm, durante 20 minutos. Con un sistema de vacío, eliminar la capa superior y tomar una alícuota de 5 ml de la capa acuosa y determinarle el pH como se indica en la Norma IMSS de Métodos Generales para Análisis de Medicamentos de Determinación de pH. Si el pH del extracto acuoso es menor de 5.5, pasar el miristato de isopropilo a través de una columna de vidrio con óxido de aluminio básico grado No. 1 y determinar nuevamente el pH; repetir el procedimiento hasta que el pH sea de 5.5 o más. Esterilizar el miristato de isopropilo por filtración a través de una membrana de porosidad de 0.22 micras y transferir porciones de 100 ml a frascos estériles.

Métodos A. Filtración a través de membrana Este procedimiento se utiliza para preparaciones acuosas, alcohólicas u oleosas, miscibles o solubles en agua, o solventes oleosos que no presentan actividad antimicrobiana bajo las condiciones de la prueba. Seleccionar el número de envases por analizar y la cantidad de muestra de cada envase. Preparación del equipo. El equipo de filtración está formado por un portafiltro, una membrana filtrante porosa y un sistema de vacío; el portafiltro se esteriliza por calor húmedo a 394 °K (121°C) por 30 minutos mínimo, las membranas filtrantes se esterilizan según las indicaciones del fabricante. Las pinzas, tijeras y material de vidrio que se utilizan en la prueba, se esterilizan por calor seco a 473 °K (200°C) por 2 horas. Para preparaciones solubles en agua. Transferir al equipo de filtración ensamblado y estéril, una pequeña cantidad de peptona al 0.1% p/v estéril y filtrar con ayuda de vacío, agregar la cantidad de muestra seleccionada para cada medio de cultivo, lavar con una porción de 100 ml de solución estéril de peptona al 0.1% p/v y posteriormente con otras 2 porciones de Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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115 100 ml cada una, filtrar en cada ocasión con ayuda de vacío. Si el producto tiene actividad antimicrobiana, agregar un inactivante, en la solución de peptona; si es necesario, se pueden utilizar 2 equipos de filtración para cada prueba, en los casos en que le producto contenga más de 100 ml por envase. Cortar en 2 porciones la o las membranas utilizadas, colocar cada porción o porciones en los medios indicados en la Norma específica del producto. Para sólidos solubles Disolver la cantidad de muestra indicada en solución estéril de peptona al 0.1% p/v y proseguir como el anterior. Para aceites y soluciones oleosas. Transferir la cantidad de muestra al equipo de filtración ensamblado y estéril, filtrar a través de la membrana seca. Las muestras oleosas muy viscosas se disuelven en 100 ml de miristato de isopropilo previamente esterilizado y se filtran a través de la membrana previamente humedecida con el disolvente. Posteriormente, lavar la membrana con 2 porciones de 100 ml cada uno de solución de peptona al 0.1% con polisorbato 80, añadiendo un agente inactivante si es necesario. Cortar la membrana en 2 porciones y colocar cada una en el medio de cultivo correspondiente, indicado en la Norma específica del producto. Para ungüentos y cremas. Los ungüentos con bases grasosas las emulsiones de tipo oleoso en agua, se disuelven hasta una concentración final de 1% en miristato de isopropilo estéril, calentando a no más de 320 °K (47°C). Filtrar y lavar rápidamente con 2 porciones, de 100 ml cada una, de solución de peptona al 0.1% con polisorbato 80 y añadir un agente inactivante si es necesario y proseguir como se indica para aceites y soluciones oleosas. Condiciones de incubación. Incubar los tubos que contengan digerido de caseína soya, tanto de la muestra como del control, a 293 – 298°K (20 – 25°C) y los que contengan tioglicolato de sodio a 305 –308°K (30-35°C) durante 7 días mínimo, a menos que se indique otra cosa en la Norma específica del producto.

B. Transferencia directa. Se puede aplicar a los productos que no contienen actividad bactericida o fungistática o si la tiene, se les puede inactivar “in situ”. Para productos líquidos. Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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Transferir, con la ayuda de una pipeta estéril o de una jeringa y agujas estériles, el volumen de un envase del producto indicado, a un tubo con medio de cultivo y mezclar el líquido con el medio, sin agitar excesivamente. Si la mezcla es turbia y se dificulta la detección del desarrollo microbiano, transferir porciones adecuadas de la mezcla, después de un período de incubación de 3 a 7 días, a tubos del medio de cultivo correspondiente de preparación reciente. Continuar la incubación de los tubos originales y de los transferidos, hasta completar el periodo de incubación establecido. Para aceites y ungüentos insolubles en miristato de isopropilo. Seleccionar el número de muestras indicados, separarlas en 2 grupos, de cada grupo tomar aproximadamente 1 g de muestra (100 mg por cada envase) y transferirlos a un matraz que contenga 100 ml de solución de peptona al 0.1% con polisorbato 80, mezclar vigorosamente hasta obtener una mezcla homogénea, tomar 10 ml de la muestra y transferir a cada tubo que contenga 80 ml del medio indicado en la Norma específica del producto. Si la mezcla enturbia el medio, proceder como se indica para productos líquidos. Productos sólidos Transferir la cantidad de muestra de cada envase a cada tubo con 40 ml de medio de cultivo, indicado en la Norma específica del producto, si la muestra se enturbia el medio, proceder como se indica para productos líquidos. Interpretación. Examinar los tubos con el medio de cultivo una vez transcurrido el período de incubación, observar si hay evidencia de contaminación microbiana por la presencia de turbiedad. Si no hay desarrollo microbiano, las muestras satisfacen la prueba de esterilidad. En caso contrario, repetir la prueba en las mismas condiciones. Si hay evidencia de contaminación microbiana en la segunda prueba, aislar el o los contaminantes e identificarlos. Si el o los contaminantes de la primera y segunda prueba no son diferentes, las muestras no satisfacen las pruebas de esterilidad. Si el o los contaminantes son diferentes, analizar el doble de la cantidad de muestras analizadas inicialmente, tomando el mismo peso o volumen de cada unidad. La prueba de esterilidad es satisfactoria si no hay contaminación microbiana.

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HERMETICIDAD. Esta prueba está diseñada para la verificación del cierre o sellado de los envases en los que están contenidas diferentes formas farmacéuticas. Método I Para productos estériles en envase con tapa de rosca. Colocar 10 muestras en sus envases originales, boca abajo, dentro de un recipientes en el que se pueda aplicar vacío y conteniendo suficiente solución al 1 por ciento m/v de azul de metileno u otro colorante, de color diferente a la muestra, para cubrirlos. Aplicar vacío hasta un diferencial de presión de 6.667 Kpa (50 mm de mercurio) durante 1 minuto. Llevar a presión normal, esperar 10 minutos, sacar, limpiar perfectamente los envases y comparar el contenido de la muestra visualmente, en tubos de ensaye iguales, con otra muestra que no haya sido procesada. Ninguna muestra debe exhibir o presentar indicios de coloración azul o diferente al producto original. Método II Para productos estériles en envases cerrados al vacío con tapones de goma o plástico flexible, fijados con casquillo de aluminio. Colocar 10 muestras, en su envase original, en un vaso de precipitados conteniendo agua a una temperatura de 5°C por arriba de la temperatura ambiente. Después de 5 minutos y manteniendo los envases sumergidos en el agua, insertar una aguja calibre 23 en cada tapón y observar. En todos los envases debe penetrar el agua. Nota: para producto cerrados a presión normal, esta prueba no procede. Método III Para productos estériles en envases sellados a la flama. Sumergir 20 muestras en su envase original, boca abajo, dentro de un recipiente al que se pueda aplicar vacío y que contenga una solución al 1 por ciento m/v de azul de metileno u otro colorante que sea de diferente color al de la muestra. Aplicar vacío hasta un diferencial de presión de 26.667 Kpa (200 mm de mercurio) por no menos de 5 minutos y observar. El contenido no debe presentar ningún cambio de color. Método IV Prueba de sellado para productos farmacéuticos sólidos higroscópicos en envases polilaminados. Sumergir completamente los empaques correspondientes a por lo menos 50 unidades/dosis en solución al 0.1 por ciento m/v de azul de metileno u otro colorante idóneo, contenida en un desecador de vacío. Colocar la placa de porcelana, tapar el Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro. M.C. Gabino Estevez Delgado

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118 desecador y aplicar vacío a una velocidad aproximada de 1.3 Kpa (10 mm de mercurio) por segundo y hasta un diferencial de presión de 40 Kpa (300 mm de mercurio). Después de obtenido el vacío indicado, mantenerlo por 1 minuto, dejar entrar lentamente el aire a la cámara hasta igualar la presión atmosférica, esperar 1 minuto, sacar los envases, enjuagar con agua, secar y revisar individualmente cada unidad/dosis. La prueba se cumple si ninguna de las unidades/dosis resulta con penetración de colorante en la burbuja o bolsa contenedora del producto. En caso de que una unidad/dosis falle, realizar un segundo muestreo de 150 unidades/dosis más. El resultado de fallas acumulado deberá ser igual o menor al 0.5 por ciento. Método V Para parenterales de gran volumen (de más de 100mL). Sumergir completamente, en un recipiente adecuado que contenga solución al 1 por ciento m/v de azul de metileno, a la que se ha agregado 0.1 por ciento m/v de polisorbato 60, 10 muestras en su envase original (sin etiqueta). Aplicar vacío hasta un diferencial mínimo de 6.7 Kpa (50 mm de mercurio) durante una hora, lavar los envases con agua y observar. El contenido no debe presentar ningún cambio de color, ni en el envase haber huellas de entrada de colorante.

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BIBLIOGRAFIA  Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, Tomo II, Octava Edición 2006.México.  Humberto Gutiérrez Pulido, Calidad Total y Productividad, Mc Graw Hill, México, Segunda Edición 2002.  E.L. Grant y R.S. Leavenworth, Control Estadístico de Calidad, CECSA, México 2000.  Yves Cohen, Dominique Pradeau, Análisis Químicos Farmacéuticos de Medicamentos, ED. UTEHA. MÉXICO 1998.  NOM 059 SSA I 1993, Buenas Prácticas de Manufactura en la Industria Farmacéutica.  Norma ISO 9000:2000 Vocabulario.  PROY NOM 059 SSA 1 Buenas Prácticas de Fabricación en la Ind. Farmacéutica.  Cursos varios de Control de Calidad en la Jefatura de Control de Calidad del IMSS, en la ciudad de México, DF.  Experiencia personal del la profesora QFB. Lorena Cabrera Navarro, en el área de Control de Calidad en la Industria Farmacéutica.  Taylor, John K. Validation of Analytical Methods. Analytical Chemistry, Vol. 55 N° 6 (05,1993).  Guía de validación de métodos analíticos. CENAM. 2000

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