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LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO (LEG) INTRODUCCIÓN

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El LEG es una enfermedad de etiología desconocida con daño en células y tejidos por autoanticuerpos patógenos y complejos inmunes.

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El 90% de los casos son mujeres, usualmente en edad reproductiva pero, niños, hombres y ancianos también pueden ser afectados.

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El LEG constituye constituye un síndrome anatomoclínico en cuya etiopatogenia se implican, en pacientes con posible predisposición genética, diversos estímulos externos (radiaciones, fármacos, infecciones virales) e internos (endocrinos, neuropsicológicos). EPIDEMIOLOGÍA

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El LEG se presenta con mayor frecuencia en las mujeres. La relación mujer-varón es aproximadamente 9:1.

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El pico de incidencia se encuentra entre los 15 y 40 años de edad

Afecta, en orden de frecuencia, a la raza negra, seguida por hispanos, asiáticos y anglosajones

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Existen múltiples trabajos que sugieren que los virus –más que la bacterias– podrían participar de algún modo en la patogenia de la enfermedad.

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Estudios mas recientes indican que alrededor del 93% de pacientes con LEG sobreviven mas de 5 años y el 85% sobreviven más de 10 años. ETIOPATOGENIA

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La etiología del LEG es compleja, puesto que en ella participan factores genéticos, ambientales y hormonales.

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A pesar del conocimiento sobre la patogenia, las manifestaciones clínicas y el tratamiento del LEG, su etiología sigue siendo desconocida.

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Todos los datos disponibles indican que los diversos factores ambientales, hormonales y genéticos pueden actuar conjuntamente para dar lugar a a la aparición de la enfermedad.

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Agentes químicos y fármacos pueden producir cuadros parecidos al

LEG:

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Sustancias químicas:

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Las hidracinas son abundantes en los herbicidas, pesticidas, colorantes y humo de tabaco.

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La supervivencia de pacientes con LEG ha aumentado significativamente: mientras que estudios realizados en 1955 mostraban un índice de supervivencia de menos de 50% a los 5 años.

Terapia hormonal sustitutiva (THR).

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Ingesta de anticonceptivos orales.

La existencia de un gen microbiano causante de LEG ha sido postulada durante años.

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Ocurre en 25-50% de los gemelos homocigotos y en 5% de gemelos heterocigotos

Postparto.

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En población general de pacientes ambulatorios, el LEG afecta aproximadamente 1 de cada 2,000 individuos

Gestación.

Las aminas aromáticas se encuentran en forma de tartracina en los colorantes de muchos alimentos y en forma de parafenil-diamina en tintes para el cabello. Sustancias en la dieta:

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La ingesta de alfalfa, psoralenos, fenilalanina y tirosina en la dieta producen lupus like.

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La ingesta crónica de alfalfa en humanos y macacos puede producir una enfermedad parecida al LEG.

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La L-canavanina presente en la alfalfa, parece ser la responsable de la alteración inmune que conduce a la enfermedad.

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Fármacos: Los anticonvulsivantes Los antitiroideos Los beta bloqueantes Los inhibidores del TNF-α El interferón gamma

LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO PRINCIPALES ENAs EN EL LEG

La distribución geográfica de la prevalencia y el efecto del grupo étnico indican que los factores ambientales tienen un papel importante en el desarrollo del LEG.

ENA

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DNA nativo

Factores genéticos

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Es probable que el LEG resulte de los efectos de cierto número de genes que actúan en forma aditiva.

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El número de genes que pueden participar en la predisposición, el desarrollo, las características serológicas y clínicas de la enfermedad y hasta su respuesta al tratamiento puede ser muy grande.

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Involucra polimorfismos de genes HLA clase II

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Deficiencias hereditarias del complemento

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Factores hormonales

Asocia con haplotipos HLA-DR2, DR3 y HLA-B8 (clase I) y los subgenes derivados de estos

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El papel de las hormonas en la expresión clínica del LEG ha sido sugerido en base a:

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Mayor frecuencia de la enfermedad en mujeres en etapa reproductiva.

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Exacerbación de la enfermedad durante los ciclos menstruales.

LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO.

ANTIGENO BLANCO DNAds

DNA DNAss desnaturalizado

FUNCION Información genética

FRECUENCIA EN LEG (%) 70

Información genética

40

Histonas

H1, H2A, H2B, Estructura del nucleosoma 70 H3, H4

Sm

RNPsn Componente del proteínas B, eplicesoma B1,D,E. Proteínas de 60 Desconocida y 52 kD

SS-A/Ro SS-B/La

Proteína de 48 Regulación de la kD transcripción de la RNA polimerasa 3 RNP ribosomal Fosfoproteínas Síntesis de proteínas de 38, 16 y 15 kD asociadas a ribosomas

30 35 15 10

1

CLÍNICA

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Síntomas generales

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Astenia, fiebre y pérdida de peso suelen formar parte del cuadro clínico inicial, y con frecuencia son atribuidos a otras causas distintas al LEG, contribuyendo así a un diagnóstico erróneo.

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Eritema malar 58% Fiebre 52% Fotosensibilidad 45% Nefropatía 39% Serositis 36% Raynaud 34%

Trombocitopenia 22% Síndrome seco 16%

Ac anti-DNAn positivos a títulos elevados. Ac anti-Sm positivos. Ac antifosfolipidos: 1. Ac anticardiolipina, anticoagulante lúpico, VDRL falsamente positivo durante >6 meses. 2. Anticuerpos antinucleares 11. (ANA) positivos a títulos elevados, en cualquier momento de la enfermedad y en ausencia de fármacos conocidos como causantes de lupus inducido o pseudolupus.

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Las alteraciones hematológicas y la citopenia (en varios de sus aspectos como anemia, anemia hemolítica, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, linfopenia) forman parte de todos los sistemas de criterios diagnósticos o de actividad.

Trombosis 14% Linfadenopatía 12% Lesiones discoides 10%

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Anemia, como tal un descenso de hemoglobina por debajo de 11 g/dl oscila entre 30 y 78% de los casos.

Miositis 9% Anemia hemolítica 8%

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Anemia ferropénica por pérdidas digestivas (esteroides o AINEs) o ginecológicas crónicas.

Afección pulmonar 7% Lesiones cutáneas subagudas 6%

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La anemia hemolítica autoinmune aparece en el 2 y el 18% de los casos. Se caracteriza por reticulocitosis, positividad para la prueba de Coombs directa, elevación de bilirrubinas, elevación en niveles de DHL

Corea 2%

CRITERIOS CLASIFICATORIOS 1. Exantema malar. 2. Lupus discoide. 3. Fotosensibilidad. 4. Úlceras orales o nasofaríngeas indoloras. 5. Artritis: No erosiva en más de 2 articulaciones periféricas. 6. Serositis: a) Pleuritis. b) Pericarditis. 7. Afección renal: a) Proteinuria persistente superior a 500 mg/24 h. b) Cilindros celulares.

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Leucocitos

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Los criterios diagnósticos de la ARA establecen el limite inferior a 4.000 células/mm3.

–

Se detecta leucopenia en el 35-66% de los casos.

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Plaquetas

–

La trombocitopenia (recuento inferior a l00.000 plaquetas por mm3) se comprueba entre el 7 y el 30% de los casos. CLASIFICACION DE LA NEFRITIS LUPICA (OMS)

Afección neurológica: Convulsiones que no puedan ser atribuidas a otras causas.

9.

Trombocitopenia inferior a 100,000 en ausencia de fármacos causales Alteracion inmunologica

LABORATORIO

Livedo reticularis 14%

8.

Linfopenia inferior a 1,500 en dos o más ocasiones

Para que un paciente sea clasificado como LEG deberán cumplirse, en cualquier momento de la evolución, de la enfermedad, cuatro o mas de los criterios aceptados.

Ulceras orales 24%

– –

Leucopenia inferior a 4,000 en dos o más ocasiones

10.

– – –

Artritis 84%

Anemia hemolítica.

Psicosis que no pueda ser atribuida a otras causas. Alteración hematológica:

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CLASE I: Normal CLASE II: GMN Mesangial CLASE III: GMN Focal y Segmentaria CLASE IV: GMN Proliferativa Difusa CLASE V: GMN Membranosa

CLASIFICACION DE LA NEFRITIS LUPICA (OMS) MESANGIAL

MESANGIAL

FOCAL Y SEGMENTARIA

PROLIFERATIVA DIFUSA

MEMBRANOSA

IIA

IIB

III

IV

V

SINTOMAS NO HIPERTENSION NO

NO NO

NO +/-

SX NEFROTICO, IRC COMUN

SX NEFROTICO INICIO TARDIO

PROTEINURIA NO

< 1 g/d

< 2 g/d

1-20 g/d

3.5-20 g/d

HEMATURIA

NO

5-15

5-15

MUCHOS

NO

LEUCOCITURIA NO

5-15

5-15

MUCHOS

NO

CILINDRURIA

+/-

+

MUCHOS

NO

NO

LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO.

2

DEP. CREAT.

Nl

Nl

60-80

< 60

Nl

CH50

Nl

Nl – BAJO

BAJO

MUY BAJO

Nl

C3, C4

Nl

Nl – BAJO

BAJO

MUY BAJO

Nl

Anti-DNA

Nl

Nl - ALTO

ALTO

MUY ALTO

Nl

COMPLEJOS INMUNES

Nl

Nl - ALTO

ALTO

MUY ALTO

Nl

CLASIFICACION HISTOLOGICA DE LA NEFRITIS LUPICA Indice De Actividad Cambios proliferativos Necrosis/cariorrexis Medias lunas celulares Infiltración por leucocitos Trombos hialinos Inflamación intersticial Indice De Cronicidad Glomérulos esclerosados Medias lunas fibrosas Atrofia celular Fibrosis intersticial LABORATORIO



VSG

–

Suele estar elevada durante los brotes de actividad de los pacientes con LEG y en el curso de complicaciones infecciosas.

–

Incluso fuera de los períodos activos está con gran frecuencia por encima de los valores normales.

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El estudio de los autoanticuerpos es útil para el diagnóstico, tanto por su sensibilidad (ANA) como por su especificidad (anti DNAn, anti Sm). TRATAMIENTO Medicamentos sintomaticos: Analgésicos AINEs Tratamiento Esteroideo Esteroides de vida media corta Esteroides de vida media intermedia Medicacion Inmunosupresora Azatioprina Antimaláricos Metotrexate Ciclofosfamida Ac. Micofenólico Bolos intravenosos de esteroides Medicacion Inespecifica Hipolipemiantes Danazol Antihipertensivos Diuréticos Hemorreológicos Vasodilatadores Anticonvulsivantes Broncodilatadores….

LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO.

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