Byron Núñez Freile Lipopéptidos: Daptomicina Byron Núñez Freile Los lipopéptidos son estructuras polipeptídicas enlaza
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Byron Núñez Freile
Lipopéptidos: Daptomicina Byron Núñez Freile
Los lipopéptidos son estructuras polipeptídicas enlazadas a un ácido graso de cadena lateral de origen natural obtenido de los suelos del Monte Ararat (Turquía) a partir del actinomiceto esporulante Streptomyces roseosporus, el cual produce un complejo denominado A-21978, del que se obtienen cinco componentes. Uno de ellos, la daptomicina, es un lipopéptido cíclico semisintético desarrollado por el laboratorio Ely Lilly a partir de un proceso de fermentación con la ayuda de Actinoplanes utahensis el cual produce una deacilasa, la que elimina el terminal N-acil del complejo A-21978.
Estructura química La daptomicina es un lipopopéptido cíclico compuesto de trece aminoácidos, ligado a una cadena lateral de ácido graso (N-deca-
moil) con el aminoácido triptófano. Es una molécula polar lipofílica pesada con una gran masa molecular de cerca de 1639 Daltons. Ver Figura No. 1 O
H 2N
O H 1 N O
0 N 2 H NH
HO
O O
N H OH
O
O
O O NH 2 O H 3 N
OH
O 4 O
N 13 H
12 N H
10
11 N H
H NH 5 N 6 O
O
H N
H N
7 O
O O
HN 9 HN
O O 8
O OH
OH
NH 2 Tomado de Roble et al.
Figura No. 1. Estructura química de la daptomicina. La biosíntesis de la daptomicina es un proceso muy complejo que implica la acción de sintetasas peptídicas no rIbosomales. Por lo que para su producción se necesita de complejos mecanismos tecnológicos de fermentación.
Mecanismo de acción. No se conoce de manera exacta el mecanismo de acción de la daptomicina en su actividad bactericida en contra de los cocos Gram positivos como los estafilococos. Mas 37
Lipopéptidos: Daptomicina es primordial la presencia de iones de calcio para su actividad antimicrobiana. Las moléculas de apo-daptomicina frente a la membrana bacteriana ante la presencia de Calcio en una relación de 1-1, le permite construir un polímero circular de 14 a 16 unidades de daptomicina ligada al Calcio. Esta formación miceliar se adhiere a la membrana citoplasmática de la bacteria, la que por la presencia nuevamente de Calcio se disocia y se inserta en la misma por medio de las cadenas laterales de ácidos grasos del antibiótico, los cuales se ligan a los lípidos de la membrana bacteriana. Llevando a la formación de poros dentro de la membrana, lo cual la despolariza mediante la salidada de potasio y despolarización de la membrana alterando los procesos biológicos de la membrana citoplasmática bacteriana con la subsecuente muerte y lisis de la misma. Ver figura No 2. apo-daptomicina
adición de Ca2 ≥ (1:1) ratio
Formación de micelas 14-16 unidades daptomicina
La actividad bactericida de la daptomicina disminuye en presencia de albúmina y surfactante pulmonar. Tiene una importante actividad sobre los biofilms lo que le permite recomendar en infecciones de dispositivos protésicos y catéteres.
Mecanismo de resistencia Se han reportado muy pocos fallos terapéuticos a la daptomicina. Estos se atribuyen a alteraciones de la membrana citoplasmática y de la pared celular de la bacteria. Puede aparecer resistencia a la daptomicina en infecciones estafilocócicas previamente tratadas con vancomicina y el consiguiente fallo terapéutico. Para la evaluación de resistencia in vitro es necesario añadir calcio al medio de cultivo.
Espectro antimicrobiano Daptomicina es inactivo en contra los microorganismos Gram negativos, ya que no puede atravesar la pared celular de estas bacterias. La daptomicina actúa sobre la membrana celular de los cocos Gram positivos como: • S. aureus, sensibles y resistentes a meticilina. • Estafilococos coagulasa negativos, sensibles y resistentes a meticilina.
aproximación a la membrana bacterial disociación e inserción facilitada por Ca2
• Enterococcus faecalis, sensibles y resistentes a vancomicina • Enterococcus faecium, sensibles y resistentes a vancomicina
Tomado de Roble et al.
Figura No. 2. Mecanismo de acciòn de la daptomicina. 38
El uso previo de gentamicina puede favorecer la penetración intracelular y efectividad de daptomicina en infecciones estafilocócicas. Se ha observado sinergia con betalactámicos y rifampicina.
Byron Núñez Freile
Farmacocinética La daptomicina tiene un modelo farnacocinético plasmático de tipo bicompartimental y una eliminación de primer orden. La daptomicina tiene una altísima distribución en el espacio extracelular con una alta unión a las proteinas plasmáticas. Debido a su alto peso
molecular no penetra de manera adecuada en el LCR. Poca penetración en LCR alrededor del 5% y el líquido alveolar menor del 10%. No tiene metabolismo hepático y tiene una elevada eliminación renal. Un resumen de las características farmacocinéticas de la daptimicina se aprecia en la Tabla No 1.
Lipopéptidos Daptomicina Biodisponibilidad Pico Sérico
No disponible en forma oral 4 mg x Kg = 58 mcg/ml 6 mg x Kg = 99 mcg/ml
Vida Media
8,1-29.8 horas
Fijación Proteica
92 %
Volumen de Distribución
0,096 L/Kg
Metabolismo
Escaso
Eliminación
Renal 80%
Tabla No. 1. Características farmacocinéticas de la daptomicina.
Usos clínicos La FDA recomienda a la daptomicina en infecciones de piel y tejidos blandos causados por cepas susceptibles de cocos Gram positivos incluyendo S. aureus Meticilino Sensible y Meticilino Resistente, así como en las bacteremias y endocarditis causadas por S. aureus Meticilino Sensible y Meticilino Resistente. También se lo recomienda en infecciones causadas por cocos Gram Positivos como: • • • • • •
Abscesos esplénicos Infecciones del sitio quirúrgico Abscesos hepático Osteomielitis aguda o crónica Infección en el pie diabético Artritis séptica
No se la recomienda en el manejo de Neumonía.
Efectos Adversos Generalmente es bien tolerada y puede producir: constipación, náusea, cefalea. Aumento falso positivo del INR, aumento de LDH y fosfatasa alcalina. Raramente aumento reversible de la CPK en 0,2 %, por lo que se debe monitorear ante la presencia de mialgias y debilidad muscular en especial con dosis superiores a 6 mg/ kg de peso. Raros: Neuropatía, ictericia y colitis por C. difficile asociada.
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Lipopéptidos: Daptomicina
Seguridad en el embarazo Fármaco de Categoría B. No se ha observado teratogenicidad en animales.
Contraindicaciones La daptomicina no debe administrarse para el manejo de neumonía debido al hecho de que se inactiva en el surfactante alveolar ante la presencia del ión calcio. No administrar en pacientes con antecedentes de miopatías.
Interacciones medicamentosas La daptomicina no interactúa con el citocromo P-450. Se han realizado estudios de interacciones con aztreonam, tobramicina, warfarínicos, simvastatina y probenecid. Se recomienda la interrupción de los inhibidores de la Coenzima-A Reductasa (estatinas) mientras dura la terapia con daptomicina (riesgo de miopatía).
Dosis, preparados y vías de administración. La daptomicina se formula exclusivamente para administración parenteral. Se administra en 30 minutos en solución salina al 0,9 %. No administrar por vía IM. No se recomienda su administración con diluyentes que contengan dextrosa. La daptomicina se recomienda administrar en dosis de 4-6 mg/kg de peso. Siendo las dosis altas recomendadas para endocarditis e infecciones graves. En pacientes con insuficiencia renal grave se recomienda corregir la dosis debido al riesgo aumentado de miopatìa tóxica. En la Tabla No. 2, se encuentra un resumen de su presentación, dosis, preparados y vías de administración.
Lipopéptidos Antibiótico Presentación Grupo Daptomicina Frascos de Adultos Cubicin® 500 mg Niños Cubist Insuficiencia Hepática Insuficiencia renal
Dosis 4 a 6 mg/kg de peso No se recomienda No disminuir la dosis.
Intervalo Vía q 24 h IV
Cl Cr >30 mL/min. No modificar la dosis. Cl Cr