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• Josselyn Gutierrez

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ÍNDICE DE CONTENIDOS UNIDAD 1: FARMACOCINÉTICA Y MODELACIÓN 1.1. Introducción a la farmacia y su relación con la Biofarmacia 1.2. Relación dosis y efecto 1.3. Proceso LADME 1.4. Determinación de los procesos farmacocinéticos de velocidad: Ka, Ke, Ki 1.5. Determinación de los parámetros de distribución 1.6. Parámetros de eliminación 1.7. Parámetros de estancia UNIDAD 2 – PARTE I: ANÁLISIS COMPARTIMENTAL 2.1.1. Concepto de modelo farmacocinético 2.1.2. Modelo monocompartimental abierto 2.1.3. Determinación de los parámetros farmacocinéticos 2.1.4. Modelo abierto de dos compartimientos 2.1.5. Administración intravenosa. 2.1.6. Cálculos de parámetros a partir de una inyección intravenosa rápida 2.1.7. Nivel del fármaco en el compartimiento periférico 2.1.8. Cálculo de parámetros farmacocinéticos en el caso de una administración intravenosa a velocidad constante. 2.1.9. Cálculo de la constante de velocidad de absorción en un modelo de dos compartimentos: método de Loo y Riegelman 2.1.10. Modelo no compartimental 2.1.11. Cinetica no lineal UNIDAD 2 – PARTE II: RUTA DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS 2.2.1. Ruta de administración de fármacos

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2.2.1.1. Oral 2.2.1.2. Sublingual y rectal 2. 2.1.3. Intravenosa 2. 2.1.4. Subcutánea e intramuscular 2.2.1.5. Inhalatoria 2.2.1.6. Tópica y otras vías UNIDAD 3: FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN 3.1. Mecanismos de absorción y secreción de los fármacos 3.2. Acceso de los fármacos a la circulación sistémica 3.3. Factores fisiológicos 3.4. Factores físico-químicos 3.5. Factores de la formulación 3.6. Procesos de pérdida durante la absorción UNIDAD 4: FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIÓN 4.1. Definición y procesos implicado en la distribución, y ecuaciones 4.2. Velocidad y magnitud de la distribución 4.3. Distribución del Fármaco en el SNC y barrera placentaria 4.4. Enlace a proteínas plasmáticas y tisulares primera parte 4.5. Enlace a proteínas plasmáticas y tisulares segunda parte 4.6. Factores fisiológicos y fisiopatológicos que alteran el volumen de distribución UNIDAD 5: FACTORES RELACIONADOS CON EL METABOLISMO 5.1. Efecto del primer pasaje 5.2. Reacciones metabólicas de primera fase 5.3. Reacciones metabólicas de segunda fase 5.4. Introducción a la inhibición enzimática 5.5. Aclaración hepática 5.6. Disponibilidad sistémica UNIDAD 6: FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA EXCRECIÓN

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6.1. Introducción a la excreción, breve descripción de las vías de eliminación 6.2. Excreción renal, factores que intervienen en el acaparamiento renal de fármacos 6.3. Excreción biliar e intestinal, hemodiálisis y excreción mamaria 6.4. Excreción Salival y otros tipos de excreciones y cambios farmacodinámicos en la insuficiencia renal 6.5. Prescripción y Dosificación en los enfermos renales reglas para ajuste de dosis UNIDAD 7: FARMACOCINÉTICA CLÍNICA: MÉTODOS DE AJUSTE DE DOSIS 7.1. Introducción 7.2. Métodos de ajuste de dosis 7.3. Cálculo de las concentraciones en estado estacionario 7.4. Cálculos de Cmax y Cmin en estado estacionario para intervalos y pautas iguales 7.5. Cálculo de Cmax y Cmin para tratamiento con intervalo y pautas de dosificación diferentes 7.6. Monitoreo farmacológico 7.7. Ajuste de dosis en pacientes pediátricos y geriátricos 7.8. Ajuste de dosis a pacientes con insuficiencia renal y/o hepática UNIDAD 8: BIOEQUIVALENCIA Y BIODISPONIBILIDAD 8.1. Conceptos, definiciones e importancia 8.2. Ensayo in vitro 8.3. Clasificación de biodisponibilidad y diseño experimental 8.4. Ensayo de biodisponibilidad y bioequivalencia 8.5. Correlación in vivo e in vitro 8.6. Ensayos de bioequivalencia: metodología UNIDAD 9: EJERCICIOS APLICATIVOS DE ANÁLISIS COMPARTIMENTAL, FARMACOCINÉTICA Y MODELACIÓN 9.1. Ejercicio modelo abierto monocompartimental iv rápida 9.2. Ejercicio modelo abierto monocompartimental iv lenta 9.3. Ejercicio modelos abierto de dos compartimentos iv rápida

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9.4. Ejercicio modelos abierto de dos compartimentos iv lenta 9.5. Ejercicio modelo no compartimental 9.6. Ejercicio cinético no lineal

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UNIDAD 1 FARMACOCINÉTICA Y MODELACIÓN ∆ Introducción a la farmacocinética y su relación con la biofarmacia ∆ Relación dosis y efecto. ∆ Proceso LADME ∆ Determinación de los parámetros farmacocinéticos de velocidad: Ke, Ka, Kij. ∆ Determinación de los parámetros de distribución. ∆ Parámetros de eliminación: Aclaramiento, Tiempo de vida media. ∆ Parámetros de estancia: Tiempo promedio de residencia (MRT), Área bajo la curva (AUC), Área bajo la curva primer momento (AUMC)

Referencia Bibliográfica

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1. FARMACOCINÉTICA Y MODELACION 1.1. INTRODUCCIÓN A LA FARMACOCINÉTICA Y SU RELACIÓN CON LA BIOFARMACIA Tanto para fabricar, prescribir y dispensar un medicamento es necesario que estos obtengan una eficacia terapéutica simultáneamente con la seguridad y bienestar que se debe tener en cuenta para el enfermo. Recalcando que todo fármaco es un veneno mortal, se debe realizar un balance óptimo entre el beneficio y efectos colaterales no deseados de dicho medicamento, antes de determinar su interés clínico. Así como se muestra la Fig.1.1. Respuesta farmacológica asociada al efecto terapéutico

Incidencia del efecto terapéutico

Respuesta farmacológica asociada al efecto tóxico

Incidencia efecto tóxico

Relación Beneficio Riesgo INTERES CLINICO del

Figura 1.1. Interés clínico de un medicamento (1)

Para cumplir este objetivo, es decir; asegurar tanto a médicos y pacientes que la fórmula de un fármaco administrado sea efectivo y seguro, se requiere tener criterios ecuánimes para determinar las equivalencias de los distintos medicamentos que son similares pero producidos por diferentes proveedores. Es importante referente a la eficacia clínica, lo indicado por A.H. Beckett: “Un fármaco no es lo que se administra a un hombre, lo que realmente se administra es un preparado (medicamento o forma farmacéutica) el cual contiene un fármaco”. Demostrando que la biodisponibilidad, es uno de los métodos claros y actuales que permiten evaluar un preparado del medicamento de referencia frente a la equivalencia química considerado anteriormente como único criterio de aceptabilidad. Hasta finales de la década de los 40 se consideraba el llamado “arte farmacéutico” para crear medicamentos, pero a partir de esta fecha el avance de la ciencia permite adaptar conceptos básicos de las diferentes ramas de la ciencia (bioquímica, física, química, etc..) estableciendo distintas metodologías científicas para diseñar y reformular nuevos medicamentos. Acontecimientos interesantes acerca de los métodos físico-químicos de análisis permitieron establecer estrictas directrices en cuanto al contenido de fármaco que deberá contener un

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medicamento. A partir de la década de los 60, surge la BIOFARMACIA; rama independiente de las ciencias farmacéuticas que evalúa de forma cuantitativa los distintos procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación que sufre un fármaco dentro del ser humano. Entonces la definición de forma farmacéutica o medicamento va incluir diferentes características como: naturaleza química, estado físico, distribución del tamaño de la partícula y el área superficial del fármaco propias de dicho medicamento. En 1961 Según G. Levy, define al objetivo de Biofarmacia como ”El estudio de algunas de las propiedades del fármaco y su forma farmacéutica y los efectos observados siguiendo la administración del fármaco en sus variadas formas farmacéuticas”. También J.G.Warner amplia esta definición expresando “La Biofarmacia es la influencia de la formulación en la actividad terapéutica”. En 1971, V. Manninen y col., y J. Lindebaum y col., empiezan a explicar el comportamiento irregular de distintos medicamentos como sucede con el estudio de las tabletas de Digoxina desde 1925, presentaba efectos tóxicos e incluso mortales. En la tabla I, se presentan datos obtenidos de 19 pacientes estabilizados con Digoxina 0,25mg denominados “A”, a los cuales se midieron niveles plasmáticos de Digoxina durante varios días y luego se cambió a otra marca de tabletas denominadas “B” a los mismos niveles de dosis. El nivel plasmático de Digoxina se elevó en un 48%, desde una concentración de 1.85 a 2.74 ng/ml y 3 de estos pacientes presentaron signos de intoxicación digitálica. Después de 5 días con la tableta “B”, a estos pacientes se le cambió nuevamente a la tableta “A” y a los 4 días siguientes sus niveles plasmáticos de Digoxina disminuyeron un 40 %, volviendo a lo que presentaron en promedio con la tableta “A”. Ciertamente si este fuera un estudio de dosis fijas, a los pacientes con que tomaron tabletas “B” se mantendrían tomando menos tabletas al día, ya que presentaron una mejor absorción. Estos hechos presentan de manera demostrativa el criterio de la biodisponibilidad, ya que esta digitalización es vida o muerte para el paciente. Tratamiento con Digoxina 0,25 mg

Período

Tableta "A"

Inicial

Tableta "B"

Medio

Tableta "C"

Final

Concentración plasmática de digoxina (ng/ml) 1.85 diferencia 0.89 o 48% 2.74

1.95 diferencia 0.78 0 40% Tabla 1.1. Estado promedio de equilibrio en 19 pacientes tratados con Digoxina (1)

Durante algunos años pasaron por alto estos resultados críticos, en países como Estados Unidos que presentaron úlceras y perforaciones del intestino delgado; al igual que sucede con la ineficacia del éter de eritromicina que no podía ser absorbida, esto sucedió hace aprox. 19 años. 1.2. RELACIÓN DOSIS Y EFECTO 1.3. PROCESO LADME (LIBERACIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN)

ABSORCIÓN,

DISTRIBUCIÓN,

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Es una rama importante de la farmacología estudia el paso de los fármacos a través del organismo en función del tiempo y de la dosis.(1) Esta ruta comprende los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos que por sus siglas se conoce como ruta LADME(1) 1.3.1. Liberación Proceso que permite que la sustancia activa quede disponible desde el medicamento. Sería la separación del principio activo de los excipientes.(2) Fases:  Disgregación: Paso de formas sólidas a partículas más pequeñas.  Disolución: paso de las formas sólidas a solución. Es el paso con mayor transcendencia en su posterior absorción.  Difusión: paso del fármaco disuelto a través del fluido Factores que afectan a la velocidad de disolución: Solubilidad del fármaco. La solubilidad es mayor si:  Amorfo>Cristalino  Anhidro>Hidratado  Metaestable>Estable Tamaño de partícula: disminuye tamaño de partícula, aumenta velocidad de disolución Viscosidad: aumenta la viscosidad, disminuye velocidad de disolución Temperatura: aumenta la Temperatura aumenta velocidad de disolución Agitación: la agitación aumenta la velocidad de disolución (2).

Figura 1.2. Proceso de liberación de fármacos (2)

8

1.3.2. Absorción El fármaco pasa desde el punto de entrada hasta el torrente sanguíneo. En la administración intravenosa no existe este proceso, ya que entra directamente en la sangre. La absorción sistémica de un fármaco depende de:  Propiedades fisicoquímicas del fármaco.  Anatomía y fisiología del lugar de absorción.  Forma farmacéutica.(3) 1.3.3. Distribución Desde la sangre, el fármaco, según sus características se distribuye por el organismo. Mediante este proceso llegará a los lugares donde se producirá la acción.

Figura 1.3.. Proceso de distribución de fármacos (3).

1.3.4. Metabolismo o biotransformación Proceso mediante el cual los fármacos se transforman en sustancias inactivas o parcialmente activas. En algunos casos se transforman en sustancias más activas. La mayoría de los medicamentos se metabolizan en el hígado.(3) 1.3.5. Eliminación Los fármacos son expulsados de nuestro organismo mediante el proceso de excreción. Éstos se pueden eliminar tras la metabolización o inalterados. Las vías de salida son diversas, siendo las más importantes las vías urinaria y biliar-entérica. También puede excretarse por sudor, saliva, leche y epitelios descamados. Estos son los últimos lugares que visita el fármaco en su viaje por nuestro organismo. Por tanto, el viaje del fármaco por nuestro organismo se compone de una serie de procesos encadenados, algunos favorecen su absorción y otros la entorpecen, pero es precisamente este equilibrio lo que hace posible que los fármacos nos curen sin destruirnos.(4). 1.4. DETERMINACIÓN DE LOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DE VELOCIDAD: KE, KA, KIJ 1.4.1. Constante de absorción Ka

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La velocidad está determinada por la constante de absorción (ka) y el número de moléculas disponibles.(5) Se define como la probabilidad que tiene una molécula de absorberse en unidad de tiempo. Mientras > es la Ka > mayor s su velocidad de absorción.  Cinética de absorción de orden cero (0)

Concentració n

Cuando la velocidad de trasferencia del fármaco es constante e independiente de la concentración.

dc/dt= Ko (1.1) Tiempo Figura 1.4. Cinética de absorción de orden cero (5)

 Cinética de absorción de orden 1:

Concentració n

Cuando la cantidad de fármaco que penetra en la sangre por unidad de tiempo en la concentración. (5)

dc/dt=K*C (1.2) Tiempo Figura 1.5. Cinética de absorción de orden cero

1.4.2. Constante de velocidad de eliminación (Ke) Expresa el porcentaje del fármaco eliminado cada hora.

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Es un factor de proporcionalidad que se relaciona con la velocidad de eliminación del fármaco.(5) Esta constante indica la velocidad a la que se elimina un fármaco. Como mayor sea la constante, más velocidad de eliminación del fármaco. Las constantes pequeñas dan velocidades de eliminación lentas. (5)  Cinética mixta o de Michaels – Menten Es una tercera cinética de eliminación, y es mixta debido a que primero está en orden cero y después en orden 1 Es una cinética de eliminación donde comienza estando saturada (de orden 0) y luego cuando la concentración del fármaco disminuye hasta un nivel de concentración plasmática determinada pues comienza a comportarse como una cinética de orden 1, es decir, exponencial. .(5)  Constantes kij o K y K : 12

21

K : Constante de distribución del compartimiento central al periférico. 12

K : Constante de distribución del compartimiento periférico al central.(5) 21

1.5. DETERMINACIÓN DE LOS PARÁMETROS DE DISTRIBUCIÓN. 1.5.1. Volumen aparente de distribución (Vd) Permite estimar la amplitud de la distribución de un fármaco en el organismo. Es el volumen corporal en que tendría que haberse disuelto el fármaco para alcanzar la misma concentración que la encontrada en el plasma.(6) Cuando un fármaco se une a los tejidos, solo queda circulando una pequeña parte de la dosis, por lo que la concentración plasmática será baja y el volumen de distribución grande.(7) Los que se unen en alta proporción a proteínas plasmáticas, como permanecen mayoritariamente en el espacio vascular, presentarán, bajo volumen de distribución.(6) Cada fármaco se distribuye en el cuerpo de manera específica. Algunos se concentran en el tejido adiposo, otros en el líquido extracelular y otros se unen en gran medida a determinados tejidos.(7) El volumen de distribución no es un volumen real, sino un volumen aparente que relaciona la cantidad total del fármaco que hay en el organismo en un determinado momento con la concentración plasmática:(8) 𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜

Vd = 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚á𝑡𝑖𝑐𝑎 (1.3) El volumen real en el que se distribuyen los fármacos depende de: a) sus características fisicoquímicas que condicionan su paso a través de las membranas; b) el peso del individuo y c) la proporción de agua por kilogramo de peso. (8) 1.5.2. Coeficiente de distribución

11

El volumen de distribución se expresa en unidades de volumen, siendo un parámetro característico de cada fármaco. Si se divide el volumen de distribución por el peso corporal, se obtiene el coeficiente de distribución, que es un parámetro general del fármaco válido para todos los individuos de peso, estatura y complexión normales.(6) ∆´=

𝑉𝑑 𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜𝑟𝑎𝑙

(1.4)

Este es útil para calcular el tamaño de las dosis individuales y los intervalos de administración de fármacos.(9) 1.6. PARÁMETROS DE ELIMINACIÓN: ACLARAMIENTO, TIEMPO DE VIDA MEDIA 1.6.1. Aclaramiento (Cl) Se puede considerar como la capacidad intrínseca que tiene el cuerpo, o sus órganos de eliminación, para eliminar un fármaco de la sangre o del plasma. Se expresa en volumen por unidad de tiempo. El aclaramiento no es un indicador de la cantidad de fármaco que se está eliminando; solo representa el volumen teórico de sangre o de plasma que es lavado de fármaco completamente, durante un periodo de tiempo dado. La cantidad de fármaco eliminado depende de la concentración de fármaco en el plasma, así como del aclaramiento. (10) Los factores que alteran el aclaramiento son:      

Peso corporal Área de superficie corporal Unión a proteínas plasmáticas Coeficiente de extracción Función renal y hepática Disminución del rendimiento cardíaco(10)

El aclaramiento corporal total (Cl) se calcula a partir de la dosis absorbida (D. f) y del área bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmáticas:(10) Cl =

𝐷.𝑓 𝐴𝑈𝐶

(1.5)

1.6.1.1. Aclaramiento hepático (ClH) Depende del flujo sanguíneo hepático (QH), de la fracción libre del fármaco en sangre (Fls) y de la capacidad metabólica del hepatocito o aclaramiento intrínseco(Cl i).(8) (1.6) 1) Fármacos dependientes del flujo sanguíneo hepático. Tienen una alta fracción de extracción hepática, superior a 0,8, por lo que el aclaramiento intrínseco es mucho mayor que el flujo sanguíneo hepático, por lo que:(8) ClH = QH

(1.7)

12

2) Fármacos dependientes de la capacidad metabólica. Tienen una baja fracción de extracción, por lo que el aclaramiento intrínseco es mucho menor que el flujo sanguíneo hepático, y una pobre unión a las proteínas del plasma, así que:(8) (1.8)

ClH = Cli

3) Fármacos dependientes de la capacidad metabólica y de la unión a las proteínas plasmáticas. Tienen una baja fracción de extracción y una alta unión a proteínas por lo que:(8) (1.9) ClH = Fls * Cli 1.6.1.2. Aclaramiento renal (ClR) Se calcula a partir de la orina recogida durante un periodo mayor de 5 semividas de eliminación del fármaco, dividiendo la cantidad de fármaco eliminada por la orina (concentración del fármaco en la orina por el volumen de orina) por la concentración plasmática media durante ese período (Cp) y por el tiempo durante el que se ha recogido la orina (t):(8) (1.10)

A su vez, la concentración plasmática media durante ese período se calcula dividiendo el área bajo la curva (AUC) entre el tiempo de recogida de la orina, por lo que:(8) (1.11) 1.6.2. Tiempo de vida media (t1/2) La constante de velocidad de eliminación (Ke) se expresa a menudo en términos de vida media de un fármaco, un valor que se aplica de forma más conveniente al escenario clínico. La vida media de un fármaco es la cantidad de tiempo necesaria para que la cantidad total de fármaco en el cuerpo o la concentración plasmática del fármaco, descienda a la mitad:(10)

t1/2 =

0,693

(1.12)

𝐾𝑒

1.7. PARÁMETROS DE ESTANCIA 1.7.1. Área bajo la curva (AUC) Se define como la integral de la concentración plasmática en función del tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito. (3) Es un parámetro farmacocinético que mide la concentración de fármaco que llega a la circulación sanguínea en un periodo determinado de tiempo después de administrar un fármaco. (Fig.1. 11)

13

La importancia del cálculo de AUC radica en que representa la exposición total del organismo a un principio activo y además es útil en la evaluación y comparación de perfiles de biodisponibilidad entre fármacos. (11) El AUC es proporcional a la dosis administrada e inversamente proporcional a la Ke. Cálculo de AUC: 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠

𝐴𝑈𝐶 = 𝑉𝑑∗𝐾𝑒 (1.13) 𝐶𝑝˳ =

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠

𝐴𝑈𝐶 =

𝑉𝑑 𝐶𝑝˳ 𝐾𝑒

(1.15) (1.16)

Figura 1.6. Área Bajo la curva (11).

Para el cálculo del área bajo la curva hay tres métodos, pero el más sencillo es el del cálculo mediante los trapezoides. (9) 𝐴𝑈𝐶 =

(𝐶𝑝1+𝐶𝑝2)−(𝑡1−𝑡2) 2

(1.17)

Figura 1.7. Método de trapezoides para cálculo de AUC (9)

14

1.7.2. Área bajo la curva primer momento (AUMC) Es el área bajo la curva observada para producto del tiempo y la concentración frente al tiempo. (9) Su utilidad radica en que permite obtener el Mrt. 1.7.3. Tiempo promedio de residencia (MRT) Es el tiempo que en promedio tarda en eliminarse el 63.2 % de las moléculas del fármaco del organismo. (12) Se basa en que el tiempo que tardan en eliminarse las moléculas del organismo son equivalentes a las moléculas que han permanecido en el organismo. (12) Cálculo de TMR. Se da la relación: 𝑀𝑅𝑇 =

𝐴𝑈𝑀𝐶˳∞ 𝐴𝑈𝐶˳∞

(1.18)

De donde: AUCM: Área bajo la curva en el primer momento. AUC: Área Bajo la curva.

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Juárez-Olguín et al. - 2009 - Comportamiento del proceso LADME de los medicament.pdf [Internet]. [citado 19 de julio de 2020]. Disponible en: https://www.medigraphic.com/pdfs/actpedmex/apm-2009/apm091f.pdf 2. Sacyl 5 [Internet]. [citado 19 de julio de 2020]. http://antia.usal.es/TOLes/MM/3Enfermeria/Presen2/db11bltt.htm

Disponible

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3. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA.pdf [Internet]. [citado 20 de julio de 2020]. Disponible en: http://cofsegovia.portalfarma.com/Documentos/Curso%20Fisioterap%C3%A9utas/2.%20Farmacocin%C3%A9tica%20y%20Farmacodinamia.pdf 4. LADME, el viaje del fármaco por el organismo [Internet]. Canal Biosanitario. 2016 [citado 21 de julio de 2020]. Disponible en: https://revistadigital.inesem.es/biosanitario/ladme-el-viaje-del-farmaco-por-el-organismo/ 5. farmacocinetica_3_4328.pdf [Internet]. [citado 24 de julio de 2020]. Disponible en: http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/farmacocinetica_3_4328.pdf 6.

Rabasco Álvarez AM. Biofarmacia y farmacocinética básica.

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Flores J. Farmacología humana. 4ta ed. Barcelona: Mason; 2005.

9.

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10. Piola JC, Mastandrea CR. Guía práctica para el monitoreo de fármacos y drogas de abuso. Argentina: UNL; 2003. 11. Armijo J. Absorción, distribución y eliminación de fármacos. Academia [Internet]. 2009. Disponible en: file:///C: /Downloads/ABSORCION_DISTRIBUCION_Y_ELIMINACION_DE.pdf 12. Carrillo R. Zavaleta M. & Álvarez A. Importancia de los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos en la prescripción de antibióticos. Medigraphic [Internet]. Disponible en: https://www.medigraphic.com/pdfs/facmed/un-2013/un133b.pdf

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UNIDAD 2 – PARTE I ANÁLISIS COMPARTIMENTAL ∆ Concepto de modelo farmacocinético ∆ Modelo abierto monocompartimental o Para via IV rápida (determinación de parámetros farmacocinéticos) o Para via IV lenta o a velocidad constante o Para via de absorción

∆ Modelo abierto bicompartimental o Para via IV rápida o Para via IV lenta o Para via de absorción ∆ Modelo multicompartimental ∆ Modelo no compartimental ∆ Rutas de administración Referencia Bibliográfica

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2. PARTE I: ANÁLISIS COMPARTIMENTAL 2.1.1. CONCEPTO DE MODELO FARMACOCINÉTICO Según Aguilera (1), los modelos farmacocinéticos son esquemas empleados para la interpretación de fenómenos que se producen en el organismo, como resultado de la administración de un fármaco. Permiten describir y predecir las relaciones concentraciónefecto a partir de una información limitada como son las observaciones clínicas. Los modelos dan respuesta a una hipótesis planteada en las que se asegura que hay una confianza estadística del 95% y 5% de probabilidad de error. Los modelos farmacocinéticos permiten estimar:  Nos permiten calcular los parámetros farmacocinéticos necesarios para determinar la dosis, forma farmacéutica, vía e intervalo de administración más adecuado en cada caso.  La concentración plasmática máxima que se espera alcanzar tras una dosis inicial.  La posible acumulación del fármaco o sus metabolitos.  Describir el efecto de los cambios fisiológicos o patológicos en el proceso de absorción. El número de compartimentos necesarios para describir de manera adecuada el comportamiento de un fármaco en el organismo es el índice utilizado para clasificar estos modelos. Existen tres tipos de modelos farmacocinéticos: Los modelos farmacocinéticos pueden clasificarse en: Lineales y no lineales. Según Tébar (2), el modelofarmacocinético lineal es aquel cuyos procesos cinéticos describen una cinética de primer orden. En este tipo de modelo, existe una proporcionalidad directa entre la concentración y la velocidad, no hay variación en el volumen. Los parámetros farmacocinéticos no varían al cambiar la dosis. El área comprendida bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo es proporcional a la dosis administrada. Enel modelofarmacocinético no lineal, uno o más parámetros farmacocinéticos cambiaran al cambiar la dosis de un fármaco administrado, y la concentración a un tiempo determinado no es directamente proporcional a la variación de la dosis.

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Modelos farmacocineticos

Lineal

Monocompartimental

No lineal

Multicompartimental

Bicompartimental

MichaelisMenten

Figura 2.1.1. Clasificación de modelos farmacocinéticos (2)

Se entiende por compartimento una parte del organismo en la que se presume que el fármaco es uniformemente repartido y que presenta un análogo comportamiento farmacocinético. 1. “Compartimento central: Está conformado por plasma, fluido intersticial, agua intracelular y aquellos órganos o tejidos con un flujo sanguíneo elevado, entre ellos está el corazón, cerebro, riñones, pulmones e hígado. Este compartimento recibe el 75% del gasto cardiaco y representa únicamente el 10% de toda la masa corporal, y es en donde se distribuye el fármaco inicialmente, de manera inmediata y uniforme, para luego hacerlo a los otros compartimentos” (2). 2. “Compartimento periférico: Es el compartimento hacia el cual el fármaco difunde con mayor lentitud desde el central y que está constituido por tejidos poco perfundidos: piel, musculo, tejido adiposo, tejido óseo, y agua intracelular del cerebro. Estos órganos tienen un riego sanguíneo igual o inferior a 0,05 ml/g/min” (2). Las concentraciones plasmáticas observadas serán las que determinen el tipo de modelo requerido para describir el perfil cinético del fármaco. Porcentaje de masa corporal

Porcentaje de gasto cardiaco

Tejidos muy bien irrigados: corazón, cerebro, riñones, pulmones e hígado

10

75

Tejidos bien irrigados: Masa muscular

50

19

Tejidos pobremente irrigados: Grasa

20

6

Tabla 2.1.1. Composición de los tejidos y fluido sanguíneo (2).

19

2.1.2. MODELO MONOCOMPARTIMENTAL ABIERTO “El modelo monocompartimental es el más sencillo. Después de una administración, según este modelo, el fármaco se comporta como si se disolviera en un solo compartimento. Si se compara a este con un recipiente, su diámetro representara el volumen de distribución (Vd), la altura la concentración plasmática (Cp), y la salida la velocidad de eliminación. De esta forma, cuanto mayor sea el diámetro (Vd), menor será la altura (Cp), y por lo tanto la velocidad de eliminación será menor. Cuanto más se distribuya un fármaco, menor será la concentración plasmática y por lo tanto menor velocidad, prolongándose el tiempo de vida media (t1/2). El aclaramiento (CL) permanece constante puesto que es la relación entre la velocidad y la concentración plasmática, a diferencia del tiempo de vida media que se alarga medida que aumenta el volumen de distribución” 1,3 Partimos de la siguiente modelo funcional:

A b K e Figura 2.1.2. Representación de Modelo abierto Monocompartimental de Bolus IV (1).

En la ilustración 1: Ab: Cantidad de fármaco administrada por vía IV rápida Ae: Cantidad de fármaco recuperada por las excretas Realizando el balance de transferencia de masa: Velocidad de perdida = velocidad de eliminación de fármaco Expresando en forma diferencial: −dAb dt

−

dAe dt

= ke ∗ Ab

(2.1)

Donde:

20

dAb/dt: Velocidad de pérdida del fármaco en el cuerpo. dAe/dt: Velocidad de eliminación Ke: constante de eliminación Ab: cantidad de fármaco en el cuerpo Ae: cantidad de fármaco eliminado Recordando que: Vd=

𝐴𝑏 𝐶𝑝

(2.2)

Por lo tanto: Ab = Cp ∗ Vd

(2.3)

Reemplazando en la ecuación (2.1) −𝑉𝑑

𝐶𝑝 = 𝑉𝑑 ∗ 𝑘𝑒 ∗ 𝐶𝑝 𝑑𝑡

(2.4)

Que puede escribirse de la siguiente manera: 𝑑𝐶𝑝 = 𝑘𝑒 ∗ 𝐶𝑝 𝑑𝑡

(2.5)

Integrando para t=0 y t=t, tenemos: 𝐶𝑝 = 𝐶𝑝𝑜 ∗ 𝑒 −𝑘𝑒∗𝑡

(2.6)

La cual describe un transcurso exponencial de primer orden y, por tanto, la ecuación general del modelo. Con la aplicación de logaritmos se consigue linealizar la ecuación (2.2): log log 𝐶𝑝 = −

𝑘𝑒 ∗ 𝑡 + log log 𝐶𝑝𝑜 2,3

(2.7)

En la ecuación (2.3) tenemos que: Cp: concentración en sangre correspondiente al tiempo t Cpo: concentración en sangre correspondiente al tiempo t=0

21

18

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 16

14

Cpo

−𝐾𝑒/2.3 12

log Cp

C 10 8 C/2 6 4

𝑡 1Τ2

2 0 0

2

4

6

8

tiempo (h)

Figura 2.1.3. Representación del transcurso de datos sanguíneos obtenidos y trazados de acuerdo a la linealización de la ecuación (3).

2.1.3. DETERMINACIÓN DE LOS PARÁMETROS FARMACOCINETICOS 2.1.3.1. Determinación del volumen de distribución Si consideramos t=0, aplicando la ecuación general del Vd: Vd=

𝐴𝑏 𝐶𝑝

=

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝐶𝑝𝑜

(2.8)

2.1.3.2. Determinación de la constante de velocidad de eliminación Ke En la ecuación (2.3), dado que corresponde a la ecuación de una línea recta, -Ke/2.303 se corresponde a la pendiente, por lo que Ke pueda ser calculada del valor: 𝐾𝑒 = −2,3 (𝑝𝑒𝑛𝑑𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒)

(2.9)

De la ecuación (2.3), despejando el valor de t, y aplicando los criterios para definir t1/2:

𝑡

1⁄ 2

=

0,693 𝑘𝑒

(2.10)

2.1.3.3. Despejando ke, tenemos:

𝑘𝑒 =

0,693 𝑡

1⁄ 2

(2.11)

22

2.1.3.4. Área bajo la curva de niveles plasmáticos (AUC) La gran mayoría de estudios farmacocineticos se realizan a partir de curvas de niveles plasmáticos frente al tiempo. 𝟏⁄ 𝟐)

No de vidas medias (𝒕 transcurridas 0 1 2 3 4 5 6

Fracción de fármaco existente 1 0,5 (50%) 0,25 (25%) 0,125 (12,5%) 0,1 (10%) 0,05 (5%) 0,008(99%

Tabla 2.1.2. Relación entre vidas medias transcurridas y la fracción de fármaco eliminado (2)

2.1.3.5. Aclaramiento plasmático (CLp) Según Aguirre (1), el aclaramiento plasmático consiste en el volumen de plasma del cual se elimina el fármaco por unidad de tiempo, por parte del órgano (renal, hepático, etc) o por el organismo. Se refiere a la capacidad de los riñones para remover moléculas de sustancias del plasma sanguíneo y extraerlas en la orina. Se expresa en litros por hora (L/H). 𝐶𝑙 = 𝑑𝑄/𝑑𝑡/𝐶

𝑑𝑄 𝑑𝑡

(2.12)

= 𝐶𝐿𝑝 ∗ 𝐶

(2.13)

Si 𝑑𝑄 𝑑𝑡

= 𝐾𝑒𝑙 ∗ 𝑄 y

𝑉𝑑 = 𝑄/𝐶

𝑘𝑒𝑙 ∗ 𝑄 = 𝐶𝑙𝑝 ∗ 𝐶

(2.16)

𝐾𝑒𝑙 ∗ 𝑉𝑑 ∗ 𝐶 = 𝐶𝑙𝑝 ∗ 𝐶

(2.17)

𝐶𝑙𝑝 = 𝑉𝑑 ∗ 𝐾𝑒𝑙

(2.18)

(2.14) y (2.15)

Donde:

El aclaramiento plasmático representa la eliminación del fármaco en función del volumende distribución. Si:

23

𝑡

1⁄ 2

= 0,693⁄𝑘𝑒

𝐶𝑙𝑝 = 𝑉𝑑 ∗ 0,693Τ𝑘𝑒

(2.19) (2.20)

ó bien 𝑡

1⁄ 2

= 𝑉𝑑 ∗ 0,693Τ𝑘𝑒

(2.21)

Si el Vd y el Clp de un fármaco A presentan valores elevados, puede presentar la misma vida media biológica que un fármaco B con valores bajos de aclaramiento y Vd. 2.1.4. MODELO ABIERTO DE DOS COMPARTIMIENTOS Aguirre (3) afirma queuno de los modelos más comunes y adaptable a la mayoría de los fármacos es el modelo abierto de dos compartimentos. Se consideran los compartimentos central y periférico y la distribución entre los distintos tejidos, órganos y fluidos es más lenta. En este modelo, los fármacos se clasifican en aquellos que se equilibran instantáneamente o casi instantáneamente y los que requieren algún tiempo para lograr el equilibrio. Los fármacos que son muy hidrosolubles se concentrarán en plasma y líquidos extracelulares, mientras que las concentraciones halladas en los tejidos serán escasas o nulas. 2.1.5. ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA Cuando un fármaco es administrado dentro de un modelo bicompartimental, la concentración de este va a presentar un perfil de distribución que asemeja al esquema (5) :

Figura 2.1.4. Esquema de la administración en un modelo bicompartimental (5).

Donde se indica que el fármaco en el tiempo 0 se encuentra completamente en el compartimento central. Desde este compartimento va a transferirse mediante proceso de primer orden hacia el compartimento periférico, esta transferencia está representada por la contante de distribución K12, que nos indica que el fármaco se mueve del compartimento 1 (compartimento central), hacia el compartimento 2 (compartimento periférico) (5). Existe también un proceso por el cual el fármaco regresa desde el compartimento periférico, hacia el central nuevamente representado por la contante de distribución K21 (5).

24

La excreción o eliminación del fármaco se puede observar que se da desde el compartimento central y está representada por la contante K10 (5). La desaparición del fármaco del compartimento central está condicionada por dos procesos que son el de distribución y el de eliminación (5). Estos procesos dentro de la cinética de la administración intravenosa de fármacos, van a crear 2 fases las que se les ha nombrado como fase α y fase β (5). Fase α Esta fase predomina durante la fase inicial del proceso, es decir en el momento en la que el fármaco entra al organismo, hasta el momento en el que el fármaco alcanza el estado estacionario. Por lo que la fase alfa va a depender de las constantes K12, K21 YK10

Fase β Esta fase inicia desde el momento en el que el fármaco alcanza el estado estacionario e inicia el proceso de eliminación del fármaco. Por lo que la fase beta va a depender de la K10 en el proceso de eliminación de primer orden.

Tabla 2.1.3. Fases del proceso de administración de un fármaco intravenoso (5). 350 300

Fase α

250 200

Fase β

150 100 50 0 0

5

10

15

20

Valores Y Figura 2.1.5. Fases de la administración de un fármaco vía intravenoso en una curva semilogarítmica (5).

La administración de un fármaco por via intravenosa, va a garantizar el acceso completo del fármaco hacia la circulación sistémica, ya que se evita el proceso de absorción, donde se observan perdidas de la dosis del fármaco (5). Existen dos tipos de administración intravenosa, son la inyección intravenosa rápida y la perfusión intravenosa (5). 2.1.5.1. Inyección intravenosa rápida Esta inyección se aplica directamente en el torrente sanguíneo en un tiempo máximo de 5min.

25

No es el método de elección para fármacos que poseen un estrecho margen terapéutico, o que actúe con una cinética multicompartimental. Generalmente este método de administración se utiliza en determinadas situaciones clínicas, como cuando se debe administrar lo que se conoce como una dosis de choque, es decir cuando requerimos de un efecto inmediato de un fármaco (5). Posteriormente a la administración de un fármaco mediante vía intravenosa rápida este se distribuye de manera instantánea y homogénea y se elimina siguiendo una cinética de primer orden, los parámetros farmacocinéticos que condicionan los valores de las concentraciones plasmáticas son el aclaramiento (Cl), y el volumen de distribución (Vd.). En consecuencia, las concentraciones plasmáticas, con el transcurso del tiempo, disminuyen de forma exponencial (5). 350 300

Concentrecion ug/ml

250 200 150 100

50 0 0

-50

2

4

6

8

10

12

14

Tiempo

Figura. 2.1.6. Curva simulada de concentración plasmática de una dosis única (5).

Al administrar dosis múltiples de un fármaco, este tiende a acumularse en el organismo. Esta acumulación se cuantifica mediante el índice de acumulación, que se define como el cociente entre la concentración plasmática en estado estacionario y la concentración plasmática correspondiente a la primera dosis, ambas medidas cuando ha transcurrido el mismo tiempo desde la administración de la dosis correspondiente (5). 2.1.5.2. Perfusión intravenosa Al igual que la inyección intravenosa rápida, esta se administra directamente en el torrente sanguíneo, con la diferencia de que su administración se demora mucho más tiempo y generalmente el fármaco esta diluido en algún vehículo, como pueden ser suero fisiológico, solución de dextrosa o agua destilada estéril, en volúmenes de 50, 100, 250, 500 o 1000 ml (5).

26

La perfusión intravenosa puede subdividirse a su vez en dos tipos, la perfusión intravenosa a velocidad constante corta, y la perfusión intravenosa a velocidad constante larga 5. Diferenciándose la una de la otra por algunos aspectos como: Perfusión intravenosa a velocidad constante de corta duración Este método se considera una perfusión a velocidad constante que es interrumpido antes de alcanzar el estado estacionario del fármaco. El tiempo de perfusión en este caso es inferior a 4 semividas del fármaco. Estas perfusiones suelen diluirse en volúmenes pequeños desde 50 a 200ml de solución IV.

Perfusión intravenosa a velocidad constante de larga duración En este método el fármaco es administrado de tal manera que alcanza el estado estacionario, es decir que la concentración del fármaco se mantiene constante. El tiempo de la perfusión está proyectada al infinito. A diferencia de la corta duración, este dura más de 4 semividas del fármaco. En este caso el fármaco esta diluido en volúmenes de 500 a 1000ml de solución IV.

Tabla 2.1.4. Diferencias entre perfusión corta y larga (5).

2.1.6. CÁLCULOS DE PARÁMETROS A PARTIR DE UNA INYECCIÓN INTRAVENOSA RÁPIDA

Figura 2.1.7. Representación esquemática del modelo bicompartimental en el que los procesos de transferencia del fármaco entre los dos compartimientos, central y periférico (1 y 2), y el de eliminación desde el primero son cinéticamente de primer orden, regidos por las constantes de velocidad indicadas (6).

2.1.6.1. Análisis de la concentración de fármaco en la sangre. El fármaco, a consecuencia de una inyección intravenosa rápida llega al compartimiento central donde se distribuye con rapidez y, desde el cual de distribuye al compartimiento periférico de acuerdo con un proceso cinético de primer orden, regido por la constante de velocidad de distribución K12 a la vez, que retorna desde él al compartimiento central regido por la constante de velocidad de retorno K21 y desde el cual se produce la eliminación , también según una cinética de primero orden , regida por la constante de velocidad K10 (6,7).

27

La velocidad de distribución en este último compartimento es función de varios factores, tales como la velocidad de circulación sanguínea, el gran de irrigación y el coeficiente de reparto del fármaco entre los dos compartimientos (7). Si se representa el logaritmo de la concentración plasmática en función del tiempo, se obtiene una curva de tipo biexponencial: 16

D

14

k12

C₁(Cpm/ml)

12

V₁C₁

10

V₂C₂

〖ƛ1−〗_(β/2303) k21

8

Aclaramiento (C)

6 4

〖ƛ2−〗_(α/2303)

2 0 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

Tiempo(Minutos)

Figura 2.1.8. Logaritmo de la concentración plasmática en función del tiempo (7).

La primera parte de la curva corresponde a la fase de distribución. Luego de un tiempo el fármaco logra el equilibrio entre el compartimiento central y los tejidos menos irrigados y cuando este equilibrado se logra, la pérdida del fármaco desde el compartimiento central se realiza de acuerdo a un proceso cinético de primer orden, debido a todos los procesos de eliminación del cuerpo. Este proceso, más lento corresponde a la fase de eliminación propiamente tal (7). Esta curva biexponencial queda definida por la ecuación: Cp=𝐴𝑒 −𝛼 +𝐵𝑒 −𝛽𝑡

(2.22)

Si esta curva se resuelve por el método de residuales, se tiene que Ay B son los respectivos interceptos de las rectas logarítmicas de distribución y eliminación. La constante α y β son constantes de la fase de distribución y de eliminación respectivamente.

28

Concentracion Plasmatica(mg/l)

12 10

Fase de distribucion (α)

8 6 4 2

Fase de eliminacion (β)

0 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

Tiempo(h) y

Figura 2.1.9. Curva representativa de las constantes α y β en la fase de distribución y eliminación (7).

Los interceptos A y B son, realmente, constantes híbridas, donde se encuentran involucradas otras constantes y pueden expresarse por las ecuaciones siguientes: A= B=

𝐷(𝛼−𝐾21) 𝑉𝑐(𝛼−𝛽) 𝐷(𝐾21−𝛽) 𝑉𝑐(𝛼−𝛽)

(2.23) (2.24)

Donde Vc es volumen de distribución del compartimiento central, k 10, k12, k21, son micro constante que relaciona la cantidad de fármaco por unidad de tiempo entre los dos compartimientos. Los valores de esta micro constantes no pueden ser determinadas por media directa puesto que no puede medirse la concentración del fármaco en el compartimiento periférico en forma directa Los valores A, B, α y β pueden deducirse a partir de los gráficos correspondientes a los resultados experimentales. Las constantes K10, K12, K21 están definidas por las siguientes relaciones. ∝ +𝛽 = 𝐾12 + 𝐾21 + 𝐾10 𝛼𝛽 = 𝐾21 ∗ 𝐾10

(2.25) (2.26)

Luego: 1

𝛼 = 2 ∫ 𝐾12 + 𝐾21 + 𝐾10 + √(𝐾10 + 𝐾12 + 𝐾21)2 − 4𝐾21 + 𝐾10

1

𝛽 = 2 ∫ 𝐾12 + 𝐾21 + 𝐾10 − √(𝐾10 + 𝐾12 + 𝐾21)2 − 4𝐾21 + 𝐾10

(2.27)

(2.28)

29

∞

𝐴

∫0 𝐶𝑑𝑡 = 𝛼 + 𝛼𝛽

K10=𝐾21 =

𝐵 𝛽

𝐶𝜊

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠

= 𝐾10 = 𝑉𝑑𝐾10

(2.29)

𝐶𝜊

(2.30)

∞

∫𝜊 𝐶𝑑𝑡

K12=𝛼 + 𝛽 − 𝐾21 − 𝐾10 K21=

𝐴𝛽+𝐵𝛼 𝐴 +𝐵

(2.31)

𝛼𝛽

=𝐾10

(2.32)

Como se ha señalado, los valores de A, B, α y β pueden deducirse de la curva biexponencial representada por la figura 2.2 de la forma siguiente: a) β de la pendiente del tramo lineal del gráfico de concentración plasmática en función del tiempo, ya que, al alcanzarse el equilibrio de distribución, la ecuación (2.22) adopta la forma siguiente: C=𝐵𝑒 −𝛽𝑡

(2.33)

lo cual significa que la expresión semilogarítmica de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo corresponde a un gráfico cuyo tramo terminal es una línea recta con pendiente = -β / 2,303. b) B, de la intersección de la recta obtenida anteriormente en la fase de eliminación, con el eje de las ordenadas. De acuerdo a la ecuación (2.33) c) La diferencia entre las ecuaciones, (2.22) y (2.33) proporciona los valores de concentración residual correspondientes a los tiempos anteriores al equilibrio entre los compartimientos CR= 𝐴𝑒 −𝛼𝑡 (2.34) por lo que un gráfico del logaritmo de la concentración residual (CR) en función de t origina una recta cuya pendiente es = -α /2,303. d) De la intersección de la recta anterior en el eje de las ordenadas, se obtiene A. La constante β, que algunos autores mencionan como la constante de velocidad lenta del proceso, no es la contante de velocidad de eliminación como es corriente encontrada en algunos trabajos. Según Riegelman y colaboradores es la constante de velocidad de disposición, ya que implica los procesos de distribución y eliminación. Para ilustrar la relación entre la verdadera constante de velocidad de eliminación K10 y β basta tomar la ecuación (2.55) y expresarla de la siguiente forma. K10 =

𝐶𝑝0 ̇ +𝐵/𝛽 𝐴/𝛼

(2.35)

La constante B describe la desaparición del fármaco desde el compartimiento central por excreción o por metabolismo o por distribución a otro compartimiento. En cambio, la constante K10 describe la eliminación del fármaco desde el

30

compartimento central. Por este motivo, la vida media de eliminación o vida media biológica en un modelo de dos compartimientos es igual a 0,693/β El valor de la relación A/α es, a menudo despreciable en relación con la magnitud de B/β K10 =

𝐶𝑝0 𝐵

(2.36)

β

La relación Cp0/ β varia de un fármaco a otro, pero a menudo se sitúa entre valores de 1,5 a 2,5. Sin embargo, en fármacos que se distribuyen en gran proporción fuera del compartimiento central, suelen encontrarse constantes de proporcionalidad mucho más grandes. En el caso de la digoxina posee un k10 por lo menos 15 a 40 veces más grande que β. 2.1.7. NIVEL DEL FARMACO EN EL COMPARTIMIENTO PERIFERICO En el compartimiento periférico, la velocidad de cambio de la cantidad de fármaco, se corresponde a: 𝑑𝑃 𝑑𝑡

= 𝐾12𝑄 − 𝐾21𝑃

(2.37)

Donde: Q= cantidad del fármaco en el compartimiento central P= Cantidad del fármaco en el compartimiento periférico Ecuación que por integración lleva a: P=

𝐾12𝑄0 ∝−𝛽

(𝑒 −𝛽𝑡 -𝑒 −𝛼𝑡 )

(2.38)

que describe la evolución de la cantidad de fármaco en el compartimiento periférico después de una distribución intravenosa. De acuerdo con esta ecuación, existe una fase rápida descrita por la constante α que corresponde a la entrada del fármaco al compartimiento periférico. Como por definición α > β el término 𝑒 −∝𝑡 tiende a 0 y la ecuación se reduce a: P=

𝐾12𝑄0 −𝛽𝑡 𝑒 𝛼−𝛽

(2.39)

Luego, la pendiente de la fase terminal en un gráfico de log P en función de t es igual a –β /2,303. Esto quiere decir que en la fase de postdistribución la cantidad de fármaco en el plasma y el compartimiento central periférico declina en forma paralela. 2.1.7.1. Ecuaciones para determinación de constantes (α y β) método de residuales Cpres= A0*𝑒 −∝𝑡 + B0* 𝑒 −𝛽𝑡

(2.40)

Como esta solo depende de la fase de eliminación será; Cpres= B0* 𝑒 −𝛽𝑡

(2.41)

31

De igual manera el tiempo de vida media es; T1/2= T1/2=

0,693

(2.42)

𝛼 0,693

(2.43)

𝛽

2.1.7.2. Ecuación para calcular el AUC ∞

AUC=∫0 𝐶𝑝𝑑𝑡

(2.44)

AUC∑∞ 0 𝐴𝑟𝑒𝑎𝑑𝑒𝑙𝑡𝑟𝑎𝑝𝑒𝑐𝑖𝑜

(2.45)

De modo algebraico; 𝐴

𝐵

AUC = 𝛼 + 𝛽

(2.46)

2.1.7.3. Ecuación para calcular el volumen aparente de distribución central Vc =

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠

(2.47)

𝐶𝑝𝑜

Cpo = A+ B Vc =

(2.48)

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠

(2.49)

𝐴+𝐵

2.1.7.4. Ecuación para su respectivo aclaramiento es 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠

Cl= 𝐴𝑈𝐶

Cl=βVc*

(2.50) 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠

(2.51)

𝐴𝑈𝐶

2.1.7.5. También se usa estas fórmulas para constantes A, α, B y β α, β = A= B=

(𝛼+𝛽)±√(𝛼+𝛽)2 −4𝛼𝛽

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑉𝑐

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑉𝑐

2 (𝛼−𝐾21)

*

(𝛼−𝛽)

(𝑘21−𝛽)

*

(𝛼−𝛽)

(2.52) (2.53) (2.54)

2.1.7.6. A partir de excreción urinaria La constante K10 de eliminación, resulta ser la suma de las constantes individuales de velocidad de los cuales dependen también otros procesos paralelos de eliminación. La eliminación intacta de un fármaco por vía renal se puede representar por la siguiente ecuación: 𝑑𝐸 𝑑𝑡

= 𝐾ℯ𝑄

(2.55)

32

En donde Ke es la constante de velocidad de excreción de un fármaco no metabolizado y el valor de Q puede obtenerse con las ecuaciones (2.22) y (2.23) 𝑄=

𝑄0 (𝛼−𝐾21 ) −𝛼𝑡 ℯ 𝛼−𝛽

+

𝑄0 (𝐾21 −𝛽) −𝛽𝑡 ℯ 𝛼−𝛽

(2.66)

Que si sustituimos en la ecuación (2.9) seria: 𝑑𝐸 𝑑𝑡

𝐾𝑒 𝑄0 (𝛼−𝐾21 ) −𝛼𝑡 ℯ 𝛼−𝛽

=

+

𝐾𝑒 𝑄0 (𝐾21−𝛽) −𝛽𝑡 ℯ 𝛼−𝛽

(2.57)

O bien 𝑑𝐸 𝑑𝑡

△𝐸

=

△𝑡

= 𝐴´ℯ −𝛼𝑡 + 𝐵´ℯ −𝛽𝑡

(2.58)

Donde: 𝐴´ = 𝐵´ =

𝐾𝑒 𝑄0(𝛼−𝐾21 )

(2.59)

𝛼−𝛽 𝑄0 (𝐾21 −𝛽)

(2.60)

𝛼−𝛽

En las ecuaciones (2.55) y (2.57), se expresa la velocidad del fármaco no metabolizado. Analizando esta expresión se presenta que, en el momento de la excreción, la velocidad de esta aumenta hasta alcanzar su punto máximo, después de esto empieza a disminuir de manera exponencial. Esto ocurre cuando en un tiempo infinito ℯ -αt tiende a un valor nulo ya que α > β. β puede calcularse en la parte de decrecimiento exponencial, es decir en la fase de eliminación, que empieza tras alcanzarse el estado de equilibrio de distribución. La constante puede obtenerse mediante el método de residuales llevando a la ecuación: 𝐴´ + 𝐵´ =

𝐾𝑒 𝑄0𝛼− 𝐾𝑒 𝑄0 𝐾21 + 𝐾𝑒 𝑄0 − 𝐾𝑒 𝑄0 𝛽 𝛼−𝛽

(2.61)

Y finalmente a: 𝐴´ + 𝐵´ = 𝐾𝑒 𝑄0

(2.62)

O bien 𝐾𝑒 =

𝐴´+𝐵´ 𝑄0

(2.63)

Al conocer la dosis de fármaco inyectado Q0, por lo que se puede calcular la constante de velocidad de excreción de fármaco no metabolizado (k). Las otras constantes se pueden calcular con la ecuación (2.25), despejándola: 𝐾21 =

𝐴´𝛽+𝐵´𝛼 𝐴´+𝐵´

(2.64)

Y K12 se puede obtener con la ecuación (2.31)

33

K12=𝛼 + 𝛽 − 𝐾21 − 𝐾10

(2.65)

2.1.8. CÁLCULO DE PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS EN EL CASO DE UNA ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA A VELOCIDAD CONSTANTE. Según manifiesta la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (8) se debe tener presente que la administración de medicamentos por vía intravenosa garantiza que toda la dosis ingrese de forma inalterada a la circulación sistémica, teniendo un efecto terapéutico en el menor tiempo posible por lo que son de mucha importancia en patologías de emergencia, evitando de esta manera el proceso de absorción mismo que se da cuando se utilizan otras vías de administración. “La administración intravenosa de un fármaco a velocidad constante (orden cero), permite obtener el perfil de la curva de concentración plasmática vs tiempo, como se muestra en la ilustración 10, en donde tras un tiempo de administración muy prolongado (t=∞) se alcanza el estado estacionario o estado de equilibrio estacionario, en la que la cantidad de fármaco en el organismo permanece constante. Se debe mencionar que tanto la concentración plasmática libre en estado estacionario, como las concentraciones periféricas en estado estacionario, son independientes de la unión a proteínas plasmáticas del fármaco” (9,10). 2,00 1,80 1,60 1,40

Cp

1,20 1,00 0,80

0,60 0,40 0,20 0,00 0

5

10

15

20

25

30

Tiempo Figura 2.1.10. Curva representativa de una administración intravenosa a velocidad constante en los que se expone los parámetros: Concentración plasmática (Cp) vs tiempo (9).

Según Peris y Torres9se debe tener siempre presente que para poder alcanzar el objetivo terapéutico en este tipo de administración se debe controlar los siguientes aspectos:  El tiempo de perfusión (minutos)  La velocidad de entrada (mL/min)

34

Así mismo Peris y Torres (9) recalcan que si se controla la velocidad de entrada del fármaco al organismo se puede controlar las concentraciones plasmáticas de dicho fármaco, por lo que indirectamente se vigila que no existan o sean escasas las fluctuaciones de niveles plasmáticos. Este tipo de administración está indicada para fármacos que:  Tienen un estrecho margen terapéutico.  Tienen una semivida corta. Lledó (11) explica que las curvas de concentración plasmática que se forman con este tipo de administración son características (figura 2.11), ya que al ser parte del modelo bicompartimental presentan dos tramos/fases que resultan de la intercalación de los procesos de incorporación y eliminación o disposición de orden uno. Se tiene así: a) Fase de infusión: “Corresponde al tramo inicial ascendente y convexo, que, por efecto de la incorporación, suele llamarse también fase de absorción, cabe mencionar que, si la perfusión intravenosa se mantiene un tiempo suficientemente, la concentración del fármaco se hace invariable y se obtiene la concentración en estado estacionario, C∞” (10,11) b) Fase post infusión: “Corresponde al tramo descendente y cóncavo y se produce cuando se interrumpe la administración intravenosa, la variación de la cantidad de fármaco en el organismo por unidad de tiempo viene determinada únicamente por la velocidad de eliminación”(3,4).

Concentración Plasmática (Cp)

2,00 1,80 1,60

Fase post infusión

Fase de infusión

1,40 1,20 1,00 0,80 0,60

0,40 0,20 0,00 0

5

10

15

20 Tiempo

25

30

35

40

Figura. 2.1.11. Curva representativa de una administración intravenosa a velocidad constante en los que se expone los parámetros: Concentración plasmática (Cp) vs tiempo (11).

35

2.1.8.1. Representación gráfica del modelo de administración

Figura 2.1.12. Esquema del Modelo Bicompartimental con incorporación de orden cero (K0) (11).

En donde: “K12: Representa la constante de velocidad de transferencia del fármaco de compartimento 1 al compartimento 2. K21: Representa la constante de velocidad de transferencia del fármaco de compartimento 2 al compartimento 1. K10: Representa la constante de velocidad de eliminación del fármaco del organismo (modelo bicompartimental). Ac y AP: Representa las cantidades de fármaco en los compartimientos. Vc y Vp: Representa los volúmenes aparentes de distribución. Ct: Representa la concentración plasmática del fármaco” (3). “En la administración intravenosa a velocidad constante las curvas concentración vs tiempo, generadas se caracterizan por alcanzar y mantener una concentración única, y prácticamente constante, durante el tiempo en que se mantiene el tratamiento, de acuerdo a la siguiente expresión diferencial” (11): 𝑑𝑄 𝐷𝑡

= 𝐾𝑜 − 𝐾10 𝑄 − 𝐾12 𝑄 + 𝐾21 𝑃

(2.65)

Ecuación integrada y expresada en términos de concentración da 2: 𝐾

C=𝑉𝑐𝐾0 (1 − 10

𝐾10 −𝛽 𝛼−𝛽

𝑒 −𝛼.𝑡 −

𝛼−𝐾10 𝛼−𝛽

𝑒 −𝛽.𝑡 )

(2.66)

La cual para t=∞ queda reducida a (2): 𝐾

C∞=𝑉𝑐𝐾0

10

𝐾

C∞ = 𝐶𝐿0

(2.67) (2.68)

36

Esta ecuación indica que la concentración de fármaco en el plasma alcanza un valor asintónico que es igual a la velocidad de infusión dividida por la depuración total. Las infusiones sin dosis inicial presentan un problema: se requiere demasiado tiempo para obtener una concentración que se aproxime a Cee, sobre todo en el caso de fármacos cuya vida media de eliminación es larga. Por este motivo, en la práctica se administra una dosis inicial para lograr un nivel terapéutico del fármaco en la sangre y luego se prosigue con una infusión con el fin de mantener constante este nivel. En este caso, la concentración del fármaco en el cuerpo está dada por la suma de las ecuaciones (2.1) y (2.30). Los valores de la dosis inicial y la velocidad de infusión son críticas para determinar la evolución de la concentración plasmática del fármaco. Algunos autores recomiendan que se use la relación Q0 = k0/k10 para determinar la dosis inicial a administrar, mientras que otros recomiendan la relación Q0 = k0 /β. Cabe recalcar que si se emplea de Q0 = k0/k10, la concentración plasmática desciende rápidamente al comienzo, alcanza un mínimo y luego aumenta lentamente hasta lograr el equilibrio estacionario. En cambio, si se emplea la relación Q0 = k0/β la dosis es mayor y, al ser inyectada, la concentración desciende rápidamente por efecto de la distribución y luego se mantiene constante (9,10): 2.1.8.2. Ecuación general Se expresa como: C =∑𝑛𝑖=1

𝐴𝑖(1−𝑒 −𝐾𝑗′ ) 𝐾𝑖𝜏

𝑒 −𝐾𝑖𝑡

(2.69)

En donde: (C)Post: Representa la concentración plasmática a tiempo t' después del término de la infusión; tiempo que dura la infusión. ki: Representa la constante de primer orden de la respectiva fase decrecimiento exponencial de la curva Ai: Representa el intercepto a tiempo cero. Por lo que para el modelo bicompartimental la ecuación quedaría expresada de la siguiente manera: (C)Post =

𝐴(1−𝑒 −𝛼.𝑡 ) −𝛼.𝑡′ 𝛽(1−𝑒 −𝛽.𝑡′ ) −𝛽.𝑡′ 𝑒 + 𝑒 𝛼𝜏 𝛽𝜏

(2.70)

En donde: A y B: son los respectivos interceptos que resultarían si la dosis hubiera sido administrada por un bolo I.V. El cálculo de A y B se realiza de acuerdo a la siguiente ecuación de uso general: 𝐾𝜏

Ai = 1−𝑒𝑖𝐾 𝑖𝜏 𝐴′𝑖

(2.71)

En donde:

37

A': Representa el intercepto obtenido experimentalmente de la curva de concentración plasmática en función del tiempo una vez que la infusión termina. Esta corrección es necesaria ya que mientras mayor es el tiempo de infusión, mayor es la diferencia de A, respecto a A'i. Si se ha administrado una dosis instantánea inicial seguida de una infusión, la concentración de fármaco en el cuerpo, se puede obtener de la siguiente manera (9): (C)Post = A1𝑒 −𝛼.𝑡′ + B1 𝑒 −𝛽.𝑡′

(2.72)

En donde (2): A1 = B1 =

𝐴 𝑄0

[𝑄0 𝑒 −𝛼.𝜏 +

𝐴 𝑄0

𝑘0 𝛼

(1 − 𝑒 −𝛼.𝜏 )]

𝑘0

[𝑄0 𝑒 −𝛽.𝜏 +

𝛽

(2.73)

(1 − 𝑒 −𝛽.𝜏 )]

(2.74)

Se debe considerar que:  La relación entre la concentración inicial C 0 y la concentración de equilibrio Cee, es igual a k10/β.  La relación inversa β/k10 indica el grado de compartimentalización del fármaco, en donde mientras más pequeña es esta relación, más grande es la cantidad de fármaco en el compartimento periférico comparada con la del compartimento central. 2.1.8.3. Ecuación para calcular la concentración plasmática final (Cfi) cuando se interrumpe la infusión antes de alcanzar el estado de equilibrio/estado estacionario 𝑲𝒐

Cp1 = 𝑪𝑳 × 𝑲𝒐

Cp2 = 𝑪𝑳 ×

𝑲𝟏𝟎− 𝜷 𝜶−𝜷 𝜶− 𝑲𝟏𝟎 𝜶−𝜷

(1- 𝑒 −𝛼.𝑇 )

(2.75)

(1- 𝑒 −𝛽.𝑇 )

(2.76)

Cpfi = C1 + C2

(2.77)

2.1.8.4. Ecuación para calcular la concentración plasmática estado de equilibrio/estado estacionario (Cpss) una vez finalizada la infusión y se alcanza dicho estado 𝑲𝒐

Cp1= 𝑪𝑳 × Cp2 =

𝑲𝒐 𝑪𝑳

𝑲𝟏𝟎− 𝜷

×

𝜶−𝜷 𝜶− 𝑲𝟏𝟎 𝜶−𝜷

CpSS=C1 + C2

(2.78) (2.79) (2.80)

38

Lledó (1) menciona que si un fármaco presenta una k10 baja, el tiempo necesario para alcanzar la meseta terapéutica será prolongado. Esto puede representar un inconveniente en algunos casos. 2.1.8.5. Ecuaciones para el cálculo de otros parámetros farmacocinéticos 2.1.8.5.1. Ecuaciones para calcular los dos tipos de Semividas  Semivida de eliminación: 1

t2 β = t

1 2

β=

Ln 2 β

0,693 β

(2.81) (2.82)

 Semivida de distribución: t t

1 2 1 2

α=

α=

Ln 2 α 0,693 α

(2.83) (2.84)

2.1.8.5.2. Ecuación para calcular las micro constantes de velocidad  Cálculo de k10 cuando no se alcanzó el estado estacionario: K10 =

C1 α1 ×(1− e−β×T ) + C2 β2 ×(1− e−α×T ) C1 ×(1− e−β×T ) + C2 ×(1− e−α×T )

(2.85)

 Cálculo de k10 cuando si se alcanzó el estado estacionario: K10 = 

𝐂𝟏 𝛂𝟏 + 𝐂𝟐 𝛃𝟐 𝐂𝟏 + 𝐂𝟐

(2.86)

Cálculo de k21: K21 =

α×β K10

(2.87)

 Cálculo de k12 K12= 𝛼 + 𝛽 − 𝐾21 − 𝐾10

(2.88)

2.1.8.5.3. Ecuación para calcular α y β con las micro constantes de velocidad α+β = 𝐾10 + 𝐾12 + 𝐾21

(2.89)

39

α×β = 𝐾10 × 𝐾21

(2.90)

Reemplazar la ecuación (2.89) y (2.90) en la ecuación (2.91) y (2.92), respectivamente α= β=

(α+β) + √(𝛼+𝛽)2 −4(𝛼×𝛽) 2 (α+β) − √(𝛼+𝛽)2 −4(𝛼×𝛽) 2

(2.91) (2.92)

2.1.8.5.4. Ecuación para calcular el aclaramiento plasmático (CL) El aclaramiento plasmático de un fármaco administrado por vía intravenosa se calcula a partir del valor del cociente entre la dosis administrada y el área bajo la curva de nivel plasmático desde tiempo cero a tiempo infinito (𝐴𝑈𝐶0∞) 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠

CL = 𝐴𝑈𝐶 ∞

(2.93)

0

 Cálculo de CL cuando no se alcanzó el estado estacionario: CL =

KO C2

×

α−K10 α−β

(1 − e−β.T )

(2.94)

 Cálculo de CL cuando si se alcanzó el estado estacionario: CL =

KO C2

×

α−K10 α−β

(2.95)

Con la siguiente ecuación también se puede calcular el CL de una manera más sencilla Ko

CL = C

(2.96)

ss

2.1.8.5.5. Ecuaciones para calcular los distintos tipos de volumen de distribución (V d)  Volumen de distribución en el compartimento central (VdC): CL

VC = K

(2.97)

10

 Volumen de distribución cuando se alcanza el estado de equilibrio estacionario(Vdss) K

Vdss = VC × (1+K12) 21

(2.98)

 Volumen de distribución en la fase de disposición lenta de la curva de niveles(Vdárea)

40

Vdárea =

CL

(2.99)

β

2.1.8.5.6. Ecuaciones para calcular AUC A

B

α

β

AUC = +

(2.100)

De acuerdo a los estudios de biodisponibilidad es frecuente el empleo de inyecciones intravenosas rápidas con el objeto de evaluar la biodisponibilidad absoluta de algún preparado farmacéutico. Ocasionalmente, debido a una toxicidad potencial del fármaco, irritación o solubilidad limitada, no es posible inyectar el fármaco mediante un bolo y es más fácil evitar este inconveniente administrando el fármaco intravenosamente a una velocidad lenta. 2.1.9. CÁLCULO DE LA CONSTANTE DE VELOCIDAD DE ABSORCIÓN EN UN MODELO DE DOS COMPARTIMENTOS: MÉTODO DE LOO Y RIEGELMAN Según el tratado general de Biofarmacia y Farmacocinética (14), en el caso del modelo bicompartimentalextravasal, en la cual los niveles plasmáticos corresponden a una función triexponencial, cuyos exponentes son k01, α y ke.2, resulta más problemático la estimación de la constante de velocidad de absorción por método de las residuales. A continuación, se presenta una gráfica del método de los residuales para el cálculo de la constante de absorción de un fármaco de características bicompartimentales: 100

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA

90

Concentraciones Concentraciones Concentraciones Concentraciones Concentraciones

80 70 60

experimentales extrapoladas residuales (primeros residuales) extrapoladas primeros residuales residuales (segundos residuales)

50 40 30 20 10 0 0

1

2

3

4

5

6

7

TIEMPO Figura 2.1.13. Representación gráfica del método de los residuales para el cálculo de la constante de absorción de un fármaco de características bicompartimentales (14).

41

Para el desarrollo de este método consideraremos el caso más general, en el cual el valor de la constante de velocidad de absorción (k01) es mayor al valor de la constante de velocidad representativa del proceso de disposición rápido (k e.1), y ésta, por lo tanto, es mayor que el proceso de disposición lenta (ke.2) (14). En este caso la ecuación está dada por: Cp = Cp1 . e−𝑘𝑒.1 .t + Cp2 . e−𝑘𝑒.2 .t − Cp3 . e−k01 .t

(2.101)

Por lo que los valores de t en la fase monoexponencial terminal se cumple con: B = Cp2 × e−𝑘𝑒.2 .t

(2.102)

Dado que los valores de k01 y α son mayores que el valor de ke.2, al aumentar el valor de t, las exponenciales correspondientes a k01 y ke.1 se anulan por converger más rápidamente a cero. Despejando la ecuación anterior se obtiene la ecuación semilogarítmica: lnB = −𝑘𝑒.2 . t + lnCp2

(2.103)

La ecuación 2.103 representa una recta cuya pendiente en valor absoluto corresponde a la constante de disposición lenta (ke.2), y el antilogaritmo de la ordenada en el origen equivale a Cp2. Si en esta ecuación asignamos a t el valor de los tiempos experimentales no considerados en la fase monoexponencial terminal, se obtiene el valor correspondiente a las concentraciones extrapoladas, como se observa en la figura 2.15. (14) Si se restamos los valores experimentales para los mismos tiempos, asumiendo que k01 ›› ke.1, de los valores extrapolados (ecuación 2.66), se obtiene los primeros residuales 14: A = (Cp1 . e−𝑘𝑒.1 .t + Cp2 . e−𝑘𝑒.2 .t − Cp3 . e−k01 .t ) − 𝐶𝑝2 . e−𝑘𝑒.2 .t

(2.104)

Es decir: A = Cp1 . e−𝑘𝑒.1 t − Cp3 . e−k01 .t

(2.105)

Los valores residuales correspondientes a los puntos experimentales inferiores a los teóricos extrapolados en la fase ke.2, situados en la fase inicial cuando la curva de los niveles plasmáticos es ascendente, son valores negativos, por lo que se reservan para la obtención de los segundos residuales. La ecuación 2.105 representa una curva biexponencial, que representa dos procesos: disposición rápida (ke.1) y absorción (k01). Debido a que en este caso k01 ›› ke.1, en la ecuación 2.104 al aumentar el valor de t la exponencial Cp3 . e−k01 .t se anula antes que la otra exponencial por converger más rápidamente a cero (14). Por lo tanto, queda: A = Cp1 . e−ke.1 .t

(2.106)

Que al expresarse en forma logarítmica: lnA = −ke.1 . t + lnCp1

(2.107)

42

La ecuación 2.107 es representativa de la recta correspondiente a la fase monoexponencial termina de la curva biexponencial. Así, la pendiente en el valor absoluto equivale al valor de αel antilogaritmo de la ordenada al origen a Cp1. Si asignamos t en la ecuación 2.107 los valores de los tiempos experimentales iniciales, no considerados en la fase monoexponencial de la curva biexponencia, se obtiene los valores teóricos extrapolados en la figura 2.15. Si restamos los valores correspondientes a los tiempos de la curva de los primeros residuales que no forman parte de la fase monoexponencial de la curva de los valores extrapolados, se obtiene los segundos residuales. Es decir, si se resta de la ecuación 2.105 la 2.106, se obtiene: P = (Cp1 . e−ke.1 .t − Cp3 . e−k01 .t ) − Cp1 . e−ke.1 .t

(1.108)

P = −Cp3 . e−k01 .t

(1.109)

Es decir:

Todos los valores obtenidos a partir de los segundos residuales son negativos, dado que corresponden al proceso más rápido (proceso de absorción) y, en valor absoluto, representan la expresión semilogarítmica de una recta que se expresa como: lnP = −k01 . t + lnCp3

(1.110)

De esta ecuación se deduce el valor de k01 (pendiente de la recta en valor absoluto) y el de la Cp3 (antilogaritmo de la ordenada al origen de la recta). Mediante el método de los residuales se ha desglosado la curva experimental de niveles plasmáticos en tres rectas representativas de los procesos que engloba la curva (absorción, disposición rápida y lenta) y se ha estimado los valores de k 01, Cp1, Cp2, Cp3, ke.1 y ke.2. Por consiguiente, se obtiene la ecuación que relaciona las concentraciones plasmáticas del fármaco en el compartimento central frente al tiempo, que se expresa (ecuación 2.101): Cp = Cp1 . e−ke.1 .t + Cp2 . e−ke.2 .t − Cp3 . e−k01 .t Cabe acotar que el signo menos afecta a la exponencial representativa del proceso de absorción porque, en este caso, se ha considerado que el proceso más rápido de acuerdo con la premisa establecida de que k01 ›› ke.1 ›› ke.2. Nota:  En el caso de que el valor de k01 sea semejante a los valores k12, ke.2 o ke.1, la morfología de la curva de niveles plasmático es biexponencial, por lo que no es posible determinar los valores de los tres exponentes de la función global del modelo bicompartimentalestravasal.  En el caso de que k01 = k12, se trata de una función biexponencias, cuya expresión semilogarítmica corresponde en su fase monoexponencial terminal a la fase ke.2, mientras que la recta obtenida por el método de los residuales engloba la constante k01 y ke.1.

43

 Sólo es posible determinar el valor de k01 de los fármacos mediante el método de los residuales, cuando la morfología de la curva de nivel plasmático presenta “giba”.  Aunque el método de las residuales estima el valor de la k01, con cierta imprecisión, es útil para obtener una información general del proceso (14). 2.1.9.1. Método de Loo y Riegelman Debido a las dificultades para encontrar el valor de k 01, Loo y Riegelman propusieron un método de cálculo que es capaz de proporcionar resultados más fiables. El método permite obtener una estimación de la constante de velocidad de absorción de fármacos bicompartimentales basándose en los parámetros farmacocinéticos k 12, k21 y k01 obtenidos tras la administración intravenosa del fármaco. No obstantes, para esto se requiere administrar el fármaco dos veces a los mismos voluntarios con el fin de disponer de (14):  Una tabulación de datos experimentales tras la administración intravenosa de una determinada dosis de fármaco.  Una tabulación experimental tras la administración extravasal (formulación problema) de la cual se pretende estimar k01. El intervalo de tiempo transcurrido entre la administración intravenosa y la extravasal debe ser estudiado: una vez conocido el valor de la semivida biológica del fármaco, el intervalo entre ambas administraciones no deberá ser inferior a unas 7 o 10 veces este valor, a fin de que se elimine todo el fármaco administrado. Se considera que los valores de los parámetros farmacocinéticos se conservan constantes entre ambas administraciones, aunque en ocasiones puede que no se cumpla debido a los cambios fisiológicos en los individuos (14). El fundamento del método de Loo y Riegelman es análogo al aplicado por Wagner y Nelson para fármacos monocompartimentales. Se basa en acumular las cantidades de fármaco absorbido mediante el método de balance de masas (14). Se parte de la siguiente premisa: la cantidad de fármaco absorbido (Aa) en cualquier instante equivale a la suma de la cantidad de fármaco existente en el compartimento central (A c) más la cantidad de fármaco existente en el compartimento periférico (A p) más la cantidad eliminada acumulada (Ae) y que a tiempo infinito toda la cantidad absorbida se ha eliminado, es decir, ya no hay fármaco en Ac ni en Ap (14). A tiempo t se cumple: 𝐴𝑎 = 𝐴𝑐 + 𝐴𝑝 + 𝐴𝑒

(2.111)

Diferenciando respecto al tiempo: 𝑑Aa 𝑑𝑡

=

𝑑Ac 𝑑𝑡

+

𝑑Ap 𝑑𝑡

+

𝑑Ae 𝑑𝑡

(2.112)

Si se tratara de una cinética de primer orden, la velocidad de eliminación del fármaco ocurre de la siguiente manera:

44

𝑑𝐴𝑐

= 𝑘10 . 𝐴𝑐

𝑑𝑡

(2.113)

Si la ecuación 2.75 se sustituye dAe/dtpor su valor en la ecuación 2.113, se obtiene: 𝑑Aa

=

𝑑𝑡

𝑑Ac 𝑑𝑡

+

𝑑Ap 𝑑𝑡

+ (𝑘10. 𝐴𝑐 )

(2.114)

Si multiplicamos ambos miembros por dt, se obtiene: 𝑑𝐴𝑎 = 𝑑A𝑐 + 𝑑Ap + (𝑘10 . 𝐴𝑐 . 𝑑𝑡)

(2.115)

Teniendo en cuenta que Vc= Ac/Cp, de donde Ac = Vc.Cp, y sustituyendo este valor en la ecuación anterior, se obtiene: 𝑑𝐴𝑎 = (𝑑𝐶𝑝. V𝑐 ) + 𝑑Ap + (𝑘10 . 𝑉𝑐 . 𝐶𝑝. 𝑑𝑡)

(2.116)

Si integramos esta ecuación entre 0 y t, resolviendo la integral se obtiene: A

𝑡

𝑡

𝑡

𝑡 ∫A0 𝑑A𝑎 = (∫0 𝑑𝐶𝑝. 𝑉𝑐 ) + (∫0 𝑑A𝑝 ) + (∫0 𝑘10 . 𝑉𝑐 . 𝐶𝑝. 𝑑𝑡)

(2.217)

Es decir: A

𝑡

𝑡

𝑡

𝑡 ∫A0 𝑑A𝑎 = (𝑉𝑐 ∫0 𝑑𝐶𝑝) + (∫0 𝑑A𝑝 ) + (𝑘10. 𝑉𝑐 ∫0 𝐶𝑝 . 𝑑𝑡)

(2.118)

O, lo que es lo mismo: 𝐴𝑡𝑎 = (𝑉𝑐 . 𝐶𝑝) + 𝐴𝑝 + (𝑘10 . 𝑉𝑐 . 𝐴𝑈𝐶𝑎𝑡 )

(2.119)

A tiempo infinito, la cantidad de fármaco absorbido equivale a: 𝐴𝑡𝑎 = 𝑘10 . 𝑉𝑐 . 𝐴𝑈𝐶𝑎𝑡

(2.120)

Y la cantidad absorbida a cualquier t, expresada como fracción de la cantidad susceptible de absorberse (toda la dosis o una fracción) viene dada por: 𝐴𝑡𝑎 𝐴∞ 𝑎

=

(𝑉𝑐 .𝐶𝑝)+𝐴𝑝+(𝑘10 .𝑉𝑐 .𝐴𝑈𝐶𝑎𝑡 ) 𝑘10 .𝑉𝑐 .𝐴𝑈𝐶𝑎∞

(2.121)

Si se dividen los miembros de las ecuaciones 2.119 y 2.120 por V c, se obtiene las ecuaciones: 𝐴𝑡𝑎 𝑉𝑐

=

𝐴∞ 𝑎 𝑉𝑐

Asignando a

𝐴𝑡𝑎 𝑉𝑐

y

𝐴∞ 𝑎 𝑉𝑐

𝑉𝑐 .𝐶𝑝 𝑉𝑐

=

+

𝐴𝑝 𝑉𝑐

+

𝑘10 .𝑉𝑐 .𝐴𝑈𝐶𝑎𝑡 𝑉𝑐

𝑘10 .𝑉𝑐 .𝐴𝑈𝐶𝑎∞ 𝑉𝑐

(2.122) (1.123)

la simbología At y A∞ respectivamente, obtenemos: 𝐴𝑡 = 𝐶𝑝 + 𝑃 + (𝑘10. 𝐴𝑈𝐶𝑎𝑡 )

(2.124)

𝐴∞ = 𝑘10 . 𝐴𝑈𝐶𝑎∞

(2.125)

45

Siendo la ecuación matemática representativa de la fracción de dosis absorbida (grado de absorción), la siguiente ecuación: 𝐴𝑡 𝐴∞

=

𝐶𝑝+𝑃+(𝑘10 .𝐴𝑈𝐶𝑎𝑡 ) 𝑘10 .𝐴𝑈𝐶𝑎∞

(2.126)

En las ecuaciones anteriores At y A∞ son las cantidades de fármaco absorbido (o susceptible a absorberse) a tiempo t y a tiempo infinito, respectivamente, expresadas en forma de concentraciones plasmáticas, Cp es la concentración plasmática a tiempo t y P es la cantidad de fármaco para el mismo tiempo en el compartimento periférico, expresado como concentración plasmática (14). La ecuación para el cálculo de P parte de la ecuación diferencial, que corresponde a la velocidad de cambio de la cantidad de fármaco en el compartimento periférico en función de t, siendo: 𝑑𝐴𝑝 𝑑𝑡

= (𝑘12 . 𝐴𝐶 ) − (𝑘12 . 𝐴𝑝 )

(2.127)

Si a valor de A∞ (cantidad máxima de fármaco absorbido) se le resta At (cantidad de fármaco absorbido a un tiempo t), se obtiene la cantidad de fármaco que queda por absorberse que aún se halla en el lugar de absorción. En el caso de que la cinética de absorción fuese de primer orden, la función representativa de las cantidades de fármaco remanente por absorberse en función de t, es una función exponencial cuya ecuación es (14): (𝐴∞ − 𝐴𝑡 ) = 𝐴∞ . 𝑒 −𝑘01 .𝑡

(2.128)

𝐴𝑡 = 𝐴∞ (1 − 𝑒 −𝑘01 .𝑡 )

(2.129)

Resolviendo se obtiene:

Si se toman logaritmos neperianos de la ecuación 2.128 se obtiene: ln(𝐴∞ − 𝐴𝑡 ) = 𝑘01 . 𝑡 + 𝑙𝑛𝐴∞

(2.130)

Si se utiliza logaritmos decimales, la ecuación 2.130 se transforma en la siguiente: 𝑘

01 log(𝐴∞ − 𝐴𝑡 ) = 2,303 . 𝑡 + 𝑙𝑜𝑔𝐴∞

(1.132)

Conocido el valor de A∞ y el de At, en cada muestra, se puede calcular el grado de absorción de casa tiempo considerado. Al igual que el modelo monocompartimental, si relacionamos los valores (At/A∞) frente al tiempo considerado, puede observarse una curva o una recta cuando lo representamos en papel milimetrado; esto puede observarse en la siguiente gráfica (14):

46

18 16 14

𝐴_∞−𝐴_𝑡

12

b

10 8

a

6 4 2 0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Tiempo Figura 2.1.16. Representación gráfica de los valores 𝐴∞ − 𝐴𝑡 frente al tiempo: a) proceso exponencial de orden uno, b proceso lineal de orden cero (14).

Así, mediante este procedimiento es posible conocer la cinética de absorción que sigue el fármaco sometido a estudio. 2.1.10. MODELO NO COMPARTIMENTAL Los métodos no compartimentales se puede utilizar para determinar algunos parámetros farmacocinéticos sin decidir sobre un modelo compartimental en particular. Los cálculos básicos se basan en el área bajo la curva en el momento cero (AUC) de concentración plasmática frente al tiempo (5): ∞

𝐴𝑈𝐶0∞ = ∫0 𝐶𝑝 . 𝑑𝑡

(1.133)

Las AUC se pueden calcular también mediante el método de los trapecios: 𝐴𝑈𝐶0𝑡 = ∑𝑛𝑖=1

𝐶𝑝1+𝐶𝑝2 2

(𝑡2 − 𝑡1) +

𝐶𝑝 𝑓𝑖𝑛𝑎𝑙

(2.134)

𝑘𝑒

Y la curva en el primer momento (AUMC) se calcula como la concentración por tiempo (Cp * t). El AUMC es el área bajo el tiempo de concentración veces frente al tiempo (5). ∞

𝐴𝑈𝑀𝐶0∞ = ∫0 𝑡. 𝐶𝑝 . 𝑑𝑡 𝐴𝑈𝑀𝐶0∞ = ∑𝑛𝑖=1

𝐶𝑝1+𝐶𝑝2 2

(𝑡2 − 𝑡1) +

(2.135) 𝐶𝑝 𝑓𝑖𝑛𝑎𝑙 𝑘𝑒 2

+

𝐶𝑝 𝑡 𝑘𝑒

(2.136)

Desde la AUC y AUMC valores, podemos calcular el tiempo medio de residencia, MRT.

47

Se define como MRT al tiempo que, en promedio, permanece en el cuerpo (o plasma) una molécula de fármaco, durante su tránsito por él. Se trata de un parámetro independiente del modelo cinético que puede ajustarse al fármaco. Puede estar relacionado con la velocidad de eliminación promedio constante 1/MRT (5). 𝑀𝑅𝑇 =

𝐴𝑈𝑀𝐶0∞ 𝐴𝑈𝐶0∞

∞

=

∫0 𝑡.𝐶𝑝 .𝑑𝑡

(2.137)

∞

∫0 𝐶𝑝 .𝑑𝑡

También se debe calcular el valor de MAT, que se define como el tiempo promedio que tardan las moléculas en absorberse, o tiempo medio de residencia de una molécula de fármaco en la zona de absorción hasta llegar a la circulación sistémica. Éste es característico de cada fármaco (5). 𝑀𝐴𝑇 = 𝑀𝑅𝑇𝑒𝑣 + 𝑀𝑅𝑇𝑖𝑣 (2.138) En donde: 𝑀𝑅𝑇𝑒𝑣 : Tiempo medio de residencia tras administración extravasal de un fármaco. 𝑀𝑅𝑇𝑖𝑣 : Tiempo medio de residencia tras administración intravenosa de un fármaco. La constante de absorción se señala a continuación: 𝑘𝑎 =

1

(2.139)

𝑀𝐴𝑇

La constante de velocidad de eliminación: 𝐶𝑙

1

𝑘𝑒 = 𝐶𝑙∗𝑀𝑅𝑇 =𝑀𝑅𝑇

(2.140)

El volumen de estado estacionario se puede calcular como: 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠

𝑉𝑑𝑠𝑠 = 𝑀𝑅𝑇 ∗ 𝐴𝑈𝐶 ∞ (2.141) 0

O que es lo mismo: 𝑉𝑑𝑠𝑠 = 𝑀𝑅𝑇 ∗ 𝐶𝑙(2.142) De acuerdo a las ecuaciones (2.140) y (2.141), el volumen de distribución en estado de equilibrio estacionario, puede estimarse sin considerar el modelo farmacocinético que pueda ajustar los datos experimentales tras la administración del fármaco al organismo (5).

2.1.11. CINETICA NO LINEAL 2.1.11.1. Cinética de Michaelis-Menten La forma funcional del aclaramiento sistémico de una droga, es decir, su velocidad de eliminación, que obedece a una cinética no-lineal sigue la ecuación de Michaelis-Menten (6):

48

𝑉=

𝑉𝑚á𝑥∗𝐶𝑝

(2.143)

𝐾𝑀 +𝐶𝑝

Donde:    

V = velocidad de eliminación. Vmáx = La máxima velocidad de cambio que puede alcanzarse. Cp = La concentración del fármaco en plasma. Km = La concentración que existe al momento de la mitad de Vmáx (6).

La linealidad farmacocinética puede ser definida como una "proporcionalidad directa de las velocidades de transferencia entre los diferentes compartimientos y las concentraciones o diferencias de concentraciones" (5). En farmacocinética, un sistema lineal tiene una consecuencia importante: el área bajo la curva de concentración sanguínea en función del tiempo, después de una administración intravenosa, es función directa de la dosis administrada. Es decir, si la dosis de un fármaco produce un valor determinado de área bajo la curva, una dosis doble o triple producirá un valor doble o triple, respectivamente, del área bajo la curva (6). 140 120

AUC

100 80 60 40 20 0 0

1

2

3

4

5

6

7

DOSIS

Figura 2.1.17. Representación gráfica del área bajo la curva (AUC) frente a la dosis de fármaco (6).

Numerosos fármacos, en ciertas condiciones experimentales, no conservan esta linealidad, es decir, los parámetros farmacocinéticos presentan desviaciones cuando se administran diferentes dosis y el proceso cinético está regido por la magnitud de la dosis. La no linealidad se reconoce, justamente, por las desviaciones farmacocinéticas que pueden producirse. Además del área bajo la curva también pueden alterarse la constante de velocidad de eliminación y la vida media biológica del fármaco, como consecuencia de desviaciones en la distribución del fármaco (5).

49

Respecto a la mayoría de los fármacos, las desviaciones de la linealidad de sus relaciones dosis-concentración se consideran despreciables en el rango de dosis empleado en terapéutica y se supone que la distribución del fármaco se realiza en forma uniforme y más rápida que la velocidad de eliminación, correspondiendo esta última a un proceso cinético de primer orden (5). También suelen observarse desviaciones de la linealidad en la cinética de absorción, ocasionadas posiblemente por una baja solubilidad del fármaco en los fluidos gastrointestinales, por una baja cinética de disolución o, si la absorción se realiza mediante un transporte activo, por una saturación de este proceso (5). 160 140 120

AUC

100 80 60

40 20 0 0

2

4

6

8

10

DOSIS

Figura 2.1.18. Representación gráfica del área bajo la curva (AUC) frente a la dosis de fármaco, en donde se observa desviación de la linealidad (5).

El reconocimiento de la no linealidad farmacocinética puede hacerse administrando dos dosis diferentes de un fármaco a un mismo individuo en dos ocasiones distintas. La curva de concentración plasmática, en ambos casos, puede diferir notablemente, sobre todo en la pendiente de la fase de eliminación (5). Por otra parte, las áreas bajo la curva de concentración sanguínea en función del tiempo, al ser medidas difieren de lo esperado. En general, cuando no existe linealidad farmacocinética, la concentración plasmática máxima del fármaco puede ser menor o mayor que lo esperado al aumentar la dosis (5). La alteración de la linealidad puede manifestarse en diferentes procesos: distribución, eliminación o absorción.  Absorción: Las desviaciones de la linealidad cinética durante el proceso de absorción puede resultar de la baja solubilidad del fármaco, de una baja cinética de disolución, en algunos preparados de liberación prolongada y por saturación de procesos activos

50

de absorción o por saturación del efecto del primer paso ocasionado por enzimas endocelulares o hepáticas, como se señala en la tabla siguiente: Causa 

Ejemplo

Transporte saturable en la pared Intestinal

Amoxicilina Riboflavina



Fármaco relativamente insoluble



Metabolismo saturable en la pared intestinal o Propanolol en el hígado. Salicilamida



Efecto farmacológico en la motilidad intestinal.

Cloroquina



Descomposición gastro-intestinal.

Algunas penicilinas



Unión a la mucosa gástrica.

Barbitúricos

Griseofulvina

Metoclopramida

Tabla 2.1.4. Fármacos que presentan alteraciones durante el proceso de absorción (7).

 Distribución. Las desviaciones en la fase de distribución pueden ser causadas por multicompartimentalización de los fluidos biológicos y tejidos y, sobre todo, por la unión a proteínas. Muchos fármacos, especialmente ácidos o básicos, se unen a las proteínas del plasma, de preferencia a las albúminas y algunas veces a las globulinas (5). La interacción entre un fármaco libre F, con los sitios libres de la proteína, P, para formar el complejo fármaco-proteína, F-P, obedece a la ley de acción de masas, como se indica en la ecuación siguiente (5): k1 [𝑃] + [𝐹 ] ↔ [𝑃𝐹 ] k2

(2.144)

Donde: [𝑃]: Concentración molar de la proteína libre. [𝐹 ]: Concentración molar del fármaco libre. [𝑃𝐹 ]: Concentración molar del complejo proteína-fármaco. k1: Constante de asociación del complejo proteína-fármaco. k2: Constante de disociación del complejo proteína-fármaco. k2 y k1 son constantes de velocidad de primer orden. Como en el plasma existe una cantidad limitada de proteína, al lograrse el equilibrio resulta (5): 𝑛𝑘𝐷

𝑟 = 1+𝑘𝐷𝑡

𝑡

(2.145)

51

Donde r representa los modelos de fármaco unido en relación con el total de moles de proteína: k = k2 / k-1 es la constante de asociación intrínseca para la unión y n representa el número de sitios de unión por mol de proteína (5). Otra relación utilizada con frecuencia es (5): 𝐾𝑁𝑃𝐶

𝐶𝐵 1+𝐾𝐶𝑡 𝑡

(2.146)

Donde 𝐶𝐵 es la concentración del fármaco unido a la proteína; 𝐶𝑡 es la concentración de fármaco libre y P es la concentración de proteína (5). Por lo general se mencionan tres formas lineales de la ecuación (5): 1. Ecuación de Scatchard: 𝑟 𝐷𝑡

= 𝑛𝑘 − 𝑟𝐾

(2.147)

2. Ecuación recíproca doble: 1 𝑟

1

1

𝑛

𝑛𝐾

= +

∗

1 𝐷𝑡

(2.148)

3. Ecuación de Woolf: 𝐷𝑡 𝑉

1

1

= 𝑛 ∗ 𝐷𝑡 + 𝑛𝑘

(2.149)

Las formas graficas de las ecuaciones (2.136), (2.137) y (2.138) se dan en las siguientes figuras (a), (b) y (c) respectivamente: a)

Figura 2.1.19. Representación gráfica o trazado de la ecuación de Scatchard (5).

52

b) 160 140 120

1/r

100 80 60 40 20 0 0

1

2

3

4

5

6

7

1/Dt Figura. 2.20. Representación gráfica o trazado de la ecuación de doble recíproco (5).

c) 160 140 120

Dt/r

100 80 60 40 20 0 0

1

2

3

4

5

6

7

Figura 2.1.21. Representación gráfica o trazado de la ecuación de Woolf (5).

Otra ecuación, empleada a menudo es: % 𝑑𝑒 𝑓á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑢𝑛𝑖𝑑𝑜 𝑎 𝑙𝑎𝑠 𝑝𝑟𝑜𝑡𝑒í𝑛𝑎𝑠 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎 =

100 𝐷 1 + 𝑡 𝑛𝑘𝑃 𝑛𝑃

1+

(2.150)

53

Como el grado de unión no es constante, sino que depende de la concentración del fármaco en el plasma, la unión a proteínas que, como se mencionó antes, puede ser descrita por la ley de acción de masas, es de gran importancia a causa de la relación no lineal de dosis-concentración. La no linealidad es más pronunciada en aquellos fármacos que presentan una alta capacidad de unión a proteínas. Mientras más pequeña es la dosis, las curvas de concentración en el agua plasmática en función del tiempo tienden a ser paralelas en un gráfico semilogarítmico. Estas curvas poseen, además, otra propiedad interesante: la pendiente de todas las curvas con idéntica constante de disociación e idéntico número total de lugares de unión es igual para una cierta concentración. Esto significa que cada conjunto de curvas, con idénticos valores de k1 y P, es congruente y superponible. De esto puede concluirse que en los fármacos que exhiben una apreciable capacidad de unión a proteínas la vida media biológica tiene diferentes valores para diferentes concentraciones en el plasma (5).  Eliminación. La desaparición de un fármaco de los fluidos del cuerpo puede ocurrir principalmente por dos mecanismos: biotransformación (metabolismo) y/o excreción a través de diversos órganos, como los riñones, los pulmones, la piel, etc. (5). Desde el punto de vista farmacocinético, la constante de velocidad de eliminación comprende la suma de las constantes de velocidad de biotransformación y de excreción. Por otra parte, en los modelos farmacocinéticos, la cantidad de fármaco dentro del tracto gastrointestinal es considerada como si estuviera fuera del organismo y, por lo tanto, el fármaco eliminado por las heces, sin que haya sido absorbido, no se considera como eliminado. Esto no se aplica a aquellos fármacos que se pierden durante el ciclo entero hepático, el cual puede o no incluir biotransformación del fármaco (5). Durante la fase de metabolización, son frecuentes las desviaciones de la linealidad cinética. La linealidad se cumple solo si la concentración de enzima es alta en relación. Con la concentración del fármaco, observándose una cinética de primer orden. Si la concentración de fármaco es alta, se observa la saturación de la enzima y el cambio a una cinética de orden cero, mientras que las concentraciones intermedias dan origen a cinéticas dependientes de la dosis y regidas por la ecuación de Michaelis-Menten (7). Los procesos metabólicos se describen, a menudo, como procesos irreversibles de primer orden. Esto puede ser considerado como una aproximación en los modelos farmacocinéticos, ya que las reacciones enzimáticas, en las cuales en muchos casos interviene la biotransformación, pueden ser reversibles. Por ejemplo, la acetilación de las sulfamidas es un proceso reversible, como lo han descrito numerosos investigadores (5). La ecuación de Michaelis-Menten ha sido empleada para describir las reacciones metabólicas causadas por la saturabilidad de estos procesos, pero es preciso tomar en cuenta que esta ecuación supone la irreversibilidad de la reacción. Esta suposición

54

puede adquirir validez si la reacción inversa es mucho más lenta que la reacción metabólica y si el metabolito no es removido de los fluidos del organismo (5). La ecuación de Michaelis-Menten se expresa (7): 𝑑𝐶

− 𝑑𝑡 =

𝑉𝑚á𝑥∗𝐶

(2.151)

𝐾𝑀 +𝐶

160 140

1/V

120 100 80 60 40 20 0 -2

-1

0

1

2

3

4

5

6

7

1/C

Figura 2.1.22. Forma gráfica de la ecuación de Michaelis-Menten para obtener los valores de Vmáx y Km (7).

Donde: dC/dt: Representa la velocidad de cambio de concentración del fármaco a tiempo t; C: Es la concentración del fármaco a tiempo t; Vmáx: Es la velocidad máxima teórica del proceso, y Km: Es la constante de Michaelis, que es equivalente a la concentración cuando la velocidad de la reacción es la mitad del máximo7. Generalmente, Km es mucho más grande que C; luego, la ecuación (2.140) se reduce a: 𝑑𝐶

− 𝑑𝑡 =

𝑉𝑚á𝑥 𝐾𝑀

∗𝐶

(2.152)

Que tiene la forma de una ecuación de primer orden. De modo que la ecuación que describe la evolución de la concentración intravenosa, puede ser expresada, según la cinética de Michaelis–Menten (5), así:

55

𝑑𝐶

− 𝑑𝑡 = 𝐶𝑜𝑒

𝑉𝑚á𝑥 )𝑡 𝐾𝑀

−(𝑘+

(2.153)

Es por este motivo que, a bajas concentraciones, la cinética de Michaelis-Menten se considera como una cinética de primer orden (5). En aquellos casos en que C es mucho mayor que Km, C>>KM, la ecuación (2.140) se reduce a: 𝑑𝐶

− 𝑑𝑡 ≈

𝑉𝑚á𝑥∗𝐶𝑝 𝐶𝑝

(2.154)

𝑉 = 𝑉𝑚á𝑥 (2.155) En tales condiciones, la velocidad es independiente de la concentración de fármaco, de manera que el proceso se realiza a una velocidad constante. La cinética de biotransformaci6n del etanol y de los salicilatos ha sido descrita a base de esta última ecuación (6). En los procesos no lineales podemos calcular los parámetros de la ecuación (2.140) si se toma el valor recíproco de ella y se expresa -dC/dt como V: 1 𝑉

𝐾𝑀

1

=𝑉

𝑚á𝑥

∗𝐶+𝑉

1

𝑚á𝑥

(2.156)

La cual adquiere la forma de una ecuación de la línea recta. Este procedimiento, llamado recíproco doble, permite, si representamos 1/V en función de 1/C, obtener el valor de 1/Vmáxa partir de las ordenadas en el origen (5,6), como se indica en la figura: 160 140

1/V

120

100 80 60 40 20 0

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

7

1/C Figura. 2.1.23. Representación de doble recíproco (6).

56

Como la pendiente de la línea recta es KM/Vmáx puede obtenerse Km determinando está pendiente o también extrapolando la línea hacia la izquierda y obteniendo de la intersección con el eje de las abscisas el valor de 1/KM (6). Finalmente, la cinética de eliminación dependiente de la dosis puede ser causada por otros factores, diferentes a los de biotransformación limitada o de excreción. Si un fármaco es parcialmente reabsorbido por los túbulos renales, mediante un proceso también saturable (proceso activo), la eliminación por excreción urinaria de grandes dosis se realiza en forma más rápida que la eliminación de pequeñas dosis, como lo señalan Jusko y Levy respecto al caso de la reabsorción tubular de riboflavina (6). En farmacocinética y en terapéutica es importante reconocer los casos de cinéticas dependientes de la dosis, ya que uno de los objetivos de la farmacocinética clínica es proporcionar parámetros seguros y confiables que puedan servir para elaborar regímenes de dosificación apropiados. Obviamente, dichos parámetros pueden ser útiles sólo si sus valores son independientes de la concentración y de la dosis del fármaco utilizado. En otras palabras, los parámetros farmacocinéticos pueden ser de uso general sólo cuando las relaciones de dosis-concentración son lineales. Afortunadamente, como se dijo antes, para la mayoría de los fármacos en los rangos de dosis habitualmente empleados estas desviaciones de la linealidad son pequeñas, por lo que pueden ser despreciadas, y sólo es necesario entrar en correcciones de dosis individuales o estudios de niveles plasmáticos en aquellos casos en que la dosis empleada puede llegar a constituir un problema serio (6). 2.1.11.2. Reconocimiento de la no linealidad de un proceso farmacocinético. Wagner ha señalado varios métodos que permiten determinar en qué momento o a que dosis, la linealidad de un proceso farmacocinético se pierde (7): 1) El método más simple deriva de la variación del área bajo la curva, característica principal de estos sistemas no lineales. El procedimiento consiste en determinar el ABC desde tiempo cero a tiempo infinito, ya sea después de la administración de varias dosis crecientes del fármaco a un individuo en diferentes períodos de tiempo o dentro de un intervalo en el estado estacionario luego de dosis múltiples. Las áreas respectivas se dividen por la dosis normalizada o directamente por la dosis y se realiza un gráfico de las relaciones versus tiempo. Si las curvas no son superponibles, puede esperarse algún tipo de no linealidad del proceso. Si se tienen una dosis de 100, 200 y 300 mg, las dosis normalizadas son 1,2 y 3. Si se divide el área por esta dosis normalizada y esta relación es diferente para cada dosis, se puede deducir que existe una no linealidad del proceso farmacocinético o que éste es dependiente de la dosis (7). 2) Se administra el fármaco por vía intravenosa a dos o más dosis y se toman muestras. a tiempos muy seguidos (uno a tres minutos) en el periodo de postinyección. Se evalúa el valor de C0 y para cada conjunto de datos de diferentes dosis se calcula la relación C/C 0.

57

Si cada conjunto de datos forma su propia curva y estas no son superponibles, no existe linealidad en el proceso (6). 3) También es posible determinar la no linealidad debido a un proceso de Michaelis-Menten cuando se observan los siguientes efectos (6): a) El porcentaje metabolizado por el proceso de Michaelis-Menten decrece con el aumento de la dosis. b) El área bajo la curva plasmática aumenta más que proporcionalmente con la dosis. c) El área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo es una función no lineal de la velocidad de absorción: mientras más lenta es la velocidad de absorción, menor es el área bajo la curva para una dosis administrada. d) Gráficos semilogarítmicos de niveles sanguíneos en función del tiempo se curvan hacia abajo para diferentes dosis en el momento en que el proceso deja de ser lineal (6).

70

Concentración plasmática

60 50 40 30 20 10 0 0

2

4

6

8

10

12

14

16

Tiempo Figura 2.1.25. Representación gráfica de absorción bifásica (6).

58

160

Concentración plasmática

140 120 100 80 60 40 20 0 0

2

4

6

8

10

12

14

Tiempo Figura 2.1.26. Representación gráfica de eliminación bicompartimental (6).

2.1.11.3. Relación del área bajo la curva y dosis En el estudio del comportamiento y el efecto de las drogas, la farmacocinética describe la forma como el organismo actúa sobre las drogas. En los casos más simples, las fases por las que pasa la droga varían directamente con la dosis administrada hasta el momento del aclaramiento o eliminación aparente del medicamento. Se espera que estos parámetros sean constantes con la administración de diferentes dosis o si el fármaco se administra por diferentes vías, etc. (6). Al graficar el cambio de la dosis de la droga en función del tiempo se produce el área bajo la curva, que representa la concentración de la droga en el plasma sanguíneo, la cual, en cinéticas lineales, varía proporcionalmente con la dosis. En los momentos iniciales de la administración de la droga, su concentración aumentará con el tiempo hasta llegar a un punto en que su concentración sanguínea disminuye por razón de su metabolismo y excreción o, su aclaramiento, y finalmente su concentración plasmática retornará a cero. En estos casos, independientemente de la dosis administrada, su depuración es constante. Tal es el caso de medicamentos como la sertralina, mirtazapina y reboxetina (6). La farmacocinética no-lineal es más compleja, pues sigue una cinética depuración y volumen de distribución saturable, conocida como farmacocinética de Michaelis-Mentel, en la que la velocidad de depuración disminuye conforme se incrementa la dosis (6). Estos sistemas, con algunos fármacos tienden a saturarse aún a dosis terapéuticas y no se conserva la linealidad farmacocinética, es decir, los parámetros farmacocinéticos presentan desviaciones cuando se administran dosis diferentes. En estos casos el proceso se encuentra regido por la magnitud de la dosis. Este tipo de comportamiento se ejemplifica en la siguiente figura, donde vemos que el ABC aumenta proporcionalmente con la dosis cuando

59

el proceso es lineal (curva B). Sin embargo, si el proceso no es lineal, se obtiene la curva A, donde esta proporcionalidad se pierde (6). 350

Área bajo la curva

300 250 200 150 100 50 0 0

2

4

6

8

10

12

Dosis Figura 2.1.27. Validación del área bajo la curva en función de la dosis en un proceso lineal (B) y uno no lineal (A) (6).

Los cambios de linealidad farmacocinética pueden visualizarse, como decíamos, en la fase de absorción, de distribución o de eliminación, como lo podemos ver en la tabla 2.8 en que se ejemplifican los parámetros involucrados en estos cambios (6). Fase Absorción Distribución

Eliminación

Parámetro Cantidad de fármaco absorbida Velocidad de absorción (𝑘𝑒, 𝑡𝑚á𝑥) Volumen de distribución aparente (Vd) Fracción de unida a las proteínas del plasma. Velocidad de eliminación: Depuración renal (Clr) Depuración extrarrenal (Cl extra renal) Fracción excretada sin metabolizar

Tabla 2.1.5. Cambios en los parámetros farmacocinéticos en una farmacocinética no lineal (5,6)

Para la mayoría de los fármacos, las desviaciones de la linealidad de sus relaciones dosisconcentración son poco evidentes y despreciables en el rango de dosis comúnmente empleadas, aún más si tomamos en cuenta el error experimental involucrado en las determinaciones farmacocinéticas (5,6). Como podemos observar en la tabla precedente, la alteración de la linealidad puede manifestarse en los procesos de absorción, de distribución o de eliminación (5,6).

60

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. H HDA. Entendiendo la Farmacocinética. [Online].; 2015. Available from: https://es.slideshare.net/garciaj.cesar/entendiendo-la-farmacocintica-49914282. 2. Aguilera DL. Conceptos básicos de Farmacocinética Farmacodinámia en TIVA. [Online].; 2011. Available from: http://www.sld.cu/galerias/pdf/sitios/anestesiologia/tiva_conceptos_basicos.pdf. 3. Tébar VF. Farmacocinética y Farmacodinamia. [Online].; 2013. Available from: http://cofsegovia.portalfarma.com/Documentos/Curso%20Fisioterapéutas/2.%20Farmacocinética%20y%20Farmacodinamia.pdf. 4. Alcalá Ud. Modelos Farmacocineticos. [Online].; 2018. Available https://www.studocu.com/ec/document/universidad-de-alcala/biofarmacia-yfarmacocinetica/apuntes/tema-3-modelos-farmacocineticos/2717321/view.

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61

UNIDAD 2 – PARTE II RUTA DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS ∆ Ruta de administración de fármacos - Oral - Sublingual y rectal - Intravenosa - Subcutánea e intramuscular - Inhalatoria - Tópica y otras vías

Referencia Bibliográfica

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2. PARTE II: RUTAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS 2.2. RUTAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS Los fármacos deben atravesar la membrana endotelial y la mucosa epitelial, tras su administración, para alcanzar la circulación sistémica. Existen distintas vías de administración de fármacos, siendo la vía oral la más utilizada en la práctica, y en este caso, la mucosa gastrointestinal es la barrera fisiológica que el fármaco debe atravesar para alcanzar la circulación sistémica; sin embargo, existen otras vías de administración como la parenteral, sublingual, bucal, ocular, nasal, vaginal, tópica o rectal, de las cuales deben atravesar de igual manera barreras correspondientes a su lugar de administración para alcanzar la circulación sistémica (1). Las rutas de administración pueden dividirse en:  Intravasculares: dentro de las cuales se encuentran las vías intravenosa e intraarterial. La característica principal de esta vía es que no existe fase de absorción y que el inicio de acción es inmediato; son utilizadas en situaciones donde existe peligro de muerte y las reacciones adversas son difíciles de revertir o controlar.  Extravasculares: corresponden a las vías de administración oral, intramuscular, subcutánea, sublingual, rectal, transdérmica, inhalatoria, entre otras. En estas vías, la fase de absorción está presente y el inicio de la acción está determinado por factores como la formulación, dosificación, propiedades fisicoquímicas del fármaco y variables fisiológicas. (2) 2.2.1. Vía oral La vía oral es la forma más común de administrar fármacos, siempre es de primera elección en pacientes conscientes, a no ser que la vía esté imposibilitada o las características del fármaco lo impidan (3). El medicamento es introducido en el organismo a través de la boca, es deglutido (a diferencia de la vía sublingual), actúa en el propio tubo digestivo o en su defecto es absorbido con el fin de llegar a circulación general. Es bien sabido que la administración oral es fácil, carente de trauma y más cómoda de usar por parte de los pacientes (4). Como toda vía de administración tiene ventajas y desventajas que se mencionan a continuación: Ventajas:

63

    

Es la vía más natural y más fácil de usar. Es más cómoda de administrar, el paciente puede autoadministrarse. Es la más barata. No requiere procesos asépticos fuera de lo normal. En casos de toxicidad el medicamento administrado puede retirarse en parte, por procesos de lavado gástrico o vómito.  Se pueden administrar profármacos para su posterior bioactivación. Desventajas:  Puede producir irritación gástrica.  No se puede utilizar en pacientes que tengan vómitos o estén inconscientes.  No puede ser usada en tratamientos de emergencia debido al tiempo de latencia que presentan en general.  Algunos fármacos se degradan debido al pH gástrico o debido a enzimas.  Interacción con las comidas. Como se mencionó anteriormente la vía oral está completamente contraindicada en casos de náuseas y vómitos, disfagia, debilidad extrema, inconsciencia y coma (4). Los medicamentos de forma líquida poseen una liberación de principio activo mucho más rápida que en las formas sólidas, en las cuales primero requieren disgregarse y disolverse en los fluidos para que el principio activo esté disponible para la posterior absorción, como se esquematiza en la (Figura 2.2.1) (4).

Figura 2.2.1. Fases previas a la absorción de un comprimido (5)

64

El paso más lento en la administración se denomina paso limitante de la velocidad el mismo que varía según cada fármaco, este regula la velocidad general y la magnitud de la aparición del fármaco en la circulación sanguínea. Para un fármaco lipofílico el paso limitante suele ser la disolución en los líquidos gastrointestinales por lo cual la biodisponibilidad de este fármaco está limitada por la velocidad de disolución. En el caso de un fármaco muy hidrofílico se disolverá con rapidez, pero el paso limitante será la velocidad en la que atraviesa la membrana gastrointestinal (5). Otros factores limitantes son:  Velocidad de liberación del fármaco a partir de su forma farmacéutica (liberación sostenida).  Velocidad del vaciamiento gástrico  Velocidad de la metabolización del fármaco por las enzimas de la mucosa intestinal.  Velocidad de metabolización por efecto de primer paso. (5) 2.2.1.1. Procesos de absorción Después de pasar por el esófago, el medicamento llega al estómago el cual posee un pH ácido de un valor de aproximadamente de 2, este pH favorece la disolución de fármacos básicos pero la disolución de fármacos ácidos se dificultará. Además, los fármacos ácidos se hallan en su mayoría en forma no ionizada, liposoluble lo que contribuye a la absorción, caso contrario con los fármacos básicos en los cuales predomina la forma ionizada que es más hidrosoluble, lo que dificulta el paso a través de las membranas (4). Posteriormente el fármaco que se pudo disolver o no, accede al intestino delgado donde el pH es de 5.5 a 7.5, este es el lugar donde se produce la absorción de la mayoría de los fármacos debido a (6):  Gran área de absorción (200 m2) debido a sus pliegues, vellosidades y microvellosidades, como se observa en la (Figura 2).  Elevado flujo sanguíneo (1000 ml/min) en comparación con el estómago que es de 250 ml/min.  Presencia de bilis, la cual favorece la absorción.  Presencia de transportadores para fármacos que se absorben por mecanismos activos. (5)

65

Figura 2.2.2. Área de absorción del intestino (7).

La membrana que separa al intestino de la circulación porta es una estructura compleja es de naturaleza semipermeable o selectivamente permeable es decir que permite el pasaje de algunas sustancias y otras las restringe. Los fármacos cuando están en forma de solución se van a absorber principalmente por dos procesos (8):  Transporte activo  Difusión pasiva Es importante mencionar que en la mucosa gástrica predomina la difusión pasiva y en el intestino delgado, al ser una zona más especializada puede tener lugar los dos mecanismos (8). 2.2.1.1.1. Difusión pasiva La difusión pasiva es la principal vía de transporte para moléculas lipofílicas pequeñas. Las moléculas de fármaco atraviesan la membrana lipoidea mediante difusión pasiva siguiendo un gradiente de concentración, desde una zona de alta concentración (luz gastrointestinal) a una zona de menor concentración (sangre). La velocidad de transporte es intrínseca a las propiedades fisicoquímicas del fármaco. El proceso en un primer momento con el reparto del fármaco entre los líquidos de la luz gastrointestinal y la membrana de las células epiteliales, el fármaco se difunde a través de las células epiteliales hasta el lecho capilar, el fármaco rápidamente es distribuido en la sangre manteniendo una menor concentración en las células que permita continuar con la absorción Figura 3. Este proceso se puede describir mediante la ley de Fick, esta ley menciona que la velocidad de difusión a través de una membrana es proporcional a la diferencia de concentración entre los dos lados de la membrana (5): 𝑑𝐶⁄ = 𝑘 ∙ (𝐶 − 𝐶 ) 𝑔 𝑏 𝑑𝑡 𝑘 = 𝐷 ∙ 𝐴⁄ℎ

(2.1)

(2.2)

66

Donde 𝒅𝑪⁄𝒅𝒕 es la velocidad de aparición del fármaco en sangre, 𝒌 es constante de proporcionalidad, 𝑪𝒈 es la concentración del fármaco en el líquido gastrointestinal y 𝑪𝒃 es la concentración del fármaco en sangre en el lugar de absorción. 𝐷 es el coeficiente de difusión del fármaco, 𝒉 es el grosor y 𝑨 es el área de la membrana (9).

Figura 2.2.3. Difusión pasiva de fármacos (8).

Tal como describe la ley de Fick, la absorción de un fármaco depende de la superficie de la membrana disponible para la absorción, por lo tanto, el intestino delgado, principalmente el duodeno es el principal lugar de absorción farmacológica debido a la presencia de vellosidades y microvellosidades (Figura 2.2.1), que proporcionan una gran superficie de absorción (5). 2.2.1.1.2. Difusión pasiva El transporte activo tiene una participación directa de las células absortivas cilíndricas, las mismas que poseen un transportador de membrana, que es el responsable de acoplar el fármaco y transportarlo a través de la membrana como se ilustra en la (Fig 2.2.4) (5).

Figura 2.2.4. Mecanismo de transporte activo (8).

67

La figura 2.2.4, ilustra que la molécula de fármaco forma un complejo con el transportador de la superficie de la membrana, este complejo se desplaza a través de la membrana y libera el fármaco en el otro lado. El transportador tiene la capacidad de retornar a la posición inicial (8). Mediante este proceso se pueden transportar sustancias en contra de un gradiente de concentración, por tanto, es un proceso que consume energía mediante ATP. Cada transportador posee especificidad para cada sustancia, si un fármaco tiene similitud estructural al sustrato natural del transportador, este puede ser transportado por este mecanismo (9). La velocidad en este proceso es directamente proporcional a la concentración de fármaco, de tal manera que a concentraciones altas la proteína transportadora se satura y aunque la concentración de fármaco aumente no podrá aumentarse la velocidad de absorción, obedeciendo a una cinética de Michaelis-Menten, (Figura 2.2.5) (9).

Figura 2.2.5. Relación entre un proceso activo y pasivo(5).

2.2.1.1.3. Transporte paracelular Se produce a través de los espacios intercelulares, estos espacios ocupan alrededor del 0.1% de la superficie del endotelio (Figura 2.2.6). Este tipo de absorción es más importante en el duodeno y disminuye conforme se desciende en el tubo digestivo debido a que disminuye el tamaño de los espacios. Es importante para absorber iones como calcio, aminoácidos y péptidos. Los fármacos hidrofílicos de menor tamaño ( pKa de la droga, 1-α =0.909, esto nos indica que el 90% de la droga se encuentra en forma no ionizada (23).  Cuando el pH es 2 unidades > pKa, 1-α=0.99, es decir que el 99% de la droga está presente en forma no ionizada (23). Entonces a partir de esto podemos decir que a medida que aumenta el pH de la solución, el grado de ionización disminuye, es por ello que los medicamentos básicos débiles son preferentemente absorbidos a pH más alto (23). Ejemplo: Eritromicina (base débil) con pKa de 8.7, tiene una mayor fracción ionizada en un ambiente más ácido (pH más bajo) (23). En la siguiente tabla se detalla el comportamiento de los diferentes ácidos y bases en función del pKa y pH (26): Sin absorción

Ácidos Valores de pKa

Ácidos fuertes (0-2)

Bases Valores de pKa

Bases débiles (0-5)

muy

Absorción dependiente de pH Ácidos débiles (3-8) Bases débiles (6-8)

Absorción

Ácidos muy débiles (9-14) Bases fuertes (9-14)

Tabla 3.3. Comportamiento de ácidos y bases en relación al pKa y pH (26)

3.5.1.3 Desviaciones de la teoría del pH de reparto Algunas de las desviaciones de esta teoría pueden explicarse de la siguiente manera: Una de ellas nos menciona que no se considera la difusión acuosa por poros debido a que no puede depender de las leyes de reparto, y además este tipo de difusión permite la absorción de medicamentos en forma iónica que según la teoría de pH de reparto no deberían absorberse. Pero en la actualidad se conoce que los iones si pueden ser absorbidos a través de las membranas lipofílicas por la formación de pares de iones con otras sustancias cargadas con signos diferentes (24). Una de las desviaciones más importantes de la teoría del pH de reparto, de acuerdo a muchos autores es que su modelo biofísico que se deduce de esta teoría no se correlaciona con la realidad experimental (24). Otra de sus deviaciones es la suposición de que los ácidos se absorben más en el estómago, en realidad se ha observado que se absorben más en el intestina por la razón de que existe una mayor superficie (24).

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3.5.2 Disolución de las drogas Generalmente el fármaco atraviesa las membranas absorbentes disuelto en los líquidos intraluminales, por este motivo la fase más importante es la de disolución. Cuando el fármaco se encuentra disuelto en los líquidos intraluminales, posterior a su administración oral, la velocidad de absorción es prácticamente instantánea, debido a esto, en los estudios biofarmacéuticos es más importante conocer la velocidad de disolución del fármaco a partir de la forma farmacéutica que lo contiene que su solubilidad en los líquidos intraluminales (27). 3.5.2.1. Factores que afectan la velocidad de disolución Algunos de los factores más importantes que afectan la velocidad de disolución, especialmente, de sustancias de disolución lenta o poco solubles, son:  Área de superficie y tamaño de partícula: Cuanto menor es el tamaño de partícula, mayor es la superficie específica y más rápida es la disolución (28).  Solubilidad del fármaco en la capa de difusión: Si la solubilidad de un fármaco puede incrementarse apreciablemente en la capa de difusión, las moléculas del fármaco pueden escapar rápidamente de la partícula principal y viajar al sitio de absorción (28).  La forma cristalina de una droga: La forma amorfa es siempre más soluble que la forma cristalina (28).  El estado de hidratación: A menudo, la forma anhidra de un compuesto orgánico es más soluble que el estado hidratado (con algunas excepciones) (28).  Complejación: La formación de un complejo de fármacos en el líquido gastrointestinal puede alterar la velocidad y, en algunos casos, el grado de absorción (28).  Modificación química: Las modificaciones químicas generalmente alteran las propiedades de las moléculas necesarias para la absorción, como ejemplo el coeficiente de partición (28). La disolución de drogas de baja solubilidad es en general un proceso lento, la baja solubilidad es resultado de una menor velocidad de separación de las moléculas de la droga respecto a la fase no dispersa. Y más dado que la concentración alrededor de la masa de la droga es baja, el gradiente de concentración desde el sitio de depósito hacia el plasma también lo es y la velocidad de difusión es reducida. Cuando se desea que una droga tenga acción prolongada pero no una concentración plasmática elevada, se busca un derivado de baja solubilidad (por ej: ésteres de diversos esteroides prolongan su acción durante semanas debido a la baja velocidad de absorción). La disolución de ciertas macromoléculas depende de forma crítica de la ionización de grupos sustituyentes. La insulina normalmente se disuelve al pH del líquido extracelular, pero al combinarlo con una proteína como la protamina el pH cambia a 7.4 formándose un complejo de baja solubilidad y acción prolongada. Algunas drogas pueden unirse con sustancias naturales en el sitio de aplicación cerca de él. Los mucopolisacáridos ionizados en el tejido conectivo y las secreciones mucosas del intestino retardan la disolución y por tanto la absorción de las drogas en especial las

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grandes moléculas catiónicas y poli catiónicas. En el intestino la fijación es menor cuando el pH es bajo. Muchos fármacos se presentan en formas farmacéuticas sólidas, y por lo tanto deben sufrir un proceso de desintegración para lograr su disolución y dar paso a la absorción (29). 𝑑𝑖𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛

𝐹𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑠ó𝑙𝑖𝑑𝑎 →

𝑎𝑏𝑠𝑜𝑟𝑐𝑖ó𝑛

𝐹á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑒𝑛 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑐𝑖ó𝑛 →

𝐹á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑒𝑛 𝑐𝑖𝑟𝑐𝑢𝑙𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑠𝑖𝑠𝑡é𝑚𝑖𝑐𝑎

Tras la disolución del fármaco en el tracto gastrointestinal, una capa saturada de solución de drogas se acumula muy rápidamente en las superficies de las partículas en el líquido que los rodea (llamada capa estancada). Las moléculas del fármaco luego se difunden a través del contenido GI a la membrana lipídica para llegar a un equilibrio en la interfase sólido-líquido y dar lugar a la difusión a través de la membrana gastrointestinal y la absorción en la circulación (28). Hay dos alternativas posibles para la disolución de drogas: a. La absorción de la solución se da después de la rápida disolución de partículas sólidas. Es decir, la velocidad de absorción está controlada por la velocidad de difusión de las moléculas del fármaco en fluidos GI o a través de la barrera de membrana. Cuando la absorción es un paso limitante es más frecuente con fármacos que tienen una baja solubilidad (por debajo de 1 g/100 ml) o que se administra en una dosis alta, por ejemplo, griseofulvina (28). b. La absorción de la solución tiene lugar después de la disolución lenta de partículas sólidas. En este proceso, la aparición del fármaco en la sangre (absorción) está controlada por la disponibilidad del fármaco de las partículas sólidas en el fluido gastrointestinal (es decir, la disolución es el paso limitante). Por lo tanto, la velocidad de absorción y biodisponibilidad dependen de qué tan rápido se disuelva el fármaco en el fluido gastrointestinal. En general, para los fármacos hidrófobos, la velocidad de absorción y biodisponibilidad puede mejorarse aumentando la velocidad de disolución (28).

Figura 3.8. Proceso de disolución gastrointestinal (28).

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3.5.2.2. Ecuación de Noyes - Whitney Está ecuación se desarrolló a partir de la observación cuidadosa del comportamiento de disolución de los sólidos en un sistema solvente. La constante de velocidad de disolución específica (K1) depende de la temperatura, viscosidad o agitación. (que altera el grosor de la capa de difusión) y el volumen de un disolvente (28). La ecuación de Noyes-Whitney indica que la velocidad de disolución (dC / dt) de un medicamento en el tracto gastrointestinal depende del:  Espesor de la capa de difusión (h)  Coeficiente de difusión (D) El valor de D depende del tamaño de la molécula y la viscosidad del medio de disolución. El aumento de la viscosidad disminuye el coeficiente de difusión y por lo tanto la velocidad de disolución. Esto podría ser utilizado para producir un efecto de liberación sostenida mediante la inclusión de una mayor proporción de algo como la sacarosa o acacia en una formulación de comprimidos (28).  Superficie (S) del fármaco sólido no disuelto El área de superficie del polvo (medicamento) se puede controlar con el tamaño de partícula del medicamento (28).  Solubilidad (Cs) de la droga en el fluido GI La solubilidad es otro determinante de la velocidad de disolución. A medida que aumenta Cs también lo hace la velocidad de disolución. Ahora podemos buscar la manera de cambiar la solubilidad de un fármaco por medio de la selección adecuada de sales solubles la selección de diferentes formas cristalinas o formas hidratadas, o con modificaciones en la estructura química (28). Las sales de ácidos débiles y bases débiles en general, tienen una solubilidad acuosa mucho más alto que el ácido libre o en la base, por lo tanto, si el medicamento puede ser administrado como una sal de la solubilidad puede ser aumentado y que debería haber mejorado la disolución. Un ejemplo es la penicilina V. El tamaño de partícula influye notablemente en la disolución de un fármaco ya que a menor tamaño de partícula mayor área superficial: 1cm= 6 1mm= 60 0.1mm= 600 0.01mm= 6.000 0.001mm= 60.000 Algunos medicamentos existen en un número de formas cristalinas o polimorfos. Estas diferentes formas pueden tener diferentes propiedades de solubilidad y, por tanto, diferentes características de disolución. Ejemplo: Palmitato de cloranfenicol que existe en al menos dos polimorfos. 𝑑𝐶 𝑑𝑡

= 𝐾𝐷𝑆/ℎ(𝐶𝑠 − 𝐶) (3.8)

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 La concentración de fármaco en el fluido GI (C) Por lo general no es un factor significativo porque la eliminación continua del fármaco, a través del proceso de absorción, evita una acumulación significativa de fármaco en el fluido GI. Pero es importante tomar en cuenta que las dos variables principales que rigen la disolución de un medicamento en el tracto gastrointestinal son la superficie de un fármaco sólido y la saturación o equilibrio de solubilidad de un fármaco en el fluido gastrointestinal (28). 3.6. FACTORES DE FORMULACIÓN Ciertos fármacos carecen capacidad óptima en el momento de la absorción (la entrada del fármaco en el organismo que incluye los procesos de liberación de su forma farmacéutica, disolución y absorción propiamente dicha), debido a que un factor limitante es la disolución del principio activo en el organismo y el transporte de este a través de las biomembranas con el objetivo de llegar a la circulación sistémica (30). Por esta razón es de suma importancia el diseño de la forma de dosificación que presenta dicho fármaco y este se realiza en base a las propiedades fisicoquímicas del mismo, recordemos que adicionalmente a la forma de dosificación se agregan sustancias mejor conocidas como excipientes los cuales también en cierto grado influyen en la absorción del agente terapéutico (31). Es indispensable que para exista la absorción del fármaco este debe estar disuelto; y las características de la preparación farmacéutica condicionan la velocidad en la que el fármaco va a liberarse, se disgrega y se disuelve (32). Adicionalmente a el efecto que tiene la forma farmacéutica en el proceso existen otros factores que inciden en la liberación del ingrediente activo tales como el vehículo el cual podría incluir componentes que favorezcan o regulen la absorción mediada por mecanismos especializados (33). La Biofarmacia es la conexión entre otras ciencias como lo es la Farmacocinética y la Tecnología Farmacéutica, resultando la investigación galénica hacia la elaboración de formas farmacéuticas cuyo objetivo es que el fármaco se libere en el lugar adecuado del organismo y de tal forma que asegure la correcta absorción y de esta manera obtener una curva de concentración plasmática que resulte óptimo referente a efecto y tolerancia (32). Así, en relación a lo antes mencionado, conocemos que el fármaco deberá llegar al organismo y sufrir el proceso de disolución para que pueda ser absorbido y ejerza su efecto terapéutico, de esta manera la biodisponibilidad del medicamento decrece en función a la forma farmacéutica: solución > suspensión >cápsula > tableta tabletas recubiertas, sin embargo, cabe recalcar que esta escala únicamente nos sirve como guía mas no es algo establecido (31). 3.6.1. Formas farmacéuticas líquidas Gotas, inyectables, jarabes, elixires, emulsiones, colirios, soluciones y suspensiones forman parte de este grupo de formas farmacéuticas liquidas (34)

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3.6.1.1. Soluciones Son mezclas de uso interno o externo líquidas uniformes obtenidas por disolución de un fármaco soluble en agua (34). Los medicamentos en solución se absorben con mayor rapidez comparados con otras formas farmacéuticas debido a que su principio activo no tiene que pasar por todo el proceso de desintegración como lo haría una capsula o comprimido, sin embargo, cabe recalcar que un limitante dentro del proceso de absorción es el vaciamiento gástrico, de manera especial cuando se administran después de las comidas (31). Varios fármacos presentan capacidad de solubilidad disminuida y esto afecta todos los procesos a los que el fármaco se expone para realizar su fin terapéutico, cabe recalcar que existe métodos para aplacar estos problemas, uno de ellos es agregar agentes cosolventes como alcohol o polietilenglicol o tensioactivos; por el otro lado se suele agregar a estas soluciones excipientes que aumentan la viscosidad y esto va a retardar el vaciamiento gástrico y la absorción a este nivel (31). 3.6.1.2. Suspensión Las suspensiones son secundarias a las formulaciones en solución en cuanto a la capacidad en la velocidad que estas presentan para absorberse, siendo su principal limitante la disolución (31). Son mezclas líquidas con aspecto turbio o lechoso, las cuales están constituidas por partículas finamente divididas de un compuesto sólido insoluble, los cuales van a utilizar vehículos hidrosolubles para que exista una distribución uniformemente en la suspensión (34). En cuanto al factor limitante de la velocidad de absorción este puede mejorarse si se utilizan polvos muy finos o micronizados ya que estos van a tener una mayor superficie, sin embargo, existen estudio en los cuales se ha comparados los compuestos micronizados con las nanosuspensiones (NSs) y estas han tenido mejores resultados en cuanto a solubilidad, velocidad de disolución, absorción y biodisponibilidad (35). Además, con el uso de NSs se ha demostrado que se logra una reducción en la inestabilidad de la absorción del principio activo con respecto a la presencia o no de alimentos en el tracto digestivo (35). A continuación, mencionamos algunos factores de importancia que deben ser considerados al formular una suspensión para obtener una mejor biodisponibilidad: viscosidad, forma de cristal, tamaño de partícula y adición de un agente humectante (31). 3.6.2. Formas farmacéuticas solidas recubiertas El recubrimiento además de tener otros fines como enmascarar olor o sabor, mejorar la estabilidad del fármaco y proteger al fármaco de la acción del organismo, también permite la regulación de su liberación y como consiguiente la velocidad de absorción (36).

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3.6.2.1. Cápsulas Consisten en cubiertas administradas por vía oral, compuestas de gelatina que contienen sustancias sólidas (polvos o granulados) o líquidas (soluciones o suspensiones), se disuelve, liberando el principio activo junto con los excipientes una vez que llegan al tracto digestivo (34). Mediante el uso de esta forma farmacéutica, se evita el sabor u olor desagradable de algunos medicamentos (34). La cápsula de esta forma farmacéutica debe desintegrarse rápidamente y liberar el contenido en el tracto gastrointestinal, en este punto difieren a las tabletas debido a que las partículas que se encuentran al interior de la capsula no están bajo compresión por lo que no hay una reducción del área de superficie efectiva consecuentemente su contenido se dispersa rápidamente en el tracto gástrico así se ven influidos tanto la velocidad de disolución, biodisponibilidad y el proceso de absorción, el cual se relaciona con el tiempo que toman estas capsulas en su desintegración siempre que los excipientes de la formulación y el método de fabricación no confieran una naturaleza hidrofóbica a la cápsula (31). 3.6.2.2 Comprimidos En comparación a las soluciones las cuales no se desintegran, se concluye que la velocidad de absorción de los comprimidos es menor debido a que este primero se debe desintegrar, lo que en general acontece en el estómago, para que la forma activa se disuelva en la fase acuosa intestinal y finalmente se absorba (32). Los comprimidos son una mezcla de polvos finos que fueron sometidos a compresión, tiene una forma y tamaño variables, es importante tomar en cuenta que, si el comprimido o también conocido como tableta no posee una ranura, no se puede fraccionar (no existe la certeza que cada fracción tenga la misma cantidad de principio activo) (34). Las tabletas comprimidas son más propensas a los problemas de biodisponibilidad debido principalmente a la pequeña superficie para disolución y esto cambia únicamente hasta que los comprimidos se hayan descompuesto en partículas más pequeñas presentando así una mayor superficie para disolución (31). Tanto la degradación de las tabletas como su descomposición en partículas más pequeñas van a depender de diversos materiales que se utilizan para su elaboración, estos incluyen: agente aglutinante (concentración y tipo), agente de desintegración, diluyentes, lubricantes, hidrofobicidad de la droga, método de fabricación (granulación húmeda, seca o compresión directa), colorante y agente de recubrimiento (31). Un comprimido cuya desintegración es lenta o nula como consecuencia va a tener una absorción incompleta o lenta e inevitablemente va a retrasar su efecto terapéutico. Generalmente la desagregación de gránulos y la disolución del fármaco ocurren a una velocidad más lenta que la desintegración y son responsables de los problemas de absorción, un comprimido puede desintegrarse rápidamente en gránulos, pero eso no

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significa que los gránulos se desagregarán en partículas finas y que las partículas de droga se disolverán y serán absorbidas adecuadamente (31).

Figura 3.9. Curvas de los niveles plasmáticos en función a la forma farmacéutica (31)

Figura 3.10. Las concentraciones de pentobarbital en el plasma después de una una sola dosis de 200 mg en varias formas de dosificación (31)

3.6.3. Formas Farmacéuticas de liberación modificada (FLM) Las formas farmacéuticas de liberación modificada son diseñadas con modificaciones en cuanto a la velocidad o el lugar de liberación del principio activo respecto a las formas farmacéuticas de liberación inmediata del mismo principio activo (37). En cuanto a los fármacos que tienen ventajas mediante esta formulación son aquellos que se absorben rápidamente, como nifedipino, si se formulan como una FLM se pueden reducir los picos plasmáticos elevados que se han asociado a efectos adversos (37).

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3.6.3.1. Formas de liberación controlada El principio activo se libera gradualmente en el tiempo (la velocidad de liberación es restrictiva en el proceso de absorción), alargándose el efecto terapéutico (37). 3.6.3.1.1 Formulaciones de liberación sostenida Son aquellos fármacos que liberan inicialmente la cantidad necesaria de fármaco para conseguir tener la respuesta farmacológica deseada de forma rápida presentando una cinética de liberación del principio activo de orden cero y, posteriormente, en una cantidad adecuada y constante para que la velocidad de absorción del fármaco sea igual a la velocidad de eliminación durante un tiempo amplio, regularmente en un lapso de 10 a 24 horas (32). Estas formas farmacéuticas sirven para reducir la frecuencia de la dosificación de fármacos con semividas de liberación cortas (38). Un ejemplo de estos sistemas son los comprimidos osmóticos (32) en los cuales tanto el medicamento como el sistema osmótico se integran en una membrana semipermeable, de manera que, si el agua penetra en la estructura, el medicamento disuelto se libera de forma constante a través de un pequeño orificio practicado con láser. Ej.: Adalat Oros®, Carduran Neo® (37). Al recubrir las partículas del fármaco con productos insolubles en agua, colocando el fármaco en una matriz que lo libere lentamente durante su tránsito a lo largo del tracto gastrointestinal o utilizando complejos del fármaco con resinas de intercambio iónico se está reduciendo la velocidad de absorción (38). La pulverización o cualquier otra manipulación de estas píldoras o cápsulas de liberación controlada puede ser peligrosa (38).

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UNIDAD 4 FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIÓN

∆ Introducción. ∆ Definiciones y conceptos relacionados. ∆ Velocidad y magnitud de la distribución. ∆ Enlace a proteínas plasmáticas y tisulares. ∆ Distribución del fármaco en el SNC y en la barrera placentaria. ∆ Factores fisiológicos y fisiopatológicos que alteran el volumen de distribución.

Referencia Bibliográfica

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4. FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIÓN 4.1. INTRODUCCIÓN Es esta unidad, se abordará sobre los factores que afectan en la distribución de los fármacos en el organismo. Recordando que la distribución es el proceso donde la transferencia de un fármaco es reversible, en el cual se dirige a, torrente sanguíneo y penetra en el espacio intersticial o en las células de los tejidos. La llegada de un fármaco de un fármaco al espacio intersticial va a depender de factores como el flujo sanguíneo, la permeabilidad capilar, la unión a proteínas plasmáticas y también factores fisiológicos como fisiopatológicos, como también va a depender de las propiedades fisicoquímicas del fármaco. Generando así, cambios notables en los volúmenes de los componentes del fármaco y del organismo (1). 4.2. DEFINICIONES Y CONCEPTOS RELACIONADOS El término distribución lo usamos para referirnos a los fenómenos o procesos involucrados en el intercambio de unidades de masa de fármaco entre la sangre y el resto de los tejidos (2). Cualquier medicamento que abandona el sitio de medición y no regresa, se considera que ha sido eliminado. La tasa y el alcance de la distribución del medicamento están determinados por:    

Convección (qué tan bien los tejidos y / u órganos están perfundidos con sangre). Dispersión en los diferentes espacios acuosos corporales. La unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y a los componentes de los tejidos. El paso del fármaco a través de membranas ya sea por difusión pasiva o transporte activo (1,3).

Todos estos factores, a su vez, están determinados y controlados por las propiedades fisicoquímicas y las estructuras químicas (es decir, la presencia de grupos funcionales) del principio activo que presenta el fármaco, que directamente o indirectamente afectan su capacidad de transferencia a través de las barreras biológicas, como el peso molecular (a mayor peso la dificultad de difusión es encuentra más restringida); su polaridad (algunos fármacos polares pueden atravesar algunos endotelio y epitelios por filtración); su grado de ionización (podemos relacionar con su constante de disociación ácida o básica y con el pH del entorno) y su afinidad por sistemas de transporte especializado (2,3) Para realizar un estudio de distribución del fármaco en el organismo se analizan las características cinéticas cuando este actúa en los órganos diana y en los que puede producir un efecto tóxico (1). 4.2.1. Fluidos y espacios acuosos corporales.

121

Desde el punto de vista cuantitativo, el agua es el principal componente del cuerpo humano, se distribuye por todo el cuerpo, en todos los órganos, dentro de las células y entre ellas. Constituyendo el 60% del peso corporal total de una persona (4). El porcentaje de agua varía según la edad, el sexo y el grado de obesidad que la persona presente. Por lo que, se va a presenta un mayor porcentaje de agua en niños recién nacidos y un menor porcentaje en personas de la tercera edad; teniendo así, que en los recién nacido el contenido de agua corporal se encuentra en valores de 70% del peso corporal, este porcentaje ira disminuyendo progresivamente con la edad. En relación con el sexo, el porcentaje de agua en los varones es mayor que en las mujeres debido a que se presenta un mayor contenido de grasa en el cuerpo femenino. En cambio, en personas que presenten obesidad, el contenido de agua puede ser tan bajo como 45% (1,5). El agua corporal se reparte en dos compartimentos principales que son: el líquido intracelular (LIC) y el líquido extracelular (LEC), los cuales se localizan en el interior y el exterior de las células, respectivamente. El líquido extracelular a su vez está divido en dos compartimentos que son: el interior del árbol circulatorio, se encuentra el plasma sanguíneo; en cambio, el exterior de los vasos sanguíneos el líquido intersticial que se encuentra entre las células (5). Los porcentajes de agua que se encuentra en los diferentes compartimentos, lo podemos observar esquematizado en la figura 1, teniendo así:    

El líquido intracelular tiene el 40% del peso corporal. El líquido extracelular tiene el 20% del peso corporal, este a su vez se divide en: -Plasma 5% del peso corporal. -Liquido intersticial tiene 15% del peso corporal (1,5).

Fracción no acuosa 40%

Líquido intracelular 40% Líquido extracelular 20%

5% plasma

Figura 4.1. Porcentaje de agua en los distintos compartimentos (5).

122

De acuerdo a los porcentajes de agua ya mencionado en los distintos compartimentos, podemos hablar del volumen de distribución real de los fármacos en un individuo adulto sano, teniendo así que:  3,5 litros es para fármacos que no tienen la capacidad de atravesar las membranas vasculares ni celulares y, por tanto, quedan confinados en el espacio acuoso vascular.  15,5 litros es para aquellos fármacos que son capaces de salir del espacio vascular pero no tienen la capacidad de atravesar las membranas celulares.  42 litros es para aquellos fármacos con capacidad de atravesar todo tipo de membranas biológicas del organismo (1). Estos volúmenes corresponder a sustancias que pueden acceder a los distintos espacios acuosos en el cuerpo, pero no tienen la capacidad de interactuar con las estructuras plasmáticas o las tisulares, por lo que son usados para medir el volumen en los diferentes espacios acuosos del cuerpo (1). Como ejemplo para calcular el gua corporal total, se usa una dosis conocida de agua deuterada (agua pesada, D2O), esta forma de agua se mezcla con el agua corporal total a las pocas horas de inyectarse dentro de la sangre, y se puede usar el principio de dilución para calcular el agua corporal total, otra sustancias que se usa para medir el agua corporal total es la antipirina, que es muy soluble y tiene la capacidad de travesar rápidamente las membranas celulares y distribuirse de manera uniforme a través de los compartimento intracelulares y extracelulares. Otro ejemplo que podemos menciones en es el azul de Evans considerado como un biomarcador del agua plasmática, ya que se difunde por todo el plasma perdiendo solo pequeñas cantidades en el intersticio (1,6–8). 4.3. VELOCIDAD Y MAGNITUD DE LA DISTRIBUCIÓN La distribución de los fármacos desde la sangre a los tejidos y órganos corporales se produce a diferentes velocidades y alcanza un grado distinto dependiendo de las propiedades fisicoquímicas del producto y las características anatómicas y fisiológicas de cada órgano o tejido, así pues, son varios los factores que determinan el proceso de distribución, entre los más importantes tenemos: llegada del fármaco al tejido con el torrente circulatorio, capacidad de paso a través de las membranas, grado de ionización, y afinidad del fármaco por las proteínas plasmáticas y los diferentes componentes tisulares (1,3). El fármaco se puede distribuir con mayor facilidad y rapidez a órganos que se encuentran mejor irrigados como: corazón, riñón, hígado y cerebro, llegando con mayor dificultad a órganos menos irrigados como: la piel o el tejido adiposo. Los fármacos alcanzan los tejidos por un proceso de difusión pasiva y atraviesan la pared capilar por lo que la morfología de los capilares juega un papel importante en este proceso. Si el fármaco es muy liposoluble, tendrá una afinidad mayor por el tejido lipídico. Sin embargo, la afinidad es reversible, el fármaco que pasó a los tejidos y se encontró con su proteína no va a quedar anexado para siempre, porque se provocaría un efecto a perpetuidad; la afinidad depende de la concentración plasmática, la cual depende, a su vez, de la velocidad con que se absorbe y de la velocidad con que se elimina el fármaco. Si se elimina de una manera rápida, el fármaco

123

que está en los tejidos se dirige a la sangre para poder recuperar el depósito sanguíneo, y finalmente será excretado del organismo (1,9). 4.3.1. Volumen de distribución aparente Aproximadamente entre el 60 a 70% del peso corporal es agua, el porcentaje restante se encuentra conformado por estructuras sanguíneas y tisulares de muy diversa naturaleza, que son capaces de unirse de forma reversible a los fármacos en base a sus propiedades fisicoquímicas; estas interacciones que se producen con estructuras sanguíneas o tisulares son las responsables de que los valores de volúmenes de distribución calculados para muchos fármacos sean superiores al volumen corporal total (1,3). Existen varios parámetros utilizados para medir el grado de distribución global de un fármaco en el organismo; son volúmenes aparentes que se obtienen por distintos métodos matemáticos, basados en el análisis compartimental o estocástico de las curvas de concentraciones plasmáticas a los que se denomina “volumen de distribución en el equilibrio” (Vdss), “volumen extrapolado” (Vex) o “volumen área” (Vdarea) en función del método aplicado para su estimación (1,9). El volumen de distribución aparente o volumen de distribución (Vd), se define como el volumen corporal en el que debería estar disuelto el fármaco para que alcance la misma concentración que en el plasma. Para calcular matemáticamente este valor, se divide la cantidad de fármaco administrada o dosis, entre la concentración plasmática (Cp) (1). 𝑉𝑑 =

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝐶𝑝

(4.1)

Podemos decir que, cuando el volumen de distribución se encuentra alrededor de 3 litros, el fármaco se encuentra en el compartimento plasmático; si el Vd se encuentra alrededor de 12 litros, el fármaco se difunde al líquido intersticial y, si alcanza un valor de 40 litros o más, el fármaco ha ingresado al interior de las células (1). 4.3.2. Factores Tisulares. En la transferencia del fármaco desde la sangre al tejido, puede estar limitado por la velocidad de perfusión tisular o bien por la velocidad de paso a través de las membranas. Las membranas tisulares no presentan resistencia al paso del fármaco, generalmente con compuestos altamente lipófilos o aquellos que pasan libremente a través de los poros o canales acuosos de las estructuras celulares. Si aumenta la resistencia de la membrana al paso del fármaco, se convierte en el factor limitante de la distribución, para valores de resistencia muy elevados o , lo que es lo mismo, para valores de permeabilidad de membrana muy bajos (1). 4.3.3. Grado de vascularización del tejido. En el caso de que exista una distribución tisular limitada por el flujo sanguíneo; el margen de valores de flujo sanguíneo para diferentes tejidos corporales es muy amplio tomando valores, desde aproximadamente 10 ml/min/g hasta 0,025 ml/min/g para pulmón y tejido graso, respectivamente en el hombre. Si el resto de los factores que controlan la distribución se mantienen constantes, los tejidos más perfundidos captarán el fármaco mucho más rápido que aquellos con menor grado de vascularización, de manera que podemos

124

establecer una correlación directa entre velocidad de perfusión tisular y tiempo para alcanzar el equilibrio de distribución en el tejido considerado (1). La cantidad de fármaco en el tejido (AT) en situación de equilibrio es: 𝐴 𝑇 = 𝑉𝑡 ∙ 𝐶𝑣 ∙ 𝑅𝑡

(4.2)

Expresión en la cual Vt, Cv y Rt representan el volumen de tejido, la concentración venosa y el coeficiente de reparto tisular, respectivamente. Por otro lado, la velocidad con la que el fármaco abandona el tejido (Ve) puede calcularse a partir de la siguiente ecuación: 𝑉𝑒 = 𝐶𝑣 ∙ Φ𝑡

(4.3)

Siendo Φt el flujo de sangre que llega al tejido. Considerando la salida del fármaco del tejido como un proceso de primer orden, se puede definir una constante de desaparición tisular del fármaco, Kt, mediante la ecuación:

𝐾𝑡 =

𝑉𝑒 𝐴𝑇

(4.4)

Sustituyendo AT por su valor en la ecuación 1 y Ve por el suyo en la ecuación 4.3 se obtiene la siguiente ecuación: Φ𝑡 ⁄𝑉 𝑡 𝐾𝑡 = 𝑅𝑡

(4.5)

Kt es un parámetro aparente que representa la constante de velocidad de distribución tisular dependiente del flujo que riega el tejido, de su volumen y del coeficiente de reparto tisular; a partir de Kt puede calcularse lo que podría denominarse semivida de distribución tisular de acuerdo con la siguiente ecuación: 0,693 (4.6) 𝑡𝑑1/2 = 𝐾𝑡 O, lo que es lo mismo: 𝑡𝑑1/2 =

0,693 ∙ 𝑅𝑡 Φ𝑡 ⁄𝑉 𝑡

(4.7)

En las expresiones, td1/2 representaría el tiempo necesario para que la concentración tisular se reduzca a la mitad una vez que culmina la llegada del fármaco al tejido con el flujo sanguíneo. Podemos deducir que, el fármaco vuelve a la sangre desde el tejido tanto más lentamente cuanto menor es su grado de perfusión y mayor su coeficiente de reparto (1). Si la concentración de fármaco a la entrada del tejido se mantiene constante se produce una captación tisular, cuya velocidad disminuye progresivamente hasta el momento en que alcanza el equilibrio y la velocidad de transferencia se hace cero; la concentración arterial (Ca) se iguala a la concentración venosa, y la concentración tisular Ct(ee) = Ca ∙ Rt.

125

La ecuación de la perfusión intravenosa puede aplicarse a la cinética tisular para definir la evolución de niveles tisulares cuando la concentración arterial se mantiene constante. La concentración en el tejido será Ct = Ct(ee) · (1 – e–Kt·T); por tanto: 𝐶𝑡 = 𝑅𝑡 ∙ 𝐶𝑎 ∙ (1 − 𝑒 𝐾𝑡 ∙𝑇 )

(4.8)

En base a esta ecuación, podemos decir que, el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio en el tejido depende únicamente de la constante de distribución y, por tanto, de la semivida de distribución en el mismo (1).

Concentración de fármaco en tejido (mg/l)

La figura 4.2 se ilustra esta situación y se recoge las curvas de niveles simulados en tejidos con distinto flujo sanguíneo: riñón (Φr = 4 ml/min/g), cerebro (Φc = 0,5 ml/min/g) y grasa (Φg = 0,03 ml/min/g) para un mismo fármaco con el mismo coeficiente de reparto en los tres tejidos (Rt = 1) y para una concentración arterial constante de 1 mg/l (1).

1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

Rt

Riñón Cerebro

Grasa

0

2

4 Minutos

6

8

Figura 4.2. Niveles simulados en tres tejidos para un supuesto fármaco con coeficiente de reparto R=1 (1).

Si se calcula el valor de td1/2 en cada tejido se obtienen los siguientes valores: En riñón: 𝑡𝑑1/2 =

0,693 ∙ 1 4

En cerebro: 𝑡𝑑1/2 = En grasa: 𝑡𝑑1/2 =

= 0,17 𝑚𝑖𝑛

0,693 ∙ 1 0,5

0,693 ∙ 1 0,03

= 1,4 𝑚𝑖𝑛

= 23 𝑚𝑖𝑛

Según estos valores, el tiempo necesario para alcanzar el 99,25% de estado de equilibrio es de 1,19, 9,8 y 161,0 min para riñón, cerebro y grasa, respectivamente, siendo la concentración tisular en el equilibrio la misma para los tres tejidos (1).

126

4.3.4. Afinidad por estructuras tisulares: coeficiente de reparto. El fármaco que abandona el espacio vascular y accede al resto de estructuras tisulares puede unirse a los componentes del tejido con mayor o menor intensidad, esta una propiedad de gran interés farmacocinético y terapéutico, que varía en función del tejido considerado (1,3). Para cuantificar el grado de afinidad de un fármaco por un tejido se utiliza el coeficiente de reparto, que se define como la relación entre la concentración tisular (Ct(ee)) y la plasmática (Cp(ee)) en una situación de equilibrio. Para observar la influencia del coeficiente de reparto en el perfil de la curva de niveles tisulares, consideremos lo que ocurre si se perfunde un tejido concreto como es la grasa (Φt /Vt = 0,03 ml/min/g) con una concentración arterial constante (1 mg/l) de tres fármacos con diferentes valores de coeficiente de reparto (R = 1, R = 2, y R = 5). Los valores de semivida serían: R=1

𝑡𝑑1/2 =

R=2

𝑡𝑑1/2 =

R=3

𝑡𝑑1/2 =

0,693 ∙ 1 0,03 0,693 ∙ 2

0,03 0,693 ∙ 3 0,03

= 23 𝑚𝑖𝑛 = 46 𝑚𝑖𝑛

= 115 𝑚𝑖𝑛

Concentración de fármaco en tejido (mg/ml)

En esta situación en específico, no sólo hay diferencias en el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio, sino que también observamos diferentes concentraciones tisulares alcanzadas en situación de equilibrio, como se observa en la figura 4.3, en la que se muestran las concentraciones simuladas. Por lo que podemos decir que, si la distribución está limitada por el flujo sanguíneo, tanto la captación como la liberación tisular del fármaco son más lentas mientras menor sea el grado de perfusión tisular y mayor sea el coeficiente de reparto en el tejido (1,3). Si el coeficiente de reparto es el mismo en varios tejidos, la concentración tisular en situación de equilibrio es la misma para todos ellos, pero si la perfusión es muy lenta es posible que no llegue a conseguirse el equilibrio y la concentración tisular nunca alcance el valor Ctss = Ca · Rt. (1). 6 5

5

Rt

4 3 2

2

1

1 0 0

2

4 Horas

6

8

Figura 4.3. Niveles simulados de tres supuestos fármacos con diferentes coeficientes de reparto en tejido adiposo (1).

127

4.3.5. Permeabilidad de las membranas Si en la distribución tisular, el factor limitante es la permeabilidad de la membrana, las diferencias en la velocidad de captación tisular no están determinadas por el flujo sanguíneo, sino por la permeabilidad de la membrana limitante del paso del fármaco y por el grado de ionización de la molécula a ambos lados de la misma. En esta situación el grado de vascularización tisular sólo es determinante del perfil cinético en la fracción tisular más accesible (Cac) siendo el paso a través de la barrera tisular lo que determina la curva de concentraciones en el espacio profundo (Cprof) (1). La figura 4.4, muestra lo que ocurre en una situación de equilibrio si existe una barrera de permeabilidad en el tejido; las concentraciones sanguíneas a la entrada y salida del tejido (Css) se igualan, pero las concentraciones en los espacios de acceso rápido y (Cac) y lento (Cprof), así como los tiempos necesarios para el equilibrio, pueden ser ligeramente diferentes en cada uno de los dos espacios (1). En este caso la concentración tisular en el equilibrio es, una concentración media entre los valores alcanzados en ambos espacios tisulares y el coeficiente de reparto calculado como se ha indicado previamente tiene un valor limitado ya que no informa sobre el verdadero grado de acumulación en ninguno de los dos espacios. Para caracterizar adecuadamente la cinética en tejidos con este comportamiento lo más recomendable es utilizar modelos farmacocinéticos con base fisiológica y aplicar la metodología descrita en el apartado de modelos limitados por la permeabilidad del capítulo correspondiente (1). Las barreras tisulares retrasan la velocidad de captación del fármaco y, por tanto, aumentan el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio, que será tanto mayor cuanto menor sea la permeabilidad y mayor el reparto, pudiendo no llegar a alcanzarse en ningún momento, al igual que ocurre cuando es el flujo sanguíneo el que controla el proceso (1,3). Cs

Cs Cac

Cprof Figura 4.4. Esquema de un tejido con distribución limitada por la permeabilidad en situación de equilibrio (1).

En conclusión, podemos decir que la distribución de los fármacos en los tejidos es un proceso muy complejo, en el que intervienen mecanismos de transporte convectivo, paso a través de membranas e interacción del fármaco con las diferentes estructuras vasculares y tisulares. Por lo que es importante tener en cuenta que el proceso no es instantáneo, sino que requiere de un tiempo determinado para completarse y que éste depende del grado de perfusión del tejido, de la permeabilidad de las membranas tisulares y de interacción entre el fármaco y las estructuras del tejido (1,3).

128

4.4. ENLACE A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Y TISULARES 4.4.1. Unión a proteínas plasmáticas El enlace de fármacos a proteínas constituye un aspecto fundamental, ya que está relacionado con la farmacocinética y farmacodinamia del medicamento. Desde el punto de vista farmacocinética, influye a la distribución y eliminación del mismo. Se debe señalar, que existe una relación inversamente proporcional entre el volumen de distribución y unión del fármaco a proteínas. Únicamente la fracción libre del medicamento va a ingresar a los diferentes órganos y tejidos, por lo que, es la que está relacionado con el efecto terapéutico (10). La mayoría de los fármacos se distribuyen disueltos completamente o parcialmente en el plasma y unidos a macromoléculas de naturaleza proteica, fundamentalmente a seroalbúmina. La unión a proteínas plasmáticas es reversible y se lleva a cabo mediante la formación de puentes de hidrógeno o por fuerzas débiles del tipo de Van der Waals. Con menos frecuencia se da una unión irreversible por la formación de un enlace covalente entre el fármaco y la proteína (responsable de ciertas manifestaciones de toxicidad) (11). La mayoría de los fármacos se unen a las proteínas plasmáticas, esta unión se efectúa a través de enlaces reversibles, encontrándose en equilibrio la fracción libre y la unida a proteínas. El porcentaje de unión es variable, oscilando desde el 0% al 99% según el fármaco y su concentración. Generalmente el porcentaje de unión a proteína tiene importancia clínica cuando es mayor al 80%, en relación a las consecuencias de un posible desplazamiento por la administración de otra droga, provocando una interacción farmacocinética (10,12). Fármaco

% de unión a proteínas plasmáticas

Warfarina

99,5%

Ibuprofeno

99 %

Omeprazol

95%

Metadona

80%

Morfina

35%

Digoxina

25%

Gabapentina

0

Tabla 4.1. Grado de fijación de algunos fármacos a proteínas plasmáticas (10).

En los fármacos ácidos y neutros se unen fundamentalmente a la albumina. En cambio, los básicas lo hacen a la albumina, alfa 1 glicoproteínas acidas, lipoproteínas y globulinas. Del total de las moléculas de la droga, la fracción plasmática que se une a la proteína depende de la concentración plasmática de la droga, el número y su afinidad por los sitios de unión de las proteínas plasmáticas. La unión de un fármaco a las proteínas plasmáticas limita su concentración en los tejidos y en el sitio de acción ya que solamente la droga libre puede estar en equilibrio en ambos lados de la membrana plasmáticas. La unión a proteínas limita la filtración glomerular ya que este proceso no cambia de manera inmediata la concentración de la fracción libre en el plasma, pero este, no limita la secreción tubular

129

renal ni la biotransformación de las drogas. Por qué tales procesos disminuyen la concentración del medicamento libre, lo cual va seguido de la disociación del complejo fármaco-proteína (1,10,12). La mayoría de fármacos se fijan a determinados tejidos donde alcanzan concentraciones mayores que en el resto del organismo. Un fármaco acumulado en un tejido articular puede generar un depósito o reservorio llegando a prolongar su acción en dicho tejido o en un sitio distante cuando se transporta por la circulación (12). La fracción libre de fármaco podrá disponer si abandona el espacio vascular y alcanzar los distintos órganos y tejidos, solo si se encuentra en la circulación sistémica, donde se va a fijar con un aumento o disminución a la intensidad de las proteínas u otros componentes tisulares (1).

Fármaco unido a células sanguíneas.

Fármaco libre en células sanguíneas.

Fármaco libre en plasma.

Fármaco unido a proteínas plasmáticas

Tejidos

Figura 4.5. Distribución del fármaco en la circulación sistémica (1).

La fijación de los fármacos a proteínas plasmáticas no es muy selectiva, y por ellos muchos productos con características fisicoquímicas similares pueden competir entre sí y también con sustancias endógenas para ocupar los sitios de unión (1). 4.4.1.1. Tipos de proteínas plasmáticas Las principales proteínas que se unen a los fármacos, son las siguientes:  Albúmina: Intervienen de una manera importante en la unión de fármacos, ya que se encuentra en un 40% en el plasma y también presenta una distribución extravascular, tomando en cuenta que su importancia radica en la fijación de fármacos neutros, así como de ácidos débiles y en sustancias propias del organismo. En el N_terminal de los aminoácidos, mientras que las bases tienen un sitio de unión no especifico con dos sitios de unión el primero es cuando los fármacos que poseen diversas estructuras, y en el segundo sitio se unen benzodiacepinas y ácidos carboxílicos (1).  Alfa glicoproteína ácida: Es la proteína plasmática más pequeña y proporciona una estructura acida con un bajo pKa y aumenta cuando existe un proceso inflamatorio o un proceso de estrés y disminuye en caso de trastornos hepáticos o renales.

130

Tiene gran afinidad al presentar en un sitio de unión y también fija fármacos con elevada liposolubilidad y poca afinidad de niveles plasmáticos bajos en los cuales se podrán saturar (1).  Lipoproteínas: Se les considera como macromoléculas que tienen una parte lipídica y proteica, clasificándose por la densidad que depende del tipo de lípidos y proteínas que contengan cada una. Se las puede clasificar como: lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (LDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL) (1).  Globulinas: Las globulinas pueden ser alfa, beta y gamma. Su peso molecular va a variar según la clase a la que pertenecen. Las alfa y beta, tienen una afinidad fuerte ya que tienen numerosas sustancias endógenas y exógenas de estructura similar. Mientras las que las gamma globulinas van a reaccionar específicamente con antígenos que son inapreciablemente con los fármacos (1). 4.4.1.2. Cinética de unión a proteínas La unión de fármacos a proteínas es un proceso dinámico que se describe por la ley de acción de masas (1). 𝐾1

[𝑃] + [𝐹 ] ↔ [𝑃𝐹 ] 𝐾2

(4.9)

Donde: P = Concentración molar de proteína libre. F= Concentración molar del fármaco libre. PF = Concentración molar del complejo proteína – fármaco. K1= Constante de asociación del complejo proteína - fármaco. K2= Constante de disociación del complejo proteína - fármaco. En el equilibrio se tiene: 𝐾𝑎 =

[𝑃𝐹 ] [𝑃] [𝐹 ]

(4.10)

Donde: Ka: constante de afinidad que se define como el cociente de k1/k2. Y su magnitud dará información sobre el grado de unión del fármaco a proteína. Si se asume un solo tipo de unión, donde el nuero total de sitios de unión será: 𝑛𝑃𝑡 = [𝑃𝐹 ] + [𝐹 ]

(4.11)

131

Sustituyendo y despejando P en 11 y 10: 𝐾𝑎 =

[𝑃𝐹 ] (4.12) (𝑛[𝑃𝑡] − [𝑃𝐹 ])[𝐹 ]

Donde: PF/Pt = Moles de fármaco unido = r. 𝑟=

𝑛𝐾𝑎[𝐹 ] 1 + 𝐾𝑎[𝐹 ]

(4.13)

Cuando exista varios sitios de unión, r será la sumatoria de todos los sitios de unión. 4.4.2. Factores que afectan la unión a proteínas plasmáticas. Los factores que afectan la unión a proteínas plasmáticas de los fármacos pueden ser:  Factores dependientes del fármaco: a. Propiedades fisicoquímicas: Según sea la posología de cada fármaco, ya sea en suspensión, solución o estado sólido; su liposolubilidad (los liposolubles y no ionizados penetran fácilmente a la célula), el pH del medio y concentración en el sitio que se absorbe (11). b. Concentración del fármaco en el organismo: varios fármacos presentan afinidad por determinados tejidos en los cuales van a depositarse lo cual puede reducir la concentración del fármaco en su diana farmacológica (11).  Fármacos relacionados con la proteína: a. La disminución de la concentración de proteínas plasmáticas provoca un incremento de la fracción libre del fármaco (11,13). b. Aquellos medicamentos que tienen un índice terapéutico bajo y gran afinidad a proteínas plasmáticas presentarán un gran riesgo de toxicidad (13). c. Las proteínas plasmáticas que se circulan dentro del organismo, la unión elevada de los fármacos por tanto la distribución será menor a consecuencia de la retención del fármaco dentro de los compartimientos (13). d. Las proteínas estacionarias que están a nivel de los tejidos, los fármacos que unen a proteínas tisulares presentarán una distribución elevada (13).  Afinidad entre la proteína y el fármaco: a. El fármaco está inactivo cuando se une a la proteína plasmática, esto dependerá de su afinidad, por ejemplo, la albúmina presenta mayor afinidad por los ácidos débiles y compuestos neutros, las lipoproteínas por los fármacos muy liposolubles, y la α1- glicoproteína tiene preferencia por los fármacos básicos (14).  Condiciones fisiopatológicas del paciente: a. Los recién nacidos existe una menor unión a proteínas plasmáticas, por lo que existirá mayor cantidad de fármaco libre, no obstante, esto puede agravarse en casos de hiperbilirrubinemia en dónde la bilirrubina compite con los fármacos

132

en la unión a la albúmina; por otro lado, en los ancianos existirá menor concentración de albúmina (14). b. El embarazo y en procesos patológicos (insuficiencia renal y hepática, diabetes, hipertiroidismo) las concentraciones de albúmina pueden disminuir provocando un aumento de la fracción libre provocando cuadros de toxicidad (14). 4.4.3. Factores que afectan a la unión de tejidos. La distribución de fármacos en tejidos es un proceso complejo, no instantáneo que depende del:     

Grado de perfusión tisular. Permeabilidad de las membranas de los tejidos. Características fisicoquímicas del fármaco. Capacidad del fármaco para unirse a proteínas plasmáticas. Irrigación del órgano: Inicialmente, la mayor perfusión sanguínea de un órgano determinado implica una mayor posibilidad del fármaco para acceder a ese tejido concreto: posteriormente se produce una redistribución más lenta a partir de estos tejidos hacia otros, menos irrigados, donde intervienen otros factores.  Afinidad particular del fármaco por un tejido en específico: lo que facilita su acción farmacológica.  Interacción fármaco-estructura del tejido (1,10). Algunos fármacos se concentran específicamente en uno o más tejidos que pueden o no ser su sitio de acción. Los compuestos altamente solubles en lípidos se distribuyen en el tejido graso, efectuándose este equilibrio de distribución de un fármaco en el organismo a diferente velocidad, según el tipo de tejido del que se trate (15). La velocidad a la que la sangre se perfume a diferentes órganos varía ampliamente. El flujo sanguíneo total es mayor para el cerebro, los riñones, el hígado y los músculos con las tasas de perfusión más altas para el cerebro, los riñones, el hígado y el corazón. Se esperaría que la concentración total del fármaco aumentara más rápidamente en estos órganos. Ciertos órganos más pequeños, como las glándulas suprarrenales y la tiroides también tienen tasas de perfusión elevadas (15). Por ejemplo, el yodo se concentra en la glándula tiroides, la cloroquina puede estar presente en el hígado a concentraciones 1000 veces mayores que las presentes en el plasma, la tetraciclina está casi irreversiblemente unida al hueso y a los dientes en desarrollo, por lo tanto, solo deben administrarse a niños pequeños o bebés en condiciones extremas, ya que puede causar decoloración y manchas en dientes en desarrollo. En cuanto a los bifenilos policlorados son altamente solubles en lípidos y se distribuyen ampliamente en el tejido adiposo. Otro ejemplo es la distribución de un agente de exploración ósea, 99m Tc-MDP ya que se ha demostrado la acumulación en el hueso, en el sitio de inyección y quizás en órganos de eliminación (14). 4.5. DISTRIBUCIÓN DEL FÁRMACO EN EL SNC Y EN LA BARRERA PLACENTARIA

133

4.5.1. Sistema nervioso central (SNC) El cerebro está cubierto y protegido por un sistema de membranas y fluidos extravasculares que impiden el acceso de sustancias extrañas al tejido cerebral. Está conformado por un complejo sistema de tres tipos de barreras que dificultan la distribución intracerebral, estas son:  Barrera hematoencefálica: pared vascular de capilares que irrigan el cerebro, constituida por células epiteliales distribuidas de forma compacta, sin poros ni canales acuosos y recubierta por varios elementos especiales denominados astrocitos.  Barrera hemo-cefalorraquídea: constituida por la pared vascular de los plexos coroideos; estos plexos tienen la función de secretar líquido cefalorraquídeo; son impermeables a las proteínas y presentan permeabilidad selectiva a las sustancias químicas en general.  Barrera cefalorraquídea-cerebral, constituida por la denominada piamadre (1). La distribución del fármaco en el SNC, a partir de la sangre, es un fenómeno importante porque en él hay barreras funcionales que restringen la penetración del fármaco. Esto se produce debido a que las células del endotelio de capilares encefálicos muestran uniones oclusivas continuas y como consecuencia de ello la penetración del fármaco al tejido encefálico depende del transporte transcelular y no del paracelular (1,16). Para sustancias con baja polaridad, cuya fracción no ionizada predomina al pH sanguíneo, estas estructuras no se comportan como barreras permitiendo su rápido acceso al tejido cerebral. Por el contrario, las sustancias altamente polares o aquellas cuya fracción ionizada predomina al pH sanguíneo presentan grandes dificultades de acceso a este tejido (1,16). La presencia de las barreras que dificultan el acceso al cerebro limita seriamente la eficacia terapéutica de tratamientos con fármacos de elevada polaridad si el lugar de acción se sitúa en el espacio cerebroespinal y no se formulan específicamente para su vectorización (1). 4.5.2. Barrera placentaria Numerosos fármacos que al ser administrados en la mujer durante su etapa de gestación o en el momento del parto pueden llegar al feto y afectar su normal desarrollo produciendo así anomalías congénitas, efectos tóxicos o farmacológicos. La placenta, dependiendo de la liposolubilidad, la magnitud de la unión a proteínas plasmáticas y el grado de ionización de ácidos y bases débiles va a restringir el paso de muchas sustancias extrañas al organismo: las sustancias lipófilas se difunden fácilmente, mientras que las hidrófilas son poco absorbidas (1,10). El plasma del feto es ligeramente más ácido que el de la madre (pH de 7 a 7,2 en comparación con 7,4 de la madre), por esta razón se produce la retención de iones de fármacos alcalinos (1). Además, puede comportarse como una membrana activa para las sustancias biológicas necesarias para el feto, existiendo mecanismos de transporte activo y de difusión facilitada para ciertos compuestos, tales como algunos iones, aminoácidos, glucosa. Por ello, determinados fármacos con estructura similar podrían atravesarla (1).

134

Factores dependientes del fármaco Factor determinante Liposolubilidad Incierto Grado de ionización Si < 500 Da fácil difusión Peso molecular Si 500 – 1000 Da difusión limitada Si > 1.000 Da sin posibilidad de difusión Factores dependientes de la placenta Factor limitante para sustancias liposolubles a medida Flujo sanguíneo que aumenta, disminuye el grosor de la placenta y Grado de madurez aumenta la superficie de contacto, facilitando e intercambio. Tabla 4.2. Factores que controlan el paso de fármacos a través de la placenta (1).

El paso de fármaco a través de la placenta se reduce a un proceso de difusión pasiva, no existiendo procesos de transporte activo ni difusión facilitada para ningún fármaco, por ello el paso a través de la barrera placentaria se realiza de acuerdo con la primera ley de difusión de Fick: 𝑑𝐶𝑚 𝐷. 𝑅𝑃 . 𝑆 = . (𝐶𝑚 − 𝐶𝑓 ) 𝑑𝑡 𝑎

(4.14)

Donde: D: es el coeficiente de difusión. RP: es el coeficiente de reparto en la placenta. S: es el área superficial de intercambio A: es el espesor de la placenta. Cm: es la concentración plasmática materna. Cf: es la concentración plasmática fetal (1). 4.6. FACTORES FISIOLÓGICOS Y FISIOPATOLÓGICOS QUE ALTERAN EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN 4.6.1. Factores fisiológicos que afectan el volumen de distribución 4.6.1.1. Edad La cantidad de agua corporal total sufre una disminución notable durante el primer año de vida, debido a un proceso de maduración, durante este periodo de vida también se produce un cambio en las proporciones de los fluidos extra e intracelulares pasando de un predominio del fluido extracelular a predominar el fluido intracelular lo cual demuestra que el volumen de distribución es mayor en niños menores aun año en comparación de niños de mayor edad o personas adultas. Esto se presenta en fármacos de carácter hidrofílicos como son los β_lactámicos, aminoglucósidos o carbapenémicos, de la misma manera los fármacos liposolubles presentan un volumen de distribución mayor en los

135

niños que en los adultos, lo cual es un proceso contradictorio debido a que las personas adultas ya que el porcentaje de tejido graso en los niños es mucho menor al presente en una persona adulta, la explicación de este suceso se debe a que los niños poseen un mayor grado de irrigación sanguínea a nivel del cerebro y hígado durante los primeros años de vida (1,17). En cuanto a la unión de proteínas se ha determinado un grado menor de unión a los fármacos en neonatos, con respecto a niños de cierta edad o adultos cumpliendo esta regla tanto para fármacos ácidos que se unen principalmente a la albumina mientras que los fármacos de carácter básico se unen α1-glicoproteina acida. Los niveles de albumina son iguales en recién nacidos que en personas adultas, mientras que los niveles α1glicoproteina están reducidos de una a tres veces. Los factores a tomar en cuenta son los siguientes:    

Persistencia de proteínas séricas fetales. Hipoproteinemia (sobre todos en prematuros). Presencia de ligandos adicionales, como la bilirrubina. Interacciones entre albumina y globulinas propias del desarrollo (1).

En pacientes de edad avanzada se presenta una gran variedad de responsables en las modificaciones que afectan en los procesos de distribución de fármacos, debido a que se producen cambios importantes en los fluidos y tejidos corporales a medida que avanza la edad, esto se produce debido a que una gran parte del tejido metabólico activo es remplazado por tejido graso, proceso que comienza de los 15 años hasta los 60 años. La grasa corporal aumenta en un 18- 36% en hombres y un 36-48% en mujeres, lo cual causa una disminución en el peso del tejido magro. Esto tendrá influencia directa sobre los fármacos, aunque también dependerá de las características de los fármacos ya que para fármacos lipofílicos se aumenta el volumen de distribución y los fármacos hidrosolubles mantienen o disminuyen su grado de distribución. Al contrario de lo que sucede con la grasa el agua corporal disminuye entre un 15- 20% desde los 20 a los 80 años, el agua corporal disminuye entre un 0,37% y un 0,27% al año en mujeres y hombres, respectivamente (1,2). De acuerdo a lo antes mencionado se propuso, las siguientes ecuaciones para el cálculo del Vd en pacientes geriátricos. En hombres: 𝑉𝑑 =

𝑉25𝑥[54𝑥25 − 0,199. (𝑒𝑑𝑎𝑑 − 25)] 54 𝑥 25

(4.15)

𝑉𝑑 =

𝑉25𝑥 [49𝑥25 − 0,130. (𝑒𝑑𝑎𝑑 − 25)] 49 𝑥 25

(4.16)

En mujeres:

Donde V25 = Volumen de distribución determinado en pacientes adulto jóvenes (25 años).

136

4.6.1.2. Peso, talla y relajación tejido magro/tejido graso La obesidad es uno de los principales factores que produce una disminución del contenido total acuoso pudiendo llegar a un valor del 45% en ocasiones. Tomando en cuenta que, en individuos de peso corporal ideal, el volumen sanguíneo medio es de 79 ml /kg. Al aumentar la presencia de grasa, el valor del contenido acuoso disminuye debido al escaso volumen vascular que se presenta en el tejido adiposo. Cambio a nivel del volumen extracelular producen que los fármacos lipofílicos tengan una mayor afinidad por la grasa aumentando el volumen de distribución, mientras que los fármacos hidrofílicos al no tener una afinidad por el tejido graso el volumen de distribución no se ve afectado (1,18). 4.6.1.3. Estado de gestación El estado de gestación se caracteriza se caracteriza por un aumento de peso corporal total, lo que causa un aumento progresivo del volumen de distribución, aunque esto en un principio afectara a todos los fármacos, en la fase final de embarazo se afecta de una manera más relevante a los fármacos de carácter hidrofílicos. Así mismo se ve una disminución de una forma progresiva de las concentraciones plasmáticas de albumina y un aumento de la α1-glicoproteina al final del embarazo (1). 4.6.2. Factores patológicos que afectan el volumen de distribución 4.6.2.1. Insuficiencia cardiaca La respuesta del sistema nervioso autónomo a la insuficiencia cardíaca ocasiona alteraciones de la distribución. Se produce una regulación autonómica del flujo sanguíneo, una mayor proporción del gasto cardíaco va al cerebro y al tejido miocárdico y un menor porcentaje va al riñón, músculo y órganos esplénicos. El tejido muscular esquelético, por su gran volumen constituye un tejido de captación importante para la mayoría de los fármacos; una reducción del flujo sanguíneo se traducirá en una reducción de la velocidad y el grado de captación del fármaco por parte de este tejido. Para fármacos hidrosolubles, el volumen de distribución puede verse incrementado debido al aumento del fluido extracelular (1,8). Alteraciones primarias Aumento de gasto cardiaco Aumento de la actividad del SNC Retención de agua y sodio

Aumento de la presión venosa sistémica y pulmonar

Alteraciones secundarias Disminución de la perfusión de tejidos Redistribución del gasto cardiaco

Distribución Alteración de las pautas de distribución

Disminución de la motilidad gastrointestinal Edema Hipoxia tisular Congestión visceral

Tabla 4.3. Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca y sus efectos sobre la farmacocinética (1).

137

Los cambios fisiológicos que tienen lugar en la disminución de la función cardíaca pueden modificar el tipo de cinética que presenta el proceso de distribución, pasando de una cinética limitada por la permeabilidad de la membrana a cinéticas limitadas por el flujo (1,8). 4.6.2.2. Insuficiencia renal. Puede causar alteraciones en el proceso de distribución de los fármacos causando modificaciones del Vdss. Este parámetro disminuye para algunos fármacos, aumenta para otros y se mantiene constante para el resto. La alteración de la distribución se atribuye a una disminución en el grado de unión a proteínas plasmáticas que provoca un aumento significativo de la fracción libre de 12-25% aproximadamente capaz de distribuirse y acceder a los tejidos (1). En este estado se produce una importante eliminación urinaria de albúmina. En condiciones normales los capilares glomerulares y los demás capilares, permiten el paso del fármaco libre pero no el de las proteínas plasmáticas; pero cuando existe una enfermedad renal crónica, se produce filtración de proteínas y pérdida de albúmina (1).

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UNIDAD 5 FACTORES RELACIONADOS CON EL METABOLISMO

∆ Efecto del primer pasaje ∆ Reacciones metabólicas: primera y segunda fase ∆ Inducción e inhibición enzimática ∆ Aclaramiento hepático ∆ Disponibilidad sistémica

Referencia Bibliográfica

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5. FACTORES RELACIONADOS CON EL METABOLISMO 5.1. EFECTO DEL PRIMER PASAJE Los fármacos administrados por vía oral deben pasar a través del tracto gastrointestinal y llegar al intestino. En la pared intestinal las moléculas del fármaco sufren un proceso de metabolización por efecto de las enzimas gastrointestinales que generalmente son secretadas por el páncreas (lipasa, quimiotripsina, elastasa, etc). Las moléculas del fármaco que no sufren metabolización por las enzimas gastrointestinales serán absorbidas para pasar a la circulación portal y consiguientemente al hígado. En el hígado se encuentra la mayor cantidad de enzimas que participan en el metabolismo del fármaco conocidas como citocromo P-450. Aquí los fármacos experimentan el proceso de metabolismo, unos con mayor fuerza que otros. Los fármacos que en menor cantidad sufren el proceso del efecto de primer tendrán una biodisponilidad oral cercana a la obtenida por vía intravenosa. En cambio, los fármacos con mayor efecto del primer paso la biodisponibilidad en la circulación sistémica será baja por lo que se necesitará un reajuste en la dosis de administración para tener el mismo efecto que cuando se administra por vía intravenosa. Finalmente, después de pasar por el hígado la cantidad de fármaco que no sufre el metabolismo llegara a la circulación sistémica (1). En la siguiente imagen se describe el recorrido del fármaco desde su administración hasta que llega a la circulación sistémica, además se describe las posibles causas que puede sufrir el fármaco y que afecten la biodisponibilidad del mismo (1).

Figura 5.1. Efecto del primer pasaje (1).

Donde: a. Fármaco total en forma farmacéutica. b. Fármaco degradado en fluido intestinal. c. Fármaco metabolizado por enzimas gastrointestinales.

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d. Fármaco en solución al cual es absorbida. e. Fármaco en solución a la cual no es absorbido. f. Fármaco de la mucosa intestinal el cual es transferido a la circulación portal. g. Fármaco en la mucosa el cual es metabolizado que puede pasar al lumen o la circulación portal. h. Fármaco enlazado al intestino. i. Fármaco en la circulación portal. j. Fármaco en el hígado al cual es transferido al cuerpo. k. Fármaco en el hígado en el cual es metabolizado. l. Fármaco en el hígado en el cual esta enlazado . Gb. Cantidad de fármaco que llega al cuerpo. Cuando el fármaco administrado por vía oral presenta un elevado coeficiente de extracción hepático, parte de la dosis será extraída de la sangre y así la fracción de la dosis que alcance la circulación sistémica será reducida (2). La reducción de la fracción de la dosis de un fármaco que llega a la circulación sistémica secundaria a su extracción hepática tras la administración por vía oral, se le denomina efecto del primer pasaje (2). 5.1.2 Fármaco con alto nivel de extracción hepático Es importante saber que cuándo un fármaco es altamente extraído por el hígado, su clearance sistémica dependerá del flujo sanguíneo (Q H) por ende los cambios en el flujo modificaran ABC 0-∞. Además, los cambios en el flujo hepático modificaran la biodisponibilidad (F) del fármaco en la circulación sistémica. Las modificaciones en el flujo hepático cambiaran en igual proporción la cantidad de fármaco que alcanza la circulación sistémica. (2) CLH= QH (5.1) Por otra parte, el ABC oral no estará afectado por cambios del flujo sanguíneo hepático (Q), pues cambios en Q tendrán el mismo efecto sobre la F y el CL; por ende, si el ABC oral no está afectada por alteraciones en Q, el clearance oral tampoco lo será. Esta observación es importante, ya que para un fármaco altamente extraído que se absorbe completamente permite concluir que si el clearance oral cambia se debe a un cambio en el coeficiente de extracción, esto es, en el clearance intrínseco (2). 5.1.3 Fármacos con bajo nivel de extracción hepática. Si un fármaco no se metaboliza a nivel del hígado su extracción hepática será igual a cero entonces decimos que el aclaramiento hepático va depender del aclaramiento intrínseco y coeficiente de extracción del fármaco (2). Se puede expresar en la ecuación: ClH = Cl i * fu (mL/min) (5.2)

143

5.1.4. Experimento del puente porta caval Se realizó un experimento en animales para determinar el efecto de primer paso hepático en fármacos donde no se evidenciaba el efecto terapéutico. Primeramente, se administró una dosis de lidocaína por vía oral sin PPCV observando concentraciones muy bajas en la circulación sistémica. En cambio, al administrar la lidocaína con el PPCV las concentraciones plasmáticas se elevaban considerablemente. En conclusión, se puede decir que existe fármacos que sufren el efecto de primer paso hepático altamente como la lidocaína donde sus concentraciones son muy bajas debido a la metabolización en el hígado. Además, la biodisponibilidad depende en si del grado del efecto de primer pasaje (2).

Figura 5.2. Experimento del puente porta caval (2).

Figura 5.3. Concentraciones de Lidocaína condicionada por efecto del primer paso hepático (2).

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Figura 5.4. Concentraciones de Lidocaína sin efecto del primer paso hepático (2).

5.2. REACCIONES METABÓLICAS: PRIMERA Y SEGUNDA FASE 5.2.1. Metabolismo. El metabolismo o también conocido como biotransformación, es un proceso en el cual se modifica la estructura química de una xenobiótico o fármaco con la finalidad de que la esta pueda ser excretada fácilmente (3). La biotransformación se efectúa por medio de sistemas enzimáticos presentes en el organismo obteniendo diversos resultados, como (2):  La inactivación del producto inicial de partida, sin sufrir alteración alguna y permitiendo su excreción (4).  La obtención de metabolitos menos activos e hidrosolubles que serán excretados fácilmente (4).  Y la obtención de metabolitos igual o más activos y tóxicos que el fármaco original, debido a las modificaciones estructurales que experimento (4).  Este proceso es cinético, dinámico, irreversible y está constituido por dos fases secuenciales (Fase I y Fase II). Generalmente se lleva a cabo a nivel del hígado por medio del sistema microsomal hepático, pero también puede ocurrir en diversos tejidos, como: el intestino delgado, riñón, sangre, pulmón, glándulas suprarrenales y placenta (5). Es importante señalar que existen alteraciones funcionales en la capacidad de biotransformación que pueden ser causadas específicamente por las izo enzimas que participan en las distintas reacciones de modificación o por factores endógenos y exógenos que determinan la variación de respuesta clínica observada en los pacientes a nivel del metabolismo de fármacos, los cuales se mencionan en la figura 5.5 (5):

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Figura 5.5. Factores determinantes en la variabilidad inter e intraindividual a nivel del metabolismo de fármacos (5).

5.2.2. Fase I Las reacciones que participan en la Fase I (tabla 5.1), también conocidas como reacciones de funcionalización, son reacciones de oxidación y reducción que alteran o crean nuevos grupos funcionales, y reacciones de hidrólisis que rompen enlaces ésteres o amidas liberado nuevos grupos funcionales, es decir, por medio de estas reacciones químicas se da la modificación estructural del fármaco al añadir sustituyentes o liberar grupos funcionales de la molécula (6). Como se mencionó anteriormente el objetivo de esta biotransformación es incrementar la polaridad y la solubilidad del xenobiótico y con ello disminuir su actividad farmacológica y/o toxicológica, de esta manera se va a facilitar su excreción por la orina o la bilis (7). Posteriormente los metabolitos generados en la fase I se unen covalentemente a moléculas endógenas de la célula tales como ácido glucorónico, glutation, sulfato y aminoácidos generando conjugados (Reacciones de Fase II) (7). Las enzimas implicadas en las reacciones de fase I poseen una naturaleza y localización muy variada, es decir, están ubicadas en diferentes compartimentos subcelulares, como (3):    

La enzima aldehído deshidrogenasa se encuentra en el citoplasma celular (3). La monoamino oxidasa se encuentra en la mitocondria celular (3). Las reductasas se encuentran en el retículo endoplásmico (3). Las oxidasas de función mixta o monooxigenasas citocromo P450 se encuentran en la fracción microsomal (3).

Las monooxigenasas son enzimas destacadas en la Fase I, pues los genes que las codifican son probablemente los más estudiados y conocidos, dentro de las enzimas de metabolización de fármacos. Estas enzimas utilizan un átomo de oxígeno molecular para oxidar al xenobiótico, formando un grupo hidroxilo en él, al mismo tiempo el otro átomo termina reducido formando H2O. Existen dos grandes familias de oxigenasas en el hígado: las dependientes de citocromo P450 (CYP P450) y las flavín monooxigenasas (FMO). Las

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monooxigenasas dependientes del citocromo P450 son un conjunto de hemoproteínas de peso molecular alrededor de los 50 KDa, cuya importancia es fijar la capacidad de biotransformación microsomal del sistema (5). Es importante recalcar que la lipófilia favorece la unión de los fármacos al citrocromo P450 (8).

Reacciones Fase I

Principales reacciones metabólicas de fase I Oxidación Hidroxilación alifática y aromática de Desalquilación Desaminación oxidativa N-oxidación y N-Hidroxilación Sulfoxidación Desulfuración Epoxidación Deshalogenación Oxidación no microsomal de alcoholes y aldehídos Desaminación oxidativa extramicrosomal Oxidación no microsomal de purinas Reducción Nitroreducción y azorreducción Deshalogenación reductora Hidrólisis De esteres y amidas De glucósidos De péptidos Tabla 5.1. Principales reacciones metabólicas de fase I (6).

5.2.3. Biotransformación no microsomal. Este proceso se da a nivel hepático principalmente, pero también se da en el plasma y otros tejidos. Todas las conjugaciones de los fármacos están catalizadas por enzimas no microsomales. También algunas oxidaciones, reducciones y reacciones de hidrólisis están catalizadas por enzimas no microsomales (8). Los procesos oxidativos que no se desarrollan en los microsomas hepáticos se llevan a cabo intracelularmente, por lo general en las mitocondrias, por ejemplo (8):  La desaminación oxidativa extramicrosomal de numerosas aminas naturales y fármacos (dopamina, adrenalina, noradrenalina, triptófano, serotonina, etc.) mediante las flavoproteínas monoaminooxidasas (MAO) mitocondriales (8).  También se encuentran dentro de este conjunto: la oxidación de alcoholes (etanol, metanol) y vitamina A, a aldehídos y cetonas, la oxidación de aldehídos alifáticos, como acetaldehído e hidrato de cloral, y la oxidación por una xantinooxidasa de purinas como 6-mercapto-purina, xantina, hipoxantina, cafeína, teofilina, etc. (8).  Los procesos de reducción no microsomales pueden ocurrir en tejidos diferentes al hígado, y en el intestino por acción de la microbiota intestinales, por ejemplo (8):

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 La reducción de nitrocompuestos y azocompuestos in vivo está probablemente catalizada sobre todo por la microbiota intestinal en el medio anaerobio del intestino (8).  La reducción las deshidroxilaciones de los catecoles por la microbiota intestinal y la reducción de los aldehídos a alcoholes por alcohol-deshidrogenasas (8). Finalmente, los procesos de hidrólisis que asimismo son reacciones no microsomales, por ejemplo (8):  La esterasas presentes en el plasma humano son capaces de hidrolizar fármacos como la procaína, succinilcolina y a otras amidas como la nicotinamida y la benzamida (8).  La hidrólisis intestinal de los glucorónidos secretados en la bilis (8). 5.2.4. Reacciones Metabólicas: Fase I 5.2.4.1. Reacciones de oxidación Las reacciones de oxidación son muy variadas y pueden afectar diversos radicales. Estas constituyen la vía de transformación metabólica más frecuente en la especie humana y se desarrollan fundamentalmente en la fracción microsomal hepática (8). Estos procesos químicos son catalizados por tres grupos principales de enzimas: deshidrogenasas, oxidasas y oxigenasas (4). Las reacciones de oxidación se realizan en sustancias endógenas, contaminantes ambientales y fármacos (9). Entre las reacciones de oxidación más importantes se describen:  Hidroxilación alifática y aromática El producto formado por la Hidroxilación de cadenas alifáticas es un alcohol, que posteriormente puede convertirse en aldehído (8). Su reacción general es: 𝑅1 − 𝐶𝐻2 − 𝑅2 → 𝑅1 − 𝐶𝐻(𝑂𝐻) − 𝑅2 La reacción en un anillo aromático es una vía frecuente de metabolización de numerosos fármacos que mencionaremos a continuación. Su reacción general se muestra a continuación (8): 𝑅1 − 𝐶6 𝐻6 → 𝑅1 − 𝐶6 𝐻6 𝑂 Como ejemplos de la hidroxilación alifática podemos mencionar al meprobamato que da lugar al hidroximeprobamato, el pentobarbital que se oxida a hidroxipentobarbital o la fenilbutazona que se convierte al alcohol de la fenilbutazona, este fármaco analgésico y anitinflamatorio también sufre una oxidación aromática y se convierte al hidróxido de fenilbutazona (10). La hidroxilación aromática se realiza en fármacos como la anilina, difenilhidantoína y barbitúricos, etc. El fenobarbital es un fármaco convulsionante que se convierte a parahidroxifenobarbital, el propanolol es un fármaco bloqueador beta adrenérgico se metaboliza a hidróxido de propanolol o la difenilhidantoína aniepiléptico que se convierte a su derivado hidroxilado (10).

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 Desalquilación Mediante la desalquilación oxidativa se suprime radicales alquilo asociados a grupos N (N-desalquilación), O (O-desalquilación) o S (S-desalquilación) y se convierten en sus respectivos aldehídos (8). La N-desalquilación se produce en grupos nitrógeno que forman aminas, amidas o sulfonamidas (8). Algunos fármacos como la morfina, codeína, clorpromacina, imipramina, efedrina, eritromicina, tamoxifeno, teofilina o efedrina sufren esta modificación en su estructura química (8). Su reacción general es: 𝑅 − NH − C𝐻3 → 𝑅 − N𝐻2 + 𝐻𝐶𝐻𝑂 La O-desalquilación (5.4) se produce en los radicales alquílicos unidos al oxígeno (8). Esta tranformación la sufren fármacos como la codeína que se convierte a morfina o la acetofenetidina que se biotransforma a parahidroxiacetanilida, también como subproductos se obtiene el formaldehído o acetaldehído, respectivamente. (8). Su reacción general es: 𝑅 − O − C𝐻3 → 𝑅 − OH + 𝐻𝐶𝐻𝑂 La reacción de S-desalquilación (5.5) tiene como sustrato un radical tioéster, como ocurre con la 6-metilcaptopurina al convertirse en 6-mercaptopurina por Sdesalquilación. Se produce en el sistema microsomal hepático, riñón y en el bazo (6). 𝑅 − S − C𝐻3 → 𝑅 − SH + 𝐻𝐶𝐻𝑂  Desaminación oxidativa Este proceso ocurre a nivel microsomal hepático y en otros tejidos. El oxígeno sustituye a un grupo NH2, como ocurre con la anfetamina, formando fenilacetona y como subproducto amoniaco (NH3). (10) Su reacción general es:

 N-oxidación y N-Hidroxilación La N-oxidación es la oxigenación del N de aminas terciarias. Se produce, por ejemplo, en la clorpromacina y la hidroxilaminas. La N-Hidroxilación se produce sobre aminas primarias o secundarias de anillos aromáticos que se transforman en hidroxilaminas. Son sustratos comunes los análogos de la anilina. Su reacción general se muestra a continuación, donde R puede ser un anillo aromático (8): 𝑅 − N𝐻2 → 𝑅 − 𝑁𝑂𝐻 Como ejemplo de esta transformación podemos mencionar a la clorpromacina y la imipramina (8).

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 Sulfoxidación En esta reacción se introduce un oxígeno en un radical tioéter, formándose el correspondiente sulfóxido, como ocurre con la cloropromacina, fármaco útil en la terapia antipsicótica. Se produce en el sistema microsomal hepático, riñón y en el bazo (10). Su reacción general es: 𝑅1 − S − R2 → 𝑅1 − 𝑆𝑂 − 𝑅2  Desulfuración La desulfuración se basa en la sustitución del S por el oxígeno. Muchos compuestos sufren esta transformación, como: los tiobarbitúricos, el tiopental cuando se convierten en oxibarbitúrico pentobarbital de acción intermedia. Este intercambio entre el azufre y el oxígeno también ocurre en los insecticidas organofosforados como el paratión etílico el cual se convierte a paraoxón, producto metabólico extremadamente tóxico (10). Su reacción general es:

 Epoxidación Se presume que es el método inicial del ataque oxidativo en un compuesto aromático, pues se produce una adición enzimática de oxígeno mediante la ruptura de un doble enlace. Por lo general, el epóxido se convierte rápidamente en fenol o dihidrodiol o se conjuga con glutatión, pero la acumulación de epóxidos puede causar toxicida (6). Su reacción general es:

-

Deshalogenación

Esta reacción consiste en la pérdida de un halógeno de la molécula del fármaco, reemplazándolo con un hidroxilo. Existe una gran variedad de fármacos que poseen en su estructura química uno o varios halógenos, como el halotano, enfluorano, metoxifluorano, sevoflurano, estos son anestésicos generales volátiles halogenados. Otros compuestos como la tiroxina, triyodotironina y benzodiacepinas también son metabolizados por este tipo de reacción (10). Su reacción general es: 𝑅1 − CHCl − R2 → 𝑅1 − 𝐶𝐻𝑂𝐻 − 𝑅2

150

5.2.4.2. Reacciones de reducción Son un grupo de reacciones metabólicas de fármacos más frecuentes, luego de las reacciones oxidativas. Al igual que estas últimas mencionadas, pueden producirse en el sistema microsomal hepático, en otros tejidos y en la microbiota intestinal. Laz enzimas que van a participar en estas transformaciones son las reductasas. En esta transformación se da la pérdida de una molécula de oxígeno (9). Entre las reacciones de reducción más importantes a nivel microsomal se describen:  Nitroreducción y azorreducción Estas reacciones están mediadas por enzimas nitrorreductasas y azorreductasas, las cuales son flavoproteínas que reducen la flavina-adenindinucleótido (FAD) a FADH2. EL FADH2 es el encargado de transformar el fármaco por vía no enzimática (10). La nitrorreducción en el hígado puede realizarse mediante cuatro procesos enzimáticos: citocromo P-450-reductasa, NADPH-citocromo c-reductasa, xantinooxidasa y una reductasa no identificada. También, puede tener lugar en otros tejidos y en la microbiota intestinal (10). Su reacción general se presenta a continuación:

Podemos mencionar al cloranfenicol, niridazol y nitrobenceno como fármacos que sufren este proceso de biotransformación (10). En cuanto a la azorreducción, esta reacción es catalizada en los microsomas hepáticos por la NADPH-citocromo c-reductasa y por el citocromo P-450-reductasa. Va a actúar sobre diversos colorantes azoicos, por lo cual se destaca su importancia histórica. Por ejemplo: el prontosil, su transformación por azorreducción produjo la sulfanilamida, la primera sulfamida (8). Su reacción general se presenta a continuación:

 Deshalogenación reductora Los grupos halogenados son desplazados por el grupo H. Esta reacción se produce en anestésicos volátiles y con el insecticida DDT, el cual se transforma así en DDD que es un compuesto menos tóxico que se conjuga posteriormente (8). Su reacción general es: 𝑅 − C𝐶𝑙3 → 𝑅 − 𝐶𝐶𝑙2 5.2.4.3. Reacciones de hidrólisis Las reacciones de hidrólisis se producen gracias a enzimas hidrolasas que están presentes en el sistema microsomal hepático, hematíes, plasma sanguíneo y diversos tejidos. La intervención de las diferentes enzimas dependerá del enlace hidrolizado (8). A continuación, se presenta la tabla 5.2 con las características mencionadas:

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Enlace Éster Diester Amida Glucosídico Uniones peptídicas

Enzima Esterasas Acetilcolinesterasa o fosfodiesterasa Amidasas Glucosidasas Peptidasas o α-glucosidasa

Tabla 5.2. Enzimas que participan en las reacciones de hidrólisis (10).

La extensa distribución de estas enzimas condiciona muchas veces la rápida inactivación de los compuestos como: la acetilcolina, cininas y encefalinas. Las hidrólisis de esteres y amidas son quizá las más representativas y a menudo ocurren en el plasma (8). Su reacción se presenta a continuación: 𝑅1 − 𝐶𝑂 − 𝑂 − R2 → 𝑅1 − 𝐶𝑂𝑂𝐻 + 𝑂𝐻 − 𝑅2 𝑅1 − 𝐶𝑂 − 𝑁𝐻 − R2 → 𝑅1 − 𝐶𝑂𝑂𝐻 + 𝐻2 𝑁 − 𝑅2 5.2.5. Reacciones Metabólicas: Fase II Como se vio en la fase I, se tiene un grupo reactivo introducido a la estructura que va a activarse, luego será acoplado o forma un enlace covalente a la fase II que son reacciones que generalmente son de conjugación o también de biosíntesis y culminan o inactivan los fármacos, es decir, convierte metabolitos provenientes de la fase I en productos finales que van a actuar inactivando el grupo activo de la fase I (11) (12). Este acoplamiento se da con los derivados de manera endógena: ácido glucorónico, sulfato, glutatión, aminoácidos o acetato denominados conjugados polares que son inactivos y se excretan con facilidad por excreciones como orina y heces, en esta fase se aumenta el peso molecular, facilita la excreción y aumenta la hidrosolubilidad. (11) (12). Esta fase carece de actividad farmacológica, y la formación de glucorónidos es la más importante y se da en las enzimas microsomales del hígado, existe factores como el envejecimiento que no los afecta, pero en recién nacidos es lenta y podría traer consecuencias graves (13). En las reacciones de fase II se van a convertir las sustancias polares a hidrofílicas (12). Según el mecanismo van a existir tres tipos de reacciones de conjugación: 1. Xenobiótico que reacciona con un intermedio endógeno activado: XB + 𝑎𝑔𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑐𝑜𝑛𝑗𝑢𝑔𝑎𝑛𝑡𝑒 𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑜 → 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐𝑡𝑜 𝑐𝑜𝑛𝑗𝑢𝑔𝑎𝑑𝑜. (11) 2. Xenobiótico es activado para reaccionar con un aceptor endógeno: 𝑋𝐵 𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑎𝑑𝑜 + 𝑎𝑚𝑖𝑛𝑜á𝑐𝑖𝑑𝑜 → 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐𝑡𝑜 𝑐𝑜𝑛𝑗𝑢𝑔𝑎𝑑𝑜.

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(11) 3. Xenobiótico o derivad son reactivos y reaccionan con agente endógeno: 𝑋𝐵 𝑜 𝑀 − 𝑋𝐵 𝑟𝑒𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑜 + 𝑎𝑔𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑐𝑜𝑛𝑗𝑢𝑔𝑎𝑛𝑡𝑒 → 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑐𝑡𝑜 𝑐𝑜𝑛𝑗𝑢𝑔𝑎𝑑𝑜. (11) Principales reacciones metabólicas de fase II Glucoronoconjugación Reacciones de Fase II Enzimas transferasas. Sulfuconjugación Metilación Acilación Conjugación con aminoácidos (glicina,glutatión,ornitina) Incorporación de ribósidos Glucosidación Tabla 5.3. Principales reacciones metabólicas de fase II (8).

 Glucoroconjugación Para que se de la conjugacion de un compuesto que es menos polar y pase a ser más polar y tenga facilidad de eliminacion renal o biliar, se necesita que el ácido glucoronico sea activado previamente, esto con ayuda de enzimas citoliticas que van a catalizar la sintesis de Uridin fostato- ácido glucoronico o UDPGA (11)

𝑈𝐷𝑃𝐺 + 2𝑁𝐴𝐷 + + 𝐻2𝑂 → 𝑈𝐷𝑃𝐺𝐴 + 2𝑁𝐴𝐷𝐻 + 2𝐻 + En el proceso la forma activa es unido al UDP (uridina difosfato) y tenemos UDPGA, donador de ácido glucoronico que viene de la oxidacion de la UDP-glucosa catalizada por la deshidrogenasa dependiente de NAD=. El ácido glucoronico es transferido a atomos ricos en electrones O, N, S y asi se da la glucoronoconjugación al convinarse con un farmaco, esta reaccion es catalizada por la enzima uridin DifosfatoGlucoroniltransferasa o UDPGT que son una familia de isoenzimas inducibles. Las reacciones tienen lugar sobre grupos OH o NH2 principalmente (11). 𝑈𝐷𝑃𝐺𝐴 + 𝑅 − 𝑂𝐻 → 𝑈𝐷𝑃 + 𝑅 − 𝑂 − 𝐺𝑙𝑢𝑐𝑜𝑟ó𝑛𝑖𝑐𝑜 Reacción general: 𝑅𝑂𝐻

→ 𝑅−𝑂−𝐺 UDPG

Los glucorónicos se excretan por la orina y la bilis, entonces por este mecanismo se eliminan fármacos que poseen grupos alcohol, fenol, ácidos carboxílicos, aminas etc. También grupos sulfhídrilo como son catecolaminas, bilirrubina, tiroxina etc. (13)

153

Ejemplos de fármacos en glucoroconjugación tenemos: Acetaminofén, Morfina, Oxazepam y Lorazepam.  Sulfoconjugación Son reacciones muy comunes de conjugacion en xenobioticos y compuestos endogenos: hormonas tiroideas, esteroideas y proteinas. Se da en el higado por sulfotransferasas donde el dador de sulfatos sera la 3`fosfoadenosin 5 `Fosfosulfato (PAPS) (11). 2𝐴𝑇𝑃 + 𝑆𝑂4 → 𝑃𝐴𝑃𝑆 + 𝐴𝐷𝑃 + 𝑃 − 𝑃 Para activar el sulfato se va a convertir en APS (Adenosina 5 `Sulfosulfato), para luego seguir hasta convertirse en PAPS y asi dona el sulfato. 𝑃𝐴𝑃𝑆 + 𝑅 − 𝑂𝐻 → 𝑃𝐴𝑃 + 𝑅 − 𝑂 − 𝑆𝑂3 Reacción general: 𝑅 − 𝑂𝐻 → 𝑅 − 𝑂 − 𝑆𝑂3 Sulfotransferasa

La Sulfoconjugación se conoce como el mecanismo principal de desintoxicacion de fenoles, hormonas sexuales y ciertas aminas. (12) Ejemplo: Acetaminofén, Esteroides y Metildopa.  Metilación Reacciones que se dan en higado, no es de tipo microsomal, no es tan relevante en la biotransformacion de xenobioticos, pero permite la detoxificacion de arsenico para disminuir su toxicidad. En este tipo de reacciones el dador de metilos es el Sadenosilmetionina o SAM con ayuda de la enzima metil transferasa, la SAM al dar su grupo metilo se convierte en sulfoadenosilhomosisteina para luego ser hidrolizado a adenosilcisteina y homocisteina (14). 𝑀𝑒𝑡𝑖𝑜𝑛𝑖𝑛𝑎 + 𝐴𝑇𝑃 → 𝑆𝐴𝑀 + 𝑃 − 𝑃𝑖 + 𝑃𝑖 Reacción general: 𝑅 − 𝑂𝐻

→

𝑅 − 𝑂 − 𝐶𝐻3

SAM La metilación permite la transformación de compuestos endógenos y forma parte en la biosíntesis de aminoácidos, esteroides, y en la metilación del ADN. (14) Ejemplo: Adrenalina.

154

 Acilación Son reacciones que se llevan a cabo en el hígado principalmente, en donde las N-acetil transferasas o NAT son las catalizadoras de la acetilación de aminas aromáticas y heterocíclicas, esta reacción ayuda a la detoxificación o para producir derribados con mayor actividad biológica, también detoxifican sustancias cancerígenas, eh incorpora radicales acilo a los radicales amino o carboxilo de los fármacos, produce derivados con mayor afinidad biológica (11) (12). 𝐸𝑛𝑧𝑖𝑚𝑎 + 𝐶𝑜𝐴 − 𝑆 − 𝐶𝑂𝐶𝐻3 ↔ 𝐸𝑛𝑧𝑖𝑚𝑎 − 𝐶𝑂𝐶𝐻3 + 𝐶𝑜𝐴 − 𝑆𝐻 𝐸𝑛𝑧𝑖𝑚𝑎 − 𝐶𝑂𝐶𝐻3 + 𝐹á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 ↔ 𝐹á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 − 𝑐𝑜𝑐ℎ3 + 𝐸𝑛𝑧𝑖𝑚𝑎

Reacción general:

𝑅𝑁𝐻2

→

𝑅𝑁𝐻 − 𝐶𝑂𝐶𝐻3

NAT

N-acetilación de aminas y O-acetilación de hidroxi-aminas, son dos tipos de reacciones muy frecuentes en el metabolismo de las aminas aromáticas. (12) Ejemplo: Sulfonamidas, Isoniazida, Dapsona, Clonazepam, etc.  Conjugación con aminoácidos (Glicina, glutatión, ornitina) Las reacciones consisten en la unión peptídica entre el grupo amino de un aminoácido como la glicina y un carboxilo en el xenobiótico unido a un grupo carboxilo (13). Tiene una eliminación facilitada por la orina, pero no biliar. Reacción general: 𝑅 − 𝐶𝑂𝑂𝐻 + 𝐻2 𝑁 + 𝐶𝐻2 𝐶𝑂𝑂𝐻 → 𝑅 − 𝐶𝑂 − 𝑁𝐻 − 𝐶𝐻2 − 𝐶𝑂𝑂𝐻

155

 Incorporación de ribósidos Son reacciones de conjugación necesarias para que ciertos compuestos adquieran su actividad biologica, donde se van a formar ribonucleosidos y ribonucleotidos con farmacos analogos a las purinas y pirimidinas (14)  Glucosidación Reacciones que consisten en la conjugación de la glucosa, con la ayuda de la enzima UDP- glicosiltransferasa (11). Reacción general:

5.3. INDUCCIÓN E INHIBICIÓN ENZIMÁTICA La inducción o inhibición de enzimas P450 tiene un impacto positivo o negativo y esto depende de las características de los metabolitos obtenidos en la biotransformación de fármacos. 5.3.1. Inducción enzimática La exposición de un fármaco inductor puede provocar aumento de la actividad metabólica de la fracción microsomal en diversos tejidos. Este fenómeno se conoce como inducción enzimática. El efecto es consecuencia de la estimación específica de la síntesis de determinados sistemas enzimáticos microsomales, como resultado de la trascripción incrementada del gen respectivo, aunque también es posible un aumento en la concentración de enzima como consecuencia de un descenso en su velocidad de degradación (8). Así, la inducción enzimática tiene algunas características:  La semivida del fármaco y degradación de la enzima inducida son los que condicionan tanto el tiempo de aparición del efecto inductor como la desaparición del mismo (5).

156

 El fármaco puede no interactuar directamente con la enzima, sino ser sustrato de la misma (5).  La magnitud del efecto inductor presenta una notable variabilidad interindividual aun-que parece existir un límite, de modo que los niveles enzimáticos tras la inducción máxima son cuantitativamente similares (5). Las enzimas cuya síntesis es inducible pertenecen a las familias del citocromo P-450, las glucoronil transferasas y las glutatión-transferasas. La mayoría de las sustancias inductoras del citocromo P-450 inducen también los sistemas enzimáticos propios de la fase II de metabolización. El grado de inducción de los citocromos P-450 es superior al de las enzimas de los procesos de conjugación, por lo que puede producirse un desequilibrio entre la generación de metabolitos procedentes de reacciones de fase I (alguno de ellos tóxicos), y la velocidad a la cuáles dichos metabolitos reactivos se inactivan (figura 5.6) (8).

Figura 5.6. Esquema del mecanismo de inducción enzimática (8).

La inducción enzimática se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado, también puede producirse en un grado limitado en riñón, aparato gastrointestinal, glándula suprarrenal, pulmón, placenta, piel y páncreas. Un determinado inductor puede afectar a una o varias formas de citocromo P-450 y a su vez una reacción metabólica puede ser inducida por más de una sustancia inductora; la mayoría de veces las sustancias se comportan como inductores de su propio metabolismo (8). Los inductores del sistema de monooxigenasas del citocromo P-450 se agrupan en cinco clases o tipos: fenobarbital o barbitúricos, hidrocarburos aromáticos policíclicos, esteroides anabolizantes de etanol y clofibrato. Se diferencian por la forma enzimática que resulta afectada de manera preferente (8).

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Isozima CYP

Fármaco inductor

Fármaco inhibidor

CYP1A2

Fenitoina, omeprazol, rifampicina, fenobarbital, tabaco.

Claritromicina, ciprofloxacino, eritromicina, ketoconazol, omeprazol, quinolonas.

CYP2B6,

Fenobarbital, rifampicina.

Orfenadrina

CYP2C8

Fenobarbital, rifampicina.

Cimetidina, tamoxifeno.

CYP2C9/C10

Rifampicina

Amiodarona, cimetidina.

CYP2C19

Rifampicina

Omeprazol, fluconazol

CYP2D6

Se desconoce.

Amiodarona, cimetidina.

CYP2E1

Alcohol, isoniazida.

CYP3A4

Carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, etc.

Amiodarona, cannabinoides, cimetidina, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, ketoconazol, verapamilo, etc.

CYP3A5

Dexametazona

Troleandomicina

CYP3A7

Se desconoce.

Se desconoce.

bencenos,

verapamilo, cloranfenicol,

cloranfenicol,

Alcohol, disulfiram.

Tabla 5.4. Fármacos inductores o inhibidores de las principales isozimas citocromo P-450 (CYP) (6).

Las consecuencias clínicas de la inducción enzimática son variadas, diferirán según que el metabolito producido sea inactivo o activo. Cuando se forman metabolitos inactivos, la inducción ocasiona una disminución en la intensidad o la duración del efecto del fármaco, en estas instancias es necesario aumentar la dosis del medicamento en cuestión para conservar el efecto terapéutico, situación que ocurre particularmente cuando la inducción es extensa después de haber administrado un inductor altamente eficaz; la supresión brusca del inductor puede llevar a la toxicidad. Cuando el metabolito es la forma terapéuticamente activa del fármaco, la inducción puede provocar un aumento de actividad y si el metabolito es tóxico la inducción aumenta la toxicidad (8). La modificación de la actividad enzimática originada por los inductores puede ser reversible, cuando el efecto se manifiesta desde que el inductor ejerce su acción sobre la enzima y desaparece cuando se elimina, e irreversible, cuando el efecto se incrementa de acuerdo al tiempo de contacto entre enzima e inductor, y persiste después de la eliminación del inductor (6).

158

Un fármaco inductor puede también inducir la producción de enzimas sintetizantes; por ejemplo, fármacos (barbitúricos, pirazolonas, sulfamidas, cloroquina y algunos antiepilépticos) pueden desencadenar en algunas pacientes crisis de porfiria aguda porque estos fármacos inducen la enzima –aminolevulínico-sintetasa y originan la síntesis de porfirinas anormales (8). El alcohol es un inhibidor enzimático. Los individuos cirróticos alcohólicos que aún no parecen una disminución evidente del funcionalismo hepático, son capaces de metabolizar algunos fármacos más rápido y significativamente que los no alcohólicos. El hábito de fumar probablemente induce el sistema de oxidasas mixtas microsomales, sobre todo las reacciones de hidroxilación y desmetilación. En la placenta de mujeres fumadoras crónicas existe mayor actividad hidroxilasa que en las no fumadoras. No todos los fármacos sometidos a estas reacciones sufren, sin embargo, un aumento del metabolismo por causa del tabaco sólo lo sufren los que requieren el citocromo CYP1A2 (8). 5.3.2. Inhibición enzimática Las enzimas biotransformantes pueden también ser inhibidas por diversos productos, incluidos los fármacos; un fármaco puede reducir o inhibir el metabolismo de otro cuando ambos se metabolizan por sistemas enzimáticos comunes (8). Las enzimas implicadas en la biotransformación de fármacos pueden ser inhibidas por diversas sustancias, incluidos otros fármacos, existiendo tres posibles mecanismos de inhibición reversible o irreversible e irreversible (5). La inhibición reversible se debe a la competencia entre inhibidor y sustrato por el sitio activo de la enzima se caracteriza porque el efecto es transitorio irreversible y dependiente de la dosis o concentración del inhibidor es el mecanismo más habitual de inhibición y a su vez pueden existir tres tipos competitiva no competitiva y acompetitiva:  Inhibición competitiva: El inhibidor impide la unión del sustrato al sitio activo de la enzima. Generalmente, se debe a que el inhibidor comparte cierta similitud estructural con el sustrato e incluso el inhibidor puede ser sustrato de la enzima inhibida. Este tipo de inhibición es la más común cuando dos sustratos de una misma enzima están presentes (5).

159 Figura 5.7. Inhibición competitiva (5).

 Inhibición no competitiva: El inhibidor no se une al sitio activo de la enzima, sino que forma un complejo con la misma impidiendo que pueda unirse al sustrato (5).

Figura 5.8. Inhibición no competitiva (5).

 Inhibición acompetitiva: El inhibidor, en lugar de unirse en la enzima libre, se une al complejo enzima-sustrato y el nuevo complejo enzima-sustrato-inhibidor es inactivo (5).

Figura 5.9. Inhibición acompetitiva (5).

Dada la escasa especificidad de las enzimas oxidativas microsomales en relación con sus sustratos, resulta fácil la ocupación del centro activo de la enzima, lo cual produce en general, una inhibición competitiva en la que es difícil definir que fármaco actúa como sustrato y cuál es el inhibidor (8). La consecuencia clínica sería un incremento en la semivida del fármaco cuyo metabolismo es inhibido, lo cual aumenta usualmente su actividad farmacológica. La inhibición del metabolismo podría reducir el efecto de los fármacos que tienen metabolitos activos (8).

160

Estas interacciones no tienen generalmente significación práctica in vivo, porque la inactivación de todos los fármacos muestra una cinética exponencial de primer orden y no una cinética lineal de orden cero; es decir, la actividad de las enzimas metabolizantes casi nunca es limitante de la velocidad de metabolización, pues las concentraciones de los fármacos están por lo general muy por debajo de las necesarias para saturar estas enzimas (8). Sin embargo, debe esperarse una inhibición significativa del metabolismo de los fármacos que muestran cinética de inactivación de orden cero, por ejemplo, la fenitoína y el dicumarol. El metabolismo microsomal se inhibe también con monóxido de carbono y agentes hepatotóxicos que destruyen el citocromo P-450. Existen, asimismo, sustancias que lo inhiben transformando el citocromo P-450 en citocromo P-420 inactivo. Los fármacos pueden inhibir también enzimas que metabolizan sustancias endógenas activas. La administración de un fármaco inhibidor puede también producir la respuesta correspondiente a la falta de formación de un producto final; por ejemplo, la inhibición de la xantina oxidasa por el alopurinol bloquea la oxidación de las hipoxantinas a xantinas y finalmente la formación de ácido úrico (8). 5.4. ACLARAMIENTO HEPÁTICO El aclaramiento hepático se define como el volumen de sangre que el hígado puede depurar de un fármaco determinado, por unidad de tiempo, es decir la capacidad que tiene el órgano para eliminarlo. Se expresa mediante el número de mililitros de plasma que el órgano aclara en la unidad de tiempo (ml/min). Habitualmente no es posible calcular el aclaramiento de los órganos que contribuyen a eliminar el fármaco del organismo, por lo que resulta práctico estimar un aclaramiento total a partir de la dosis absorbida (15). 𝐴𝑐𝑙𝑎𝑟𝑎𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 =

𝐷𝑥𝑓 𝐴𝑈𝐶

(5.3)

Donde: D es dosis F es biodisponibilidad AUC es área bajo la curva Otra forma de encontrar el aclaramiento corporal total, dado que este será igual al aclaramiento renal (del riñón) + aclaramiento hepático (del hígado) + aclaramiento pulmonar, aunque para muchos medicamentos se considera como aclaramiento simplemente la capacidad de excreción renal (15). 𝐶𝑙 𝑇 = 𝐶𝑙𝑛𝑟 + 𝐶𝑙𝑟

(5.3.1)

Donde ClT es el aclaramiento corporal total, Clnr es aclaramiento no renal (a menudo equiparado con aclaramiento hepático, Cl h), y Clr es aclaramiento renal.

161

El aclaramiento hepático (Clh) es igual al aclaramiento corporal total (Cl T) menos aclaramiento renal (ClR) suponiendo que no hay otro metabolismo de órganos, como se muestra al reorganizar la ecuación (15). 𝐶𝑙ℎ = 𝐶𝑙 𝑇 − 𝐶𝑙𝑅

(5.3.2)

Destacamos que el aclaramiento es un constante no compartimental por lo que es independiente del comportamiento como de sus diferentes modelos; monocompartimental, bicompartimental y tricompartimental (16). 5.4.1. El aclaramiento hepático Al Aclaramiento hepático se lo conoce con las siglas (Cl H). como sabemos este va a depender del flujo sanguíneo hepático (QH), al igual de la fracción libre del fármaco (F) y de la capacidad metabólica del hepatocito o del aclaramiento intrínseco (Cl i) (16). 𝐶𝑙𝐻 =

𝑄𝐻 . 𝐹 . 𝐶𝑙𝑖 𝑄𝐻 +( 𝐹 . 𝐶𝑙𝑖 )

(5.4)

5.4.2. Tasa de extracción Es la fracción de flujo sanguíneo que es depurada del fármaco al pasar por el órgano específico (17). Definiéndose según la ecuación 𝑇𝑎𝑠𝑎 𝑑𝑒 𝑒𝑥𝑡𝑟𝑎𝑐𝑐𝑖𝑜𝑛 (𝐸) =

𝑉𝑠 𝐶𝐴 − 𝐶𝑣 = 𝑉𝑖 𝐶𝐴

(5.5)

Donde: E es tasa de extracción Vs es velocidad de salida Vi es la velocidad de entrada Vi es igual a la concentración arterial CA Vs es igual a la concentración venosa Cv 5.4.3. Clasificación En función de su fracción de extracción hepática y de su unión a las proteínas plasmáticas, los fármacos pueden clasificarse en tres grupos (18). Fármacos dependientes del flujo sanguíneo hepático. Tienen una alta fracción de extracción hepática, mayor de 0,8, por lo que el aclaramiento intrínseco es mucho mayor que el flujo sanguíneo hepático, por lo que: 𝐶𝑙𝐻 = 𝑄𝐻 a esto se le denomina eliminación no restrictiva (18).

162

Fármacos dependientes de la capacidad metabólica. Tienen una baja fracción de extracción (menor de 0,2), por lo que el aclaramiento intrínseco es mucho menor que el flujo sanguíneo hepático, y una pobre unión a las proteínas del plasma, por lo que: 𝐶𝑙𝐻 = 𝐶𝑙𝑖 (18). Fármacos dependientes de la capacidad metabólica y de la unión a las proteínas plasmáticas. Tienen una baja fracción de extracción y una alta unión a proteínas (mayor del 80 %), por lo que: 𝐶𝑙𝐻 = 𝐹𝑙𝑠 . 𝐶𝑙𝑖 Por lo tanto, su aclaramiento hepático depende de los cambios en la capacidad metabólica y de la mayor o menor unión a las proteínas plasmáticas, por lo que se les denomina de eliminación restrictiva (18). 5.4.4. Metabolismo hepático En el hígado se produce un conjunto de biotransformaciónes (reacciones bioquímicas) que modifican la estructura química del fármaco, dando lugar a metabolitos estos metabolitos pueden ser activos e inactivos (19). En el hígado, los fármacos son sometidos básicamente a tres tipos de reacciones; las no sintéticas de fase 1 que son:  Oxidación/reducción que se lleva a cabo mediante encimas oxidasas o el citocromo P - 450  Hidrólisis  Conjugación. Mediante estos mecanismos, se forman compuestos más polares o hidrosolubles, que pueden entonces ser eliminados hacia la bilis o volver a la sangre, ya sea como formas activas o inactivas de la droga (19). Es importante diferenciar el clearance sistémico, de cada órgano (riñón o hígado) y el intrínseco. Cuando un fármaco es exclusivamente eliminado por un órgano (ej. el hígado o el riñón), el clearance sistémico será equivalente al clearance de dicho órgano. El clearance intrínseco, en cambio, refleja la capacidad máxima del hígado para aclarar un fármaco (19).  Cuando la activación enzimática del hígado es baja, el clearance intrínseco es igual al clearance sistémico del fármaco.  Cuando la actividad enzimática del hígado es muy alta; el hígado es altamente eficiente para aclarar un fármaco, el valor del clearance hepático tendrá un valor próximo al flujo sanguíneo hepático, pero no refleja el valor de clearance intrínseco. 5.4.5. La cinética de enzimas Cuando la concentración del fármaco es baja en relación con la concentración de la enzima, existe abundantes enzimas para catalizar la reacción a esto se le denomina cinética lineal (orden 1). Donde el valor de Cl es constante: la velocidad de eliminación es proporcional en cada instante a la cantidad de fármaco o tóxico disponible para ser eliminado (20).

163

Mientras que la cinética no lineal (Cinética de Michaelis-Menten, orden 0). El valor de Cl no es constante: la velocidad de eliminación es contante, independiente de la cantidad de fármaco o tóxico disponible para ser eliminado (20). La velocidad máxima de reacción se conoce como (Vmax), y la concentración de sustrato o fármaco a la cual la reacción ocurre a la mitad de la tasa máxima corresponde a un parámetro compuesto Km. La relación de estos parámetros se describe mediante la ecuación de Michaelis-Menten. 𝑑𝑋𝑚 𝑉max 𝑋 𝐶 = 𝑑𝑡 𝐾𝑚+𝐶

(5.6)

Donde: Vmax es la velocidad máxima de biotransformación del fármaco. C es la concentración plasmática del medicamento. Km es la concentración de Michaelis – Mente que corresponde a la concentración a la que la velocidad de biotransformación es la mitad de Vmax. (24) La ecuación de Michaelis-Menten, que supone que la velocidad de una reacción enzimática depende de las concentraciones tanto de la enzima como del fármaco y que un fármaco favorecido energéticamente – enzima el intermedio se forma inicialmente, seguido de la formación del producto y la regeneración de la enzima. (20) 5.4.6. Semivida de eliminación (T1/2)  Tiempo necesario para que la concentración de fármaco en sangre pase a la mitad, una vez finalizada la absorción y distribución.  Puede calcularse gráficamente a través de la representación semilogarítmica de los niveles del fármaco o tóxico, frente al tiempo.  T 1/2 es constante para los fármacos con cinética lineal.  Condiciona el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio estacionario, la duración de la acción farmacológica y el intervalo de dosificación. (20) 5.4.7. Eliminación  Es el conjunto de procesos que producen la expulsión del fármaco y/o sus metabolitos fuera del organismo  Procesos de metabolismo y excreción  Los fármacos muy polares se eliminan en gran parte sin metabolizar, mientras que los liposolubles se metabolizan (20). 5.5 DISPONIBILIDAD SISTÉMICA La disponibilidad o biodisponibilidad sistémica de un fármaco después de su administración oral, está determinado por el grado de absorción y el grado de extracción del primer paso en el hígado, para tratar más a fondo este tema será tratado en el capítulo 8 de Biodisponibilidad y bioequivalencia (8).

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UNIDAD 6 FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA EXCRECIÓN

∆ Excreción, vías de eliminación ∆ Excreción renal, factores que intervienen en el aclaramiento renal de fármacos ∆ Excreción biliar e intestinal, hemodiálisis y excreción mamaria ∆ Excreción Salival y otros tipos de excreciones y cambios farmacodinámicos en la insuficiencia renal ∆ Prescripción y Dosificación en los enfermos renales, reglas para ajuste de dosis

Referencia Bibliográfica

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6. FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA EXCRECIÓN 6.1. EXCRECIÓN VIAS DE ELIMINACIÓN 6.1.1. Introducción La concentración activa del fármaco en el organismo humano disminuye como consecuencia de dos mecanismos fisiológicos como son el metabolismo y la excreción. El metabolismo o biotransformación ocurre de manera preferente, aunque no exclusiva, en el hígado; así como también intestino, placenta y pulmón pueden participar en dicho proceso que tiene como objetivo la transformación enzimática de cualquier sustancia exógena en metabolitos hidrosolubles para facilitar su excreción renal. Los fármacos liposolubles, aunque se filtren por el riñón, son reabsorbidos y deben metabolizarse (principalmente en el hígado) a metabolitos más polares. Estos metabolitos, junto con los fármacos hidrosolubles, se excretan principalmente por el riñón y la bilis (1). La mayoría de los fármacos son eliminados, en mayor o menor proporción, por ambos mecanismos, pero mientras más liposoluble es un fármaco, más tiempo permanecerá en el organismo. Las características de eliminación de un fármaco son importantes en el momento de elegir el más adecuado en función de la duración del efecto y del número de tomas deseadas, así como para valorar los factores que pueden alterarlas (1). La eliminación de un fármaco condiciona el tiempo que tarda en alcanzarse y en desaparecer su efecto cuando se administran dosis múltiples y, por tanto, el número de tomas diarias que deben administrarse para evitar fluctuaciones excesivas de sus concentraciones plasmáticas (1). Las diferencias en la eliminación son la causa principal de la variabilidad individual en la respuesta a un fármaco y condicionan la necesidad de ajustar la dosis de mantenimiento cuando hay factores que la alteren (1). 6.1.2. Factores que afectan a la eliminación  Concentración de fármaco: La concentración de un fármaco en el sitio de acción depende en cierta forma de la concentración plasmática que alcanza. La concentración plasmática de un fármaco es el reflejo del volumen de distribución que este posee; de tal manera que a altas concentraciones de fármaco en el interior de un órgano puede haber una saturación de las enzimas metabólicas, por lo que aclaramiento se reduciría de forma efectiva. Por otra parte, a bajas concentraciones de fármaco el aclaramiento es máximo, y toma un valor constante, independiente de la concentración (1) (3).

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 Flujo sanguíneo del órgano: Este factor determina la eficiencia de un organismo para eliminar fármacos ya que algunos fármacos son eliminados rápidamente por el órgano excretor correspondiente. En estos casos se considera como factor limitante al flujo sanguíneo que llega a dicho órgano, y el aclaramiento es aproximadamente el valor del flujo sanguíneo. Esto es lo que ocurre, por ejemplo, con la lidocaína y el propanolol. Por el contrario, cuando el órgano excretor tiene una capacidad de eliminación muy baja, el aumento del flujo sanguíneo no tiene efecto sobre el aclaramiento, tal como sucede con la fenazona. (1) (3).  Unión del fármaco a proteínas: Una reducción en la unión a proteínas repercutirá en el aclaramiento de un fármaco y, por lo tanto, en sus concentraciones plasmáticas en función de sus características de distribución y eliminación, de esta manera: Consecuencias sobre el aclaramiento y la concentración plasmática total: no cambian si la fracción de extracción es alta (eliminación no restrictiva). Cuando es baja, aumenta el aclaramiento y disminuye la concentración total del fármaco en plasma (eliminación restrictiva). Consecuencias sobre el aclaramiento libre, la concentración plasmática libre y los efectos: tienen relevancia cuando el fármaco se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (> 80 %) y tiene un volumen de distribución pequeño (< 0,15 l/kg), ya que cuando es grande (> 1,5 l/kg), los cambios en la unión a las proteínas plasmáticas influyen poco en su concentración tisular (1) (3).  Aclaramiento intrínseco: Hace referencia a la capacidad que tiene un órgano para depurar un fármaco en un medio donde no hay ningún tipo de restricción en lo que concierne al flujo y a la unión a proteínas, sino viene dado, principalmente, por afinidad del órgano por el fármaco. Aquellos compuestos que tengan estructura similar a la droga o el mismo camino de eliminación, podrán competir con esta. La eliminación de dichos medicamentos también puede verse afectada por inhibidores que alteren su afinidad por el órgano mediante la alteración del lugar de unión (1).  Factores biológicos: En cuanto a la edad, por ejemplo: en periodo neonatal hay menor flujo renal y menor tasa de filtración glomerular en comparación al adulto; y la población geriátrica presenta una disminución de la velocidad de eliminación. En el embarazo se evidencia incremento del flujo renal y de la filtración glomerular. Además, el sexo, la dotación genética y el ritmo cardiaco pueden afectar a la eliminación de fármacos (1) (2).  Factores patológicos: Obesidad, enfermedad renal, enfermedad hepática, insuficiencia cardíaca, enfermedad tiroidea, alteraciones en la unión a proteínas de fármacos con eliminación restrictiva. En dichas enfermedades pueden producir alteraciones en el flujo sanguíneo del órgano, en el aclaramiento intrínseco, en la unión a macromoléculas y en la permeabilidad de la droga para atravesar las membranas (1).  Interacciones: Pueden provocar una inducción e inhibición enzimática, competición por el transporte activo renal y cambios del pH urinario. Cualquier interacción con

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otra droga que pueda alterar el lugar de unión del fármaco, el flujo sanguíneo o el aclaramiento intrínseco, hará variar el aclaramiento de dicho fármaco (1) (3). 6.2. EXCRECIÓN La excreción constituye la ruta final de eliminación de un fármaco y se la define como el proceso por el que se elimina el fármaco del organismo bien inalterados o modificados como metabolitos a través de distintas vías. Fisiológicamente el riñón constituye la principal ruta de excreción, sin embargo, también tienen importancia otras vías de excreción como la biliar, intestinal, salival, alveolar, sudoral y láctea o mamaria. A continuación, en la tabla 1 se mencionan diferentes vías de excreción y los principales mecanismos de transporte para la eliminación de diversos medicamentos (1) (2). Vías

Renal (orina)

Bilis

Intestino

Saliva

Secreción láctea

Mecanismo  Filtración glomerular (fracción libre, proceso pasivo y no saturable).  Reabsorción tubular pasiva depende del pH orina (proporción forma ionizada y no ionizada).  Secreción tubular activa (fracción libre y unida a proteínas plasmáticas).

 Transporte activo  Difusión pasiva  Pinocitosis

Difusión pasiva Difusión pasiva (Depende pKa, solubilidad y fracción libre del fármaco).

 Transporte activo  Difusión pasiva

Medicamento Ácido Salicílico (ión), penicilina, diuréticos orgánicos mercuriales, clorotiazida, sulfadimetilpirimidina. La mayoría de medicamentos en forma libre (no ligado a proteínas). Fármacos de elevado peso molecular y principalmente lipófilos. Compuestos de amonio cuaternario, estricnina, quinina, penicilina, estreptomicina, tetraciclina. Ácidos orgánicos ionizados. Penicilina, tetraciclinas, éter, etanol, tiamina. Fenitoína, ciclosporina, antagonistas del calcio. Bases orgánicas débiles, ácidos menos débiles, anestésicos, anticoagulantes, eritromicina. Medicamentos eliminados que tienen efectos significativos sobre el lactante: Cloranfenicol, Tetraciclinas, Fenitoína, Sulfamidas.

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Pulmón

Difusión pasiva

Sudor

Difusión pasiva

Alcanfor, aceites esenciales, cloruro amónico, ioduros, bicarbonato sódico. Ácido y bases orgánicas débiles, tiamina.

Tabla 6.1. Vías de excreción y los principales mecanismos de transporte para la eliminación de diversos medicamentos (2) (3).

6.3. EXCRECIÓN RENAL El riñón es el principal órgano de excreción tanto de principios activos como de metabolitos. Los fármacos o sus metabolitos pueden eliminarse a través del riñón utilizando diferentes mecanismos de excreción renal. (4) 6.3.1. Anatomofisiología del riñón Sus dimensiones son pequeñas, 10-12 cm de longitud, 5-6 cm de ancho y su peso varía entre 120-200 g. Anatómicamente cada uno de los riñones constituye un agregado de aproximadamente un millón de nefronas y cada una de ellas constituye una unidad anatómica básica que permite explicar el funcionalismo renal. (5) 6.3.1.1. Componentes de la nefrona  Glomérulo de Malphigi: Constituido por una red de hasta 50 capilares paralelos incluidos en la llamada cápsula de Bowman. La sangre accede y abandona el glomérulo a través de la arteriola aferente y eferente respectivamente. La presión de la sangre en el glomérulo facilita la formación de un ultrafiltrado que fluye hacia los túbulos de la nefrona. (6)  Túbulo proximal: Situado en la corteza renal junto al glomérulo.  Asa de Henle: Sección tubular localizada en la médula renal.  Túbulo distal: Situado nuevamente en la corteza renal.  Túbulo colector: Este túbulo comienza en la corteza y atraviesa la médula renal paralelamente al Asa de Henle. Reúne el líquido procedente de varias nefronas y finalmente se vacía en la pelvis renal. (5) Figura 6.1. Representación esquemática de una nefrona (5).

El riñón es un órgano altamente irrigado y su función renal va a depender de la perfusión sanguínea renal. El flujo sanguíneo de ambos riñones en un individuo adulto es de aproximadamente 1,2 litros/minuto equivalente al 20-25% del gasto cardíaco total.

171

Su función principal es mantener y controlar el equilibrio del medio interno corporal, mediante mecanismo de excreción renal como; la filtración glomerular, secreción tubular y reabsorción tubular. (4) 6.3.2. Mecanismos de Excreción Renal  Filtración glomerular La nefrona esta irrigada por dos redes capilares, el glomérulo y los capilares peritubulares. Estas dos redes están separadas entre sí por la arteriola eferente, lo que crea una considerable resistencia al curso de la sangre y origina una red de alta presión a nivel del glomérulo y una red de baja presión a nivel de los capilares peritubulares. La alta presión a nivel del glomérulo facilita un proceso continuo de filtración de la sangre generando un ultrafiltrado que sale del glomérulo a través de poros de unos 40 Å de diámetro y fluye hacia la cápsula de Bowman. (5)(6) Las sustancias con pesos moleculares inferiores a 5,000 daltons y el agua, filtran hacia el lumen tubular por un mecanismo de difusión pasiva. Las proteínas como la albumina, los fármacos unidos a ellas y las células sanguíneas, permanecen en la sangre, a menos que, la membrana glomerular esté dañada. Alrededor del 10% de la sangre que irriga los riñones es filtrada a través del glomérulo, aproximadamente de 120 a 130 mililitros/minuto lo que constituye el flujo de filtración glomerular. (6) Desde un punto de vista fisicoquímico, la filtración glomerular constituye un proceso de convección a través de poros acuosos y, en consecuencia, la filtración glomerular de fármacos es un proceso pasivo que obedece a una cinética de primer orden. (5) 𝐹𝐺 = 𝑉𝐹𝐺𝑥𝐶𝑓 (𝑚𝑔/𝑚𝑖𝑛) (6.1) Dónde: FG: velocidad de filtración glomerular de un fármaco VFG: velocidad de filtración glomerular (aprox. 130 mL/min en un adulto joven) Cf: concentración de fármaco libre o no unido. (6) Se sabe que la concentración de fármaco libre (Cf) es igual la fracción de fármaco libre en el plasma (fp) y la concentración plasmática total del fármaco (libre + unido) (C). Entonces: 𝐶𝑓 = 𝑓𝑝. 𝐶 𝐹𝐺 = 𝑉𝐹𝐺𝑥𝑓𝑝. 𝐶

(6.2) (6.3)

 Secreción Tubular Proceso que sigue un mecanismo de transporte activo. Se efectúa en el túbulo proximal, lugar donde existen mecanismos específicos de transporte para algunos fármacos que hacen que pasen de la sangre a la luz tubular. Es un proceso saturable que requiere energía existiendo, por tanto, mecanismos de competición por un mismo sistema de transporte activo y por lo que los inhibidores metabólicos pueden bloquearlo. (4)

172

La capacidad de secreción puede saturarse a concentraciones elevadas y cada sustancia posee su velocidad máxima de secreción característica, denominada transporte máximo. Los aniones y los cationes disponen de mecanismos de transporte independientes, compitiendo entre sí los distintos compuestos aniónicos y catiónicos. Incluso esta competencia, a veces, puede utilizarse con finalidad terapéutica; por ejemplo, el probenecid bloquea la secreción normalmente rápida de la penicilina, lo que permite mantener una concentración plasmática de penicilina elevada durante más tiempo. (6) Acetazolamida Ácido Fólico Amantadita Ampicilina Bumetanida Carbenicilina Cefalotina Cefapirina Cefazolina Cefoperazona Cimetidina Morfina

Aniones Cefotiam Cefotaxima Cefoxitina Ceftizoxima Cefuroxima Ciprofloxacino Clofibrato Fenilbutazona Furosemida Indometacina Cationes Procainamida Trimetropim

Metotrexato Moxalactam Nitrofurantoína Norfloxacino Para-minohipurato Penicilina G Probenecid Sulfametoxazol Tiazidas Zidovudina Vancomicina

Tabla 6.2. Fármacos que presentan excreción tubular activa (4).

 Reabsorción Tubular Proceso por el que el fármaco que ha llegado a la luz tubular, ya sea por filtración glomerular o por secreción tubular, es reabsorbido a nivel tubular y pasa de nuevo a la sangre. Este proceso se efectúa por difusión pasiva, por lo que influirán notablemente la liposolubilidad, el grado de ionización y el peso molecular del fármaco a reabsorber. (5) El pH de la orina puede modificar el grado de ionización de numerosos fármacos y, por lo tanto, su mayor o menor facilidad para poder ser reabsorbidos y pasar a la sangre o, de forma alternativa, ser excretados en la orina. Por tanto, los compuestos polares y los iones son incapaces de entrar de nuevo en la circulación y se excretarán a través de la orina, a no ser que exista algún mecanismo de transporte específico para su reabsorción, como ocurre, por ejemplo, en el caso de la glucosa, ácido ascórbico y algunas vitaminas del complejo B. (5)(6) El filtrado glomerular que llega al túbulo proximal tiene un pH similar al plasma, mientras que el pH de la orina expulsada oscila entre 4,5 y 7,8, lo cual influye sobre la velocidad de excreción. (6) Como las formas no ionizadas de los ácidos y las bases débiles tienden a reabsorberse fácilmente, la acidificación de la orina aumentará la reabsorción de los ácidos débiles, reduciendo su excreción, y disminuirá la reabsorción de las bases débiles, excretándose

173

con mayor rapidez. Por otro lado, la alcalinización de la orina produce los efectos contrarios. Estos parámetros son aplicables en casos de intoxicación debida a ácidos o bases débiles con el fin de aumentar su eliminación. (6)

Figura. 6.2. Influencia del pH de la orina y el pKa de los fármacos en su capacidad de reabsorción tubular (6).

6.3.3. Parámetros para evaluar la excreción renal La función renal es normalmente evaluada mediante el grado de capacidad del riñón de excretar desechos solubles, como la urea y el ácido úrico. Generalmente se expresa en términos del aclaramiento renal, que representa el volumen de sangre que es aclarado de medicamento, durante un minuto, por vía renal. Se expresa mediante la siguiente ecuación: 𝐶𝑙 𝑟𝑒𝑛𝑎𝑙 =

𝐶𝑜 𝑥 𝑉 𝐶𝑝

(6.4)

Dónde: Cl renal = Aclaramiento renal. Co = Concentración del medicamento en la orina (mg/ml) V = Volumen de orina excretado (ml/min) Cp = Concentración de medicamento en el plasma (mg/ml) Los valores de aclaramiento renal pueden ser utilizados como una aproximación para saber el camino de excreción. Valores de aclaramiento alrededor de 130 ml/min son indicativos de filtración glomerular, mientras que valores significativamente más altos sugieren secreción activa, y más bajos, una elevada reabsorción tubular. (7)

174

Una sustancia puede filtrarse en el glomérulo y no ser ni reabsorbida ni secretada en los túbulos renales, en cuyo caso su depuración mide el volumen del filtrado glomerular. Esto sucede con la creatinina, cuyo aclaramiento permite evaluar de forma aproximada el posible grado de insuficiencia renal en un paciente. (6) Puede considerarse que el aclaramiento represente el volumen de distribución aclarado en un tiempo. Este parámetro se relaciona con el volumen de distribución (Vd) mediante la constante de eliminación (Ke) según la siguiente fórmula: 𝐶𝑙 = 𝐾𝑒. 𝑉𝑑 (6.5) También se debe determinar la relación entre el aclaramiento renal y la velocidad de eliminación global para diferentes volúmenes de distribución. Considerando que la constante de velocidad de eliminación se puede expresar según: 𝐾𝑒 =

𝐴𝑐𝑙𝑎𝑟𝑎𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 𝑉𝑑

(6.6)

El tiempo de la semivida viene dada por: 𝑡 1/2 =

−0,693 𝐾𝑒

(6.7)

Se puede considerar que la semivida de eliminación de un medicamento excretado por vía renal será: 𝑉𝑒

𝑡 1/2 = 𝐴𝑐𝑙𝑎𝑟𝑎𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜

(6.8)

La semivida de eliminación más rápida posible será para aquel fármaco que se distribuya completamente en el agua plasmática y se elimine por secreción tubular. (4) (7) 6.3.4. Factores que influyen en el aclaramiento renal de fármacos Entre los factores que ejercen influencia sobre el aclaramiento renal pueden citarse como más importantes la edad, sexo y ciertas patologías cardíacas y renales.  Edad El niño recién nacido se caracteriza por una función renal inmadura que se va desarrollando hasta equipararse con la del adulto durante el primer año de vida. Cuantitativamente, la función renal del niño recién nacido suele estar entre el 20 y el 40% de la función renal de niños mayores y adultos. Al nacer, la filtración glomerular suele estar más desarrollada que la excreción tubular y la descompensación entre la filtración glomerular y la excreción tubular puede persistir hasta los seis meses de edad. Los fármacos que se excretan fundamentalmente a través del riñón como digoxina y antibióticos aminoglucósidos presentan un aclaramiento renal inferior en niños prematuros que en niños recién nacidos a término. Así, por ejemplo, la gentamicina presenta un aclaramiento renal medio de 1 ml/min en niños prematuros con edad postnatal inferior a 15 días y con edades gestacionales comprendidas entre 20 y 33 semanas, incrementándose hasta 4 ml/min en niños recién nacidos a término con similar edad postnatal. (4) (7)

175

Asimismo, los ancianos experimentan una pérdida progresiva de su funcionalidad renal. El riñón experimenta diversos cambios anatómicos y fisiológicos como consecuencia de la edad. El tamaño del riñón disminuye entre el 10 y el 20% entre los 40 y los 80 años de edad y se produce una disminución en el tamaño y número de nefronas. En los ancianos, el flujo sanguíneo renal disminuye, lo que condiciona una reducción en la eficacia de los procesos de filtración glomerular y excreción tubular. (6) (7) En pacientes ancianos, que no presentan fallo renal, la variación de su aclaramiento de creatinina en función de la edad puede realizarse en base a las siguientes ecuaciones: CLcr: aclaramiento de creatinina (ml/min). Edad (años) Hombres: 𝐶𝐿𝑐𝑟 (𝑚𝑙 min) = 120,7 − 0,988 ⋅ (𝐸𝑑𝑎𝑑 − 25) (6.9) Mujeres:

𝐶𝐿𝑐𝑟 (𝑚𝑙 min) = 105,9 − 0,988 ⋅ (𝐸𝑑𝑎𝑑 − 25) (6.10)

 Sexo El aclaramiento renal de las mujeres suele ser en un 10% inferior al de los hombres (ecuaciones 6.9 y 6.10), aunque esta diferencia no tiene trascendencia clínica. (5)  Dieta Dietas ricas en proteínas incrementan el flujo sanguíneo renal, el flujo de filtración glomerular y tienden a incrementar el tamaño y el peso del riñón. (5)  Estados Patológicos Existen diversas patologías que por mecanismos directos o indirectos pueden modificar la excreción renal de los fármacos como: Fallo cardiaco, obesidad, fibrosis quística e Insuficiencia renal donde el funcionalismo renal está muy disminuido. Como consecuencia, los fármacos, o sus productos biotransformados, se acumulan a niveles potencialmente tóxicos. Por lo tanto, será preciso el ajuste correcto de los regímenes posológicos a la capacidad funcional renal. La aproximación más común para realizar este ajuste se basa en el aclaramiento de la creatinina endógena. Para mantener los niveles de medicamento correctos, se puede disminuir la dosis administrada sin modificar el intervalo de tiempo entre dos dosis sucesivas, o bien administrar la misma dosis a intervalos más espaciados. (4) (6) (7) 6.4. EXCRECIÓN BILIAR E INTESTINAL Los sistemas de transporte análogos a los de excreción a través de los riñones, están presentes en la membrana canicular del hepatocito que secretan e incorporan a los medicamentos y metabolitos que se suelen conjugar en el hígado y de ahí pasar a la bilis en forma de glucurónido, sulfato, glicinato o glutatión conjugado (8). En el intestino, estos conjugados pueden sufrir reacciones enzimáticas que regeneran la molécula original. Si las propiedades fisicoquímicas del medicamento o de sus metabolitos son favorables a la reabsorción intestinal, tiene lugar un ciclo entero hepático en el que la secreción biliar y la reabsorción

176

intestinal continuarán hasta que el medicamento se elimine por completo del organismo por excreción renal (9). La evidencia de este ciclo se pone de manifiesto en las curvas de nivel plasmático de los medicamentos que intervienen, por la aparición de fluctuaciones en la parte correspondiente a la fase de eliminación, que son debidas a la pérdida y reabsorción del compuesto en la circulación sistemática. Los medicamentos coleréticos y la ingestión de alimentos que estimulan la secreción biliar, aumentan estas fluctuaciones y pueden ocasionar un aumento de los niveles sanguíneos del medicamento prolongando su semivida biológica. Al final los fármacos y metabolitos presentes en la bilis pasan a las vías intestinales en los procesos de digestión propios del organismo (10). Algunos metabolitos pueden reabsorberse y devolverse al organismo desde el intestino, así como en el caso de los glucorónidos que pueden necesitar su hidrolisis enzimática por la microbiota intestinal para su absorción y posterior eliminación ya que, con frecuencia, el ciclo entero hepático es el principal responsable de la larga persistencia del medicamento en el organismo y de su prolongado efecto en el organismo antes de ser eliminados por otras vías. Por ejemplo, los glucósidos cardíacos, donde el 20% de la cantidad administrada puede formar parte de este ciclo, siendo la cantidad excretada por heces de igual valor que la excretada por la orina. La excreción biliar sigue en importancia a la excreción urinaria y está muy relacionada con los procesos de biotransformación (11). Se produce principalmente por secreción activa con sistemas de transporte diferentes para sustancias ácidas, básicas y neutras. 6.4.1. Se eliminan principalmente por la bilis, fármacos como:

Fármacos que se eliminan por la bilis

Acetobutol

Hidrocortisona

5-fluorouracilo

Carbenoxolona

Ampicilina

Indometacina

Cafamando

Metronidazol

Cefoperazona

Nafcilina

Cloranfenicol

Pivampicilina

Clortetraciclina

Practolol

Demetilclortetraciclina

Rifampicina

177

Digitoxina

Tertbutalina

Digoxina

Testosterona

Doxiciclina

Estradiol

Vincristina Tabla 6.3. Fármacos que se eliminan por la bilis (11).

6.4.2. Las sustancias que se eliminan por la bilis son principalmente:  Sustancias con peso molecular elevado (de 325 aproximadamente). La conjugación hepática, al añadir radicales, eleva el peso molecular, facilitando la excreción biliar (8).  Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que pueden ser del fármaco (sobre todo ión amonio cuaternario) o de los radicales suministrados por el metabolismo (como glucuronatos o sulfatos) (8).  Compuestos no ionizables con una simetría de grupos lipófilos e hidrófilos que favorece la secreción biliar (como digitoxina, digoxina y algunas hormonas) (8).  Algunos compuestos organometálicos (8). La excreción biliar de algunos fármacos, como ampicilina y rifampicina, puede ser útil en infecciones del tracto biliar y la de digoxina y oxapezam compensa en parte la disminución de la excreción renal en enfermos renales (8) (9). La excreción biliar de estos compuestos se produce por transporte activo que es el responsable del paso del fármaco desde la sangre hasta la bilis, hay que considerar que es un proceso saturable y puede inhibirse por alguna sustancia que utilice el mismo transportador es decir puede existir una inhibición competitiva (probenecid) y se han encontrado tres tipos de mecanismos independientes (9): 1) La secreción de medicamentos de la sangre a la bilis que tiene lugar cuando existe un elevado gradiente de concentración (8) (9). 2) Interviene cuando la concentración de medicamento en el plasma se eleva progresivamente hasta alcanzar un nivel máximo a partir del cual ya no puede sobrepasarse la velocidad de excreción (8). 3) Tiene lugar por el efecto competitivo con el portador de los diversos compuestos de una misma clase (anión, catión y compuesto no ionizado), no existiendo este tipo de competición entre compuestos de clases diferentes (9). 6.4.3. Hemodiálisis La hemodiálisis es el método más común para tratar la insuficiencia renal avanzada y permanente, permite que la sangre fluya, unas onzas por vez, a través de un filtro especial que elimina los desechos y los líquidos innecesarios. (Una onza equivale a

178

aproximadamente 30 mL). La sangre filtrada se devuelve luego a su cuerpo. La eliminación de los desechos dañinos, la sal y los líquidos innecesarios ayuda a controlar la presión arterial y a mantener el equilibrio adecuado de sustancias químicas en el cuerpo, como el potasio y el sodio (10). Durante la hemodiálisis, se bombea la sangre a través de un filtro conocido como dializador, también llamado “riñón artificial”, la máquina de diálisis bombea sangre a través de un filtro y la devuelve al organismo. Durante el proceso, la máquina de diálisis verifica la presión arterial y controla que tan rápido fluye la sangre a través del filtro y también se extrae el líquido del organismo (10).

Figura 6.3. Proceso de Hemodiálisis y dializador (10).

6.4.4. Eliminación de fármacos mediante diálisis:  Hemodiálisis convencional (HD): La eliminación de un fármaco mediante HD convencional se produce principalmente por el proceso de difusión a través de la membrana de diálisis, aunque también influyen el transporte convectivo y la adsorción a la membrana (11). 60

Cl HD = Cl urea × (𝑃𝑀 𝑓𝑎𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜)

(6.11)

La eliminación es más eficaz en:  Fármacos con peso molecular menor de 500 daltons (10)  Unión a proteínas inferior al 80% (10).  Fármacos con pequeño volumen de distribución (30 ml/min, generalmente no es necesario modificar la posología, únicamente para fármacos cuyo umbral terapéutico esté muy próximo al umbral tóxico. (18) Es necesario realizar cuando: El CLcr se encuentra por debajo de 60 ml/min  El margen terapéutico del fármaco es estrecho (diferencias pequeñas entre concentraciones plasmáticas terapéuticas y tóxicas)  La afectación del riñón es importante (CLcr 50%). El ajuste posológico se puede realizar de varias formas, pero, en general, en fármacos con un estrecho margen terapéutico se aconseja el ajuste posológico basado directamente en los niveles plasmáticos. La monitorización de niveles plasmáticos es el método más eficaz y es el empleado en fármacos como digoxina, aminoglucósidos, fenitoina o vancomicina. En el segundo supuesto para realizar el ajuste posológico es necesario conocer la filtración glomerular. Ésta se estima mediante el aclaramiento de creatinina (CLcr) que se toma como indicador de la función renal. La dosis inicial depende del volumen de distribución y no del CLcr. Por tanto, la dosis inicial administrada a un paciente con IR es la misma que la de un paciente con función renal normal, a menos que existan factores hemodinámicos de depleción de volumen, en cuyo caso se disminuye la dosis de carga al 75%. (19) 6.7.2.1. Reducir la dosis, manteniendo el intervalo de dosificación usual:  Útil en fármacos que poseen vida media corta. Ej. Algunos antiarrítmicos, antibióticos.  Permite mantener los niveles plasmáticos más constantes  Inconvenientes: está asociada a un riesgo más alto de toxicidad.  La fórmula general para fármacos que se eliminan inalterados totalmente por riñón es: (19) CLcr del paciente Dosis en I. R = dosis habitual x CLcr fisiologico (6.18) 6.7.2.2. La prolongación del intervalo de dosificación:  Método más útil en la administración de fármacos de vida media larga. Ej. Algunos ansiolíticos.  Asociada a un riesgo más bajo de toxicidad.

186

 Inconvenientes: riesgo de producir niveles subterapéuticos. (18)  En los enfermos normales el intervalo de dosis suele ser igual o menor a la vida media del fármaco empleado. (19) Intervalo dosis en I. R =

intervalo normal x CLcr fisiologico CLcr del paciente

(6.19)

ClCr = aclaramiento de creatinina. El aclaramiento de creatinina fisiológico se considera en todos los casos de 120 mL/minuto. Si la sustancia se elimina en forma activa por el riñón hay que introducir un factor de corrección (f), mediante la fórmula: (19) Intervalo dosis en I. R. =

1 fx (

CLcr paciente −1 ) CLcr fisiologico

+ 1 (6.20)

Ejemplo: sustancia que se elimina en un 60% por el riñón (fx = 0,6), cuyo intervalo posológico normal es cada 6 h. Para una paciente con CLcr = 10 ml/min y considerando un ClCr normal de 120 ml/min. (19) Intervalo dosis en I. R. =

6h +1 10 ml/min 0,6 (120 ml/ min − 1 )

Respuesta: se obtiene un intervalo posológico de 13,3 h

187

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UNIDAD 7 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Métodos De Ajuste De Dosis ∆ Introducción ∆ Métodos de ajuste de dosis ∆ Cálculo de las concentraciones en estado estacionario ∆ Calculo de la Cmax y Cmin en estado estacionario para intervalos y pautas iguales ∆ Calculo de la Cmax y Cmin en estado estacionario para intervalos y pautas de dosificación diferentes ∆ Monitoreo Farmacológico ∆ Ajuste de dosis en pacientes pediátricos, geriátricos ∆ Ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal y hepática Referencia Bibliográfica

190

7. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA: Métodos de ajuste de dosis 7.1. INTRODUCCIÓN La Farmacocinética Clínica es una ciencia multidisciplinar y de gran interés en el área de la salud, ya que su principal objetivo en la práctica asistencial es la individualización posológica en conjunto con la optimización de los tratamientos farmacológicos, a fin de alcázar y garantizar la máxima eficacia terapéutica con la mínima incidencia de efectos adversos (1). Las funciones de la Farmacocinética Clínica son diversas, La primera función es el diseño inicial de la posología en pacientes concretos que están en función de diferentes parámetros tales como: perfil cinético del fármaco, objetivo terapéutico, proceso patológico tratado, fisiopatología y clínica del paciente. La segunda función corresponde al control o reajuste de la posología, principalmente guiado a adaptar las necesidades de cada paciente, es decir, individualizar la terapia (1). Para ello se recurre al control de las concentraciones séricas del fármaco en el propio paciente (monitorización de concentraciones de fármacos), como se refleja en la Figura 7.1.

Figura 7.1. Papel de la Farmacocinética Clínica en el diseño y control de la posología. (1).

7.2. MÉTODOS DE AJUSTE DE DOSIS Los métodos de individualización posológica utilizados en clínica emplean una información muy limitada, habitualmente sólo de uno a tres datos de concentración sérica obtenidos a tiempos no siempre programados. Así mismo, estos métodos deben permitir establecer rápidamente la dosis óptima, evitando interferencias en el tratamiento e inconvenientes para el paciente y personal sanitario (2). El principal objetivo de conocer el comportamiento farmacocinético (PK) y farmacodinámico (PD) de un fármaco, es la optimización de sus regímenes de dosificación en los pacientes. Las estrategias posológicas habitualmente utilizadas pueden agruparse en

191

dos grandes grupos que incluyen métodos “a priori” y métodos “a posteriori” también denominados de “control adaptado” (3). Un régimen de dosificación estimado con métodos “a priori” está basado en información del comportamiento PK del fármaco en la población. Estos métodos de dosificación resultan muy útiles para establecer las dosis al inicio de los tratamientos farmacológicos (3). - En cambio, la optimización posológica estimada por “control adaptado” requiere la administración previa de un régimen de dosificación, seguido de la obtención de información PK específica en el paciente (concentraciones plasmáticas) que conduce al consiguiente ajuste de dosis para cada individuo (3). Cuando la respuesta farmacológica es inadecuada debido a toxicidad o a un efecto subterapéutico, es útil conocer las concentraciones plasmáticas, no sólo para ajustar las dosis, sino también, para comprender las causas de la respuesta inesperada (4). -

Cuando se presentan concentraciones plasmáticas elevadas de un medicamento principalmente se debe a que la velocidad de administración es demasiado grande en relación a la eliminación y distribución del medicamento. Mientras que las concentraciones plasmáticas bajas se deben a cambio de eliminación del medicacmento influenciado por varios factores como: inducción enzimática, por un aumento en la fracción plasmática libre, por una absorción reducida debida a interacción con alimentos u otros medicamentos. Ambos casos requieren un reajuste de dosis (aumento, disminución o suspensión) (4). Es fin, la monitorización de las concentraciones plasmáticas tendrá por objeto determinar por un lado, si la dosis administrada es la responsable de la toxicidad o de una respuesta subóptima, o por el otro lado, si el ajustamiento de la dosis es adecuado (4). En la figura 7.2 se recoge un esquema para establecer o corregir la posología de medicamentos utilizando información sobre sus características farmacocinéticas (2).

192

Figura 7.2. Esquema para establecer o corregir la posología de medicamentos sobre la base de sus características farmacocinéticas (2).

7.2.1. Método de Ritschel El método propuesto por Ritschel permite estimar la dosis necesaria para alcanzar una determinada concentración mínima en el estado de equilibrio, utilizando un único dato de nivel sérico obtenido tras la administración de una dosis inicial. Este método puede ser aplicado a medicamentos que sigan una cinética lineal, que se ajusten a un modelo mono o bicompartimental y que se administren por vía intravenosa o extravasal. La principal limitación de este método es que no permite calcular los parámetros farmacocinéticos individuales, utilizando un valor de Ke poblacional con fines predictivos (2). 7.2.2. Método de Ritschel y Thompson Ritschel y Thompson propusieron el método denominado del «punto repetido» que, basándose en el principio de superposición, permite determinar el valor de Ke en un paciente y establecer el régimen de dosificación utilizando dos datos de concentraciones séricas obtenidas en los dos primeros intervalos. Las muestras deben obtenerse en la fase monoexponencial de eliminación y estar separadas por un intervalo de dosificación (2). En estas condiciones, el valor de Ke se obtiene a partir de la siguiente ecuación: 𝐾𝑒 =

1 𝐶1 ∙ 𝐼𝑛 𝜏 𝐶2 − 𝐶1

(7.1)

7.2.3. Método de Slattery Slattery propuso un método de predicción de dosis, utilizando dos o tres datos de concentraciones séricas obtenidos tras la administración de una dosis inicial, permitiendo el cálculo de los parámetros cinéticos individuales. El método basado en las ecuaciones farmacocinéticas clásicas, es aplicable a medicamentos que se ajustan a una cinética lineal, y a modelos mono y bicompartimentales con administración intravenosa o extravasal (2). En este caso, la concentración sérica (C) se ajusta a la siguiente ecuación general: 𝐶 = 𝐷(𝑍) ∙ 𝑒 −𝛽∙𝑡

(7.2)

siendo D la dosis administrada, β la constante que define la fase se eliminación terminal y t el tiempo transcurrido desde la administración, una vez que se han completado los procesos de absorción y distribución, y Z el factor que depende del modelo cinético y de la vía de administración utilizada (2). A partir de tres concentraciones determinadas en la fase de eliminación, es posible establecer la constante β y predecir las concentraciones séricas que se alcanzarán en el estado de equilibrio. Por tanto, puede establecerse la dosis de mantenimiento para alcanzar un valor deseado de concentración sérica en el estado de equilibrio, mediante la siguiente ecuación: 𝐷𝑚 =

𝐶𝑚𝑖𝑛𝑑𝑒𝑠 ( 1 − 𝑒 −𝛽∙𝑡 ) ∙ 𝑒 𝛽∙ 𝜏 𝑍

(7.3)

La validez de este método está condicionada por la exactitud en la determinación de los calores de β y Z (2).

193

7.2.4. Método Bayesiano La predicción del comportamiento cinético de los fármacos con algoritmos bayesianos (MAP: Bayesian maximum a posteriori probability) constituye un método eficiente y robusto para la optimización de la terapia farmacológica y se ha usado ampliamente con diferentes grupos farmacológicos demostrando que mejora los beneficios clínicos en tratamientos con fármacos antiepilépticos, antibióticos, inmunosupresores, cardiotónicos, antineoplásicos o antirretrovirales, entre otros (3). No obstante, la experiencia con esta metodología varía mucho de unos grupos a otros. Los métodos de ajuste bayesiano han demostrado para los fármacos habitualmente monitorizados ser más exactos y precisos en la predicción de las dosis necesarias para alcanzar una concentración deseada, que la mayoría de los métodos convencionales, cuando la información sobre concentraciones séricas del fármaco es mínima. La principal limitación de este método es la disponibilidad de parámetros farmacocinéticos de población, representativos y correctamente caracterizados, para los diferentes tipos de pacientes monitorizados (3). Cuando los parámetros poblacionales se distribuyen aproximadamente de forma normal, la aplicación bayesiana del método de estimación por máxima verosimilitud, se realiza mediante la minimización de la función objetivo (Obj BAY) expresada con la siguiente ecuación: 𝑂𝐵𝐽𝐵𝐴𝑌

(𝐶𝑜𝑏𝑠 − 𝐶𝑝)2 (𝑃𝑜𝑏𝑠 − 𝑃𝑝)2 =∑ + ∑ 𝐷𝑒 2 𝐶𝑜𝑏𝑠 𝐷𝐸2 𝑃𝑝

(7.4)

Siendo Cobs la concentración sérica observada, Cp la concentración sérica predicha, Pobs los parámetros farmacocinéticos observados del modelo, Pp los parámetros predichos, calculados en cada interacción y de DE2cObs y DE2Pp las varianzas de las concentraciones séricas y de los parámetros poblacionales, actuando 1/DE 2cobs y 1/DE2Pp como factores ponderales de ambos tipos de variables (2). 7.3. CÁLCULO DE LAS CONCENTRACIONES EN ESTADO ESTACIONARIO Existe una correlación aceptable entre las concentraciones séricas que alcanza un medicamento en el curso de un tratamiento y su eficacia y/o toxicidad; A su vez, existe una gran variabilidad interindividual en los parámetros farmacocinéticos. Por ello, es preciso determinar las concentraciones séricas del medicamento o de sus metabolitos para poder optimizar las pautas de dosificación en función de las características farmacocinéticas individuales (2). Con objeto de reducir el número de muestras necesarias para poder predecir las concentraciones séricas alcanzadas en el transcurso de un tratamiento y poder corregir las pautas de dosificación, se han propuesto diferentes métodos aplicables en clínica. Todos ellos se basan en la relación existente entre la concentración sérica mínima que se alcanza después de la administración de una dosis inicial y la que se alcanza en el estado de equilibrio estacionario (2).

194

Estas relaciones permiten predecir, utilizando las ecuaciones farmacocinéticas clásicas, la dosis de mantenimiento necesaria para alcanzar una determinada concentración en el estado de equilibrio estacionario (2). La relación entre la concentración sérica en el estado de equilibrio (Css) y la obtenida tras la administración de una dosis (Dm) es la siguiente: 𝐶 𝑆𝑆 𝐷𝑚 ∙ 𝑒 𝑘𝑒∙𝑡 = 𝐶 𝐾𝑒 ∙ 𝜏 ∙ 𝐷

(7.5)

siendo D la dosis inicial, Ke la constante de eliminación, τ el intervalo de dosificación y t* el tiempo. Debe señalarse que, aunque Css y C* están condicionadas por el volumen de distribución, la relación entre ambas es independiente de dicho parámetro (2). En la ecuación anterior, las variaciones interindividuales solamente pueden venir condicionadas por las variaciones de Ke (2). Otra forma de hallar la Css es cuando la concentración sérica se correlaciona con la dosis administrada mediante la siguiente ecuación: 𝐶 𝑆𝑆 =

𝐹 ∙ 𝐷𝑚 𝐶𝑙𝑝 ∙ 𝜏

(7.6)

Así, podemos decir que al aplicar el método de ajuste de dosis se pretende lograr un estado de equilibrio manteniendo la CME en un nivel estacionario con fluctuaciones mínimas dentro del rango terapeútico. La farmacocinética de la administración es semejante a la de una infusión intravenosa exceptuando la fluctuación del nivel sanguíneo entre las dosis (presente en el ajuste de dosis) 7.4. CALCULO DE LA CMAX Y CMIN EN ESTADO ESTACIONARIO PARA INTERVALOS Y PAUTAS IGUALES 7.4.1. Estado estacionario (Ss). Se define como la cantidad de fármaco que ingresa al organismo va a ser igual a la que sale (5). El Ss puede verse afectado al administrarse un fármaco a diferentes tiempos u dosis, por ejemplo: Un paciente ingresado que requiere 500 mg de paracetamol cada 4 horas, se le administraría paracetamol a las 2 horas, esto generaría una acumulación y por ende fluctuación en la concentración plasmática (5). 7.4.2. Factores que modifican el estado estacionario. Dosis (D): Las concentraciones en el estado estacionario es proporcional a la dosis (6). Constante de eliminación (Ke): Cuanto mayor sea la constante, menores concentración plasmática se alcanza (6). Volumen de distribución (Vd): Cuanto mayor es el volumen de distribución menor concentración plasmática se observa (6).

195

Constante de absorción (Ka): La Ka no modifica la concentración media en el estado estacionario, pero cuanto menor es Ka, menor es la fluctuación de las concentraciones (6). 7.4.3. Parámetros a tener en consideración al aplicar las ecuaciones de Cmax y Cmin en el estado estacionario.  Factor de acumulación, garantiza la acumulación del fármaco hasta llegar a un estado estacionario (7). 1 (7.7) −𝑘𝑒𝜏 1− 𝑒  Factor de persistencia, me indica que el fármaco realmente mantiene la dosis en niveles elevados (7). 1 − 𝑒 −𝑘𝑒𝜏 (7.8)  Factor de pérdida o también conocido como R, indica o garantiza la pérdida del fármaco (7). 𝑒 −𝑘𝑒𝜏 (7.9) 7.4.4. Formulas del cálculo de concentración máxima y mínima. Cabe recalcar que n tiende al ∞ y el termino de 𝑒 −∞∗𝐾𝑒∗𝜏 se convierte en cero, entonces la ecuación general quedaría de la siguiente manera (7). 1 ) 1−R R ( ) 1−R

0 Cpss max = Cp1 (

(7.10)

0 Cpss min = Cp1

(7.11)

Figura 7.3. Concentración máxima y mínima en el estado estacionario (7).

7.4.5. Ejercicio de aplicación.

196

Determinar la concentración plasmática (Cp.) máxima y mínima en el estado estacionario, de un fármaco que tiene un tiempo de vida media (t 1/2) de 12 horas y se lo ha administrado cada 8 horas en una dosis de 200 mg por vía endovenosa por bolus, en un volumen de distribución (Vd.) de 5-9 L/Kg. Datos t ½= 12 Horas

Administración= 8 Horas

Dosis= 200 mg

Vd= 5-9L/Kg

Primer paso: Calcular los Litros de Vd según los kilogramos de peso en el paciente, al no especificar se toma como referencia 70 kilogramos de peso, al poseer un rango de volumen de distribución se pueden tomar valores dentro de dicho rango. 

1 kilogramo

70 kilogramos 

7 Litros x= 490 Litros

Segundo paso: Calcular la Ke, se lo puede realizar a partir del tiempo de vida media. 1 0.693 = 2 𝐾𝑒 0.693 12 𝐻 = 𝐾𝑒 𝑡

Ke = 0.0577 H-1 Tercer paso: Calcular la primera dosis. Cp10 = Cp10 =

𝐷 𝑉𝑑

200 𝑚𝑔 490 𝐿𝑖𝑡𝑟𝑜𝑠

𝐂𝐩𝟎𝟏 = 𝟎. 𝟒𝟎𝟖𝟏 𝒎𝒈/𝑳 Cuarto paso: Calcular el factor de perdida (R). 𝑅 = 𝑒 −𝑘𝑒𝜏 𝑅 = 𝑒 −0.0577∗8 𝑹 = 𝟎.6302 Quinto paso: Calcular la concentración máxima en el estado estacionario. 0 Cpss max = Cp1 (

1 ) 1−R

0.4081 𝑚𝑔 1 ( ) 𝐿 1 − 0.6302 𝐂𝐩𝐬𝐬 𝐦𝐚𝐱 = 𝟏. 𝟏𝟎𝟑𝟓 𝒎𝒈/𝑳

Cpss max =

197

Sexto paso: Calcular la concentración mínima en el estado estacionario. R ) 1−R 0.4081 𝑚𝑔 0.6302 ( ) Cpss min = 𝐿 1 − 0.6302 𝐂𝐩𝐬𝐬 𝐦𝐢𝐧 = 𝟎. 𝟔𝟗𝟓𝟒 𝒎𝒈/𝑳 0 Cpss min = Cp1 (

7.5. CÁLCULO DE LA CMAX Y CMIN EN ESTADO ESTACIONARIO PARA INTERVALOS Y PAUTAS DE DOSIFICACIÓN DIFERENTES Lo tratado anteriormente consiste en regímenes de dosificación constantes y de la misma magnitud. Sin embargo, se pueden presentar casos en los cuales existe una diferencia entre el tiempo que transcurre entre una administración y otra, así como un incremento en la última dosis del día, lo cual dará lugar a regímenes de dosis múltiples irregulares (7). 7.5.1 Aplicaciones Las dosificaciones irregulares se presentan debido a que ésta comúnmente se realiza durante el periodo de vigilia del paciente y para su comodidad se los puede prescribir para ingerirlos junto con las comidas, adaptándose al estilo de vida de cada persona. Por tanto, se puede incrementar la dosis nocturna con el fin de que en la mañana el paciente no presente una concentración por debajo de la CME (8). Como consecuencia, cuando un fármaco se administra en dosis irregulares y en intervalos irregulares aparecen Cssmin y Cssmax diferentes en el transcurso del día. Existen otros casos en los cuales se va a presentar esta situación:  Administración cíclica de un fármaco, en donde la administración se interrumpe por uno o dos días (8). Ejemplo: digoxina  No se presente desventaja terapéutica en caso de una disminución de las Cp entre un día y otro (7) Ejemplo: analgésicos.  Drogas con un amplio índice terapéutico (7). 7.5.2 Fórmulas Con el fin de predecir la concentración plasmática que alcanza el fármaco en el estado de equilibrio cuando se administran en un periodo de 24 horas dosis irregulares, se utiliza la ecuación 7.12. La cual representa la concentración plasmática al alcanzar el estado estacionario, las cuales pueden expresar tanto la concentración mínima como la máxima y el tiempo transcurrido se calcula desde la administración de cada 𝐷𝑖 hasta un tiempo t (8) 𝑛

𝐶𝑝𝑡𝑠𝑠

𝐹 = × ∑ 𝐷𝑖 𝑒 −𝐾𝑒 𝑡1 𝑉𝑑(1 − 𝑒 −𝑘𝑒 24ℎ )

(7.12)

𝑖−1

Desarrollando la fórmula, tomando en cuenta 3 administraciones diarias en un intervalo de 24 horas tenemos que:

198

𝑠𝑠 𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛/𝑚𝑎𝑥 =

𝐹 × (𝐷1 𝑒 −𝐾𝑒 𝜏1 + 𝐷2 𝑒 −𝐾𝑒 𝜏2 + 𝐷3 𝑒 −𝐾𝑒 𝑥 𝜏3 ) 𝑉𝑑(1 − 𝑒 −𝑘𝑒 24ℎ )

(7.13)

Para el cálculo de la concentración mínima 𝜏1 representaría la diferencia entre la primera dosis del segundo y primer día, resultando 24 horas, al reemplazar en la fórmula se tiene: 𝑠𝑠 𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛 =

𝐹 × (𝐷1 𝑒 −𝐾𝑒 (24) + 𝐷2 𝑒 −𝐾𝑒 𝜏2 + 𝐷3 𝑒 −𝐾𝑒 𝜏3 ) 𝑉𝑑 (1 − 𝑒 −𝑘𝑒 24ℎ )

(7.14)

A su vez para la concentración máxima, 𝜏3 representa un tiempo máximo, que sería la diferencia entre la última dosis del día segundo y la primera del día uno: 𝑠𝑠 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 =

1 × (𝐷1 𝑒 −𝑘𝑒 𝜏1 + 𝐷2 𝑒 −𝑘𝑒 𝜏2 + 𝐷3 𝑒 −𝑘𝑒 𝑡𝑚𝑎𝑥 ) 𝑉𝑑(1 − 𝑒 −𝑘𝑒 24ℎ )

(7.15)

7.5.3 Ejercicio de aplicación Calcular la Cpmax y Cpmin en estado estacionario para un potente anticonvulsivo que debe ser suministrado a un paciente con epilepsia inespecífica, donde el régimen pautado consiste en: 500 mg a las 9am, 500mg a las 2pm junto con la comida y la tercera dosis de 1000mg que sea administrada con la cena a las 9pm. (Vd: 5L/kg, K e: 0.15/h) y la Cp pico se observa a las 4 horas. En la figura 7.4 se muestra una gráfica que representa las concentraciones de Valproato una vez que se alcanzó un estado de equilibrio, en la cual se administran 3 veces al día dos dosis iguales (500mg) y una tercera duplicada (1000mg). 100 90

Concentración (μg/ml)

80 70 60

50 40 30 20 10

0 20

40

60

Tiempo (horas) Figura 7.4. Curva de concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio del valproato en administración oral en dosis e intervalos irregulares (8).

199

Datos Vd Ke

5L/kg 0.15/h

Dosis D1= 500mg

Cp pico

4h

D2= 500mg

F

85%

D3= 500mg

𝜏 𝜏1 = 9am (desayuno) 𝜏2 = 2pm (almuerzo) 𝜏3 = 9pm (cena)

Resolución 1. Cálculo de la concentración plasmática mínima en ss en regímenes irregulares:

𝑠𝑠 𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛 =

𝐹 × (𝐷1 𝑒 −𝐾𝑒 (24) + 𝐷2 𝑒 −𝐾𝑒 𝜏2 + 𝐷3 𝑒 −𝐾𝑒 𝜏3 ) 𝑉𝑑(1 − 𝑒 −𝑘𝑒 24ℎ )

Horas: Día 2

Horas: Día 1 1

2

3

4

5

6

1

2

3

4

5

6

7

8

10

11

12

7

8

11

12

14 𝐷2 20

16

17

18

13

14

9 𝐷1 15

10

13

9 𝐷1 15

16

17

18

21 𝐷3

22

23

24

19

20

21

22

23

24

19

Cálculo de los intervalos: 𝜏1 = 1𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 2) − 1𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 1) = 24h 𝜏2 = 1𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 2) − 2𝑑𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 1) = 19 h 𝜏3 = 1𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 2) − 3𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 1) = 12 h

𝑠𝑠 𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛 = 𝑠𝑠 𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛 =

𝐹 × (𝐷1 𝑒 −𝐾𝑒 (24) + 𝐷2 𝑒 −𝐾𝑒 19 + 𝐷3 𝑒 −𝐾𝑒 12 ) −𝑘 24ℎ 𝑒 ( ) 𝑉𝑑 1 − 𝑒

0.85 5𝐿 (1 −

× 0.15 − ℎ 24ℎ 𝑒 )

(500 𝑥 𝑒 −0.15 (24) + 500 𝑥 𝑒 −0.15 (19) + 1000 𝑥 𝑒 −0.15 (12) )

= 36.34𝑚𝑔/𝐿

2. Cálculo de la concentración plasmática máxima en ss en regímenes irregulares:

200

𝑠𝑠 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 =

1 × (𝐷1 𝑒 −𝑘𝑒 𝜏1 + 𝐷2 𝑒 −𝑘𝑒 𝜏2 + 𝐷3 𝑒 −𝑘𝑒 𝑡𝑚𝑎𝑥 ) 𝑉𝑑(1 − 𝑒 −𝑘𝑒 24ℎ )

Cálculo de los intervalos 𝜏1 = 3𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 2) − 1𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 1) = 16 h 𝜏2 = 3𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 2) − 1𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 1) = 11 h 𝜏3 = 3𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 2) − 1𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 (𝐷í𝑎 1) = 4 h

𝑠𝑠 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 =

1 × (𝐷1 𝑒 −𝑘𝑒 16 + 𝐷2 𝑒 −𝑘𝑒 11 + 𝐷3 𝑒 −𝑘𝑒 4 ) 𝑉𝑑(1 − 𝑒 −𝑘𝑒 24ℎ ) 𝑠𝑠 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = 120.71 𝑚𝑔/𝐿

Horas: Día 2

Horas: Día 1 1

2

3

4

5

6

1

2

3

4

5

6

7

8

10

11

12

7

8

11

12

14 𝐷2 20

16

17

18

13

16

17

18

21 𝐷3

22

23

24

19

14 𝐷2 20

9 𝐷1 15

10

13

9 𝐷1 15

21 𝐷3

22

23

24

19

7.6. MONITOREO FARMACOLÓGICO El monitoreo farmacológico se le denomina monitoreo terapéutico de medicamentos (MTF) o TDM, por, Therapeutic Drug Monitoring. De acuerdo con la Asociación Internacional para la Vigilancia Terapéutica de Drogas y Toxicología Clínica (IATDMCT), MTF es un área clínica multidisciplinaria diseñada para mejorar la atención al paciente mediante el ajuste individual de la dosis de drogas que han demostrado mejorar los resultados clínicos (9).Implica medir la concentración de medicamentos en una matriz biológica (generalmente sangre, ya que es un reflejo de lo que ocurre en los tejidos) en un momento determinado y evaluar si cumple con el rango terapéutico definido. Se utiliza para correlacionar la dosis administrada con el efecto terapéutico esperado (10). Se ha demostrado que, para muchos medicamentos, la relación entre concentración y efecto es mucho mejor que la relación dosis-efecto. Al definir el alcance del tratamiento y colocar la concentración de pacientes en él, puede mejorar la eficacia y reducir la incidencia de toxicidad de ciertos medicamentos (11). Cabe destacar que no todos los fármacos requieren monitorización, esta aplicación es útil para un grupo de fármacos que poseen determinadas características que se explicaran a

201

continuación (9). De igual manera, monitorizar un fármaco no conlleva únicamente la cuantificación de sus concentraciones, también comprende la interpretación y aplicación terapéutica de estas concentraciones al cuidado del paciente (12). 7.6.1. Parámetros que debe cumplir el fármaco para emplear MTF Como se indicó anteriormente la monitorización no está destinada para todo tipo de fármaco, éste debe cumplir algunos requisitos para realizar su determinación. 7.6.1.1. Buena correlación entre el efecto farmacológico o tóxico y las concentraciones medidas Este parámetro es fundamental para discernir si el fármaco debe ser monitorizado o no. Si la concentración plasmática está relacionada con los efectos farmacológicos, los cambios en la concentración plasmática están directamente relacionados con los cambios en los efectos farmacológicos. Debido a que hay medicamentos con actividad indirecta o metabolitos activos que aún no se han determinado, puede ser complicado determinar esta relación concentración-efecto (13). 7.6.1.2. Existencia de un intervalo terapéutico definido Es necesario definir de antemano un rango de concentración, dentro del cual se pueda predecir el efecto terapéutico, y si se producirán efectos tóxicos y efectos ineficaces encima o por debajo de este rango de concentración, respectivamente (13). Cabe señalar que este intervalo es un concepto de probabilidad, por lo que no todos los pacientes con una concentración dentro de este intervalo tendrán un efecto terapéutico garantizado, y no todos los pacientes con una concentración superior va a generar reacciones adversas debido a la toxicidad del medicamento (11). 7.6.1.3. Intervalo terapéutico estrecho Cuando casi no hay diferencia entre la dosis terapéutica y la dosis tóxica, generalmente ocurre intoxicación, especialmente en pacientes con eliminación reducida del fármaco. El miedo a la toxicidad determina que frecuentemente se prescribe a pacientes dosis insuficientes. En estos casos, la determinación de la concentración plasmática es de gran ayuda para el tratamiento individualizado (14). La cinética no lineal o la cinética de saturación se incluyen en este grupo, ya que pequeños cambios en la dosis pueden causar grandes cambios en los niveles séricos, como por ejemplo la fenitoína sódica (15). 7.6.1.4. Alta variabilidad interindividual Los pacientes presentan una variabilidad inherente en la forma en que absorben, metabolizan y eliminan los medicamentos. Existen fármacos en que esta variabilidad es pronunciada, lo que determina que la dosis necesaria para conseguir un efecto terapéutico sea muy diferente de un individuo a otro, en cuyo caso el efecto deseado o tóxico suele relacionarse mejor con las concentraciones plasmáticas del fármaco que con las dosis administradas (13). Otros factores que incrementan esta variabilidad son la presencia de otros fármacos o de enfermedades asociadas, en particular aquellas que interfieren en la metabolización (insuficiencia hepática) o eliminación (insuficiencia renal) de los fármacos (9).

202

Bajo este parámetro, el monitoreo no solo es esencial al comienzo de la determinación de la dosis para el paciente, sino que también es importante para el manejo posterior del paciente, de modo que los cambios cinéticos que se producen durante el proceso pueden detectarse en periodos tempranos (14). 7.6.1.5. Dificultad para reconocer los efectos beneficiosos y tóxicos En muchos casos, la respuesta requerida no se puede medir fácilmente en un momento conveniente, y determinar la concentración plasmática del fármaco es muy útil para el tratamiento individualizado. Ejemplos de estas situaciones son los medicamentos como, antiepilépticos y antiarrítmicos, los cuales no se recomiendan que aparezcan convulsiones o arritmias para determinar si son eficaces en el tratamiento preventivo (16). En otros casos los efectos adversos imitan a la enfermedad que se está tratando, es decir, es difícil distinguir entre el efecto adverso y la propia enfermedad de base, por lo que no resulta sencillo saber si existe una subdosificación o sobredosificación (17). Familia

Fármaco

Anticonvulsivantes Ácido valproico Carbamazepina Fenitoína Fenobarbital Antimicrobianos Amikacina Gentamicina Vancomicina Voriconazol Inmunosupresores Ciclosporina Metotrexato Sirolimus Tacrolimus Ácido micofenólico Digoxina Otros

Concentración valle 50-100 mg/L 4-12mg/L 10-20 mg/L 10-40 mg/L < 1 mg/L < 1 mg/L 10-20 mg/L 1-5 mg/L 480-2000 mcg/L Variable Variable 3-5 mcg/L 1-4 mg/L 0.8-1.08 ng/mL

Tipo de muestra Suero Suero Suero Suero Suero o plasma Suero o plasma Suero o plasma Suero o plasma Sangre total Suero Sangre total Suero total Plasma Suero

Tabla 7.1. Diversos fármacos en los cuales se emplea MTF (17).

7.6.2 Indicaciones para la monitorización de los niveles plasmáticos de los fármacos La monitorización de los niveles plasmáticos de fármacos no debe realizarse en todos los pacientes que reciben los fármacos que se indicaron con anterioridad, sino sólo cuando los niveles de fármacos ayudan a mejorar la atención y bienestar del paciente (13). A continuación, se establecen los principales motivos para medir la concentración plasmática de un fármaco. 7.6.2.1. Individualización de la dosis Se desea realizar una dosificación individual al inicio del tratamiento o al modificar la dosis, sobre todo cuando se observa una deficiencia de respuesta o necesidad de asegurar una rápida eficacia del tratamiento (11).

203

Este parámetro también engloba factores fisiopatológicos que causan una amplia gama de variaciones farmacocinéticas, como insuficiencia renal, hepática, cardíaca, embarazo, enfermedad de la tiroides, desnutrición, etc. En el caso de la insuficiencia renal se han implementado monogramas para ajustar la dosis en función del aclaramiento de la creatinina (16). De igual manera, al agregar nuevos medicamentos pueden generar interacciones farmacológicas (9). 7.6.2.2. Sospecha de toxicidad Cuando se sospecha toxicidad, encontrar que la concentración plasmática es más alta que el rango terapéutico fortalecerá el diagnóstico. Sin embargo, debe considerarse que incluso las concentraciones dentro del rango terapéutico pueden generar al paciente efectos tóxicos (18). 7.6.2.3. Control de la adherencia terapéutica Cuando un paciente está tomando una dosis que es poco probable que esté relacionada con una concentración tan baja, o cuando una medición previa indica que la concentración plasmática debe ser mayor que la concentración encontrada, se debe sospechar que no se ha seguido el tratamiento, es decir, no existe adherencia al tratamiento (13). 7.6.3. Métodos de cuantificación de los fármacos Para MTF se ha estado utilizando inmunoensayos durante mucho tiempo, porque tienen como ventajas obtener resultados de manera rápida y con un procesamiento sencillo de las muestras. Sin embargo, se ha comprobado que pueden existir interferencias en las mediciones, debido a injerencias no específicas con otros compuestos, metabolitos o efectos de matriz, lo que conlleva a sobreestimar o subestimar la concentración (19). Cuando se toma en cuenta métodos alternativos, normalmente se utiliza cromatografía líquida (HPLC) ya que esta se caracteriza por poseer mayor sensibilidad y especificidad; además, no requieren grandes volúmenes de muestra (se utiliza 3 6

No

Grado 1-2

Grado 3-4

Tabla 7.5. Puntuación del índice de Child-Pugh (29).

La puntuación indica el grado de daño hepático crónico de la siguiente manera: Puntuación 5-6 7-9

Grado Grado A Grado B

10-15

Grado C

Definición Enfermedad compensada Compromiso funcional significativo Enfermedad descompensada

Figura 7.6. Clasificación del daño hepático en función del índice de Child-Pugh (28).

214

Las recomendaciones para la dosificación de medicamentos en pacientes con IHC se basan en el índice de Child-Pugh mediante estudios cinéticos para nuevos fármacos en pacientes IHC (28). Se recomienda ajustar la primera dosis según la siguiente tabla: Grado Child-Pugh A B C

Primera dosis Normal Reducir 10-40% Reducir 50%

Tabla 7.7. Recomendación de ajuste posológico de la primera dosis según el grado Child-Pugh (28).

En el anexo 2, se muestran fármacos que frecuentemente presentan problemas cuando se dosifican en pacientes con IHC y las recomendaciones para el ajuste de la dosis según el índice de Child-Pugh. Por otro lado, el índice de Child-Pugh presenta limitaciones ya que fue creado para definir el riesgo de la cirugía de puente porto-caval en pacientes con cirrosis y también se correlaciona con el desarrollo de complicaciones en los mismos. Además, ofrece únicamente una aproximación mediante la cuantificación de variables subjetivas, que varían entre los distintos observadores y pueden ser modificadas por intervenciones médicas (29). Periáñez et al. (29) proponen un método que consiste en realizar una clasificación de los fármacos en función de tres parámetros: Grado de Extracción Hepático (GEH) clasificado en tres categorías: alto, moderado, y bajo según su porcentaje; biodisponibilidad (F); y la unión a proteínas plasmáticas (UPP) (29). El cálculo de GEH se realiza según la siguiente fórmula aplicando datos establecidos de cada fármaco: 𝐺𝐸𝐻 = [𝑄𝑜 ∗ 𝐶𝑙𝑠𝑖𝑠 ]/𝑄

(7.28)

Siendo Qo: fracción de fármaco extrarrenal; Clsis: aclaramiento sistémico o total; Y asumiendo un flujo hepático (Q) de 1,5 L/min Los autores proponen la siguiente categorización y recomendación de ajuste de dosis en IH: Categoría GEH 1 Alto (≥60%)

F ≤40%

UPP Cualquiera

2

Intermedio (30-60%)

40-70%

Cualquiera

3

Bajo (≤30%)

≥70%

≥90% 0,9 y una pendiente igual a 1.4 (49). 8.7.5.2. Desarrollo de la correlación de nivel A cuando la velocidad de disolución es independiente de las condiciones de prueba.

267

Cuando se presenta este caso, la correlación de nivel A queda definida por una única curva, que se somete a un proceso de convolución para obtener una curva simulada in vivo. Si la curva resulta superponible con la curva plasmática obtenida en el estudio in vivo, entonces hay esta correlación punto a punto (49). Para productos de liberación inmediata (IR) se han obtenido muy pocas correlaciones, ya que en muchos casos la disolución no es el paso limitante de la velocidad de absorción. Sin embargo, en los productos de liberación modificada (MR), como la disolución (in vivo-in vitro) es controlada por la formulación, es más frecuente obtener correlaciones. A diferencia de los productos de IR las especificaciones de disolución para los productos de MR siempre son multipuntos (49). Cuando no es posible establecer un nivel A entonces se prueba con los niveles B y C, recordando que no se puede confiar sólo en ellos para establecer las especificaciones de disolución, ya que son de control. En estos casos se hace una propuesta para validar las especificaciones de disolución in vitro, con el objetivo de demostrar que los 2 lotes con velocidades de disolución máxima y mínima, es decir son bioequivalentes (49). 8.7.6 Sistema de clasificación biofarmacéutico y correlación in vitro/in vivo Como se ha mencionado, el sistema de clasificación biofarmacéutico (SCB), es un marco para clasificar los fármacos según su solubilidad acuosa en diferentes pH y permeabilidad intestinal. Aquí, una correlación in vitro/in vivo es probable cuando la disolución de la forma farmacéutica es el paso limitante y el principio activo posee alta permeabilidad. Existen 4 grupos o clases de fármacos, siendo estos los de clase I, II, III y IV(47). Los fármacos del sistema de la clase I poseen una alta solubilidad y una alta permeabilidad, pudiendo, en base a la consideración de ser contenidos en una forma farmacéutica de liberación inmediata, ser liberados en el estómago. Para esta situación, la absorción gástrica puede ser alterada por el vaciamiento gástrico, en cuyo caso, este es considerado el paso limitante, debido a que este proceso no se considera en la prueba in vitro. Cuando la tasa de disolución in vivo es rápida en relación al vaciamiento gástrico y el principio activo posee una alta absorción intestinal, es probable que la disolución in vitro no refleje adecuadamente la absorción, por lo que no se puede establecer una correlación in vitro/in vivo para compuestos de clase I (47). Los compuestos del sistema de clasificación biofarmacéutico clase II poseen una baja solubilidad y una alta permeabilidad, pudiendo ser que, en este caso, la absorción esté limitada por la velocidad de disolución. Por lo tanto, para esta clase de principios activos, es probable que se pueda establecer una correlación in vitro/in vivo (47). Los compuestos del sistema de clasificación biofarmacéutico clase III, poseen una alta solubilidad y una baja permeabilidad, siendo, en este caso, similares a los compuestos de clase I, donde la liberación del principio activo no se encuentra limitada por la tasa de disolución, por lo cual una correlación in vitro/in vivo puede no ser requerida, a menos que la disolución de la forma farmacéutica del medicamento sea un proceso más lento que la permeabilidad intestinal del principio activo contenido (47). Los compuestos del sistema de clasificación biofarmacéutico de clase IV, poseen una baja solubilidad y una baja permeabilidad, por lo cual una correlación in vitro/in vivo es improbable (47).

268

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272

UNIDAD 9 EJERCICIOS APLICATIVOS DE ANÁLISIS COMPARTIMENTAL, FARMACOCINÉTICA Y MODELACIÓN ∆ Ejercicio modelo abierto monocompartimental i.v. rápida ∆ Ejercicio modelo abierto monocompartimental i.v. lenta ∆ Ejercicio modelo abierto de dos compartimentos i.v. rápida ∆ Ejercicio modelo abierto de dos compartimentos i.v. lenta ∆ Ejercicio modelo no compartimental ∆ Ejercicio cinética no lineal

Referencia Bibliográfica

273

EJERCICIOS UNIDAD 1 Y 2 1. MODELO ABIERTO MONOCOMPARTIMENTAL I.V. RÁPIDA Ejercicio 1.1. La administración intravenosa en bolo de una dosis de 300 mg de fármaco a un grupo de animales de experimentación ha permitido obtener los datos de concentraciones plasmáticas medias recogidos en la tabla 1.1 (1). Tiempo (h)

Conc. (𝜇𝒈/𝒎𝒍)

0,5

14,27

1,5

12,92

3

11,11

6

8,23

9

6,1

12

4,52

24

1,36

48

0,12

Tabla 1.1 Datos correspondientes al problema 1.1

Calcular A partir de estos datos, calcule la constante de eliminación, el volumen de distribución, el aclaramiento, el AUC y la semivida biológica de este fármaco. Resolución 1.1 En primer lugar, es necesario calcular los parámetros del modelo (𝐶𝑜 𝑦 𝐾𝑒 ). Para ello aplicamos la regresión. Se puede alcanzar el mismo resultado representando los datos en un trazado semilogarítmico, obteniendo los valores de la constante de eliminación y de la ordenada en el origen (fig. 1.1). Tiempo (h)

Conc. (g/ml)

Conc. (log)

0,5

14,27

1,154423973

1,5

12,92

1,111262514

3

11,11

1,045714059

274

6

8,23

0,915399835

9

6,1

0,785329835

12

4,52

0,655138435

24

1,36

0,133538908

48

0,12

-0,20818754

Figura 1.1 Trazado semilogarítmico de concentraciones plasmáticas frente al tiempo.

Una vez conocidos el valor de la constante de eliminación y la concentración inicial se puede comenzar a calcular el volumen de distribución: 𝐷 𝐶𝑜 = 𝑉𝑑 Conocido el volumen de distribución, es posible calcular el aclaramiento: 𝐶𝑙 = 𝐾𝑒 ⋅ 𝑉𝑑 = 0,1 ⋅ 19,93 = 1,99 𝐿/ℎ A partir del valor de la constante de eliminación se puede calcular el valor de la semivida biológica: 0,693 𝑡1/2 = = 6,93 ℎ 0,1 Para calcular el ABC de concentraciones plasmáticas se puede realizar la integral de la función que describe la variación de las concentraciones plasmáticas (método modelodependiente) o bien emplear un método de integración denominado “regla de los trapecios” (método modelo-independiente).

275

Si se emplea el método modelo-dependiente, la integral de la función de concentraciones 𝐶 plasmáticas entre 0 y t toma la expresión de la ecuación 𝐴𝐵𝐶0𝑡 = 𝐾𝑜 ⋅ (1 − 𝑒 −𝐾𝑒 ⋅𝑡 ), pero si 𝑒

el límite superior del intervalo integral es t = ∞, la expresión queda reducida a la ecuación 𝐶 𝐴𝐵𝐶0∞ = 𝐾𝑜 , ya que 𝑒 −∞ = 0. 𝑒

Utilizando la ecuación se obtiene: 𝐴𝐵𝐶0∞ =

𝐶𝑜 15,05 = = 150,5 𝜇𝑔 ⋅ ℎ/𝑚𝑙 𝐾𝑒 0,1

Ejercicio 1.2. Tras la administración de una dosis de 300 mg de un fármaco a un grupo de voluntarios sanos se recogieron muestras de plasma y se obtuvieron los siguientes datos (1): 𝐶𝑙 = 270 ± 5 𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛 𝐶4ℎ = 1,86 ± 0,91 𝑚𝑔/𝐿 𝐶6ℎ = 0,93 ± 0,21 𝑚𝑔/𝐿 Calcular A partir de estos datos, calcule los parámetros del modelo asumiendo que solo existe un compartimento. Resolución 1.2 Como la concentración media de la segunda muestra exactamente la mitad que, en la primera extracción, vamos a considerar que la semivida de eliminación es de 2 h. 𝑡1/2 = 𝐾𝑒 =

𝐾𝑒 =

𝑙𝑛2 𝐾𝑒

𝑙𝑛2 𝑡1/2

0,693 = 0,344 ℎ−1 2

Una vez conocido el valor de la constante de eliminación se puede conocer el valor del volumen de distribución: 𝐶𝑙 = 270 𝑚𝑙/𝑚𝑖𝑛 = 0,27 ⋅ 60 𝐿/ℎ = 16,2 𝐿/ℎ Por tanto: 𝐶𝑙 = 𝑉𝑑 ⋅ 𝐾𝑒 𝑉𝑑 = 𝑉𝑑 =

𝐶𝑙 𝐾𝑒

16,2 = 46,69 𝐿 0,347

276

Conocidos el aclaramiento y la dosis, se puede calcular el valor del AUC entre cero e infinito mediante: 𝐴𝑈𝐶0∞ = 𝐴𝑈𝐶0∞ =

𝐷 𝐶𝑙

300 16,2

𝐴𝑈𝐶0∞ = 18,52 𝜇𝑔 ⋅ ℎ/𝑚𝑙 A partir del valor de 𝐴𝑈𝐶0∞se puede despejar el valor de Co: 𝐶𝑜 = 𝐴𝑈𝐶0∞ ⋅ 𝐾𝑒 𝐶𝑜 = 6,43 𝜇𝑔/𝑚𝑙 2. MODELO ABIERTO MONOCOMPARTIMENTAL I.V. LENTA Ejercicio 2.1. A un paciente se le administra un fármaco y se obtienen concentraciones plasmáticas. (Cp) después de la infusión intravenosa de 13 mg min 1 de un medicamento, que se elimina exclusivamente por excreción urinaria. La infusión se terminó a las 2 h (2). t (h)

Cp (ug/mL)

In Cp

0,5

37,5

1,57

1

56,3

1,75

1,5

65,6

1,82

2

70,3

1,85

2,5

35,2

1,55

3

17,7

1,25

3,5

8,7

0,94

4

4,4

0,64

5

1,1

0,04

Tabla 2.1. Concentraciones plasmáticas

Graficar los datos y, usando la gráfica: Determinar el seguimiento. a) La vida media de eliminación (t1 / 2).

277

b) c) d) e)

La tasa de eliminación constante (Ke). El volumen aparente de distribución (Vd). La verdadera concentración plasmática en estado estacionario, (Cpss). La concentración plasmática en estado estable "práctica" y el tiempo que lleva alcanzar la concentración "práctica" condición de estado estacionario. f) Calcule la dosis que se administró. Resolución 2.1.

Figura. 2.1. Concentraciones plasmáticas contra el tiempo.

Datos Ko= 13 mg/h = 780 mg/h a) Cálculo de tiempo de vida media 𝑡1/2 =

0,693 𝐾𝑒

0,693

𝑡1/2 = 0,62/ℎ 𝑡1/2 = 1,11 ℎ b) Cálculo de Ke 𝐾𝑒 = −

(𝐼𝑛𝐶𝑝7 − 𝐼𝑛𝐶𝑝6)

𝐾𝑒 = −

𝑡7 − 𝑡6 (0,95 − 1,25) 3,5− 5

𝐾𝑒 = 0,62 ℎ

278

c) Cálculo de Vd 𝐾𝑜

𝐶𝑝 = 𝐾𝑒∗𝑉𝑑 ∗ (1 − e−𝐾𝑒∗𝑡 ) 𝐾𝑜

𝑉𝑑 = 𝐾𝑒∗𝐶𝑝 ∗ (1 − e−𝐾𝑒∗𝑡 ) 780 𝑚𝑔/𝐿

𝑉𝑑 = 0,62/ℎ∗56,3 𝑚𝑔/𝐿 ∗ (1 − e−0,62∗1 ) 𝑉𝑑 = 10,32 𝐿 d) Cálculo de Cpss 𝐾𝑜

𝐶𝑝𝑠𝑠 = 𝐾𝑒∗𝑉𝑑 780 𝑚𝑔/𝐿

𝐶𝑝𝑠𝑠 = 0,62/ℎ ∗ 10,32 𝐿 𝐶𝑝𝑠𝑠 = 121,9 𝑚𝑔/𝐿 e) Tiempo para llegar a la concentración plástica deseada 65,6 mg/L -----------

1,5 h

121,9 mg/L ---------- X Tiempo estimado: 2,78 h f) Calculo de dosis (Ab) 𝐶𝑝 =

𝐴𝑏 𝑉𝑑

∗ (𝑒 −𝐾𝑒∗𝑡 )

𝐴𝑏 = 𝐴𝑏 =

𝐶𝑝 ∗ 𝑉𝑑 e−𝐾𝑒∗𝑡

37,5∗ 0,62 e−0,62∗0,5

𝐴𝑏 = 527 𝑚𝑔 3. MODELO ABIERTO DE DOS COMPARTIMENTOS I.V. RÁPIDA Ejercicio 3.1. Las concentraciones plasmáticas que se obtuvieron en un paciente al que se le administraron por vía intravenosa 500 mg de un medicamento, fueron las siguientes. Indica el modelo farmacocinético compartimental que mejor explica los datos y calcula las constantes farmacocinéticas del mismo (3).

279

Calcular a) AUC b) Volúmenes de distribución, c) Aclaramiento d) Tiempo de vida media Cp (µg/mL)

0,25

0,75

1,5

3

5

8

16

24

Tiempo (h)

72,66

56,00

41,50

28,30

19,50

14,9

7,15

3,6

Tabla 3.1 Datos correspondientes al problema 3.1

Resolución 3.1 Calcular los logaritmos de la concentración Cp y graficar Tiempo (h)

Concentración Cp (µg/mL)

Log Cp

0,25

72,66

1,8612

0,75

56,00

1,7481

1,5

41,50

1,6180

3

28,30

1,4517

5

19,50

1,2900

8

14,9

1,1731

16

7,15

0,8543

24

3,6

0,5563

Figura 3.1: Concentraciones plasmáticas frente al tiempo.

280

Se realiza la extrapolación de la gráfica

Figura 3.2: Concentraciones plasmáticas frente al tiempo (extrapolación).

Se determina Cp de la fracción extrapolada en base al método gráfico, y se realiza el método de los residuales Tiempo (h)

Concentra ción Cp (µg/mL)

Log Cp

Log Cp (ext)

Cp (ext)

Cp - Cp Log (ext) Residuales Residuales

0,25

72,66

1,8612

1,4719

29,64

43,02

1,6336

0,75

56,00

1,7481

1,4526

28,35

27,65

1,4417

1,5

41,50

1,6180

1,4236

26,52

14,98

1,1756

3

28,30

1,4517

1,3655

23,2

5,1

0,7075

5

19,50

1,2900

1,2881

19,41

0,09

0

8

14,9

1,1731

16

7,15

0,8543

24

3,6

0,5563

281

Figura 3.3: Concentraciones plasmáticas frente al tiempo y método de residuales

--------- Log Cp --------- Log Cp (ext) (Linea beta) --------- Log Residuales (Lineal alfa) En base a la ecuación (y=mx+n) obtenida por el método grafico donde: o m = pendiente o x = tiempo o n = concentración en un tiempo 0. Se procede a calcular:  Lineal (𝛽) Log B = -0,0387*t + 1,4816 𝑅2 = 0,9997 Concentración en un tiempo 0 (Concentración inicial) 𝐵0 = 1,4816 B = 101,4816 = 30.31 µg/mL Cálculo de 𝛽 m= 0,0387 𝛽 = m*2,0303 = 0.089ℎ −1

 Lineal (𝛼 ) Log A = -0,3344*t + 1,6994

282

𝑅2 = 0,9980 Concentración en un tiempo 0 (Concentración inicial) 𝐴0 = 1,6994 A = 101,6994= 50,05 µg/ml Cálculo de 𝛼 m= 0,3344 𝛼 = m*2,0303 = 0.770ℎ−1

 Cálculo de las constantes de transferencia 𝐾21 = 𝐾21 =

(𝐵∗𝛼) + (𝐴∗𝛽) 𝐴+𝐵

(30.31 µ𝑔/𝑚𝐿∗0.770ℎ −1 ) + (50,05 µ𝑔/𝑚𝐿∗0.089ℎ−1 ) 50,05 µ𝑔/𝑚𝐿 + 30.31 µ𝑔/𝑚𝐿

= 0,346 ℎ−1

𝐾12= (𝛼 + 𝛽) - (𝐾21 + 𝐾13) 𝐾12= (0.770ℎ + 0.089ℎ−1 )-(0,346 ℎ−1 + 0,1980 ℎ−1) = 0,315 ℎ−1 −1

𝛼∗𝛽

𝐾13= 𝐾

21

𝐾13=

0.770ℎ −1 ∗ 0.089ℎ−1 0,346 ℎ−1

= 0,1980 ℎ−1

a) Cálculo de AUC 𝐴𝑈𝐶 = 𝐴𝑈𝐶 =

50,05 µ𝑔/𝑚𝐿 0.770 ℎ−1

+

𝐴 𝐵 + 𝛼 𝛽

30.31 µ𝑔/𝑚𝐿 0.089 ℎ−1

= 405.56 µg*h/mL

b) Cálculos de los volúmenes de distribución en litros  Volumen central de distribución Dosis = 500 mg o 500000µg 𝑉𝑐 =

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝐴+𝐵

283

500000 µ𝑔

𝑉𝑐 = 𝟓𝟎,𝟎𝟓 µ𝑔/𝑚𝐿 + 30.31 µ𝑔/𝑚𝐿= 6222.00 mL 6222.00 * 1000 = 6.22 L  Volumen de distribución del extrapolado 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑉𝑒𝑥𝑡 = 𝐵 𝑉𝑒𝑥𝑡 =

500000µ𝑔 30.31 µ𝑔/𝑚𝐿

= 16496.20 mL

16496.20 * 1000 = 16,50 L  Volumen de distribución en estado estacionario 𝐾 𝑉𝑒𝑒 = Vc (1+ (𝐾12)) 21

𝑉𝑒𝑒 = 6.22 L (1+ (

0,315 ℎ−1 0,346 ℎ−1

))= 11,88

 Volumen de distribución del área 𝐷 Varea =𝛽 · 𝐴𝑈𝐶 500000µ𝑔

Varea = 0.089ℎ−1 ∗ 405.56

µ𝑔∗ℎ/𝑚𝐿

= 13852,39 mL

13852,39 mL/1000 = 13,85 L  Volumen de distribución periférico 𝐾 Vp = Vc · 𝐾12 21

Vp = 6.22 L ·

0,315 ℎ−1 0,346 ℎ−1

= 5,66 L

c) Calcule el aclaramiento plasmático en L/h (CL)  𝐶𝑙 =

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝐴𝑈𝐶

500000µ𝑔

𝐶𝑙 = 405.56 µ𝑔∗ℎ/𝑚𝐿= 1232,86 mL/h 1232,86 mL/1000 = 1,23 L/h  Clp= β*Varea Clp= 0.089𝒉−𝟏 * 13,85 L= 1,23 L/h

284

d) Cálculo del tiempo de vida media 𝒕𝟏/𝟐 

𝑡1/2𝛼 = 0.693/𝛼 𝑡1/2𝛼 = 0.693/0.770𝒉−𝟏 = 0,9h



𝑡1/2𝛽 = 0.693/𝛽 𝑡1/2𝛽 = 0.693/0.089ℎ−1 = 7,78 h

4. MODELOS ABIERTOS DE DOS COMPARTIMENTOS I.V. LENTA Ejercicio 4.1. Se administra un medicamento mediante perfusión IV a un ritmo de 75 mg/h durante 8h. Las concentraciones que se obtuvieron en sangre fueron las mencionadas en la tabla 4.1. (4)

T (h)

Cp (ug/ml)

log Cp

1

1,81

0,2577

2

3,29

0,5172

4

5,5

0,7404

6

6,98

0,8439

8

7,98

0,9020

10

5,35

0,7284

12

3,59

0,5551

14

2,4

0,3802

Tabla 4.1 Datos correspondientes al problema 4.1

Pendiente = 0,0869 Ordenada = 0,9025 Ke = 0,0869 x 2,303 Ke (h-1) = 0,20 Cf = 7,99

285

Figura 4.1 Gráfica de perfusión endovenosa (Log Cp vs Tiempo)

a) Calcular la velocidad de entrada del medicamento COMO NO se ha alcanzado la meseta: 𝐶𝑓 ∗ 𝑘𝑒

ko= ko=

1 − 𝑒 −𝑘𝑒 ∗ 𝑡 𝑢𝑔 7.99𝑚𝐿 ∗ 0.2 ℎ−1

−1 ∗ 8ℎ

1 − 𝑒 − 0.2ℎ

𝑘𝑜 = 2,002

𝑢𝑔 𝑚𝐿 ∗ ℎ

b) Calcular la concentración plasmática estacionaria 𝑘𝑜 = 𝐶𝑠𝑠 · 𝐾𝑒 𝑘𝑜 Css= 𝑘𝑒 2,002

𝑢𝑔

∗ℎ Css= 0.2 ℎ𝑚𝐿 −1 𝐶𝑠𝑠 = 10 μ𝑔/𝑚𝐿

c) Calcular el volumen de distribución si el ritmo o velocidad de entrada ha sido de 75 mg/h. Css=

𝑘𝑜

∗ 𝑉𝑑 𝑘𝑜 𝑉𝑑 = ∗ 𝐶𝑠𝑠 𝑘𝑒 𝑚𝑔 𝑘𝑒

75

Css= 10 𝑢𝑔ℎ ∗ 0.2 ℎ−1 𝑚𝐿

𝑽𝒅 = 𝟑𝟕, 𝟓 𝑳

286

d) Calcular las Cp a las horas 1,2 ,4 y 6 de perfusión. Calcular la Cp si la perfusión se hubiese mantenido 10h o 20h. ¿Cuánto tiempo debería haber durado la perfusión para alcanzar la concentración estacionaria? 𝑘𝑜

Cp=𝑘𝑒(1-𝑒 −𝑘𝑒 ∗ 𝑡 ) Tiempo

Cp (ug/mL)

1

1,81

2

3,29

4

5,50

6

6,98

La Concentración plasmática estacionaria se consigue cuando e (- Ke · t) = 0, es decir a tiempo infinito con fines prácticos el 90% de Css se consigue con 4 semividas biológicas y el 99% Css con siete 𝑡1/2 =

0.693 𝑘𝑒

𝒕𝟏/𝟐 = (𝒉) 𝟑, 𝟒𝟕 > 90% 𝐶𝑠𝑠 = 4 · 𝑡1/2 = 13,86 ℎ > 99% 𝐶𝑠𝑠 = 7 · 𝑡1/2 = 24,26 ℎ

93,70% 99,20%

Tiempo

Cp (µg/mL)

8

7,98

10

8,65

20

9,82

30

9,98

287

37

9,99

e) Cuál debería ser la constante de entrada para que la concentración estacionaria fuera de 7 µg/ml. 𝑘𝑜 = 𝐶𝑠𝑠 · 𝐾𝑒 𝑢𝑔 ko= 7.99 𝑚𝐿 ∗ 0.2002 ℎ−1 𝑢𝑔 𝑘𝑜 = 1.4 𝑚𝐿 ∗ ℎ f) Calcular el área bajo la curva y el aclaramiento plasmático del fármaco.

Ti

Cp

AUCtntn+1

AUCOt

0

0

0

0

1

1,81

0,905

0,905

2

3,29

2,55

3,455

4

5,5

8,79

12,245

6

6,98

12,48

24,725

8

7,98

14,96

39,685

10

5,35

13,33

53,015

12

3,59

8,94

61,955

14

2,4

5,99

67,945

1

𝐴𝑈𝐶𝑜&=𝑘𝑜 ∗ 𝐶𝑝 ∗ 𝑘𝑒

1

𝐴𝑈𝐶𝑜&=2.002 ∗ 7.99 ∗ 0.2 𝑢𝑔 ∗ ℎ 𝐴𝑈𝐶𝑜& = 79,97 𝑚𝐿 Cálculo del aclaramiento 𝐶𝑙 = 𝑘𝑒. 𝑉𝑑 𝐶𝑙 = 0,2 𝑥 37,5 𝐿 𝐶𝑙 = 7,5 ℎ

288

g) ¿Cómo se podría conseguir que la concentración plasmática estacionaria se consiguiera antes? Se puede conseguir con una administración I.V. rápida justo en el comienzo de la perfusión y mantener la perfusión el tiempo suficiente para alcanzar la concentración estacionaria. Queremos que Co sea igual a la concentración en la meseta: 𝐶𝐼𝑉 = 𝐶𝑠𝑠 · 𝑒 −𝑘𝑒 ∗ 𝑡 Así: 𝐶𝑜 = 𝐶𝑠𝑠 =

𝑘𝑜 𝑘𝑒

𝐷

= 𝑉𝑑

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑟𝑔𝑎 = 𝐶𝑠𝑠 · 𝑉𝑑 = 𝑘0 𝑉𝑑/𝐾𝑒 = 375 𝑚𝑔 y la ecuación que define C = f(t) para la administración IV será: 𝐶𝐼𝑉 =

𝐷𝑐𝑎𝑟𝑔𝑎 ∗ 𝑒 −𝑘𝑒 ∗ 𝑡 𝑉𝑑

luego la Concentración total será la suma de: 𝐶𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎𝑇𝑂𝑇𝐴𝐿 = 𝐶𝐼𝑉 + 𝐶𝐼𝑁𝐹𝑈𝑆𝐼Ó𝑁 𝐶𝑇𝑂𝑇𝐴𝐿 = 𝐶𝐼𝑁𝐹𝑈𝑆𝐼Ó𝑁 + 𝐶𝐼𝑉 =

𝐾𝑜 𝑘𝑜 −𝑘𝑒∗𝑡 𝐾𝑜 (1 − 𝑒 −𝑘𝑒 ∗ 𝑡 ) + (𝑒 ) = = 𝐶𝑠𝑠 𝑘𝑒 𝑘𝑒 𝑘𝑒

en todo momento. Ti

CIV

CINFUS

CTOTAL

0

10,01

0,00

10,0

1

8,192

1,81

10,0

2

6,706

3,30

10,0

4

4,494

5,50

10,0

6

3,012

6,98

10,0

8

2,018

7,98

10,0

10

1,353

8,64

10,0

14

0,607

9,38

10,0

289

16

0,407

9,58

10,0

20

0,183

9,81

10,0

24

0,082

9,91

10,0

Figura 4.2 Concentración en plasma (Cp vs Tiempo)

5. MODELO NO COMPARTIMENTAL Ejercicio 5.1. Tras la administración de un comprimido de 250 mg de un fármaco se midieron sus niveles plasmáticos y se obtuvieron los valores que se reflejan en la tabla 5.1 (1). Tiempo (h)

0. 5

1

1. 5

2

2. 5

3

4

6

8

12

16

Cp (mg/ml)

0. 05

0. 7

1. 8

2. 3

2. 7

2. 5

2.1 8

1.1 8

0.7 4

0.1 5

0.0 3

Tabla 5.1 Datos de concentración/tiempo correspondiente al problema 5.1

Calcular a) Ke b) Tiempo medio de resistencia (MRT) c) AUC d) AUCM

290

Resolución 5.1 En primer paso, obtenemos los logaritmos de las Cp a partir de la Tabla 5.1, con los datos obtenidos graficar Cp vs tiempo. Tiempo (h)

Conc. (𝒎𝒈/𝒎𝒍)

log Cp

0,5

0.05

-1.301

1

0.7

-0.155

1.5

1.8

0.255

2

2.3

0.362

2.5

2.7

0.431

3

2.5

0.398

4

2.18

0.338

6

1.28

0.107

8

0.74

-0.313

12

0.15

-0.824

16

0.03

-1.523

2 1,5

log Cp (ug/ml)

1 0,5 0 -0,5

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

-1 -1,5 -2 -2,5

Tiempo (h) Figura 5.1 Concentraciones frente al tiempo del problema 5.1

A partir de la gráfica, se procede a extrapolar a partir de los últimos 3 puntos de la curva, ya que forman la fase exponencial, y se obtiene la ecuación de la recta.

291

2 1,5

y= -0,1655x + 1,1456 R² = 0,9969

log Cp (ug/ml)

1 0,5 0 -0,5

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

-1 -1,5 -2 -2,5

Tiempo (h)

Figura 5.2 Cálculo de la pendiente de la fase exponencial final del problema 5.1

En base a la ecuación (y=mx+n) obtenida por el método grafico donde: o m = pendiente (0.1655) o x = tiempo o y = ordenada (log Cp=1.1456) o n = concentración en un tiempo 0. A partir de estos datos encontramos Ke mediante la fórmula: 𝑘𝑒 = −2.303 ∗ 𝑚 𝑘𝑒 = −2.303 ∗ 0.1655 𝑘𝑒 = 0.38ℎ−1 Se calcula anti log de la ordenada (Cp=1.1456), el cual nos dará el resultado de 13.983, a continuación, se calcula 7 primeros datos de los Log Cp extrapolados, y se calcula su anti log correspondiente a los valores encontrados, luego mediante la resta de las Cp extrapoladas menos las Cp obtenemos las Cp residuales, a partir de este residual se aplica log a las Cp residuales.

Figura 5.3 Concentraciones frente al tiempo (extrapolación de 7 valores)

292

Tiempo (h)

Conc. (𝑚𝑔/𝑚𝑙)

log Cp

Log Cp Cp extrapolado Extrapolado

Cp residual

log Cp residual

0,5

0.05

-1.3.01

1.05

11.22

11.170

1.048

1

0.7

-0.155

1

10.00

9.300

0.968

1.5

1.8

0.255

0.9

7.943

6.143

0.788

2

2.3

0.362

0.8

6.310

4.010

0.603

2.5

2.7

0.431

0.72

5.248

2.1548

0.406

3

2.5

0.398

0.64

4.365

1.865

0.271

4

2.18

0.338

0.5

3.162

0.982

-0.08

6

1.28

0.107

8

0.74

-0.313

12

0.15

-0.824

16

0.03

-1.523

Figura 5.4 Concentración plasmática de residual vs tiempo (𝐶𝑝1 + 𝐶𝑝2)(𝑡2 − 𝑡1)

Obtenemos área bajo la curva aplicando la fórmula AUC= , y la 2 sumatoria de estos datos para conocer AUC final obteniendo el valor de 14.36 mg*𝐿−1 ∗ (𝐶𝑝1 ∗ 𝑡1 + 𝐶𝑝2 ∗ 𝑡2)(𝑡2 − 𝑡1) ℎ−1 ; y con AUCM= se obtiene la curva en el primer momento y 2 con la sumatoria de estos datos se obtiene AUCM final= 67.372 mg*𝐿−1 ∗ ℎ−2

293

Tiempo (h)

Conc. (𝒎𝒈/𝒎𝒍)

AUC

AUCM

0

0

0,5

0.05

0.0125

0.00625

1

0.7

0.1875

0.1813

1.5

1.8

0.625

0.850

2

2.3

1.025

1.825

2.5

2.7

1.25

2.837

3

2.5

1.3

3.562

4

2.18

2.34

8.11

6

1.28

3.46

16.4

8

0.74

2.02

13.6

12

0.15

1.78

15.44

16

0.03

0.36

4.56

Finalmente calculamos el tiempo medio de resistencia (MRT) mediante la fórmula: 𝑀𝑅𝑇 =

𝑀𝑅𝑇 =

𝐴𝑈𝐶𝑀 𝐴𝑈𝐶

67.372 𝑚𝑔 ∗ 𝐿−1 ∗ ℎ−2 14.36 𝑚𝑔 ∗ 𝐿−1 ∗ ℎ−1 MRT= 4.69 h

Ejercicio 5.2: Se administra a un paciente X una dosis de 25 mg de un fármaco, se obtuvieron los valores de concentración plasmática/tiempo que se muestran en la tabla 5.2, con una Ke de 0.097ℎ−1. (1) Tabla 5.2 Datos de concentración/tiempo correspondiente al problema 5.2

Tiempo (h)

1

3

5

7

10

18

24

Cp (mg/ml)

6.03

2.33

1.15

0.7

0.43

0.2

0.11

Calcule:

294

a) b) c) d) e)

CL Vd AUC AUCM MRT

Resolución 5.2 Con la ayuda de la tabla 5.2 realizamos la gráfica, y extrapolamos hasta un t=0 y obtenemos una concentración Cpo.

Figura 5.2 Concentración plasmática vs tiempo

Calculamos AUC y AUCM desde el punto (0,10) mediante el método de los trapecios (𝐶𝑝1 + 𝐶𝑝2)(𝑡2 − 𝑡1) hasta las 24 h de la administración con la siguientes fórmulas:AUC= y 2 AUCM=

(𝐶𝑝1 ∗ 𝑡1 + 𝐶𝑝2 ∗ 𝑡2)(𝑡2 − 𝑡1) 2

; teniendo en cuenta que para la última administración 𝐶𝑛

y un tiempo infinito se utiliza AUC= 𝜆𝑧 (𝜆𝑧 = 0.097), de los cuales obtuvimos los siguientes datos.

𝑡1 𝐴𝑈𝐶𝑡2

𝑨𝑼𝑪𝑴𝒕𝟏 𝒕𝟐

AUC

AUCM

6.03

8.015

3.015

8.02

3.02

2.33

8.36

13.02

16.38

16.04

Tiempo (h)

Conc. (𝒎𝒈/𝒎𝒍)

0

10

1 3

295

5

1.15

3.48

12.74

19.86

28.78

7

0.7

1.85

10.67

21.71

39.42

10

0.43

1.7

13.8

23.4

53.22

18

0.2

2.52

31.6

25.92

84.82

24

0.11

0.94

18.72

26.85

103.54

1.13

38.9

27.98

142.3

𝛼

A partir de estos datos obtenidos AUC=27.98 mg* 𝐿−1 ∗ ℎ−1 y AUCM= 142.3 mg* 𝐿−1 ∗ ℎ−1 , se calcula los siguientes parámetros a partir de fórmulas: a) Cálculo del aclaramiento 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝐴𝑈𝐶 25𝑚𝑔/ℎ 𝐶𝐿 = 27.98𝑚𝑔 ∗ 𝐿−1 𝐶𝐿 = 0.89 𝐿/ℎ 𝐶𝐿 =

b) Cálculo del Volumen de distribución 𝑉𝑑 = 𝑉𝑑 =

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 ∗ 𝐴𝑈𝐶𝑀 𝐴𝑈𝐶 2

25𝑚𝑔/ℎ ∗ 142.3𝑚𝑔 ∗ 𝐿−1 ∗ ℎ−1 27.982 𝑚𝑔 ∗ 𝐿−1 ∗ ℎ−1 𝑉𝑑 = 4.54 𝐿

c) Cálculo del tiempo medio de residencia 𝑀𝑅𝑇 = 𝑀𝑅𝑇 =

𝐴𝑈𝐶𝑀 𝐴𝑈𝐶

142.3 𝑚𝑔 ∗ 𝐿−1 ∗ ℎ−2 27.98 𝑚𝑔 ∗ 𝐿−1 ∗ ℎ−1 MRT= 5.08 h

6. CINÉTICA NO LINEAL Ejercicio 6.1. Se administra 250 mg/día de fenitoína a paciente mujer de 32 años por VI lenta repartidas en 6 dosis. El volumen de distribución es de 15 L con un tiempo de vida media de 18h (5).

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Calcular a) La concentración plasmática a las 2h después de la 4ta dosis. b) Las concentraciones plasmáticas máxima y mínima en estado estacionario. c) Determinar cuánto tiempo se requiere para que se agote el 90% de dosis en el cuerpo.

Figura 6.1 Concentraciones frente al tiempo

Resolución 6.1 Primeramente, debemos calcular Ke, a partir de los datos: 𝐾𝑒 =

0,693 0,693 𝑇1/2

= 18ℎ =0.0385ℎ−1

a) , posteriormente procedemos a calcular la concentración plasmática a las 2h después de la 4ta dosis, se debe tener en cuenta que utilizamos el vector de pérdida: 1−𝑅𝑛

𝐶𝑝4𝑚𝑖𝑛 = 𝐶𝑝0 ( 1−𝑅 )𝑒 −𝐾𝑒∙𝑡 𝐶𝑝42 ℎ = 𝐶𝑝42 ℎ =

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 1−𝑒 −𝑛∗𝐾𝑒∗𝑡 𝑉𝑑

(

1−𝑒 −𝐾𝑒∗𝑡

)𝑒 −𝐾𝑒∙𝑡

250𝑚𝑔 1−𝑒 −4∗0.0385∗24 15𝐿

(

1−𝑒 −0.0385∗24

)𝑒 −0.0385∗2

0.975

𝐶𝑝42 ℎ = 16,66 𝑚𝑔/𝐿 ∗ (0.603) ∗ 0.925 𝐶𝑝42 ℎ = 24,91 𝑚𝑔/𝐿 b) , cálculo de la concentración plasmática máxima y mínima estacionaria, en este caso ya no se utiliza el vector de pérdida y nos enfocamos en el vector de acumulación. 𝐶𝑝º

𝐸𝐸 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = 1−𝑅

297

𝐸𝐸 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = 𝐸𝐸 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 =

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 1 ∗ 𝑉𝑑 1 − 𝑒 −𝐾𝑒∗𝑡

250𝑚𝑔 1 ∗ −0.0385∗24 15𝐿 1−𝑒

𝐸𝐸 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = 27,62 𝑚𝑔/𝐿

En el caso de la concentración plasmática mínima en estado estacionario utilizamos el vector de pérdida 𝐸𝐸 𝐸𝐸 𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛 = 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 ∗ 𝑅 𝐸𝐸 𝐸𝐸 𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛 = 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 ∗ 𝑒 −𝐾𝑒∗𝑡 𝐸𝐸 𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛 = 27,62 𝑚𝑔/𝐿 ∗ 𝑒 −0.0385∗24 𝐸𝐸 𝐶𝑝𝑚𝑖𝑛 =10,96 mg/L

c) , para determinar el 90% de dosis agotada en el cuerpo procedemos de la siguiente forma debido a que es un modelo vía intravenoso: 250mg ------100% X ------- 90% X = 225 mg→ 25 mg 𝐶𝑝 = 𝐶𝑝º ∗ 𝑒 −𝐾𝑒∗𝑡 𝐾𝑒∗𝑡

𝐿𝑜𝑔 𝐶𝑝 = 𝐿𝑜𝑔𝐶𝑝º − 2,303 𝐶𝑝

𝐿𝑜𝑔 (𝐶𝑝º) ∗ 2,303 = −𝑘𝑒 ∗ 𝑡 25𝑚𝑔

𝐿𝑜𝑔 (250𝑚𝑔) ∗ 2,303 = −0.0385 ∗ 𝑡 2.303

𝑡 = 0.0385 = 59ℎ→es el tiempo que requiere para eliminar el 90% del fármaco

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REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA 1. Aguilar A, Caamaño M, Martín F, Montejo M. Biofarmacia y Farmacocinética. 2𝑎 ed. Barcelona: Elsevier España, S.L.;2014 2. Jambhekar Sunil & Breen Philip. Basic Pharmacokinetics. Londres: Pharmaceutical Press; 2009. 3. Portal Universidad de Alcalá. Bioquímica y Farmacocinética: Modelo bicompartimental [Internet]. 2014 [citado el 22 de Julio del 2020]. Disponible en: https://portal.uah.es/portal/page/portal/GP_EPD/PG-MA-ASIG/PG-ASIG31955/TAB42351/TBIO-%2011-1213%20y%2014%20Bicomp%20con%20Prbls%20Clase-Alumnos%202008.pdf 4. Universidad de Alcalá. 2008. Perfusión Intravenosa - Modelo Bicompartimental. [Internet]. Madrid: Portal.uah.es. Disponible en: [Accessed 23 July 2020]. 5. Portal Universidad del País Vasco. Farmacocinética No Lineal [Internet]. España: TERENA. 2016 [citado el 23 de Julio 2020]. Disponible en: https://ocw.ehu.eus/pluginfile.php/1190/mod_resource/content/1/Temas/Tema_14._Cin etica_no_lineal_OCW.pdf

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