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• Vanesa Bedoya Betancur

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SISTEMA INMUNE INNATO INTRODUCCIÓN La respuesta inmune innata es el primer mecanismo de defensa del huésped encontrado en todos los organismos multicelulares. El sistema inmune innato es más antiguo que la respuesta inmune adquirida o adaptativa, y se ha desarrollado y evolucionado para proteger al huésped del ambiente que lo rodea en el cual una variedad de toxinas y agentes infecciosos incluyendo bacterias, hongos, virus y parásitos son encontrados. El sistema inmune e complejo y es dividido en dos categorías: I) La inmunidad innata o no específica, que consiste en la activación y participación de mecanismos preexistentes incluyendo las barreras naturales (piel y mucosas) y secreciones; y II) La inmunidad adaptativa o específica, que es dirigida contra un microorganismo o antígeno específico reconocido previamente. Así, cuando un patógeno dado es nuevo en el huésped, es inicialmente reconocido por el sistema inmune innato y luego es activada la respuesta inmune adaptativa. La inmunidad innata es la primera línea de defensa del huésped y está destinada a impedir la infección y el ataque de patógenos invasores. Este mecanismo no específico es rápido (días o semanas). La inmunidad innata está comprendida por diferentes componentes incluyendo barreras físicas (uniones estrechas en la piel, superficies membranosas de epitelio y mucosas, moco); barreras anatómicas; enzimas celulares epiteliales y fagocíticas (Lisozima), fagocitos (neutrófilos, monocitos, macrófagos), proteínas del suero relacionadas con la inflamación (complemento, proteína C reactiva, lectinas así como lectinas ligadoras de manosa, y ficolinas); péptidos antimicrobianos de superficie y de gránulos de fagocitos (defensinas, catelicidinas, etc); receptores de células que sensan microorganismos y da la señal de una respuesta defensiva (Receptor tipo Toll); y células que liberan citoquinas y mediadores inflamatorios (macrófagos, mastocitos, células NK). Una vez se da la interacción huésped – invasor entra el patógeno, una cascada de señalización es iniciada la cual aumenta la respuesta inmune y activa mecanismos específicos. Esta respuesta inmune natural es destinada a: a) prevenir infecciones, b) eliminar patógenos invasores, y c) estimular la respuesta inmune adquirida.

COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNE INNATO El sistema inmune innato incluye barreras físicas y anatómicas así como células efectoras, péptidos antimicrobianos, mediadores solubles, y receptores. La piel y las mucosas proporciona una barrera inmune efectiva entre el ambiente interno y externo. La piel no actúa solo como una barrera química sino también como una barrera química. La capa más externa de la epidermis principalmente consiste de

queratinocitos, que están estrechamente unidos por desmosomas e incrustrados en una capa de proteínas de matriz extracelular. Los queratinocitos no actúan sólo como una barrera física sino que también expresan receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) y son capaces de producir citoquinas y péptidos antimicrobianos que, a su vez, inducen una cascada inflamatoria y destrucción de microbios respectivamente. Además, las glándulas sebáceas asociadas con folículos pilosos producen grandes cantidades de ácidos grasos que crean un entorno ácido que es desfavorable para los microorganismos. Las membranas muchos en el tracto digestivo, respiratorio y genitourinario tiene un epitelio continuo que evitan que los microorganismos entren en el huésped. Adicionalmente, estas células epiteliales producen péptidos antimicrobianos así como las defensinas. La producción de defensinas es también aumentada por la acción de citoquinas inflamatorias incluyendo IL–1 y TNF- α que son producidas

por macrófagos y otras células inmunes en respuesta de patógenos invasores.

Tabla 1. Componentes del sistema inmune innato. Un mal funcionamiento de la epidermis puede dirigir a una respuesta inadecuada del huésped a un patógeno o a un estado inflamatorio persistente. La dermatitis atópica es la enfermedad inflamatoria de la piel más común. Es caracterizada por anormalidades en las estructuras de barrera de la piel (estrato corneo y uniones estrechas), una sólida respuesta TH2 a antígenos ambientales, defectos en la inmunidad innata, y un microbioma alterado. Muchas de estas anormalidades pueden ocurrir como una consecuencia de la disfunción epidérmica a través de receptores de reconocimiento de patrones. Las células epiteliales en la mucosa gastrointestinal y respiratoria tienen cilios, una extensión de la superficie de la célula que tiene la habilidad de retroceder y avanzar y así mantener la mucosa limpia de mocos, polvo, y posibles microorganismos invasores. Adicionalmente, los linfocitos intraepiteliales estás localizados en la piel y en el epitelio de las mucosas. Estos linfocitos son predominantemente linfocitos T gamma / delta (LT-γδ), que están involucrados en la defensa del hospedero a través de la producción de citoquinas, activación de macrófagos y, la destrucción de células infectadas y tumorales. Hay una subpoblación de linfocitos B (LB-1) en este compartimento que secreta inmunoglobulina M (IgM), que son también conocidas como anticuerpos naturales. Estos anticuerpos naturales protegen contra patógenos microbianos a través del reconocimiento de epítopes altamente conservados y también ejerce funciones homeostáticas.

ESTRUCTURA DE AMENAZA INMUNOLÓGICA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS El aparato respiratorio humano consta de la nariz, orofaringe, laringe, conducto de las vías respiratorias, y la superficie respiratoria. A pesar de contener un volumen de aproximadamente 5 L, el total de la superficie respiratoria de los pulmones 2 excede los 120 m , que es más de 60 veces la superficie del cuerpo. Esto es debido a la presencia de millones de pequeños alvéolos, sacos esferoides en el extremo terminal de los conductos de la vía respiratoria que proporcionan un epitelio extremadamente delgado. Esto es optimizado por la difusión de gases respiratorios. Una reciente re-estimación del total de números de alvéolos en los pulmones humanos representan 480 millones de unidades con una distribución de tamaños reducida notablemente que es alrededor de 4.2*106/ml. Esto es igual a un radio alveolar de aproximadamente 100ml. Hay una confrontación fuerte continua entre la superficie extensiva del tracto respiratorio y las amenazas nocivas transportadas por el aire, y los microorganismos potencialmente patógenos. Como resultado, el tejido de la mucosa en las fosas nasales y la orofaringe está siempre colonizado por una multitud de bacterias.

Un sistema efectivo de vigilancia y limpieza ha evolucionado con el fin de monitorear y mantener constantemente constantemente la esterilidad de los pulmones. Este sistema es caracterizado por un diseño único de los conductos de las vías respiratorias y alvéolos. Comenzando en la nariz, un filtro grueso que consiste de vellos y moco que obstruirá la entrada de material que exceda cierto límite de tamaño. Combinado con un rápido estornudo el material alergénico o potencialmente peligroso será removido inmediatamente de las vías respiratorias o atrapado en el moco. A pesar de ser pegajoso y viscoso, el moco también contiene muchos factores antibióticos tales como péptidos antimicrobianos o enzimas oxidativas. Así, el moco no solo constituye una barrera física sino también tiene considerables propiedades antibióticas. Las células epiteliales especializadas están hechas de una superficie ciliada de las vías respiratorias. El diseño de un alvéolo refleja directamente su principal función en la superficie respiratoria. Está cubierto por dos tipos de células epiteliales alveolares (AECs), tipo I y tipo II. Las AECs tipo I proveen la superficie respiratoria delgada de un alvéolo. Las AECs tipo II son casi redondas en apariencia y contienen los así llamados cuerpos lamelares. Ellos son sitios de almacenamiento para el surfactante, una fina película líquida que es constantemente producida por los AECs tipo II. Esta película cubre toda la superficie de los alvéolos y tiene una importante función para la biología de los pulmones. Las AECs tipo II son consideradas precursores de las AECs tipo I y pueden reemplazarlas en sitios de daño alveolar. Los alvéolos individuales son separados uno de otro por delgados septos, dentro de los cuales los capilares de los vasos sanguíneos pulmonares fluyen. Los alvéolos están conectados uno de otro por multiples agujeros dentro de los septos, los así llamados poros de Kohn. Las células inmunes reclutadas de la superficie de los alvéolos pueden migrar a través de estos poros.

CONTROL INMUNOLOGICO DE LA INTEGRIDAD ALVEOLAR: SURFACTANTE El surfactante es una mezcla de sustancias de fosfolípidos (90%) y proteías (10%). Un importante efecto físico de la delgada capa de surfactante es que condensa las células falsas bajo su superficie muy plana. En los conductos respiratorios, la superficie del surfactante obliga el transporte de partículas de una superficie rígida (fase de gel) de la capa del surfactante dentro del líquido más subyacente de la fase de sol, que está en contacto directo con la frontera mucociliar del epitelio. La presencia de partículas en la fase de sol facilita su transporte mucociliar. El surfactante contiene cuatro tipos de proteínas (SP-A a SP-D) de las cuales tres tienen funciones inmunológicas importantes. Entre ellas están los lipopolisacáridos de unión a bacterias o la absorción directa de proteínas de surfactantes en la superficie de patógenos. La superficie de unión o las proteínas de surfactantes pueden inducir la agregación de patógenos y la muerte directa o el incremento de

la fagocitosis, y la actividad destructora de células inmunes agregadas. Adicionalmente, las proteínas del surfactante pueden también interferir con la maduración de las células dendríticas (DC) o inhibirla proliferación de células T y así tener una función inmunoreguladora. La ausencia de proteínas del surfactante induce a la desviación de la protección de T-helper 1 (Th1) hacia una respuesta Th2 no protectora durante reacciones de hipersensibilidad pulmonar contra antígenos de Aspergillus

MOLÉCULAS EFECTORAS Y MECANISMOS MICROBICIDAS DE LA INMUNIDAD INNATA Hay varios compuestos químicos y enzimáticos capaces de destruir patógenos microbianos. Estos incluyen: lisozima, que está presente en la saliva, lágrimas y secreciones nasales y es capaz de afectar el crecimiento microbiano; el ácido clorhídrico y las proteínas digestivas así como pancreatina y peptidasa en el tracto gastrointestinal, que destruye patógenos microbianos; y ácidos grasos y biliares, transferrina, lactoferrina y fibronectina que pueden controlar el crecimiento de la microbiota normal del hospedero así como la entrada de patógenos microbianos a través de la mucosa. Las proteínas del plasma incluye los PRRs secretados: MLB y CRP. Estas moléculas reconocen carbohidratos que actúan como opsoninas. Adicionalmente, estos PRRs pueden unir y activar los factores del complemento así como C1q aumentando así la respuesta inflamatoria. El sistema de coagulación, en adición a su papel en el control de la hemorragia y la formación de coágulos durante el daño tisular, está también involucrado en la respuesta inmune innata por la prevención de la diseminación microbiana. El fibrinógeno, uno de los componentes del sistema de coagulación, puede sensar microorganismos y actuar como opsonina. El complemento es considerado uno de los más importantes sistemas enzimáticos involucrados en la respuesta de la inmunidad innata. Este sistema enzimático es activado por tres rutas diferentes. Algunos componentes de este sistema actúan como opsoninas o anafilotoxinas que aumentan la respuesta inmune. La activación del sistema inmune innato es iniciada por moléculas de reconocimiento de patrones solubles, que pueden ser expresados sobre las células de la inmunidad innata, ligados a la matriz extracelular, o circulando en la sangre como moléculas solubles. Uno de las moléculas de reconocimiento de patrones solubles es MBL, que es sintetizada principalmente en el hígado y secretado a circulación. Pequeñas cantidades de MBL son también sintetizadas in el riñón, timo, amígdalas, intestino delgado y vagina, donde el mRNA ha sido detectado.

La proteína MBL también ha sido encontrada en otros órganos así como la piel, el cerebro, y pulmón aunque su mRNA no ha sido detectado en esas áreas. En el pulmón, MBL es encontrada en el lavado alveolar bronquial de individuos sanos y también en el músculo blando de las vías respiratorias después de la infección. En la piel y el cerebro, MBL es observada solo después de una quemadura o lesión traumática respectivamente. Las funciones de la MBL son como opsonina y activa el complemento a través de la vía del complemento de las lectinas. La vía de la lectina es también activada por ficolinas, que son estructuralmente similar a la MBL y circula en la sangre. La vía de la lectina requiere la activación de las serina proteasas asociadas a MBL (MASPs). Hay dos genes y 5 genes de productos MASPs. MASP-1, MASP-3, y MAp44 (o MAP-1) son los productos de corte y empalme alternativos del gen MASP-1/3 mientras que MASP-2 y MAp19 (o sMAP) son el producto de corte y empalme alternativo del gen MASP-2. Las MASPs forman complejos con la MBL, y la MBL se une a los ligandos de carbohidrato, se piensa que induce un cambio conformacional que aumenta la actividad proteolítica en el MAP asociado. Se ha demostrado que MASP-1 y MASP-2 activan la vía alternativa y la vía de las lectinas del complemento. La deficiencia de MBL incrementa la suceptibilidad a la infección por la act vidad reducida opsonina-fagocito y una activación reducida de la vía de las lectinas del complemento. La deficiencia de MBL puede manifestarse como coagulación intravascular diseminada e insuficiencia de órganos con infección. La protección exitosa de la inmunidad innata es alcanzada a través de dos pasos. El primero, identificar objetivo, así como patógenos y tejidos y células anormales. Segundo, instrumentando las células efectoras y humorales para neutralizar y eliminar los objetivos identificados. En este sentido, las MBL contribuyen a ambas inmunidades de patógenos y el mantenimiento de la integridad del tejido y la homeostasis.

DEFICIENCIA DE MBL La deficiencia de MBL puede ser causada por defectos genéticos heredados, que han sido identificados en 5-30% de la población. La deficiencia de MBL es una inmunodeficiencia primaria común. Hay tres regiones de codificación de polimorfismo de un solo nucleótido (SNPs) en los codones 52, 54 y 57, denominados C, B y D respectivamente. Todos estos SNPs están localizados en el dominio similar al colágeno (todos están localizados cerca del extreno N-terminal del pliegue y produce proteína aberrantes). La frecuencia de estos alelos varía dependiendo de etnias. Mientras los tres alelos son observados en Caucásicos, los alelos C y D son muy raros en los asiáticos.

La mayoría de las deficiencias de MBL es debido a la heterogeneidad de estos SNPs y los resultados en una amplia gama de concentración de MBL en sangre van desde indetectable a tan alto como 10µm/mL. Algunas MBL aberrantes fueron encontradas por ser disfuncionales en la activación de la vía de las lectinas. Los mecanismos para esta falta de la activación de la cía del complemento están relacionados a la unión al ligando reducido debido a la disminución de la oligomerización y la disminución de la activación de MASPs debido a la asociación alterada con MBL mutante. La deficiencia de MBL del huésped puede presentarse con infecciones sistémicas involucrando múltiples órganos, incluyendo la sangre (bacteremia), y la inflamación incontrolada debido a la tormenta de citoquinas. Tales infecciones y las citoquinas subsecuentes liberadas pueden establecer un bucle autocrino con más complicaciones de escalamiento.

OTROS MECANISMOS MICROBICIDAS EFECTORES MECANISMOS OXIGENO-DEPENDIENTES: OXÍGENO (ROS)

ESPECIES

REACTICAS

DE

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) y los intermediarios reactivos de oxígeno (ROI) son producidas por células mamíferas, particularmente fagocitos, como una reacción contra varios patógenos microbianos. Estas moléculas son generadas por la activación del complejo enzimático nicotinamida adenina dinucleotido fosfato (NADPH) oxidasa (NOX2) e incluye el anión superoxido ( O2 -), peróxido de hidrogeno (H2O2), radical hidroxilo (-OH), peroxinitrito (ONOO-), ácido hipocloroso (-OCl), etc. Ambos ROS y ROI son conocidas por jugar diversos papeles en la inflamación, defensa del hospedero, y homeostasis. La enfermedad granulomatosa crónica (CGD) es una condición hereditaria en la que una deficiencia de NOX2 resulta en la incapacidad de los fagocitos para generar anion superoxido microbicida y sus metabolitos. Así, los pacientes que tienen CGD recurrente, infecciones bacterianas y fúngicas que amenazan la vida así como enfermedades inflamatorias crónicas debido a las vías inflamatorias desreguladas.

MECANISMOS OXÍGENOS-INDEPENDIENTES. Las células innatas, principalmente los fagocitos, están equipados con un arsenal enzimático capaz de destruir varios microorganismos. Estas enzimas incluyen proteasas, proteínas catiónicas, lisozimas, elastasas, captesina G, defensinas, etc., los cuales tienen actividad microbicida. En adición, los péptidos antimicrobianos y otros mecanismos involucrados en los intermediarios reactivos de nitrógeno (RNI) y trampas de ADN extracelular han sido descritos y serán discutidos más adelante.

PEPTIDOS ANTIMICROBIANOS (AMPS) Los AMPs son péptidos de defensa del hospedero secretados principalmente por las células innatas y epiteliales incluyendo los queratinocitos. Su actividad antimicrobiana es ampliamente basada especialmente contra hongos, bacterias y virus. Alrededor del 1700 AMPs han sido descritas hasta ahora. Ellas son encontradas constitutivamente o pueden ser inducidas después de la activación de células del hospedero a través de varios PRRs durante una infección o una lesión. Adicionalmente, estos AMPs están involucrados en otros procesos celulares incluyendo la migración celular, proliferación, diferenciación, producción de citoquinas, angiogénesis, y cicatrización junto con otras funciones. Varias familias de AMPs han sido descritas. Las catelicidina o LL-37 es liberada por neutrófilos y células epiteliales. Esta AMP tiene la habilidad de matar bacterias Gram-negativas y Gram-positivas, hongos, y virus. Induce una respuesta inmune que desencadena el reclutamiento de células inflamatorias y la liberación de citoquinas por células del hospedero. La LL-37 es inducida por la vitamina D3, y la ausencia de esta vitamina es asociada con el desarrollo de ciertas enfermedades infecciosas. Las defensinas incluyen α- y β-defensinas. Las α-defensinaS (hαD-1, -2, -3, -4) son almacenadas en los gránulos azurófilos de los neutrófilos y HαD-5 y -6 son sintetizadas por las células de Paneth en el tracto gastrointestinal. Las βdefensinas (hβD-1, -2, -3) son producidas principalmente por queratinocitos. Las defensinas también tienen actividad antimicrobiana, y como las catelicidinas, son quimiotácticas e inducen la síntesis de citoquinas y quimioquinas. Otras AMPs comprenden la demicidina y psoriasina, que también muestran actividades antimicrobianas. Las alteraciones en la expresión de AMP están relacionadas como la dermatitis atópica y psoriasis. ÓXIDO NÍTRICO (NO) El óxido nítrico (NO) se ha considerado que es uno de los más importantes RNI y es producido por un mecanismo oxidativo involucrado en el catabolismo de Larginina. La producción de NO por la acción de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) representa uno de los mayores mecanismos microbicidas que las células fagocíticas usan contra varios patógenos. A su vez, la iNOS puede ser inducida por varios estímulos, incluyendo IFN-γ, TNF-α, y LPS, y es expresada por células inmunes así como macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, y células NK. Como las ROS, el NO puede estar involucrado en procesos de inflamación y su regulación. TRAMPAS EXTRACELULARES Las trampas de DNA extracelular son parte de la inmunidad innata y están asociadas con procesos infecciosos y enfermedades alérgicas y autoinmunes.

Estas estructuras son generadas por diferentes leucocitos incluyendo neutrófilos, eosinófilos, monocitos, y mastocitos. Son llamadas NETs, EETs, METs y MCETs respectivamente. Las trampas extracelulares están compuestas de DNA, histonas, y el contenido de gránulos intracelulares así como la elastasa, mieloperoxidasa (MPO), catelicidinas, triptasa, proteínas catiónicas y proteína básica mayor, etc. Estas trampas son inducidas por la acción del factor estimulante de colonias granulocítico/macrófago (GM-CSF), interferones, IL-8, C5a, y LPS. Una vez formada, las trampas extracelulares son capaces de unirse y matar patógenos. Como se mencionó, estas trampas de DNA pueden estar involucradas en el desarrollo de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas. CÉLULAS EFECTORAS DE LA INMUNIDAD INNATA Los componentes celulares abarcan las células fagocíticas, células epiteliales y endoteliales, células asesinas naturales, células linfoides innatas y plaquetas. Las células fagocítias consisten en granulocitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos y astocitos), monocitos/macrófagos, y células dendríticas. Estas células participan no solo en la fagocitosis sino también en procesos inflamatorios. “La mayoría de los componentes celulares tienen PRRs en la superficie celular, y son capaces de secretar citoquinas: mostrando así mecanismos microbicidas”. Estas células con mecanismos efectores de la inmunidad innata son moduladas por el sistema inmune innato y el adquirido.

Figura 1. Mecanismos efectores de la respuesta inmune innata: La respuesta inmune innata involucra un grupo de células que produce citoquinas/quimioquinas que participan en la fagocitosis, inflamación y en la síntesis de proteínas de fase aguda GRANULOCITOS Los granulocitos son células efectoras que predominan durante la fase temprana o aguda de la respuesta inmune innata. La principal función de estas células es identificar, ingerir, y destruir patógenos a través de receptores, mecanismos oxidativos, y enzimas incluyendo la lisozima, colagenasa, y elastasa, etc. Este grupo de células está constituida por neutrófilos, eosinófilos, basófilos y mastocitos. NEUTRÓFILOS Estas células son las más abundantes y efectivas durante los procesos de inflamación y de fagocitosis. Los neutrófilos (PMN) son caracterizados por ser la primera línea celular que es reclutada al sitio de inflamación después de un estímulo quimiotáctico. Este estímulo incluye los factores del complemento así como el factor C5a, las quimioquinas así como IL-8, y leucotrienos (L) incluyendo

el L-B4, que ejerce una función paracrina y autocrina sobre otros neutrófilos. Todas estas sustancias que permiten la migración a un sitio de lesión son reconocidas por receptores específicos de PRRs. Estos fagocitos poseen receptores Fc o del complemento (RFc o CR) que reconocen las fracciones FC de la INmonoglobulina o del complemento respectivamente. Esto permite la fagocitosis de microorganismos marcados (opsonizados) por anticuerpos (principalmente IgG) o por el complemento (principalmente C3b o iC3b). Además, los neutrófilos tienen alamacenados un arsenal enzimático capaz de ejercer un efecto lítico sobre patógenos o inducir sistemas microbicidas a través de mecanismos oxígeno-dependientes y oxígeno independientes en sus gránulos. Además de las citoquinas proinflamatoria, los factores de crecimiento hematopoyético, factor estimulante de colonias granulocitico (G-CSF), y factor estimulante de colonias granulocítico-macrocítico (GM-CSF) son crítico en el reclutamiento y activación de PMNs. Tres subgrupos diferentes de PMN han sido descritos en ratones basados en su producción de citoquinas y quimioquinas así como sobre receptores tipo toll (TLR) y la expresión de antígenos de superficie y activación de macrófagos. Los PMNs nomales ( PMN-N) que son CD49d- y CD11b- expresan TLR2, TLR4, TLR9, y no tienen producción de citoquinas/quimioquinas o efecto sobre la activación del macrófgo. El subgrupo PMN-I que osn CD49+ y CD11b- y expresan TLR2, TLR4, TLR5, TLR8, producen IL-12 y CCL3 y activa macrófagos tipo-1 o macrófagos activados por la vía clásica. El subgrupo PMN-II, que son CD49- y CD11b+, expresan TLR-2, TLR4, TLR7 y TLR9, producen IL-10 y CCL2 y activa los macróagos por la vía alternativa. Dos poblaciones adicionales han sido descritas basados en la expresión de los marcadores de superficie Gr-1 (Gr-1 alto y Gr-1 medio). Más recientemente, un subgrupo de neutrófilos maduros que expresan marcadores de superficie CD11c bright, CD62L dim, CD11b bright y CD16 bright han sido identificados en humanos, Aparentemente, esta población circulante de células mieloides es capaz de suprimir la proliferación de células T. Una vez los PMNs han completado sus tareas, ellos mueren por apoptosis, netosis o necrosis. El último proceso puede causar daño tisular a través de la liberación del contenido granular, prolongando así las reacciones inflamatorias. EOSÓFILOS Estos granulocitos son presentados en el tracto respiratorio, gastrointestinal y urinario y son menos abundantes que los neutrófilos. Su función efectora está mediada por la degranulación y la liberación de histamina, proteínas catiónicas, proteínas ásicas mayores, sulfatasas, y factores quimiotácticos así como leucotrienos y prostaglandinas. El procedo de degranulación está mediado por la IgE u otros factores quimiotáctico, incluyendo la IL-5. La principal función de estas células es destruir los patógenos, principalmente parásitos, pero también juegan un papel importante en los procesos alérgicos junto con los mastocitos BASÓFILOS Y MASTOCITOS

Estas células no son fagocíticas por naturaleza y tienen varios receptores incluyendo los receptores de IgE. La proporción de basófilos en circulación es más baja que la proporción de otros granulocitos. Los mastocitos están localizados en tejidos, principalmente en mucosa, y sus gránulos contienen heparina, serotonina e histamina. Pueden también liberar una variedad de citoquinas que aumentan el proceso inflamatorio, especialmente durante los eventos tempranos. Estas células están involucradas en procesos alérgicos y virales. Los mastocitos están presentes principalmente en el tejido conectivo. Expresan TLR-1, -2, -4, y -6, receptores del complemento (CR), receptores de manosa (MR) en su membrana y liberan TNF- α, IL-8, factor activador de plaqueta, proteasas, péptidos antimicrobianos (catelicidina LL-37 y defensinas) y otros mediadores inflamatorios. MONOCITOS/MACRÓFAGOS Los monocitos/macrófagos junto con las DC son considerados actores importantes en ambas inmunidades, innata y adaptativa. Los monocitos circulan en sangre periférica y tienen la habilidad de no solo migrar a sitios inflamados sino que también muestran la plasticidad de transformarse en macrófagos tisulares. Una vez en el tejido, estas células son llamadas macrófagos y tienen diferentes funciones: i) son fagocíticos y muestran un mecanismo microbicida a través de mecanismos oxígeno-dependientes e independientes; ii) son capaces de presentar antígenos y activar linfocitos; iii) una vez activado, liberan y estimulan la secreción de citoquinas; iv) modulan la respuesta inmune; v) participan en la reorganización del tejido después de que el proceso de inflamación haya cesado a través de la producción de proteínas de matriz extracelular (colágeno y elastasa) y metaloproteinasas de matriz; y vi) producen factores citotóxicos involucrados en la inmunidad contra tumores. Basado en la función biológica, hay tres poblaciones de macrófagos: i) Macrófagos activados clásicamente o macrófagos activados tipo-1; ii) macrófagos activados alternativamente; y iii) macrófagos activados tipo-2. Los macrófagos activados tipo-1 son usualmente estimulados por IFN-γ o TNF-α en combinación con productos microbianos así como LPS y sonconsiderados células efectoras en la respuesta inmune Th1. Una vez activados, los macrófagos tipo 1 regulan la expresión y producción de citoquinas proinflamatorias y quimioquinas [TNF-α, IL-23/IL-12, IL-6, IL-1, IP-10, proteína inflamatoria de macrófago 1 alfa (MIP-1α), y porteína quimiotáctica del mocito 1 (mcp-1)], el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II, y moléculas coestimuladoras, y aumentan su habilidad para matar patógenos a través de la producción de NO y ROS. Los macrófagos activados alternativamente son estimulados principalmente por IL-4 y los glucocorticoides, y una vez activados, sintetizan IL-10, IL-8, MIP1β, MCP-1 y RANTES. También producen altos niveles de fibronectina y otras proteínas de matriz extracelular como la arginasa. Estan involucrados en la síntesis de poliamina y prolina que, a su vez induce el crecimiento celular y la formación de colágeno, participando así en la reparación tisular. Estos macrófagos alternativos no producen NO y consecuentemente no mata microorganismos intracelulares.

Los macrófagos activados tipo-2 son estimulados después del reconocimiento del complejo IgG y los ligandos TLR. Una vez FcyRs reconoce sus ligandos del complejo IgG, los macrófagos son activados y producen IL-10, TNF-α, y IL-6. Estas células no producen arginasa pero inducen a las células T a producir IL-4. CÉLULAS DENDRÍTICAS (DCS) Las DCs se conocen por ser células presentadoras de antígenos profesionales (APC). Residen en y rodeando la piel y superficies de mucosas, jugando así u papel importante en el sistema inmune innato con la posterior activación de la respuesta de las células T para brindar una inmunidad mediada por células contra patógenos. La captación de antígenos ocurre a través de diferentes mecanismos incluyendo la fagocitosis, endocitosis, pinocitosis y macropinocitosis. Las DCs tienen la habilidad de transportar y llevar los antígenos desde la periferia a los nódulos linfáticos primarios donde toma lugar la presentación de antígenos. Estas APC conducen el procesamiento y la presentación de antígenos por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II, siendo así un puente entre la respuesta inmune innata y la adquirida. Adicionalmente. Las DCs participan en la inducción de tolerancia inmunológica periférica, regula los tipos de respuesta inmune de células T, y funciona como célula efectora en la inmunidad innata contra varios patógenos. Estas diversas funciones dependen de la diversidad de subgrupos de DC. De hecho, hay varios subgrupos de DCs incluyendo DCs inmaduras (imDCs) y precursores (pre-DCs) Las im-DCs muestran diferentes fenotipos y funciones y son producidas a partir de células troncales hematopoyéticas (HSC) dentro de la médula del hueso. Así, las HSC CD34+ se diferencian en progenitores linfoides comunes (CLP) y progenitores mieloides comunes (CMP). Los CMP CD34+ se diferencian en CD34+CLA+ y CD43+CLA-, que a su vez, se diferencia en CD11c+CD1a y CD11c+CD1a-imDCs respectivamente. Las CD11c+CD1a+imDCs migran a la epidermis y se convierten en células de Langerhans mientras que CD11c+CD1aimDCs migran a la piel y otros tejidos y se convierten en imDCs intestinales. Hay dos tipos de pre-DCs: células monocíticas (pre-DC1) y plasmocitoides (preDC2). Las pre-DC1 expresan antígenos mieloides (CD11b, CD11c, CD13, CD14, y CD33), CD1a-d y receptores de manosa. También producen IL-12 e inducen una respuesta de linfocitos T patrón y citotóxica Th1. Las pre-DC2 expresan marcadores específicos para el linaje de los linfocitos. También produce IL-10 e induce células supresoras del perfil th2 y CD8+T. Funcionalmente, imDCs están involucradas en la presentación de antígenos mientras que las pre-DCs participan directamente como células efectoras en la inmunidad innata a patógenos. CÉLULAS LINFOIDE INNATAS (ILC) Las ILCs han sido identificadas como nuevos miembros del linaje linfoide que está involucrado en la regulación de la homeostasis tisular y la inflamación. Estas

células no expresan un receptor de células T y consecuentemente no responden a antígenos específicos. Además, estas células no expresan marcadores de superficie celular asociados con otros linajes de células inmunes. Estas células están divididas en tres subgrupos: i) Grupo I, las ILCs, que están conformadas por las ILC1 y las células NK. Ambos producen citoquinas proinflamatorias y tipo 1 e induce la citotoxicidad a través de la expresión de perforinas y granzimas. ii) Grupo II, que consiste en ILCs2, es caracterizado por la producción de citoquinas tipo 2 y está presente en los racimos linfoides asociados a grasa mesentérica, nódulos linfoides mesentéricos, bazo, hígado, intestinos, y placas de Peyer. El grupo II juega un papel en la respuesta antihelmíntica y en la inflamación pulmonar por alergia. iii) Grupo III, está compuesta por ILCs3 y células inductoras de tejido linfoide (LTi). Las ILCs3 expresan el receptor activador de células NK (NKp46) pero carece de efectos citotóxicos y no produce citoquinas tipo-1. Estas células ILC3 residen en el tejido de la mucosa y aparece para jugar un papel crucial en la mediación del balance delicado entre la microbiota simbiótica y el sistema inmune intestinal. Las células LTI producen IL-17 e IL-22 y expresa moléculas requeridas para el desarrollo de tejido linfoide. Posteriormente aparecen para ser involucradas en la generación de nódulos linfoides y placas de Peyer. Tenga en cuenta que la ruptura del mantenimiento de la homeostasis intestinal por estas células ILC está asociada con el desarrollo de enfermedades inflamatorias del intestino así como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa CÉLULAS NATURAL KILLER (NK) Las células NK muestran un papel inmunomodulatorio en la respuesta inmune mediada por células debido a su actividad citotóxica. Están también involucradas en la defensa antimicrobiana y en la vigilancia inmunológica por el control del crecimiento tumoral y el mantenimiento de la homeostasis inmunológica. Estas células emplean una estrategia conocida como “reconocimiento negativo”. Mientras la célula T o B es activada después del reconocimiento de un antígeno por el MHC, las células NK son activadas cuando el antígeno no puede ser reconocido de la misma forma. Los receptores de las células NK son “receptores inhibitorios” por naturaleza debido al hecho que mantienen la actividad lítica de estas células suprimidas hasta que detectan la presencia de antígenos del MHC. Estas células detectan células infectadas (principalmente infectadas por virus) o células malignas en las que la expresión de moléculas de MCH ha disminuido, está alterada o abolida. Las células NK tienen la habilidad de distinguir las células normales del hospedero a través del receptor tipo inmunoglobulina de la célula asesina (KIR) y los receptores inhibitorios CD94-NKG2A que reconocen el MHC clase I expresado en la superficie de las células normales. La unión de estos receptores inhibe la lisis y la secreción de citoquinas por células NK. En adición, las células NK tienen granulos con perforinas y granzimas que actúan sobre la célula blanco induciendo la lisis o apoptosis y también expresa PRRs incluyendo

TLR-2, -3, -4, -5, -7 y -8. Una vez activada, las células NK secretan los factores de crecimiento IFN-γ y TNF-α, IL-5, IL-10, IL-13, y quimioquinas.

Figura 2. Mecanismos de reconocimiento y respuesta inmune innata celular: características funcionales de las células NK. Las células NK desencadenan su activación una vez las células infectadas por virus o tumorales suprimen la expresión de moléculas del MHC a través de la interacción de receptores inhibidores o activadores con sus respectivos ligandos. CÉLULAS EPITELIALES Y ENDOTELIALES En adición a la acción como barreras físicas, las células epiteliales y endoteliales expresan PRRs en su superficie que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) de los microorganismo; secreta citoquinas proinflamatorias incluyendo IL-1, IL-6, y IL-8; y libera péptidos antimicrobianos. Las células epiteliales, principalmente las células epiteliales alveolares, son las más estudiadas de los componentes de la inmunidad innata hasta ahora. En adición a proveer una barrera anatómica que separa al organismo del ambiente externo, el epitelio alveolar sirve como mecanismo de defensa contra patógeno potencialmente inhalados. Este epitelio alveolar consiste de dos tipos de células: células alveolares tipo I y células alveolares tipo II. El primero es alrededor del 95% del epitelio alveolar y expresa TLR-4, un receptor para lipopolisacáridos (LPS). Produce citoquinas proinflamatorias así como TNF-α, IL-6 y IL-1β en respuesta a la estimulación por LPS. Las células alveolares tipo II son alrededor del 5% del epitelio alveolar y produce citoquinas y quimioquinas incluyendo TNF-α, IL-6, IL-1β, MCP-1, oncogen alfa relacionado con el crecimiento (GRO- α), y GMCSF, etc., en respuesta a varios estímulos así como bacterias y virus. Además, estas células también producen proteínas surfactantes que aumentan la quimiotaxis y la fagocitosis. Ambas, células alveolares tipo I y tipo II son importantes en la respuesta inmune innata. PLAQUETAS

Las plaquetas son reconocidas por la participación en los procesos de coagulación, control de la hemorragia, y la defensa contra agentes infecciosos. Estas células expresan PRRs en su superficie y produce citoquinas y moléculas quimiotácticas para recluir leucocitos al sitio de inflamación. Las plaquetas interactúan on leucocitos y células endoteliales a través de la expresión de moléculas de adhesión, P-selectina, que media los eventos proinflamatorios.

CARACTERÍSTICAS DEL SISTEMA INMUNE INNATO Y SUS MECANISMOS DE RECONOCIMIENTO La respuesta inmune innata es caracterizada por su habilidad de distinguir componentes estructurales de patógenos, que están presentes solo en estos microorganismos y están ausentes en células normales del hospedero. Este proceso de reconocimiento está mediado por una variedad de proteínas presentes en las células del hospedero así como los PRRs, que ya han sido mencionados. Los PRRs son codificados en la línea germinativa y no muestran variabilidad en comparación a los receptores involucrados en la inmunidad adaptativa. Esta característica indica que la inmunidad innata puede identificar grupos de microorganismos mientras que la inmunidad adaptativa puede distinguir entre diferentes antígenos de un microorganismo, lo cual indica que la inmunidad innata no es específica. Otra característica es que la respuesta inmune innata no genera memoria inmunológica después del reconocimeinto del patógeno mientras que la inmunidad adaptativa sí. Los PRRs son evolucionariamente receptores conservados que detectan relativamente patrones moleculares invariantes encontrados en la mayoría de agentes microbianos, los PAMPs. Los PRRs no solo reconocen PAMPs de patógenos invasores sino también tienen la habilidad de sensar los componentes inflamatorios, también llamados patrones moleculares asociados a lesiones (DAMPs), liberado de células dañadas. Los PRRs incluyen TLRs, receptores tipo NOD (NLRs), receptores de lectina tipo-C (CLRs), y receptores tipo RIG-I (RLRs). No obstante, a pesar del reconocimiento por células innatas, varios microorganismos han desarrollado mecanismos para evadir el reconocimiento por estos receptores.

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES Los PRRs han sido divididos en 4 subclases: TLRs, receptores tipo NOD (NLRs), receptores tipo gen inducible de ácido retinoico (RLRs), y receptores de lectina tipo-C (CLRs). Aunque las proteínas de reconocimiento de peptidoglicano (PGLYRPs) no están incluidas en esta clasificación, son también reconocidas como PRRs y se piensa que son importantes en las infecciones bacterianas.

PRRS Y BARRERAS QUÍMICAS EPIDÉRMICAS En adición a establecer una barrera física formidable, los queratinocitos son los mayores productores de los péptidos antimicrobianos (AMPs). Los AMPs sirven como defensa química contra patógenos cutáneos y son altamente reconocidos por sus efectos sobre la reparación de heridas. Los AMPs clásicos humanos son LL-37 (una catelicidina) y la familia de la β-defensina. Un número de otras proteínas producidas por queratinocitos incluyendo las ribonucleasas (RNAsas), proteínas de la familia S100 (S100A7, S100A8, y S100A9), dermicidina, y proteínas derivadas de islotes en regeneración 3a (REG3a) son también reconocidas por sus propiedades antimicrobianas. Los queratinocitos humanos constitutivamente expresan β-defensina humana (HBD) 1, mientras HBD2, HBD3 y LL-37 son producidas en respuesta a citoquinas inflamatorias o señales de PRR. La RNAsa7 tiene extensas propiedades antimicrobianas y es constitutivamente expresado por los queratinocitos humanos, pero esto es para promover el mejoramiento por la inflamación o exposición bacteriana. La psoriasina (S100A7) es producida por queratinocitos diferenciados y es más altamente expresada alrededor de los folículos pilosos y unidades sebáceas. Su expresión es aumentada por IL-1, TNF-α, IL-17A y IL-22 y reprimida por IL-4 e histamina. Los queratinocitos también expresan S100A8 y S100A9, que pueden existir como monómeros o heterodímeros. La dermicidina es constitutivamente producida por las glándulas sudoríparas ecrinas con una gran actividad constitutiva. Su acción proinflamatoria induce la producción epidérmica de citoquinas y quimioquinas. REG3a es producida en respuesta a heridas o a la exposisción de IL-17A y es altamente expresada en lesiones de la piel soriasica. Finalmente, la filagrina es clivada proteolíticamente en aminoácidos higroscópicos, ácido urocanico, ácido carboxílico de pirrolidona que son referidos como factores hidratantes naturales. Este es un ejemplo de una alteración en las barreras físicas que directamente afecta la barrera química. En adición a su actividad microbiana, los AMPs han sido encontrados al jugar un papel en la reparación de barreras físicas. El AMP REG3a aumenta la reparación de heridas, al menos en parte, por inducir la proliferación de queratinocitos y la diferenciación. Un número de PRRs son inducidos en respuesta a heridas. Por ejemplo, La expresión de CD14 y TLR2 aumenta a lo largo del borde de la herida después de una lesión en la piel. Esta expresión es dependiente de la enzima CYP27B1, que convierte 25-hidroxivitamina D a la forma activa 1.25 dihidroxi vitamina D. Esto resalta un papel de la vitamina D en la respuesta de la inmunidad innata observada en sitios de heridas y sugiere que los enfoques terapéuticos que incrementan los niveles de vitamina D podrían aumentar la respuesta inmune innata del hospedero y ayudar a la reparación de las heridas. Los PRRs están localizados en la superficie y o en el citoplasma de todas las células nucleadas virtualmente. No obstante, hay un pequeño grupo de moléculas de PRR que pueden ser secretadas y actúan como un puente entre los microbios

o células blanco y las células del hospedero, Los PRRs incluyen los TLRs, CLRs, NLRs y RLRs. RECEPTORES TIPO TOLL A la fecha, han sido identificados 10 TLRs EN HUMANOS (TLR1-10) y 12 en

ratones (TLR1-9 y TLR11-13). Los TLRs 1, 2, 4, 5 y 6 son expresados en la superficie de la célula, mientras que los TLRs 3, 7, 8, 9 y 10 son encontrados a nivel del citoplasma. Las principales interacciones de los TLR y sus ligandos son las siguientes: TLR1/TLR2 reconocen lipopeptidos triacil, los TLR3 se unen a la flagelina, los TLR2/TLR6 se unen a los lipopeptidos diacil y al ácido lipoteicoico (LTA), los TLR4/TLR6 reconocen lípidos oxidados (OxLDL) y β-amiloide, el TLR7 y TLR8 sensan cadenas simples (ssRNA), y el TLR9 reconocen DNA CpG no metilado y hemozoina.

Los TLRs están compuestos de 1) Dominio repetido ricos en leucinas (LRR) que está usualmente involucrado en la unión al ligando y el senso microbiano y 2) un domino citoplasmático conocido como receptor Toll/interleuquina-1 (TIR). Así, después de la unión del TLR a su ligando, es iniciado un proceso de activación a través de una vía de señalización por proteínas adaptadoras que contienen dominios TIR. Varias proteínas adaptadoras que participan en los mecanismos mediados por TLR han sido descritas. Estas moléculas incluyen las proteínas de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88), proteína adaptadora que contiene el dominio del receptor Toll/interleuquina-1 (TIRAP), proteína adaptadora tipo MyD88 (Mal), etc. Estos adaptadores median la activación de factores de transcripción así como el factror nuclear kB y el factor regulatorio de interferón, que a su vez inducen la expresión de genes de quimioquinas y citoquinas inflamatorias y antiinflamatorias. Tenga en cuenta que se ha dicho que los polimorfismos de TLR están asociados con un incremento del riesgo de desarrollo de infecciones virales y fúngicas. RECEPTORES DE LECTINAS TIPO-C (CLRS) Los CLRs son considerados la otra familia mayor de PRR. Estos PRRs reconocen no sólo los restos de azúcar de bacterias y hongos sino también moléculas asociadas con células muertas. Esta familia consiste en dos grupos, aquellos presentes en la membrana de la célula y en forma soluble, los cuales son secretados principalmente por células inmunes. La membrana de los CLRs incluye Dectina-1, que reconocen Beta-glucanos presentes en las células de los hongos; Dectina-2, que reconoce ambas estructuras, high-manosa y alfa- manano; receptores de manosa que reconocen manano ligado a N; DC-SIGN (un receptor de las células dendríticas) que también reconoce manano; y galectina-3, que reconoce beta-manósidos. Es notable que varios de estos CLRs de membrana incluyendo Dectina-1, DC-SIGN y galectina-3 han sido identificados como correceptores de TLR2. Los CLRs solubles están divididos en dos grupos de la siguiente manera: i) Colectinas. Estos PRRs son proteínas que son estructuralmente similares al colágeno. Se unen a carbohidratos presentes en la pared celular de microbios. Estas moléculas solubles actúan como opsoninas y en adición, inducen la lisis de células blanco y actúan como moléculas quimiotácticas para los leucocitos a través de la activación del complemento. Las colectinas incluyen MBL, que reconoce manano, proteínas surfactantes (SP) que sensan los oligosacáridos y ficolinas 1,2 y 3 que se unen a carbohidratos microbianos. Ii) Pentraxinas. Estas proteínas son altamente conservadas a través de la evolución y son caracterizadas por tener un dominio con 5 subunidades de 200 aminoácidos en la región C-terminal. Este grupo de CLRs incluyen la proteína C reactiva (CRP), componente P amiloide sérico y pentraxina 3 (PTX3). Estas moléculas solubles son secretadas por macrófagos y DC después de la activación por TLRs y citoquinas proinflamatorias.

RECEPTORES TIPO NOD (NLRS) Los receptores de dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NLRs) son PRRs intracelulares que sensan los componentes bacterianos incluyendo peptidoglicanos, que están directamente introducidos en el citoplasma. Los NLRs incluyen varios miembros de la familia así como NODs (NOD 1-4), NLRPs (BLRP1-14) e IPAF. Estas moléculas son reguladores de la inmunidad en respuesta a la variedad de patógenos. Los NLRs en concurrencia con las proteínas AIM2, la proteína ASC adaptadora y la capasa-1 constituyen el inflamosoma. La expresión del NOD es regulada por el IFN-gamma y el TNF-alfa, y polimorfismos en el gen NOD2 influencian el riesgo de la adquisición de la enfermedad de Crohn RECEPTORES TIPO RIG (RLRs) Es una proteína intracelular capaz de sensar dsRNA viral durante la replicación viral. El RIG-I consiste de dos dominios de reclutamiento de caspasa N-terminal (CARD) y un dominio RNA helicasa. Despues de la interacción con su ligando, este receptor induce la producción de citoquinas antivirales así como IFNs y modula así la respuesta inmune antiviral. PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS A PATÓGENOS (PAMPS) Los PAMPs son polisacáridos y polinucleótidos por naturales y son compartidos por varios grupos de patógenos. Estas moléculas son conservadas a nivel molecular dentro de una clase de patógenos. Los PAMPs incluyen una variedad de moléculas reconocidas principalmente por los PRRs. Las moléculas más características de los PAMPs son: LPS, una endotoxina encontrada en la membrana de las bacterias Gram-negativas, ácido lipoteicoico de bacterias Gram positivas, flagelina bacteriana, peptidoglicano, ssRNA y dsRNA de virus, DNA no metilado, manosa presente en la superficie de las levaduras y beta glucanos presentes en la pared celular de los hongos. PATÓGENOS MOLECULARES ASOCIADOS A DAÑO (DAMPS) Además del reconocimiento de PAMPs microbianos, el sistema inmune tiene la habilidad de sensar otras señales asociadas con infección o daño tisular, incluyendo componentes del hospedero liberados de células infectadas, dañadas o necróticas, que a su vez son capaces de activar y amplificar la respuesta inmune. Estos componentes son llamados patrones moleculares asociados a daño (DAMPs) o alarminas. Estos componentes inflamatorios liberados por células dañadas incluyen ácidos nucleicos, proteínas intracelulares, componentes de la matriz extracelular, lípidos oxidados, cristales así como ácido úrico, silica, betaamiloide y colesterol. Una de las diferencias entre PAMPs y DAMPs es que el primero estimula la síntesis de pro-IL-1beta, pero no su secreción mientras que la última estimula la formación del inflamosoma con la posterior activación de la

caspasa-1. Esta a su vez, escinde la pro-IL-1beta en IL-1beta permitiendo así su secreción. La detección de estos ligandos endógenos por el correspondiente PRRs induce la inflamación persistente, un fenómeno asociado con el desarrollo de enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes.

INFLAMACIÓN E INFLAMOSOMA INFLAMACIÓN La inflamación es un mecanismo no específico generado por el hospedero en respuesta a una infección, o daño físico o químico con reclutamiento de leucocitos de sangre periférica y proteínas plasmáticas al sitio de lesión o daño tisular. En este proceso, hay un incremento del flujo sanguíneo y la permeabilidad vascular, principalmente en el endotelio vascular a nivel local. La permeabilidad vascular es una consecuencia de la retracción de las células endoteliales para permitir la transmigración de los leucocitos y el ingreso de células plasmáticas como el complemento, factores de coagulación, y anticuerpos, etc. Después de una lesión, hay un daño tisular con la liberación de componentes por las células epiteliales o endoteliales así como por células presentes en ese tejido como mastocitos o ILC. Estas sustancias abarcan la histamina, leucotrienos, componentes de la matriz extracelular, y citoquinas proinflamatorias y quimioquinas, los cuales tienen la habilidad de inducir quimiotáxis y la expresión de moléculas de adhesión celular (CAM) en el endotelio y leucocitos. Estas CAMs inclyen las selectinas, integrinas, moléculas de la superfamilia tipo inmunoglobulina y cadherinas. La expresión de estas CAMs permite la interacción entre leucocitos y el endotelio y posteriormente la transmigración de los leucocitos al sitio de la lesión. En el último proceso las células son guiadas por estímulos quimiotácticos. El proceso de migración celular es complejo y depende del tipo de célula así como de la diferenciación y la activación del estado de la célula. Como se mencionó, las primeras células reclutadas al sitio de la lesión son los neutrófilos. Ellos son también los más abundantes durante las primeras horas o días del proceso de inflamación seguido de las células mononucleares. Si la reacción inflamatoria no se puede resolver, el proceso puede convertirse en crónico con otras implicaciones para el hospedero. Durante el proceso de inflamación, hay otro evento importante conocido cono fagocitosis. La fagocitosis es considerada uno de los procesos más importantes durante la respuesta inmune innata. Una vez los fagocitos llegan al sitio de infección, ingieren los patógenos en vacuolas llamadas fagosomas. Aquí, después de la activación, estos microorganismos son destruidos y luego presentados a los linfocitos por el MHC. Los mecanismos microbicidas incluidos son, por consiguiente, oxígeno dependientes e independientes como se describió anteriormente.

El proceso fagocítico está mediadio por el citoesqueleto de las células fagocíticas así como por receptores endocíticos y de señalización. Estos receptores, principalmente los PRRs se presentan en la superficie celular, unidos a PAMPs microbianos, y esta interacción usualmente genera una señal intracelular que, a su vez, permite la síntesis y la liberación de citoquinas proinflamatorias y otras moléculas efectoras. Las citoquinas proinflamatorias juegan un papel importantes durante el proceso de inflamación, y participan en la interacción de las células involucradas no sólo en la respuesta de la inmunidad innata sino también en el establecimiento de la inmunidad adquirida. Las citoquinas proinflamatorias participan durante la activación y fases efectoras de la respuesta de la inmunidad innata. Estas citoquinas incluyen el TNF-alfa, IL-1, IFNs tipo I. No obstante, otras citoquinas son también importantes durante el establecimiento de la respuesta inmune innata.

INFLAMOSOMA El inflamosoma es un complejo de proteínas que consiste de caspasa-1, ASC (adaptador que contiene CARD), y NLRs. Una vez estos son activados, ellos escinden la pro-IL-1beta y pro-IL-18 con la posterior maduración y secreción de estas citoquinas. La activación del inflamosoma es requerida para muchos procesos inflamatorios. En adición al reconocimiento inicial de PAMPs o DAMPs por los TLRs o CLRs, el reconocimiento por NLRs intracitoplasmáticos es necesaria. El inflamosoma puede ser también activado por ROS, daño lisosomal eflujo citosólico de K+ a nivel intracelular. Varios miembros de la familia NLR están involucrados en el ensamble del inflamosoma. Estas moléculas incluyen NLRP3, NLRP1, NLRP6 e IPAF (NLRC4). Además, la proteína AIM2, un no NLR, es identificada como un miembro de la familia PYHIN (proteína que contiene el dominio pirina y HIN) está también involucrada en la activación del inflamosa.

Figura 3. Reclutamiento de fagocitos dentro del sitio de inflamación y la fagocitosis. El reclutamiento de los fagocitos involucra varias fases incluyendo: i) marginación, que disminuye el tráfico de leucocitos con un subsecuente acercamiento edonteliar; ii) adhesión, un proceso que depende de la expresión de la adhesión en el epitelio y los fagocitos y facilita así la adhesión de leucocitos al endotelio; iii) diapédesis,, este proceso involucra la extravasación o el paso de leucocitos a través del endotelio al tejido infectado o al sitio de inflamación; iv) quimiotaxis, gradientes de estimulos quimiotácticos (principalmente quimioquinas y anafilotoxinas) permiten a los leucocitos llegar al sitio de infección; y v) una vez en el sitio de infección, los fagocitos pueden sensar los patógenos de complejos inmunes a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) presentes en su propia superficie y comenzar el proceso de fagocitosis