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• AlbertVargas

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INHIBIDORES DE ACIDOS NUCLEICOS Algunos antibióticos actúan bloqueando la síntesis del ADN, ARN, ribosomas, ácidos nucleicos o las enzimas que participan en la síntesis de las proteínas, resultando en proteínas defectuosas. Los más usados son las quinolonas y las sulfonamidas; las sulfonamidas inhiben la síntesis de bases puricas y pirimidinicas; las quinolonas inhiben la replicación del ADN de la bacteria. QUINOLONAS Se descubrieron porque ya se conocía la cloroquina y un intermediario para la síntesis de cloroquina, es el ácido nalidixico (antimalarico) y empezaron a ver que el ácido nadilixico tenía propiedades antibacterianas y por tal fue la primera quinolona, después a ese acido le agrega un flúor y son las fluoroquinolonas. Las quinolonas se clasifican en no floradas y en floradas. Las no floradas son también conocidas como las de primera generación, la más importante es el ácido nadilixico Las floradas hay de segunda generación, tercera generación y cuarta generación, la diferencia de estas generaciones es el espectro antimicrobiano y su distribución. 

Las de segunda generación> Tenemos ciprofloxacina, norfloxaciona y ofloxacina

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Dentro de las de 3 generación> Tenemos la levofloxacina y hay también gatifloxacina, la más usada es levofloxacina

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Dentro de las de 4 generación > Esta moxifloxacina y la trovafloxacina.

Forma farmacéutica: Comprimidos, suspensiones, soluciones inyectables, tabletas. Vía de administración: Oral y Vía intravenosa.

Mecanismo de acción:

Si recordamos, el ADN de la bacteria es un ADN circular y necesita replicarse, dentro de las enzimas que participan en la replicación del ADN bacteriano están las topoisomerasas. Entonces en la replicación se abre la hebra de ADN, al abrirse por una enzima que es la helicasa se va generando un súper-enrollamiento, entonces la que libera este súper-enrollamiento es la topoisomerasa 2 o ADN girasa. Lo que hacen las quinolonas es que inhiben la topoisomerasa 2, si la inhibe no se libera el súperenrollamiento, y al no liberarse ese súper-enrollamiento va a haber un daño del ADN, este mecanismo de acción se usa mucho en bacterias gram negativas. En gram positivas inhibe otra enzima que se llama la topoisomerasa 4 que separa los ADN circulares resultantes de la replicación para que se vayan cada uno a una nueva bacteria diferente.

Mecanismos de resistencia:   

Mutación de topoisomerasas ya sea la dos o la cuatro van a generar resistencias. Las bombas de flujo, entonces después de que entra la quinolona a la bacteria, hay una bomba que la capta y la saca. Disminución de la entrada de la quinolona a la bacteria.

Farmacocinética:  

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La biodisponibilidad es variable (50-95%) Las quinolonas también si se administran junto a las comidas puede disminuir su absorción porque igual que las tetraciclinas se pueden pegar al calcio, hierro y metales bivalentes, entonces la digestión de la comida puede retardar la absorción(debe administrarse 2 horas antes) La unión a proteínas es más alta con la cuarta pero varía entre un 14-25%, no es una unión muy alta, pero los volúmenes de distribución son altos, entonces tienen la capacidad de llegar a muchas partes, tienen la capacidad de llegar a hueso, se concentran algunas a nivel pulmonar, próstata, vesícula biliar, en tracto genitourinario y microorganismos intracelulares como las micobacterias

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La mayoría no pasa bien la barrera hematoencefalica, sin embargo la que más pasa es la ofloxacina. En general por sus volúmenes de distribución altos tienen vidas medias largas, entonces esto permite que se puedan administrar una o máximo dos veces al día El ácido nadilixico que es de primera generación se concentra bien en orina pero no a nivel sistémico, es el que menor de volumen de distribución tiene, entonces este es el que posee mayor vida media corta, inclusive se puede dar 3-4 veces al día

Indicaciones: infecciones de vías urinarias y prostatitis, sin embargo lo ideal es no usar indiscriminadamente las quinolonas porque generan mucha resistencia, por ejemplo generan pseudomonas resistentes, inducen resistencia en las bacterias; también usadas en uretritis por clamydia , chancroide, blenorragia, ITS, enterocolitis por e.coli, peritonitis por diálisis peritoneal, infecciones respiratorias como la TBC resistente, osteomielitis por su concentración buena en hueso.

Reacciones adversa:  

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Gastrointestinales, colitis pseudomembranosa Se ha descrito tanto hipoglicemia como hiperglicemia, la hipo la han atribuido a una inhibición de los canales de potasio ATP sensibles de las células beta del páncreas, al igual que actuaban las sulfonilureas, sobre todo gatifloxacina y levofloxacina. A nivel del SNC produce mareo, cefalea, sobre todo en pacientes que concomitantemente estén consumiendo AINES no se sabe porque pero aumentan el riesgo de convulsiones y de estos efectos a nivel del SNC. Tendinitis aquiliana y ruptura del tendón de Aquiles, parece que es un efecto directo sobre el tendón que causa inflamación, una respuesta inmunológica, liberación de mediadores y lesión del tendón, además parece que inhibe los fibroblastos, estos son hipótesis, lo que si se ha visto es que esta reacción es más frecuente en pacientes que consumen concomitantemente corticoesterides, pacientes con insuficiencia renal, con edad avanzada, con TBC multirresistente, hemodiálisis, enfermedad reumática. Fotosensibilidad, con la exposición a rayos uv forman las quinolonas como metabolitos que son muy reactivos que causan una respuesta inmune y por esto se ha atribuido la Fototoxicidad a las reacciones alérgicas con

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quinolonas. Elevación de transaminasas, cambios hematológicos, prolongación del QT. En el embarazo son categoría x porque alteran los cartílagos de crecimiento y causan artropatías, inclusive en los niños se consideraba una contraindicación, ósea en los modelos animales se veía como estaban en crecimiento los cartílagos se presentaban artropatías, pero la evidencia clínica que en niños desde 10 años esta reacción adversa es muy rara, en menores si es mayor

Interacciones: AINES, antiarrítmico por el problema de la prolongación del QT, teofilina porque altera el metabolismo de la teofilina y aumenta el riesgo de toxicidad por teofilina.

SULFONAMIDAS En su estructura química tiene un núcleo llamado sulfanilamida que consiste en un núcleo de benceno con un grupo sulfona y uno amina. Son bacteriostáticos, las quinolonas son bactericidas. Forma farmacéutica. Solución, comprimidos. Vías de administración. Oral, intravenosa. Se clasifican según la vía de administración: Sistémica, tópica, oral (se quedan en la luz intestinal). De los de vía sistémica esta el sulfametoxazol, sulfadiazina y sulfadoxina, actúan a nivel sistémico. Tópica esta sulfadiazina de plata (argentica), sulfacetamida sódica (en gotas para conjuntivitis). Acción intestinal sulfazalafina (enfermedad de Crohn)

Mecanismo de acción: Es la inhibición de síntesis de bases puricas y pirimidinicas; las bacterias no son capaces de usar el ácido fólico del medio que se requiere para la síntesis de ADN, entonces requieren sintetizarlo dentro de esta síntesis, se requiere de PABA (ácido paraminobenzoico) que mediante de una enzima (dihydroteroatosintetaza) pasa a unos intermediarios y luego otra enzima (dihridrofolato reductasa) que va a pasar a tetrahidrofolato que es importante para la síntesis de purinas y pirimidinas. Las sulfonamidas son análogas de PABA y compiten por la dihiroteroatosintetaza. Dentro de las sulfonamidas hay dos sulfonamidas que se pueden usar con otros fármacos en la misma forma farmacéutica inhiben la dihidofolatoreductasa, para que haya más seguridad de la no síntesis de las bases, los otros fármacos son las diaminipirimidinas (trimetroprimsulfametoxazol y pirimetamina) Farmacocinética 

En general hay unas de vida media corta y otras de vida media más larga, por ejemplo la sulfadoxina que es de hasta 8 dias.

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La fijación a proteínas en general es alta.

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Los volúmenes de distribución son bajos

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Metabolismo hepático y excreción renal

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Penetran liquido pleural, peritoneal, sinovial, ocular y cruzan la barrera placentaria

Reacciones adversa: 

Principalmente son hematológicas (anemia aplasica, trombocitopenia, neutropenia), hay una que se puede presentar pero es muy raro, que es la sulfahemoglobinamia.

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Síntomas digestivos, entre ellos hepatotoxicidad.

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Algo característico de las sulfas es que son insolubles, entonces en la orina pueden precipitarse y formar cálculos a nivel renal y formar obstrucción por formación de estos cálculos.

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Toda sulfa causa reacciones alérgicas que pueden llegar a ser severas como es el síndrome de Steven Johnson, necrolisis epidérmica toxica, o cualquier otro tipo de reacción alérgica.

Interacciones

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Con trimetoprim y pirimetamina, principalmente porque hay un sinergismo antimicrobiano Por la alta unión a proteínas desplazan a otros fármacos que tengan alta unión a proteínas por ejemplo la warfarina, aumenta la concentración de warfarina libre y hay aumento del riesgo de hemorragias. Con metrotexate: el metrotexate es un antifolato y es uno de los medicamentos a los que hay que dar al paciente suplencia de ácido fólico, al igual que la pirimetamida; entonces es que se potencian los efectos del metrotexate.