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• Felipe Cea

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Glomerulonefritis: concepto y clasificación. Etiopatogenia de las glomerulonefritis J. Egidoa, R. Alcázar Arroyob y A. Ortizc Servicio de Nefrología e Hipertensión. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. España. bHospital Infanta Leonor. Madrid. cFundación Jiménez Díaz. Madrid. España.

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PUNTOS CLAVE Glomerulonefritis. Son enfermedades caracterizadas por el daño a nivel de las estructuras del glomérulo (podocito, mesangio, membrana basal glomerular y endotelio. Clasificación clínica. Se basa en la agudeza o cronicidad de la enfermedad, pero se requiere además de la clasificación etiológica e histógica para describir mejor los diferentes tipos de glomerulonefritis, su pronóstico y su potencial tratamiento. Cuadro clínico. Generalmente se caracterizan por la presencia de edemas, proteinuria en diferentes grados, hematuria, hipertensión arterial y deterioro de la función renal. Síndromes nefrológicos. Son el nefrótico, el nefrítico, la proteinuria y/o hematuria aislada y la cilindruria/leucocituria.

Glomerulonefritis. Concepto y clasificación El término glomerulonefritis (GN) o glomerulopatías se utiliza para designar todas aquellas enfermedades que afectan a la estructura y función glomerular. Se trata de entidades muy heterogéneas, tanto en su etiología como en sus manifestaciones clínicas y evolución, por lo que diversas escuelas nefrológicas han pretendido, durante mucho tiempo, sin conseguirlo, obtener una única clasificación que permitiera diferenciar las GN en grupos homogéneos. La clasificación clínica se basa en la evolución de la enfermedad en el tiempo: GN agudas, de inicio súbito, bien delimitado en el tiempo, habitualmente en forma de hematuria, acompañado o no de proteinuria, edema, hipertensión e insuficiencia renal. GN rápidamente progresivas, en las que la función renal se deteriora de forma progresiva a lo largo de semanas o meses, sin tendencia espontánea a la mejoría, con un sustrato histológico común y una la proliferación extracapilar en forma de semilunas. Por último, las GN crónicas se caracterizan por su curso insidioso y evolución variable a lo largo de años, expresión de la persistencia y/o progresión del proceso que inició la enfermedad y que cursa con proteinuria, acompañado o no de grados variables de hematuria, hipertensión arterial e insuficiencia renal, y que puede evolucionar a una insuficiencia renal terminal. En la práctica, estos términos son muy relativos, ya que muchas glomerulopatías consideradas como crónicas pueden tener un comienzo agudo, y viceversa, afectaciones glomerulares consideradas como agudas y autolimitadas pueden evolucionar a la cronicidad.

Causas sistémicas. Las más frecuentes son la diabetes mellitus, la hipertensión arterial y el lupus eritematoso sistémico. Causas primarias. La causa primaria más frecuente de enfermedad glomerular en niños es la nefropatía de cambios mínimos y en adultos la nefropatía por IgA en población caucásica y la glomeruloesclerosis focal y segmentaria en la raza negra. Etiología. La etiología de las diferentes glomerulonefritis es muy diversa, obedeciendo a causas inmunológicas, metabólicas, por depósitos anormales, hemodinámicas, tóxicas, infecciosas y genéticas. Sin embargo, los mediadores moleculares y celulares de las glomerulonefritis son comunes a diversas etiologías y a veces en diferentes órganos. Daño y progresión. Dentro de los mecanismos más importantes de daño y progresión de las glomerulonefritis se encuentran: quimiotaxis e infiltración de los leucocitos, proliferación, daño y pérdida de las células glomerulares (podocitos, mesangio), expansión de la matriz mesangial, daño y atrofia túbulo-intersticial, glomeruloesclerosis, cicatrización y fibrosis renal.

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Enfermedades del sistema nefrourinario TABLA 1

Clasificación histológica de las glomerulonefritis primarias Nombre

TABLA 2

Clasificación etiológica, histológica y clínica de las glomerulonefritis

Localización del daño inicial

Glomerulonefrítis primarias

Enfermedad por cambios mínimos

Podocito

Glomerulonefrítis agudas

Glomerulonefritis focal y segmentaria (hialinosis segmentaria y focal)

Podocito

  Glomerulonefritis proliferativa endocapilar (aguda postinfecciosa*

Glomerulonefritis difusas   Nefropatía membranosa

  GN proliferativa extracapilar* Podocito y MBG

Glomerulonefritis crónicas   Glomerulonefritis mesangiocapilar*

Glomerulonefritis proliferativas

  Glomerulonefritis proliferativas mesangiales

  Mesangial proliferativa   Nefropatía IgA (enfermedad de Berger)

Mesangio

  Nefropatía mesangial IgM

Mesangio

  Con otros patrones de depósitos inmunes

Mesangio

 Endocapilar proliferativa (incluyendo la glomerulonefritis aguda postinfecciosa o postestretocócica

Endotelio

  Mesangiocapilar o membranoproliferativa

Mesangio

   Nefropatía IgA*    Nefropatía IgM*   Enfermedad por cambios mínimos   Glomerulonefritis focal y segmentaria   Nefropatía membranosa Las marcadas con * son formas proliferativas

Pared capilar   Extracapilar o rápidamente progresivas

Glomerulonefritis rápidamente progresivas

Pared capilar

Glomerulonefritis no clasificables

Glomerulonefritis asociadas a enfermedades sistémicas Vasculitis sistemicas   Vasculitis de grandes vasos    Arteritis de células gigantes (temporal)    Arteritis de Takayasu    Vasculitis de vasos medianos

Además, prácticamente todas las GN, agudas o crónicas, pueden evolucionar de forma rápidamente progresiva en algún momento de su evolución. La clasificación etiológica distingue entre GN primarias y secundarias, en función de si se conoce la causa etiológica o no. La mayoría de las glomerulopatías primarias están producidas por alteraciones del sistema inmunitario, si bien se desconocen los mecanismos últimos de estas alteraciones. Las secundarias pueden ser de origen inmune o no y, además, una misma causa puede producir varios patrones de enfermedad glomerular de curso clínico y pronóstico distinto. La clasificación histológica es la más utilizada, y permite establecer diversos tipos morfológicos para las enfermedades glomerulares (tabla 1). Permite separar grupos de enfermedades más homogéneas y aporta información pronóstica de utilidad. Probablemente, la clasificación más completa sea aquella que junte las tres anteriores: etiológica, clínica e histológica, tal y como se recoge en la tabla 2. El estudio histológico renal es, por tanto, la principal herramienta diagnóstica para poder adscribir una patología glomerular a un grupo nosológico concreto. La presentación clínica en forma de determinados síndromes clínicos (separados o en combinaciones) es de gran utilidad, ya que permite efectuar un diagnóstico de presunción sobre el tipo histológico concreto, y resulta de inestimable valor para establecer un pronóstico y un tratamiento sindrómico (tabla 3). Así, tanto la proteinuria masiva como la insuficiencia renal crónica son datos de mal pronóstico evolutivo, independientemente del tipo de diagnóstico histológico. Otros datos clínicos a tener en cuenta por su valor diagnóstico y pronóstico serían: 1. Edad. La mayoría de los síndromes nefróticos en la infancia se producen por cambios mínimos. En los ancianos, sin embargo, los síndromes nefróticos se deben mayoritariamente a nefropatías diabéticas y membranosas. 2. Síndrome nefrótico o nefrítico. Si bien pueden coexistir en un mismo paciente, las nefropatías que cursan con sín-

   Poliarteritis nodosa    Enfermedad de Kawasaki   Vasculitis de pequeños vasos    Granulomatosis de Wegener    Síndrome de Churg-Strauss    Poliangeitis microscópica    Púrpura de Schönlein Henoch    Crioglobulinemia mixta esencial    Angeitis leucocitoclástica cutánea Síndrome de Goodpasture Disproteinemias y paraproteinemias   Mieloma múltiple   Macroglobulinemia de Waldenstrom   Amiloidosis   Enfermedad por cadenas ligeras   Glomerulonefritis fibrilar o inmunotactoide   Crioglobulinemias Nefropatía diabética Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide Enfermedades infecciosas   Glomerulonefritis proliferativa endocapilar difusa (aguda postinfecciosa)   Glomerulonefritis de la endocarditis bacteriana   Glomerulonefritis por derivaciones auriculoventriculares (nefritis de shunt)  Otras infecciones bacterianas (leptospirosis, melioidosis, salmonelosis, shigelosis, cólera, lepra, sífilis)   Glomerulonefritis asociada a virus (VIH, VHB, VHC, hantavirus)  GN por parásitos (malaria, esquistosomiasis, leishmaniasis, filariasis, triquinosis, estrongiloidiasis, opistorquiasis) Neoplasias Nefropatías hereditarias   Síndrome de Alport   Hematuria benigna familiar (enfermedad de las membranas basales delgadas)   Síndrome uña-rótula   Síndrome nefrótico congénito   Enfermedad de Fabry Miscelánea   Lesiones glomerulares tras el trasplante renal   Nefropatía del embarazo   Nefropatía por radiación   Nefropatía por obesidad mórbida VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmnodeficiencia humana. *Formas proliferativas.

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Glomerulonefritis: concepto y clasificación. Etiopatogenia de las glomerulonefritis TABLA 3

Clasificación en función del complemento de las lesiones glomerulares

Etiopatogenia de las glomerulonefritis

Gomerulonefritis con disminución del complemento

Las enfermedades glomerulares son un grupo heterogéneo de entidades. La mayoría de las GN primarias son de origen  Glomerulonefritis proliferativa endocapilar, incluyendo la glomerulonefritis postinmunológico. Sin embargo, es más frecuente el daño gloestreptocócica merular secundario, en el seno de una enfermedad sistémica,   Glomerulonefritis mesangiocapilar como la diabetes o la hipertensión. Secundarias El glomérulo es un vaso especializado con dos compo  Crioglobulinemia mixta esencial nentes fundamentales: células y matriz extracelular. Durante   Lupus eritematoso sistémico   Asociada a endocarditis infecciosa el desarrollo del daño glomerular se activan procesos de regulación del número de células y del fenotipo celular y del Otras enfermedades renales en las que puede existir disminución del complemento depósito de matriz extracelular. Como consecuencia de estos Enfermedad ateroembólica por émbolos de colesterol procesos, la morfología de las enfermedades glomerulares es Púrpura trombótica trombocitopénica, síndrome urémico-hemolítico. muy dispar y oscila entre la normalidad óptica del síndrome nefrótico de cambios mínimos, al exceso de células de la GN postinfecciosa y a la práctica sustitución TABLA 4 del ovillo glomerular por matriz Síntomas y signos de enfermedad glomerular agrupados por diagnósticos histológicos extracelular acelular en los estadios Glomerulonefritis Síndrome Síndrome Hematuria Insuficiencia HTA Complemento avanzados de obsolescencia glonefrótico nefrítico recidivante renal merular. Cambios mínimos ++++ Rara Rara No↑ A pesar de la heterogeneidad Membranosa +++ Común Común No↑ etiológica y morfológica, los factoFocal y segmentaria ++ Común Común N res que controlan la celularidad y el ↓ Mesangiocapilar ++ ++ + Común Común depósito de matriz extracelular, deMesangial IgA ++ ++ Común Común N nominados en conjunto mediadores Rápidamente progresiva ++ ++ Siempre Común N de la inflamación, son comunes a Proliferativa endocapilar + ++++ Muy frecuente Común ↓oN muchas enfermedades glomerulaHTA: hipertensión arterial res, y, en general, a los procesos de inflamación y fibrosis de otros órganos. Primarias

TABLA 5

Clasificación de las glomerulonefritis en función de la edad Síndrome predominante Síndrome nefrótico

Síndrome nefrítico

Edad Inferior a 15 años

Entre 15 y 65 años

Superior a 65 años

Cambios mínimos

Nefrepatía membranosa

Nefropatía membranosa

GN segmentaria y focal

Cambios mínimos

Diabetes

GN segmentaria y focal

GN segmentaria y focal

Diabetes

Nefroangiosclerosis

GN mesangiocapilar

Nefropatía IgA

Nefropatía IgA

Hematuria benigna

Nefropatía del LES

GN rápidamente progresiva

GN proliferativa endocapilar Nefropatía IgA

GN mesangiocapilar

Vasculitis

Nefritis hereditaria

GN rápidamente progresiva GN proliferativa endocapilar

GN: glomerulonefritis; LES: lupus eritematoso sistémico.

drome nefrótico no suelen presentar síndrome nefrítico y viceversa, tal y como se recoge en la tabla 4. 3. Hipocomplementemia. El consumo de complemento es frecuente en la mayoría de las GN, pero sólo en unas muy concretas este consumo es de tal magnitud como para inducir hipocomplementemia (tabla 5). Por último, también resulta práctico clasificar los distintos tipos histológicos de GN en función de la localización de los depósitos visibles en la microscopía óptica y electrónica, como queda reflejado en la figura 1.

GN proliferativa endocapilar

Factores desencadenantes de la lesión glomerular Factores inmunológicos La inmunidad desempeña un papel fundamental en el desencadenamiento de muchos tipos de lesiones glomerulares (tabla 6).

Inmunidad humoral Existen depósitos locales de anticuerpos en varias GN, y la transferencia pasiva de anticuerpos desencadena la lesión glomerular. Multitud de antígenos pueden causar una respuesta inmune nefritogénica. Los anticuerpos pueden reaccionar con antígenos fijos de la matriz extracelular o de las células glomerulares. Los anticuerpos anti-membrana basal glomerular (MBG) reaccionan con el dominio NC1 de la cadena α3 y α4 del colágeno IV humano. Los anticuerpos causantes de la nefropatía membraMedicine. 2011;10(82):5525-31   5527

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Enfermedades del sistema nefrourinario

Célula mesangial Cápsula de Bowman Célula epitelial

Membrana basal

Depósitos subepiteliales GN aguda postinfecciosa GN membranosa Depósitos mesangiales Nefropatía IgA GN esclerosante y focal Nefropatía mesangial IgM GN rápidamente progresiva

Depósitos subendoteliales Depósitossubendoteliales subendoteliales Depósitos IgA NefropatíaIgA IgA Nefropatía mesangiocapilar tipo GN mesangiocapilar mesangiocapilartipo tipoIII GN rápidamente progresiva GN GN rápidamente rápidamenteprogresiva progresiva

Depósitos intremembranosos GN membranosa GN mesangiocapilar tipo II

Fig. 1. Depósitos inmunes en las glomerulonefritis primarias y secundarias. GN: glomerulonefritis.

TABLA 6

Participación de la inmunidad en el desencadenamiento del daño glomerular Inmunidad humoral Anticuerpos frente a antígenos fijos Matriz extracelular Antígenos celulares Antígenos extrarrenales atrapados en el glomérulo Anticuerpos frente a antígenos solubles: formación de inmunocomplejos En la circulación, con depósito posterior en el glomérulo in situ Inmunidad celular Regulación de la producción de anticuerpos Efecto lesivo directo

nosa experimental de Heymann se unen a una proteína de la membrana del podocito (gp330, megalina) y el inmunocomplejo resultante se deposita en el exterior de la célula con localización subepitelial. Recientemente se ha identificado la endopeptidasa neutra (NEP) como un aloantígeno del podocito del recién nacido que es el objetivo de los anticuerpos maternos en los casos raros neonatales de nefropatía membranosa en hijos de mujeres con mutaciones en ese gen. Los anticuerpos frente a antígenos intrínsecos del glomérulo pueden ocasionar daño renal por interferencia con la función del antígeno (por ejemplo, activación o antagonismo de receptores) o por fijación de un complemento que active la liberación de mediadores de la inflamación o la muerte celular. Algunos anticuerpos forman inmunocomplejos al reaccionar con antígenos no glomerulares que están en forma soluble en la circulación o localmente, con antígenos previa-

mente depositados en el glomérulo (in situ). Los inmunocomplejos mantienen un equilibrio dinámico con el antígeno y el anticuerpo libre y pueden depositarse en el mesangio (por ejemplo, en la nefropatía IgA), en la pared capilar en localización subepitelial (nefropatía membranosa) o en ambas localizaciones y además subendoteliales (nefropatía lúpica). Un exceso de IgA1 circulante, una anomalía del receptor para IgA o la alteración de la estructura de la IgA podrían contribuir al depósito mesangial de IgA en la nefropatía IgA. El depósito de inmunocomplejos desencadena la lesión glomerular por dos mecanismos fundamentales: activación del complemento (complejo de ataque a la membrana en el caso de la nefropatía membranosa) y activación de receptores Fc. Los inmunocomplejos pueden eventualmente ser aclarados y desaparecer.

Inmunidad celular Los linfocitos T regulan la respuesta inmune humoral, pero existen menos datos sobre su participación en la lesión directa del glomérulo. El número de linfocitos T en los glomérulos normales es escaso, pero está aumentado en varias GN. La participación de la inmunidad celular parece especialmente importante en la GN rápidamente progresiva, donde la interferencia terapéutica con las respuestas inmune tipo Th1 mejora la evolución de la enfermedad y disminuye la producción de autoanticuerpos en modelos experimentales. En la nefropatía de cambios mínimos existen anomalías de la función de los linfocitos T y factores circulantes que aumentan la permeabilidad glomerular a proteínas en animales de experimentación.

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Glomerulonefritis: concepto y clasificación. Etiopatogenia de las glomerulonefritis

Activación inespecífica de la inflamación En algunos casos, la activación inespecífica de la inflamación puede causar o agravar el daño glomerular. Por ejemplo, la inyección de lipopolisacárido bacteriano (“endotoxina” bacteriana) o del factor de necrosis tumoral (TNF-α;) causa daño glomerular en animales de experimentación y agrava la evolución de las GN experimentales. Si bien no existe consenso sobre la capacidad del factor nefrítico y de los anticuerpos frente al citoplasma de neutrófilos (ANCA) para causar daño glomerular, ambos podrían ser ejemplos de activación inespecífica de la inflamación. El factor nefrítico es un autoanticuerpo IgG que reacciona con la convertasa de C3 de la vía alternativa, C3bBb, estabilizándola frente a la disociación por el factor H. Esto favorece una activación continua del complemento en la GN membranoproliferativa hipocomplementémica. Los ANCA contribuyen a la activación de neutrófilos.

Cambios en el microambiente celular Entre los cambios del microambiente celular que causan lesión glomerular están los trastornos metabólicos, las alteraciones de la matriz extracelular y los depósitos extracelulares. La hiperglucemia modifica directamente el comportamiento de células renales cultivadas, como la producción de citocinas y de matriz extracelular, y la tasa de muerte celular por apoptosis. Además, la hiperglucemia condiciona la aparición de productos de glucosilación avanzada de proteínas (AGE). Los AGE modifican la función o estabilidad de proteínas y activan a los receptores específicos (RAGE) que median la producción de citocinas, matriz extracelular y moléculas de adhesión, además de modular la proliferación celular. Las lipoproteínas, concretamente las LDL, desencadenan respuestas potencialmente lesivas en células mesangiales cultivadas como proliferación, síntesis de matriz, de citocinas y de factores quimiotácticos. Existen glomerulopatías humanas caracterizadas por el depósito glomerular de matriz extracelular anormal como, por ejemplo, el colágeno III, un colágeno intersticial que está ausente del glomérulo normal. La diabetes también altera la composición de la matriz extracelular y esto influye el fenotipo celular. En la amiloidosis, la enfermedad por depósito de cadenas ligeras o cadenas pesadas, y en las GN fibrilar e inmunotactoide existen depósitos proteicos extracelulares, sin que estén bien caracterizados los mecanismos de daño renal.

Factores hemodinámicos Los factores hemodinámicos han sido implicados en la nefropatía hipertensiva y en la lesión glomerular con reducción de masa renal. El aumento mecánico de la presión y el estiramiento modifican la biología de distintas estirpes celulares. Concretamente, aumenta la producción de matriz extracelular de las células mesangiales por un mecanismo mediado por el factor transformador de crecimiento β1 (TGF-β1), esti-

mula la producción del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) por células endoteliales e induce apoptosis mediada por angiotensina II en podocitos. La hipoxia consecuencia de la isquemia induce la producción de citocinas, como la IL-1, IL-8, PDGF y factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), aumenta la expresión del receptor letal Fas y puede causar la muerte celular por apoptosis.

Tóxicos Existen varios tóxicos capaces de causar daño glomerular. Adriamicina y puromicina son tóxicos para los podocitos y causan síndrome nefrótico en ratas. El veneno de la serpiente habu causa mesangiolisis. El tóxico de mayor interés en patología humana es la verotoxina de las cepas de E. coli que causan síndrome urémico hemolítico. Esta toxina se une a receptores glucolipídicos de la membrana celular, que son especialmente abundantes en las células endoteliales glomerulares expuestas al TNFα, penetra en la célula e inhibe la síntesis de proteínas.

Agentes infecciosos Los agentes infecciosos pueden producir toxinas (como la verotoxina) o desencadenar respuestas inmunes anómalas o frente a antígenos microbianos (por ejemplo, GN postinfecciosa o infección por el virus de la hepatitis C [VHC]) que contribuyen al daño renal. Las nefropatías asociadas al parvovirus B19 y al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se asocian a la infección de células glomerulares. En concreto, la infección de podocitos por el VIH explica todas las características de la nefropatía por el VIH, incluyendo la desdiferenciación y proliferación de podocitos que son consecuencia de la expresión de las proteínas virales Nef y Vpr.

Factores genéticos Los factores genéticos pueden ser causa de la nefropatía glomerular, pero también pueden influir sobre la predisposición al desarrollo de la lesión glomerular, sobre la progresión de la misma y sobre la respuesta al tratamiento. El estudio de estos factores, junto con el desarrollo del proyecto del genoma humano y las perspectivas de la terapia génica supone una gran revolución en la Medicina, en general, y en la Nefrología en particular. Los defectos genéticos que afectan a la matriz extracelular o a la función celular ocasionan lesiones glomerulares en el animal de experimentación y en el ser humano. Su estudio ha contribuido a delimitar la contribución de los distintos componentes del glomérulo a las manifestaciones de la patología glomerular. Así, las mutaciones de genes que codifican proteínas de la matriz extracelular dan lugar inicialmente a microhematuria y, solo al progresar el daño, a proteinuria. Pro el contrario, los defectos de proteínas podocitarias, especialmente de las del diafragma de filtración glomerular, dan lugar a proteinuria y síndrome nefrótico. Medicine. 2011;10(82):5525-31   5529

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Enfermedades del sistema nefrourinario

La afectación más conocida de la matriz extracelular es el síndrome de Alport, causado por mutaciones de genes que codifican cadenas del colágeno IV (sobre todo α5, pero en ocasiones α3 o α4), que tienen como consecuencia un defecto en el depósito de otras cadenas de colágeno IV (la MBG de Alport consta de cadenas α1 y α2, un patrón fetal, en vez de α3, α4 y α5), lo que aumenta sensibilidad de la MBG a la digestión por metaloproteinasas. En los últimos años, se han identificado varios genes humanos que codifican proteínas del podocito, cuyo déficit causa síndrome nefrótico familiar. El déficit de nefrina, una proteína del diafragma del poro de filtración del podocito, causa el síndrome nefrótico finlandés. Llamativamente, en pacientes con síndrome nefrótico adquirido, frecuentemente está alterada la expresión de esta y otras proteínas del diafragma de filtración, y este trastorno mejora con tratamientos con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de receptores de angiotensina II (ARA II). En general, los defectos de proteínas del diafragma de filtración causan síndrome nefrótico. Las mutaciones de genes que codifican factores de transcripción de podocitos como WT1 y LMX1B causan proteinuria con manifestaciones extrarrenales consecuencia de la acción de estos factores en otras células. Los déficits de lecitín-colesterol acil-transferasa (LCAT) o de α-galactosidasa A (enfermedad de Fabry) también causan nefropatías glomerulares consecuencia de la acumulación de lípidos en células glomerulares. Recientemente ha generado interés la predisposición a la lesión glomerular como consecuencia de los polimorfismos de genes (variantes de la normalidad) implicados en la respuesta inmune o en la expresión de matriz extracelular u otros mediadores de la inflamación sobre la predisposición, progresión o respuesta al tratamiento. Las variantes de la normalidad determinan diferencias en los niveles de expresión o actividad de estos factores. También pueden predisponer a la lesión glomerular de diversas causas mutaciones heterocigotas de genes expresados en podocitos como CD2AP. En animales de experimentación se ha descrito una predisposición genética hacia la progresión del daño renal, independientemente de la etiología de la nefropatía. Un fenómeno similar puede existir en el ser humano, ya que el 15-20% de los pacientes en diálisis tienen familiares de primer grado en diálisis, aunque su nefropatía no sea hereditaria.

Mecanismos básicos y evolución del daño glomerular En el desarrollo del daño glomerular distinguimos varias etapas. Por razones docentes vamos a exponerlas por separado, aunque se solapen en el tiempo.

Desencadenamiento La causa de la lesión glomerular puede dañar directamente a las células o a la matriz glomerular, pero la consecuencia más grave es la producción de otros mediadores de la inflamación que amplifican el daño glomerular. En el caso de las GN

primarias de causa inmune, la activación del complemento y de receptores Fc de las células glomerulares serían los principales mecanismos de ampliación de la lesión.

Ampliación y mantenimiento Como consecuencia del factor desencadenante se producen tres respuestas que ayudan a amplificar y mantener el daño glomerular:

Quimiotaxis de leucocitos El reclutamiento de neutrófilos es un hecho precoz de diversas nefropatías inmunes experimentales. El complemento, los eicosanoides, el factor de agregación plaquetaria (PAF), las quimiocinas y las moléculas de adhesión participan en este proceso. El infiltrado por neutrófilos es transitorio y, por ello, es difícil de observar en glomerulopatías humanas, excepto que la clínica sea muy florida. Posteriormente, son sustituidos por macrófagos y, en menor cuantía, por linfocitos T. Este cambio se asocia a una evolución en el patrón glomerular de producción de mediadores de la inflamación, con disminución de los que promueven el reclutamiento de neutrófilos y el aumento de los que atraen macrófagos. El incremento transitorio de macrófagos glomerulares es evidente incluso en nefropatías no clásicamente inflamatorias como la nefropatía diabética.

Proliferación, lesión y pérdida de células glomerulares La proliferación de células glomerulares, especialmente de las mesangiales, es un hecho frecuente en las GN, e implica un aumento de las tasas de mitosis y apoptosis, con predominio de la mitosis. Habitualmente no ha existido una fase previa de pérdida de células mesangiales, aunque esto sí ocurre en el caso de la nefritis experimental por anticuerpos anti-Thy-1. En este caso, la proliferación de las células mesangiales tiende a restablecer la estructura mesangial, pero puede originar la formación de lesiones proliferativas focales. La lesión de los podocitos y la pérdida de capilares glomerulares también son frecuentes. La podocitopenia es un fenómeno precoz en la nefropatía diabética que está presente en otras nefropatías glomerulares que evolucionan a glomeruloesclerosis focal y segmentaria.

Expansión de la matriz extracelular El incremento en la producción y depósito de matriz extracelular, con cambios en su composición, es un fenómeno precoz y frecuente en las GN.

Resolución La resolución del daño glomerular implica la restauración de la celularidad y la matriz normal. Este proceso requiere:

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Glomerulonefritis: concepto y clasificación. Etiopatogenia de las glomerulonefritis

1. El remodelamiento de la matriz extracelular por la liberación de plasmina y metaloproteinasas de matriz, y por el cese de la producción de matriz. 2. La normalización de la celularidad glomerular, que implica el cese de la quimiotaxis de leucocitos y el eflujo o apoptosis de los ya presentes en el glomérulo. La normalización del número de células mesangiales requiere la proliferación cuando ha habido pérdida de células o la apoptosis del exceso de células. Un fenómeno controvertido es la posible recuperación del número de podocitos. En principio, son células terminalmente diferenciadas que, como las neuronas, no se dividen. Se ha planteado que puedan regenerase a partir de células epiteliales de la cápsula de Bowman. 3. El remodelamiento de los capilares glomerulares (angiogénesis). Puede producirse la resolución del daño glomerular como consecuencia de una maniobra terapéutica o de forma espontánea. La resolución espontánea indica que existen factores endógenos con propiedades antiinflamatorias y antifibróticas, que en algún momento predominan sobre los que tienden a mantener y ampliar el daño glomerular. Entre los posibles mediadores de la resolución están las citocinas, los antiinflamatorias (IL-4, IL-10, IL-13, TGF-β1), los inhibidores de citocinas (sTNFR, IL-1RA), las proteinasas, las moléculas antitrombóticas, las proteínas reguladoras del complemento, la matriz extracelular, los eicosanoides antiinflamatorios (lipoxinas, ácido 15(S) hidroxieicosatetranoico) y el óxido nítrico. Asimismo, los reguladores de la apoptosis y del ciclo celular, las moléculas antioxidantes y las HSP contribuyen al remodelamiento del número de células.

Progresión y fibrosis

inflamatorio mononuclear (linfocitos y macrófagos), fibrosis intersticial y atrofia tubular. Asimismo, es frecuente que haya lesión vascular. La patogenia de la lesión tubulointersticial ha despertado mucho interés porque su magnitud se correlaciona mejor con el pronóstico de la función renal que la magnitud del daño glomerular. Entre los factores que contribuyen al daño intersticial destacan el paso de mediadores de la inflamación a los capilares postglomerulares que bañan los túbulos, la filtración de mediadores de la inflamación por el glomérulo y el efecto tóxico de la proteinuria. Así, por ejemplo, se ha comprobado que la eliminación urinaria de diversas citocinas está aumentada durante la lesión glomerular. La proteinuria persistente y la exposición a citocinas pueden dañar las células epiteliales tubulares y activarlas para expresar citocinas y moléculas de adhesión, y actuar como células presentadoras de antígenos a los linfocitos T. Existe también una teoría mecánica que sugiere que la formación de adhesiones entre el ovillo glomerular y la cápsula de Bowman determina que el filtrado glomerular diseque el epitelio tubular de su membrana basal, creando fibrosis peritubular, lo que termina con la atrofia del túbulo y fibrosis intersticial.

Bibliografía recomendada

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El daño glomerular puede evolucionar a un estadio de cicatrización glomerular, caracterizado por la desaparición progresiva de las células glomerulares, y por la aparición de matriz extracelular cicatricial. La progresión del daño glomerular se debe a la persistencia de la causa que lo originó o, a pesar del cese de la causa original, a un fallo de los mecanismos de reparación glomerular. Por ejemplo, la apoptosis de células mesangiales normaliza el número de células mesangiales en las GN proliferativas, pero si la tasa de apoptosis es excesiva puede llevar a una hipocelularidad glomerular. En otro ejemplo, una lesión glomerular que cause pérdida de podocitos hace que los podocitos supervivientes se hipertrofien para cubrir el capilar glomerular, con lo que están más expuestos a los cambios hemodinámicos.

Lesión tubulointersticial Todas las glomerulopatías crónicas progresivas se asocian a una lesión tubulointersticial caracterizada por un infiltrado

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