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• VICTOR HUGO VAZQUEZ HERNANDEZ

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FARMACOLOGÍA DEL SNC DOPAMINA NORADRENALINA SEROTONINA ENCEFALINAS

La sustancia negra es un grupo de cuerpos celulares cuyos axones largos inervan al estriado, un componente de los ganglios basales. Estas neuronas constituyen una de varias vías neurales importantes que utilizan DOPAMINA como su neurotransmisor. Esta vía es llamado nigro-estriatal. Este circuito neuronal es crítico para la iniciación y modulación del movimiento. La muerte celular en la sustancia negra es la causa de la Enfermedad de Parkinson, un desorden caracterizado por temblor, rigidez y la incapacidad de iniciar movimientos.

Síntesis y almacenamiento de dopamina

Depleción de catecolaminas en la depresión conductual por la reserpina (A) Conejos son inyectados con reserpina (5 mg/kg intravenosamente) muestran sedación conductual extrema

(B) La administración posterior de DOPA (200 mg/kg intravenosamente) revierte el efecto sedante

Neurona dopaminérgica

Cocaína

Mecanismo de acción de cocaína

Anfetaminas

Mecanismo de acción de las anfetaminas

Grupos de neuronas dopaminérgicas (A) Tracto nigroestriatal (B) Vía mesolímbica (C) Vía mesocortical

Enfermedad de Parkinson

Circuito de los ganglios basales

Receptores dopaminérgicos

Bloqueo farmacológico de los RD2

Inyección subcutánea de un antagonista de los receptores D2 Haloperidol (1 mg/kg peso), estas ratas tratadas tardan 3 minutos con las patas delanteras inmóviles sobre la barra, a diferencia de los neonatos que no son tratados, en pocos segundos retiran las patas de la barra

Los fármacos antipsicóticos producen sus principales efectos terapéuticos (disminución de los síntomas psicóticos, por ejemplo, ilusiones y alucinaciones), al bloquear a los receptores D2 en las terminales nerviosas de las neuronas dopaminérgicas del VTA hacia las estructuras subcorticales límbicas. El mecanismo por el cual la excesiva estimulación dopaminérgica de estas estructuras producen síntomas psicóticos no es claro.

PUENTE O PROTUBERANCIA

Dentro del puente se encuentra la formación reticular, no es una estructura como tal sino un grupo de 100 núcleos pequeños formando una red que juegan un papel importante en la atención, sueño, el despertar, tono muscular. Uno de los núcleos es el locus coeruleus, un grupo de neuronas que distribuyen sus axones a muchas áreas del forebrain. Estas neuronas son la fuente principal de todas las neuronas que utilizan el neurotransmisor NORADRENALINA.

Recibe impulsos de un o y otro lado del cerebelo y de los que van de la médula hacia el mesencéfalo. Contiene los núcleos de los nervios craneales del V al VIII.

Otro de los núcleos importantes en la formación reticular son los núcleos del rafé dorsal y medial. Estos dos grupos de neuronas son la fuente de la mayoría de las neuronas en el SNC que utilizan SEROTONINA como su neurotransmisor

Síntesis

Farmacología de la Sinapsis Noradrenérgica

Grupos de neuronas noradrenérgicas

Papel de la Noradrenalina Regula el ciclo sueñovigilia. Las neuronas del LC disparan tónicamente en un estado de vigilia, mientras durante el sueño estas no disparan potenciales de acción. En respuestas a algunas amenazas , el disparo neuronal del LC puede ocasionar ansiedad, por que se aumenta la liberación de NE en la amígdala y otras regiones límbicas

Fenilefrina – agonista α1 Isoproterenol – agonista β Los animales fueron monitoreados para determinar la cantidad de tiempo que permanecen despiertos o dormidos Cada fármaco individualmente aumenta el tiempo que los animales permanecen despiertos y la combinación produce un efecto más fuerte. Estos resultados muestran que tanto los receptores α1 y β participan en la vigilia mediada por NA

Otras funciones de NA La estimulación de los receptores β adrenérgicos en la amígdala produce una mejor memoria para estímulos que son codificados bajo una emoción fuertemente negativa, lo que facilita recordar los estímulos que predicen peligro. Sin embargo, este mecanismo podría contribuir al desorden llamado estrés postraumático, por lo que antagonistas de los receptores β adrenérgicos como el propanolol, son investigados como posible tratamiento para disminuir la memoria traumática. En el laboratorio, la administración de antagonistas α2 adrenérgicos, tal como yohimbina, que incrementa el disparo neuronal del LC al bloquear los autorreceptores presinápticos inducen miedo y ansiedad tanto en animales y humanos.

Los opiáceos (morfina y heroína), que se unen a receptores μ opioides, inhiben el disparo del LC y por lo tanto son ansiolíticos, entre muchas otras funciones. Con la administración crónica, aparecen adaptaciones celulares dentro de las neuronas del LC que producen tolerancia y dependencia. Al retirar la administración de los opiáceos, las neuronas del LC disparan a frecuencias muy altas que contribuye al síndrome de abstinencia de los opiáceos, aumentando la frecuencia cardíaca, la presión arterial y diarrea.

Por esta razón, agonistas de los receptores α2 adrenérgicos, como la clonidina, son utilizados para tratar el síndrome de abstinencia por su capacidad de estimular los autorreceptores e inhibir el disparo neuronal

Papel de la Noradrenalina Hambre y conducta alimentaria

El NPH recibe entradas noradrenérgicas del LC , y cuando es inyectado en cantidades bajas directamente en el NPH en ratas despiertas, produce una robusta alimentación en ratas que no fueron privadas de alimento. Este efecto se debe a la activación de receptores α2 localizados en la postsinápsis.

Inhibidores de la recaptura de NA

PUENTE O PROTUBERANCIA

Dentro del puente se encuentra la formación reticular, no es una estructura como tal sino un grupo de 100 núcleos pequeños formando una red que juegan un papel importante en la atención, sueño, el despertar, tono muscular. Uno de los núcleos es el locus coeruleus, un grupo de neuronas que distribuyen sus axones a muchas áreas del forebrain. Estas neuronas son la fuente principal de todas las neuronas que utilizan el neurotransmisor NORADRENALINA. Otro de los núcleos importantes en la formación reticular son los núcleos del rafé dorsal y medial. Estos dos grupos de neuronas son la fuente de la mayoría de las neuronas en el SNC que utilizan SEROTONINA como su neurotransmisor

La serotonina ha sido presentado en la cultura popular como el culpable en casi todos los males o vicios de los seres humanos, lo que incluye: DEPRESIÓN

ANSIEDAD OBESIDAD VIOLENCIA

DROGADICCIÓN

Síntesis de Serotonina

Triptófano – Tristeza (Depresión) Este estudio fue realizado en mujeres que habían tenido episodios depresivos recurrentes, y recayeron por que ya no estaban bajo prescripción médica. A un grupo se les dio mezcla de aminoácidos sin triptófano y a otros con triptófano. La mezcla que contenía triptófano no tuvo efecto sobre su estado de ánimo, mientras que la mezcla que carecía de triptófano provocó en dos tercios de la población un aumento en los síntomas depresivos.

Sinapsis Serotoninérgica

Receptores de Serotonina

Receptores 5-HT1A

La serotonina generalmente tiende a reducir el apetito y la ingesta de alimento tanto en animales como en seres humanos, lo que explica que la activación de los autorreceptores 5-HT1A, produce un aumento en el apetito y la sobrealimentación. Un segundo efecto de la activación de los receptores 5-HT1A es reducir la ansiedad, tanto en humanos y en modelos animales de ansiedad. Buspirona, un agonista de los receptores 5TH1A es prescrita como ansiolítico. Estos hallazgos nos indican que la serotonina, al activar a los receptores 5-HT1A, está involucrado en la regulación de conducta alimentaria, ansiedad, regulación de la temperatura corporal y la motivación por el consumo de alcohol.

Receptores 5-HT2A

Cuando se administran agonistas de los receptores 5-TH2A a roedores, produce un fenómeno que se llama “sacudida de la cabeza”, una medición útil de la estimulación de estos receptores en estas especies. Se cree que drogas que producen alucinaciones como la LSD, estimulan los receptores 5-HT2A. Risperidona y Clozapina son medicamentos antiesquizofrénicos que bloquean tanto a los receptores 5-HT2A y receptores dopaminérgicos D2 y D4.

Farmacología de la sinapsis serotoninérgica

Proyecciones serotoninérgicas en el SNC

ANTIDEPRESIVOS 1. TRICÍCLICOS: Imipramina, Desipramina

2. INHIBIDORES DE LA MAO: Fenelzina

3. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA: Fluoxetina, Sertralina

4. INHIBIDORES MIXTOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA: Venlafaxina

Inhibidores de la recaptura de serotonina selectivos (SSRIs)

Inhibidores de la MAO

PERIACUEDUCTO GRIS (PAG) Sistema de analgesia del encéfalo y la médula espinal (supresión de dolor) La estimulación local de las neuronas del PAG produce analgesia. Estas neuronas liberan ENCEFALINAS. El PAG es rico en receptores a opioides, haciéndolo un sitio importante para la analgesia inducida por morfina

En 1974, dos diferentes laboratorios identificaron un péptido en extractos de cerebro y otros tejidos que imitaban la actividad opiácea y que podían unirse a receptores opioides. Ellos le dieron el nombre de ENCEFALINA, que significa “en el cerebro”.

A través de biología molecular se encontró que hay tres pro-péptidos largos y que cada uno es codificado por diferentes genes. Estos péptidos largos son llamados: Prodinorfina (254 aminoácidos) Pro-opiomelanocortina o POMC (267 aminoácidos Proencefalina (267 aminoácidos)

Receptores opioides Los receptores están acoplados a proteínas G inhibidoras que interactúan con tres efectores celulares: canales de calcio, canales de potasio y la adenililciclasa.

Ligandos endógenos: endorfinas y encefalinas y dinorfinas.

Distribución de los receptores opioides en el SNC

Acciones inhibidoras de los opioides endógenos

Transmisión del dolor en la médula espinal

ANALGÉSICOS

A los fármacos capaces de aliviar el dolor, sin alterar significativamente el estado de conciencia, se les llama analgésicos.

Narcóticos Actúan a nivel del SNC

Antiinflamatorios no esteroideos Modificadores de la respuesta de los tejidos.

Opiodes y dolor

Los analgésicos opioides naturales proceden del jugo de la planta Papaver somniferum (opio). Del opio se extraen la morfina, la codeína, tebaína, papaverina. En el pasado se les denominaba analgésicos narcóticos porque presentan efectos sedantes e hipnóticos

Se utilizan para el tratamiento del dolor de mediana a gran intensidad. Son los fármacos de elección en pacientes con dolor grave, que no se puede aliviar con agentes menos eficaces. Algunos son tan potentes que se usan en la anestesia general; como el fentanilo.

Morfina

Es el fármaco prototipo y el que más se utiliza con fines terapéuticos. Se caracteriza por activar con gran afinidad y potencia los receptores mu, tanto en el sistema aferente como en el sistema eferente. También actúa a nivel del sistema límbico y cortical, de esta forma no sólo suprime la sensación dolorosa sino que disminuye la percepción desagradable o angustiosa del dolor, sustituyéndola por una sensación de bienestar.

Efectos secundarios de los opioides •

La depresión respiratoria es el problema más frecuente, ya que bajo su efecto la frecuencia respiratoria disminuye progresivamente. Es poco frecuente pero se presenta en pacientes con insuficiencia respiratoria, enfermedad cardíaca, y en personas de 70 años.

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Los efectos centrales incluyen sedación, somnolencia, dificultad para concentrarse, mejoría en el estado de ánimo, euforia.

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Estreñimiento. Disminuye la motilidad intestinal. Ya que el estreñimiento es un efecto inevitable, el médico debe prevenirlo con una dieta rica en fibra, y si es necesario, la administración regular de laxantes.

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Están contraindicados en personas asmáticas, insuficiencia hepática o renal, arritmias, etc.