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• Argenis Jose Gomez

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República Bolivariana de Venezuela Ministerio del Poder Popular Para la Educación Superior Universidad Nacional Experimental “Francisco de Miranda” Ciencias de la Salud Medicina Farmacología II

Estrógenos, gestágenos y anticonceptivos hormonales sexuales Bachilleres: Manuel Lugo CI 24.308.399 Maria Quemba CI 23.827.784 Andres Camelo CI 21.667.799 Liseth Niño CI 20.408.084

Santa Ana de Coro, Enero 2016 Diferenciación gonadal y sexual

Diferenciación gonadal y sexual. La determinación y diferenciación sexual son procesos sucesivos que implican el establecimiento del sexo genético o cromosómico del cigoto en la concepción. La determinación del sexo gonadal o primario explica la organogénesis de biforfismo sexual en el cual se define por el código genético, y por último, el sexo fenotípico o secundario que dará la especifidad de cada sexo en la época de desarrollo. La determinación sexual está relacionada con el control gonadal, mediante factores como esteroides y secreciones peptidasa principalmente, para el desarrollo de ovarios o testículos, es decir, la feminización y masculinización. La principal función del cromosoma Y, es llevar la diferenciación gonadal hacia la formación del testículo y asegurar la espermatogenesis mediante una organización gestacional a los 45 días de gestación. Las primeras células diferenciadas son las de Sertoli que rodean las células germinales y las células de Leydig que forman el mesenquima de las células intersticiales en la semana 60 de gestación. Y gracias al gen SRY que se fija con el ADN y el cromosoma X ocurre la completa diferenciación. Las células de Sertoli segregan una sustancia inhibitoria del conducto de Muller que avanza por difusión y disuelve este conducto paramesogenico. Mientras las células de Leydig secretan testosterona a la 9 semana de gestación junto con receptores adrenergicos para la formacion intriseca y extrinsica de los órganos masculinos. La semana 16 de gestación es el punto maximo de secrecion de testorona con valores que varían entre 200-600 pg dl. En ausencia del cromosoma Y, se desarrolla el ovario despues de la semana 12, donde el feto muestra signos de esteroidogenesis en el cual sigue su curso para formar y desarrollar organos con el conducto de Muller. La unidad hipotalamo (GnRH) - hipofisiaria (FSH y LH), secretaran en la estas hormanas en la vida fetal, infancia, niñez y pubertad. Cuya secrecion varia en el sexo. En el hombre lo hace de forma pusatil y constante, mientras que las mujeres lo hace de manera pulsatil pero ciclica con aumento preovulatorio para su correcta ovulacion. Estrógenos: Son hormonas sexuales esteroideas de tipo femenino los ovarios, la placenta y por las glándulas suprarrenales.

producidos

por

Composición quimica y clasificación: El principal producto es la hormona natural 17B-estradiol, cuyos metabolitos son el estranol y estriol. CLASIFICACION NATURALES Estradiol Estrona Valerato

SINTETICOS Etinilestradiol Mestranol Quinestrol

NO ESTEROIDEA Dietilestibestrol Dienestrol Clorotrianiseno

ANTAGONISTAS Tanoxifeno Clonefeno Tanloxifeno

Mecanismo de acción Las hormonas estrogénicas penetran a las células diana por difusión. El estrógeno (estradiol) se une a los receptores específicos en citoplasma y el núcleo de las células diana. Los receptores estrogénicos tipo 1 se ubican en el endometrio, células del CA de mama, estroma ovárico e hipotálamo. Mientras que los tipos 2 se ubican en riñones, huesos, cerebro, corazón, pulmones, próstata y endotelio. La unión hormona – receptor modifica la transcripción genética del ADN causando una respuesta coactivadoras para este fin. Acciones Farmacológicas Tiene múltiples acciones en diferentes sistemas. En las características sexuales generales se observa el desarrollo sexual secundario que implica un desarrollo en la estimulación del ciclo reproductivo que en lo largo de las variaciones cíclicas de estrógenos ocasionan los cambios característicos en los órganos genitales: la proliferación de la mucosa uterina y vaginal, el aumento de la secreción del cuello y la turgencia de las mamas; la caída en la concentración de estrógenos provoca la atrofia y la necrosis de la mucosa uterina, que se desprende. También trata el desarrollo del útero, vagina, vulva y trompas de Falopio. Favorece el desarrollo mamario, crecimiento de los conductos, estroma y disposición de grasas. A nivel óseo facilita el cierre de epífisis y su mantenimiento. A nivel del SNC actúan a nivel hipotálamo – hipófisis que modifica la estimulación de GnRH, también modifican el estado de ánimo, secreción de las hormona progesterona y la estimulación del libido. En los efectos metabólicos y cardiovasculares tienen actividad anabólica, en el cual retienen nitrógeno, agua, sodio más la estimulación de aldosterona por síntesis del SRRA que conducen a la formación de edemas. Contrarrestaran la hormona PTH y bloquea las citocinas implicadas en la reabsorción ósea. En dosis supra fisiológicas que usan en preparados anticonceptivos reducen la tolerancia a la glucosa, causando hiperglucemia. Aumenta los triglicéridos (VLDL) y reducen los LDL mejorando su perfil lípidos y efectos cardiovasculares.

Aumenta la secreción de progesterona, estrógenos, cortisol, hierro y cobre. Reduce la actividad enzimática del hígado produciendo retención de bilirrubina en este, pero irónicamente aumenta la secreción de otras proteínas. Puede provocar colestiasis por cambios enzimáticos a nivel biliar. Altera la síntesis de los factores de coagulación específicamente en los factores II, VII, IX y X disminuyendo la adhesividad plaquetaria. A nivel del epitelio vascular aumenta la secreción de oxido nítrico, tromboxano A y prostaciclinas disminuyendo su consistencia. Y por último a nivel de la piel y anexos causan cambios en su consistencia, tiendo mayor producción de acné y caída del cabello. Farmacocinética Absorción: Se absorben bien por cualquier vía, aunque el estradiol tiene baja biodisponibilidad por VO por inhibición intestinal. Los sintéticos como el etinilestradiol se absorben bien por VO por su lenta metabolización. Otras vías de absorción son transcutanea y tópica en la mucosa vaginal, para el estradiol. Distribución: Los estrógenos naturales se transporta mediante la albumina y globulinas por todos los sistemas, incluyendo la BHE. Metabolización: El estradiol se oxida en estroma y estriol en el cual sufren conjugaciones para evolucionar en glucoronidas y sulfatos reduciendo su actividad. Los estiltenos tienen reactivas intermediarios de tipo semiquinona y quinina que pueden ser responsables de creación de carcinógenos. Eliminación: Biliar, urinario y heces que a nivel intestinal se puede reabsorber. Reacciones adversas: Dependen de diversos factores: - Dosis administradas - Duración del tratamiento - Administración sola en conjunta de gestágenos - Sexo de la persona Nauseas y mareos que ceden en semanas, hiperplasia del endometrio que evoluciona a CA de endometrio, metrorragia y menorragia si no se administra junto a un gestágenos. Tensión e hipersensibilidad de las mamas, melanomas, litiasis biliar, hipercalcemia, ginecomastia, sofocos. Los efectos se agravan en pacientes CA de próstata y de mamas. Indicaciones Terapéuticas: Insuficiencia ovárica (mujeres pre y pos menopáusicas), hipogonadismo, hemorragias funcionales uterina, dismenorrea, CA de mama y próstata. Antiestrogenos

Características químicas Los antiestrógenos más conocidos son el clomifeno y el tamoxifeno. Ambos son derivados del trifeniletileno.

Mecanismo de acción: Actúan en los receptores estrogénicos de los tejidos sensibles a estas hormonas, como son las mamas, el hueso o el endometrio, y ejerciendo también un efecto de retroalimentación en la hipófisis antagonizando con los estrógenos endógenos Clomifeno Acciones farmacológicas: Bloquea la señal estrogénica inhibidora en el eje hipotálamo- hipofisario, incrementa la secreción de FSH, mecanismo Feed-Back positivo, provoca la descarga de LH y la ovulación, la eficacia se aprecia en el paciente que no ovula como consecuencia de disfunción hipotalámica, ovarios poliquisticos o amenorrea tras la utilización de anticonceptivos Características farmacocinéticas: Se absorbe muy bien por vía oral. En gran parte se elimina por la bilis, de forma que el 50 % se expulsa por las heces; la semivida es de unos 2 días. Reacciones adversas: sofocos debidos a su acción antiestrogènicas como en la menopausia, pérdida de cabello, fatiga, visión borrosa, fatiga, mareo, erupciones cutáneas, sangrado uterino e hiperestimulaciòn ovárica Aplicaciones terapéuticas: Para la Inhibición del crecimiento de tumores mamarios que muestran una concentración elevada de receptores estrogénicos y progesterónicos.. La respuesta inhibidora dura unos 7-18 meses, pero a veces persiste varios años. El tamoxifeno puede actuar también a nivel hipotálamohipofisario, aumentando la secreción de gonadotropinas. Además, tiene efectos agonistas estrogénicos sobre el hueso (acción antirresortiva), útero (proliferación endometrial), hígado (reducción de los niveles de LDL) y área urogenital (mejora la vaginitis atrófica). Tamoxifeno Características farmacocinéticas Se absorbe muy bien por vía oral. Se metaboliza en el hígado. Es eliminado principalmente por la bilis y muestra una cinética de eliminación bifásica, siendo su semivida inicial de 7-14 horas y la terminal de 7 días.

Reacciones adversa: En general es bien tolerado porque las reacciones son escasas y moderadas. Puede producir sofocos, náuseas, vómitos, sangrado vaginal y alteraciones menstruales. En los primeros días puede producir un pequeño aumento del tumor y dolor óseo, debido a la acción estrogénica inicial, pero después se resuelven. En pacientes con metástasis ósea puede provocar hipercalcemia. Aplicación terapéutica: La dosis en el cáncer de mama es de 10 mg, 2 veces al día; si la respuesta es inadecuada, se puede aumentar hasta 20-40 mg, 2 veces al día. INHIBIDORES DE LA AROMATASA La aromatasa es un complejo sistema enzimático que transforma los andrógenos testosterona y androstenodiona en estradiol y estrona, respectivamente. La enzima está presente en ovario, testículo, placenta y otros tejidos extragonadales (mama y tejido adiposo) y en el hipotálamo, Los inhibidores de la aromatasa pueden actuar de dos maneras: específica, por fijarse al sitio de la enzima, e inespecífica, por fijarse al citocromo P-450. La aminoglutetimida es una inhibidora inespecífica de la aromatasa que inhibe también la colesterol-desmolasa y la 11b-hidroxilasa, por lo que, además de reducir los niveles de estrógenos, reduce la síntesis de A dosis bajas (250 mg), sin embargo, su actividad es más selectiva sobre la aromatasa y llega a reducir los niveles de estrógenos sin afectar los de los glucocorticoides La testolactona ha mostrado también su eficacia en el tratamiento Gestágenos Son un grupo de hormonas esteroideas con actividad progestacional, es decir favorecedoras del embarazo. Su principal representante es la progesterona. Características químicas La hormona natural es la progesterona que, al ser rápidamente metabolizada en el hígado, no es útil por vía oral. Existen derivados sintéticos con estructura asteroidea (estrógenos),andrógenos, los derivados sintéticos pueden poseer, con diversa intensidad, diferentes actividades hormonales y también de antagonista sobre alguno de estos receptores. Clasificación: a) Derivados de la progesterona y 17a-hidroxiprogesterona: por vía oral, acetatos de clormadinona, megestrol y medroxiprogesterona; por vía parenteral, acetato de medroxiprogesterona, acetofénido de

dihidroxiprogesterona acetofenona.

(algestona),

caproato

de

hidroxiprogesterona

y

b) Derivados de la testosterona: por vía oral: etisterona y dimetisterona. c) Derivados de la 19-nortestosterona: levonorgestrel (derivado del noretinodrel), el desogestrel, el gestodeno y el norgestimato. d) Derivados de la 19-norprogesterona: nomegestrol. e) Antagonistas de la progesterona: la mifepristona Receptor de la progesterona: Es una proteína ubicada dentro de las células. Es activada por la hormona esteroidea progesterona. En humanos, el RP es codificado por un solo gen PGR residente en el cromosoma 11q22. Características y actividad Abunda en las células hormonodependientes, su síntesis es promovida por los estrógenos; esto explica que determinados tejidos necesiten la acción favorecedora previa del estrógeno para que después pueda actuar la progesterona. La afinidad por la progesterona es específica y elevada. La unión a la progesterona favorece el transporte al núcleo, donde cada subunidad (a y b) se unirá a sitios distintos: la proteína A se une a una región específica del ADN, mientras que la B se une a proteínas cromosómicas. Es esencial que ambos sitios sean ocupados para que se exprese la acción de la hormona, lo que produce aumento de la síntesis de determinadas proteínas; no estimula, sin embargo, el crecimiento celular, como lo hacen los estrógenos, quizá porque la existencia del complejo progesterona-receptor en el núcleo. Control de receptores estrogénicos y progesterónicos Tanto el estrógeno natural como los sintéticos incrementan la cantidad de receptores de progesterona y provocan un cambio en su coeficiente de sedimentación, promoviendo así la fijación de la progesterona a su receptor. Además, con frecuencia se aprecia en la progesterona una acción antiestrogénica, que más bien habría que calificar como modificadora de la acción del estrógeno. La progesterona, en efecto, reduce la concentración de receptores estrogénicos en el citoplasma celular, así como el número de complejos estrógeno-receptor en el núcleo; de este modo, la progesterona, secretada fisiológicamente después del estrógeno, evita la estimulación y el desarrollo excesivos promovidos por el estrógeno, que podrían causar hiperplasia e, incluso, neoplasia. Al disminuir la actividad estrogénica y puesto que ésta es favorecedora de la síntesis de receptores gestagénicos, la progesterona inhibe la producción de sus propios receptores. Acciones de los gestágenos

-

Progesterona

En el útero previamente influido por el estradiol, la progesterona estimula el desarrollo y la actividad del endometrio secretor. en el primer caso, el endometrio será receptivo al blastocisto, mientras que en el segundo lo rechazará. al descender la concentración de progesterona, la mucosa se desprende; el descenso de progesterona constituye el medio más eficaz de provocar la menstruación. En el útero gestante, la progesterona deprime su excitabilidad y, de este modo, reduce la contractilidad. En las glándulas endocervicales, la secreción acuosa producida por estrógenos se transforma en secreción viscosa. En la trompa reduce la secreción de células caliciformes y aumenta la actividad de las células ciliares, facilitando así el paso del óvulo. Al término del embarazo, la lactación sobreviene bajo la acción de la prolactina, después que descienden los niveles de estrógenos y gestágenos. Gestágenos sintéticos La actividad biológica de estos productos difiere notablemente ya que cambian su actividad gestágena, su actividad antiestrogénica y su actividad androgénica. además, ciertas modificaciones moleculares consiguen cambiar la velocidad de absorción hasta períodos muy prolongados, con niveles bajos pero suficientes para conseguir determinados efectos. Características farmacocinéticas La progesterona por vía oral se metaboliza con tal rapidez en el hígado que resulta ineficaz, de ahí que se deba administrar en soluciones oleosas por vía parenteral; de este modo, aunque su aclaramiento plasmático sea rápido, la acción en los tejidos se prolonga durante todo el día. Reacciones adversas Las principales reacciones adversas se relacionan con su acción androgénica, apareciendo acné, hirsutismo y aumento de peso. cuando se emplean para regular las alteraciones menstruales, pueden producir retrasos de la menstruación, menor flujo menstrual, disminución de la libido, tendencia al sueño, atrofia de la mucosa vaginal y candidiasis. Aplicaciones terapéuticas hemorragia funcional uterina, dismenorrea, endometriosis y CA de endometrio. Antagonistas de la progesterona La mifepristona es un derivado 19-noresteroide relacionado con la noretisterona, que se une al receptor de la progesterona, por el que presenta una afinidad 5 veces mayor que la hormona; se comporta como antagonista

competitivo. Entre sus aplicaciones destacan la inducción de la menstruación, la anticoncepción poscoito (insegura), la inducción del aborto (400-800 mg en una sola dosis), la evacuación del útero del feto muerto y la inducción del parto, aunque en este caso se desconoce todavía la repercusión que pueda tener en el feto. Anticonceptivos Hormonales: La actividad anticonceptiva de naturaleza farmacológica se lleva a cabo, principalmente, con sustancias de carácter hormonal o antihormonal que llegan a modificar de manera sustancial los mecanismos de ovulación, fecundación o implantación del huevo fecundado en la mujer e inhiben la espermatogénesis o modifican la actividad de los espermatozoides en el varón. No siempre es fácil y en ocasiones resulta imposible separar la acción estrictamente antifecundatoria de una acción propiamente abortiva; incluso surgen preparados que asocian una sustancia hormonal con otras con claro carácter abortivo, como son las prostaglandinas. Estrógenos y Gestágenos Tipos de Fármacos: De los estrógenos orales más utilizados encontramos etinilestradiol y, en menor grado encontramos el mestranol, cuyas potencias estrogénicas son iguales en el humano. El etinilestradiol tiene un tiempo máximo de 1-2 horas, se metaboliza por conjugación y desaparece del plasma casi en su totalidad a las 24 horas. Por ello debe tenerse muy en cuenta que la biodisponibilidad varía de un individuo a otro (entre el 20 y el 65 %), así como la semivida (de 13 a 27 h); esto repercute en las amplias diferencias que se observan en los niveles estacionarios del producto, con su lógica repercusión sobre la eficacia anticonceptiva. El mestranol es transformado en etinilestradiol. De los gestágenos encontramos que son muchos los utilizados y podemos encontrarlos de acción combinada con estrógenos (linestrenol,norgestrel, levonorgestrel, desogestrel y gestodeno) y de manera unitaria (medroxiprogesterona). La absorción estrogénicas suele ser completa por vía de administración oral y su acción será variable, con un tiempo máximo de 1-3 horas y una semivida de 5-25 horas Tipos de Administracion: 

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Forma combinada: Es la más utilizada; en ella se asocian el estrógeno y el gestágeno en tres posibles combinaciones; las dosis son muy variadas Preparados monofasicos: mantienen una dosificación fija y constante del estrógeno y el gestágeno; se administran diariamente por vía oral desde el 5.° día a partir de la menstruación y se mantienen durante 3 semanas. La suspensión está seguida de menstruación

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Preparados bifasicos: Son secuenciales. En los primeros 10-14 días se emplea un estrógeno solo o asociado a una dosis pequeña de gestágeno, en los días restantes hasta completar las 3 semanas se mantiene la misma dosis de estrógeno, pero se aumenta la de gestágeno. Preparados trifasicos: son también secuenciales. Las dosis de estrógeno y gestágeno se administran a dosis distintas en los períodos inicial, medio y final del tratamiento. Se intenta con ello conseguir un patrón de relación estrógeno/gestágeno más fisiológico Forma unitaria: Contienen gestágenos solos; se pueden administrar de forma continuada, es decir, diaria por vía oral, o de forma plurimensual cuando se administran formas depot por vía IM. En algunas países se utilizan implantes subcutáneos de silastic con levonorgestrel (36 mg), que producen anticoncepción efectiva durante 5 años. Preparados post-coito: Se han empleado gestágenos solos o altas dosis de estrógenos 2-5 mg/día de etinilestradiol).

Mecanismo de Acción: Es admitido de forma universal la eficacia casi completa de los anticonceptivos hormonales, esto se debe a su acción conjunta en todos los niveles la función hipotálamo-hipofisaria, la ovárica y el tuboendometrio vaginal. Los anticonceptivos hormonales de acción combinada actuaran a nivel del hipotalamo-hipofisis donde tendrán una gran acción inhibitoria a nivel de adenohipofisis ya que el estrógeno inhibe la secreción de gonadotrofina y también inhibirá las hormonas LH, FSH; impidiendo así el desarrollo y, maduración folicular e impidiendo también la ovulación. Los anticonceptivos que solo contienen gestágenos tiene un mecanismo de acción que se basara en la acción sobre el endometrio donde lo atrofiaran y evitaran su amidación del ovulo evitación así su fecundación.

Reacciones Adversas Nauseas, Cefalea, Vomito, Aumento de peso, Alteración de tolerancia a la glucosa (mujeres diabéticas), Hipersensibilidad mamaria, Oligometrorragia, Trombosis, Hipertensión, Aumento de riesgo de cáncer de Cervix y Mamas. Otros anticonceptivos femeninos 1. análogos de la gnrh: La molécula de gnrh originan sustancias que se comportan como antagonistas y como agonistas. la acción mantenida de los agonistas llega a desensibilizar los receptores de gnrh, tanto hipofisarios como gonadales, provocando así inhibición de la liberación de gonadotropinas. 2. antagonistas de la progesterona: Se ha demostrado la eficacia de la mifepristona administrada una vez al mes hacia el final de la fase lútea. 3. gestágeno incorporado en dispositivos intrauterinos los dispositivos intrauterinos ocasionan una respuesta inflamatoria del endometrio que impide

la implantación del óvulo ya fecundado; a ello se suma la acción fagocítica de células plasmáticas y macrófagos capaces de fagocitar el blastocisto y los espermatozoides. 4. agentes espermicidas: Se utilizan solos o incorporados a diafragmas vaginales. Los más utilizados son el nonoxinol-9 (nonilfenoxipolioxietilénetanol), el cloruro de benzalconio y otros agentes surfactantes o iónicos. Anticonceptivos masculinos 1. fármacos con acción hormonal: La administración de testosterona exógena suprime la secreción de gonadotropinas en el hombre e inhibe la espermatogénesis; al mismo tiempo, contrarresta la inhibición de la secreción de testosterona endógena, evitándose así la pérdida de la libido y de la potencia. se utiliza el enantato de testosterona. 2. fármacos no hormonales: El gossypol es un naftalfenol que se encuentra en la planta de algodón y actúa sobre los tubos seminíferos. Administrado a la dosis de 20 mg durante 60 días, produce reducción del número total de espermatocitos (pero no azoospermia) y pérdida de la motilidad; una vez conseguida la reducción de espermatozoides, se puede disminuir la dosis.