• Author / Uploaded
• claudia

Citation preview

Guías de práctica clínica Esclerosis múltiple

Guías de práctica clínica Esclerosis múltiple

Dr.C José Antonio Cabrera Gómez Especialista de II Grado en neurología Profesor e Investigador Titular

KWWSERRNPHGLFREORJVSRWFRP

La Habana, 2009

Editorial Ciencias Médicas Guías de práctica clínica. Esclerosis múltiple / José Antonio Cabrera Gómez et al. La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2009. (Guías de práctica clínica) [X], 63 p.: gáf., tab.

Incluye anexos. WL 360 Esclerosis Múltiple / quimioterapia Agentes Inmunosupresores / uso terapéutico Factores Inmunológicos / uso terapéutico Guías de Práctica Clínica como Asunto

Edición: Dra. Giselda Peraza Rodríguez Diseño: Yisleidy Real Llufrío Emplane: Tania Sánchez

ISBN 978-959-212-394-6

© Colectivo de autores, 2009 © Sobre la presente edición: Editorial Ciencias Médicas, 2009

Editorial Ciencias Médicas Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas Calle 23 e/ N y O Edificio Soto, Vedado, La Habana, 10400, Cuba. Correo electrónico: [email protected] Fax: 333063. Télex: 051 1202 Teléfonos: 832 5338, 833 0267

Autores Dr.C José Antonio Cabrera Gómez Especialista de II Grado en neurología Profesor e Investigador Titular MsC. Karina Romero García Profesora Auxiliar de Psicología DrC. Alina González Quevedo Vicedirectora en Investigaciones Dra. Rosa Lara Rodríguez Especialista en neurología Dr. Ariel Osmany Gómez García Especialista de II Grado en neurología Profesor de neurología DrC. Giselle Pentón Rol Especialista de II Grado en inmunología Dra. Elizabeth Hernández González Especialista de II Grado en medicina interna Lic. Yanely Real González Licenciada en defectología Dra. Idoris Núñez Lahera Especialista de I Grado en neurología Dra. Nancy Echazabal Santana Especialista de II Grado en neurología Dra. Ana María Ramos Cedeño Especialista en farmacología Dr. Jorge Martín Cordero Jefe del Grupo Nacional de Medicina Física y Rehabilitación

Contenido Esclerosis múltiple como problema de salud / 9 Definiciones necesarias/ 10 Contenido de estas guías de práctica clínica / 12 Usuarios/ 14 Elaboración/ 15 Aprobados / 19 Interferones beta / 22 Acetato de glatirámero (Copaxone)/ 23 Mitoxantrone (Novantrone) / 23 Natalizumab (Tysabri) / 23 Interferones beta / 25 Acetato de glatirámero/ 28 Mitoxantrone/ 29 Natalizumab/ 30 Inmunoglobulina intravenosa (Intacglobín) / 31 Interferón alfa 2-b (Heberon alfa) / 31 Biomodulina T/ 32 Oxigenación hiperbárica y picadura de abejas/ 34 Factor de transferencia y ozonoterapia/ 34 Consulta y revisores externos/ 35 Implementación de las GPC/ 40 Anexo 1/ 45 Anexo 2/ 59

7

Introducción

Este documento se creó para la introducción de las Guías de práctica clínica (GPC) basadas en la evidencia, que consisten, en la formalización de la revisión de la literatura con transparencia y sistematicidad. En este caso se evaluó el tratamiento con drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en la esclerosis múltiple (EM).

Esclerosis múltiple como problema de salud Es una enfermedad inflamatoria crónica y neurodegenerativa progresiva del sistema nervioso central (SNC), en la que la apoptosis de los oligodendrocitos, al parecer, es el paradigma inicial, con el reclutamiento secundario del sistema inmune, fundamentalmente la microglia y los linfocitos que afectan los axones y la mielina y, que, en las fases progresivas, con el tiempo, se va compartimentalizando en el sistema nervioso central de forma aislada, sin influencias sistémicas. El concepto de EM ha sufrido cambios, como también la conducta a seguir con los enfermos. La especialización y el grado de complejidad de los síntomas y signos que presentan estos pacientes obligan a trazar estrategias generales, pero además individuales, ya que cada enfermo es uno y no es igual al otro, por lo que en el concepto actual intervienen un grupo de neurólogos, neuropsicólogos, fisiatras, técnicos de rehabilitación, licenciados de cultura física, urólogos, personal de enfermería especializado, trabajadores sociales, logofoniatras, entre otros, concepto que está prevaleciendo en los países desarrollados.

Historia natural y epidemiología de la esclerosis múltiple La enfermedad se puede quedar en su evolución natural en diversas etapas, por lo que se puede encontrar como hallazgo de autopsia, pero en la mayoría de los casos evoluciona hacia el estado de atrofia del encéfalo y de la médula espinal.

La EM es la primera causa de mayor grado de invalidez neurológica en adultos jóvenes. En el mundo, esta enfermedad es más frecuente en las zonas nórdicas. Cuba tiene un riesgo medio entre 5 y 30 casos/100 000. Las cifras de prevalencia se conocen en la provincia de Cienfuegos y se encuentran entre 10 y 25,5/100 000 (Cabrera-Gómez J.A., López O., 1990) (Cabrera-Gómez J.A., Rivera-Olmos V., 2000). En la actualidad, hay registradas 1 235 personas con EM y 70 % de ellas mujeres, quienes presentan diversos grados de discapacidad neurológica (RealGonzález Y., Cabrera-Gómez J.A. et al., 2005). Además, la mortalidad de estas personas es algo menor si se compara con la que ocurre en la población cubana, por lo que las consecuencias de las afectaciones de los sistemas funcionales producen un impedimento grave y mala calidad de vida. Definiciones necesarias Después de realizar el diagnóstico de la EM mediante el interrogatorio, el cuadro clínico y los exámenes complementarios, se define la forma clínica que presenta el paciente, muy importante para determinar la conducta que se ha de seguir. Las formas clínicas consisten en: Forma clínica inicial. Se caracteriza por un evento sugestivo de enfermedad desmielinizante: neuritis óptica, mielitis, defecto motor agudo, ataxia aguda y oftalmoplejía aguda, con imágenes sugestivas de EM en la resonancia magnética nuclear (RMN). El diagnóstico precoz permite hacer intervenciones terapéuticas para retrasar el desarrollo de la enfermedad, clínicamente definida. Forma clínica brote-remisión (EM-ER). Se fundamenta su diagnóstico mediante los criterios internacionales McDonald et al., en el que es fundamental la presencia de 2 recaídas y 2 localizaciones, en esencial, la sustancia blanca del encéfalo/médula espinal. Forma clínica secundaria progresiva (EM-SP). Con brotes sobreañadidos o sin estos, se presenta de 10 a 15 años, luego de una EM-ER. Forma primaria progresiva. Cuyo diagnóstico debe tener confirmación clínica, pero también en la resonancia magnética nuclear y la presencia de bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

Necesidad de estas guías de práctica clínica Justificación Es de destacar que la mortalidad de las personas con EM es algo menor si se compara con la que ocurre en población cubana, pero como enfermedad neurodegenerativa, su progresión causa un alto grado de discapacidad 10

neurológica, con deterioro de las funciones neurológicas, afectación del impedimento y de su calidad de vida. Un mismo paciente con EM puede tener variabilidad en el diagnóstico y en el tratamiento (anamnesis, exploración física, pruebas complementarias, criterios de derivación al especialista de neurología), lo cual depende del centro o del médico al que haya acudido. Todo esto puede producir distintos resultados clínicos, en el consumo de medicamentos inmunosupresores e inmunomoduladores y desconcierto en las personas afectadas por la EM que consulten a distintos profesionales para obtener una segunda o una tercera opinión. La GPC sobre la realización del tratamiento inmunomodulador e inmunosupresor en la EM también se justifica por su ausencia en Cuba, ya que existe gran cantidad de publicaciones y materiales de desigual calidad. La elaboración y posterior actualización de esta guía proporcionará el marco para presentar una síntesis de la mejor evidencia disponible y mejores recomendaciones. Finalmente, tanto las personas con EM, como los profesionales de la salud, los políticos, los gestores sanitarios, los servicios asistenciales y, en definitiva, la sociedad en general, tendrían acceso a los instrumentos, como quiere ser esta guía, que permitan contrastar la calidad asistencial y su eficiencia. Por esta razón, también se considera que existe la necesidad de una GPC basada en la evidencia para el tratamiento inmunomodulador e inmunosupresor en la EM.

Objetivos La finalidad de estas guías es generar recomendaciones acerca de la utilización óptima del tratamiento con drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en las personas con EM en Cuba, en el ámbito de la atención primaria de salud y, también, en la atención especializada, fundamentalmente en la neurológica ambulatoria. Numerosos ensayos clínicos han demostrado la eficacia de varias drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras, en cuando a la disminución de: recaídas, progresión y mortalidad; con una mejoría evidente en el impedimento y la calidad de vida de las personas afectadas con EM.

Beneficios esperados La introducción de estas GPC para el tratamiento con drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en la EM influirá positivamente en los parámetros de salud establecidos por la Organización Mundial de la Salud para esta enfermedad: 1. Disminución de la progresión de la enfermedad. 11

2. Disminución del número e intensidad de las recaídas. 2. Disminución del deterioro, la discapacidad, el impedimento. 4. Mejor calidad de vida. Según se señaló antes, la EM es la primera causa de mayor grado de invalidez neurológica en adultos jóvenes. En su evolución natural, 8 años después de su comienzo, la persona con esta enfermedad presenta limitaciones para caminar distancias; a los 20 años necesitan de algún tipo de soporte unilateral o bilateral; a los 30 escasamente pueden dar pasos pero, además, se afectan numerosos sistemas funcionales como son: visuales, tallo cerebral, cognitivos, vesicales, intestinales, sexuales y sensoriales, con la consecuente mala calidad de vida (Weinshenker B.G., Rice G.P.A., Noseworthy J.H., Cariere W., Baskerville J., Ebers G., 1991). Una GPC para realizar la terapia inmunomoduladora o inmunosupresora, basada en la mejor evidencia disponible, tiene la ventaja de poder beneficiar, tanto a médicos, como a pacientes. A los médicos, porque les orienta en la atención óptima de la enfermedad y también en la utilización adecuada de los recursos sanitarios disponibles. A las personas afectadas, porque se benefician de una atención homogénea y de calidad contrastada. Las características de este problema de salud conllevan a la necesidad de una adecuada coordinación entre niveles asistenciales (médicos de atención primaria, secundaria y terciaria) y, muy especialmente, a los neurólogos. De esta manera, un grupo importante de personas con EM se pueden tratar y seguir en su evolución por cualesquiera de los profesionales antes citados, ya que esta GPC pretende homogeneizar los criterios del tratamiento inmunomodulador e inmunosupresor entre los diferentes profesionales, y crear un clima fluido de comunicación y de entendimiento entre ellos.

Contenido de estas guías de práctica clínica Esta GPC abordará exclusivamente la aplicación de inmunomoduladores e inmunosupresores. No incluirá otros posibles tratamientos de la EM como son los que se realizan en la fase aguda de las recaídas, ni el de neurorehabilitación, que serán evaluados en otras guías en el futuro. Tampoco incluye el uso de otras drogas inmunomoduladoras que no tengan eficacia confirmada en la enfermedad. Esta GPC no aborda los criterios de medicamentos de medicina alternativa o procedimientos neurorestaurativos como células madres, neuroprotectores y factores de crecimiento neural.

12

Aspectos clínicos Las preguntas clínicas y su distribución estructurada que ayudaron a la elaboración de estas GPC, para enfocar la búsqueda de la evidencia que sea relevante para las personas con EM, el personal médico y otros profesionales que trabajan con ellos fueron las siguientes: 1. ¿Es útil iniciar el tratamiento con drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras, tempranamente, después que una persona se le diagnostique esclerosis múltiple? Si es afirmativo: ¿cuál o cuáles serían las drogas eficaces? 2. ¿Se debe considerar el tratamiento con una droga inmunomoduladora en pacientes seleccionados, con un primer ataque sugestivo de EM y que tenga el riesgo de presentar la enfermedad? Si es afirmativo: ¿cuál o cuáles serían las drogas eficaces? 3. ¿Debe ser el tratamiento con drogas inmunomoduladoras para las personas con EM limitado por: la frecuencia de las recaídas, edad o el grado de discapacidad? 4. ¿Cuáles deben ser las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras que se han de recomendar a las personas con EM? 5. ¿Cuáles deben ser las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras que se deben utilizar para las diversas formas clínicas de la EM? 6. ¿Son los tratamientos utilizados actualmente en la EM eficaces en la disminución de: recaídas, progresión y discapacidad en la EM? ¿Cuáles serían recomendados en la actualidad? 7. ¿Cuáles de los medicamentos inmunomoduladores e inmunosupresores se deben utilizar cuando es una persona con EM de empeoramiento progresivo? De acuerdo a estas preguntas se elaboraron estas GPC para buscar la evidencia que sea relevante a las personas con EM. Este es el punto de partida de la revisión sistemática de la literatura que permitirá comparar los diversos tratamientos con drogas inmunosupresoras e inmunomoduladoras.

Población diana de estas recomendaciones Esta GPC se centra en las personas adultas (mayores de 18 años) con EM en cualquiera de sus formas clínicas: forma brote-remisión, forma secundaria progresiva y forma primaria progresiva. La Guía se centra en el tratamiento inmunosupresor e inmunomodulador de la EM y no aborda la problemática de la enfermedad en niños ni en embarazadas.

13

Usuarios El grupo que desarrolló esta GPC incluyó a los individuos de todos los grupos de profesionales relevantes, tanto de la atención primaria, como los de la secundaria y la terciaria. En este análisis participaron: 1. Neurólogos, médicos de familia, especialistas y profesionales de todas las provincias de Cuba. 2. Se tuvo en consideración las opiniones de las personas con EM e investigadores relacionados con el tema, como son: bioquímicos, inmunólogos, estadísticos, en fin, profesionales con experiencia en el tema y, especialmente, miembros de la Sección Cubana de EM. El propósito clave de estas GPC en el tratamiento con drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en la EM fue el de mejorar a las personas afectadas y sus expectativas en cuanto a la enfermedad que padecen. Por este motivo se pidió la valoración de las personas con EM, quienes enviaron sus comentarios relacionados con la elaboración de estas GPC. Esta valoración se tuvo en cuenta para el informe final de las GPC. Luego de analizados estos comentarios, es de destacar que fueron muy útiles para mejorar los cuidados a los pacientes, la experiencia y las expectativas de estos. También participaron, en la discusión de los medicamentos profesionales con EM, los cuales ayudaron a asegurar que la evidencia tuvo en cuenta sus puntos de vista y preferencias y sugerencias, las que fueron incorporadas antes de la distribución de este manuscrito. Los usuarios diana de estas GPC estuvieron claramente definidos y el objetivo de estas fue servir de instrumento para el tratamiento inmunosupresor e inmunomodulador de la EM, para mejorar la atención a las personas con esta enfermedad en los 3 niveles de atención médica. Los principales usuarios de estas GPC son: 1. Médicos de familia y atención primaria. 2. Especialistas de medicina general integral. 3. Neurólogos. 4. Inmunólogos. 5. Fisiatras. 6. Psicólogos. 7. Imagenólogos. 8. Licenciados en enfermería. 9. Otros usuarios de los 3 niveles de atención neurológica del país y en todas las provincias de Cuba (Ver Anexo 1.2). 14

Un resumen breve de los especialistas y sociedades que participaron, de alguna manera, en la confección de estas GPC se puede apreciar en el (Anexo 1.2). Estas GPC han sido pretextadas en la práctica para su posterior validación antes de su amplia implementación. Esto le permitió al grupo elaborador de la guía obtener información sobre la factibilidad de esta en la práctica y la aceptación de las recomendaciones. Para lograr el objetivo de estas GPC se hicieron las actividades siguientes que sirvieron de evaluación en su ejecución, antes de su posterior validación.

Elaboración Los autores se ajustaron y se adhirieron a la ejecución de estas guías de la manera siguiente: Estas GPC contienen información clara sobre la búsqueda bibliográfica, lo que incluye bases de datos u otras fuentes y los términos de búsqueda empleados. Se fundamenta en una revisión sistemática de los estudios publicados y de metaanálisis de los ensayos clínicos aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo.

Estrategia de la búsqueda Para la realización de estas GPC relacionadas con el tratamiento inmunomodulador e inmunosupresor en la EM se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura, mediante una estrategia diseñada previamente para este propósito y se contó con una documentalista de apoyo independiente (Ver Anexo 2). En una primera etapa, las búsquedas fueron restringidas a revisiones sistemáticas, metaanálisis y guías de práctica clínica. Los criterios de inclusión fueron las personas con EM y los términos de búsqueda correspondientes a terapias inmunomoduladoras e inmunosupresoras.

Desarrollo de la búsqueda de literatura Se planificó la búsqueda de toda la literatura relacionada con el tratamiento con drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en la EM por los diferentes integrantes del Panel de la Sección Cubana de Esclerosis Múltiple. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura relacionada con los tratamientos inmunomoduladores e inmunosupresores que han resultado eficaces en la EM. 15

Adicionalmente y en especial para estas GPC se analizaron los tratamientos con drogas inmunomoduladoras y otros procedimientos de uso común. El panel de autores evaluó los términos siguientes para la búsqueda: 1. Esclerosis múltiple. 2. Ensayos clínicos doblemente ciegos, controlados con placebo Fase III. 3. Eficacia de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras sobre la intensidad, frecuencia y tiempo libre de las recaídas, progresión de la enfermedad, discapacidad y mortalidad. Para la calificación de resultados se tuvo en consideración los términos siguientes: 1. Promedio anual de recaídas. 2. Intensidad de las recaídas. 3. Tiempo libre sin recaídas. 4. Tiempo para la progresión de la enfermedad. 5. Grado de disminución de progresión de la enfermedad. 6. Análisis de: mortalidad, discapacidad, impedimento y calidad de vida a largo plazo. Se evaluaron todos los tipos de estudio, pero para la ejecución de estas Guías prácticas se tuvieron en cuenta las evaluaciones de los estudios Clase I y Clase II que aportaran evidencias con comprobación científica sobre el tema. El origen de los artículos fue de revistas internacionales, de alto impacto en el campo de la neurología, la neuroinmunología, investigaciones básicas, fundamentalmente con revistas especializadas en el tema de la esclerosis múltiple. Las consultas y las búsquedas de la literatura se realizaron por los miembros del panel mediante softwares de utilización de referencias.

Documentación de la búsqueda en la literatura La búsqueda fue cuidadosamente documentada e incluyó la información siguiente: 1. Fecha de la búsqueda: se inició en enero de 2005, con un primer análisis en julio de ese mismo año y, luego, otro análisis en el mes de abril de 2006. Con una información general a todos los neurólogos y profesionales en julio de 2007. 2. La pregunta clínica fue ¿cuál es el impacto que tienen las terapias inmunomoduladoras e inmunosupresoras en la EM? 3. Se definieron los términos en cuanto a: recaídas, progresión de la enfermedad, grado de discapacidad neurológica y mortalidad. 4. Se consultaron las bases de datos: MEDLINE® citas bibliográficas con los resúmenes de 3 800 revistas, desde 1966 hasta 2006; EMBASE® citas 16

bibliográficas de 3 500 revistas, desde 1980 hasta 2006; Current Contents desde 1994 hasta 2006. 5. Fechas incluidas en la búsqueda: desde 1966 hasta 2007 (abril). 6. Se revisaron todos los resúmenes sobre el tema y para el análisis final se tuvo en cuenta, para los criterios de inclusión del análisis, que estos fueran ensayos clínicos Fase III, con estudios doblemente ciegos y controlados con placebo. 7. El resultado de este análisis demostró que habían 4 drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras que se podían considerar con los niveles de evidencia y recomendación aceptables como para avalar su recomendación, estos fueron: interferones beta, acetato de glatirámero, mitoxantrone y natalizumab. 8. Se realizó análisis de las drogas y procedimientos que se utilizan que, aunque no se hayan realizados estudios Fase III, se emplean comúnmente en la práctica médica, como son: inmunoglobulina intravenosa (Intacglobín), interferón alfa 2-b recombinante (Heberon alfa 2-b), biomodulina T, factor de transferencia, oxigenación hiperbárica, ozonoterapia y picadura de abejas y se analizaron todas las publicaciones existentes, independientemente de los niveles de evidencia y de recomendación. Los datos y la clasificación de la evidencia se realizaron teniendo en consideración los elementos siguientes: 1. Información de la cita: revistas de impacto y con estudios Fase III. 2. Elementos relevantes para la generalización del estudio. 3. Indicadores de la calidad del estudio. 4. Elementos de la relevancia de resultados. Se realizaron formularios de extracción de datos que se aplicaron a cada artículo incluido, estos son: 1. Primer autor. 2. Información de la cita: fecha de publicación y revista. 3. País en el que se desarrolló el trabajo. 4. Tipo de estudio. 5. Conclusiones. 6. Método estadístico. 7. Características de los pacientes (edad, género, criterios de inclusión y criterios de exclusión). 8. Intervención terapéutica (medicamento usado, sensibilidad del análisis, régimen y dosis). 9. Fidelidad del seguimiento del tratamiento (adherencia/cumplimiento, pérdida del sujeto o abandono). 17

Para la búsqueda bibliográfica de seleccionar la evidencia se combinó la especificidad con el uso de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en la EM, con la sensibilidad que incluyó a la selección de los ensayos clínicos controlados, doblemente ciegos controlados con placebo, con criterios de inclusión y exclusión bien definidos y con criterios de respuesta primaria y secundaria, con los requerimientos que se exigen en los estudios Fase III.

Criterios de inclusión Para la realización de estas GPC se incluyeron los artículos que cumplían los criterios siguientes: 1. Los artículos de ensayos clínicos controlados y aleatorizados o estudios de metaanálisis de los medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores en la EM. 2. Los ensayos clínicos incluyeron personas con EM, de acuerdo al criterio diagnóstico de McDonald et al., de cualquiera de las formas clínicas. 3. Los artículos incluían datos sobre las cuestiones siguientes: progresión de la enfermedad, comportamiento de las recaídas, resultados de los estudios de resonancia magnética de cada grupo de intervención y datos relacionados con la discapacidad y la mortalidad. Especial énfasis se hizo en la búsqueda de estudios de metaanálisis que evaluaran la eficacia de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras a largo plazo. 4. Se eligieron los resultados de los ensayos clínicos publicados en forma de artículos. Así mismo, se incluyeron los datos aportados por otras guías de práctica clínica, de otros grupos de elaboración de guías, estas fueron: − Especialmente de las GPC de la Academia Americana de Neurología: (Goodin D.S., Frohman E.M., Garmany G.P. Jr., Halper J., Likosky W.H., Lublin F.D., et al. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology 2002; 58(2): 169-178). − Comité Europeo para el Diagnóstico y Tratamiento de la EM (Comi G., Filippi M. Clinical trials in multiple sclerosis: methodological issues. Curr Opin Neurol 2005; 18(3): 245-252). − Comité Americano para el Diagnóstico y Tratamiento de la EM (Bryant J., Clegg A, Milne R. Systematic review of immunomodulatory drugs for the treatment of people with multiple sclerosis: Is there good quality evidence on effectiveness and cost? J. Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70: 574-579). − El Consorcio de Centros de Esclerosis Múltiple. 18

Criterios de exclusión Para los criterios de exclusión se tuvo en cuenta lo siguiente: 1. Estudios que evaluaban el uso de drogas inmunosupresoras o inmunomoduladoras que no fueran con estudios Fase III. 2. Estudios que evaluaran medicamentos para el tratamiento sintomático de la EM. Los miembros del Panel asignaron una clasificación en base a la evidencia para cada tipo de estudio de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en el tratamiento de la EM auxiliándose de formularios de recogida de datos. Se analizaron las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras que tenían evidencias científicas Clase I a y b. Para el análisis de la evidencia de los procedimientos y tratamientos de uso común se analizaron todos los estudios existentes, independientemente de los niveles de evidencia, es decir, desde los estudios Clase I hasta los estudios Clase IV. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura relacionada con los tratamientos inmunomoduladores e inmunosupresores en la EM. Se encontraron: 7 tratamientos aprobados, 8 tratamientos no aprobados oficialmente y 14 ensayos clínicos en Fase III, en lo que respecta a los medicamentos inmunomoduladores e inmunosupresores con este tipo de estudios. Para otros procedimientos y tratamientos de empleo común se analizaron: − Ensayos clínicos (oxigenación hiperbárica): 9. − Inmunoglobulina intravenosa (Intacglobín): 1. − Interferón alfa 2-b recombinante (Heberon alfa 2-b recombinante): 12. − Biomodulina T: 6. − Factor de transferencia: 1. − Picadura de abejas: 4. − Ozonoterapia: 4. De esta manera inicialmente se analizaron las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras que tenían evidencias científicas A en estudios Clase I con niveles de recomendación efectivos. Se seleccionaron los artículos de mayor calidad y se revisaron a texto completo los relacionados con los ensayos clínicos de 6 tratamientos aprobados en el mundo. Aprobados 1. Avonex (interferón beta 1-a). 2. Betaferon/Betaseron (interferón beta 1-b)/Betaferon (dosis 250 μg). BENEFIT. Betaferon® in Newly Emerging Multiple Sclerosis For Initial Treatment. 19

3. Copaxone (acetato de glatirámero). 4. Novantrone (mitoxantrona). 5. Rebif (interferón beta 1-a). 6. Tysabri (natalizumab). Se analizaron los resultados de los tratamientos con drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras y de otros procedimientos terapéuticos frecuentemente empleados. El resultado de este análisis demostró que había 6 drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras que se podían considerar con los niveles de evidencia y recomendación aceptables como para avalar su recomendación, por lo que para la confección de estas GPC el análisis se hizo de manera exclusiva con los medicamentos inmunomoduladores e inmunosupresores con eficacia confirmada con estudios Fase III. Estos medicamentos fueron los siguientes: 1. Inmunomoduladores: a) Interferones beta: interferón beta 1-b (Betaferon); interferones beta 1-a (Avonex y Rebif). Responsable del equipo: Dr. en ciencias José A CabreraGómez y colaboradores. b) Acetato de glatirámero (Copaxone). Responsable del equipo: Dr. Ariel Gómez García y colaboradores. c) Natalizumab (Tysabri). Responsable del equipo: Dra. en ciencias Giselle Pentón Rol y colaboradores. 2. Inmunosupresores: a) Mitoxantrone (Novantrone). Responsable del equipo: Dra. Rosa Lara y colaboradores. 3. Medicamentos inmomoduladores y otros procedimientos de uso común: a) Inmunomoduladores: inmunoglobulina intravenosa (Intacglobín), interferón alfa 2-b recombinante (Heberon alfa 2-b recombinante) y biomodulina T. Responsables del equipo: Dr. en ciencias José A Cabrera Gómez, Dra. Rosa Lara y colaboradores. 4. Otros medicamentos y procedimientos de uso común fueron analizados independientemente de la calidad del tipo de estudio realizado con estos: Factor de transferencia, picadura de abejas, ozonoterapia y oxigenación hiperbárica. Responsables: Dra. Rosa Lara Rodríguez y colaboradores. Se realizó resumen de los datos analizados relacionados con las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras aprobadas para el tratamiento de la EM. Estudios clase 1 nivel de evidencia A donde se precisaron las consideradas como eficaces para el tratamiento de la EM. Como la evidencia raramente se puede traducir directamente en recomendaciones, se utilizó para la extrapolación de los datos de acuerdo al consenso siguiente: 20

Grado A B C U

Definición Establecido como efectivo, inefectivo o dudoso. Probablemente efectivo, inefectivo o dudoso. Posiblemente efectivo, inefectivo o dudoso. Datos inadecuados o conflictivos.

Estos datos indicaron que la base de las recomendaciones de estas GPC fue transparente. Para la obtención del consenso formal se realizaron 2 sesiones de reuniones para discusión de cada una de las drogas. En este caso particular, luego de la presentación de las evidencias de cada una de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras, se llegó al acuerdo de las recomendaciones. Se estableció que las evidencias se basaran en afirmaciones veraces y aceptables, de acuerdo a la graduación de la recomendación. Además, se estableció si las recomendaciones derivadas de la evidencia fueran lo suficiente para llevarlas a la práctica. De acuerdo a lo antes señalado se clasificaron las recomendaciones de acuerdo a lo siguiente: Grado Definición A Recomendación basada en una evidencia fuerte, sin con troversias importantes en una población específica. Requiere de, al menos, 2 estudios consistentes Clase I establecido como efectivo, inefectivo o dudoso. B Recomendación basada en buenas evidencias pero que es necesario extrapolar los resultados para que sean útiles en la práctica clínica y aprobada por consenso: probablemente efectivo, inefectivo o dudoso en una población específica. Requiere, al menos, 1 estudio Clase I o, al menos, 2 estu dios consistentes Clase II. C Recomendación en la que no existe evidencia pero que con templa aspectos importantes del cuidado y el manejo, en la que se pudiera alcanzar un mejor consenso con una mejor práctica: posiblemente efectivo, inefectivo o dudoso en una población específica. Requiere de, al menos, 1 estudio Cla se II o 2 estudios Clase III consistentes. U Recomendación en la que existen datos inadecuados o con flictivos para llegar a consenso. El riesgo/beneficio a partir de las recomendaciones fue evaluado. Se consideraron los riesgos secundarios como las reacciones adversas en cada una de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras. 21

Adicionalmente se consideraron los resultados finales, como son: la mortalidad y la disminución de la progresión de la enfermedad. Se describieron los efectos adversos de cada una de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras evaluadas, su impacto en la disminución de la progresión de la enfermedad al disminuir el promedio anual de recaídas, el tiempo libre de las recaídas y su intensidad. Así mismo, se determinó su impacto en la carga de lesiones medida por estudios de resonancia magnética evolutivos. A forma de resumen del análisis de la evaluación de los ensayos clínicos con las drogas antes mencionadas se pudo precisar lo siguiente: Interferones beta Hay ensayos clínicos realizados con los 3 tipos de interferones beta en la forma brote-remisión (EM-ER), en la forma secundaria progresiva (EM-SP) y en el tratamiento precoz, en pacientes con alto riesgo de desarrollar EM. En síntesis, el análisis de los resultados fue el siguiente (Ver bibliografía de interferones beta): 1. Los interferones beta, tanto 1-a, como 1-b, son eficaces en reducir las recaídas y su intensidad en la forma EM-ER, en personas que tienen al menos 2 recaídas en los últimos 2 años. 2. La comparación entre los diversos interferones beta en la forma de EMER indican que, las formulaciones de interferón beta 1-b (Betaferon) e interferón beta 1-a (Rebif), son superiores a las del interferón beta 1-a (Avonex) en cuanto a respuesta clínica y en la disminución de la carga de lesiones medida por resonancia magnética nuclear. 3. En la forma EM-SP, el interferón beta 1-b (Betaferon) es eficaz en pacientes ambulatorios que tienen recaídas y que muestran una alta carga de lesiones en la resonancia magnética nuclear. Sin embargo, ningún interferón beta es eficaz en EM-SP sin brotes. 4. Es indicativo tratar con interferones beta, a pacientes que han presentado un primer episodio sugestivo de EM con lesiones en la resonancia magnética nuclear compatibles con EM. En este caso, el interferón beta 1-b (Betaferon) es superior a los otros. 5. La presencia de anticuerpos neutralizantes (NAB+s) contra el interferón, es menor con la formulación intramuscular de interferón beta 1-a (Avonex) que con las otras (nivel A de recomendación). No está completamente confirmado el papel de los NABs sobre la respuesta clínica del paciente (nivel B). Debido a que no hay evidencias es imposible con los datos actuales establecer recomendaciones, por lo que el neurólogo se debe guiar por la respuesta clínica del paciente en cuanto a la continuidad o no de los tratamientos (Recomendaciones de la Academia Americana de Neurología) hasta que se establezcan las futuras recomendaciones en cuanto a los anticuerpos relacionados con el interferón beta. 22

Acetato de glatirámero (Copaxone) Los resultados de metaanálisis de 3 ensayos clínicos Clase I aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo han demostrado eficacia de este medicamento en la EM-ER sobre: promedio anual de exacerbaciones, tiempo libre de recaídas y discapacidad acumulada. Han demostrado eficacia del producto en personas con EM-ER que hayan tenido, al menos, 2 recaídas en los 2 últimos años (Ver bibliografía Copaxone). Mitoxantrone (Novantrone) Los resultados de los ensayos clínicos Clase I en EM-ER con empeoramiento progresivo y en EM-SP han demostrado eficacia de este producto sobre: recaídas, carga de lesiones en la resonancia magnética nuclear, discapacidad acumulada y progresión. Este producto puede provocar cardiotoxicidad y riesgo de leucemia aguda, especialmente en personas mayores de 50 años (Ver bibliografía mitoxantrone). Natalizumab (Tysabri) Los resultados de los ensayos clínicos Clase I en EM-ER han demostrado la eficacia de este producto en la disminución de: promedio de las recaídas, carga de lesiones por resonancia magnética nuclear y disminución de la discapacidad. Se considera que en estos momentos el natalizumab tiene nivel de recomendación A con las precauciones siguientes: 1. Se le debe administrar solo a los pacientes que no estén empleando otros fármacos para la EM. 2. Se debe administrar solo en centros altamente especializados. 3. Se debe usar con particular atención por sus potenciales eventos tóxicos, ya que se han producido 3 casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva falleciendo 2 de ellos y, además, debido al daño hepático que produce, por lo que se requiere de una cautelosa observación de la aparición de signos neurológicos y del monitoreo de la función hepática. Así mismo, se desconoce la seguridad del producto luego de 3 años de tratamiento (Ver bibliografía natalizumab). Los miembros del Panel asignaron una clasificación en base a la evidencia para cada tipo de estudio de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en el tratamiento de la EM auxiliándose de formularios de recogida de datos. Se analizaron las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras que tenían evidencias científicas A en estudios Clase I con niveles de recomendación efectivos. Se unieron las recomendaciones a la evidencia. Se evaluó la eficacia de las drogas inmunomoduladoras e inmunosuprersoras en cuanto a la discapacidad y la mortalidad a largo plazo de la forma que se especifica en las tablas 1 y 2. 23

Tabla 1. Eficacia en la esclerosis múltiple forma brote-remisión: 16 años de tratamiento con interferón beta, 9 años con Copaxone Medicamento

Recomendación

Recaídas

Discapacidad

Muerte

Interferón beta 1-b Clase I- A Efectivo (Betaferon)

↓ 40 %

↓ 6 años

↓ 20 %

Acetato glatirámero Clase I- A Efectivo (Copaxone)

↓ 28 %

< 40 %

Desconocido

Tabla 2. Esclerosis múltiple secundaria progresiva Medicamento

Nivel de evidencia y recomendación

Recaídas

Discapacidad

Mitoxantrone (Novantrone) Interferón beta 1B (Betaferón)

Clase I- A Efectivo

↓ 78 %

↓ 59 % (5 años)

Clase I- A Eficaz pacientes con recaídas

↓ 37 %

↓ 22 %

En la discusión de los datos de los diversos ensayos clínicos revisados se pudo precisar que: 1. El tratamiento y la observación de las personas con EM-ER, luego de 16 años de haber recibido la terapia con interferón beta 1-b (Betaferon) ha demostrado una reducción de las recaídas con 40 %, reducción de la progresión de la discapacidad de 6 años y disminución de la mortalidad en 20 %. 2. El tratamiento y la observación de las personas con EM-ER, después de 9 años de haber recibido terapia con acetato de glatirámero (Copaxone) ha demostrado reducción de las recaídas en 28 % y una reducción de la discapacidad en 40 %. 3. El tratamiento con mitoxantrone (Novantrone) en personas con EM de empeoramiento progresivo y EM secundaria progresiva ha reducido las recaídas en 78 % y la discapacidad en 59 % a los 5 años de tratamiento. 4. El tratamiento con natalizumab (Tysabri) en la EM-ER es eficaz en la disminución del promedio de las recaídas, la carga de lesiones por la resonancia magnética nuclear y la discapacidad. Se debe utilizar con las precauciones señaladas y se desconoce la seguridad del producto luego de 3 años de tratamiento. 24

De forma general, se examinaron las recomendaciones específicas de la guía con la nota o texto que las sustenta. Los datos que se exponen son los que se consideraron prudentes incluir en el análisis de estas GPC. Las drogas inmunomoduladores e inmunosupresores aprobadas para el tratamiento de la EM con estudios clase 1 y con nivel de evidencia A donde se analizaron las consideradas como eficaces fueron las siguientes: 1. Inmunomoduladores: a) Interferones beta: interferón beta 1-b (Betaferon), interferones beta 1-a (Avonex) e interferón beta 1-a (Rebif). b) Acetato de glatirámero (Copaxone). c) Natalizumab (Tysabri). 2. Inmunosupresores: mitoxantrone (Novantrone). Además, se analizaron otras drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras y otros procedimientos que se emplean habitualmente, en especial, en la forma clínica EM-ER. Se desarrolló una sucinta declaración que resumió la evidencia de la respuesta clínica de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en la EM.

Nivel de evidencia La conclusión indicó la magnitud del efecto y el nivel de evidencia en que estaba basado, y se formuló en una forma que claramente correspondía con la pregunta clínica. El nivel de evidencia sobre la cual se basó la conclusión fue: Interferones beta 1. Hay evidencias de estudios Clase I que todos los interferones beta, son eficaces en reducir: las recaídas y su intensidad y la carga de lesiones por resonancia magnética nuclear en la forma EM-ER, en personas con esta enfermedad que tienen, al menos, 2 recaídas en los últimos 2 años (nivel A de recomendación). 2. Hay evidencias de estudios Clase I que, entre los diversos interferones beta en la forma EM-ER, las formulaciones de interferón beta 1-b (Betaferon) e interferón beta 1-a (Rebif) son superiores a las del interferón beta 1-a (Avonex), en cuanto a respuesta clínica y la disminución de la carga de lesiones por resonancia magnética nuclear. La respuesta biológica y el efecto biológico de los interferones beta está en concordancia con la frecuencia y las dosis administradas. 3. En los ensayos clínicos evaluados el interferón beta 1-a (Avonex) administrado de forma semanal por vía intramuscular produce una respuesta 25

biológica menor, si se compara con el Betaferon (interferón beta 1-b) subcutáneo en días alternos y el Rebif (interferón beta 1-a) administrado por vía subcutánea 3 veces por semana. Los estudios de metaanálisis sugieren que la mejor respuesta clínica de los interferones beta se produce con la mayor dosis y a mayor frecuencia de administración (nivel A de recomendación). 4. Hay evidencias de estudios Clase I de que en la forma EM-SP, el interferón beta 1-b (Betaferon) es eficaz en pacientes ambulatorios que tienen recaídas y que muestran una alta carga de lesiones en la resonancia magnética nuclear (nivel A de recomendación). Sin embargo, los interferones beta en estudios Clase I no son eficaces en EM-SP sin brotes (nivel A de recomendación). 5. Hay evidencias de estudios Clase I del empleo del tratamiento con interferones beta, a pacientes quienes han presentado un primer episodio sugestivo de EM con lesiones en la resonancia magnética nuclear compatibles con la enfermedad. En este caso, el interferón beta 1-b (Betaferon) a las dosis evaluadas es superior a los otros tipos de interferones beta con las dosis que se evaluaron (nivel A de recomendación). 6. Hay evidencias de estudios Clase I de que la terapia en la EM-ER con interferón beta 1-b (Betaferon), luego de 16 años ha demostrado una reducción de: recaídas, progresión de la discapacidad y disminución de la mortalidad. Los estudios de metaanálisis relacionados con los interferones beta son los siguientes: − Perrin Ross A. Treatment strategies across multiple sclerosis lifespan. Neurology 2007; 68 (suppl 4): S1-S2. − Coley P.K. Evidence-based medicine and clinical trials. Neurology 2007; 68 (suppl 4): S3-S7. − Markowitz C.E. Interferon beta. Mechanism of action and doping issues. Neurology 2007; 68 (suppl 4): S8-S11. − Thrower B.W. Clinically isolated syndrome. Predicting and delaying multiple sclerosis. Neurology 2007; 68 (suppl 4): S3-S7. − Noronha A. Neutralizing antibodies to interferon. Neurology 2007; 68 (suppl 4): S16-S22. Los ensayos clínicos de alta calidad metodológica son los siguientes: − The IFN multiple sclerosis study group. Interferon beta 1-b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43: 655-661. 26

− The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia EM/MRI Analysis Group. Interferon beta 1-b in the treatment of multiple sclerosis: Final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 1995; 45: 1277-1285. − Jacobs L, Beck R, Simon JH, Kinkel RP, Brownscheidle CM, Murray TJ, Simonian N, Alam J, Slasor P, Sandrock A. Controlled High-risk subjects Avonex EM Prevention Study (CHAMPS) group. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 898-904. − Comi G, Filippi M, Barkhof F, Durelli L, Edan G, Fernández O, Hartung HP; Seeldaryers P, Soelberg-Sorensen, P, Rovaris M, Martinelli F, Hommes OR and the ETOMS Study Group. Interferon beta 1a (Rebif) in patients with acute neurological syndromes suggestive of multiple sclerosis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurology 2000; 54 (suppl 3): A 5. − European Study Group on interferon beta-1b in Secondary Progressive multiple sclerosis. Placebo-controlled multicentre randomized trial of interferon beta-1b in treatment of Secondary Progressive multiple sclerosis. Lancet 1998 ; 352 1491-1497. − Goodkin DE and the North American Study Group on Interferon beta 1b in Secondary Progressive multiple sclerosis. Clinical and MRI results of a 3 years randomized controlled trial. Neurology 2000; 54: 2352. − Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferonbeta 1-a in Multiple Sclerosis (SPECTRIMS) Study Group. Randomized controlled trial of interferon beta 1-a in Secondary Progressive MS. Clinical results. Neurology 2001; 56: 1496- 1504. − Cohen JA, Goodman AD, Heidenreich FR, Kooijmans M, Lull M, Sandrock AW, Simon J, Simonian N, Whitaker J. Results of IMPACT, a Phase 3 Trial of Interferon Beta-1a in Secondary Progressive multiple sclerosis. Neurology 2001; 56: A 148. − Once weekly Interferon for Multiple Sclerosis Study Group (OWIMS). Evidence of interferon b-1a dose response in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 1999; 53: 679- 686. − Ebers G, Rice G, Lesaux L, Paty D, Oger J et al. Prevention of Relapses and Disability by Interferon β-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis (PRIMS) study group. Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon β-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 2001; 352: 1498-1504. − Durelli L, Verdun E, Barbero P, Versino E, Ghezzi A, Montanari E, Zaffaroni and The Independent Comparison of Interferon (INCOMIN) Trial: A multicenter randomized trail comparing clinical and MRI Efficacy of IFN beta 1-a and beta 1-b in Multiple Sclerosis. Neurology 2002; 58: A 86. 27

− Panitch HS, Coyle P, Francis G, Goodin D, O'Connor P, Weinshenker B and the EVIDENCE Study Group. The Evidence of Interferon dose response: European −North American Comparative Efficacy and the EVIDENCE Study Group. Neurology 2002; 58 (3): A 86. _ Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, Kinkel RP, Brownscheidle CM, Murray TJ, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyeliniating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000; 343(13): 898-904. − Kappos L, Polman CH, Freedman MS, Edad G, Hartung HO, Miller DH, et al. Treatment with interferon beta 1-b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006; 67(7): 1242-1249. − Polman C, Reingold S, Edan G, Filippi M, Hartung H, Kappos L, Lublin F, Metz L, McFarland H, O'Connor P, Sandberg-Wollheim M, Thompson A, Weinshenker B, Wolinsky J. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2005 Revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol 2005; 58: 840846. − Frohman EM, Havrdova E, Lublin F, Barkhof F, Achiron A, Sharief MK, et al. Most patients with multiple sclerosis or a clinical isolated demyelinating syndrome should be treated at the time of diagnosis. Arch Neurol 2006; 63(4): 614-619. En cuanto a los anticuerpos antiinterferones beta: − Goodin DS, Frohman EM, Hurwitz B, et al. Neutralazing antibodies to interferon beta: assessment of their clinical trial and radiographic impact : an evidence report :report of the Therapeutic and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2007; 68: 977-984. − Noronha A. Neutralazing antibodies to interferon. Neurology 2007; 68 (suppl 4): S16-S22. − Sorensen PS, Deisenhammer F, Duda P, et al. Guidelines on use of antiinterferon beta antibody measurements in multiple sclerosis. Report of the EFNs Task Force on Interferon beta antibodies in Multiple Sclerosis. Eur J Neurol 2005; 12: 817-827. − PachnerAR. Anti-IFNB antibodies in IFNB-treated MS patients. Summary. Neurology 2005; 65:33-39. − Sorensen PS, Ross C, Clemmesen KM et al. Clinical importance of neutralizing antibodies against interferon beta in patients with relapsingremitting multiple sclerosis. Lancet 2003;362:1184-1191. Acetato de glatirámero Hay evidencias de estudios Clase I del uso del acetato de glatirámero (Copaxone) en personas con EM-ER con 2 recaídas en los 2 últimos años 28

sobre la reducción de: recaídas, discapacidad acumulada y carga de lesiones en la resonancia magnética nuclear (nivel A de recomendación). Hay evidencias de estudios Clase I establecida como efectiva de que la terapia en la EM-ER en personas con EM, luego de 9 años de haber recibido terapia con acetato de glatirámero (Copaxone) ha demostrado reducción de las recaídas en 28 % y de la discapacidad en 40 %. Los estudios relacionados con el acetato de glatirámero (Copaxone) son los siguientes: − Panitch H. Prophylactic therapy- Glatiramer acetate (Copaxone). In: Handbook of multiple sclerosis. Third edition. Stuart D Cook edt. Marcel Dekker AG, Basel, 2001, pp 541-560. − Ford CC, Johnson KP, Lisak RP, Panitch HS, Shifronis G, Wolinsky JS, Copaxone Study Group. A prospective open-label study of glatiramer acetate: over a decade of continuous use in multiple sclerosis patients. Mult Scler 2006; 12(3): 309-320. − Johnson KP, Brooks BR, Cohen J et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of the phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995; 45: 12681276. Mitoxantrone Hay evidencias de estudios Clase I del uso del mitoxantrone (Novantrone) en EM-ER con empeoramiento progresivo y en EM-SP sobre las recaídas, carga de lesiones en la resonancia magnética nuclear, discapacidad acumulada y progresión (nivel A de recomendación). Hay evidencias de estudios Clase I establecida como efectiva de que la terapia en personas con EM de empeoramiento progresivo y EM-SP el mitoxantrone (Novantrone) ha reducido las recaídas en 78 % y la discapacidad en 59 % a los 5 años de tratamiento. Los estudios relacionados con el mitoxantrone son los siguientes: − Krapf H, Morrissey SP, Zenker O, Zwingers T, Gonsette R, Hartung HP, MIMS Study Group. Effect of mitoxantrone on MRI in progressive MS: results of the MIMS trial. Neurology 2005; 65(5): 690-695. − Edan G, Brochet B, Brassat D, Clanet M, Clavelou P, Clermont-Ferrand P, Confavreux C, Marc Debouverie N, Heinzleff O, Lebrun C, Lubestzki C, Pelletier J, Madigand M, Rumbach L, Leray E. Safety profile of mitoxantrone in a cohort of 802 multiple sclerosis patients. Neurology 2002; 58: A 168. − Goodin DS, Arnason BG, Coyle PK, Frohman EM, Paty DW. The use of mitoxantrone (Novantrone) for the treatment of multiple sclerosis. Report of the therapeutics and technology assessment subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2003; 61: 1332-1338. 29

Natalizumab Hay evidencias de estudios Clase I del uso de natalizumab (Tysabri) en la EM-ER sobre la disminución del promedio de las recaídas, carga de lesiones evidenciadas en la resonancia magnética nuclear y discapacidad (nivel A de recomendación). Se debe usar con particular atención por sus potenciales eventos tóxicos y con las recomendaciones señaladas. Se desconoce la seguridad del producto luego de 3 años de tratamiento. Los estudios relacionados con el natalizumab son los siguientes: − Tubridy N, Behan PO, Capildeo R, Chaudhuri A, Forbes R, Hawkins CP, Hughes RAC, Palace J, Sharrack B, Swingler R, Young C, Moseley IF, MacManus DG, Donoghue S, Miller DH, Davies B, Mann C, Matthews C, Soudain S, Lee M, Evangelou N, Cavey A, Houston G, Wilson S, Greenless C, McIntyre J. The effect of anti-alpha4 integrin antibody on brain lesion activity in MS. Neurology 1999;53: 466-472. − Mark AS, Atlas SW. Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with AIDS: appearance on MR images. Radiology 1989; 173: 517-520. − Ryschkewitsch C, Jensen P, Hou J, Pahle G, Fischer S, Major EO. Comparison of PCR-southern hybridization and quantitative real time PCR for the detection of JCV and BK viral nucleotide sequences in urine and cerebrospinal fluids: J Virol Methods 2004; 121: 217-221. − Kleinschmidt-DeMasters BK, Kenneth L Tyler. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with Natalizumab and Interferon Beta-1a for Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2005; 353, July 28. − Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R, Dubois B, Vermeire S, Noman M, Verbeeck J, Geboes K, Robberecht W, Rutgeerts P. Progressive multifocal leukoencephalopathy after Natalizumab therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2005; 353, July 28. − Engelhardt B, Kappos L. Natalizumab: targeting alpha4-integrins in multiple sclerosis. Neurodegener Dis. 2008; 5: pp. 16-22. − Clerico M, Rivoiro C, Contessa G, Viglietti D, Durelli L. The therapy of multiple sclerosis with immune-modulating or immunosuppressive drug A critical evaluation based upon evidence based parameters and published systematic reviews. Clin Neurol Neurosurg. 2007 Dec 27. − Clerico M, Rivoiro C, Contessa G, Viglietti D, Durelli L. The therapy of multiple sclerosis with immune-modulating or immunosuppressive drug A critical evaluation based upon evidence based parameters and published systematic reviews. Clin Neurol Neurosurg. 2007 Dec 27. − Calabresi P, Giovannoni G, Confraveux C, Galetta S, Havrdova E, Hutchinson et al. For the AFFIRM and SENTINEL investigators. The incidence and significance of anti-natalizumab antibodies. Neurology 2007; 69: pp. 1391-1403. 30

Otras terapias En cuanto a otras terapias inmunomoduladoras que en la actualidad se usan en personas con EM-ER con 2 recaídas en los 2 últimos años se tienen: Inmunoglobulina intravenosa (Intacglobín) Hay evidencias en estudios Clase IV de que la inmunoglobulina intravenosa (Intacglobín) tiene insuficientes datos para llegar a conclusiones y que se desconoce su impacto en cuanto a la carga de lesiones observadas en la resonancia magnética nuclear (nivel U de recomendación). Los estudios relacionados con la inmunoglobulina intravenosa (Intacglobín) son los siguientes: − Rudge P. Treatment of multiple sclerosis with intravenous immunoglobulin. In: Handbook of multiple sclerosis. Third edition. Stuart D Cook edt. Marcel Dekker AG, Basel, 2001, pp. 561-577. − Cabrera-Gómez JA et al. Intravenous immunoglobulin (Intacglobin) in Multiple Sclerosis. 11th Word Congress of Neurology, London, 2001 (abstract). Interferón alfa 2-b (Heberon alfa) Hay evidencias de estudios Clase II b de que el interferón alfa 2-b recombinante (Heberon alfa) es probablemente efectivo en la reducción de las recaídas (nivel B de recomendación), aunque no modifica la discapacidad neurológica del paciente y se desconoce su impacto en cuanto a la carga de lesiones observadas en la resonancia magnética nuclear (Ver bibliografía interferón alfa). Los estudios relacionados con el interferón alfa 2-b (Heberon alfa) son: − Cabrera-Gómez JA, Santana E, Echazábal N, Díaz de la Fe A, Casanova M, Gómez L, Báez M, González- Quevedo A, Fernández R, Vals O, Peña A, Rodríguez A, Cabrera-Núñnez JA, Moscoso ME, Ruiz M y el Grupo Cooperativo Nacional para el ensayo clínico "Interferón alfa 2-b recombinante en la esclerosis múltiple. Estado actual de la esclerosis múltiple en Cuba. Rev Neurol 2000; 31(5): pp. 482-493. − Knobler RL, Panitch HS,Braheny SL, Sipe JC, Rice GPA, Huddlestone JR, Francis GS, Hooper CJ, Kamin-Lewis RM, Johnson KP, Oldstone MBA, Merigan TC, Systemic alpha-interferon therapy of multiple sclerosis. Neurology 1984; 34: pp. 1273-1279. − Camenga DL, Johnson KP, Alter M, Engelhardt CD, Fishman PS, Greenstein JI, Haley AS, Hirsch RL, Kleiner JE, Kofie VY, Koski CL, Margulies SL, Panitch HS, Valero R, Systemic recombinant alpha-2 interferon therapy in relapsing multiple sclerosis. In: Polman CH, Herndon R. Interferons. Multiple Sclerosis Therapeutics. Great Britain: Ed Martin Dunitz; 1999, pp. 243-276. 31

− Luis S, LLanes U, García R, Aguilera O, Tratamiento de la esclerosis múltiple con interferón intratecal, en: Memorias II Seminario Cubano sobre interferón- I Seminario Cubano sobre Biotecnología. Instituto de Cooperación Iberoamericana, Madrid, La Habana 1986, pp. 320-324. − AUSTIMS Research Group, Interferon and transfer factor in the treatment of multiple sclerosis: a double blind-placebo controlled trial. J Neurol Neurosurg and Psychiatry 1989; 52: pp.566-574. − Kastrukoff LF, Oger JJ, Tourtellotte WW, Sacks SL, Berkowitz J, Paty DW, Systemic lymphoblastoid interferon therapy in chronic progressive multiple sclerosis, I: clinical and MRI evaluation. Neurology 1990; 40: pp. 479-486. − Kinnunen E, Timonen T, Pirttila T, Kalliomaki P, Ketonen L, Matikainen E, Sepponen R, Juntunen J, Effects of recombinant alpha 2-b interferon therapy in patients with progressive MS. Acta Neurol Scand 1993; 87: pp. 457-460. − Durelli L, Bongioanni MR, Cavallo R, Ferrero B, Ferri R, Ferrio MF, Bradac GB, Riva A, Vai S, Geuna M, Bergamini L, Bergamasco B, Chronic systemic high-dose recombinant interferon alfa 2-a reduces exacerbation rate, MRI signs od disease activity and lymphocyte interferon gamma production in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 1994; 44: pp. 406-413. − Durelli L, Bongioanni MR, Ferrero B, Ferri R, Imperiale D, Bradac GB, Bergui M, Geuna M, Bergamini L, Bergamasco B, Interferon alpha 2-a treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Disease activity resumes after stopping treatment. Neurology 1996; 47: pp. 123-129. − Squillacote D, Martínez M, Sheremata N, Natural alpha interferon in multiple sclerosis: results of three preliminary series. J Int Med Res 1996; 24: pp. 246-257. − Myhr KM, Riise T, Green FE, Beiske TG, Celius EG, Edland A, et al. for the Norwegian Study Group on Interferon-alpha in Multiple Sclerosis. Interferon-α 2-a reduces MRI disease activity in relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology 1999; 52: pp. 1049-1056. − Brod SA, Lindsey JW, Vriesendorp C, Ahn E, Henninger E, Narayana PA, Wolinsky J. Ingested IFN-α: results of a pilot study in relapsingremitting MS. Neurology 2001; 57: pp. 845-852. Biomodulina T Hay evidencias de 3 estudios Clase III de que la biomodulina T es posiblemente efectiva en la disminución de las recaídas y de la discapacidad (nivel C de recomendación), aunque se desconoce su impacto en cuanto a la carga de lesiones observadas en la resonancia magnética nuclear (Ver bibliografía Biomodulina). 32

Los estudios relacionados con la biomodulina T son los siguientes: − Dabrowski MP, Dabrowska-Bernstein BK, Stasiak A, Gajkowski K, Korniluk S. Immunologic and clinical evaluation of multiple sclerosis patients treated with corticosteroids and/or calf thymic hormones. Ann N Y Acad Sci. 1987; 496: pp. 697-706. − Gusev EI, Arion VIa, Aristova RA, Ivanokov AN, Tunkel' OI. Experience in using T-activin in multiple sclerosis patients Zh Nevropatol Psikhiatr Im; SS Korsakova 1984; 84(2): pp. 168-74. − Golovkin VI, Ankhimova ES, Morozov VG, Khavinson VG. Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova. Use of a thymus polypeptide preparation to diagnose and correct immune deficiency states in multiple sclerosis. 1984; 84(2): pp. 179-82. − Rodríguez RR. Biomodulina T múltiples usos. Avan Med 1997; 4(9): pp. 60-2. − León Cofiño L. Estudio de la acción antiinflamatoria de la Biomodulina T. Tesis de Diploma, 1995; IFAL-UH. − Gámez L et al. Un paciente con Esclerosis Múltiple en brote tratado con pulsos de Biomodulina T. Resúmenes de Neurología y Neurocirugía 1992: 140. − Ramón Pérez L y Martínez Roja R. Pacientes con Esclerosis Múltiple tratados con biomodulina T resultados de 1 año. Serie de casos. Encuentro Cuba- Italia, Siena, Julio 2007. − Gámez L et al. Estudio clínico terapéutico en pacientes con Esclerosis Múltiple de forma Exacerbación-Remisión tratados con Biomodulina T. Memorias del II Congreso Internacional de Turismo de Salud. II Jornada Internacional de Termalismo. Mayo/1996. Publicación por soporte magnético. Departamento de información de la Academia de Ciencias de Cuba. − Gámez Morales L, Lara Rodríguez RF, Rodríguez Martín R., GonzálezQuevedo Monteagudo A, Fernández Carriera R, Marzoa Silva N. Estudio Fase II de tratamiento de pacientes con Esclerosis múltiple exacerbanteremitente con Biomodulina T. Rev Mex Neuroci, 8 (1): pp. 28-31, 2007. − Lara-Rodríguez RF EC Multicentrico tratamiento de la exacerbación de la EM con Biomodulina T. Archivos de NeuroPsiquiatria 2004 (62) S1:36. − Lara-Rodríguez RF; Gámez L; Vargas Batista A; Fernández Carriera RA; Suárez Luis I; González-Quevedo A. Eventos Adversos en el Tratamiento con Biomodulina T. Rev Neurol 2006(43); 19. − Lara Rodríguez RF, Rodríguez R, Vargas Batista A, Bolet M; Fernández Carrierara R, Suárez Luis I, González-Quevedo Montegudo A, Gómez Morales. Efectos adversos por el uso de la biomodulina T y la corticotropina en pacientes con esclerosis múltiple. Medisur 2007; 1(5) (Especial ECV). 33

− González-Quevedo A; Alfaro I; Gámez L. Cerebrospinal fluid evaluation in patients with Multiple sclerosis treated with Biomodulina T. Rev Neurol 2006; S(43): pp. 19;7. − González-Quevedo A, Alfaro I, Gámez L, Fernández R, Lara RF, Rodríguez R, Rodríguez R, Maza J. Evaluación del líquido cefalorraquídeo en pacientes con Esclerosis Múltiple tratados con Biomodulina T. Rev Mex Neuroci 8 (1): pp. 18-22, 2007. Oxigenación hiperbárica y picadura de abejas Hay evidencias de los estudios Clase I de que los procedimientos con picadura de abejas y oxigenación hiperbárica son inefectivos para la reducción de las recaídas y se desconoce su impacto en cuanto a la carga de lesiones observadas en la resonancia magnética nuclear (nivel A de recomendación) (Ver bibliografía oxigenación hiperbárica y picadura de abejas). Los estudios relacionados con la oxigenación hiperbárica y la picadura de abejas son los siguientes: − Bennett M, Heard R. Hyperbaric oxygen therapy for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2004: (1): CD 003057. − Hauser, Ross A. Veneno de abeja inyectable para la Esclerosis Múltiple. Alternative & complementary therapies, Febrero 2001. − Wesselius T, Heersema DJ, Mostert JP, Heerings NP, Admiraal-Beholoul, Talebian A, van Buchen MA, De Keyser J. A randomized crossover study of bee sting therapy for multiple sclerosis. Neurology 2005; 65: pp. 17641768. − Lublin FD, Oshinsky RJ, Perreault M, Siebert K. Effect of Honey Bee Venom on EAE.[S63.003] Effect of Honey Bee Venom on EAE. Factor de transferencia y ozonoterapia Hay evidencias de estudios Clase IV de que el factor de transferencia y el procedimiento de la ozonoterapia tienen datos insuficientes para apoyar una conclusión de su eficacia en la EM-ER (nivel U de recomendación). Los estudios relacionados con el factor de transferencia y ozonoterapia son los siguientes: − Kontorshchikova CO. Influencia de la terapia con ozono en la inmunidad celular en los pacientes con Esclerosis Múltiple (OZ-P-124). − AUSTIMS Research Group, Interferon and transfer factor in the treatment of multiple sclerosis: a double blind-placebo controlled trial. J Neurol Neurosurg and Psychiatry 1989; 52: pp. 566-574.

34

Consulta y revisores externos Para la elaboración de estas GPC se realizó inicialmente una reunión nacional con los integrantes del Comité de Evaluación y una representación de las provincias de Cuba, como parte más importante del proceso de revisión. Esta se realizó el 20 de julio de 2005 (Ver Anexo 2). Mientras que la guía estaba en fase de elaboración permitió a este grupo presentar las conclusiones preliminares y las recomendaciones a una amplia audiencia. Los participantes en la confección inicial de estas GPC se pueden observar en el Anexo 1.1. En abril de 2006, este grupo se reunió nuevamente y actualizó el documento inicial con la incorporación de nuevos evaluadores. El manuscrito estuvo y actualmente está disponible en la página Web de la Sociedad Cubana de Neurología y Neurocirugía durante un período determinado, para permitir a los que no pudieron asistir a la reunión nacional contribuir con sus comentarios al desarrollo de las GPC. Estas GPC se revisaron por Expertos externos, antes de su publicación y de su dominio público. Se llevó a cabo por revisores Expertos independientes del proceso de elaboración de esta guía. Este proceso se realizó en las fechas siguientes: 1. Revisión y aprobación por el Grupo Nacional de Neurología, mayo 15 de 2006, en reunión efectuada en el Instituto de Neurología y Neurocirugía (Ver Anexo 1.3). 2. Revisión por Expertos dentro del Programa de Atención Integral para las Personas con EM, que revisaron de forma independiente el proceso de elaboración de las GPC como parte del programa integral (Ver Anexo 1.4). La metodología de la discusión para esta reunión fue la presentación de las GPC dentro del Programa de Atención a las personas con esclerosis múltiple el cual se adjunta en el Anexo 2. Donde uno de los elementos de mayor importancia que se tuvo en consideración fue la del tratamiento de la EM en sus diversas formas clínicas de una manera integral. La discusión de mayor relevancia se estableció al crear una metodología y una conducta a seguir con las personas afectas por esta enfermedad en los 3 niveles de atención: primario, secundario y terciario; y la conducta a seguir en cada uno de estos niveles de atención. De especial relevancia fue la discusión del tratamiento con drogas inmunosupresoras e inmunomoduladoras, estableciéndose las recomendaciones de acuerdo a los niveles de evidencia, para lo cual se hizo una presentación

35

a todo el auditorio de las evidencias, recomendaciones y el costo/beneficio de estas drogas. Esta discusión se realizó en 2 sesiones de trabajo, hasta que se culminó con la confección de un plan de Atención Integral que incluía, además del uso de las drogas inmunomoduladoras, a los tratamientos sintomáticos y también de la necesidad de programas de rehabilitación para estos enfermos en la comunidad. Se discutió el costo/beneficio de la introducción de estas drogas y quedó explícito de que las drogas sugeridas en estas GPC habían demostrado eficacia en cuanto a: disminución de las recaídas, retardo en la progresión de la enfermedad, disminución de la discapacidad y de la mortalidad, con un impacto también importante en la calidad de vida de las personas afectadas. Finalmente, el manuscrito de las GPC también se le presentó a la audiencia de forma oral, como parte de la reunión del 12 y el 13 de julio de 2007; donde además de la presentación de las GPC se discutió el resultado final del ensayo clínico nacional con el interferón alfa 2-b en la EM-ER realizado en el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología. En esta reunión estuvieron presentes los profesionales y personalidades de la salud pública cubana del Ministerio de Salud Pública y del Polo Científico (Ver Anexo 1.5). Se realizó una presentación en el primer día de la sesión del Programa de Atención Integral a Personas con Esclerosis Múltiple y, seguidamente, se presentaron las Guías de prácticas clínica de las drogas inmunomoduladoras e iInmunosupresoras en la esclerosis múltiple. Hubo una participación importante por los Expertos que allí se encontraban y, finalmente, estas GPC, en su contenido, fueron totalmente aprobadas por la audiencia. Ya que estas deben reflejar la última evidencia, serán actualizadas y mantenidas regularmente. El proceso de actualización de estas guías será de forma global cada 3 años lo cual debe ser de forma obligatoria y es responsabilidad de la Sección Cubana de Esclerosis Múltiple (Sociedad Cubana de Esclerosis Múltiple internacionalmente). En casos extraordinarios en que aparezcan medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores que tengan una eficacia superior a los que se recomiendan en estas GPC se discutirían de inmediato para analizar su introducción en el arsenal terapéutico y que puedan las personas con EM tener un acceso más rápido de estos tratamientos. De acuerdo a los resultados de este análisis se recomienda: 1. El uso de los interferones beta, especialmente el interferón beta 1-b (Betaferon), ya que cumple todas las evidencias en personas con EM-ER forma EM-SP con brotes y en el primer evento desmielinizante sugestivo de la enfermedad. Esta medicación se debe utilizar en los grupos más vulnerables, especialmente en niños, adolescentes y adultos jóvenes 36

(de 19 a 44 años de edad). Así mismo, tendría indicación en personas con EM-SP con brotes. 2. El acetato de glatirámero (Copaxone), ya que cumple todas las evidencias como efectivo en personas con EM-ER y, preferentemente, en los casos que no toleren los interferones. 3. Que aunque el natalizumab cumple todas las evidencias como terapia efectiva en personas EM-ER, debido a sus potenciales efectos tóxicos se debe reevaluar su seguridad en la indicación luego de 3 años de tratamiento continuo. 4. El mitoxantrone, ya que cumple todas las evidencias como efectivo para las personas con EM-SP y EM-ER con empeoramiento progresivo. 5. Continuar con el uso del interferón alfa 2-b (Heberón alfa) con evidencias probablemente efectivo, a la dosis de 20 U semanal para los casos que lo han continuado desde que fueron incluidos en el ensayo clínico con buena respuesta, y en los pacientes que tengan 2 recaídas en los 2 últimos años pero que no estén incluidos como grupos vulnerables, ya que no demostró eficacia en cuanto a la discapacidad y se desconoce su impacto sobre las lesiones en la resonancia magnética nuclear. 6. Realizar un ensayo clínico con la biomodulina T, con evidencia posiblemente efectiva para definir su eficacia en la forma EM-ER. 7. Que hay insuficientes datos para el uso de la inmunoglobulina humana (Ingtacglobin) y el factor de transferencia en la EM-ER, para llegar a conclusiones de su eficacia. Se necesitan ensayos clínicos con estas drogas. 8. Que los procedimientos terapéuticos, como son: oxigenación hiperbárica y picadura de abejas no se deben utilizar en personas con EM. 9. Que hay insuficientes evidencias para el empleo del procedimiento de la ozonoterapia en la EM. 10. Iniciar la introducción y ampliación de la utilización de drogas consideradas como eficaces con niveles de recomendación A, con el estimado de número de casos a tratar inicialmente con estas drogas, según el documento Sistema Integral de atención a personas con Esclerosis Múltiple en Cuba. En síntesis, la formulación de las recomendaciones se realizó desde las conclusiones. Similar a las conclusiones, las recomendaciones se formularon que respondían las preguntas clínicas, con la magnitud del efecto perjuicio/beneficio de la terapia, precisión de los tests y campo de estudio y el valor relativo de los resultados. La introducción de estas GPC es de vital importancia para obtener una mejor atención a las personas con EM. En estas recomendaciones, el proceso científico que se utilizó en la formulación de las recomendaciones, y el lenguaje que se empleó, tuvo un alto impacto en su aceptación e implicación. De acuerdo a los revisores, las reco37

mendaciones y las opciones de conducta a seguir son fáciles de comprender, específicas y claramente presentadas. En cada recomendación hubo una descripción concreta y precisa de cuál es la conducta apropiada, en qué situación y en qué grupo de pacientes. Para algunas recomendaciones se realizaron opciones diferentes de manejo para la condición a considerar, estas son las siguientes: 1. Se debe iniciar el tratamiento con las drogas inmunmoduladoras propuestas, de acuerdo como lo establecen estas GPC, de forma temprana, una vez que el diagnóstico de la EM se defina. 2. Considerar el tratamiento con interferones beta en pacientes con un primer ataque y alto riesgo de padecer de EM. 3. El acceso a estos tratamientos no se deben limitar por la frecuencia de las recaídas, la edad o el nivel de discapacidad. 4. El tratamiento se debe cumplir satisfactoriamente y no se puede detener, a menos que haya un criterio clínico evidente para su interrupción. 5. Los tratamientos aquí recomendados se pueden discontinuar cuando aparezcan elementos que indique pérdida de beneficio, o si la persona con EM no lo tolera o apareciera una nueva terapia más eficaz que la actual. 6. Todas estas terapias recomendadas se deben incluir en el Formulario nacional y el cuadro nacional básico de medicamentos para el tratamiento de esta enfermedad. 7. Los cambios de un medicamento a otro se deben analizar con detalle y hechos exclusivamente por indicación médica. 8. En el caso del mitoxantrone, el medicamento se debe administrar a las personas con EM-ER que estén empeorando o en los casos con EM-SP. 9. Estas terapias no se deben recomendar a mujeres embarazadas o que traten de embarazarse. Estas GPC están estructuradas con encabezamientos e índices claros. Las estrategias de las recomendaciones han sido escritas antes, en los 2 criterios previos y, además, se realizó un diagrama de flujo en la atención de pacientes (Fig. 1). Este diagrama permite ofrecer una información sencilla a todo el personal que tenga acceso a estas y se presenta seguidamente dentro del texto (Ver Guía para médicos y Guía para pacientes). Estas GPC se presentan en un formato digerible para los usuarios con 1 documento resumen, 2 anexos, uno relacionado con las consideraciones de la discusión inicial de las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras, que se confeccionó por los especialistas, y otro con el Programa de Atención Integral a Personas con EM y una versión con soporte informático para el sitio Web. Además, se incluyen las referencias bibliográficas y los estudios más importantes de las drogas recomendadas que se incorporaron en estas GPC. 38

Fig. 1. Diagrama para la atención de personas con esclerosis múltiple (Ver flujo de personas).

Adicionalmente, se tendrá en cuenta en el futuro, un folleto para la Sección de Personas con EM, con el objetivo, de simplificar las indicaciones y el empleo de los medicamentos inmunomoduladores e inmunosupresores en la EM. Así mismo, se incorporará un manual para que el personal de enfermería esté entrenado en la utilización de estas drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras. Para aplicar las recomendaciones se sugiere que, inicialmente, las inyecciones subcutáneas que recibirán las personas con EM, en especial con el Copaxone y los interferones beta 1-b y 1-a subcutáneos, sean enseñadas y 39

supervisadas por el personal de enfermería entrenado en la administración de este medicamento, para lo cual hay que tener en cuenta la prevención de las reacciones adversas y las relacionadas con la aplicación del producto. Para el uso del mitoxantrone y el empleo potencial del natalizumab en el futuro, estos se deben aplicar bajo vigilancia médica, como se utiliza la quimioterapia en unidades del nivel terciario, secundario o primario cumpliendo las normas establecidas para la aplicación de este medicamento. En el caso del mitoxantrone, la infusión intravenosa no se debe administrar en menos de 1 h y, es necesario aplicar antes, una inyección de un antiemético y, después, según la tolerancia del paciente. En el caso del uso potencial del natalizumab, para su inyección mensual se debe considerar la posibilidad de reacciones de anafilaxia al producto, la cual tiene una incidencia de menos de 1 % de los casos. Así mismo, el empleo concomitante de drogas inmunosupresoras e inmunomoduladoras, con esta última droga, puede incrementar el riesgo de infecciones oportunistas. Por tanto, resulta imprescindible que se adiestre al personal de enfermería que administrará esta medicación a las personas con EM. Se realizará un curso nacional de entrenamiento a este personal que trabajaría con las personas con esta enfermedad.

Implementación de las GPC La diseminación de estas GPC y su implementación estará disponible para todas las personas profesionales y las afectadas por esta enfermedad. Se incorporan a las guías documentos adicionales para mejorar su uso y extensión. Fuerzas impulsoras. Existen numerosas justificaciones para la implementación de estas GPC, entre estas se tienen las siguientes: 1. La necesidad de aplicar e incluir tratamientos efectivos por los médicos de los diferentes niveles de atención: terciaria, secundaria y primaria. 2. Evitar tratamientos inefectivos que se emplean que son tan costosos o más que los que se recomiendan en estas GPC. 3. Mejorar la calidad de los servicios que se prestan a las personas con esta enfermedad. Fuerzas retractoras. Los impedimentos que se pueden presentar en la implementación de estas GPC son: 1. El acceso a los estudios de resonancia magnética nuclear y del líquido cefalorraquídeo que se deben implementar con la introducción del Sistema de Atención Integral a Personas con EM se puede revisar en el Anexo 2.

40

2. El acceso a los estudios de seguimiento para algunas drogas como el mitoxantrone, que requiere de estudios ecocardiográficos evolutivos. 3. El acceso a la determinación de los anticuerpos antiinterferones y también del uso potencial del natalizumab en los casos en que se indiquen, en especial cuando no haya una respuesta clínica. 4. Proveer un curso de entrenamiento al personal de enfermería que administrará estos medicamentos a las personas con EM, lo cual se realizaría una vez aprobadas estas GPC. 5. Proveer la garantía del seguimiento evolutivo de la enfermedad mediante imágenes de resonancia magnética nuclear, según se establece en el Anexo 2. Las implicaciones de los costos de aplicación de las recomendaciones de medicamentos inmunomoduladores e inmunosupresores en la EM se tuvieron en consideración. Se hizo un análisis comparativo entre las drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras que se emplean, en comparación con las que se plantean introducir (Tablas 3 y 4). Por la importancia y el costo de todas las drogas inmunosupresoras e inmunomoduladoras y otros procedimientos, se considera oportuno que se tenga en consideración, en términos de beneficio, el costo de las drogas que se quieren introducir como eficaces versus las drogas con las que se tratan a las personas que presentan EM. La mejoría evolutiva, de las personas con esta enfermedad, que se puede obtener con la introducción de las drogas consideradas como eficaces, mediante la disminución de las recaídas y el retardo en la progresión de la enfermedad, deben de reportar la disminución de los gastos indirectos, en hospitalización y en los tratamientos de rehabilitación entre otros.

Tabla 3. Costos comparativos entre las diversas terapias inmunomoduladoras, niveles de recomendación para el tratamiento de las personas con esclerosis múltiple Fármaco

Nivel de evidencia y recomendación

Interferón Clase I- A Efectivo beta 1-b (Betaseron) Glatiramer Clase I- A Efectivo (Copaxone) Mitoxantrone Clase I- A Efectivo (Novantrone)

Nivel de evidencia y recomendación

↓ lesiones en RMN

Costo* ($)

Recomendación A

1 403

Recomendación A

1 261

Recomendación A

1 453

* 1 mes de tratamiento en USD

41

Tabla 4. Costos de las terapias inmunomoduladoras e inmunosupresoras que se utilizan en Cuba Fármaco

Nivel de evidencia y recomendación

Nivel de evidencia y recomendación ↓ lesiones en RMN

Costo* anual ($)

Inmunoglobulina intravenosa (Intacglobín) Biomodulina T

Clase IV- Insuficientes evidencias

Recomendación C

11 520,00

Clase III- Posible efectivo en fase aguda recaídas Clase IV- Insuficientes evidencias Clase IB - No efectivo

Recomendación U

6 720,00

Desconocido

No disponible

Desconocido

No disponible

Desconocido

4 800,00

Desconocido

3 000,00

Factor de transferencia Picadura de abejas Ozonoterapia Oxigenación hiperbárica

Clase IV- Insuficientes evidencias Clase I- A No efectivo

Estudios recientes indican que el estimado anual de incremento de la discapacidad medida por la escala EDSS fue de 0.10 de 1 punto, en el EDSS para las personas con EM-ER, de 0.31 para el grupo de EM-SP y de 0,16 para el grupo de personas con EM que comenzaron la enfermedad con recaídas. El estimado de la disminución en el EDSS en el primer año, luego de la introducción de los interferones beta y el acetato de glatirámero fue para el grupo EMER de (- 0.103, 0.000), para el grupo EM-SP (-0.065, 0.11) y para el grupo que comenzó con recaídas (-0.162, 0.000), con un estimado de efectividad relativa de 112, 21 y 105 %. Estos datos indican la eficacia de estas drogas en la disminución de la progresión de la EM (Brown MG, Kirby S, Skedgel C, Fisk JD, Murray TJ, Bhan V, Sketris IS. How effective are disease-modifying drugs in delaying progression in relapsing-onset MS?. Neurology 2007; 69: pp. 14981507). En resumen, las GPC presentadas para el tratamiento con drogas inmunomoduladoras e inmunosupresoras en la EM indican, una buena tolerancia a los productos, eficacia en la disminución de las recaídas y de forma también significativa en cuanto a la progresión y discapacidad de la enfermedad. Estas GPC consideran que serán monitoreada una vez que se implemente, lo cual permitirá medir su adhesión para mejorar su empleo. Las recomendaciones serán monitorizadas periódicamente por la directiva de la Sección Cubana de Esclerosis Múltiple y por el Grupo Asesor del MINSAP, tanto en el 42

nivel primario, secundario, como en el terciario. Una vez aprobada se establecerá el plan que permita el monitoreo y evaluar el cumplimiento de estas GPC. Estos criterios serán la respuesta clínica de las personas con EM con los tratamientos, el grado de adhesión a los tratamientos, la medición, control de las reacciones adversas y el número de casos que no tengan una respuesta clínica evidente. Por tanto, se establecerá que los especialistas más capacitados en la atención de esta enfermedad revisen periódicamente el cumplimiento de estas guías, además de mantener una actualización, al menos anual, en las diversas reuniones científicas como: reunión anual de la Sección Cubana de EM, Congreso Nacional de Neurología y Neurocirugía, Eventos de Neurología a nivel nacional y también internacional. Todos los criterios de monitorización se evaluarán con el cumplimiento de las recomendaciones. Estas GPC se han elaborado con el esfuerzo y la consagración de los profesionales de la Sección Cubana de Esclerosis Múltiple, que está adscrita a la Sociedad Cubana de Neurología y Neurocirugía y el apoyo decisivo de la vicedirección de Ciencia y Técnica del MINSAP y serán editadas por este último. No existe ningún punto de interés financiero, por ninguno de los participantes, de estas GPC, en la elaboración final de las recomendaciones. Ningún consultor de los medicamentos aquí evaluados, ni tampoco productores de ellos han contribuido a la elaboración de estas guías. Estos criterios se refieren, fundamentalmente, a los métodos empleados en la elaboración de estas GPC y a la calidad de la información facilitada. Además, el contenido clínico de las recomendaciones aplicadas en un contexto local, y su impacto en los resultados de los pacientes, fueron igualmente tomados en consideración para realizar un juicio global sobre la utilidad de la guía. Por estas razones, esto se puede interpretar como un juicio de peso sobre el rigor científico del proceso de elaboración de estas guías, al igual que las consideraciones prácticas de aplicarla.

43

ANEXOS

Anexo 1 Participantes en la confección de las Guías de práctica clínica Cuadro 1.1. Sección Cubana de Esclerosis Múltiple, julio de 2005 y abril 2006 Dr. en Ciencias José Antonio Cabrera Gómez, Presidente de La Sociedad cubana de esclerosis múltiple, Coordinador General del Proyecto, Doctor en Ciencias Médicas, Profesor e Investigador Titular, especialista de II Grado en neurología. CIREN, Sección Cubana de EM MsC. Karina Romero García, Secretaria, Profesora Auxiliar de Psicología, CIREN Dr. en Ciencias Alina González Quevedo, Vicedirectora de Investigaciones del INN Dra. Rosa Lara Rodríguez, especialista en neurología, Hospital "Calixto García" Dr. Ariel Osmany Gómez García, especialista de II. Grado en neurología, profesor de Neurología, Hospital Pediátrico de Sancti Spíritus Dra. en Ciencias Giselle Pentón Rol, especialista de II Grado en inmunología, CIGB Dra. Elizabeth Hernández, especialista de II. grado en medicina interna, CIREN Dr. Erduy Infante Velázquez, especialista de I Grado en neurología, CIREN Lic. Yanely Real González, licenciada en defectología, CIREN Dra. Idoris Núñez Lahera, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "Saturnino Lora" Dra. Nancy Echazabal Santana, especialista de II Grado en neurología, Hospital "Gustavo Aldereguía" Dra. Ana María Ramos, especialista en farmacología, Facultad de Ciencias Médicas Cienfuegos Lic. Leslie Perez Ruiz, especialista en farmacología, Facultad de Ciencias Médicas Cienfuegos

Anexo 1.2

Sociedades y centros nacionales que participaron en la confección de estas GPC Sociedades nacionales Sección cubana de esclerosis múltiple Dra. en ciencias Giselle Pentón Rol, MSc. Majel Cervantes, Dr. Alberto Padilla Rubio, Dr. Luís Ramón.

Centros nacionales de atención terciaria Centro Internacional de Restauración Neurológica Lic. Yanely Real-González, Lic. Daymet Grass- Fernández D, Profesora Martha Cristófol-Corominas, Dr. MA Robinson-Agramonte, MsC. Romero- García K, Dr. Báez -Martín M, Lic. María L Rodríguez-Cordero, Lic. Lisette Morales de la Cruz, Dr. Erduy Infante-Velásquez, Dr. René Macías Betancourt R, Dr. Galvizu Sánchez R, Dr. Francisca Zamora, MsC. Rodríguez-Rojas R, Dra. Elizabeth Hernández. Instituto de Neurología y Neurocirugía Dr. Ricardo Santiago Luís González, Dr. Joaquín Galarraga Inza, Dr. en Ciencias Rosaralis Santiesteban Frexas, Dr. en Ciencias Joel Gutiérrez, Dra. Idalmis Suárez, Dr. Zoilo Camejo, Dr. Reinaldo Mustelier Becquer, Dra. Zurina Lestayo. Centro Nacional de Oftalmología "Ramón Pando Ferrer" Dr. Carlos E. Mendoza Santiesteban, Dr. Alberto O. González García, Lic. Yahumara Alberto. Hospital Universitario "Hermanos Ameijeiras" Dr. Ramón Beguería Santos, Dr. Ilario Chales García, Dr. en Ciencias Jesús Pérez Nellar.

Centro Nacional de Ensayos Clínicos Lic. Alicia Vargas Batista, Lic. Yudexi Mendoza Rodríguez, Lic. Francis Sigarroa Medina, Lic. Marlene Barrios Camacho, Dra. R. Maria Amparo Pascual.

Centros de atención secundaria Cienfuegos Hospital "Dr. Gustavo Aldereguía": Dra. Nancy Echazábal Santana; Escuela de Medicina "Raúl Dorticós Torrado": Dr. Erélido Hernández Valero, Lic. José A Cabrera-Núñez, Anelis Cabrera-Nuñez. Coordinadores: MsC. Leslie Pérez Ruíz, Dra. Ana María Ramos Cedeño. Camagüey Hospital "Manuel Ascunce Domenech": Dr. Orestes Herrera Lorenzo, Dra. Cristina Rivero García, Dr. Rosbel Morgado Castañeda. Coordinadores: Dra. Iliana Pérez Chong, Dra. Ana Rosa Valls Hung. Santiago de Cuba Hospital "Saturnino Lora": Dr. Osvaldo Aguilera Pacheco, Dra. NuñezLahera, Dra. Idoris Colina Elizabeth, Dr. Osiel Gámez Rodríguez, Hospital Universitario. Coordinator: Dra. Doris Perdomo Leyva. Matanzas Hospital "José López Tabares": Dr. José Miguel Planells Roque, Dra. Sandra Naranjo Rodríguez. Pinar del Río Hospital "Abel Santamaría": Dr. Antonio García Medina, Dr. Ismael Hernández Pérez. Ernesto Álvarez Fontanet, Dr. Universidad Pinar del Río. Holguín Hospital "Lucía Iñiguez": Dra. Graciela Laurencio Brunet, Hospital "Vladimir I Lenin": Dr. Rubén Ledea González, Dr. Reynaldo García Escalona, Dr. Zaimar Rodríguez Feria. Ciego de Ávila Hospital "Antonio Luaces": Dr. Rolando Álvarez Llánez, Dr. Carlos Casas Díaz. Granma Hospital "Carlos M de Céspedes": Dra. Mabel Oduardo Aguilar, Dr. Ángel Batista Iturriaga, Dr. Heriberto Martínez Suárez. 48

Guantánamo Hospital "Agostino Neto": Dr. Víctor Manuel Rivas Gómez, Dr. Omar Pozo Amelo, Dr. Lorenzo Dorado de Lahaye. Sancti Spiritus Hospital Pediátrico: Dr. Ariel Osmany Gómez García; Hospital "Faustino Pérez": Dr. Javier García Sacarías, Dr. Roberto Luna, Dr. Héctor Ruiz Calabuch. Villa Clara Hospital "Arnaldo Milián Castro": Dr. Marcos Luís García, Dr. Luís R. Crespo Rodríguez, Dr. Giordano Serrano, Dr. Juan Gutiérrez Ronquillo. Coordinadores: Dra. Katia Ojito Ramos, Dra. Migdalia Rodríguez Rivas. Las Tunas Hospital Las Tunas: Dr. Elder Lorenzo Rosales, Dr. Emilio Sao Téllez, Dra. Norma Montes de Oca. La Habana Dr. Humberto Acosta Pupo, Dra. Miriam Lambert Garcia, Dra. Lidilia Abeu Díaz, Dr. Eduardo Ramirez, Dr. Humberto Acosta Pupo, Dr. Amaury Ascencio Guerra, Dra. María E Tacoronte Morales.

Departamentos de resonancia magnética nuclear Hospital CIMEQ Dr. en Ciencias C. Ugarte-Sánchez, Dr. Jordán-González J, Lic. JE. González de la Nuez, Lic. Tellez R. García-Lahera J. Hospital "Cira García" Dr. L. Quevedo-Sotolongo.

Centros del nivel primario En la confección de estas GPC se tuvo en cuenta las opiniones y los criterios de médicos de familia y especialistas de medicina general integral de todo el país, que por su gran número, no aparecen con nombres en este documento, pero que han cooperado de forma decisiva en la realización de estas guías. Es de destacar, un total de 15 médicos de Atención Primaria de Salud, muy especialmente la Dra. Ada Portal Toribio y la Dra. Sabina de la Rosa que han cooperado de forma sobresaliente en la confección de estas GPC. 49

Anexo 1.3 Revisión y aprobación por el Grupo Nacional de Neurología Cuadro 1.3.1. Participantes en la revisión y aprobación de las GPT, mayo 15 de 2006 Dr. Reinaldo Mustelier Bécquer, Jefe del Grupo Nacional y profesor de Neurología, especialista de II Grado en neurología, I N N Dr. Michel Enrique Esteban, Director del Instituto de Neurología, I N N Dr. en Ciencias Jesús Pérez Nellar, Profesor Titular de Neurología, Hospital "Hermanos Ameijeiras" Dra. Luisa Paz Sendín, Jefe del Servicio de Neurología, profesora de Neurología, Hospital "Carlos Juan Finlay" Dr. en Ciencias Marisela Cisneros Cue, Jefe del Servicio de Neurología, profesora de Neurología, Hospital "Luiz Diaz Soto" Dr. en Ciencias Néstor Pérez Lache, Profesor Titular de Neurología, Hospital CIMEQ Dr. en Ciencias Nelson Gómez Viera, Vicedirector del HHA, profesor de Neurología, Hospital "Hermanos Ameijeiras" Dra. Gloria Lara Fernández, especialista de II Grado neurología, profesora de Neurología, I N N Dr. Lázaro Álvarez, Profesor Auxiliar de Neurología, especialista de II Grado en neurología, CIREN Dra. Rosa Lara Rodríguez, especialista de II Grado en neurología, Hospital "Calixto García" Dr. Juan Gutiérrez Ronquillo, Jefe del Servicio de Neurología, profesor de Neurología, Hospital "Arnaldo Milián Castro" Dr. en Ciencias Desiderio Pozo Lausan, especialista de II Grado y profesor de Neurología Hospital "William Soler"

51

Anexo 1.4 Expertos participantes en la revisión de las GPC Los Expertos, dentro del Programa de Atención Integral para las Personas con EM, que revisaron de forma independiente el proceso de elaboración de las GPC, como parte del programa integral, se muestran a continuación, así como su listado: 1. Dr. Enrique M. Esteban Hernández: Director del Instituto de Neurología Neurocirugía. 2. Dr. Reinaldo Mustelier Bécquer: Jefe del Grupo Nacional de Neurología. 3. Dr. en Ciencias José A Cabrera Gómez: Presidente de la Sección cubana de esclerosis múltiple. 4. Dra. Aymeé Fadjó Quiñones: Dirección Nacional de Especialidades del MINSAP. 5. Dr. en Ciencias Alina González-Quevedo Monteagudo: Vicedirectora de Investigaciones del Instituto Neurología y Neurocirugía. 6. Dra. Rosa Lara F. Rodríguez: Grupo Nacional de Neurología. 7. Dra. Gloria Lara Fernández: Vicedirectora de Atención Médica del Instituto Neurología y Neurocirugía. 8. Dr. en Ciencias Rosaralis Santiesteban Freixas: Profesora de Neuroftalmología. 9. Dr. José Vargas Díaz: Grupo Nacional de Pediatría. 10. Dr. Humbero Arencibia Pérez: Dirección Nacional del Adulto Mayor y Asistencia Social del MINSAP. 11. Dr. Carlos García López: Centro de Neurociencias. 12. Dra. Lourdes Valdés Urrutia: Centro de Neurociencias. 13. Dra. Bárbara G. Fernández: Dirección Nacional de Atención Primaria de Salud MINSAP. 14. Dra. Maritza Leyva Serrano: Dirección Nacional de Rehabilitación del MINSAP.

53

Anexo 1.5 Participantes en la reunión del 12 y 13 Julio de 2007 Los participantes en la reunión efectuada los días 12 y 13 Julio de 2007, donde, además de la presentación de las GPC, se discutió el resultado del ensayo clínico con interferón alfa 2-b en la EM, realizado en el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, se citan en los cuadros 1.5.1; 1.5.2; 1.5.3 y 1.5.4. Cuadro 1.5.1. Ministerio de Salud Pública y Centros del Polo Científico Dra. Niviola Cabrera Cruz, Directora Nacional de Ciencia y Técnica, Viceministerio de Docencia e Investigaciones, La Habana Dra. Maria Amparo Pascual, Directora del CENCEC, La Habana Dr. en Ciencias Pedro López Saura, Vicedirector del CIGB, La Habana Dr. Reinaldo Mustelier Becquer, Jefe Grupo Nacional de Neurología, La Habana Dr. Enrique Dejongh, Presidente Sociedad Cubana de Neurología y Neurocirugía, Sociedad Cubana de Neurología y Neurocirugía, La Habana Dr. Ramón Beguería Santos, profesor de Neurología, Hospital "Hermanos Ameijeiras" La Habana Dra. Luisa Paz Sendín, Presidenta de la Sociedad Cubana de Neurología y Neurocirugía de La Habana, Hospital "Carlos Juan Finlay", La Habana

Cuadro 1.5.2. Neurólogos representantes de las provincias de Cuba Dr. en Ciencias Médicas José Antonio Cabrera Gómez, Profesor e Investigador Titular, especialista de II Grado en neurología, Centro Internacional de Restauración Neurológica, La Habana Dr. Ramón Beguería Santos, especialista de 2do. grado en neurología, profesor de Neurología, Investigador, Hospital "Hermanos Ameijeiras", La Habana Dra. Nancy Echazábal Santana, especialista de II Grado en neurología, Servicio de Neurología, Hospital "Dr Gustavo Aldereguía", Cienfuegos Dr. Orestes Herrera Lorenzo, especialista de II Grado en neurología, profesor de Neurología, Hospital "Manuel Ascunce Domenech", Camagüey Dr. Rosbel Morgado Castañeda, especialista de I Ggrado en neurología, Hospital "Manuel Ascunce Domenech", Camagüey

55

Dra. Cristina Rivero García, especialista I Grado en neurología, Hospital "Manuel Ascunce Domenech", Camagüey Dr. Osvaldo Aguilera Pacheco, especialista de II Grado en neurología, profesor de Neurología Hospital Provincial "Saturnino Lora", Santiago de Cuba Dra. Idoris Núñez Lahera, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "Saturnino Lora", Santiago de Cuba Dra. Belkis Colina, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "Saturnino Lora", Santiago de Cuba Dra. Mabel Oduardo Aguilar, especialista de II Grado en neurología, profesora de Neurología, Hospital Provincial "Carlos Manuel de Céspedes", Granma Dr. José Miguel Planells Roque, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "José López Tabares", Matanzas Dr. Omar Pozo Amelo, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "Agostino Neto", Guantánamo Dr.Victor Manuel Rivas Gómez, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "Agostino Neto", Guantánamo Dr. Antonio García Medina, especialista de II Grado en neurología, profesor de Neurología, Hospital Provincial "Abel Santamaria", Pinar del Río Dr. Ismael Hernández Pérez, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "Abel Santamaria", Pinar del Río Dra. Graciela Laurencio Brunet, especialista de I Grado en neurología, Hospital Clínico Quirúrgico de Holguín, Holguín Dr. Ruben Ledea González, especialista de I Grado en neurología, Hospital "Vladimir Ilich Lenin", Holguín Dr. Reynaldo Garcia Escalona, especialista de I Grado en neurología, Hospital "Vladimir Ilich Lenin", Holguín Dr. Elder Lorenzo Rosales, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial Clínico Quirúrgico "Ernesto Guevara", Las Tunas Dr. Emilio Sao Téllez, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial Clínico Quirúrgico "Ernesto Guevara", Las Tunas Dr. Marcos Luis García, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "Arnaldo Milián Castro",Villa Clara Dr. Luis Crespo Rodriguez, especialista de II Grado en neurología, profesor de Neurología, Hospital Municipal de Santa Clara, Villa Clara Dr. Juan Gutiérrez Ronquillo, especialista de II Grado en neurología, profesor de Neurología, Hospital Provincial "Arnaldo Milián Castro", Villa Clara Dr. Ariel Osmany Gómez García, especialista de II Grado en neurología, profesor de Neurología, Hospital Pediátrico de Sancti Spiritus, Sancti Spiritus

56

Dr. Javier García Sacarías, especialista de I Grado en medicina interna, Hospital "Camilo Cienfuegos", Sancti Spiritus Dr. Ilario Chales García, especialista de I Grado en neurología, Hospital "Hermanos Ameijeiras", La Habana Dr. Rolando Álvarez Llanes, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "Antonio Luaces", Ciego de Ávila Dr. Carlos Casas Díaz, especialista de I Grado en neurología, Hospital Provincial "Antonio Luaces", Ciego de Ávila Dra. Hermys Vega, especialista de I Grado en neurología, Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas, La Habana

Cuadro 1.5.3. Coordinadores nacionales del Centro Nacional de Ensayos Clínicos Dra. Ana Maria Ramos Cedeño, especialista en farmacología, Profesora Auxiliar, Facultad de Ciencias Médicas "Dr. Raúl Dorticós Torrado", Cienfuegos Dra. Leslie Pérez Ruiz, especialista en farmacología, Profesora Auxiliar, Facultad de Ciencias Médicas "Dr. Raúl Dorticós Torrado", Cienfuegos Dra. Ana Rosa Valls Hung, Coordinadora Provincial, Facultad de Ciencias Médicas de Camagüey Dra. Ileana Pérez Chong, Coordinadora Provincial, Facultad de Ciencias Médicas de Camagüey Dra. Doris Perdomo, Coordinadora Provincial, Santiago de Cuba Dr. Heriberto Martínez Suárez, Coordinador Provincial, Hospital de Bayamo, Granma Dr. Lorenzo Dorado de Lahaye, Coordinador Provincial, Facultad de Ciencias Médicas de Guantánamo Dra. Zaimar Rodríguez Feria, Coordinadora de Ensayos Clínicos, Holguín Dra. Norma Montes de Oca, especialista de II Grado en inmunología, Hospital Provincial Clínico Quirúrgico, Las Tunas Dr. Hector Ruiz Calabuch, Coordinadora Provincial, Sancti Spíritus Lic. Leslie Pérez Ruiz, Coordinadora Provincial, Cienfuegos Dra. Ana María Ramos, Coordinadora Provincial, Cienfuegos

Cuadro 1.5.4. Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos Lic. Alicia Vargas Batista, Lic. en ciencias farmacéuticas, La Habana Lic. Yudexi Mendoza Rodríguez, Lic. en ciencias farmacéuticas, La Habana

57

Anexo 2 Sistema integral de atención a personas con esclerosis múltiple en Cuba Este anexo es un resumen del documento Sistema Integral a personas con esclerosis múltiple, el cual se entregó en el MINSAP en el año 2006 para se que se analizaran y aprobaran las Guías de práctica clínica. Se tendrán en cuenta solo los aspectos que no están incluidos en las GPC.

Comité de evaluación El equipo multidisciplinario que participó en la confección del sistema es el siguiente: 1. Dr. Enrique M. Esteban Hernández: Instituto Neurología Neurocirugía. 2. Dr. Reinaldo Mustelier Bécquer: Grupo Nacional de Neurología. 3. DrC. José A. Cabrera Gómez: Presidente de la Sociedad Cubana de Esclerosis Múltiple, Sociedad Cubana de Neurología y Neurocirugía. 4. Dra. Aymeé Fadjó Quiñones: Dirección Nacional de Especialidades del MINSAP. 5. DrC. Alina González-Quevedo Monteagudo: Vicedirectora de Investigaciones del Instituto de Neurología y Neurocirugía. 6. Dra. Rosa Lara F. Rodríguez: Grupo Nacional de Neurología. 7. Dra. Gloria Lara Fernández: Vicedirectora de Atención Médica del Instituto de Neurología y Neurocirugía. 8. DrC. Rosaralis Santiesteban Freixas: profesora de Neuroftalmología 9. Dr. José Vargas Díaz: Grupo Nacional de Pediatría. 10. Dr. Humbero Arencibia Pérez: Dirección Nacional del Adulto Mayor y Asistencia Social del MINSAP. 11. Dr. Carlos García López: Centro de Neurociencias. 12. Dra. Lourdes Valdés Urrutia: Centro de Neurociencias. 13. Dra. Bárbara G. Fernández: Dirección Nacional de APS MINSAP. 14. Dra. Maritza Leyva Serrano: Dirección Nacional de Rehabilitación del MINSAP.

59

Historia natural y epidemiología de la esclerosis múltiple Es una de las principales causas de discapacidad neurológica en el adulto joven. La historia natural de esta enfermedad se caracteriza por una forma inicial con recaídas (58 a 66 %), que es la denominada forma exacerbación remisión (EM-ER). Estas recaídas van provocando deterioro y, a los 10 años, la mitad de estos pacientes evolucionan a la forma secundaria progresiva (EMSP). Una vez alcanzada la fase progresiva no hay, ni recuperación, ni remisiones espontáneas, aunque algunos pacientes pueden tener largos períodos de estabilidad. La EM también puede iniciar con una evolución progresiva (18 a 34 %) denominada forma primaria-progresiva (EM-PP). El resultado final, en cuanto al deterioro y la discapacidad, es que a los 8 años de su inicio se presentan limitaciones para caminar distancias, a los 20 se necesita de algún apoyo y a los 30 años apenas puede dar pasos. Otros sistemas funcionales se pueden presentar, como por ejemplo: visuales, tallo cerebral, cognitivo, vesical, intestinal, sexual, sensoriales y cerebral, lo cuales se van afectando de manera progresiva lo que provoca grandes limitaciones a los enfermos. Los datos epidemiológicos de estudios realizados en el año 1993 en Cuba (población de 11 139 875) indican una prevalencia, para casos con diagnóstico estricto de: 4,43/100,000 (95 % IC 4,03-4,82) y en la provincia de Cienfuegos es de 25,5/100 000 habitantes (Fig. 2.1).

Fig. 2.1. Personas con esclerosis múltiple en Cuba, datos del registro nacional de la Sección Cubana de Esclerosis Múltiple y de Ciudad de La Habana. Tomado de Cabrera-Gómez JA. Esclerosis múltiple en El Caribe. Arriaga R y Nogales Goete. Santiago de Chile, 2002.

60

El sistema de base de datos y el registro cubano de esclerosis múltiple tiene incluidas 715 personas con el diagnóstico de esta enfermedad (Tabla 2.1). En otro registro adicional, en La Habana, aparecen un total de 164 personas con EM, que habría que compatibilizarlo con ambos. No obstante, se considera que existen subregistros, ya que por el estimado de prevalencia debe estar cerca de 1 000 o 1 200 personas afectadas con la enfermedad. Tabla 2.1. Casos registrados en el sistema de base de datos por regiones

Regiones

Personas con EM

Occidente Centro Oriente Total

278 167 270 715

% 38,8 23,4 37,8 100

Atención médica En Cuba existen en la actualidad un total de 220 neurólogos, según datos obtenidos en un censo nacional realizado por el Grupo Nacional de Neurología en septiembre de 2005, lo que constituye una relación de 1,91 neurólogos/ 100 000 habitantes. La Habana tiene una proporción muy por encima de la media nacional con 115 (5,22 neurólogos/100 000 habitantes, con una población de 2 202 239), ninguna otra provincia llega a alcanzar la media nacional. Todos los neurólogos tienen en su consulta externa pacientes con esclerosis múltiple, a los que siguen, ingresan y les dan atención especializada. Además, se realizan consultas en diferentes policlínicos municipales, cumpliendo las orientaciones de la proyección comunitaria de la especialidad. De acuerdo a la cifra global de 715 personas con EM en Cuba se corresponderían a 3,32 personas con EM por neurólogo, cobertura suficiente para garantizar su atención neurológica. En La Habana, de acuerdo a la cifra de los registros, se encuentran 39 % de los casos de EM del país, con 202 personas, y se dispone de 115 neurólogos, la provincia Habana es la que menor número de neurólogos posee (1) y la cifra de personas con la enfermedad es, en esa provincia, de 22. Pero esta población está integrada al resto de los hospitales de la capital. La distribución indica que la provincia de Santiago de Cuba es la segunda del país con mayor frecuencia de casos, aunque con cobertura suficiente de neurología. 61

Niveles de atención neurológica Estos niveles están estructurados en: básico, avanzado menos complejo y avanzado más complejo. Nivel básico. Neurólogo clínico (comunitario) de Policlínicos Integrales. Nivel avanzado menos complejo. Servicios de Neurología de Hospitales de Excelencia. Nivel avanzado más complejo. CIREN; Hospitales "Hermanos Ameijeiras"; Hospitales Pediátricos: "William Soler" y "Juan Manuel Márquez"); Hospital "Carlos Juan Finlay" y Hospital "Luis Díaz Soto"; Centro Rector Instituto de Neurología y Neurocirugía de La Habana en estrecha unión con el Grupo Nacional de Neurología. Flujo de pacientes Nivel básico. APS (CMF, Policlínico Integral) La Atención Primaria de salud es el primer eslabón del sistema, de acuerdo a los criterios diagnósticos clínicos y de imágenes (McDonald et al.). En esta primera evaluación se hace necesario un interrogatorio exhaustivo, examen clínico y neurológico estándar, si hay alteraciones visuales se debe realizar examen oftalmológico que incluya: agudeza visual, fondo de ojo, campo visual y refracción dinámica. Los pilares del diagnóstico actual en la EM se fundamentan en el método clínico y se confirma mediante pruebas confirmatorias en el orden siguiente: 1. Resonancia magnética con gadolinio: aumenta la sensibilidad diagnóstica, ya que una lesión que capte y aumente con el contraste, es suficiente para confirmar el diagnóstico, lo que evita estudios reiterados, que sin contraste, no resultan suficientes en el inicio de la enfermedad, pues se necesita la aparición de 9 lesiones encefálicas en diversas localizaciones. 2. Estudio del líquido cefalorraquídeo con focalización isoeléctrica para determinar la presencia de síntesis intratecal de IgG y bandas oligoclonales. 3. Estudios serológicos para descartar otras enfermedades, en especial la neuromielitis óptica recurrente que se confunde habitualmente con la EM. 4. Potenciales evocados, especialmente el potencial evocado visual. En el nivel básico, es donde habitualmente, asisten los pacientes en los estadios iniciales de la enfermedad, puede ser en el consultorio médico o en el policlínico. Existen cuadros clínicos sugestivos de un primer evento desmielinizante, los síntomas habituales son: un trastorno motor o de la marcha, alteraciones de la sensibilidad, ataxias, déficit visual, trastornos del lenguaje, con gran variabilidad de presentación en una persona joven, generalmente, mujer en la tercera década de la vida. 62

Según el flujo de pacientes, las manifestaciones clínicas que se atienden en este nivel son: 1. Síntomas agudos: los que son evaluados por medicina general integral, quién decide activar los mecanismos del sistema integrado de urgencias médicas y realiza la referencia inmediata para la evaluación urgente, ingreso y tratamiento en el segundo nivel de atención (Nivel menos avanzado, hospitales con servicio de Neurología), a este nivel corresponde realizar el diagnóstico diferencial de otras enfermedades con peligro inmediato para la vida del paciente, como los cuadros cerebrovasculares, la sepsis del sistema nervioso central, las parálisis motoras agudas, entre otros. 2. Síntomas subagudos: se realiza la referencia del caso a la consulta del policlínico, donde el paciente es atendido por un miembro del grupo básico de trabajo formado por diversos especialistas, tales como: medicina interna, neurología, oftalmología, entre otros, si no existe neurólogo y se necesita atención para la evaluación, se refiere la persona a la consulta externa de neurología del segundo nivel de atención. 3. En los casos de déficit visual, en que se diagnostique una neuritis retrobulbar, de causa no infecciosa, el oftalmólogo debe referir el caso al neurólogo, ya que esta es una de las formas de comienzo más frecuente de la enfermedad. A la atención primaria le corresponde además, una vez realizada la contrarreferencia desde los hospitales, y regresa el caso egresado a su comunidad, garantizar la atención médica, integral y dispensarizada según requerimientos del paciente, ya que se trata de una enfermedad crónica no transmisible, que necesita ayuda importante en el terreno social, psicológico y de rehabilitación y, solo en unión de la familia, y en el seno de la comunidad se logra una calidad de vida satisfactoria. Se considera que el total de personas con EM en Cuba, en la evolución de su enfermedad, pueden ser tratadas en el nivel primario de salud, en coordinación con el neurólogo tratante, quién establecerá la periodicidad, personalizada en cada caso, según necesidades del enfermo. Nivel avanzado menos complejo. Servicios de Neurología de Hospitales de Excelencia) Nivel secundario de atención. En este se deben atender: 1. Caso agudo: puede llegar referido por el área de salud, hospital rural, municipal, institutos o de forma espontánea. Se evalúa en el servicio de urgencia y se instaura terapéutica, con el objetivo de revertir el proceso y, se inician las investigaciones diagnósticas. Se recomienda la realización de complementarios de laboratorio clínico, como son: punción lumbar para el estudio citoquímico, citológico, virológico, y se envía parte de la muestra de suero y líquido cefalorraquídeo, previamente centrifugado y congelado al Instituto de Neurología y Neurocirugía (INN) para pruebas bioquímicas e inmunológicas. Se realizan pruebas de imágenes que incluyen: radiografías 63

simples, tomografía axial computarizada (búsqueda del diagnóstico diferencial) habitualmente negativas, ya que solo en los casos avanzados aparece atrofia cortical, que en modo alguno ofrece diagnóstico certero, además, a este nivel es donde se deben realizar las pruebas de neurofisiología con potenciales evocados multimodales. El médico de asistencia coordinará con el departamento de imagenología del hospital, confecciona y envía orden de resonancia a la lista de espera de la entidad, que se encarga de realizar las coordinaciones correspondientes para turnos con el nivel avanzado. 2. Caso subagudo: se recibe en la consulta del hospital donde puede iniciarse estudios ambulatorios o, internado en el hospital según preferencias, estos no difieren de lo explicado antes. En el momento actual los casos esperan demasiado tiempo por la resonancia magnética nuclear, con convenios inestables, se dejan de realizar turnos coordinados y no existe un adecuado manejo de la utilización de los 4 equipos con que cuenta la capital. Tampoco se está utilizando el equipo de Holguín. En estas condiciones, se hace imposible alcanzar el diagnóstico de esta enfermedad, ya que la resonancia magnética nuclear es la prueba de oro. Los equipos de neurofisiología en Cuba están obsoletos y no prestan servicio en 58 %, por roturas y falta de insumos para recuperarlos. Nivel avanzado complejo. Pueden recibir casos de todo tipo los que son evaluados en consulta o ingresados. Su función será el manejo de casos complejos que requieran el concurso de Expertos de alto nivel, la asesoría y capacitación de todo el personal, trazar estrategias de investigación con fines de mejorar el conocimiento y el tratamiento de las enfermedades neurológicas. Contará con lo más avanzado de la técnica moderna internacional. Situación actual Estudio bioquímico e inmunológico del líquido cefalorraquídeo. Se determina la aparición de bandas oligoclonales y la síntesis intratecal de IgG, así como la electroforesis de suero y líquido y el índice de IgG. Existe déficit de equipos y reactivos, todas estas pruebas se realizarán en el centro rector que es el INN una vez que se reciba el equipamiento aprobado, quién asumirá a todo el país hasta que se complete el entrenamiento de los investigadores de los nuevos centros que se proponen. En la actualidad solo se pueden realizar estudios de electroforesis en papel para buscar bandas oligoclonales. La resonancia magnética nuclear de cerebro y médula. Existe 1 equipo de alto campo en el CIMEQ, que es el más útil en la lesión de la médula espinal y en el diagnóstico en general de esta enfermedad. Hay además equipos de bajo campo en: HHA, "Cira García" y CIMEQ donde se ofertan escasos turnos y 64

no existe suficiente o ningún acceso al contraste radiográfico que se debe utilizar (gadolinio). Futuro 1. Creación de los servicios de neuroimagen de los hospitales de excelencia. Se debe introducir en todos los departamentos de resonancia magnética nuclear el protocolo internacional e informe radiográfico estandarizado para obtener las imágenes por resonancia magnética nuclear en la esclerosis múltiple. Esto permitirá darle uniformidad a los estudios. 2. Creación de la red de telemedicina. Permitirá a los neurólogos de todo el país realizar consulta a los Expertos en la cabecera del enfermo desde cualquier zona del territorio nacional. 3. Revitalizar la red neurofisiológica del país. Para la realización de potenciales evocados, multimodales y visuales (PEV); especialmente el PEV que es de gran valor en el diagnóstico (se donarán 5 neurónicas a INN, HHA, "Calixto García", "Carlos Juan Finlay" y "Luís Días Soto" (Naval), por Neurociencias). 4. Se propone crear 3 centros para el diagnóstico y tratamiento de la EM. Con la apertura de 2 laboratorios de estudio inmunológico y bioquímico del líquido cefalorraquídeo, con equipos de focalización isoeléctrica, y con reactivos suficientes, así como la introducción del anticuerpo IgG NMO para suero, diagnóstico diferencial de la EM. Todo esto evita diagnósticos erróneos y terapeúticas costosas e ineficaces, en esta enfermedad prácticamente indistinguible de la EM, se propone esta ubicación por la estrategia geográfica y debido al alto nivel alcanzado por la neurología en esta área. 5. Se plantea estudios de determinación de virus. Serología de HTLVI-II (diagnóstico diferencial), se determina en el Centro de Referencia Nacional (Santiago de Las Vegas). 6. Extender a los hospitales con servicio de excelencia los estudios de las proteínas de la mielina, anticuerpos antinucleares, anticuerpos antígenos nucleares, síndrome de Sjögren y lupus eritematoso; que en la actualidad solo están disponibles en HHA. 7. Generalización de la realización de pruebas para evaluar la función vesical: pruebas urodinámicas. Tratamiento Los pilares son: 1. Disminución del número, intensidad y prolongación del tiempo de las recaídas. 2. Disminución de la progresión de la discapacidad. 3. Disminución del número de lesiones y del grado de atrofia cerebral. 4. Disminución de la mortalidad. 65

Las drogas de primera línea que se utilizan en el mundo para la enfermedad, con nivel de evidencia Clase 1 y recomendación A como efectivos se pueden observar a continuación. Una de estas se ha utilizado en casos esporádicos y no de forma continua en Cuba: 1. Interferón beta 1-b: 80 personas (estimado para 20 % de los casos). Costo aproximado por tratamiento, por paciente por año: $ 12 000. Para 80 personas $ 960 000. 2. Acetato de glatirámero: 20 personas (5 % de los casos). Costo aproximado por tratamiento, por paciente y por año: $ 14 000. Para 20 personas $ 280 000. 3. Mitoxantrone (Novantrone): 80 personas (20 % de los casos). Costo aproximado por tratamiento, por paciente y por año: $ 9 000. Para 80 personas $ 720 000. El costo total aproximado de estas drogas es de: $ 1 960 000 por año de tratamiento. Las drogas de segunda línea tienen un nivel de recomendación de probable-posible efectivas y son las siguientes: interferón Alfa-2 recombinante, inmunoglobulina intravenosa, biomodulina T y aziathioprina. Estos medicamentos se producen en Cuba. Se recomienda revisar y divulgar las Normas de los tratamientos inmunomoduladores e inmunosupresores realizadas por la Sección Cubana de Esclerosis Múltiple para el conocimiento de todos los profesionales. Tratamiento sintomático El tratamiento sintomático debe ser integral y multidisciplinario y consiste en: 1. Para la vejiga neurogénica: rehabilitación vesical con cateterismo intermitente. Medicamentos: oxibutinina y propantelina. 2. Para la espasticidad: rehabilitación con medicamentos: baclofeno y tizanidina, benzodiacepinas y bombas de infusión de baclofeno. 3. Para la fatiga: modafinil y amantadina. 4. Para la depresión: medicamentos, psicológico y por psiquiatría. 5. Para el temblor: levetiracetam y cirugía estereotáctica, esta última disponible en el CIREN. 6. Para el dolor: medicina natural y tradicional en Clínicas del dolor, medicamentos: gabapentina y carbamazepina. El tratamiento sintomático se debe realizar con el concurso de diversas especialidades, estas son: 1. Tratamiento de rehabilitación física y psicológica: a) El tratamiento de rehabilitación física y psicológica será de base comunitaria con extensión del Modelo del CIREN y el HSS "Faustino 66

Pérez", en estrecha colaboración con los grupos nacionales de rehabilitación y medicina física y psicología, según la versión del capítulo del libro sobre Neurorehabilitación en Esclerosis Múltiple que se editará en este 2006 por la Federación Mundial de Neurología. b) Dentro de la rehabilitación de los débiles visuales es importante la introducción de aditamentos especiales, entre otros que mejoran la calidad de vida de estos pacientes. Esto está inmerso en el plan nacional de la ACLIFIM de Cuba, solo se trata de darle un poco de prioridad a esta enfermedad, que afecta a pacientes jóvenes. c) Apoyo indispensable al discapacitado por parte de la trabajadora social. d) Protección laboral del discapacitado.

Capacitación Dado los adelantos en el diagnóstico y en el tratamiento de las personas con EM se hace necesario realizar una actualización de todos los aspectos relacionados con la epidemiología, etiopatogenia, fisiopatología, evaluación clínica, criterios diagnósticos clínicos y de resonancia magnética, así como de los aspectos terapéuticos de forma general a todos los neurólogos y personal involucrado. Adiestramiento de 4 personas para capacitarse en el estudio del líquido cefalorraquídeo. Adicionalmente se crearán cursos de capacitación por los centros terciarios para la superación profesional de la Sección Cubana de EM y del CIREN aprobados por el MINSAP.

67