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• Gerardo Osorio

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un am FACULTADDEQUIMICA

BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Dra. Helgi Jung Cook [email protected]

OBJETIVOS 

Distinguir entre producto innovador y producto genérico



Conocer las pruebas que se requieren para registrar un fármaco nuevo y un fármaco ya conocido



Reconocer la diferencia entre biodisponibilidad absoluta, biodisponibilidad relativa y bioequivalencia

OBJETIVOS



Conocer el diseño y los parámetros indicadores de la bioequivalencia



Identificar los factores que influyen en la biodisponibilidad de un fármaco

Medicamentos Producto Innovador

Novedades terapéuticas

Genéricos de Marca

De fuentes múltiples Genéricos Copias

Similares

Desarrollo de una nueva molécula Estudios clínicos (humanos)

Estudios preclínicos PK-guía Escalamiento dpsos

Dosis (Conc.) respuesta

PK/PD Poblacional Características en Estudios grandes de eficacia

Eficacia PostMarketing

PK/PD In vitro PK/PD Animales

Toxicidad

Seguridad

Selección dosis

PK/PD en poblaciones especiales

Variables pacientes Estudios animales

Fase I

Fase II

Fase III

Estudios preclínicos       

Estudios químicos Estudios fisicoquímicos Estudios farmacéuticos Estudios farmacológicos en animales Estudios toxicológicos en animales Estudios farmacocinéticos en animales Proceso de manufactura

Estudios preclínicos 

PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DEL FÁRMACO:     

 

pKa Coeficiente de partición Solubilidad Estabilidad Permeabilidad Proceso de síntesis Método analítico

FASE 1  Voluntarios sanos Número de participantes : 20-100 Duración: Varios meses  Objetivo: Farmacocinética y seguridad  Fármacos exitosos 

70 %

Fase 2  Estudios

clínicos, en pacientes (100-300) para determinar si es efectivo.  Seguridad

Fase 2 Número de pacientes : Hasta varios cientos Duración : Varios meses a 2 años  Objetivo: Eficacia. También seguridad a corto plazo  Fármacos exitosos 

33

%

Fase 3 

El fármaco se administra a un grupo mayor de pacientes (1000-3000) para confirmar su eficacia, evaluar efectos adversos y compararlos con los tratamientos comunmente utilizados.



La información permitirá establecer si el fármaco puede ser seguro en la práctica clínica

Fase 3 Número de pacientes : Varios cientos a miles Duración: 1-4 años  Objetivo: Seguridad, dosis, eficacia Estudios en poblaciones especiales  Fármacos exitosos 

25-30

%

Fase IV 

El producto está a la venta



Continúa la investigación con el fin de determinar: Su efecto en diferentes poblaciones Efectos adversos asociados a su uso a largo plazo. Farmacovigilancia

PRODUCTO INNOVADOR Fases investigació n

Fase Preclínica

(Farmacología, Toxicidad)

Dosis única

Fase I Farmacología en Humanos

Dosis múltiple (Tolerancia)

Fase II Estudio Piloto Dosis, intervalo, reacciones adversas, duración del tratamiento

Identificación de otros efectos benéficos

Estudios Controlados (doble ciego vs placebo)

Fase II Estudios abiertos no controlados

Eficacia y Reacciones Adversas Fase II Estudio Piloto para nueva indicación Fase II Fase III

Fase II

Fase III

Análisis Estudios Farmacoeconó Controlados Estudios abiertos no controlados mico (doble ciego vs Interacciones fármaco activo)

Fase III

Fase IV Estudios abiertos no controlados Farmacovigilancia

Fase IV Estudios Controlados vs fármaco activo

Nuevas moléculas      

Desde el tubo de ensayo al paciente Preclínico 3.5 años Fase 1 1.0 año Fase 2 2.0 años Fase 3 3.0 años NDA evaluación 2.5 años Total 12.0 años

Costo: 800 – 1200 millones de dólares

Protegido por patente

DURANTE EL TIEMPO DURA LA PATENTE

Solo el laboratorio farmacéutico que descubrió la molécula puede distribuir el medicamento, a menos que le de licencia a otro laboratorio para distribuirlo  Algunos países no tienen ley de patentes y otro laboratorio puede solicitar el registro 

UNA VEZ VENCIDA LA PATENTE Mercado de genéricos  Productos que no requieren volver a 

documentar la seguridad y eficacia, ya que esta documentada

DEFINICIONES 

PRODUCTO INNOVADOR: 

Aquel producto farmacéutico que tiene (tuvo) la patente a nivel mundial y fue registrado con la documentación de su eficacia, seguridad y calidad

DEFINICIONES



PRODUCTO GENÉRICO: 

Producto de un laboratorio diferente al innovador que se comercializa una vez que la patente ha vencido ya sea con un nombre genérico o con un nombre comercial (marca)

Productos genéricos Nombre genérico: Nombre con el que se conoce al fármaco  Nombre comercial: Marca con la que se registra el producto ante la COFEPRIS  Nombre genérico: Naproxen  Nombre comercial: Naxen (Roche), Burpoxen (Bruluart), Novaxem (Novag) 

DEFINICIONES 

EQUIVALENTES FARMACÉUTICOS: 

Productos que contienen la misma molécula activa en la misma dosis y en la misma forma farmacéutica y cumplen con los estándares de control de calidad

DEFINICIONES 

ALTERNATIVAS FARMACÉUTICAS:



Productos que contienen la misma molécula terapéutica pero en diferente dosis, diferente forma farmacéutica o diferente sal y cumplen con las especificaciones de control de calidad



EQUIVALENTES TERAPÉUTICOS:



Productos que presentan la misma eficacia que el producto innovador

¿Equivalentes o alternativas? 







Ampicilina tabletas 250mg y ampicilina cápsulas 250mg: Estolato de eritromicina 250mg y esterarato de eritromicina 250mg: Carbamazepina jarabe y carbamazepina tabletas: Carbamazepina 200 mg tabletas y carbamazepina 200mg tabletas:

Productos genéricos Mismo principio activo 

Pueden diferir en forma, configuración, empaque, excipientes, fecha de caducidad



Materia prima puede diferir en proceso de síntesis, forma polimórfica, tamaño de partícula

Medicamentos genéricos.

Seguridad Y Eficacia

Genérico

INNOVADOR

Mismo principio activo Misma Forma Farmacéutica

Diferente Proceso de fabricación ¿son equivalentes “in vivo”?

Diferentes excipientes Empaque

[PHENYTOIN] µg/mL

Cambio en excipientes de fenitoína: toxicidad epidémica

WEEKS

* Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70

NIVELES EN EL ESTADO ESTACIONARIO DE DIFERENTES FABRICANTES DE DIGOXINA (0.25mg)

P L A S M A D I G O X I N ng /m l

3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 1

2

3

4

5

FABRICANTE

6

7

8

CONSIDERACIONES 



Las pruebas rutinarias de control de calidad no son suficientes para garantizar la equivalencia “in vivo” Puede haber diferencias entre productos del mismo fabricante, entre productos de diferentes fabricantes

PRODUCTOS GENÉRICOS 

¿Cómo garantizar que las marcas tendrían el mismo comportamiento in-vivo?

-Un estudio de bioequivalencia -Pero…..Los estudios de biodisponibilidad también son importantes

DEFINICIONES 

BIODISPONIBILIDAD: 

Medida de la cantidad relativa de fármaco que llega a la circulación general y la velocidad a lo cual esto ocurre

DEFINICIONES



BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA: 

Comparación de una administración intravenosa vs una administración extravascular. Se realiza para determinar el efecto de primer paso

Efecto de primer paso Fármaco Lumen intestinal

Pared intestinal

Vena porta Hígado

Metabolismo intestinal A heces

A la circulación

Metabolismo hepático

Cálculo Biodisponibilidad absoluta (F) Datos sanguíneos  F = Área bajo la curva extravascular * Div Área bajo la curva intravenosa * Dev  F= 0, Nada llegó inalterado a la circulación  F= 1 Todo llegó a la circulación Datos urinarios:  F = Aex extravascular * Div Aex intravenosa * Dev

Determinando la biodisponibilidad absoluta Concentration (mg/L)

2.5 Oral

2

IV

1.5 1 0.5 0 0

10

20

Hours AUCORAL = 33.0 mg*hr/L – AUCIV = 38.38 mg*hr/L F=?

30

40

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA Venlafaxina: 0.95  Clorpromazina: 0.32  Risperidona: 0.66  Tacrolimus: 0.17  Quinidina: 0.8  Propafenona: 0.2 

BIODISPONIBILIDAD RELATIVA Comparación de la disponibilidad de productos administrados por vía extravascular  Determina el efecto de las diferencias de la formulación en la absorción del fármaco  Útiles para seleccionar la forma farmacéutica o la formulación más adecuada 

Biodisponibilidad relativa Parámetros: Datos sanguíneos:  Cmax, tmax, Área bajo la curva (ABC) Datos urinarios:  Aex, velocidad de excreción máxima, tiempo para alcanzar la velocidad de excreción máxima 

Biodisponibilidad Relativa. Cálculo de F DATOS SANGUÍNEOS F relativa = ABC prueba X DOSIS referencia ABC referencia DOSIS prueba Cmáx, Tmáx. De la gráfica 

Datos urinarios: Frel = Aex prueba * Dref Aex referencia * D pr  

velocidad de excreción máxima, tiempo para alcanzar la velocidad de excreción máxima

Formulaciones valproato De sodio ABC similar, Cmax menor, tmax mayor

Formulaciones orales: 1g

BIOEQUIVALENCIA  Estudio

de biodisponibilidad comparativa en la cual se evalúa la eficiencia de absorción de productos equivalentes farmacéuticos: misma dosis, misma forma farmacéutica y misma sal  Sustento de los genéricos intercambiables

Bioequivalencia 



Dos productos serán bioequivalentes si no existen diferencias significativas en la velocidad y la cantidad absorbida El grado de similitud entre los perfiles se evalúa estadísticamente con los parámetros Cmax y ABC

En el caso de que el análisis se lleve a cabo con datos urinarios, para el análisis estadístico se utilizarán los parámetros:  Aex y velocidad de excreción máxima,

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS Concentración plasmática

60

Cmax

40

20

ABC Cp last 0

Tmax

Tiempo

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Concentración plasmática

Estudio de Bioequivalencia. Niveles plasmáticos y su relación con el efecto

Duración de la acción

Cmax

ABC

0

tmax

R P Tiempo

CME

Biodisponibilidad

Retraso en la absorción:

Plasma Conc. mg/L

Plasma Conc. mg/L

No cambio en absorción

Time (h)

Time (h)

Disminución absorción:

Plasma Conc. mg/L

Plasma Conc. mg/L

Incremento absorción:

Time (h)

Time (h)

Bioequivalencia. Grado de absorción

Plasma

Orina

¿Intercambiables?

concentración

B

A=D

C

Tiempo NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-177-SSA1-2013

Ejercicios ABC oral: 42± 8 mcg h/ml ABC solución: 43± 9 mcg h /ml ¿Estudio de Biodisponibilidad o bioequivalencia?

ABC tableta (100mg) : 25 ± 7 mcg h /ml, ABC tableta (100 mg) : 22 ± 9 mcg h / ml ¿Estudio de Biodisponibilidad o bioequivalencia?

POLITICA GOBIERNO  Uso

de medicamentos genéricos con el fin de abaratar el costo y población tenga acceso

POLÍTICAS EN SALUD. MEDICAMENTOS GENÈRICOS

Estudios de Bioequivalencia Fases Regulatoria NOM 177 Fase clínica

Fase analítica

Fase estadística

Fase regulatoria. México • ANTECEDENTES – Acuerdo por el que se relacionan las especialidades farmacéuticas susceptibles de incorporarse al catálogo de medicamentos genéricos intercambiables y se determinan las pruebas que deberán aplicarse (marzo de 1998) – Norma oficial Mexicana de Emergencia NOM-EM-003-SSA1-1998. Medicamentos genéricos intercambiables. Criterios y requisitos de las pruebas para demostrar intercambiabilidad y requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados (Marzo de 1998) – Convocatoria dirigida a las personas físicas o morales interesadas en operar como terceros autorizados para realizar pruebas de intercambiabilidad de medicamentos y emitir los dictámenes correspondientes (marzo de 1998)

Fase regulatoria

Como? Fase regulatoria

Norma oficial mexicana NOM-177-SSA1-2013, que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las Pruebas de intercambiabilidad. Requisitos para realizar los estudios de Biocomparabilidad. Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados, Centros de investigación o instituciones hospitalarias que realicen las pruebas de biocomparabilidad 20/09/2013

DIARIO OFICIAL. ACUERDO POR EL QUE SE RELACIONAN LAS ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS SUSCEPTIBLES DE INCORPORARSE AL CATALOGO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS Y PRUEBAS A APLICAR



NO REQUIEREN SOMETERSE A PRUEBAS DE DISOLUCIÓN O BIOEQUIVALENCIA: 

Soluciones acuosas para uso parenteral, soluciones orales, gases, medicamentos tópicos acción local, medicamentos inhalación en solución

DIARIO OFICIAL. ACUERDO POR EL QUE SE RELACIONAN LAS ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS SUSCEPTIBLES DE INCORPORARSE AL CATALOGO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS Y PRUEBAS A APLICAR

A QUIENES?    

 

Formas farmacéuticas sólidas y semisólidas Formulaciones de liberación modificada Fármacos en combinación Medicamentos de administración tópica acción sistémica: Parches transdérmicos Supositorios

Documentación de la intercambiabilidad de los productos genéricos. Tipos de estudios

a)Estudios de Bioequivalencia b)Estudios Farmacodinámico c)Estudios Clínicos d)Estudios in vitro

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

ESTUDIOS EN LOS QUE SE ADMINISTRA DOSIS ÚNICA

MUESTRAS SANGUÌNEAS

Posibilidad

MUESTRAS URINARIAS

ESTUDIOS EN LOS QUE SE ADMINISTRAN DOSIS MÚLTIPLES

MUESTRAS SANGUÍNEAS



SUPUESTOS: El efecto farmacológico del fármaco está directamente relacionado con su concentración en sangre/ plasma/ suero

Estudio de bioequivalencia Para comparar el producto genérico con el Innovador se requiere:  Diseño de protocolo clínico  Tipo y Número de voluntarios  Tiempo de ayuno  Toma de muestras  Tratamiento de muestras  Condiciones Analíticas  Análisis Estadístico 

Estudio clínico A) Voluntarios 

 

Selección de voluntarios: control de variabilidad entre tratamientos Voluntarios sanos (ambos géneros) No medicamentos ni alcohol 2 semanas antes del estudio

ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA Voluntarios o Cálculo por un método estadístico.

Mínimo 12 voluntarios (México) ambos géneros  Edad: 18-55 años 

Índice de masa corporal 18 a 27.0

kg/m2. 

No fumadores

Estudios de Bioequivalencia Voluntarios 





Voluntarios sanos. Documentado en base a: examen físico, pruebas de laboratorio: general de orina, biometría hemática, química sanguínea, Hepatitis B y C y VDRL. También drogas de abuso, embarazo (mujeres) Análisis clínicos en laboratorios acreditados Fármaco tóxico. Estudios en pacientes

CARTA DE CONSENTIMIENTO Voluntarios: conocer el protocolo en el cual se:  Especifican tiempos de muestreo  Posibles reacciones adversas  Establece claramente que el voluntario puede dejar de participar en el momento que el considere conveniente - Buenas prácticas clínicas

Diseño del estudio Diseño cruzado  Diseño paralelo  Diseño replicado 

Diseño del estudio cruzado 2 x 2

ingreso

toma muestras sanguíneas

referencia

Lavado

                  

referencia

prueba

toma muestras sanguíneas prueba

alta

DISEÑO CRUZADO Ventajas:  Cada sujeto es su propio control  Elimina la variabilidad intrasujeto de la comparación de ambas formulaciones  Si la aleatorización de la secuencia de las formulaciones es la adecuada se elimina el sesgo de la diferencia entre formulaciones 

Diseño en paralelo sujetos Grupo 1 Producto de referencia

Asignados al azar a los tratamientos

Grupo 2 Producto de prueba

Factores de confusión: Grupos y Formulaciones ¿Cuándo? - Estudios en pacientes - Fármacos con vida media larga (lavado)

B) Estudio Ayuno 10 horas antes hasta al menos 2 horas después de la administración  Administración del fármaco con 250 ml de agua (vía oral)  Período de lavado: 7 vidas medias (mínimo) entre un período y otro 

C) Muestreo Período de muestreo y tiempos 





Muestreo. El

horario de muestreo debe incluir muestreos frecuentes alrededor del valor de Tmáx esperado para proporcionar un estimado confiable del Cmáx y debe ser planeado para evitar que el primer tiempo de muestreo corresponda al Cmáx Para caracterizar el 80% del ABC ser requieren tomar muestras durante 4 vidas medias, con al menos cuatro muestras durante la fase log-terminal para obtener la constante de velocidad de eliminación) a excepción de estudios truncados En el caso de muestras urinarias: Muestreo durante 7 vidas medias  Ejemplo:  Tetraciclina. Vida media: 7 -8 horas  Tiempo total de muestreo  Muestras sanguíneas: 28 - 32 horas  Muestras urinarias: 48 - 56 horas

¿Muestreo? Valores de vida media:  Gentamicina: 2-3 horas tmáx 1 h  Digoxina: 39  13 horas  Tamoxifen: 4 - 11 días  Zidoduvina 1.2  0.2 horas  Amiodarona: 40 - 50 días  Alprazolam 12  2 horas tmáx 4 h ¿tiempos de muestreo?

TIEMPOS DE MUESTREO. EJEMPLOS Captopril: vida media : 2 horas  tmax: 1 hora  Tiempos recomendados: 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1,1.25, 1.75, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8 y 10 horas después de la administración del medicamento 

Muestreo 

Fármacos de vida media larga, muestreo truncado a 72 horas

DATOS URINARIOS Válido si se elimina más del 50% inalterado en orina  Recolectar muestras en períodos cortos de tiempo  Calcular la cantidad acumulada excretada a tiempo infinito  Cálculo de la velocidad de excreción 

DATOS URINARIOS DATOS URINARIOS

Aex

cantidad acumulada excretada (mg)

100

80

60

40

20

0 0

5

10

tiempo (h)

15

20

Datos urinarios

Jung H, Peregrina A, Rodríguez JM, Moreno R. Biopharm. Drug Dispos. 18: 5, 459 – 463 (1997)

DOSIS MÚLTIPLES ¿cuando?  

 

Fármacos que presentan cinética no lineal Fármacos con gran variabilidad intraindividual Liberación modificada¿¿?? Pacientes

DOSIS MÚLTIPLES ¿cómo hacer el estudio? 







Administración del fármaco hasta llegar al estado estacionario ( 7 vidas medias) Tomar 3 muestras sanguíneas en el estado estacionario (Cmin) Muestreo: durante un intervalo de dosificación No requiere período de lavado

Dosis múltiples K01=0.1 vs 0.05h-1. Dosis múltiples 2.5

Formulación 1 2.0

1.5

1.0

1

Formulación 2 2

0.5

0.0 0

50

100

150 Time (h)

200

250

300

2) Fase analítica Validación del método Precisión: -Repetibilidad -Reproducibilidad

México 

Estabilidad: -Condiciones de almacenamiento -Ciclos cong-descong

   

Límite de cuantificación



Selectividad



Exactitud:

Análisis de datos de Bioequivalencia Estimar AUC y CMAX

Muestreo adecuado Muestras para el 80% de AUC (~4 t1/2s 90% y Generalmente > 80% en todos) Cuantificar el fármaco empleando Un método específico

Test Reference Concentration (ng/mL)

a)

1000

100

10

1

0.1 0

2

4

6 Hours

8

10

12

Calculando la Biodisponibilidad Calcular la relación Prueba / referencia para AUC Y Cmáx

Prueba AUC0-∞ (ng x hr / mL)

27.0 ± 5.9

Referencia

26.3 ± 5.3

Concentration (ng/mL)

Datos de Yacobi, J Clin Pharmacol 2000; 40: 826-35

90 80

Test

70

Reference

60 50 40 30 20 10 0 0

Relación prueba/referencia:

102.66

Preguntas : Qué significa 27.0 ± 5.9? Qué significa 102.66?

5

10

Hours

15

20

Análisis estadístico de Bioequivalencia Prueba de Hipótesis clásica H 0 :  - R

=



o P = R

H 1 :   - R





o P  R

 P and R : media poblacional para la formulación de prueba y referencia respectivamente

Decisión de BE no puede basarse en la prueba clásica de hipótesis nula

Bioequivalencia. 

Hipótesis apropiada . Intervalos de confianza H02 (Ref -prueba)

H01 (Ref -prueba) H0

q1

inequivalente

q2

equivalente

(Ref -prueba)

H1 Observación

q2

q1

Criterio de Bioequivalencia 

INTERVALOS DE CONFIANZA: 

Los productos serán bioequivalentes si el valor promedio del cociente de los parámetros: Cmax y ABC, caen en el intervalo de confianza de 80 - 125% (datos log)

INTERVALO DE CONFIANZA AL 90%, Cmax 

REGLAMENTACIÓN: 80 - 125% (LOG)

Cuáles cumplen con el intervalo de confianza para Cmáx? Estudio A: 90 - 110% Estudio B: 130 - 160% Estudio C: 40 - 75% Estudio D: 70 - 145% 

Tipos de error Situación real H1: BE

H1 Hipótesis aceptada Ho

Ho: NO BE

Error tipo 1: OK Rechazar la hipótesis nula cuando esta es Todos ganan verdadera Pierde el consumidor Error tipo 2: OK No rechazar la hipótesis GANA EL nula cuando esta CONSUMIDOR debería ser rechazada Pierde el fabricante

EXENTOS DOSIS MÁS BAJAS SI:  Proporcionalidad fórmula cualicuantitativa  Farmacocinética lineal  Proceso de fabricación validado  Perfil de disolución similar •

Ejemplo. Estudio ketorolaco 24 voluntarios ambos géneros  Ayuno 10 pm día anterior hasta 4 horas después  Diseño cruzado, balanceado, al azar  Tiempos de muestreo 0, 5, 10,20, 30, 40min, 1, 2, 4, 6, 9, 12, 24 horas  Método analítico: CLAR previamente validado 

Perfil plasmático. Ketorolaco 1800 1600

Concentración (ng/mL)

1400 1200 1000 800

Formulación de referencia Formulación de prueba

600 400 200 0 0

5

10

15

Tiempo (h)

20

25

Ketorolaco. Parámetros Parámetro farmacocinético (promedio  D.E.) ABC 0t (ng*h/mL) ABC 0inf (ng*h/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (h) t1/2(h-1)

Formulación de Formulación de referencia (A). prueba (B). 4746 ± 1117 5005 ± 1192 1568± 285.5 0.51± 0.163 6.09 ± 2.67

4697 ± 1047 4960 ±1103 1607.8 ± 330 0. 63 ± 0.24 6.36 ± 1.99

Análisis estadístico. Ketorolaco Parámetro farmacocinético

Intervalo de confianza

Prueba de AndersonHauck

Poder

92.66 – 106.74

0.000006

0.99

92.70 – 107.20

0.000005

0.99

Cmax

96.86 – 107.41

0.008

0.99

Tmax no aplica

107.8 – 139.07

0.39

0.89

ABC ABC

0t 0inf

II. Estudios Farmacodinámicos para documentar la bioequivalencia 





En ellos se evalúa el efecto farmacológico en función del tiempo Estos estudios deberán estar perfectamente validados y se debe incluir un placebo El efecto farmacodinámico deberá estar relacionado con el efecto farmacológico del fármaco

III. Estudios clínicos para documentar la bioequivalencia  Se

evalúa el efecto clínico de ambos productos  Se requiere un gran número de pacientes  Tratamientos por períodos prolongados

Bioequivalencia 1000 Test Reference Concentration (ng/mL)

Supuestos: Si los productos son bioequivalentes en voluntarios sanos Serán bioequivalentes en la población que los utilizará independientemente de la edad, género y origen étnico

100

10

1

0.1 0

2

4

6 Hours

8

10

12

GENÉRICOS. QUIENES REALIZAN LAS PRUEBAS EN MÉXICO TERCEROS AUTORIZADOS  Unidades clínicas y Laboratorios de Prueba autorizados por la Secretaría de Salud como Terceros para realizar las pruebas  Deben contar con: Coordinador del estudio, Responsable Sanitario y Responsable de Aseguramiento de Calidad

BIOEQUIVALENCIA. CONCLUSIÓN

 Si

dos o mas productos son bioequivalentes entre sí, deberán ser terapéuticamente equivalentes y pueden ser intercambiados por los profesionales del sector salud

¿Ejercicios. 1 2

3

4

Cefalexina suspensión vs cefalexina cápsula. ¿Qué tipo de estudio? ¿ A qué se refiere un estudio de Biodisponibilidad relativa de ampicilina jarabe? ¿Bioequivalencia de amoxicilina cápsulas 250 mg? Qué se compararía? Diazepam IV vs diazepam oral ¿Qué tipo de estudio?

Ejercicios 5. ¿Porqué comparamos ABC’s? 6. Si damos la mitad de la dosis, ¿que pasa con ABC?

7. ¿Porqué no es necesario que un fármaco genérico lleve a cabo los estudios preclínicos y clínicos de seguridad y eficacia? 8. ¿Porqué un fármaco que se administra en solución no requiere estudios de bioequivalencia?

EJERCICIOS 9. ¿Cuál es la diferencia entre un estudio de biodisponibilidad absoluta y uno de biodisponibilidad relativa? 10. ¿Que parámetros farmacocinéticos determinan la bioequivalencia?

EJERCICIOS 11. Para un fármaco cuya vida media es de 7 horas y el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima es 1.5 horas, como diseñaría un estudio de bioequivalencia? (Período de lavado, tiempos de muestreo) 12. Si un fármaco no se absorbe por vía oral, hay que hacer algun estudio para comparar el producto de prueba y de referencia?

Sistema de clasificación biofarmacéutico

Sistema de Clasificación Biofarmacéutico 



  

Es un marco científico para clasificar a los fármacos, tomando como base su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal. Cuando se combina con la disolución del producto farmacéutico, el sistema toma en cuenta los tres principales factores que rigen la velocidad y cantidad absorbida de un fármaco a partir de una forma farmacéutica sólida oral de Liberación Inmediata Solubilidad Disolución Permeabilidad intestinal

Sistema de clasificación biofarmacéutico Base científica l

Vaciado gástrico

Absorción oral. u

Disolución

u

Solubilidad

u

Permeabilidad

Metabolismo

Transito

Permeación Disolución

Solubilidad

Dissolución

Permeación

Conc  Solubilidad

J = A *P * (Co –Ci) h La absorción máxima se produce cuando Co = Cs (solubilidad del compuesto) Jwmáx = P*Cs

Sistema de clasificación biofarmacéutico Clase I Alta solubilidad Alta permeabilidad

Clase III Alta solubilidad Baja permeabilidad

Clase II Baja solubilidad Alta permeabilidad

Clase IV Baja solubilidad Baja permeabilidad

Sistema de clasificación biofarmacéutico Alta solubilidad  Dosis

más alta, soluble 250 ml o menos de soluciones acuosas de pH 1 - 6.8 (37 °C)

Solubilidad en BCS Fármaco

Dosis (mg)

Cs min

Vsol

(mg/mL)a

(mL)b

Do c

Dnd (estimado intrínseco)

Piroxicam

20

0.007

2857

11.4

0.15

Gliburida

20

0.1

133

0.8

0.78

Cimetidina

800

6

556

0.53

129

Clorotiazida

500

0.786

636

2.54

17

Digoxina

0.5

0-024

20.8

0.08

0.52

Griseofulvina 500

0.015

33 333

133

0.32

Carbamazepi 200

0.26

769

3.08

5.61

na

Sistema de clasificación biofarmacéutico Alta permeabilidad ♦ EMA. Absorción linear y completa, reduce la posibilidad de que la forma farmacéutica afecte la biodisponibilidad ♦ Guía FDA. Biodisponibilidad absoluta >90 % ♦ Guía OMS : Al menos el 85 % absorbido en humanos Datos en humanos o en cultivos celulares

Límites de BCS Disolución (Producto)

Solubilidad (Fármaco)

Permeabilidad (Fármaco)

Disolución rápida - asegura que la disolución in vivo no es la etapa determinante. Solubilidad alta- asegurar que la solubilidad no es el paso limitante de la disolución y por lo tanto de la absorción

Permeabilidad alta - asegurar que el fármaco es completamente absorbido durante el tiempo de tránsito a través del tracto gastrointestinal.

Rápida disolución • Cuando el 85% o más de la cantidad de fármaco indicada en el marbete, se disuelve en 30 min, a pH 1.2, 4.5 y 6.8

Sistema de clasificación biofarmacéutico •Proporciona las bases para exentar a un fármaco de los estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia

•Reducción de estudios in vivo innecesarios •Basado en principios científicos

BCS y Bioequivalencia Clase I

Permeabilidad

Bajo riesgo de presentar bioinequivalencia si cumple con disolución Diferencias in-vitro generalmente no son indicativas de diferencias in-vivo

Clase II Mayor riesgo de bioinequivalencia

Posibilidad de establecer correlación in vitro-in vivo

Bioexención

Class III Bajo riesgo de bioinequivalencia si el fármaco se ha liberado antes de una “ventana de absorción” y el transito intestinal y permeabilidad de la membrana no se ven alteradas por los excipientes Diferencias in vitro generalmente no son indicativas de diferencias in-vivo

Clase IV Mayor riesgo de bioinequivalencia

Relación dosis/solubilidad

DISOLUCIÓN. RECOMENDACIONES     a) b)

c)

Aparato I, 100 rpm Aparato II, 50 rpm 900 mL de medio acuoso Perfil de disolución a 3 pH: HCl 0.1N o fluido gástrico sin enzima pH= 1.2 Solución de fosfatos pH= 6.8 o fluido intestinal sin enzima Solución pH entre 4.5 y 7.5 (Normalmente solución amortiguadora pH= 4.5)

Organización Mundial de la Salud

Criterios de bioexención Clase I  Rápida disolución (>85% en 30 min)  No excipientes que interfieran en la absorción  No debe ser de estrecho margen terapéutico  No diseñado para su absorción en cavidad oral  Diferencia: Aparato 2: 75 rpm Otros países también aceptan la bioexención para fármacos Clase 3 y fármacos ácidos clase 2 que se disuelven rápidamente a pH 6.8 