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ENFERMEDAD DE PARKINSON Dr. Alejandro H Alleva Octubre 2004 1. Introducción La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno progresivo causado por la degeneración de las neuronas productoras de dopamina.(Sustancia negra) James Parkinson (1817) fue el primero en describir esta enfermedad. Desde entonces se han hecho grandes progresos para entender su fisiopatología y desarrollar tratamientos efectivos. A fines de los ‘60 con el descubrimiento de la L-dopa se dispone de un beneficio para el tratamiento de estos pacientes. Todavía su uso es la base en todo esquema de tratamiento. Los progresos de la investigación aportan hoy nuevos beneficios en opciones farmacológicas y posibilidades quirúrgicas. 2. Generalidades El movimiento del cuerpo humano está producido por la corteza motora. De esta parte el principal trayecto que es el sistema piramidal. Este se extiende desde la corteza hasta la médula espinal. Las neuronas motoras inferiores llevan la señal motora desde la médula hasta los músculos para producir el movimiento. El sistema piramidal está modulado por el sistema extrapiramidal. Este está formado por una serie de núcleos llamados ganglios basales. Entre los principales se destacan sustancia negra, tálamo, sub-tálamo, globo pálido. La EP está asociada a una masiva degeneración de las neuronas productoras de dopamina de la sustancia negra. Se estima que los síntomas se inician con la destrucción del 80% de estas células. La EP ocurre generalmente en individuos de la sexta década, sin embargo existen casos de inicio más temprano (Parkinson juvenil) antes de los 40 años. Se reconoce en todo el mundo y en todas las poblaciones. Si bien hay una ligera prevalencia en los varones, respecto de las mujeres, la diferencia entre sexos es pequeña. No hay diferencias raciales en esta enfermedad. La incidencia y la prevalencia de la enfermedad se incrementan con la edad. En algunas regiones como América del Norte, Europa, la comunidad de Parsi (Bombay) tienen una incidencia mayor que otras regiones como China, Japón, Nigeria y Sardinia. Existe un creciente interés en el papel potencial de la acción tóxica de un agente o múltiples como causa de la EP. Ciertas asociaciones entre exposiciones a factores ambientales y EP fueron estudiadas. Se mencionan vida en medio rural, beber agua de pozo, cultivo de vegetales, exposición a pulpa de madera y pesticidas. Algunas de estas asociaciones son controvertidas y el factor tóxico no pudo ser hallado. El interés surge en la acción de un derivado de la heroína (MPTP) que causó una enfermedad igual a la EP en individuos jóvenes que se auto inyectaron con esta sustancia. Los modelos animales por inyección de MPTP son ahora un interesante instrumento de investigación. La EP progresa en forma lenta. La tasa de mortalidad disminuyó en forma importante tras el uso de L dopa. Los pacientes tienen una etapa de estabilidad durante los primeros años de la enfermedad, con pocos signos de progreso de la misma. La mayoría de los pacientes al término de los 5 ó 6 años experimentan trastornos relacionados con el uso de la medicación. Al cabo de los 10 a 12 años muchos enfermos tienen pobres rendimientos motores. 3. Fisiopatología Los síntomas de la EP responden a las alteraciones del circuito extrapiramidal. La figura ilustra el circuito simplificado Ganglios basales-tálamo-corteza. Las flechas negras indican las conexiones exitatorias. Las grises las inhibitorias. El diferente grosos de las flechas señala el cambio de la actividad de las conexiones. A) Normal.Las proyecciones de la Sustancia Negra tienen dos efectos diferentes en las salidas. El Putamen se conecta con el Globo pálido interno en forma directa e indirecta. B) Alterado. Por daño de la Sustancia negra pars compacta hay un aumento en la actividad del NST y Gpi que resulta en un aumento de la inhibición de las proyecciones tálamo-corticales.

SNC (sustancia negra com pacta), G p i (glóbo pálido interno), SNR (sustancia negra reticular) Gp e (glóbo pálido externo), ST N (núcleo subtalám ico) VTL (tálam o v entro lateral )

Las manifestaciones clínicas sin duda responden a la pérdida de neuronas que ocurren en la sustancia negra, locus coeruleus, tálamo, corteza cerebral y sistema autónomo. Hay compromiso de neurotransmisores tales como catecolaminas, serotonina y dopamina. La identificación de los cuerpos de Lewy (inclusiones eosinófilas en el citoplasma de neuronas de sustancia negra) se considera una característica de la destrucción neuronal de la EP. Los cuerpos de Lewy fueron encontrados en otras enfermedades degenerativas de pacientes que no presentaban signos de EP. 4. Clínica Son signos cardinales de la EP : Temblor de reposo, rigidez, bradikinesia e inestabilidad postural. El temblor se observa en reposo, es de baja frecuencia. Aparece como sacudida. La rigidez expresa el aumento de la resistencia al movimiento pasivo de flexión-extensión de una articulación. La bradikinesia traduce la lentitud en los movimientos. La inestabilidad de la postura está relacionada con la falta de balance. Este signo aparece tardío en el curso de la enfermedad Estos signos clínicos típicos son los más frecuentes,(20%) junto a torpeza de la mano. Los pacientes con EP manifiestan dificultad para realizar movimientos finos (coordinación). Las tareas cotidianas se tornan difíciles, tale como abotonar una camisa o atar el cordón de los zapatos. La familia refiere la pérdida de la expresión facial. La voz se torna monocorde y de menor volumen. El brazo afectado pierde los movimientos de balanceo al caminar. la postura se convierte en flexora. La escritura de hace pequeña y deformada (micrografia) Puede presentarse babeo, dificultad para tragar. El dolor es referido a una articulación y/o a un grupo muscular. Con frecuencia conlleva a un error diagnóstico de artritis o bursitis. El paciente puede referir trastornos en el gusto de los alimentos, hecho que está relacionado con la pérdida del olfato. Casi un 30% de los pacientes desarrollan un cuadro depresivo y/o demencial. Los trastornos autonómicos son frecuentes.(Constipación, trastornos urinarios, dermatitis seborreica, alteración del sudor, disfunción sexual y alteraciones del sueño. Los mejores signos que indican la presencia de una EP son: a) Inicio asimétrico, b) temblor de reposo y c) buena respuesta a la terapia con l-dopa Frente a estas características de EP cabe distinguir los cuadros atípicos que mimetizan la EP. IMITADORES DEL PARKINSONISMO Como parkinsonismo atípico se agrupa a un conjunto de procesos neurológicos que afectan al adulto, que se desarrollan en forma progresiva que se caracterizan por RIGIDEZ, BRADIKINESIA y una degeneración neuronal más amplia que en la EP. En contraste con la EP, estos cuadros atípicos son generalmente simétricos, no tienen temblor de reposo y no responden al tratamiento con levodopa. Tempranamente aparece un trastorno del habla, del equilibrio y la rigidez es mayor en cuello que en las extremidades Los diagnósticos diferenciales de la EP son agrupados como “parkinsonismos” que básicamente incluyen: Causas secundarias y trastornos degenerativos. PARKINSONISMO SECUNDARIO g Medicamentoso g Tóxico g Stroke (ACV) g Trauma g Hidrocefalo a presión normal g Infeccioso

DEGENERATIVO h Parálisis supranuclear progresiva h Degeneración cortico basal h Atrofia multi sistémica h Enfermedad difusa cuerpos de Lewy

Diagnósticos diferenciales: a) Enfermedad de Wilson: enfermedad hereditaria (recesiva) que afecta el metabolñismo del cobre b) Neuroacantocitosis: diskinesias orofaciales de inicio en el adulto, corea y distonía de los miembros junto a polineuropatía y amioatrofia (atrofia muscular) c) Temblor esencial. Es marcadamente un temblor de posición en miembros superiores y no causado por agentes farmacológicos. La enfermedad comienza en adultos mayores de 40 años y es de transmisión autosómica dominante aunque en algunos pacientes no haya historia familiar de temblor. d) Hallervorden Spatz. Afecta personas jóvenes (infacia hasta adultez) y es de herencia autosómica recesiva. Los síntomas extrapiramidales incluyen: distonía, corea, rigidez, atetosis, temblor. y demencia. e) Enfermedad de Huntington. Enfermedad degenerativa autosómica dominante. Se caracteriza por trastornos de personalidad, corea y demencia. Inicia en la edad media, hay casos en adolescentes y niños. Hay una alteración del nucleótido CAG en el cromosoma 4. No tiene tratamiento y la muerte ocurre 15 - 20 años después de iniciados los síntomas. f) Parálisis supranuclear progresiva: Es uno de los parkinsonismos atípicos. Se caracteriza por bradikinesia, rigidez,

inestabilidad postural, trastornos de la marcha y deglución. La mirada hacia abajo y horizontal está afectada g) Atrofia multisistémica: Incluye la degeneración estriato-nígrica, Shy-Drager y atrofia olivo-ponto-cerebelo. La degeneración neuronal es más amplia que en la EP incluye estructuras como cerebelo, oliva, puente y médula espinal. Los cuerpos de Lewy están ausentes. Signos de cerebelo y disfunción autonómica pueden estar presentes. h) Enfermedad de cuerpos de Lewy difusa. Es un parkinsonismo atípico caracterizado por demencia y alteraciones autonómicas. Tiene la marca patológica de los cuerpos de Lewy en corteza y tronco. Los síntomas fluctúan en alteraciones cognitivas, depresión y delirios paranoides. No responde al tratamiento de reemplazo de dopamina. ALGORITMO EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON (Olanow CW, Watts RL, Koler WC, “Treatment guidelines” Neurology 2001; 56 (11, suppl 5)

MOVIMIENTOS ANORMALES INDUCIDOS POR DROGAS Dederich NJ, Goetz CG “Drug Induced Movement Disorders” neuro Clin 1998;16:125-139 1. N EU RO LÉPTICO S 1.1 Fenotiazinas Clorprom azina Tiordirazina Flufenazina Trim epazina 1.2 Butirofenonas Haloperidol 1.3 Fenilbutilpiperidinas Pim ocida 1.4 Sustitutos de las Benzam idas Sulpirida Tiaprida Cleboprida 1.5 Benzoquinolicinas Tetrabenazina 1.6 D erivados de la Raw olfia Reserpina 2. BLO Q U E A N TES CÁ LCICO S Flunarizina N ifedipina 3. A NTICO NV U LSIV A NTES Fenitoína 4. A N TIA RRÍTM ICO S A m iodarona

Trifluperazina Piperacetazina Perfenazina Trietilperazina

M esodirazina A cetofenazina Prom etazina

D roperidol

Triperidol

Fluopirideno

M olindona

A lisaprida V eraliprida D om peridona

Rem oxipirida M etoclopram ida

Cinarizina D iltiazem

V erapam ilo N im odipina

V alproato de Sodio

Fenobarbital

A prindina

M exiletina

5. O PIÁ CEO S M eperidina 6. TRA N Q U ILIZA N TES Y A N TID EPRESIV O S A m oxapina Pirlidona A m itriptilina 7. HIPO TENSOR ES M etildopa 8. HIPO GLU CEM IA NTES Buform ina 9. O TRO S Cim etidina 5-HTP

Lorazepam Buspirona

Paroxetina Floxetina

Captopril

Clem buterol Papaverina

Carbonato de Litio

Movimientos Involuntarios (clasificación) A) Hipertónico-Hipocinético b)

B) Hipercinético-Hipotónico

Enferm edad de Parkinson a) Esporádico Genético Parkinson Plus

Corea Balismo Atetosis Distonias Temblor

a)

PSP (Parálisis Supranuclear Progresiva) b) AMS (Atrofia Multisistémica) c) Demencia cuerpos de Lewy d) DCB (Degeneracción Córtico Basal) e) Enfermedad de Alzheimer f) Demencia frontotemporal c) Parkinsonismos Secundarios a) Medicación b) Enf. Heredodegenerativas c) Enf. Vasculares d) Enf. Infecciosas e) Enf. Metabólicas f) Enf. Endócrinas g) Tóxico h) Trauma craneano i) Hidrocéfalo a presión normal

Clasificación de los Parkinsonismos Primario: Enfermedad de Parkinson (Lewy Body) ESPORÁDICO-FAMILIAR Secundario: Inducido por drogas, Tóxicos, Infeccioso, Metabólico, Vascular Otros trastornos degenerativos: Degeneración ganglionar corticobasal Demencia con Lewy Bodies Atrofia multi-sistémica Sindrome de Shy Drager Degeneración olivopontocerebelosa Degeneración estriatonígrica Parálisis supranuclear progresiva Enfermedades hereditarias degenerativas Ataxias cerebelosas dominantes autosómicas (Enf de Machado Joseph) Enfermedad de Hallervorden Spatz Enfermedad de Huntington Neuroacantocitosis Enfermedad de Wilson Distonía Parkinsoniana ligada a X (Lubang) Parkinsonismo-demencia-ELA (Complejo Guam)

Diagnóstico Diferencial: Temblor esencial Vs Temblor Parkinsoniano Pa rte d e l cuerpo B raz o>C abeza>V oz>P iern as T em blor d e reposo No T em blor postural ++ T em blor kinético ++ Frecuencia 7-12 H z B ra d ikinesia No Rigid ez en crem allera ± H istoria fam iliar ++ Respuesta a â -bloqueantes + Respuesta a L -D opa Inesta bilid ad postural

No

B ra z os>M a nd íb ula >P ierna s +++ + No 4 -6 H z ++ + ± ++

+