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MANUAL DE ENDOCRINOLOGÍA PEDIÁTRICA

DIRECTOR Jesús Argente Oliver Catedrático Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid Jefe del Servicio de Pediatría y Endocrinología Hospital Infantil Universitario Niño Jesús Madrid

CODIRECTOR Leandro Soriano Guillén Profesor Asociado de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid Médico Adjunto de Endocrinología Infantil Fundación Jiménez Díaz Madrid

Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra solo puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográficos, www.cedro.org) si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento de esta obra.

© 2010 Ergon C/ Arboleda, 1. 28221 Majadahonda (Madrid)

ISBN: 978-84-8473-xxx-x Depósito Legal: M-xxxxx-2009

Autores

Argente Oliver, Jesús Endocrinología Infantil, Hospital Niño Jesús, Madrid Corripio Collado, Raquel Endocrinología Infantil. Corporación Sanitaria Parc Taulí, Hospital de Sabadell, Sabadell, Barcelona Guerrero Fernández, Julio Endocrinología Infantil, Hospital Materno Infantil La Paz, Madrid Labarta Aizpún, José Ignacio Endocrinología Infantil, Hospital Infantil Universitario Miguel Servet, Zaragoza Lechuga Sancho, Alfonso Endocrinología Infantil, Hospital Puerta del Mar, Cádiz López Bermejo, Abel Endocrinología Infantil, Hospital Doctor Josep Trueta, Gerona Martos Moreno, Gabriel Ángel Endocrinología Infantil, Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid Quinteiro González, Sofía Endocrinología Infantil, Hospital Materno Infantil de las Palmas, Las Palmas Rodríguez Jiménez, María José Ginecología y Obstetricia, Hospital Infanta Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid

Rubio Cabezas, Óscar Endocrinología Infantil, Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid Soriano Guillén, Leandro Endocrinología Infantil, Fundación Jiménez Díaz, Madrid Yeste Fernández, Diego Endocrinología Infantil, Hospital Materno Infantil Vall D’Hebron, Barcelona

Sumario

Capítulo 1 Hipocrecimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Capítulo 2 Hipercrecimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Capítulo 3 Obesidad y síndrome metabólico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Capítulo 4 Pubertad normal y sus variantes: adrenarquia prematura, telarquia prematura, menarquia prematura aislada, pubertad adelantada . . . . . . . . . . . . . . . 39 Capítulo 5 Pubertad precoz y pubertad retrasada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Capítulo 6 Alteraciones menstruales de la adolescente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 Capítulo 7 Criptorquidia, micropene, ginecomastia, macroorquidismo . . . . . . . . . 75 Capítulo 8 Genitales ambiguos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Capítulo 9 Patología de la glándula tiroides: hipotiroidismo, hipertiroidismo, nódulo de tiroides y cáncer de tiroides . . . . . . . . . . . . 109 Capítulo 10 Alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico: hipocalcemia, hipercalcemia, hipofosforemia, hiperfosforemia, raquitismo, osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149

Capítulo 11 Diabetes insípida central y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Capítulo 12 Hipoglucemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 Capítulo 13 Diabetes mellitus: tipos 1, 2, MODY, neonatal, mitocondrial . . . . . . . . . 213 Capítulo 14 Patología suprarrenal I: insuficiencia suprarrenal aguda . . . . . . . . . . . 227 Capítulo 15 Patología suprarrenal II: hipercortisolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237 Capítulo 16 Hiperandrogenismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245 Capítulo 17 Síndrome de Turner y anomalías del gen SHOX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259 Capítulo 18 Neoplasia endocrina múltiple . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 Capítulo 19 Fármacos en endocrinología pediátrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283 Capítulo 20 Valores hormonales de normalidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299 Capítulo 21 Tablas de crecimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313

capítulo 1

Hipocrecimiento

1. BASES CONCEPTUALES El hipocrecimiento es, junto con el exceso de peso, el motivo de consulta más frecuente en Endocrinología Pediátrica. Éste puede reflejarse por una talla baja (por debajo de -2 desviaciones estándar de la media [SDS]) o por una velocidad de crecimiento patológicamente disminuida (< -1 SDS) de forma mantenida en el tiempo (al menos 2 años consecutivos), con respecto a las referencias para edad, sexo y etnia del niño. Asimismo, una talla situada continuadamente en percentiles inferiores al potencial genético del niño, estimado por medio de la talla de los padres, puede ser indicador de una afectación de su crecimiento. Se denomina hipocrecimiento armónico aquel en el que el paciente conserva intactas las proporciones entre las distintas partes de su cuerpo. Por otro lado, el hipocrecimiento disarmónico es mayoritariamente secundario a la existencia de displasias esqueléticas o iatrogénico y la desproporción corporal puede ser debida a una limitación más acusada del crecimiento del tronco (radiación espinal) o de los miembros, ya sea en su segmento proximal (rizomélico), medio (mesomélico) o distal (acromélico). La existencia de hipocrecimiento disarmónico es siempre patológica, mientras que el hipocrecimiento armónico puede ser normal o patológico. 2. CLÍNICA Puesto que el crecimiento es un proceso complejo, influenciado por múltiples factores y en el que participa la práctica totalidad de los sistemas del organismo, puede verse afectado por cualquier condición, tanto prenatal como postnatal, que afecte a la salud del niño, acompañando los síntomas y signos de cada una de esas entidades (Tabla 1). Por otra parte, existen hipocrecimientos causados por trastornos específicos del eje hormonal somatotropo, principal responsable de la promoción del crecimiento lineal. Entre ellas se cuenta la deficiencia o bioinactividad de la hormona de crecimiento hipofisaria (GH), defectos en su receptor (GHR/GHBP) o en sus vías de señalización (JAK/STAT), deficien1

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Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 1. Principales condiciones y enfermedades causantes de hipocrecimiento armónico. Hipocrecimiento de inicio prenatal – Causas ambientales (localización geográfica) – Causas fetales (anomalías genéticas, infecciones, gestación múltiple, síndromes polimalformativos) – Causas maternas (edad, malnutrición, enfermedades, tóxicos, malformaciones uterinas) – Causas placentarias (implantación anormal, desprendimiento, vascularización anormal o defectuosa) Hipocrecimiento de inicio postnatal – Malnutrición energético-proteica – Deficiencia de micronutrientes (hierro, cinc, calcio, fósforo, vitamina D) – Enfermedades crónicas de cualquier sistema del organismo (por la propia enfermedad o por efecto de los tratamientos) – Patologías endocrinológicas (trastornos del eje somatotropo, deficiencia combinada de hormonas hipofisarias, hipotiroidismo, hipercortisolismo, pubertad precoz, pseudohipoparatiroidismo) – Deprivación emocional

cia del factor de crecimiento similar a insulina I (IGF-I), de su receptor o de la subunidad ácido lábil (SAL), implicada en su transporte. Sin embargo, estos casos constituyen una minoría del total de las consultas por hipocrecimiento en niños (Tabla 2). 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Anamnesis Antecedentes familiares – Etnia y país de origen. – Existencia de consanguinidad. – Enfermedades endocrinológicas, autoinmunes, displasias esqueléticas, hipocrecimientos armónicos. – Fórmula gestacional materna (gestaciones, abortos [causas], hijos vivos). – Nivel socioeconómico. – Edad, talla y tempo de maduración e hitos del desarrollo puberal de padres y hermanos (edad de telarquia y menarquia en mujeres y de inicio del incremento del volumen testicular en varones). Empleando la talla de los padres se puede estimar la “talla diana” (aproximación grosera al potencial genético de crecimiento del niño) calculando la media de las tallas de ambos progenitores y posteriormente sumándole 6,5 cm si el paciente es un niño o restándole 6,5 cm si es una niña.

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Hipocrecimiento TABLA 2. Hallazgos clínicos frecuentes en los hipocrecimientos armónicos causados por la disrupción del eje hormonal somatotropo. Deficiencia de GH GH tras estímulo muy baja o indetectable Niveles de IGF-I, IGFBP-3 y SAL bajos Fenotipo clínico complejo

Hipocrecimiento postnatal severo de inicio precoz. Episodios de hipoglucemia neonatal. Acúmulo de grasa subcutánea de predominio troncular. Cara redondeada (“de muñeca”): frente prominente, raíz nasal aplanada, voz aguda. Ictericia, micropene, escroto escasamente desarrollado y criptorquidia en el varón (posible deficiencia combinada de hormonas hipofisarias)

Defectos del receptor de GH GH tras estímulo muy elevada GHBP disminuida (inconstante) Niveles de IGF-I, IGFBP-3 y SAL bajos Mínima generación de IGF-I tras GHr

Hipocrecimiento postnatal severo de inicio precoz. Episodios de hipoglucemia o ictericia neonatal. Proporciones corporales normales en la infancia, proporciones infantiles en la edad adulta. Apariencia de cráneo grande y cara pequeña (hipoplasia mediofacial). Adiposidad de predominio troncular. Ocasionalmente escleras azules y limitación a la extensión del codo. Micropene y criptorquidia en el varón

Defectos de señalización de GH (STAT5b) GH tras estímulo muy elevada GHBP normal Niveles de IGF-I, IGFBP-3 y SAL bajos

Hipocrecimiento prenatal leve y postnatal severo. Patología infecciosa crónica por disfunción autoinmune. Frente prominente, raíz nasal aplanada, voz aguda

Deficiencia de IGF-I GH tras estímulo elevada Niveles de IGF-I e IGFBP-3 bajos Nula generación de IGF-I tras GHr

Hipocrecimiento severo de inicio prenatal. Ictericia e hipoglucemia neonatal. Microcefalia con micrognatia y ptosis palpebral. Osteopenia. Déficit de atención e hiperactividad. Hipoacusia neurosensorial

Deficiencia de SAL GH tras estímulo elevada Niveles de IGF-I, IGFBP-3 y SAL bajos Nula generación de IGF-I tras rGH Hiperinsulinismo

Hipocrecimiento armónico postnatal moderado, sin rasgos dismórficos.

Defectos del receptor de IGF-I GH tras estímulo muy elevada Niveles normales o elevados de IGF-I e IGFBP-3. Adecuada generación de IGF-I tras GHr

Hipocrecimiento armónico severo de inicio prenatal. Retraso psicomotor. Alteraciones psiquiátricas posibles

GHr: hormona de crecimiento recombinante; GHBP: proteína transportadora de GH; IGF-I: factor de crecimiento similar a la insulina número 1; IGFBP-3: proteína transportadora de IGF número 3; SAL: subunidad ácido lábil.

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Manual de endocrinología pediátrica

Antecedentes personales – Embarazo, parto, período neonatal (test de Apgar, reanimación, ictericia, hipoglucemia). – Edad gestacional, peso del recién nacido, longitud del recién nacido, perímetro cefálico. – Pauta de alimentación e inmunización. – Alergias o intolerancias alimentarias. – Desarrollo psicomotor y rendimiento escolar. Enfermedades y tratamientos médicos previos o actuales. – Antecedentes de traumatismo craneal severo. – Edad de inicio y pauta de progresión de la dentición y la pubertad (si procede). Exploración física – Aspecto y actitud general (proporciones corporales, distribución de tejido adiposo, tono muscular, contacto visual, comunicación). – Coloración de piel y mucosas [ictericia, piel seca en hipotiroidismo], presencia de discromías o efélides [síndrome de McCune Allbright]. Implantación de cabello, pabellones auriculares y dientes [síndromes polimalformativos]. – Rasgos dismórficos faciales (hipoplasia medio-facial, frente prominente, aplanamiento de la raíz nasal, cara “de muñeca” [deficiencia de GH] o de “luna llena” [hipercortisolismo ], paladar ojival o hendido). Anomalías en el campo visual. – Signos displásicos (acortamiento de cuarto metacarpiano, cubitus valgus, aumento de distancia intermamilar [síndrome de Turner]). – Inspección y palpación de la glándula tiroidea. – Soplos cardíacos o auscultación pulmonar [cardiopatías o patología respiratoria crónica]. – Distensión abdominal [síndromes malabsortivos], presencia de hepatomegalia o esplenomegalia [infecciones, trastornos hematológicos o metabólicos]. – Morfología de genitales externos (micropene, criptorquidia [deficiencia de GH]). Estadio puberal de Tanner [pubertad precoz o tardía]. – Signos físicos o comportamentales de abuso o deprivación emocional [hipocrecimiento psicosocial]. – Registro de tensión arterial [hipertensión en hipercortisolismo]. Evaluación auxológica Se deben registrar y cotejar con los estándares de referencia para edad y sexo la talla, el peso, el índice de masa corporal (IMC), el perímetro cefálico y, a lo largo del seguimiento del paciente, la velocidad de crecimiento entre dos visitas (extrapolada a cm/año pero nunca en períodos inferiores a 6 meses).

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Hipocrecimiento TABLA 3. Evolución de las relaciones braza/talla y segmento corporal superior/inferior (SS/SI) a lo largo de la infancia y adolescencia.

Braza Cociente SS/SI

Recién nacido

Infancia

Adolescencia

≈ 2,5 cm < longitud ≈ 1,7

≈ longitud ≈1

≈ 2 (º) a 4 (ª) cm > talla ≈ 0,9-1

La medición del segmento corporal superior (SS) por medio de la talla en sedestación, su extrapolación a los estándares de referencia y su correlación con el segmento corporal inferior (SI, SI = talla en bipedestación – talla en sedestación) permite establecer la proporcionalidad entre el crecimiento del tronco y los miembros. Para este fin también se puede emplear la medición de la braza (distancia entre la punta de los dedos medios de ambas manos en máxima extensión horizontal) y su comparación con la talla en bipedestación, de acuerdo con las siguientes referencias aproximadas (Tabla 3). En los casos de hipocrecimiento con afectación preferente de los miembros se deben realizar mediciones de los segmentos afectos (brazo y muslo en hipo- o acondroplasia o antebrazo y pierna en la displasia de Langer o discondrosteosis de Léri-Weill), cotejándolos con los valores de referencia existentes. Exámenes complementarios Primer escalón – Hemograma, ferritina, bioquímica general (glucosa, urea, creatinina, transaminasas), gasometría venosa, reactantes de fase aguda: descartar patología orgánica crónica. – Anticuerpos diagnósticos de la enfermedad celíaca. – Urocultivo/coprocultivo/parásitos en heces (fundamentalmente si existe retraso ponderal asociado). – Función tiroidea (T4 libre y TSH). – IGF-I e IGFBP-3: son buenos estimadores indirectos de la existencia y efectividad de la GH en el organismo. Sin embargo, la sensibilidad y especificidad de estas determinaciones son limitadas, variando en función de la edad, sexo, desarrollo puberal y estado nutricional del niño, por lo que pueden hallarse valores disminuidos en un porcentaje de sujetos sanos. – La realización de una radiografía de mano y muñeca izquierdas (tobillo en niños menores de 2 años) permite establecer la “edad ósea” del paciente por medio de su comparación con estándares existentes (Greulich & Pyle) o tras su valoración mediante métodos numéricos hueso-específicos (Tanner-Whitehouse, Sobradillo-

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Manual de endocrinología pediátrica

Hernández-Sánchez). Este parámetro es una herramienta útil para evaluar el ritmo madurativo del paciente en relación con su talla, edad cronológica y estadio de desarrollo puberal [retraso constitucional del crecimiento y el desarrollo], mostrando la edad ósea retrasos significativos respecto a la edad cronológica en el hipotiroidismo o la deficiencia de GH y aceleraciones evidentes en la pubertad precoz. Estudios adicionales – En aquellos casos en los que se detecte la existencia de un hipocrecimiento disarmónico, el estudio radiológico será más extenso incluyendo, según los casos, una serie ósea corporal total y/o radiografías de los segmentos afectos, como puede ser, en la displasia de Langer o en la discondrosteosis de Léri-Weill, el antebrazo (deformidad de Madelung). – Cariotipo: niñas con talla por debajo de -2 SDS o rasgos dismórficos [síndrome de Turner] y en varones con alteraciones genitales. – Menos habitual es la determinación de los niveles circulantes de la proteína transportadora de GH (GHBP), especialmente la de alta afinidad. Ésta proviene, en parte, del desprendimiento de la porción extracelular del receptor de la GH. Se encuentra disminuida en aquellas alteraciones del GHR que implican al dominio extracelular, aunque este hallazgo no es consistente en todos los casos de alteración del GHR. – Cuando se constata la existencia de niveles reducidos de IGF-I, IGFBP-3 y/o SAL (subunidad ácido lábil), la orientación diagnóstica se dirige hacia la existencia de deficiencia en la secreción de GH, resistencia o insensibilidad a la misma (por defectos en su receptor o en las vías de señalización de éste), deficiencia primaria de IGF-I o de SAL, sin haberse comunicado hasta el momento casos de hipocrecimiento debidos a la deficiencia aislada de IGFBP-3 (Tabla 2). – Para diagnosticar la existencia de una deficiencia en la secreción de GH, debido a que la liberación de esta hormona es pulsátil, se emplean estímulos fisiológicos o farmacológicos. Pese a las limitaciones en cuanto a su especificidad y reproductibilidad, actualmente continúan siendo la herramienta diagnóstica más empleada internacionalmente, requiriéndose por consenso la realización de dos pruebas diferentes para alcanzar el diagnóstico: - Como norma general, todo paciente que vaya a ser sometido a una de estas pruebas debe mantener un período de ayuno previo suficiente. Los protocolos de estudio más utilizados están resumidos en la Tabla 4. El paciente debe permanecer en decúbito supino (salvo en el test de ejercicio) y familiarizarse con el entorno

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Hipocrecimiento TABLA 4. Protocolos de realización de los principales test de estimulación de GH. Prueba de estimulación

Protocolo de realización

Extracciones para GH

Sueño

Ingreso hospitalario

Basal y tras 1 y 2 horas del inicio del sueño

Ejercicio

Subir y bajar escaleras (10-20 minutos) Cicloergómetro 2 W/kg (10 minutos)

Basal, y tras 20-30 minutos del inicio

Levodopa

L-3,4-dihidroxifenilalanina VO Peso < 15 kg: 125 mg 15-35 kg: 250 mg > 35 kg: 500 mg

- 30, basal, 30, 60, 90 y 120 minutos

Clonidina

0,15 mg/m2 de superficie corporal VO

- 30, basal, 30, 60, 90, 120 y 150 minutos

Guanfacina

1 mg/m2 de superficie corporal VO

- 30, basal, 30, 60, 90, 120 y 150 minutos.

Insulina

Insulina regular IV - 0,1 UI/kg - 0,05 UI/kg (si se sospecha deficiencia de ACTH)

-30, basal, 15, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos

Arginina

Clorhidrato de arginina IV al 5-10% - 30, basal, 30, 60, 90 y - 0,5 g/kg (máximo, 30 g) diluido en 120 minutos suero fisiológico a pasar a ritmo constante en 30 minutos

Glucagón

0,1 mg/kg (máximo, 1 mg) SC o IM

Ornitina

Clorhidrato de ornitina IV al 6,25% - 30, basal, 15, 30, 45, - 12 g/m2 de superficie corporal 60, 90 y 120 diluido en suero fisiológico a pasar minutos a ritmo constante en 30 minutos

Metoclopramida 10 mg IV

- 30, basal, 30, 60, 90 y 120 minutos

- 30, basal, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos

Dexametasona

2 mg/m2 de superficie corporal, administrado directamente

- 30, basal, 30, 60, 90, 120, 135, 150, 165, 180, 195, 210, 225, 240, 270 y 300 minutos

GHRH

GHRH (1-29)-NH2, 1 μg/kg en bolo IV

- 30, basal, 15, 30, 45, 60, 90 y 120 minutos

VO: vía oral; IV: vía intravenosa; SC: vía subcutánea.

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Manual de endocrinología pediátrica

antes de la realización de la prueba (para evitar el efecto del estrés). Asimismo, es preciso tener en cuenta las características del paciente, de modo que el test de hipoglucemia insulínica puede ocasionar como efecto secundario hipoglucemia grave, por lo que está contraindicado si existen antecedentes de convulsiones, crisis de hipoglucemia o diabetes mellitus y no recomendado en niños menores de 2 años por su mayor sensibilidad a la insulina (si se hiciese, la dosis de insulina debería ser 10 veces menor), ni en aquellos casos en que se sospeche una deficiencia combinada de hormonas hipofisarias y/o una insuficiencia suprarrenal. Por el contrario, el test de glucagón es útil en el recién nacido y en lactantes que puedan presentar hipoglucemias graves, en los cuales no es posible estimular la secreción de GH por las pruebas citadas anteriormente. - Durante la época peripuberal, algunos autores recomiendan la primación con esteroides sexuales previa a la realización de los test de estimulación de GH, con el objeto de diferenciar la verdadera deficiencia de hormona del crecimiento del retraso constitucional del crecimiento y el desarrollo. Para ello existen diversos protocolos. Uno de ellos podría ser administrar una inyección intramuscular de 100 mg de una preparación depot de testosterona en los niños, 7-10 días antes de la prueba; y en las niñas, 50-100 μg de etinilestradiol, por vía oral, cada día, los tres días anteriores a la realización del estudio. - Convencionalmente se admite que una concentración de GH superior a 10 ng/mL excluye la deficiencia de GH. Cuando la secreción máxima es inferior a 3 ng/mL, sugiere la existencia de deficiencia de GH, aunque debe ser concordante con los datos auxológicos, niveles bajos de IGF-I e IGFBP-3 y corroborada por un segundo test. Niveles entre 3 y 10 ó 5 y 10 ng/mL, según autores, apuntarían la posibilidad de una deficiencia parcial de GH. Es posible realizar un estudio del patrón de secreción espontánea de GH (SEGH) mediante determinaciones periódicas (cada 30 minutos) de los niveles plasmáticos de GH o mediante bombas de extracción continua, a lo largo de las 24 horas del día, o en períodos más cortos (6-12 horas) para evaluar la posible existencia de una disfunción neurosecretora de GH. La SEGH muestra una gran variabilidad, tanto en sujetos normales como en pacientes con déficit de GH y está influenciada, entre otros factores, por la edad, el desarrollo puberal y el grado de adiposidad. Además, la reproductibilidad de la prueba en un mismo sujeto, aun siendo mayor que la de los test de estimulación, también es baja. El número de episodios de secreción suele oscilar entre 6 y 10 en 12 horas, con un mínimo aceptable de 4. La mayoría de los autores consideran como normales unos niveles medios de [GH/24 horas] mayores o iguales a 3-3,5 ng/mL.

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Hipocrecimiento

TABLA 5. Genes con mutaciones identificadas como causantes de hipocrecimiento en el ser humano (eje somatotropo y displasias óseas más comunes). Entidad nosológica

Genes implicados

Deficiencia aislada o bioinactividad de GH Deficiencia combinada de hormonas hipofisarias

GH1, GHRH, BTK POU1F1, PROP1, LHX3, LHX4, HESX1, PHP GHR STAT5B IGF1 IGFALS IGF1R SHOX, PAR1 FGFR3

Defectos en el receptor de GH Defectos en la señalización de GH Deficiencia de IGF Deficiencia de SAL Defectos en el receptor de IGF-I Displasia de Langer/discondrosteosis de Leri-Weill Acondroplasia/hipocondroplasia

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Si tras realizar el estudio de secreción de GH se observa la coexistencia de niveles reducidos de IGF-I, IGFBP-3 y/o SAL con concentraciones normales o elevadas de GH, el estudio hormonal puede ser completado mediante la realización de un test de generación de IGFI, para evaluar una eventual resistencia o insensibilidad a la acción de la GH. Para ello de realiza una determinación basal de IGF-I e IGFBP-3, seguida de la administración de GH biosintética vía subcutánea en dosis única diaria de 33 μg/kg/día (0,1 UI/kg/día) durante un período de 4 a 8 días y una nueva determinación de concentraciones de IGF-I e IGFBP-3 plasmáticas tras finalizar el mismo. Un incremento de los niveles de IGF-I superior a 20 ng/mL y de IGFBP-3 superior a 0,4 mg/L respecto a la determinación basal se considera excluyente de la existencia de insensibilidad a la GH. – En aquellos casos en los que se evidencia la existencia de una deficiencia de GH, ya aislada ya combinada, está indicada la realización de una resonancia magnética cerebral, preferiblemente con contraste y centrada en el área hipotálamo-hipofisaria, con adecuada visualización de las estructuras adyacentes (tallo hipofisario, nervios y quiasma óptico, septum pellucidum y cuerpo calloso). – Finalmente, ante la sospecha de cuadros de hipocrecimiento causados por mutaciones específicas en alguno de los componentes del eje somatotropo o en determinadas displasias óseas y síndromes polimalformativos, el diagnóstico definitivo puede ser establecido mediante el estudio molecular correspondiente, en aquellos casos en los que esté disponible (Tabla 5). En no pocas ocasiones, no es posible alcanzar un diagnóstico etiológico del hipocrecimiento de un paciente pese a agotar los recursos diag-

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Manual de endocrinología pediátrica

nósticos expuestos. En estos casos se cataloga esa talla baja como idiopática constituyendo éste, por lo tanto, un diagnóstico de exclusión (véase algoritmo diagnóstico). 4. TRATAMIENTO – El tratamiento del hipocrecimiento debe comenzar por asegurar la ingesta de una alimentación adecuada en cantidad y composición de macronutrientes y oligoelementos. Asimismo, en aquellos casos en los que el hipocrecimiento es la consecuencia de alguna patología subyacente, su corrección pasa necesariamente por el tratamiento de la misma. – El tratamiento de aquellos casos en los que existe una deficiencia en la secreción endógena de GH es con GH humana recombinante (GHr), que se administra diariamente por vía subcutánea, preferentemente por la noche. Debido a su disponibilidad y a los estudios que han demostrado su eficacia en otras entidades asociadas a hipocrecimiento sin deficiencia de GH, la indicación de tratamiento con GHr se ha extendido a las mismas (Tabla 6), si bien aún solamente ha sido aprobado por la FDA en Estados Unidos de Norteamérica, pero no aún por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), el tratamiento con GHr en la talla baja idiopática y el síndrome de Noonan. En la tabla 6 se especifica la dosis de GHr aprobada para cada indicación de tratamiento, así como los requisitos que debe cumplir el paciente. – Recientemente, se ha comercializado en España la primera formulación de IGF-I recombinante humano (Mecasermina, Increlex®), indicada en el tratamiento de la insensibilidad a GH o deficiencia primaria de IGF-I, administrados en dos dosis al día por vía subcutánea. Los requisitos para su indicación son la presencia de una talla ≤ -3 SDS y niveles basales de IGF-I por debajo del percentil 2,5 para la edad y el sexo correspondientes, niveles normales de GH y exclusión de formas secundarias de deficiencia de IGF-I (malnutrición, hipotiroidismo, o tratamiento crónico con esteroides antiinflamatorios). La dosis debe ser individualizada para cada paciente, iniciando el tratamiento a una dosis de 0,04 mg/kg cada 12 horas y pudiendo aumentar la dosis en incrementos 0,04 mg/kg hasta un máximo de 0,12 mg/kg cada 12 horas. – En la actualidad,se estudia la potencial indicación de otros fármacos como son los inhibidores de la enzima aromatasa (encargada de la aromatización de andrógenos a estrógenos y ésto, a su vez, responsable último de la maduración y “cierre” fisario) como el anastrazol, si bien su eficacia y seguridad a largo plazo no están probadas en el hipocrecimiento.Asimismo,no existe evidencia suficiente para la recomendación del tratamiento con análogos del factor liberador de gonadotrofinas (GnRH) ni con oxandrolona, si bien la administración de ciclos cortos de ésta o, más frecuentemente, testosterona, se emplea ocasionalmente en los casos de varones con retraso constitucional del crecimiento y talla baja moderada.

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Hipocrecimiento

TABLA 6. Dosis recomendadas y requisitos para la indicación de tratamiento con GHr en las entidades nosológicas aceptadas por la EMEA (Europa) y/o la FDA (Estados Unidos). Indicación

Dosis aprobada

Requisitos

Deficiencia de GH

0,025-0,035 mg/kg/día

Diagnóstico funcional

Síndrome de Turner

0,045-0,050 mg/kg/día (hasta 0,067 mg/kg/día, dosis flexible)

Cariotipo

Síndrome de Prader-Willi

0,035 mg/kg/día

Diagnóstico molecular

Niños nacidos PEG

0,035-0,067 mg/kg/día

PRN y/o LRN < -2 SDS, ausencia de crecimiento recuperador a los 4 años, talla < -2,5 SDS para edad y sexo y < -1SDS con respecto a talla diana, velocidad de crecimiento < -1SDS en el último año

Insuficiencia renal crónica

0,045-0,050 mg/kg/día

Diagnóstico clínico

Haploinsuficiencia SHOX

0,045-0,050 mg/kg/día

Diagnóstico molecular

Talla baja idiopática (sólo FDA)

0,035-0,050 mg/kg/día

Talla < -2,25 SDS para edad y sexo

Síndrome de Noonan Hasta 0,066 mg/kg/día (sólo FDA)

Talla baja asociada y diagnóstico molecular, si posible

Precauciones y complicaciones del tratamiento GH – La administración de GHr está contraindicada en caso de hipersensibilidad a la misma, signos de actividad tumoral, maduración ósea completa, embarazo, lactancia o trasplante renal en niños con enfermedad renal crónica. – Además, su administración puede inducir lipodistrofia local y resistencia a la acción de la insulina e hiperglucemia, por lo que es necesario monitorizar estos parámetros antes y durante el tratamiento. Asimismo, es necesario vigilar la aparición de escoliosis o signos de acromegalia, monitorizando los niveles de IGF-I como indicador para titular la dosis del fármaco. Entre los riesgos potenciales de su empleo se encuentra el desenmascaramiento de un hipotiroidismo latente (es preciso controlar la función tiroidea), epifisiolisis o hipertensión

RM cerebral

Probablemente normal

< -2 SDS

Talla baja idiopática

Resistencia a GH Deficiencia primaria de IGF-I

Estudio molecular

+

Normales Etiología hormonal improbable

IGF-I E IGFBP-3

–

Test de generación de IGF-I

Pico de GH > 10 ng/ml

Test estimulación GH

Pico de GH < 10 ng/ml

< -2 SDS

Deficiencia de GH

IGF-I E IGFBP-3

Hemograma y bioquímica Gasometría T4libre y TSH Ac. enfermedad celíaca

Hemograma y bioquímica Gasometría T4libre y TSH Ac. enfermedad celíaca

Diagnóstico específico

Talla < -2,5 SDS Vc < -1 SDS EO muy acelerada o retrasada

Talla -2 a -2,5 SDS VC -1 a 0 SDS EO normal o ligero retraso

Estudios normales

Talla > -2 SDS VC > 0 SDS EO normal o ligero retraso

Anamnesis Exploración Evaluación auxológica Radiografía MMI

Figura 1. Algoritmo diagnóstico en hipocrecimiento armónico. Ac: anticuerpos, EO: edad ósea, GH: hormona de crecimiento; IGF-I: factor de crecimiento similar a insulina número 1; IGFBP-3: proteína transportadora de IGF número 3; MMI: mano y muñeca izquierdas, RM: resonancia magnética; SDS: desviaciones estándar con respecto a edad y sexo:T4libre: tiroxina libre; TSH: hormona estimuladora del tiroides; VC: velocidad de crecimiento.

12 Manual de endocrinología pediátrica

Hipocrecimiento

–

13

intracraneal benigna (que se sospechará ante la existencia de cefalea y edema papilar). En los pacientes con síndrome de Prader-Willi es preciso vigilar signos de infección respiratoria o sospecha de apnea del sueño.

IGF-Ir – En el caso del IGF-Ir, su administración está contraindicada en caso de hipersensibilidad al fármaco, neoplasia activa, maduración ósea completa o niños menores de 2 años (no existen datos referentes a su uso en ese rango etario). – La precaución más importante a tener en cuenta es la de administrarlo antes o después de una ingesta alimentaria, debido al riesgo de hipoglucemia por su efecto similar al de insulina. En pacientes con crecimiento rápido existe riesgo de epifisiolisis y progresión de escoliosis. También se han notificado casos de hipertrofia amigdalar con ronquidos, apnea del sueño y otitis media serosa, hipertensión intracraneal e hipertrofia tímica, nefromegalia y esplenomegalia. Se recomienda hacer una ecocardiografía antes y después del tratamiento o si el paciente presenta síntomas cardiovasculares. BIBLIOGRAFÍA – – –

–

–

Argente J. Aspectos actuales de la talla baja idiopática. Rev Esp Ped 2009; 65: 16779. Pozo J, Argente J. Talla baja armónica. Rev Esp Ped 2009 (en prensa). Soriano-Guillén L, Martos-Moreno GÁ, Argente J. Métodos de exploración funcional de la adenohipófisis. En: Pombo M (ed.). Tratado de Endocrinología Pediátrica (4ª ed.). Mc Graw-Hill (Ed) 2009 (en prensa). Wit JM, Clayton PE, Mogol AD, Savage MO, Saenger PH, Cohen P. Idiopathic short stature: Definition, epidemiology, and diagnostic evaluation. Growth Horm IGF Res 2008; 18: 89-110. Wit JM, Reiter EO, Ross JL, Saenger PH, Savage MO, Rogol AD, et al. Idiopathic short stature: Management and growth hormone treatment. Growth Horm IGF Res 2008; 18 (2): 111-35.

capítulo 2

Hipercrecimiento

1. BASES CONCEPTUALES Un amplio número de cuadros clínicos y entidades sindrómicas cursan con hipercrecimiento, definido por una talla > +2 SDS o velocidad de crecimiento > +2SDS, ya prenatal, ya postnatalmente. Una clasificación etiológica de los cuadros clínicos que cursan con hipercrecimiento se refleja en la Tabla 1, de acuerdo con nuestro conocimiento de los factores básicos que regulan el crecimiento (genéticos, nutricionales y hormonales). La mayoría de las enfermedades son primarias. El reconocimiento y diagnóstico de los diferentes cuadros clínicos que cursan con hipercrecimiento es imprescindible para: tratamiento médico, consejo genético y vigilancia sobre el desarrollo de procesos tumorales. 2. CLÍNICA Existen muchas entidades clínicas que cursan con talla alta, fundamentalmente síndromes, que se manifiestan en el período neonatal (Tabla 2). Otras veces,la talla alta se manifiesta pasado el período neonatal y será prioritaria la búsqueda de otros síntomas asociados que orienten al diagnóstico: rasgos acromegálicos, signos de pubertad precoz, retraso psicomotor, fenotipo dismórfico. 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Anamnesis – Historia previa: es preciso recoger los datos de velocidad del crecimiento del último año y la aparición de otros síntomas asociados. – Antecedentes familiares: talla de progenitores, antecedentes familiares de talla alta, antecedentes de retraso psicomotor, enfermedad cardiovascular. – Antecedentes personales: embarazo, parto eutócico/distócico, datos antropométricos al nacimiento, hipoglucemia neonatal, anomalías de la línea media al nacimiento, hábito dismórfico, desarrollo psicomotor, presencia de tumores, edad de aparición de caracteres sexuales secundarios. 15

16

Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 1. Hipercrecimiento postnatal y prenatal. I. Hipercrecimiento postnatal A. Variantes normales – Talla alta familiar (genética) – Maduración rápida familiar (genética) B. Nutricional – Sobrenutrición (obesidad) C. Hormonal – ↑↑ Hormona del crecimiento (GH): - Gigantismo hipofisario: Adenoma hipofisario Síndrome de McCune-Albright Adenomatosis endocrina múltiple (MEN-1) - Adenomas ectópicos (cavidad nasal-esfenoidea) - ↑↑ GHRH: Gangliocitomas intracraneales Tumores extracraneales (carcinoide, pancreático, adenomas bronquiales, etc.) – Acromegaloidismo – Receptores de factores del crecimiento: - Trisomía IGF1R - Anomalías del FGFR3 – Hipertiroidismo – Hiperinsulinismo: - Neonatos y lactantes - Lipodistrofia – ↑↑ Prepuberal de hormonas sexuales: - Pubertad precoz isosexual - Andrógenos o estrógenos suprarrenales - Andrógenos o estrógenos gonadales – Deficiencia o insensibilidad de hormonas sexuales: - Eunucoidismo: Varón hipogonadotrófico Mujer hipogonadotrófica - Resistencia estrogénica y deficiencia de aromatasa - Resistencia androgénica - Disgenesia gonadal XY (síndrome de Swayer) - Deficiencia de 17-hidroxilasa XY – Deficiencia glucocorticoidea familiar (mutaciones en el gen del receptor de ACTH) D. Genética 1. Cromosomopatías: – Trisomía X (mujeres 47, XXX) – Síndrome de Klinefelter XXY, XXYY – Varones XYY – Síndrome del cromosoma X frágil – Deleción 22q13.3 .../...

Hipercrecimiento

17

TABLA 1. (continuación) Hipercrecimiento postnatal y prenatal. 2. Síndromes y otros: – Síndrome de Marfan – Síndrome de Beals – Fibrilinopatías – Homocistinuria – Síndrome de Beckwith-Wiedemann – Hipercrecimiento somático (metilación H19) – Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel – Síndrome del hamartoma PTEN – Síndrome de Partington – Síndrome de Sotos – Síndrome de Weaver – Neurofibromatosis tipo I – Síndrome de Nevo – Síndrome de Elejalde II. Hipercrecimiento prenatal – – – – – – – – – – –

Hijo de madre diabética Lactante gigante Síndrome de Beckwith-Wiedemann Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel Lipodistrofia Síndrome de Sotos Síndrome de Weaver Síndrome de Nevo Síndrome de Marshall-Smith Síndrome de Perlman Síndrome de Elejalde

Examen físico – Peso, talla, IMC y velocidad de crecimiento. – Tensión arterial y frecuencia cardíaca. – Valorar posible aspecto sindrómico. – Estado nutricional. – Manchas en piel. – Auscultación cardiopulmonar (descartar cardiopatía). – Palpación abdominal (visceromegalias). – Hemihipertrofia corporal. – Describir estadio puberal de Tanner. – Examen neurológico. – Valoración oftalmológica. Pruebas complementarias La historia clínica y examen físico son muy importantes y, a partir de ahí, orientaremos el diagnóstico (véase Figura 1):

- Acromegalia/gigantismo Factores de crecimiento extra – IGF-II: - Síndrome de Beckwith-Wiedemann - Sileciación de H19 - Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel 1 - Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel 2 – IGF-I-insulina: - Obesidad - Lipodistrofia - Hijo de madre diabética - Lactantes gigantes con hipoglucemia neonatal

- Síndrome de McCune-Albright – Familiar: - MEN-1

Genes de crecimiento extra – Síndrome de Klinefelter (47,XXY) – Trisomía X (47,XXX) – Varones 47,XYY Excesiva secreción de GH (tumores hipofisarios) – Esporádica: - Gigantismo/acromegalia

Hiperinsulinismo - IGF-I libre Hiperinsulinismo Hiperinsulinismo Hiperinsulinismo

Sobreexposición de IGF II Sobreexposición de IGF II Deficiencia de glypicano 3 - GPC3 Mutación en el gen CXORF5

Mutaciones en el gen MEN1 y LOH de 11q.13 LOH (pérdida alélica) (sin mutaciones del gen MEN1)

20q12-q13.2 11q13

Mutaciones en el gen de la proteína Gsα LOH (pérdida alélica) (sin mutaciones del gen MEN1) Sobreexpresión de PTTG Mutaciones en el gen de la proteína Gsα

Varios

Varios Varios

Xq26 Xp22

11p15.5

11q13

11q13

20q12-q13.2

X extra X extra Y extra

Bases moleculares

Gen SHOX extra Gen SHOX extra GenY specific growth control extra

TABLA 2. Bases moleculares y etiopatogenia del hipercrecimiento (establecidas o sugeridas).

18 Manual de endocrinología pediátrica

10q23 10q23 10q23 10q23 5q35 17q11.2

15q21.1 3p24.1 15q21.1 5q23-31 21q23

15q21.1 6q25.1 Varios

Duplicación 15q 4p16.3 Duplicación 4p16.3

Bases moleculares

SHOX = short stature homeobox containing gene; Gs a = guanine nucleotide-binding protein, 1 stimulatory, alpha chain; LOH = loss of heterozygosity; MEN1 = multiple endocrine neoplasia type 1; PTTG = pituitary tumor transforming gene; IGF-I or -II = insulin like growth factor I or II; GPC3 = glypican 3; FGFR-3 = fibroblast growth factor receptor 3; Cyp19 = cytochrome P450, 19, aromatase; CCA = congenital contractural arachnodactyly;TGFBR2 = transforming growth factor-beta receptor 2; FBN1 or FBN2 = fibrillin gene 1 or 2; CBS = cystathionine-beta-synthase; PTEN = phosphatase and tensin homolog in chromosome ten; NSD1 = nuclear receptor binding SET (SET = su(var), enhancer-of-zeste and trithorax) domain protein 1; NF1 = neurofibromatosis tipo 1.

Factores de crecimiento - receptores – Trisomía del IGFIR IGFIR Extra – Síndrome de CATSHL Mutación inactivadora del gen FGFR3 – Síndrome de Partington ¿Gen FGFR3 extra? Deficiencia de factores necesarios para detener el crecimiento – Deficiencia de aromatasa Deficiencia de Estrógenos – Mutaciones gen Cyp19 – Deficiencia del receptor de estrógenos Deficiencia de Estrógenos – Mutaciones gen del restrógenos α – Hipogonadismo Deficiencia de Estrógenos (Secundaria) Deficiencia de factores necesarios para prevenir la elongación de los huesos – Síndrome de Marfan I (MFS1) Mutaciones en gen FBN1 – Síndrome de Marfan II (MFS2) Mutaciones en gen TGFBR2 – Fibrillinopatías Mutación del gen de fibrilina (FBN1) – Síndrome de Beals (CCA) Mutación en gen FBN2 – Homocistinuria tipo 1 Mutaciones del gen CBS Alteraciones de genes - relacionados con regulación del ciclo celular, crecimiento y suppression tumoral – Síndrome hamartoma PTEN Mutaciones en gen PTEN – Bannayan-Riley-Ruvalcaba Mutaciones en gen PTEN – Enfermedad de Cowden Mutaciones en gen PTEN – Enfermedad de Lhermitte-Duclos Mutaciones en gen NSD1 – Síndrome de Sotos Mutaciones en gen NF1 – Neurofibromatosis tipo 1 Mutaciones en gen PTEN

TABLA 2. (continuación) Bases moleculares y etiopatogenia del hipercrecimiento (establecidas o sugeridas).

Hipercrecimiento

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Macroglosia Onfalocele Ojos prominentes Visceromegalia Pliegues en lóbulo de la oreja Macroglosia Visceromegalia Hipertelorismo Pliegues en lóbulo de la oreja Facies inusual Hipotonía Abdomen distendido Entradas en el cabello Labio superior en V invertida Micrognatia

Síndrome de Beckwith-Wiedemann

Síndrome de Perlman

Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel

Normal

Macrocefalia

Pequeña

Pequeña

Normal

↑ masa grasa y muscular Distrés respiratorio Hiperbilirrubinemia Trombosis de la vena renal Policitemia Ninguna

Hijo de madre diabética

Lactantes gigantes

Cabeza

Anomalías

Enfermedad

Ligada al X recesiva

Esporádica en general Otras: AR o AD Esporádica: 85% Familiar: 15%

––

Herencia

Severa Autosómica (Hiperplasia células β) recesiva

Severa-persistente (Hiperinsulinismo)

Severa-persistente (hiperinsulinismo)

Severa-persistente (hiperinsulinismo)

Temprana - 75% Transitoria

Hipoglucemia

TABLA 3. Características al nacimiento del hipercrecimiento prenatal (macrosomía).

Displasia renal Tumor de Wilms Nefromegalia y hepatomegalia

Malformación cardíaca Uñas hipoplásicas dedo índice

.../...

Displasia renal Hemihipertrofia Citomegalia de cortex adrenal Tumor de Wilms

––

Cardiomegalia Estenosis subaórtica Síndrome de colon izquierdo Agenesia lumbosacra

Otros

20 Manual de endocrinología pediátrica

Síndrome de Marshall-Smith

Síndrome de Elejalde

Lipodistrofia

Síndrome de Marfan, neonatal severo

Síndrome de Nevo

Grasa subcutánea disminuida Manos, pies y orejas grandes Fetos y RN dismórficos Cuerpo globular redondeado Polidactilia Ojos y frente prominentes Edad ósea muy acelerada Metacarpianos y falanges proximales y medias, anchos

Dorsiflexión de los pies Edema Piernas y brazos largos- delgados Pérdida de piel redundante

Frente prominente Hipertelorismo Barbilla puntiaguda Hipotonía Frente prominente Hipertelorismo

Síndrome de Sotos

Síndrome de Weaver

AnomalÍas

Enfermedad

Macrocefalia (dolicocefalia)

Craneosinostosis (turricefalia)

Normal

Macrocefalia Dolicocefalia Normal Dolicocefalia

Macrocefalia (occipucio plano)

Macrocefalia Dolicocefalia

Cabeza

No

No

No

No

No

No

No

Hipoglucemia

TABLA 3. (continuación) Características al nacimiento del hipercrecimiento prenatal (macrosomía).

Esporádica

Autosómica dominante o esporádica Esporádica o autosómica dominante Autosómica recesiva Esporádica o autosómica dominante Autosómica recesiva ¿Autosómica recesiva?

Herencia

Tejido conectivo excesivo Riñones poliquísticos Hipoplasia pulmonar Dificultad respiratoria severa

Edad ósea acelerada

Edad ósea acelerada Paladar arqueado Enfisema pulmonar

Edad ósea muy acelerada

Problemas de alimentación Dificultad respiratoria Edad ósea acelerada

Otros

Hipercrecimiento

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-Aromatasa ↓ -Resistencia E

Talla normal

Gigantismo hipofisario

↑ GH ↑ IGF-I

-XXX -XXY -XYY

Resistencia andrógenos

Mujeres XY

Cariotipo anormal

Sobrenutrición

Eje GH - IGF-I Cariotipo

Figura 1. Algoritmo hipercrecimientos.

Varones ↓↓↓ EO

Talla padres

Normal

Obesidad

Aspecto normal -PP -Andrógenos o estrógenos Normal

Mujeres XY -Disgenesia gonadal XY -Deficiencia de 17hidroxilasa en XY

Cariotipo

-BWS -SGBS

-Marfan -Beals -Homocistinuria -↓ FGFR3

Extremidades delgadas y alargadas

Síndrome

Elementos dismórficos

Cuando proceda: -Estudio molecular -GnRH - FSH - LH -E2/T -Ecocardiograma -RM hipófisis -Estudio oftalmológico

Visceromegalia macroglosia

-Bioquímica y hematología -GH -IGF-I -IGFBP-3 -Cariotipo -T4L y TSH -Homocisteína/homocistinuria

Ausencia o retraso puberal

-Hipogonadismo en o : Primario Secundario

Pubertad precoz (PP)

-Historia y examen físico -Talla de los padres -Edad ósea y laboratorio

Talla alta (≥ + 2 DE) ↑ Velocidad de crecimiento

-Sotos -Weaver -PTEN -Partington -X frágil

Macrocefalia o ↓ mental

22 Manual de endocrinología pediátrica

Hipercrecimiento

23

a) Talla alta con fenotipo normal, sin retraso mental – Edad ósea: muy retrasada sugiere alteración de aromatasa o receptor de estrógenos. En cambio, si está muy acelerada puede orientar hacia hipersecreción de GH o procesos tumorales.También se evidencia en la obesidad. – Hemograma, bioquímica general: evaluar posible enfermedad crónica. – IGF-I, IGFBP-3: descartar tumor hipofisario productor de GH. – T4 libre y TSH: ante la sospecha de hipertiroidismo, ya que la velocidad de crecimiento está aumentada (en este caso predominarán síntomas de hipertiroidismo). – Cariotipo: muy útil en todos los casos de talla alta, en particular en mujeres con trisomía X y varones XYY, que pueden presentar únicamente talla alta. – Estudios adicionales: - Test sobrecarga oral de glucosa ante la sospecha de adenoma hipofisario productor de GH. - RM craneal: ante la sospecha de tumor hipofisario. b) Talla alta con obesidad, sin alteración de la pubertad, ni anomalías sindrómicas, ni retraso mental Pruebas complementarias orientadas al diagnóstico etiológico de obesidad (véase capítulo 3). c) Talla alta con ausencia/retraso puberal – Edad ósea. – Cariotipo: mujeres XY (insensibilidad completa a los andrógenos, disgenesia gonadal, déficit de 17-hidroxilasa-17-20 liasa que cursa con hipertensión arterial). – Estradiol, andrógenos basales. – Test LHRH: para diferenciar hipogonadismo hipogonadotropo del hipergonadotropo. d) Talla alta con pubertad precoz – Edad ósea. – Estradiol, andrógenos basales. – T4 libre y TSH. – Test LHRH (diagnóstico diferencial pubertad precoz periférica/central). – Estudios adicionales: - Ecografía abdómino-pélvica: ante la sospecha de pubertad precoz periférica. - RM craneal: ante la sospecha de pubertad precoz central. e) Talla alta con retraso mental y/o elementos dismórficos – Edad ósea. – Cariotipo.

24 – – – – -

Manual de endocrinología pediátrica

Homocisteína en sangre y orina (descartar homocistinuria). Descartar síndrome frágil X (estudio genético) en varones. Valoración oftalmológica (luxación del cristalino). Estudios adicionales: Visceromegalia/macroglosia: estudio genético Simpson-GolabiBehmel/determinar IGF-II (Beckwith-Wiedeman). Extremidades delgadas y alargadas: radiografía de columna/estudio ecocardigráfico/estudio genético de síndrome de Marfan, síndrome de Beals, homocistinuria. Macrocefalia: RM craneal/estudio genético síndrome de Sotos. Marcada disminución del tejido adiposo: descartar lipodistrofia. Estudio genético de otros síndromes que cursan con retraso mental: Weaver, Partington, Bannayan-Riley-Ruvalcaba. Manchas café con leche: RM craneal, estudio oftalmológico, radiografía de columna y estudio genético de neurofibromatosis tipo 1. Ante pacientes con retraso mental y cariotipo normal, pueden solicitarse pruebas más sofisticadas, como Array High Resolution Comparative Genome Hybridization (array-HR-CGH) y Multiplex Ligation Probe Amplification (MLPA) para detectar microdeleciones o duplicaciones, nuevas regiones cromosómicas y nuevos genes candidatos a explicar determinadas anomalías fenotípicas.

4. TRATAMIENTO Es multidisciplinario, por lo que puede requerir de diferentes especialistas para abordar distintas situaciones anómalas (endocrinólogo, cardiólogo, oftalmólogo, traumatólogo, rehabilitador, logopeda, oncólogo y neurocirujano, entre otros). – Crecimiento: cada vez es más habitual la consulta de pacientes con talla alta familiar que desean conocer su talla adulta y, en consecuencia, la posibilidad de emplear algún fármaco para reducir en algún cm dicha talla. En el caso de las niñas puede emplearse estrógenos a dosis elevadas (3 a 10 veces las empleadas como dosis sustitutivas en casos de deficiencia). La edad ósea se acelera a un promedio de 1,8 años por año de tratamiento y, la reducción de talla prevista oscila entre 3,5 a 7,3 cm. En el caso de los varones, pueden emplearse ésteres de testosterona, cada 2-3 semanas, a la dosis aproximada de 500 mg/m2 de superficie corporal por mes. La experiencia es limitada, si bien con ella se ha logrado reducir la talla adulta prevista entre 3 y 8 cm en función de la edad ósea de inicio del tratamiento. Para algunos pacientes, como los afectos de síndrome de Marfan, reducir su talla final es esencial para evitar o reducir el dolor que pueden presentar en función de su talla por sus complicaciones traumatológicas. – Obesidad: las medidas higiénico-dietéticas y la terapia conductual son esenciales.

Hipercrecimiento

–

– –

–

– – – – – –

–

25

Gigantismo hipofisario: la cirugía transesfenoidal es el tratamiento inicial de elección. Si la hipersecreción de GH persiste tras la cirugía, se recomienda la irradiación con megavoltaje. Si existen tumores ectópicos productores de GHRH, su extirpación es lo aconsejable. En ocasiones, el empleo de octreótido (200-300 μg/día) o bromocriptina (2030 μg/día) pueda ayudar a frenar la secreción de GHRH. Hipertiroidismo (véase capítulo 9). Hipoglucemia (véase capítulo 12): la detección y tratamiento adecuados de la hipoglucemia en ciertas entidades, como el síndrome de Beckwith-Wiedemann, son esenciales para la supervivencia y prevención de potenciales daños neurológicos. La hipoglucemia puede presentarse, asimismo, en recién nacidos con hiperinsulinismo congénito autosómico recesivo, autosómico dominante o cuadros clínicos de hiperinsulinismo con hiperamoniemia. Deficiencia de testosterona: ésteres de testosterona de acción prolongada, iniciándose con 50 mg/mes. En general, a partir de una edad ósea de 13-14 años, se incrementa a 100 mg/mes. Actualmente, con menor experiencia, se dispone de parches de testosterona, que liberan de 4 a 6 mg/día, aplicados diariamente sobre el escroto afeitado.Tienen la ventaja de que evitan el pico de testosterona que se produce al administrar la testosterona depot y, la desventaja, de tener menos experiencia con ellos. Téngase en cuenta que una dosis de 4 mg en forma de parche equivale a 120 mg al mes, lo que resulta superior a las dosis recomendadas en los primeros años con ésteres de testosterona. Medidas educativas, acciones logopédicas: cualquier entidad sindrómica que lo requiera, deberá beneficiarse de estas medidas. Traumatológico y rehabilitador (cifosis, esoliosis, lordosis, pies planos, contracturas): deberá ofertarse cuando proceda. Oftalmológico (subluxación del cristalino, glaucoma, cataratas, desprendimiento de retina): deberá efectuarse el adecuado por un oftalmólogo. Cardiovascular (cardiomegalia, insuficiencia cardíaca, estenosis subaórtica, cardiopatías congénitas): el específico para cada una de ellas. Macroglosia: reducción quirúrgica cuando produce maloclusión. Homocistinuria: vitamina B6 (200-1.000 mg/día; pocos responden a dosis de 25 mg/día). Si no responden a vitamina B6: dieta restrictiva de metionina, acompañada de suplementos de cisteína. El tratamiento del tromboembolismo debe basarse en la prevención: dipiridamol (100 mg/día) más ácido acetilsalicílico (1.000 mg/día), podrían ser adecuados, si bien se requiere mayor experiencia. Procesos tumorales: determinados síndromes asocian una mayor incidencia de procesos tumorales: tumor de Wilms, neuroblastoma, carcinoma córtico-suprarrenal, carcinoma epidermoide, neurofibromas,

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Manual de endocrinología pediátrica

hamartomas, carcinoma de vagina, hepatocarcinoma, linfoma no Hodgkin y leucemias linfoblásticas, entre otros. Cada uno de ellos requerirá su tratamiento oncológico específico. BIBLIOGRAFÍA –

–

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De León DD, Stanley CA. Mechanisms of disease: advances in diagnosis and treatment of hyperinsulinism in neonates. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3 (1): 57-68. Faivre L, Collod-Beroud G, Loeys BL, et al. Effect of mutation type and location on clinical outcome in 1,013 probands with Marfan syndrome or related phenotypes and FBN1 mutations: an international study. Am J Hum Genet 2007; 81 (3): 454-66. Jones ME, Boon WC, McInnes K, et al. Recognizing rare disorders: aromatase deficiency. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3 (5): 414-2. Krepischi-Santos AC, Vianna-Morgante AM, Jehee FS, et al. Whole-genome arrayCGH screening in undiagnosed syndromic patients: old syndromes revisited and new alterations. Cytogenet Genome Res 2006; 115 (3-4): 254-61. Mizuguchi T, Matsumoto N. Recent progress in genetics of Marfan syndrome and Marfan-associated disorders. J Hum Genet 2007; 52 (1): 1-12. Sotos JF, Argente J. Overgrowth disorders associaed with tall stature. Ad Ped 2008; 55: 213-54. Sotos JF, Dodge PR, Muirhead D, et al. Cerebral gigantism in childhood: a syndrome of excessively rapid growth and acromegalic features and a nonprogressive neural disorder. N Engl J Med 1964; 271: 109-16.

capítulo 3

Obesidad y síndrome metabólico

1. BASES CONCEPTUALES La obesidad es el motivo de consulta más frecuente en Endocrinología Pediátrica, con incidencia en continuo aumento y prevalencia estimada conjunta de sobrepeso y obesidad infanto-juvenil superior al 25% de la población española. Consiste en la acumulación excesiva de tejido adiposo que ocasiona la coexistencia de patologías asociadas, o un incremento del riesgo de padecer las mismas y del riesgo de mortalidad precoz. La definición clínica de la obesidad se realiza por medio de una estimación indirecta del contenido graso corporal, empleando para ello el índice de masa corporal (IMC, peso [kg] / talla [m])2) y estableciéndose unos límites máximos para establecer las categorías diagnósticas de sobrepeso y obesidad. En la actualidad, el criterio más extendido para definir la obesidad es la presencia de IMC por encima de 2 desviaciones estándar (SDS) para la edad y sexo. El síndrome metabólico (SM) se definió inicialmente como un conjunto de factores que incrementaban el riesgo de padecer diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y patología coronaria. Posteriormente, los criterios diagnósticos incluidos en su definición han sido modificados en las propuestas de diferentes sociedades científicas. En la actualidad, para establecer el diagnóstico de SM se evalúan la presencia de obesidad (IMC > 2 SDS o perímetro abdominal por encima del percentil 90, según autores), alteraciones del metabolismo de hidratos de carbono [alteración de la glucemia en ayunas (glucosa > 100 y < 126 mg/dL), intolerancia a hidratos de carbono (glucosa > 140 y < 200 mg/dL tras sobrecarga oral de glucosa), diabetes mellitus (2 determinaciones en ayunas de glucemia superiores a 126 mg/dL o glucemia > 200 mg/dL tras sobrecarga oral de glucosa)], dislipemia (disminución de HDL-colesterol, elevación de LDL-colesterol, con variabilidad en el punto de corte según distintos comités) e hipertensión arterial sistólica y/o diastólica (TAS y/o TAD > p95 para la edad y sexo). Así, es necesaria la presencia de 3 de estos criterios para alcanzar el diagnóstico de SM. No es recomendable aplicar este criterio a menores de 10 años. 27

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Manual de endocrinología pediátrica

2. CLÍNICA En la mayoría de ocasiones nos encontramos ante casos de obesidad simple (90-95%): exceso de aporte calórico y/o escaso consumo energético basal junto con una base poligénica escasamente conocida. No obstante, la presencia de obesidad es también, aunque con mucho menor frecuencia, característica en determinados síndromes polimalformativos (Tabla 1), o bien una consecuencia secundaria de mutaciones monogénicas (principalmente del receptor de melanocortina número 4 [MC4R]), enfermedades endocrinológicas o tratamientos específicos (Tabla 2). A su vez, la obesidad puede originar la aparición de un gran número de patologías y acompañarse de los síntomas propios de éstas (Tabla 3). 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Anamnesis Antecedentes familiares – Etnia y país de origen. – Consanguinidad. – Obesidad, DM2, dislipemia, HTA o patología coronaria precoz en otros miembros de la familia. – Edad, peso, talla, IMC e hitos del desarrollo puberal de padres. Alteraciones menstruales, hirsutismo o síndrome de ovario poliquístico (SOP) en mujeres. – Ambiente socioeconómico y dinámica familiar, costumbres dietéticas (comida conjunta cotidiana, frecuencia de comidas fuera de casa, preferencias nutricionales, condicionamiento económico de la dieta) y hábitos o ausencia de ocio activo. Antecedentes personales – Incidencias durante el embarazo (diabetes gestacional asociada a macrosomía neonatal); fecha de primera percepción de movimientos fetales (PMF tardíos y débiles y oligoamnios asociados a S. de PraderWilli). – Tipo de parto, presentación fetal, tono neonatal o necesidad de reanimación (hipotonía neonatal evidente en S. de Prader-Willi o Down). – Edad gestacional, longitud, peso y perímetro cefálico al nacimiento (constatación de macrosomía neonatal o de niños nacidos pequeños para su edad gestacional [PEG], con riesgo de obesidad y SM). – Hipoglucemia o ictericia neonatal (hipotiroidismo, deficiencia de hormona del crecimiento [GH]). – Tipo de lactancia y duración (defecto de succión en S. de Prader-Willi), pauta de introducción de la alimentación complementaria (composición de la misma y edad en el momento de introducción de cada alimento).

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Obesidad y síndrome metabólico

TABLA 1. Descripción clínica de los síndromes polimalformativos más comunes que presentan obesidad entre sus rasgos más característicos. Alstrom-Wolfram (MIM: 203800)

Bardet-Biedl (MIM: 209900)

Beckwith-Wiedemann (OMIM: 130650) Börjesson-Forssman-Lehmann (OMIM: 301900)

Carpenter (MIM: 201000) (acrocefalopilisindactilia tipo II) Cohen (MIM: 216550)

Síndrome de Down (MIM: 190685) Prader-Willi (MIM: 176270)

Característico: miocardiopatía, Sin retraso mental. Frecuente: defectos neurooftalmológicos, hipoacusia neurosensorial, DM2 (inicio 20-30 años). Posible: hiperuricemia, hipertrigliceridemia, hipogonadismo, hipotiroidismo, deficiencia de GH Característico: inicio de obesidad a los 2-3 años. Retraso mental (más verbal), alteraciones digitales y distrofia retiniana. Frecuente: colobomas iridianos (BB 2), anomalías renales, microgenitalismo en varones Característico: macrosomía, visceromegalia, macroglosia, hiperinsulinismo neonatal Característico: retraso mental severo, epilepsia, hipogonadismo. Obesidad troncal, inicio en edad escolar. Frecuentes: ginecomastia, arcos ciliares prominentes y fisura palpebral estrecha (aspecto de ojos hundidos), pabellones auriculares grandes Característico: acrocefalia, polidactilia y sindactilia en manos y pies. Frecuentes: retraso mental e hipogonadismo Característico: obesidad troncal, hipotonía e incisivos superiores prominentes. Frecuentes: cara “típica” con mueca de sonrisa. Retinopatía pigmentaria, neutropenia. Posible: miopía de inicio precoz y progresiva, microcefalia, hiperlaxitud articular Característico: obesidad de inicio en la adolescencia, retraso mental y apariencia característica. Frecuente: cardiopatía, hipoacusia, hipotiroidismo Característico: hipotonía, hipogonadismo y retraso motor, verbal y cognitivo. Inicio de obesidad a los 12-18 meses, intensa polifagia. Frecuentes: resistencia a insulina, acromicria, hipoplasia de genitales externos, cara “típica” (diámetro biparietal disminuido, ojos “con forma de almendra”). Labilidad emocional

BB: síndrome de Bardet-Biedl; DM2: diabetes mellitus tipo 2; GH: hormona del crecimiento; MIM: Mendelian Inheritance in Man Database (URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim).

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Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 2. Descripción clínica de las principales enfermedades endocrinológicas, mutaciones monogénicas y causas iatrogénicas de obesidad. Hipotiroidismo

Defecto de producción o acción de hormonas tiroideas. Obesidad, desaceleración del crecimiento, retraso puberal y de la edad ósea, piel seca, intolerancia al frío, estreñimiento Hipercortisolismo Exceso de producción de cortisol. Desaceleración del crecimiento, osteoporosis, obesidad troncal (“giba de búfalo”), estrías cutáneas, cara pletórica “de luna llena”. HTA. Alteración del metabolismo de los HC Pseudohiperparatiroidismo Resistencia a la acción de la PTH. Obesidad (osteodistrofia hereditaria acentuada por el hipocrecimiento acompañante. de Albright) Osteoporosis generalizada, retraso en la erupción dentaria y alteraciones en el esmalte. Retraso mental en grado variable, eventualmente, hipotiroidismo o hipogonadismo Hiperinsulinismo neonatal Hipoglucemia asociada Deficiencia de GH Hipocrecimiento postnatal severo de inicio precoz. Episodios de hipoglucemia neonatal. Acúmulo de grasa subcutánea de predominio troncal. Cara redondeada, frente prominente, raíz nasal aplanada, voz aguda Mutaciones del gen MC4R Obesidad severa de inicio precoz, con intenso acúmulo de grasa e incremento ponderal, acompañada de hiperfagia e hiperinsulinismo Deficiencia de leptina Obesidad extrema de inicio precoz y niveles plasmáticos bajos de leptina. Frecuente asociación de hipogonadismo hipogonadotrófico. Alteraciones reversibles tras la administración de leptina sintética Mutaciones del receptor Obesidad extrema de inicio muy precoz. de leptina Hiperfagia, hipogonadismo y disminución de TRH y GnRH Deficiencia de POMC Obesidad severa y de inicio precoz. Hipocortisolismo y alteraciones de pigmentación de piel y cabello Deficiencia de PCSK1 Obesidad extrema de inicio muy precoz. Concentraciones plasmáticas elevadas de POMC y proinsulina, hipoinsulinemia e hipocortisolismo, con alteraciones en el metabolismo de los HC. Hipogonadismo posible Obesidad iatrogénica Cirugía o radiación en área hipotálamohipofisaria. Tratamiento con: antiinflamatorios esteroideos, antidepresivos tricíclicos, fármacos neurolépticos, ácido valproico, ciproheptadina, fármacos antihistamínicos, insulina, análogos de GnRH, hidrazidas

GH: hormona del crecimiento; GnRH: péptido liberador de gonadotrofinas; HC: hidratos de carbono; HTA: hipertensión arterial; MC4R: receptor número 4 de melanocortina; PCSK1: convertasa de proproteínas tipo subtilisina/kexina 1; POMC: propiomelanocortina; PTH: hormona paratiroidea;TRH: péptido liberador de tirotrofina.

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TABLA 3. Comorbilidades asociadas a la obesidad y síntomas más característicos. Metabólicas

Hormonales

Cardiovasculares

Respiratorias

Gastro-intestinales Ortopédicas

Emocionales

Otras

Alteraciones del metabolismo de los HC (RI, AGA, IHC, DM2). Reducción de HDL, incremento de triglicéridos, LDL y VLDL. Hiperuricemia • Eje hipotálamo-hipófiso-adrenal: incremento en la producción de cortisol, aclaramiento urinario y secundariamente ACTH con incremento de testosterona y DHEA-S (adrenarquia prematura y maduración esquelética avanzada) • Eje somatotropo: crecimiento incrementado para su EC (adecuado para la EO) • Eje hipotálamo-hipófiso-gonadal: disminución de SHBG (mayor biodisponibilidad de testosterona y estradiol). Incremento de aromatización de andrógenos a estrógenos (adelanto puberal en niñas, retraso puberal y ginecomastia en niños) SOP en niñas adolescentes (acné, hirsutismo, irregularidades menstruales, resistencia a insulina) Disminución de la frecuencia y el gasto cardíaco, arritmias, HTA, arteriosclerosis, patología coronaria Tendencia a la hipoventilación (hipoxemia e hipercapnia). Infecciones respiratorias, disnea de esfuerzo, asma. SAOS Esteatohepatitis no alcohólica, litiasis biliares. Deficiencia de oligoelementos (hierro) Alteraciones ortopédicas compensadoras del exceso y distribución del peso (incurvación del fémur, genu valgo). Artropatías agudas y crónicas (miembros inferiores). Alteraciones de alineamiento y curvatura de la columna vertebral. Epifisiolisis de la cabeza femoral, enfermedad de Legg-Calvé-Perthes, enfermedad de Blount (tibia vara) Rechazo de la imagen corporal y alteraciones de la socialización. Ansiedad, estrés, depresión. Ingesta compulsiva (binge eating) Pseudotumor cerebri, colecistitis, pancreatitis, intértrigo (infecciones locales), estriación cutánea. Proteinuria por glomerulopatía secundaria a la obesidad (glomerulomegalia)

ACTH: hormona corticotropa; AGA: alteración de la glucemia en ayunas; DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona; DM2: diabetes mellitus tipo 2; EC: edad cronológica; EO: edad ósea; HC: hidratos de carbono; HDL: lipoproteína de alta densidad; HTA: hipertensión arterial; IHC: intolerancia a los hidratos de carbono; LDL: lipoproteína de baja densidad; RI: resistencia a la captación de glucosa inducida por insulina; SAOS: síndrome de apnea obstructiva del sueño; SHBG: proteína transportadora de esteroides sexuales; SOP: síndrome de ovario poliquístico; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad

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Manual de endocrinología pediátrica

Hitos del desarrollo psicomotor y rendimiento escolar (evaluar la presencia de retraso mental). Enfermedades y tratamientos médicos previos o actuales (Tabla 2). Edad de inicio y pauta de progresión de la dentición y la pubertad. Presencia de oligomenorrea o alteraciones del ciclo menstrual en adolescentes (SOP). Edad o momento de inicio de la ganancia ponderal (muy precoz en obesidad de base monogénica). Patrón evolutivo de la ganancia ponderal (instauración brusca en tumores o lesión hipotalámica). Existencia de posibles tratamientos médicos o condiciones desencadenantes (enfermedades, acontecimientos adversos o estresantes). Evolución de la ganancia ponderal, aparición de síntomas o patologías asociadas e influencia de la obesidad en el comportamiento del niño. Hábitos diarios del niño referentes a duración y calidad del sueño (presencia de ronquido o pausas de apnea en el síndrome de apnea obstructiva del sueño [SAOS]), actividad física (o juego activo en el caso de niños pequeños), actividades sedentarias (televisión, videojuegos, internet). Encuesta nutricional (registro pormenorizado de la ingesta efectuada en las 24 ó 72 horas previas a la consulta) detallando, además, la composición cuantitativa y cualitativa de la ingesta.

Exploración física – Peso, talla, IMC, tensión arterial, índice cintura/cadera. – Tensión arterial (3 determinaciones en un intervalo de 10-15 minutos). – Aspecto y actitud general (distribución de tejido adiposo, acumulación en tronco [obesidad abdominal y giba de búfalo en hipercortisolismo], tono muscular, signos de retraso psicomotor). – Medir los pliegues cutáneos (los más utilizados son tricipital, bicipital, subescapular y suprailiaco), referencia indirecta de la cantidad de tejido adiposo subcutáneo del individuo y especialmente útiles en el seguimiento prospectivo de un mismo niño. – Coloración de piel y mucosas (ictericia, piel seca en hipotiroidismo), hiperpigmentación (exceso de hormona estimulante melanocítica [MSH] en la enfermedad de Cushing), hipopigmentación (deficiencia de propiomelanocortina [POMC]), acantosis nigricans (hiperpigmentación y engrosamiento cutáneo en cuello, axilas y/o ingles, asociada a resistencia a insulina [RI]). Presencia de estrías y coloración de las mismas (rojo-vinosas en hipercortisolismo). Acné y/o hirsutismo (SOP). – Rasgos dismórficos faciales (implantación de cabello, pabellones auriculares y dientes, paladar ojival o hendido [síndromes polimalformativos]). Hipoplasia medio-facial, frente prominente, aplanamiento de la raíz nasal, cara “de muñeca” (deficiencia de GH). Plétora facial o cara de “luna llena” (hipercortisolismo).

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Anomalías en la visión (retinopatía asociada a síndromes polimalformativos) o en el campo visual (procesos expansivos hipofisarios). Signos displásicos (acortamiento de cuarto y quinto metacarpianos [pseudohipoparatiroidismo]). Inspección y palpación de la glándula tiroidea (bocio posible en hipotiroidismo). Auscultación cardíaca y pulmonar (cardiopatías asociadas a síndromes polimalformativos). Presencia de hepatomegalia (esteatohepatitis no alcohólica). Estadio puberal de Tanner (adelanto o retraso puberal). Presencia y caracterización de ginecomastia en varones. Posible presencia de adipomastia sin telarquia en niñas. Presencia de adrenarquia prematura. Presencia de alteraciones ortopédicas compensatorias (genu valgo, rectificación de las curvaturas y del alineamiento de la columna vertebral), alteraciones de la marcha o dolor a la movilización de la cadera (epifisiolisis de la cabeza femoral, enfermedad de Legg-Calvé-Perthes).

Exámenes complementarios Escalón inicial – Hemograma y ferritina. – Bioquímica: glucosa, urea, creatinina, ácido úrico y transaminasas. – Lipidograma: colesterol total, triglicéridos, colesterol HDL, colesterol LDL. – Función tiroidea: T4 libre y TSH. – Cortisol libre urinario en orina de 24 horas. – Insulina basal [cálculo de índice de sensibilidad para la insulina-HOMA: Insulina (mUI/mL) × glucosa (mmol/L) /22,5]. Situaciones especiales – Edad ósea en situaciones de talla baja, adelanto o retraso puberal. – Sobrecarga oral de glucosa: prueba más sensible para descartar trastornos del metabolismo hidrocarbonado. Solicitar en las siguientes circunstancias: obesidad mórbida (IMC>3 SDS), presencia de acantosis nigricans, sospecha de síndrome metabólico, antecedentes familiares de diabetes mellitus. – IGF-I e IGFBP-3: obesidad y talla baja. – Calcio, fósforo y PTH: talla baja, hábito dismórfico. – Estudio oftalmológico para descartar retinitis pigmentaria: rasgos dismórficos y retraso mental. – Estudio genético: - Obesidad de aparición precoz (antes de los 5 años) con importante carga familiar. - Obesidad asociada a retraso psicomotor y/o con rasgos dismórficos.

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Estudio de la composición corporal mediante absorciometría dual de rayos X (fase de investigación). Ecografía abdominal y/o resonancia magnética abdominal: en situaciones de hipertransaminasemia, para evaluar la afectación hepática (hígado graso, fibrosis, cirrosis). Resonancia magnética craneal: cuando exista sospecha clínico-biológica de patología intracraneal. Calorimetría indirecta: sospecha de estado hipometabólico. Sustancias proinflamatorias, como proteína C reactiva e interleuquina-6 están en fase de investigación, así como otras adiopoquinas (leptina, receptor de leptina y adiponectina).

4. TRATAMIENTO Requiere la implicación del núcleo familiar y del entorno cercano del niño, elementos esenciales para el éxito de las indicaciones terapéuticas, fundamentalmente compuestas por el tratamiento conductual, las recomendaciones dietéticas y el incremento de la actividad física. En la actualidad, el tratamiento farmacológico y/o el quirúrgico de la obesidad infanto-juvenil es, aún, una práctica excepcional. – El tratamiento conductual hace referencia al conjunto de técnicas e intervenciones específicas empleadas para ayudar al niño a adquirir nuevas habilidades que le permitan alcanzar unos objetivos previamente consensuados. Tiene dos componentes fundamentales: las técnicas de modificación de conducta y la terapia dirigida al estrés. - Las técnicas de modificación de conducta se basan en el principio del condicionamiento clásico o correspondiente, en el que la ingesta alimentaria representa la conducta evocada, siendo los estímulos evocadores aquellos a los que el paciente asocia un aumento de ingesta (véase televisión, reuniones con amigos, celebraciones, etc.). En el caso del tratamiento de la obesidad, las técnicas de modificación de conducta están dirigidas a identificar y combatir aquellos estímulos (situaciones, personas, emociones) que conducen a la pérdida de control sobre la ingesta alimentaria y/o el sedentarismo. Asimismo, estas técnicas se ocupan del análisis de la recompensa o refuerzo que para cada individuo se deriva de las actividades que fomentan o inhiben la ganancia de peso. - La terapia dirigida al estrés se basa en la identificación y modificación de los pensamientos y sentimientos automáticos, así como de los derivados del fracaso en la obtención de los objetivos marcados. – Entre las intervenciones nutricionales para el tratamiento de la obesidad infantil no existen estudios sistemáticos rigurosos de la eficacia ni de la seguridad de las dietas con alteración de las proporciones de macronutrientes (cetogénicas, hiperproteicas) en el niño, por lo

Obesidad iatrogénica

Sobrealimentación Mutaciones monogénicas S. polimarformativos

< 2 años

Antecedentes familiares Hábitos alimentarios Hábitos de actividad física

Etiología hormonal improbable

TALLA NORMAL/ALTA VC. NORMAL/ALTA

IGF-I, IGFBP-3 Cortisol libre urinario/24 h T4libre y TSH Calcio y fósforo

TALLA BAJA VC. LENTA

Talla y velocidad de crecimiento

Progresivo

Hipotiroidismo Hipercortisolismo Pseudohipoparatiroidismo Deficiencia de GH

Resonancia magnética

Lesión hipotalámica

BRUSCO

Modo de instauración

Infancia o adolescencia

Edad de presentación

Figura 1. Algoritmo.

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Manual de endocrinología pediátrica

que no se aconseja su empleo en la edad pediátrica (grado de evidencia C). Asimismo, las dietas extremadamente restrictivas en el aporte calórico o aquellas en las que se realiza una sustitución por compuestos alimenticios líquidos o purificados proteicos no son recomendables debido a la alta posibilidad de deficiencias nutricionales y complicaciones asociadas. Por el contrario, las intervenciones nutricionales en la obesidad infantil deben estar dirigidas a la organización de la ingesta y a la reducción del exceso calórico, a expensas de la utilización de alimentos con alto valor nutricional, de forma equilibrada, con una limitación moderada de la ingesta energética y combinada con otras intervenciones de apoyo (grado de evidencia C-D), de modo que puedan ser mantenidas en el tiempo y en combinación con otras intervenciones conductuales y de ejercicio físico (grado de evidencia A). La organización y distribución de las comidas es el primer paso para la adecuada estructuración de los ingresos energéticos y de principios inmediatos, así se postula la necesidad de establecer tres comidas principales (desayuno, almuerzo y cena) que contengan los principales aportes de proteínas, grasas, HC complejos y fibra, junto con dos ingestas menores (media mañana y merienda) basadas en lácteos, frutas y cereales, para evitar períodos de ayuno prolongado, evitando la ingesta entre estas comidas. En referencia a los aportes líquidos, una vez satisfechos los requerimientos lácteos diarios, la bebida habitual debe ser el agua, minimizando las bebidas azucaradas y reduciendo, asimismo, los zumos de frutas, para evitar el exceso de ingesta calórica, siendo preferible la ingesta de piezas de fruta en su lugar. Estas directrices deben acompañarse de dos medidas conductuales referentes a la alimentación que han mostrado su efectividad en la reducción del exceso de ingesta calórica: la reducción del tamaño de las raciones y la lentificación del acto de la ingesta, favoreciendo así la sensación de saciedad. Con respecto al ejercicio físico, existen diferencias en las indicaciones relacionadas con la edad y con el grado de maduración. Por lo tanto, los esfuerzos terapéuticos deben establecerse en estas dos vertientes: por un lado, disminuir el tiempo dedicado a actividades sedentarias; por otro, incrementar la actividad física cotidiana y el tiempo dedicado al juego dinámico (grado de evidencia A). Para ello se sugiere limitar y programar de antemano, por parte de los padres, tanto los contenidos como el tiempo máximo dedicado a los entretenimientos sedentarios y retirar el televisor y/o el ordenador de las habitaciones de los niños. Es necesario insistir en la necesidad de incrementar la actividad derivada de la vida cotidiana, alentando los traslados a pie y evitando los medios mecánicos, siempre que sea posible. En cuanto a la actividad física específica a desarrollar, ésta

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debe adecuarse a la edad del paciente y resultar atractiva y, sobre todo, divertida para él, modificándose conforme éste va creciendo. Debe transmitir al niño seguridad en su desempeño,evitando la posibilidad de situaciones que sienta comprometidas o peligrosas y no conllevar, al menos inicialmente, estrictos requerimientos de intensidad. En una segunda etapa,de acuerdo con la adquisición de habilidades y mejoría física por parte del niño,se puede incrementar gradualmente la duración y/o intensidad de la actividad, colectivizándola cuando el niño se sienta suficientemente seguro para ello. Una vez más, los padres deben desempeñar un papel activo en este incremento de la actividad física del niño obeso, promoviendo modelos de comportamiento activo y actividades colectivas que conduzcan al mismo (grado de evidencia B). Tratamiento farmacológico de la obesidad La sibutramina es un inhibidor de la recaptación de serotonina, dopamina y noradrenalina, con efecto anorexigénico central y termogénico periférico. Su empleo en adolescentes muestra resultados inconsistentes. Aprobado por la Food and Drugs Administration (FDA) en mayores de 16 años y por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) en mayores de 18 años. El orlistat es un inhibidor de la lipasa pancreática y gástrica, que interfiere la absorción del colesterol y los ácidos grasos libres contenidos en la dieta, con una absorción limitada del propio fármaco. También existen escasos ensayos controlados del empleo de este fármaco en adolescentes, con resultados contrapuestos en cuanto a la reducción del IMC. Por este motivo, no existen recomendaciones consistentes respecto a su uso en este rango etario. Aprobado por la FDA en mayores de 12 años y por la EMEA en mayores de 18 años. En niños por encima de los 10 años de edad, en los que existe obesidad junto con insulinorresistencia y/o alteración del metabolismo hidrocarbonado y en los que las medidas dietéticas han fracasado, se puede emplear el tratamiento con metformina, una biguanida que disminuye la glucogenolisis hepática y estimula la captación de glucosa por el músculo y el tejido adiposo. La dosis inicial habitual es de 500-850 mg de una vez al día, administrado durante o después de las comidas, con un incremento gradual de la dosis, hasta una dosis máxima recomendada de 2 g al día, dividida en 2 ó 3 dosis. Es importante señalar que la metformina no está indicada para obtener reducción ponderal en ausencia de alteraciones del metabolismo de los HC. También se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica ligada a la obesidad. Complicaciones del tratamiento Sibutramina: síntomas de hiperestimulación simpática: HTA, taquicardia, palpitaciones, vasodilatación cutánea, sudoración, estreñimiento, náuseas, sequedad de boca, cefalea, alteraciones del gusto.

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Orlistat: molestias gastrointestinales, meteorismo, esteatorrea, deficiencia de absorción de vitaminas liposolubles. Metformina: náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal, pérdida de apetito; alteraciones del gusto. Riesgo aumentado de acidosis láctica con alcohol o productos de contraste yodados. Tratamiento quirúrgico de la obesidad Los datos referentes a cirugía bariátrica en niños y adolescentes son extremadamente reducidos. Por consiguiente, no pueden formularse recomendaciones referentes a su empleo en niños y adolescentes, limitándose su uso a casos excepcionales y realizándose en centros altamente especializados (grado de evidencia C). La consideración de un adolescente como candidato a la cirugía bariátrica debe ser excepcional. Para ello se deben considerar, además de las estimaciones antropométricas (IMC > 40 kg/m2) y la presencia de comorbilidades graves asociadas, los fundamentos de crecimiento y desarrollo, tanto corporal (estimado mediante la madurez esquelética) como cognitivo, del paciente, así como su capacidad de decisión y estructura familiar, con el fin de reducir la posibilidad de efectos adversos, tanto en la intervención como en el posterior seguimiento. Además, se establece como requisito el fracaso previo de los programas intensivos de pérdida de peso, durante un período mínimo de seis meses. Respecto a la implantación de dispositivos (balones) intragástricos, existen escasas series de adolescentes comunicadas, que incluyen muy pocos pacientes y sus resultados son poco alentadores.

BIBLIOGRAFÍA – – –

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capítulo 4

Pubertad normal y sus variantes: adrenarquia prematura, telarquia prematura, menarquia prematura aislada, pubertad adelantada

PUBERTAD NORMAL Es el período de la vida en el que se obtiene la maduración sexual completa, se desarrollan los caracteres sexuales secundarios y se alcanza la talla adulta. Este fenómeno es debido a unos complejos cambios biológicos (interacción entre factores estimuladores e inhibidores en el hipotálamo) consistentes en el aumento de la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y, secundariamente, de hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH). Finalmente, este aumento de gonadotropinas produce un incremento de esteroides sexuales secundarios (estradiol y testosterona) que producirá la aparición progresiva de los caracteres sexuales secundarios (Tabla 1). La definición de pubertad normal obedece a criterios estadísticos; es decir,si la aparición de los caracteres sexuales se encuentra dentro del intervalo –2’5/+2’5 DE para el sexo. Así, se considera una pubertad normal la que acontece entre 9 y 14 años en niños,y entre 8 y 13 años en niñas.Si nos encontramos fuera de ese rango, hablaremos de pubertad precoz o retrasada. En muchas ocasiones podemos encontrarnos formas clínicas sugerentes de patología puberal,que en realidad son variantes de la normalidad pero que exigen un diagnóstico diferencial adecuado: telarquia prematura, adrenarquia prematura, menarquia prematura aislada, pubertad adelantada. ADRENARQUIA PREMATURA 1. BASES CONCEPTUALES Es la aparición de vello púbico y/o axilar, junto con aumento del olor corporal antes de los 8 años en niñas y de los 9 años en niños. Es un fenómeno independiente de la pubertad, en el que se produce una maduración temprana de la zona reticularis de la glándula suprarrenal que conlleva un aumento de dehidroepiandrostendiona sulfato. Se desconoce la etiología exacta de esta maduración temprana de la glándula adrenal, pero estudios epidemiológicos han mostrado mayor prevalencia en razas mediterráneas, así como en niños con antecedentes 39

Se inicia la telarquia, existiendo un “botón” mamario, palpándose un pequeño nódulo. La areola aumenta discretamente de diámetro. Comienza a aparecer un escaso pelo lacio, con predominio en labios mayores Se caracteriza porque en él la mama y el pezón crecen más, mostrando un contorno redondeado en el perfil lateral. Se incrementa la cantidad de vello pubiano, siendo éste más oscuro, grueso y rizado

Estadio II

La areola y el pezón han crecido más, formándose una pequeña elevación que sobresale del resto de la glándula. El vello pubiano es similar al de la mujer adulta, ocupando una superficie menor que en ésta

Corresponde al estadio de la mama adulta, desapareciendo el segundo montículo descrito en el estadio IV. El vello pubiano presenta una morfología de triángulo invertido, pudiendo extenderse a la parte superior de los muslos

Estadio IV

Estadio V

Estadio III

Corresponde al estadio infantil, no existiendo ningún grado de desarrollo mamario. No existe vello pubiano

Estadio I

Niña

TABLA 3. Estadios puberales de Tanner.

Corresponde al estadio infantil. El volumen testicular es siempre inferior a 4 cc, pudiendo ser a lo largo de la vida prepuberal de 1, 2 ó 3 cc. No existe vello pubiano El volumen testicular es de al menos 4 cc, la piel escrotal se hace más rugosa, aumenta de tamaño y adquiere un color más oscuro. En relación al vello pubiano, aparecen los primeros pelos en la base del pene Se caracteriza, preferentemente, por el aumento del tamaño del pene, afectando de forma más notable a su longitud. Asimismo, el volumen testicular continúa aumentando, situándose entre 6-12 cc. El vello pubiano está conformado por pelos más largos y abundantes, de aspecto rizado, extendiéndose en la zona pubiana El tamaño del pene continúa aumentando, tanto en su longitud como en su circunferencia. Junto a ello, el glande aumenta de tamaño. El volumen testicular se sitúa entre 12-15 cc. El vello pubiano está conformado por pelos más gruesos, rizados y negros, cubriendo la mayor parte del área pubiana Corresponde al estadio del adulto. El volumen testicular es superior a 15 cc. En relación al vello pubiano, también se asiste al estadio del adulto: el vello se extiende a la cara superior e interna de los muslos y a la línea alba

Niño

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Adrenarquia exagerada: test de ACTH para 11-desoxicortisol y 17-hidroxipregnenolona

Adrenarquia prematura: control cada 6 meses

DHEA-S, ⇑ para Tanner I Eco abdominal normal Test ACTH normal

Ecografía normal

Tumor suprarrenal en ecografía

DHEA-S, ⇑⇑⇑ (> 700 μg/dL)

-DHEA-S, Δ4, testosterona -Test ACTH: cortisol/17-OHP -Ecografía abdominal/edad ósea

Adrenarquia prematura

HSR presentación tardía

DHEA-S: normal Eco abdominal normal Test ACTH patológico

Figura 1. Algoritmo diagnóstico.

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Manual de endocrinología pediátrica

de prematuridad y/o retraso del crecimiento intrauterino. Por otro lado, claramente es más frecuente en niñas. 2. CLÍNICA Aparición de vello púbico, axilar, aumento del olor corporal antes de los 8 años en niñas y de los 9 años en niños, sin acompañarse de desarrollo mamario en las niñas ni aumento del tamaño testicular o del pene en los niños. No suele presentar aceleración de la velocidad de crecimiento ni tampoco adelanto de la edad ósea. 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA La adrenarquia prematura es un diagnóstico de exclusión, existiendo dos entidades con semiología clínica parecida que debemos descartar (Figura 1): a) hiperplasia suprarrenal congénita (HSR) de presentación tardía; b) tumor suprarrenal. Anamnesis Antecedentes familiares – Adrenarquia prematura. – Hirsutismo,irregularidades menstruales,ovario poliquístico,infertilidad. – Padre con desarrollo puberal temprano, muy velludo. – Raza. Antecedentes personales – Prematuridad/retraso del crecimiento intrauterino. – Interrogar sobre la aparición de los síntomas, tiempo de evolución, progresión. – Curvas de crecimiento. Examen físico – Peso, talla, IMC. – Tensión arterial. – Signos de virilización (acné, acantosis nigricans, hirsutismo, clitoromegalia). – Estadio puberal de Tanner: - Niña: describir vello púbico, axilar, tamaño del clítoris, existencia de botón mamario. - Niño:describir vello púbico,axilar, tamaño testicular,volumen testicular. Pruebas complementarias Algunos autores consideran que, si no existe aceleración de la velocidad de crecimiento y, la edad ósea coincide con la edad cronológica, no es necesario solicitar estudios adicionales. De esta manera, pueden quedarse sin diagnosticar tumores suprarrenales incipientes o formas tardías de

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hiperplasia suprarrenal congénita paucisintomática (no hay aceleración del crecimiento ni de la edad ósea). Por tanto, en nuestra opinión, se deben realizar las siguientes pruebas complementarias: Estudio hormonal – DHEA-S, androstendiona y testosterona basales: para descartar tumores suprarrenales (a veces un tumor testicular productor únicamente de testosterona puede presentar la misma semiología). En la adrenarquia prematura nos encontramos valores elevados de DHEA-S para el estadio puberal Tanner I, que son normales si los comparamos con los valores de Tanner II. Todo valor de DHEA-S superior a 700 mg/dL es sugerente de patología tumoral. – Test de estimulación de hormona adrenocorticotropa (ACTH)*: - Este test es de utilidad para el diagnóstico diferencial entre adrenarquia prematura e hiperplasia suprarrenal congénita de presentación tardía. - Se debe realizar a primera hora de la mañana (entre las 8:00-9:00), extrayendo en el momento cero (0), cortisol y 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) para, posteriormente, administrar ACTH por vía intravenosa a la dosis de 250 mg. Seguidamente, se extraerá sangre para determinar cortisol y 17-OHP a los 30 y 60 minutos. Para considerar la prueba útil, debe existir un pico de cortisol superior a 20 mg/dL. - Existe controversia en cuanto a la cifra de 17-OHP a partir de la cual consideramos HSR. Así, el criterio internacional más extendido es considerar un pico de 17-OH-P superior a 15 ng/mL.Valores entre 10-15 ng/mL son intermedios, recomendando estudio genético para confirmar. Pruebas de imagen – Edad ósea: una edad ósea muy adelantada sugiere exceso de secreción androgénica. – Ecografía abdominal: para descartar tumor adrenal (en caso de duda, puede ser necesaria la realización de resonancia magnética abdominal). *En ocasiones, existen situaciones de adrenarquia prematura exagerada (edad ósea muy adelantada, aceleración de la velocidad de crecimiento) en los que el estudio inicial es normal. En estos casos, puede considerarse la realización de un nuevo test de ACTH para la determinación de 11-desoxicortisol y 17-hidroxipregnenolona (basales y tras estímulo) con el objeto de descartar formas tardías de déficit de 11-β-hidroxilasa y 3-βhidroxiesteroidedeshidrogenasa. 4. TRATAMIENTO No es preciso tratar a estos pacientes, aunque es recomendable realizar seguimientos periódicos, ya que en la adolescencia hay mayor inci-

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dencia de sobrepeso, irregularidades menstruales e hirsutismo, que pueden precisar un tratamiento específico (antiandrógenos). TELARQUIA PREMATURA 1. BASES CONCEPTUALES Desarrollo mamario uni o bilateral antes de los 8 años sin evidencia de otros signos de pubertad precoz (aceleración del crecimiento, edad ósea incrementada, aparición de vello púbico y/o axilar, aumento del olor corporal, cambios del humor). Es una entidad relativamente frecuente, con una incidencia de hasta 21,2 casos por 100.000/año. En la mayoría de ocasiones (hasta un 60%) aparece antes de los 2 años y, tiende a la regresión espontánea (entre 6 meses a 6 años). El otro pico de presentación es entre los 5 y 7 años y, es en estas situaciones cuando se han descrito telarquias exageradas y hasta un 14% de pacientes que progresan a un cuadro de pubertad precoz central. La etiología es desconocida, barajando en la actualidad diferentes teorías: a) activación transitoria parcial del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal con aumento de FSH; b) fallo de la involución folicular con o sin formación ovárica quística; c) sensibilidad excesiva del tejido mamario a la misma cantidad de estrógenos; d) contaminantes ambientales o productos alimentarios con actividad estrogénica. 2. CLÍNICA Aparición de un botón mamario, inicialmente unilateral, posteriormente bilateral, fluctuante, no muy llamativo, que no se acompaña de vello púbico ni axilar, ni se objetiva aceleración de la velocidad de crecimiento.Típicamente aparece antes de los 2 años y tiende a la regresión espontánea. En etapas posteriores, la telarquia es más llamativa (telarquia exagerada) y a veces se acompaña de una leve acelereción de la velocidad de crecimiento. 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA La telarquia prematura es un proceso autolimitado que tiende a la regresión espontánea y que, en general, no precisa de estudios complementarios; sin embargo,en los casos de aparición por encima de los 2 años,dado que suele asociarse a telarquia más exagerada y cierta aceleración del crecimiento,es importante descartar la activación temprana de la pubertad (Figura 2). Anamnesis Antecedentes familiares – Edad de la menarquia. – Antecedente de telarquia del lactante en familiares de primer grado. – Raza. – Fecundación in vitro.

LH ⇑: PPC FSH/LH normales y eco patológica: quistes, tumores ováricos

Test LHRH/eco pélvica

Telarquia prematura: control clínico cada 3-6 meses

FSH ⇑/normal: telarquia prematura

Edad ósea acelerada y/o aceleración del crecimiento y/o pubarquia/axilarquia y/o telarquia exagerada y/o sangrado vaginal

Edad ósea normal Velocidad crecimiento normal Sin pubarquia ni axilarquia

Aparición < 2 años

Edad ósea

Telarquia prematura

FSH ⇑: telarquia prematura

LH ⇑: PPC

FSH/LH normales y eco patológica: quistes, tumores ováricos

Test LHRH/Eco pélvica

Aparición entre 2 a 8 años

Figura 2. Algoritmo diagnóstico.

Pubertad normal y sus variantes: adrenarquia prematura...

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Manual de endocrinología pediátrica

Antecedentes personales – Interrogar sobre la aparición de los síntomas, tiempo de evolución, progresión. – Curva de crecimiento. Examen físico – Peso, talla, IMC, velocidad de crecimiento. – Presencia de manchas café con leche. – Estadio puberal de Tanner: - Describir vello púbico, axilar, tamaño del clítoris, tamaño del botón mamario, consistencia del mismo. Pruebas complementarias En el caso de niñas menores de dos años (Fig. 2) solicitaremos una edad ósea (radiografía de tobillo izquierdo y/o radiografía de mano-muñeca izquierda) para ver el grado de impregnación estrogénica. Si la edad ósea es acorde a la cronológica, se recomienda seguimiento periódico cada 3-6 meses. Si en estas revisiones aparecen signos de alarma es cuando se valorará la realización de un test de hormona liberadora de hormona luteinizante (test LHRH, véase capítulo pubertad precoz) y una ecografía pélvica con el fin de descartar pubertad precoz. En niñas en las que haya aparecido el botón mamario por encima de los 2 años y, éste no haya desaparecido, aunque no exista aceleración de la edad ósea ni de la velocidad de crecimiento, es recomendable solicitar un test de LHRH y una ecografía pélvica para descartar pubertad precoz incipiente. En este grupo de edad existe más probabilidad de evolucionar a este tipo de patología. 4. TRATAMIENTO No es preciso tratar a estos pacientes, aunque es recomendable realizar seguimientos periódicos hasta la desaparición del botón mamario. En el caso de no regresar dicho botón mamario, se recomienda un seguimiento hasta los 8-9 años, momento en el que el inicio de la pubertad es normal. MENARQUIA PREMATURA AISLADA 1. BASES CONCEPTUALES Proceso de sangrado vaginal periódico en niñas de edades comprendidas entre 1 y 9 años, sin acompañarse de otros signos de desarrollo sexual secundario. De etiología desconocida, aunque se especula con las mismas teorías que en el caso de la telarquia prematura. Generalmente es un proceso autolimitado que desaparece con el tiempo. La mayoría de niñas tienen la pubertad a una edad normal.

Pubertad normal y sus variantes: adrenarquia prematura...

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2. CLÍNICA Salvo el sangrado vaginal cíclico, no existe ningún otro signo clínico relevante. 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Al igual que los procesos anteriormente citados, la menarquia prematura aislada es un diagnóstico de exclusión. Por tanto, debe plantearse el diagnóstico diferencial con otras entidades nosológicas que cursan con sangrado periódico: síndrome de McCune-Albright, procesos tumorales vaginales o uterinos, enfermedad inflamatoria pélvica, cuerpo extraño en vagina, exposición a estrógenos exógenos. Anamnesis Antecedentes familiares – Edad de la menarquia. – Irregularidades menstruales. – Raza. – Tumores ginecológicos. Antecedentes personales – Interrogar sobre la aparición de los síntomas, tiempo de evolución, progresión. – Ingesta de fármacos. Examen físico – Peso, talla, IMC, velocidad de crecimiento. – Presencia de manchas café con leche. – Estadio puberal de Tanner: - Describir vello púbico, axilar, tamaño del clítoris, tamaño del botón mamario, consistencia del mismo. - Examen ginecológico adecuado: tumoraciones vaginales, cuerpo extraño. Pruebas complementarias En esta situación será de utilidad la realización de una ecografía pélvica para descartar los procesos anteriormente citados. Incluso, ante la sospecha de cuerpo extraño no visible por ecografía, será necesaria la realización de una exploración ginecológica completa bajo anestesia general. 4. TRATAMIENTO Efectuado el diagnóstico de menarquia prematura aislada, no debe plantearse ningún tratamiento específico. Únicamente se recomiendan controles periódicos.

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Manual de endocrinología pediátrica

PUBERTAD ADELANTADA 1. BASES CONCEPTUALES Consiste en una variante de la normalidad en la que el desarrollo puberal se inicia antes de los 9 años en las niñas y de los 10 años en los niños. Esta situación está fundamentalmente influida por factores genéticos, aunque en los últimos años se aprecia un aumento de incidencia en nuestro país paralelo al aumento de inmigración y de la prevalencia de obesidad. 2. CLÍNICA Aparición de los caracteres sexuales a una edad cronológica límite, de acuerdo con unos criterios estadísticos. 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Se plantea el diagnóstico diferencial con pubertad precoz aunque, existe un criterio estadístico claro que define pubertad precoz y pubertad adelantada. En este sentido, existe un grupo de pacientes con pubertad adelantada rápidamente progresiva, en el que el pronóstico de talla puede estar empeorado. Sólo en estos casos debe realizarse edad ósea con el objeto de conocer el pronóstico de talla. 4. TRATAMIENTO La utilización de análogos de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) es muy controvertida, ya que no existe una eficacia clara en mejorar el pronóstico de talla final y esta terapia no está exenta de efectos secundarios. Por tanto, su uso debe estar restringido a investigación. BIBLIOGRAFÍA – – – –

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capítulo 5

Pubertad precoz y pubertad retrasada

PUBERTAD PRECOZ 1. BASES CONCEPTUALES Es un trastorno consistente en la aparición progresiva de los caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en niñas y de los 9 años en niños (por debajo de 2,5 DE para la edad y el sexo). Desconocemos los datos de la incidencia de esta entidad nosológica en nuestro país, aunque en los últimos años se ha detectado un aumento de los casos en los países occidentales, en paralelo al auge de la inmigración. Existe un claro predominio femenino, de aproximadamente 5-10/1. Esta patología es secundaria al aumento en la secreción de los esteroides sexuales, ya sea por aumento en la secreción de gonadotropinas o, por el contrario, sin el aumento de hormona luteininzante (LH) ni foliculoestimulante (FSH). La pubertad precoz, se clasifica como sigue (Tabla 1): – Pubertad precoz central (PPC): dependiente de gonadotropinas. – Pubertad precoz periférica (PPP): independiente de gonadotropinas, dependiente de la secreción autónoma de esteroides sexuales por parte de la gónada. – Pubertad precoz mixta: entidad muy rara pero que se observa en algunos casos de PPP inadecuadamente diagnosticados o tratados, que por estímulo continuo de los esteroides sexuales en la hipófisis se produce un fenómeno de up-regulation y, secundariamente, activación central de la pubertad. 2. CLÍNICA En las niñas se manifiesta por aparición de botón mamario (inicialmente unilateral y, posteriormente, bilateral) progresivo, no estático, junto con pubarquia y/o axilarquia y aceleración del crecimiento. Hasta en un 5-10% de los casos, se aprecia aparición de vello púbico y/o axilar antes del botón mamario. En casos muy evolucionados, puede aparecer sangrado vaginal. 49

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Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 1. Clasificación etiológica de la pubertad precoz. PPC

PPP

PP mixta

Idiopática Secundaria: - Tumores (hamartoma hipotalámico, gliomas, ependimomas, astrocitomas, tumor pineal) - Malformaciones SNC (quistes, hidrocefalia) - Post-infección - Post-traumática - Post-radioterapia

Niño Tumores productores de - Testotoxicosis esteroides sexuales, - Hiperplasia diagnosticados suprarrenal tardíamente congénita Hiperplasia suprarrenal - Tumor testicular/ congénita de larga adrenal evolución, no tratada o - Tumores productores inadecuadamente de β-HCG tratada - Esteroides sexuales Testotoxicosis no tratada exógenos o tratada con inhibidores Niña de la aromatasa - Quiste ovárico Síndrome de McCune- Tumor ovárico/ Albright (con o sin suprarrenal tratamiento, la mayoría - Síndrome de acaban presentando una McCune-Albright activación central de la (muy raro en niños) pubertad) - Esteroides sexuales exógenos Niño/niña - Hipotiroidismo primario (excepcional)

En los niños se aprecia aparición de vello púbico y/o axilar, alargamiento del pene, aumento de la pigmentación escrotal, acné, exceso de vello corporal, asimetría testicular, aceleración del crecimiento. Por otro lado, el aumento del tamaño testicular orientará hacia el diagnóstico etiológico de la pubertad precoz. 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Anamnesis Inicialmente se debe interrogar acerca de la cronicidad en la aparición de los diferentes caracteres sexuales. Asimismo, ayuda mucho al diagnóstico observar la existencia o no de aceleración del crecimiento en las gráficas de talla para edad y sexo. Por otro lado, habrá que preguntar sobre la existencia de síntomas de hipertensión intracraneal (cefalea, vómitos, disminución de la agudeza visual), así como la posibilidad de haber ingerido fármacos que contengan esteroides sexuales. Es esencial demandar información a los padres acerca de su talla (cálculo de talla diana) y de su desarrollo puberal, incluyendo también abuelos, tíos y hermanos del caso índice. Seguidamente, debe interrogarse sobre los antecedentes personales de patología del sistema nervioso cen-

Pubertad precoz y pubertad retrasada

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tral (malformaciones, infecciones, traumatismos, tumores, antecedente de radiación). Examen físico – Peso, talla, velocidad de crecimiento. – Tensión arterial, frecuencia cardíaca. – Acné, vello corporal, estrías. – Presencia de bocio. – Manchas café con leche. – Palpación abdominal (tumor suparrenal, hepático). – Estadio puberal de Tanner. Palpar testículos para descartar marcada asimetría testicular. – Fondo de ojo. Pruebas complementarias Ante un paciente con sospecha de pubertad precoz, se solicitarán las siguentes pruebas: – Testosterona: sus niveles en plasma son de utilidad para el diagnóstico de pubertad precoz en el niño. Así, valores por encima de 0,5 ng/mL se consideran en rango puberal. – 17-β-estradiol: hormona de escasa sensibilidad, ya que valores normales no descartan una pubertad precoz; sin embargo, se encuentra muy elevada en tumores ováricos y suprarrenales productores de estrógenos, así como en quistes ováricos asociados a síndrome de McCuneAlbright. – DHEA-S, androstendiona (D4) y 17-OH-progesterona: útiles en el niño con sospecha de pubertad precoz. Valores anormalmente elevados sugieren patología suprarrenal. Si se detectan cifras de DHEA-S por encima de 700 μg/dL en un niño/a en edad prepuberal, es altamente sugerente de tumor suprarrenal. Por otro lado, estas hormonas también se determinarán en aquellas niñas en las que la aparición de vello púbico y/o axilar haya sido muy anterior a la del botón mamario, junto con aceleración del crecimiento y de la edad ósea (pudiendo ser una hiperplasia suprarrenal no tratada, que secundariamente ha producido una activación central de la pubertad). – β-HCG (gonadotropina coriónica): de utilidad como marcador tumoral en casos de pubertad precoz periférica con tamaño testicular menor de 4 mL en el que no se encuentra ni alteración testicular ni adrenal (cuando se trata de tumores germinales extragonadales: hígado, mediastino, cerebro). Los tumores germinales testiculares productores de β-HCG producen asimetría testicular (a veces tamaño testicular > 4 mL). En el niño con signos de pubertad precoz y marcada asimetría testicular deberemos descartar de manera urgente tumor gonadal (ecografía testicular).

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Manual de endocrinología pediátrica

Pubertad precoz en niñas Test LHRH Estradiol (E2) Ecografía abdómino-pélvica

Pico LH > 7

Pico LH < 7

RM craneal

Ecografía abdómino-pélvica

PPC idiopática

PPC secundaria

Patológica/E2 ⇑⇑

Tumor Quiste/s ovárico/suprarrenal ovárico/s

Normal/E2 ⇔

Telarquia prematura aislada

Serie ósea: displasia fibrosa con/sin manchas café con leche McCune-Albright

Figura 1. Algoritmo de pubertad precoz en niñas.

–

T4 libre y TSH: existen algunos casos descritos de hipotiroidismo primario, muy evolucionados, que cursan con macroorquidismo en el varón (ya que la subunidad α de TSH actúa como FSH y aumenta el tamaño testicular de manera bilateral). Por otro lado, la elevación de TSH estimula la secreción de prolactina, favoreciendo aparición de botón mamario y galactorrea en la niña. En ambos casos, predominará la clínica de hipotiroidismo primario. Para el diagnóstico diferencial de pubertad precoz será de utilidad el test de hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (Figuras 1 y 2): – Test de LHRH: - Es de utilidad para el diagnóstico diferencial entre PPC y PPP. - Se debe realizar a primera hora de la mañana (no es preciso estar en ayunas), extrayendo en el momento FSH y LH basales, para posteriormente administrar LHRH por vía intravenosa a la dosis de 100 μg/m2 (máximo de 100 mg). Seguidamente, se extraerá sangre para determinar FSH y LH a los 15, 30, 45, 60 y 90 minutos. - Un pico de LH superior a 7 UI/L es altamente sugestivo de PPC. – Pruebas de imagen: - Cálculo de la edad ósea mediante radiografía de mano-muñeca izquierdas (Atlas de Greulich y Pyle): en los casos de pubertad precoz hay

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Pubertad precoz y pubertad retrasada

Pubertad precoz en niños Test LHRH T, Δ4, DHEA-S, 17-OHP, βHCG

LH > 7

RM craneal

PPC idiopática

LH < 7 Testosterona ⇑ y AF+: No Tamaño testicular < 4 mL Estudio receptor LH Sí

PPC secundaria

⇑ Δ4, DHEA-S, 17OHP

⇑ Testosterona

Ecografía abdominal

Ecografía testicular

Tumor suprarrenal

Normal Test ACTH: descartar HSR

Tumor testicular

Normal βHCG ⇑: Investigar hígado, pulmón, cerebro

Figura 2. Algoritmo de pubertad precoz en niños.

-

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paralelamente aceleración de la edad ósea, en comparación con las variantes de la normalidad (capítulo 4). Ecografía testicular: se realizará siempre que haya sospecha de pubertad precoz en el varón que presenta asimetría testicular. Asimismo, en situaciones de sospecha de pubertad precoz con elevación de testosterona y, volumen testicular inferior a 4 mL o asimetría testicular, ayudará al diagnóstico etiológico. Ecografía abdominal: de utilidad para valorar área suprarrenal, tanto en sospecha de tumores virilizantes en el varón (tamaño testicular menor de 4 mL), como en niñas con sospecha de pubertad precoz periférica por un tumor productor de estrógenos. Asimismo, se realizará cuando haya indicios de tumor hepático productor de β-HCG. Ecografía pélvica: se realizará en todos los casos de pubertad precoz. Por un lado deben valorarse signos de impregnación estrogénica (tamaño uterino > 35 mm, línea endometrial visible, aumento del tamaño ovárico) y, por otro, debe descartarse patología causante de PPP (tumores ováricos, quistes ováricos). RM craneal: de obligada realización en todos los casos de PPC, tanto en niños como en niñas para descartar organicidad. También debe realizarse en casos de PPP en el niño por sospecha de tumor productor de β-HCG extragonadal.

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Manual de endocrinología pediátrica

Serie ósea: para descartar displasia fibrosa poliostótica (asociada a síndrome de McCune-Albright).

4. TRATAMIENTO Los dos objetivos prioritarios del tratamiento de la PP son: evitar un impacto psicológico derivado de la aparición precoz de los caracteres sexuales y mejorar el pronóstico de talla adulta. PUBERTAD PRECOZ CENTRAL El tumor que con mayor frecuencia causa PPC es el hamartoma. Habitualmente el acceso quirúrgico es muy complejo, por lo que, en la mayoría de los casos,la acción se limita a la frenación de la progresión de la pubertad. El tratamiento médico utilizado para frenar la activación central de la pubertad, consiste en la administración de análogos de hormona liberadora de gonadotropinas, siendo la triptorelina el principio activo más empleado en nuestro medio. Es un preparado depot, que se administra de manera intramuscular, con una periodicidad mensual (en otros países ya se usan preparados trimestrales), a una dosis que oscila entre 80-120 μg/kg/mes. La eficacia de triptorelina se controla con un test de LHRH (pico de LH 40 mm, línea endometrial visible) y/o ha aparecido sangrado vaginal, asociaremos un gestágeno. Si, por el contrario, no hemos alcanzado esos objetivos, se podrá aumentar, cada 6 meses, la dosis de estrógenos conjugados hasta un máximo de 1,2 mg/día. Cuando administremos un progestágeno, es preferible dar progestágeno natural (fórmulas micronizadas: Utrogestan®) a la dosis de 100 mg/día del día 15-25 del ciclo, junto al estrógeno conjugado, que se da de manera continuada. El tratamiento con estrógeno conjugado y gestágeno se puede mantener de 6 a 12 meses, para posteriormente administrar píldora anticonceptiva con poca dosis de estrógenos (estrógeno + progestágeno del día 1 al 21, dejando 7 días de descanso). Al igual que en el caso del hombre, en el momento actual, no hay datos suficientes sobre tratamiento con estrógenos en forma tópica (parches, gel) para la adquisición de caracteres sexuales secundarios; sin embargo, sí pueden ser una buena opción en el tratamiento de mantenimiento, ya que tienen mejor tolerabilidad y menos efectos secundarios (al evitar el paso hepático) que las fórmulas orales. Efectos secundarios asociados al tratamiento con estrógenos por vía oral: náuseas, vómitos, retención hidrosalina, ganancia ponderal, disfunción hepática, litiasis biliar, pancreatitis, hipercoagulabilidad. Tratamientos prolongados aumentan el riesgo de cáncer de útero, riesgo que disminuye asociando progestágenos. BIBLIOGRAFÍA – –

Bhagavath B, Layman LC. The genetics of hypogonadotropic hypogonadism. Semin Reprod Med 2007; 25: 272-86. Carel JC, Léger J. Precocious puberty. N Engl J Med 2008; 22: 2366-77.

Pubertad precoz y pubertad retrasada –

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capítulo 6

Alteraciones menstruales de la adolescente

1. BASES CONCEPTUALES Las alteraciones menstruales de la adolescente engloban una serie de trastornos relacionados con el ciclo menstrual, ya sea por alteración en el sangrado (por defecto: amenorrea, por exceso: hemorragia uterina), ya sea por dolor en la aparición del mismo (dismenorrea). Dichos problemas, afectan hasta un 75% de las adolescentes y se relacionan con la elevada prevalencia de ciclos anovulatorios (55-82%) en los dos primeros años tras la menarquia. La importancia de las alteraciones del ciclo por exceso de sangrado es que, por su intensidad o por su persistencia en el tiempo, puede dar lugar a anemia e incluso necesidad de transfusión. Por otro lado, las alteraciones por defecto (amenorrea) son causadas por diferentes entidades nosológicas, con diferente repercusión clínica. Finalmente, la dismenorrea es un proceso verdaderamente invalidante en el que se plantea el diagnóstico diferencial entre causa funcional u orgánica (Tabla 1). 2. CLÍNICA Definimos como ciclo menstrual normal aquel en que la cantidad de sangrado oscila entre 60-80 mL/día, dura entre 3-4 días y se presenta cíclicamente cada 21-35 días. Las alteraciones menstruales por exceso de sangrado se definen por una cantidad de sangrado superior a 150 mL, duración mayor de 7 días e intervalos menstruales inferiores a 21 días. Así, la causa más frecuente es la hemorragia uterina disfuncional (HUD), definida como aquella hemorragia uterina sin que exista embarazo y, en ausencia de patología orgánica comprobable. Este cuadro clínico se debe a ciclos anovulatorios, en los que el estímulo de los estrógenos sobre el endometrio, sin la oposición de la progesterona, hace que éste prolifere desordenadamente. Son hemorragias indoloras. Se habla de amenorrea primaria ante la ausencia de menarquia a los 14 años acompañada de falta de desarrollo de los caracteres sexuales secundarios o, a los 16 años, si éstos se han desarrollado adecuadamen67

Amenorrea

Alteraciones anatómicas -Himen imperforado -Septo vaginal -Síndrome de Rockitansky -Síndrome de Asherman Hipogonadismo hipergonadotropo Hipogonadisomo hipogonadotropo transitorio -Endocrinopatías (patología tiroidea, Cushing, hiperprolactinemia) -Enfermedades crónicas -Trastorno de la conducta alimentaria Hipogonadismo hipogonadotropo permanente

Sangrado vaginal anormal

Hemorragia uterina funcional (hasta 74% de los casos) Trastornos hematológicos (de un 10 a un 20% de los casos): -Plaquetopenia -Enfermedad de von Willebrand -Alteración de la agregabilidad plaquetaria Hemorragia uterina orgánica ( 12 años: 2.500 UI/48 horas (nueve dosis)

*Instauradas las nueve dosis debe valorarse inmediatamente la respuesta clínica y la analítica. Esta última exige que se multiplique el valor de la testosterona de 5 a 10 veces respecto a la basal. El tratamiento no debe repetirse dado el riesgo de inducir un posible fenómeno apoptótico e inflamatorio (véase texto); **Contraindicaciones del tratamiento médico: hernia inguinal, dolor testicular recidivante, cirugía previa en el territorio y ectopia testicular

reservándose la orquidopexia para los casos no respondedores o en los que esté contraindicado el tratamiento médico. Complicaciones de tratamiento: la terapia hormonal suele provocar, de forma leve y transitoria, engrosamiento del pene, erecciones prolongadas o frecuentes, y dolor en el área genital. Más importante sería el posible efecto que sobre las células germinales (fenómeno apoptótico) y el resto del tejido testicular (fenómeno inflamatorio) puede provocar el tratamiento hormonal. Por otro lado, la intervención quirúrgica, por su parte, entraña riesgos significativos, aunque infrecuentes, tales como atrofia testicular, por lesión vascular o tensión excesiva, lesión del conducto deferente y laceraciones del epidídimo. MICROPENE 1. BASES CONCEPTUALES Falo de configuración normal pero de longitud inferior a –2,5 DE para la edad y etnia correspondientes (véase Tabla 4). Se excluyen, por tanto, las anomalías del desarrollo peneano como el hipospadias simple o la ambigüedad genital, y las entidades incluidas bajo el término “pene poco aparente”. Además de las formas idiopáticas, que suponen la mayor parte de los casos, el micropene puede ser el resultado de un déficit en la síntesis (hipogonadismo primario o secundario) o de la acción periférica de los andrógenos (déficit de 5α-reductasa o anomalías del receptor). También puede relacionarse con un déficit congénito de GH. 2. CLÍNICA Véase Tabla 3.

80

Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 3. Orientación etiológica del micropene según los datos clínicos. Signo o síntoma clínico

A considerar

-Recién nacido con hipoglucemia recurrente -Hipocrecimiento importante

Panhipopituitarismo

-Obesidad con retraso mental en mayor o menor grado -Facies peculiar y malformaciones asociadas

-Craneosinostosis -Defectos olfatorios -Defectos visuales

-Pancitopenia -Testes pequeños y/o duros -Síndrome nefrótico/insuficiencia renal y/o tumor de Wilms

Panhipopituitarismo Enanismo tipo Laron Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Bardet-Biedl Síndrome de Cohen Asociación CHARGE y VACTER Lepreuchanismo Síndrome de Alagille Síndrome de Beckwith-Wiedeman Síndrome de Coffin-Siris Síndrome de Cornelia de Lange Síndrome de Down y otras alteraciones cromosómicas Síndrome de Fryns Síndrome de Hallerman-Streiff Síndrome de LEOPARD Síndrome de Noonan Síndrome de Robinow Síndrome de Schwartz-Jampel Síndrome de WAGR (aniridia) por Mutaciones en gen WT1 Síndrome de Carpenter Síndrome de Kallmann Síndrome de Bardet-Biedl Síndrome de Laurence-Moon Displasia septo-óptica (panhipopituitarismo) Síndrome de Fanconi Síndrome de Klinefelter y variantes Mutaciones del gen WT1 (pueden cursar con ambigüedad genital) Nefronoptisis juvenil

3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA (Figura 2) Anamnesis – Momento en que se detecta micropene (éste puede ser la única manifestación de un panhipopituitarismo en el período neonatal o expresión de un hipogonadismo que se manifiesta en la época puberal). Otros síntomas asociados: hipoglucemia, ictericia neonatal. Antecedentes familiares – Ingesta durante el embarazo de antiandrógenos o antiepilépticos. – Antecedentes de esterilidad, genitales ambiguos.

Figura 2. Algoritmo diagnóstico ante un micropne.

Sospecha hipogonadismo hipogonadotropo: RM craneal y estudio genético

T, FSH y LH ⇓

Micropene idiopático

T, FSH y LH T/DHT normales

Test LHRH/Test β-HCG

IGF-I, IGFBP-3, cortisol, T4 libre, TSH, FSH y LH

Sospecha panhipopituitarismo: RM craneal y estudio genético

Micropene aislado

Hipoglucemia, ictericia neonatal, alteración crecimiento

Alteración de la síntesis de testosterona: alteración enzimática, disgenesia gonadal, anomalía del receptor de LH

Cariotipo

T ⇓, FSH y LH ⇑⇑

Cariotipo y estudio genetico

Sospecha síndrome

Sospecha déficit 5-α-reductasa

T, FSH y LH normales T/DHT ⇑⇑⇑

Sospecha mutación en el receptor de andrógenos

T y LH ⇑

Cariotipo 17-OHP

Criptorquidia y/ogenitales ambiguos

Exploración física: peso, talla, velocidad de crecimiento, aspecto sindrómico, presencia de genitales ambiguos, criptorquidia

MICROPENE

Criptorquidia, micropene, ginecomastia, macroorquidismo

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TABLA 4. Longitud del falo según la edad. Longitud (cm) Edad 30 semanas 34 semanas RN a término 0-5 meses 6-12 meses 1-2 años 2-3 años 3-4 años 4-5 años 5-6 años 6-7 años 7-8 años 8-9 años 9-10 años 10-11 años Adulto

Media

-2,5 DE

2,5 ± 0,4 3 ± 0,4 3,5 ± 0,4 3,9 ± 0,8 4,3 ± 0,8 4,7 ± 0,8 5,1 ± 0,9 5,5 ± 0,9 5,7 ± 0,9 6 ± 0,9 6,1 ± 0,9 6,2 ± 0,9 6,3 ± 1 6,3 ± 1 6,4 ± 1,1 13,3 ± 1,6

1,5 2 2,4 1,9 2,3 2,6 2,9 3,3 3,5 3,8 3,9 3,7 3,8 3,8 3,7 9,3

*Tomado de Lee PA et al.

Exploración física – Peso, talla, velocidad de crecimiento. – Detección de malformaciones asociadas (aspecto sindrómico, anomalías de la línea media, anomalías oculares, como hipoplasia del nervio óptico). – Medición del falo: debe hacerse con el pene estirado (entre el pulgar y el índice) y por su cara dorsal, desde el pubis (deprimiendo la grasa pubiana) hasta el glande con una regla dura. El tamaño se comparará con las medidas normales según edad y etnia, catalogándose de verdadero micropene si la longitud medida es menor de –2,5 DE (Tabla 4). – Describir aspecto de genitales externos, palpar gónadas , determinar el tamaño de las mismas. – Diagnóstico diferencial con el pseudomicropene (“pene poco aparente”): - Pene atrapado: enterrado en grasa (obesos) o secundario a fimosis importante. - Pene caído: por alteración del ligamento suspensorio. - Pene palmeado: adherencias o repliegues que lo fijan al escroto. - Pene malformativo: asociado a otras anomalías genitales (epispadias, hipospadias, etc.).

Criptorquidia, micropene, ginecomastia, macroorquidismo

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Pruebas complementarias En todos los casos es necesaria la realización de determinaciones hormonales y cariotipo (véase Figura 2). Al igual que en el caso de la criptorquidia, es menester realizar el estudio en los 6 primeros meses de vida o en la época puberal, ya que, ente los 6 meses y la etapa puberal, existe una mínima secreción de gonadotropinas y testosterona. – Micropene y sospecha de panhipopituitarismo (hipoglucemias sintomáticas, ictericia neonatal, alteración de la velocidad de crecimiento): solicitar IGF-I, IGFBP-3,T4 libre,TSH y cortisol basal. En caso de hipoglucemia, aumentaría la rentabilidad diagnóstica la solicitud de hormona de crecimiento y cortisol coincidiendo con el descenso de la glucemia. – Micropene sin sospecha de otros déficit hipofisarios: - Test de LHRH (véase capítulo 5 sobre Retraso puberal): diagnóstico diferencial entre hipogonadismo hipogonadotropo e hipergonadotropo. - Cariotipo: ante la presencia de hipogonadismo primario o cuando hay sospecha de alteración cromosómica (aspecto sindrómico). - El test corto de β-hCG se realiza con 2.500 UI por vía parenteral; se determina la testosterona antes y 72 horas después de su administración. Se dice que existe respuesta si la elevación es 5 a 10 veces mayor en niños (2 ng/mL) ó 2 a 3 veces en adolescentes (7 ng/mL). Útil para evaluar la integridad de la síntesis de testosterona. Asimismo, se puede determinar dihidrotestosterona (DHT) para descartar déficit de 5-α-reductasa. 4. TRATAMIENTO Es esencialmente médico, aunque sus resultados son parciales y dependientes de la causa. Las alternativas terapéuticas son: – Déficit congénito de GH: el tratamiento sustitutivo con GH resulta eficaz en un alto porcentaje de los casos. La terapia coadyuvante con testosterona puede ser necesaria en los casos no respondedores o con panhipopituitarismo asociado. – Déficit de 5-alfa-reductasa: aunque puede haber respuesta con altas dosis de testosterona, el tratamiento lógico debe ser con dihidrotestosterona. Actualmente se dispone, aún no en nuestro país, de gel de dihidrotestosterona de 2,5% que, durante 8 semanas, debe administrase diariamente a razón de 12,5 mg en menores de 10 años y 25 mg en mayores de esa edad. – La mayoría del resto de las formas de micropene deben tratarse con testosterona: - Primera elección: enantato de testosterona intramuscular a dosis de 25 mg cada 3 semanas durante 4-6 meses en el período de lactante. Posteriormente la eficacia parece menor y la dosis requerida debe elevarse a 50 mg. También es de utilidad diagnóstica, ya que una escasa respuesta orienta hacia alteración del receptor de andrógenos.

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Alternativa: β-hCG a 3.000 UI/m2 intramuscular dos veces a la semana durante 5 semanas, en los casos en los que se hayan demostrado testículos funcionantes. - El tratamiento tópico con testosterona (25-50 mg) tres veces a la semana durante tres semanas tiene una eficacia variable debido a su absorción irregular. Experiencia muy limitada en la infancia. – Muy excepcionalmente existe justificación o necesidad de asignar un sexo femenino. Esta decisión ha de tomarse antes de los 18 meses de edad y siempre habiéndose demostrado la falta de crecimiento peneano con estímulo androgénico. Esta falta de respuesta es muy sugerente de insensibilidad androgénica. Cualquiera de los casos anteriores con respuesta insuficiente al tratamiento médico puede requerir de faloplastia en la época adulta aunque su resultado no suele ser satisfactorio. Complicaciones de tratamiento: cualquiera de los tratamientos hormonales anteriores suele provocar, transitoriamente, irritabilidad, nerviosismo, aumento de peso por retención hidrosalina, erecciones prolongadas o frecuentes y aparición de acné, síntomas que no obligan a la suspensión del tratamiento. Son menos frecuentes el cierre de las epífisis en la pubertad y, menos aún, la hepatopatía con ictericia obstructiva. El tratamiento tópico, además, puede provocar síntomas locales en forma de prurito, eritema y dermatitis alérgica. -

GINECOMASTIA 1. BASES CONCEPTUALES Se define como el crecimiento benigno de la glándula mamaria en el varón y es el resultado de un aumento concéntrico del tejido ductal y del estroma mamario. Es una patología frecuente, con una prevalencia estimada entre 4-70%, en función del tamaño de ginecomastia considerado. Actualmente se establece como causa fisiopatológica fundamental “el desequilibrio a favor de la acción estrogénica sobre la androgénica”. Esta explicación incluiría todas las situaciones posibles: exceso real de estrógenos plasmáticos, exceso relativo de estrógenos plasmáticos (niveles normales de los mismos con descenso de andrógenos-hipogonadismo), o alteración de la acción periférica (aumento de la sensibilidad estrogénica o disminución de la androgénica) (Tabla 5). 2. CLÍNICA Existe discrepancia sobre el tamaño a partir del cual debe hablarse de ginecomastia de modo que, mientras algunos autores admiten su existencia ante cualquier aumento del volumen del botón mamario, otros establecen que el diámetro definitorio debe superar los 0,5 cm. Lo habitual es considerarla clínicamente relevante a partir de 2 cm. El término

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Criptorquidia, micropene, ginecomastia, macroorquidismo TABLA 5. Causas de ginecomastia. Aumento de estrógenos

Descenso de andrógenos

Tumores secretores de estrógenos Tumores secretores de HCG Aumento de la actividad aromatasa Hipertiroidismo Hiperplasia suprarrenal congénita (conversión periférica) Tumor suprarrenal (conversión periférica) Alteración hepática

Hipogonadismo hipogonadotropo Hipogonadismo hipergonadotropo Insensibilidad a los andrógenos Insuficiencia renal crónica

Iatrógena Administración exógena de estrógenos Fármacos que inducen ginecomastia

macromastia deberá utilizarse ante tamaños superiores a 5 cm, e indica irreversibilidad del proceso. En general, todo tejido mamario en el varón debe considerarse anormal, excepto en tres situaciones donde fisiológicamente puede haber crecimiento mamario: período neonatal, período puberal y senilidad (Tabla 6). 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA (Figura 3) Anamnesis Historia actual: momento de aparición de la ginecomastia, rapidez de progresión, uni/bilateral, presencia de galactorrea. Además, habrá que interrogar por la aparición de caracteres sexuales secundarios. Antecedentes personales – Enfermedad crónica (fundamentalmente, hepatopatía o insuficiencia renal). – Uso de fármacos (tópicos o sistémicos, Tabla 7). – Antecedente de micropene/criptorquidia/genitales ambiguos. – Interrogar por el sentido del olfato para descartar anosmia. – Antecedentes familiares de ginecomastia. Exploración física – Diferenciar ginecomastia real de pseudoginecomastia (adipomastia, neoplasia). – Datos antropométricos (peso, talla, IMC). Evaluar malnutrición asociada a enfermedad crónica (hepatopatía, patología renal). – Tensión arterial, frecuencia cardíaca. – Presencia de bocio. – Valorar signos de hiperandrogenismo concomitante (tumor suparrenal, testicular). – Palpación abdominal (tumor suparrenal).

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TABLA 6. Particularidades clínicas de las variantes etiológicas de ginecomastia. Ginecomastia fisiológica: 1. Ginecomastia neonatal: - Puede verse hasta en el 60% o más de los recién nacidos varones y se considera transitoria aunque puede durar meses - En algunos casos puede haber secreción mamaria 2. Ginecomastia puberal: - Suele iniciarse en varones con testes mayores de 8 cc (Tanner III-IV) y con pubarquia ya iniciada, esto es, en torno a los 13-14 años de edad. Rara vez aparece después de los 16 años - El incremento del tamaño es unilateral, progresivo y autolimitado, menor de 4 cm (similar a Tanner II en la mujer). El botón es subareolar, móvil e indoloro o levemente doloroso a la presión superficial. Se hace bilateral en el 75% de los casos - Regresa en 1 ó 2 años. Si no desaparece antes de este período o supera los 5 cm (macroginecomastia) es excepcional que involucione Ginecomastia patológica: Suele progresar rápidamente y ser dolorosa. En este grupo deben incluirse todas las de comienzo prepuberal, con excepción de la neonatal. Particularidades clínicas: - El grado de ginecomastia en los hipogonadismos es mayor en los primarios (S. Klinefelter) que en los secundarios - Hasta un 30% de los casos con enfermedad de Graves presentan, e incluso debutan, con ginecomastia. El hipotiroidismo no produce ginecomastia salvo en los casos graves con hiperprolactinemia secundaria - Los tumores testiculares pueden producir ginecomastia antes de que sean palpables. Ante un síndrome de Peutz-Jeghers (pigmentación mucocutánea, pólipos gastrointestinales y diversos tipos de neoplasias), la presencia de ginecomastia debe hacer pensar en un tumor de células de Sertoli - Aunque multitud de patologías sistémicas pueden ser causa de ginecomastia, la asociación de diversos signos o síntomas puede ser expresión de un complejo sindrómico, como el POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína M y alteraciones de la piel)

–

Establecer estadio puberal para diferenciar ginecomastia puberal de patológica (Tablas 6 y 9), haciendo constar tamaño peneano y de testes. También, en caso de ginecomastia unilateral, explorar la posible existencia de adenopatías. Muy importante palpar adecuadamente testículos (consistencia, tamaño y simetría). La sospecha de neoplasia mamaria, excepcional en la infancia y adolescencia, debe considerarse ante la existencia de un bultoma unilateral y excéntrico, generalmente duro, adherido a planos profundos e irregular y, en algún caso, con ulceración de la piel suprayacente, aumento de la red venosa superficial, retracción areolar, telorragia o linfadenopatía axilar.

Figura 3. Ginecomastia.

↑LH + ↑Test

↑T4L + ↓TSH

Enfermedad crónica, trastorno tiroideo o prolactina RMN selar

Tumor H/h Hipopituit. Déficit aislado

-Sd. Klinefelter -Def. síntesis testosterona -Disgenesia gon. -Lesión secundaria (QT, RT, infección

↓LH + ↓Test

(hipogonadismo 2º)

Evolución

↑DHEA

↑ β-hCG

TAC/RM cráneo-tóracoabdominal

Tumor extragonadal

Eco-testicular RMN TAC/RMN – Eco testicular – TAC/RMN selar adrenal + adrenal – + Adenoma LH Descartar HSC + Tumor Actividad Tumor Tumor suprarrenal testicular o testicular aromatasa suprarrenal

↑E2 + ↓o = LH

↑LH

Tratamiento QUIRÚRGICO

¿Tratamiento MÉDICO?

Pubertad precoz

> 2 años

< 1-2 años

Apoyo psicológico

Tratamiento de la enfermedad de base

Suspender tratamiento

Cariotipo

↑LH + ↓Test

Hipogonadismo

> 5 cm

4-5 cm

< 4 cm

(hipogonadismo 1º)

Diámetro

Tratamiento de la Resistencia enfermedad de base androgénica

Estudio hormonal -Hemograma, VSG y función hepática y renal -T4L, TSH -Prolactina -LH -Testosterona -Estradiol -DHEA-S, androstendiona -β-HCG

en época puberal? No ¿Ginecomastia Sí (Tabla 9)

No ¿Enfermedad crónica? (Tabla 8) Sí

No ¿Ginecomastia farmacológica? (Tabla 7) Sí

Anamnesis: antecedentes obstétricos y familiares (1) Exploración física: estadio puberal, tamaño testicular y diferenciar entre ginecomastia y pseudoginecomastia

AUMENTO DEL TAMAÑO MAMARIO EN EL VARÓN

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TABLA 7. Fármacos y otras sustancias responsables de ginecomastia. Hormonas

Análogos de la LHRH, antiandrógenos (ciproterona, flutamida, espironolactona), clomifeno, derivados estrogénicos (cosméticos, alimentos, fitoestrógenos, fármacos), desoxicorticosterona, esteroides anabólicos y andrógenos aromatizables, finasterida, fludrocortisona, hGH, insulina, μ-HCG. Antibióticos antimicóticos (ketoconazol, metronidazol), antituberculosos (isoniacida, etionamida, tiacetazona), antiulcerosos, cimetidina, omeprazol, ranitidina Quimioterápicos Bleomicina, busulfano, ciclofosfamida, cisplatino, clorambucilo, metrotexato, nitrosoureas, procarbacina, vincristina Fármacos Amiodarona, antagonistas del calcio (nifedipino, cardiovasculares verapamilo, diltiazem), antihipertensivos (metildopa, reserpina), digitoxina, inhibidores de la ECA (captopril, enalapril) Fármacos que Antidepresivos tricíclicos, diazepam, fenitoína, actúan sobre el SNC Fenotiazinas, haloperidol, sulpirida Antidopaminérgicos Domperidona, metoclopramida Drogas Alcohol, anfetaminas, heroína, marihuana, metadona Otros Antirretrovirales, ginseng, griseofulvina, lovastatina, penicilamina, provastatina, sales de oro, sulindaco, teofilina, vitaminas E y D

TABLA 8. Patología asociada a ginecomastia. – – – – – – – – – – – –

Enfermedad sistémica Neoplasias (Hodking y LLA) Hepatopatía crónica (cirrosis) Insuficiencia renal crónica Desnutrición Obesidad Lesión de nervios intercostales Enfermedades del sistema nervioso: distrofia miotónica de Steinert, lesión medular, atrofia muscular espinal Estrés Enfermedades inmunitarias Hipertensión arterial (descartar que sea la medicación antihipertensiva la responsable de la ginecomastia) Anomalía de Poland

Pruebas complementarias Habitualmente no son necesarias, salvo que se sospeche ginecomastia patológica (Tablas 9 y 10), su tamaño sea mayor de 4 cm o persista durante más de 4 años.

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TABLA 9. Diagnóstico diferencial entre ginecomastia puberal y patológica.

Edad Fármacos Evolución

Ginecomastia puberal

Ginecomastia patológica

Puberal (10-18 años) No Habitualmente transitoria (menos de 3 años) No

Prepuberal* Posible Permanente

Enfermedad concomitante Desarrollo genital Siempre estadios III-IV Exploración Botón mamario centrado Dolor

Hipersensibilidad local

Galactorrea Ausente Analítica hormonal Normal

Posible Acorde con su edad Botón mamario centrado o excéntrico, asimétrico o no El dolor puede ser más intenso Puede estar presente Normal o alterada

*Toda ginecomastia de inicio prepuberal debe considerarse patológica, exceptuando la de inicio neonatal.

Pruebas analíticas – Hemograma,VSG, bioquímica con función hepática y renal (para descartar enfermedad crónica). – FSH y LH basales (a considerar test LHRH): para el diagnóstico diferencial de hipogonadismo hipo o hipergonadotropo. Asimismo, valores elevados de LH pueden sugerir insensibilidad a los andrógenos o adenoma hipofisario productor de LH. – Testosterona: útil para el diagnóstico de los defectos en la síntesis de andrógenos. Además, tumores testiculares virilizantes productores de testosterona por conversión periférica aumentan la síntesis de estradiol. – 17-β-estradiol/estrona: muy elevados en tumores secretores de estrógenos (testículo, suprarrenal). También se encuentran elevados en situaciones de hiperandrogenismo por conversión periférica (tumores virilizantes, HSR). – Prolactina: la hiperprolactinemia puede producir ginecomastia acompañada de galactorrea. – β-hCG: tumores germinales productores de gonadotropina coriónica suelen producir exceso de virilización y, además, aumento de secreción de estrógenos.Estos tumores pueden localizarse en testículo,pero a veces son de origen extragonadal (hígado, mediastino y cerebro). – DHEA-S, androstendiona, 17-OHP: para descartar hiperandrogenismo de origen suprarrenal (tumor, HSR). – T4L,TSH: el hipotiroidismo primario puede favorecer una hiperprolactinemia y, secundariamente, ginecomastia y galactorrea. Por otro lado, el hipertiroidismo favorece el aumento del cociente plasmástico estrógenos/andrógenos.

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TABLA 10. Orientación etiológica de la ginecomastia. A considerar Enfermedad actual -Edad de comienzo de la pubertad: Precoz (antes de los 9 años) Normal Tardía -Edad de comienzo de la ginecomastia: Antes de la pubertad Durante la pubertad Después de la pubertad

-Progresión -Síntomas locales -Descarga del pezón: Leche Serosanguinolento o sebáceo -Otros casos en niños del entorno

Tumores productores de andrógenos y estrógenos Ginecomastia puberal Disfunción gonadal o anomalías en la biosíntesis de testosterona Tumores productores de estrógenos Ginecomastia puberal Disfunción gonadal,anomalías en la biosíntesis de testosterona, tumores funcionantes o drogas. Menos frecuentemente ginecomastia puberal Si es rápida considerar ginecomastia patológica. Tumor mamario si es unilateral Ginecomastia real (vs adipomastia) Hiperprolactinemia Patología local Ingesta o contacto con estrógenos (comidas o cosméticos)

Antecedentes personales -Cirugía de criptorquidia o hipospadias

Disfunción testicular, resistencia a los andrógenos -Problemas psicosociales y de Abuso de sustancias (alcohol, aprendizaje cannabis) o síndrome de Klinefelter -Recuperación de una enfermedad Ginecomastia por realimentación crónica o de un estado de malnutrición - Consumo de drogas Abuso de sustancias - Deporte de competición (adolescentes) Uso de esteroides anabolizantes - Historia de adopción Ginecomastia por realimentación Antecedentes familiares -De ginecomastia o desarrollo sexual Exceso de aromatasa anormal

–

Ante la sospecha de defectos en la biosíntesis de testosterona, exceso de aromatasa o resistencia a los andrógenos: el estudio genético pertinente.

Pruebas de imagen – Ante la sospecha de neoplasia mamaria: ecografía. En caso de duda la PAAF puede resultar útil pero los frecuentes falsos negativos aconsejan la biopsia quirúrgica de entrada.

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–

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Ante todo paciente con ginecomastia patológica, es obligado realizar una ecografía testicular y abdominal, al objeto de descartar patología tumoral (tumores virilizantes, productores de estrógenos o mixtos).

4. TRATAMIENTO Las formas secundarias suelen responder al tratamiento de la causa desencadenante: – En la ginecomastia farmacológica, la supresión o disminución del fármaco responsable resuelve completa o casi completamente el proceso en aproximadamente 1 mes, de modo que en ausencia de respuesta deberán descartarse otras causas. – La ginecomastia patológica y de enfermedad crónica pueden responder al tratamiento etiológico. No es infrecuente un empeoramiento de la misma en los casos de síndrome de Klinefelter tratados con testosterona. – La ginecomastia por exceso de actividad de la aromatasa podría beneficiarse de un tratamiento farmacológico específico (inhibidores de la enzima; Tabla 11) aunque no existen suficientes estudios que confirmen esta eficacia. Las formas idiopática y puberal representan, las dos causas más frecuentes de ginecomastia. En ambas, el empleo de fármacos (Tabla 11) no se recomienda de entrada, ya que, además de sus posibles efectos secundarios, no están aprobados ni ha podido demostrarse fehacientemente su eficacia en niños. Excepcionalmente, cuando los síntomas locales sean importantes o el apoyo psicológico que puede requerir alguno de estos pacientes sea insuficiente, puede plantearse el tratamiento. En tales circunstancias, debe saberse que la terapia farmacológica (antiestrógenos) podría ser eficaz en ginecomastias con una evolución inferior a 2 años (preferiblemente inferior a 1 año) y diámetros menores de 4-5 cm. El tratamiento quirúrgico representa la alternativa a la terapia farmacológica cuando está contraindicada, y debe llevarse a cabo una vez finalizada la pubertad (mamoplastia periareolar o transareolar, con o sin lipectomía por succión). MACROORQUIDISMO 1. BASES CONCEPTUALES El macroorquidismo se define como un volumen testicular mayor que el correspondiente al percentil 95 para la edad. Los conocimientos actuales sobre los determinantes fisiológicos del tamaño testicular son escasos, si bien, algunos estudios demuestran una correlación positiva entre el volumen testicular y la talla, el peso, el índice de masa corporal y la superficie corporal. De este modo, el volumen tes-

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TABLA 11. Tratamiento farmacológico de la ginecomastia (véase texto). Grupo farmacológico Antiestrógenos: Tamoxifeno (Novaldex®)

Posología

*Efectos secundarios Eficacia y contraindicaciones

20 mg/día cada 12 horas durante 3-9 meses

+

Raloxifeno (Evista®)

60 mg/día durante ++ 3-9 meses

Clomifeno (Omifin®)

50-100 mg/día durante 1-6 meses

Inhibidores de la aromatasa: Testolactona (no se comercializa en España) Anastrozol (Arimidex®)

450 mg/día (5 mg/kg/dia) durante 3-6 meses 1 mg/día durante 6 meses

Letrozol (Femara®)

2,5 mg/día durante 6 meses

Danazol 400 mg/día durante (Danatrol®) 6 meses [Antigonadotrofina y agonista androgénico débil]

Poco frecuentes. Sofocos, calambres, náuseas y vómitos al inicio del tratamiento. Más raros, toxicidad hepática, leucocitosis, trobocitopenia, erupción cutánea Escasos. Contraindicado en hepatopatía, enfermedad tromboembólica o insuficiencia renal severa Escasos; similares a los anteriores. Contraindicado en hepatopatía y enfermedad tromboembólica

Escasos; similares a los antiestrógenos –

Escasos; similares a los antiestrógenos. Contraindicado en hepatopatía e insuficiencia renal severas Escasos; similares a los antiestrógenos. Contraindicado en hepatopatía e insuficiencia renal severas Escasos; similares a los antiestrógenos + signos androgénicos. Contraindicado en hepatopatía e insuficiencia renal. Interacciona con anticoagulantes y carbamazepina

*Eficacia obtenida de estudios recientes en niños y adolescentes. Para los que no expresan eficacia no existen estudios recientes basados en la evidencia.

Criptorquidia, micropene, ginecomastia, macroorquidismo

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ticular en el adulto sano puede variar entre 15 y 25 mL. En él, un tamaño inferior a 15 mL se considera un indicador fiable de patología. Poco se conoce, sin embargo, de la fisiopatología y el significado clínico de los testículos cuyo volumen supera el límite de 25 mL. Por tanto, se trata de una entidad infrecuente en niños y adolescentes que generalmente se encuentra asociada a retraso mental, más concretamente al síndrome de X frágil. 2. CLÍNICA La clínica del macroorquidismo es, generalmente, inespecífica y suele pasar desapercibida. El aumento del tamaño testicular puede ser doloroso o no, y uni o bilateral. Las formas benignas y las asociadas a retraso mental suelen ser bilaterales e indoloras, mientras que las que se deben a una tumoración son unilaterales y, frecuentemente, dolorosas. El síndrome de X frágil es una de las causas más frecuentes de macroorquidismo. Existen otros retrasos mentales ligados al cromosoma X que cursan con macroorquidismo y dismorfia, como es el síndrome de AtkinFlaitz. 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA (Figura 4) Anamnesis – Evolución y síntomas asociados: cuándo se constató el aumento del tamaño, si es uni o bilateral y si se acompaña de dolor. – Antecedentes personales de retraso psicomotor, tratamiento con hormona del crecimiento (GH), hiperplasia adrenal congénita, síndrome de Peutz-Jeghers (tumor de células de Sertoli), cáncer (tumores parenquimatosos y metastásicos) y hemopatía maligna (leucemia, linfoma). – Antecedentes familiares de macroorquidismo. Exploración física – Establecer estadio puberal (es muy importante destacar si se trata de un macroorquidismo aislado o está acompañado de aparición precoz de caracteres sexuales secundarios). – Estimar tamaño de ambos testículos usando un orquidómetro de Prader. En tamaños superiores a 25 mL o si el tamaño fue determinado mediante ecografía, debe utilizarse la fórmula de Cantú: π/6 x longitud x anchura2. Comparar tamaño testicular con los estándares según la edad (1-3 cc en época prepuberal y 15-25 cc al finalizar la adolescencia). – Descartar presencia de manchas café con leche. – Examen neurológico para descartar retraso psicomotor. Pruebas complementarias – En función de la forma de presentación clínica (véase Algoritmo) será de utilidad la determinación de FSH, LH, prolactina, testosterona, estra-

Sí

Figura 4. Macroorquidismo.

No

¿Simetría?

Fetoproteína y β-hCG

Hipotiroidismo grave

Test de ACTH

Síndrome de McCune Albright: inhibina B y HAM ⇑, manchas de café con leche

(descartar anomalía renal ipsilateral)

Microlitiasis*

¿tratamiento con GH?

Sí

Valorar otros diagnósticos: -Retraso mental ligado al X con hábito marfanoide No -Síndrome de Atkin-Flaitz -Otros retrasos mentales ligados a cromosoma X

–

¿Retraso mental?

+

Síndrome de X-frágil

Sospecha diagnóstica según antecedentes (hiperplasia adrenal congénita, retraso mental asociado a macroorquidismo, etc.)

Displasia quística del testículo*

Ecografía testicular

Macroorquidismo benigno idiopático**

Tumor células de Sertoli (Peutz-Jeghers): inhibina B y HAM ⇑

(elevación 17OH-progesterona)

T4L, TSH

Hemograma y LDH

No

¿Retraso mental?

Unilateral/asimétrico o tamaño > 25 mL

FSH, LH, PRL, T., estradiol, 17OH-P, inhibina B, HAM

Tumor testicular

Infiltración leucémica/linfomatosa

¿Pubertad central?

(elevado en t. células germinales)

*Descartar síndrome McCune Albright. **Todos los estudios deben ser normales, incluido X-frágil.

Restos adrenales (hiperplasia adrenal congénita)

(descartar anomalía renal ipsilateral)

Tumor testicular -Primario (Sertoli, Leydig o células germinales) -Infiltrativo (leucemia, linfoma metástasis -Displasia quística del testículo*

Véase algoritmo correspondiente

Test LHRH-testosterona

Bilateral/simétrico y tamaño < 25 mL

Anamnesis Exploración física: estadio puberal y tamaño testicular

MACROORQUIDISMO

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Criptorquidia, micropene, ginecomastia, macroorquidismo

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diol y 17OH-progesterona (útil en el diagnóstico de HSR). En la mayoría de los macroorquidismos idiopáticos no se han encontrado alteraciones hormonales relevantes. – Inhibina B y hormona antimulleriana: marcadores de célula de Sertoli. Estarán elevadas en tumores de célula de Sertoli (síndrome de PeutzJeghers). Asimismo, pueden elevarse en el síndrome de McCuneAlbright donde se han descrito casos de macroorquidismo por exceso de funcionalidad de la célula de Sertoli. – Otras determinaciones analíticas: - La búsqueda de marcadores tumorales en plasma (alfa fetoproteina y β-hCG) orientan hacia el tipo tumoral de células germinales. - Hemograma con LDH, en busca de hemopatía maligna (infiltración leucémica). - T4L y TSH. Algunos casos de hipotiroidismo grave pueden presentar macroorquidismo que cede con tratamiento sustitutivo. – En presencia de retraso mental deben buscarse anomalías en la región Xq27.3 (gen FMR1, síndrome de X frágil). – Estudios de imagen: la ecografía testicular detecta, fielmente, la presencia de tumoraciones testiculares, microlitiasis y la displasia quística del testículo (quistes testiculares congénitos). La presencia de estos dos últimos hallazgos (quistes o microlitiasis) exige descartar el síndrome de McCune-Albright. – La biopsia testicular no se recomienda de forma sistemática por su baja especificidad, con la lógica salvedad de los tumores que precisan de extirpación o en los que el diagnóstico es dudoso. – El seminograma realizado cuando termina la pubertad es, generalmente, normal. No obstante, es posible encontrar en casos de macroorquidismo idiopático benigno: aumento del volumen eyaculado así como de la concentración de fructosa, disminución de ácido cítrico y de calcio. La oligospermia y la teratospermia son hallazgos excepcionales. El diagnóstico de macroorquidismo benigno idiopático solo puede establecerse en pacientes en edad puberal, con crecimiento simétrico de los testículos y, cuando el estudio clínico ha excluido cualquier otra causa. 4. TRATAMIENTO No existe una terapéutica específica, salvo para los casos secundarios como el hipotiroidismo primario,el origen tumoral o los restos adrenales de una hiperplasia adrenal congénita incorrectamente tratada. Para el macroorquismo secundario a síndrome de X frágil se han ensayado tratamientos con inhibidores de la FSH o altas dosis de ácido fólico, con escasa respuesta. El pronóstico funcional de los testículos macroorquídicos es bueno en todos los casos, salvo en los que se precisa, obviamente, de una extirpación (tumores malignos o funcionantes).

96

Manual de endocrinología pediátrica

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capítulo 8

Genitales ambiguos

1. BASES CONCEPTUALES Grupo de trastornos del desarrollo y/o la diferenciación sexual que, como consecuencia final, presentan una alteración del aspecto de los genitales externos, de tal manera que es imposible discernir si se trata de un sujeto hombre o mujer. Es una patología importante del período neonatal ya que se trata de una verdadera urgencia, dado que a los padres no se les puede definir el sexo de su hijo, con la importante repercusión psicológica que esto implica. Presenta una incidencia anual de aproximadamente 1 cada 4.500 recién nacidos vivos. Esta incidencia aumenta al incluir los casos de micropene, hipospadias y criptorquidia neonatales. Recientemente, se ha decidido consensuar internacionalmente la definición de este grupo de trastornos, así como, su clasificación etiológica. De tal manera, se designan tres grandes grupos (Tabla 1): – Trastorno de la diferenciación sexual por alteración del sexo cromosómico. – Trastorno de la diferenciación sexual 46, XX. – Trastorno de la diferenciación sexual 46, XY. 2. CLÍNICA En el momento del nacimiento se objetivan genitales externos anómalos, que impiden asignar sexo masculino o femenino. Así, podrá apreciarse micropene o clitoromegalia, surco urogenital común, labios mayores parcialmente fusionados o escroto bífido, hipospadias balano-escrotal severo, criptorquidia (Figura 1). Debe realizarse una exploración clínica detallada orientada a tratar de palpar gónadas a lo largo del trayecto inguinal, comprobar si la desembocadura de la uretra coincide con la parte distal del micropene-clitoromegalia (es muy importante vigilar la presencia de diuresis espontánea) o, en otra localización, medir el tamaño del micropene-clitoromegalia, investigar la presencia de un surco urogenital común, describir el escroto (bífido, hipoplásico, muy o poco pigmentado) (Tabla 2). 97

TDS 46, XY

Trastornos del desarrollo gonadal -Disgenesia gonadal completa (síndrome de Swyer) -Disgenesia gonadal parcial -Síndrome de regresión testicular -TDS ovotestes Trastornos en la síntesis o acción hormonal -Alteración de la síntesis de testosterona -Resistencia a la acción de testosterona (síndrome de Morris) -Mutación en el receptor LH (hipoplasia, aplasia de células de Leydig) Alteraciones en la síntesis o acción de la hormona antimülleriana (síndrome del conducto de Müller persistente)

TDS por alteración sexo cromosómico

45, X (síndrome de Turner y sus variantes) 47, XXY (síndrome de Klinelfelter y sus variantes) 45,X/46, XY (disgenesia gonadal mixta) 46, XX/46, XY (TDS ovotesticular)

TABLA 1. Clasificación etiológica de los genitales ambiguos.

Trastornos del desarrollo gonadal -TDS ovotestes -TDS testicular (SRY+, duplicación SOX9) -Disgenesias gonadales Exceso de andrógenos -Fetal (déficit de 21 hidroxilasa, déficit de 11 hidroxilasa) -Fetoplacentario (déficit de aromatasa) -Materno (luteoma, origen exógeno) Otros Extrofia cloacal, atresia vaginal

TDS, 46 XX

98 Manual de endocrinología pediátrica

99

Genitales ambiguos

Normal ª

I

II

III

IV

V

Normal º

Figura 1. Anomalías de los órganos genitales externos. TABLA 2. Puntuación en relación al grado de masculinización.

3 2 1,5 1 0,5 0

Fusión escrotal

Micropene

Meato uretral

Sí

No

Normal

No

Sí

Gónada derecha

Escroto Cuerpo medio Inguinal del pene Abdominal Perineal o ausente penoescrotal

Gónada izquierda

Escroto Inguinal Abdominal Ausente

Puntuación máxima: 12 puntos Puntuación mínima: 0 puntos

3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA La presencia de genitales ambiguos obliga a la realización de un cariotipo en sangre periférica de forma urgente (resultado en 3-4 días). Mediante técnicas de hibridación in situ puede estudiarse el gen SRY (sugerente de la presencia de cromosoma Y). Generalmente, se recomienda que con la extracción sanguínea del cariotipo (nunca en las primeras 48 horas de vida, para aclarar la producción hormonal placentaria) y con la finalidad de acelerar el proceso diagnóstico, evitando múltiples extracciones de sangre al neonato, se extraigan los siguientes parámetros: – Gasometría venosa,glucosa e ionograma:descartar síndrome pierde sal. – 17-hidroxiprogesterona: muy útil para el diagnóstico del déficit de 21-hidroxilasa (la causa más frecuente de genitales ambiguos en 46,XX). También se encuentra elevada en el déficit de 3-B-hidroxiesteroidedeshidrogenasa (causa de genitales ambiguos en 46, XX y 46, XY). – Testosterona: para el diagnóstico diferencial de los TDS 46, XY. – Gonadotropinas basales: valores indetectables son altamente sugerentes de hipogonadismo hipogonadotropo. Por otro lado, niveles por

100

Manual de endocrinología pediátrica

encima del percentil 95 para el período neonatal orientan hacia un fallo gonadal primario. Elevaciones aisladas de LH se encuentran en la hipoplasia de célula de Leydig y en las mutaciones del receptor androgénico. Mientras llegan los resultados analíticos, se recomienda la realización de pruebas de imagen: – Ecografía abdómino-pélvica: en manos expertas puede precisar la presencia de útero, ovario o restos müllerianos o, por el contrario, es capaz de visualizar testículos en abdomen o a lo largo del trayecto inguinal. – Resonancia magnética abdómino-pélvica: parece mejorar la precisión de la ecografía, pero existe poca experiencia en el momento actual y, además, en la mayoría de casos, hay que sedar al neonato. Confirmado el resultado del cariotipo, la orientación diagnóstica será diferente: Cariotipo 46, XX La causa más frecuente son las alteraciones enzimáticas de la glándula suprarrenal, siendo el déficit de 21-hidroxilasa la más común (90% de los casos). Dicho déficit enzimático se asocia a elevación de la 17-hidroxiprogesterona, junto con alteración del eje renina-aldosterona y elevación de ACTH (véase capítulo 14). No obstante, hay que tener en cuenta que existen otros déficits enzimáticos suprarrenales que producen elevación de la 17-hidroxiprogesterona y que cursan con genitales ambiguos (Figura 2): – Déficit de 11-β-hidroxilasa: genitales ambiguos y tendencia a hipertensión arterial, ya que hay aumento de la desoxicorticosterona, que tiene acción mineral corticoide. Por tanto, no se produce síndrome pierde sal (renina suprimida). Elevación del 11-desoxicortisol y desoxicorticosterona. – Déficit de 3-β-hidroxiesteroidedeshidrogenasa: genitales ambiguos con elevación de 17-hidroxipregnenolona y dehidroepiandrosterona y síndrome pierde sal asociado (aumento de renina). Es primordial investigar la presencia de hiperandrogenismo en la madre, sugerente de tumores maternos (adrenales u ováricos) virilizantes o de déficit de aromatasa placentaria. Asimismo, habrá que interrogar la ingesta de posibles fármacos virilizantes durante el embarazo. Finalmente, descartados los trastornos anteriores se sospechará una alteración del desarrollo gonadal y, será necesaria la realización de una biopsia gonadal, donde podrá encontrarse: – Ovotestes: existe la suficiente cantidad de tejido testicular como para producir testosterona y dar un aspecto ambiguo a los genitales.

Biopsia gonadal

NO

-Tumor virilizante -Disgenesia -Déficit aromatasa gonadal -Iatrogenia -Testes (SRY +, SOX9) -Ovotestes

SÍ

Virilización materna

Normal

Déficit 11-β-desoxicortisol

⇑ 11-desoxicortisol

17-hidroxiprogesterona

46, XX

Déficit 3-βhidroxiesteroidedeshidrogenasa

⇑ 17-hidroxipregnenolona

Aumentada

Déficit 21hidroxilasa

⇔ 17-hidroxipregnenolona ⇔ 11-dosoxicortisol

Figura 2. TDS 46, XX.

Genitales ambiguos

101

102

Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 3. Niveles de hormona antimülleriana y testosterona en TDS 46, XY. Testosterona

Hormona antimülleriana

–

–

Baja/ indetectable Normal/alta

Baja/indetectable Disgenesia gonadal Déficit de receptor de LH Déficit enzimáticos de producción de testosterona

Normal/alta Déficit 5α-reductasa Mutación en el receptor de andrógenos

Testes: en este caso habrá que investigar la presencia del gen SRY, ya que hasta en un 90% de los testículos 46,XX hay presencia de este gen por una traslocación del gen Y al X durante la meiosis. Asimismo, se han descrito duplicaciones del SOX9 que producen este trastorno. Disgenesia gonadal pura.

Cariotipo 46, XY El diagnóstico del neonato con genitales ambiguos 46, XY es más complicado (diagnóstico en el 50% de los pacientes). Para el diagnóstico diferencial serán de utilidad las siguientes pruebas: Test de estimulación con gonadotropina coriónica humana (β-HCG): extraer testosterona, dihidrotestosterona y androstendiona. Posteriormente, administrar β-HCG 500-1.500 UI al día, 3 dosis. Veinticuatro horas después de la última administración, determinar nuevamente testosterona, dihidrotestosterona y androstendiona. Hay que tener en cuenta, que existe enorme variabilidad de protocolos en relación con esta prueba funcional. – Hormona antimülleriana (AMH): péptido secretado por la célula de Sertoli que presenta una fina regulación de su secreción por parte de la testosterona, de tal manera, que en situaciones de déficit de testosterona o alteración del receptor de andrógenos se encuentra por encima de la normalidad (Tabla 3). – Niveles de ACTH plasmática: en caso de déficit de la producción de testosterona, niveles anormalmente elevados de ACTH sugieren bloqueo enzimático de la glándula suprarrenal. – Test de estimulación con ACTH (250 μg/m2): se realizará cuando haya déficit de la síntesis de testosterona por probable trastorno enzimático suprarrenal (niveles elevados de ACTH). Se determinará 17hidroxiprogesterona, 17-hidroxipregnenolona, progesterona basal y tras estímulo.

Genitales ambiguos

–

103

Biopsia gonadal por laparoscopia: cuando tras la realización de las diferentes pruebas funcionales y con la ausencia de testículos palpables, exista sospecha de un trastorno del desarrollo gonadal (disgenesia gonadal, regresión testicular, ovotestes). Tras la realización del estímulo con β-HCG, se encontrará una respuesta normal o disminuida en la producción de testosterona que orientará hacia el diagnóstico: A. Disminución en la síntesis de testosterona (se considera respuesta anormal cuando, tras la prueba de estimulación, los niveles de testosterona no superan al menos en 5 veces los basales y/o no superan 1 ng/mL) (Figura 3A): – Alteración enzimática de la síntesis de testosterona: hay disminución de la síntesis de testosterona con elevación de hormona antimülleriana. El diagnóstico definitivo en cada trastorno es el estudio molecular del gen responsable de la enzima alterada: - Déficit de 17-β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa: enzima testicular que convierte la androstendiona en testosterona. Se sospecha este síndrome cuando, tras el estímulo con (β-HCG), el cociente testosterona/androstendiona es menor de 1. - Déficit de 3-β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa: enzima suprarrenal que produce genitales ambiguos tanto en 46, XX como en XY. Tras estímulo con ACTH nos encontraremos un aumento del cociente 17-hidroxipregnenolona/17-hidroxiprogesterona y del cociente DHEA/D4. Además, son pacientes que van a asociar síndrome pierde sal (elevación de renina, disminución de aldosterona). - Déficit de 17-hidroxilasa/17-20 liasa: enzima suparrenal que producirá genitales ambiguos o caracteres sexuales totalmente femeninos a individuos 46,XY afectos, junto con hipertensión arterial e hiperkaliemia. El estímulo con ACTH muestra un aumento del cociente progesterona/17-hidroxiprogesterona. - Hiperplasia lipoidea congénita (mutación de la proteína Star): genitales ambiguos o caracteres sexuales totalmente femeninos en individuos 46,XY con síndrome pierde sal. Todos los precursores suprarrenales se encuentran disminuidos basalmente y tras estímulo (progesterona, 17-hidroxiprogesterona, DHEA, D4). Niveles muy elevados de ACTH plasmática. – Mutación en el gen del receptor de LH (hipoplasia de la célula de Leydig): disminución de la síntesis de testosterona con elevación de la hormona antimülleriana. Las pruebas funcionales (test de HCG y ACTH) no orientan a ningún déficit enzimático. Diagnóstico definitivo: biopsia gonadal y estudio molecular. – Trastorno del desarrollo gonadal (disgenesia gonadal pura, disgenesia gonadal parcial, síndrome de regresión testicular): disminución de la síntesis de testosterona y de la hormona antimülleriana (práctica-

HAM ⇓ ACTH normal

Disgenesia gonadal pura Disgenesia gonadal parcial Regresión testicular Ovotestes

Biopsia gonadal

Posibilidad de encontrar restos müllerianos

Hiperplasia lipoidea congénita

Déficit 3-β-hidroxiesteroidedeshidrogenasa

Déficit 17-hidroxilasa/ 17-20 liasa

⇑ progesterona/ 17OH-progesterona

Disminución de todos los precursores

Hipoplasia de célula de Leydig

Biopsia gonadal

NO/⇑ LH

Déficit 17-βhidroxiesteroidedeshidrogenasa

SÍ

T/Δ4 < 1

Test ACTH

⇑ 17OH-pregenolona/ 17OH-progesterona

HAM normal/alta ACTH normal

HAM normal/alta ACTH ⇑

Test β-HCG: ⇓ testosterona

46, XY

Figura 3A. TDS 46, XY.

104 Manual de endocrinología pediátrica

105

Genitales ambiguos TABLA 4. Patología asociada a disgenesia gonadal XY. Insuficiencia Patología suparrenal renal

Displasia ósea

Anomalías sanguíneas

Retraso mental

Mutación del gen SF-1

Mutación del gen SOX 9: Displasia camptomélica

Mutación del gen ATR-X: -α-talasemia -Facies dismórfica -Retraso mental

Mutación del gen ATR-X Mutación del gen codificador de la colesterolD7-reductasa (Smith-LemliOpitz): -retraso mental -dismorfia -polidactilia -talla baja -hipoplasia renal

Mutación del gen WT1: -Denys-Drash: glomeruloesclerosis focal y segemtaria, tumor de Wilms -Frasier: proteinuria, gonadoblastoma -WAGR: tumor de Wilms, aniridia, retraso mental

46, XY Test β-HCG: ⇑ testosterona

HAM ⇑ LH ⇑

Estudio molecular del receptor de andrógenos

Restos mullerianos presentes

HAM ⇓⇓

HAM ⇑⇑

Estudio gen HAM

Estudio gen HAMreceptor

HAM normal T/DHT ⇑

Déficit de 5-α-reductasa

Figura 3B. TDS 46, XY.

mente a valores indetectables). El diagnóstico de confirmación se realizará mediante la realización de biopsia gonadal. Por otro lado, existen diferentes mutaciones asociadas a disgenesia gonadal con diferente espectro clínico (Tabla 4), siendo la causa más frecuente la mutación del gen SRY. B. Síntesis normal o aumentada tras el estímulo con B-HCG (Figura 3B): – Mutación del gen del receptor de andrógenos: causa más frecuente de TDS 46, XY. Cursa con niveles normales/aumentados de testoste-

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–

–

Manual de endocrinología pediátrica

rona, con valores normales/altos de hormona antimülleriana. En ocasiones, elevación de LH. El diagnóstico de confirmación es el estudio molecular del receptor de andrógenos. Déficit de 5-α-reductasa: enzima que cataliza la conversión de testosterona en dihidrotestosterona. El diagnóstico de sospecha se establece cuando el cociente T/DHT tras estímulo con HCG es superior a 1520 veces el valor basal. Al igual que los trastornos anteriores, el estudio molecular confirmará el diagnóstico. Alteración en la síntesis o acción de la hormona antimülleriana: en esta situación se detectan restos müllerianos (ecografía abdominal o laparoscopia exploradora). Cuando existan niveles sanguíneos indetectables de HAM debe sospecharse una mutación del gen HAM, mientras que, cuando los valores sean altos, deberá investigarse el gen del receptor HAM.

4. TRATAMIENTO El tratamiento de los recién nacidos con genitales ambiguos debe ser multidisciplinar (endocrinólogo infantil, cirujano pediátrico, psicólogo) y realizarse en hospitales terciarios con experiencia. En los trastornos 46, XX debidos a hiperplasia suprarrenal congénita (la mayoría), se orientará siempre hacia sexo femenino dado que la fertilidad está conservada. Tradicionalmente se realizaba clitoroplastia y vaginoplastia antes de los 2 años de edad, pero actualmente, varias escuelas recomiendan no realizar clitoroplastia (puede verse afectada la inervación) y, proponen realizar la vaginoplastia en la adolescencia (dado que la mayoría de niñas a las que se les ha realizado vaginoplastia temprana acaban precisando una segunda intervención quirúrgica). La gran dificultad en los trastornos 46, XY, estriba al surgir casos de pacientes orientados hacia sexo femenino que en la adolescencia han sufrido virilización espontánea (como es el caso de las mutaciones de la 5-α-reductasa y de la 17-hidroxiesteroide-deshidrogenasa). En estos casos, habrá que individualizar a cada paciente, teniendo en cuenta el tamaño del pene y la viabilidad de la cirugía a realizar. Si la orientación es masculina, se recomienda un tratamiento inicial con testosterona (50-100 mg/m2/dosis, 3-4 dosis, a intervalos mensuales) para tratar de elongar el tamaño del pene (también sirve como evaluación diagnóstica ya que, si no hay respuesta, puede tratarse de una mutación en el receptor de andrógenos). BIBLIOGRAFÍA –

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capítulo 9

Patología de la glándula tiroides: hipotiroidismo, hipertiroidismo, nódulo de tiroides y cáncer de tiroides

HIPOTIROIDISMO 1. BASES CONCEPTUALES Resulta de una disminución de la actividad biológica de las hormonas tiroideas a nivel tisular, bien por una deficiente producción, bien por una resistencia a su acción periféricamente, alteración de su transporte o de su metabolismo. El hipotiroidismo puede ser congénito o adquirido; el primero puede ser a su vez hereditario o esporádico y, desde un punto de vista evolutivo, permanente o transitorio. Por otro lado, en función del nivel de afectación los hipotiroidismos se clasifican en primario o de origen tiroideo, secundario o de origen hipofisario, terciario o de origen hipotalámico y periférico o por menor acción de las hormonas tiroideas (HT). El hipotiroidismo congénito (HC) primario es la causa más frecuente de las alteraciones endocrinas del RN. La incidencia es de 1 / 3.000-3.500 RN, siendo el 90% formas permanentes y, el resto, transitorias. Menos frecuente es el hipotiroidismo adquirido, cuya causa más prevalente, excluida la deficiencia de yodo, es la tiroiditis linfocitaria crónica. Finalmente, el HC central tiene una prevalencia estimada de 1 caso por cada 20.000 RN (Tablas 1 y 2). 2. CLÍNICA Dependen de la edad de presentación, de la duración y de la intensidad del mismo. Así, en el período neonatal las manifestaciones clínicas pueden pasar desapercibidas y, afortunadamente, son diagnosticados gracias al cribado neonatal. Para los RN se puede calcular el índice clínico de Letarte (Tabla 3), que se considera sugestivo de hipotiroidismo cuando alcanza una puntuación superior a 4. Fuera del período neonatal las manifestaciones clínicas dependerán de la severidad del hipotiroidismo (Tabla 3). En el hipotiroidismo central la sintomatología suele ser más moderada y puede asociar las manifestaciones propias de otros déficits hormonales. Por otro lado, en el síndro109

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Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 1. Etiología del hipotiroidismo congénito. 1. Hipotiroidismo primario (tiroideo) Permanente Disgenesias Dishormonogénesis

Transitorio

Agenesia, hipoplasia, ectopia, hemiagenesia Esporádicas Genéticas (excepcionales) Insensibilidad a la TSH - Por defecto del receptor TSH - Por defecto de la proteína Gsα Defecto de captación/transporte del yodo Defecto de organificación del yodo - Defectos de la tiroperoxidasa - Defectos del sistema generador de H2O2 Defectos de síntesis de tiroglobulina Síndrome de Pendred: gen pendrina Defectos de desyodación Iatrógeno: por exceso de yodo, uso de antitiroideos Déficit de yodo Inmunológico Genético

2. Hipotiroidismo central (hipotálamo-hipofisario) Permanente Déficit de TRH Déficit aislado de TSH - Esporádico - Familiar Panhipopituitarismo - Esporádico - Familiar Transitorio RN prematuro RN hijo de madre hipertiroidea con enfermedad de Graves 3. Hipotiroidismo por menor acción de las hormonas (periférico) Síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas Defecto de transporte celular de las hormonas tiroideas Defecto del metabolismo de las hormonas tiroideas

me de resistencia generalizada a las hormonas tiroideas, las manifestaciones clínicas son muy heterogéneas y pueden coexistir síntomas y signos de hipertiroidismo e hipotiroidismo. 3.- EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Anamnesis – Familiar: antecedentes de patología tiroidea, autoinmunidad.

Patología de la glándula tiroides: hipotiroidismo, hipertiroidismo...

111

TABLA 2. Etiología del hipotiroidismo adquirido. 1. Hipotiroidismo primario por afectación del tiroides – Déficit de yodo – Tiroiditis Crónica autoinmune Aislada Asociada a otras enfermedades autoinmunitarias Aguda Subaguda o enfermedad de De Quervain Crónica tipo leñosa o de Riedel – Enfermedad tiroidea infiltrativa: sarcoidosis, histiocitosis, amiloidosis, cistinosis – Exposición a agentes bociógenos Antitiroideos, yoduros, litio, perclorato, tiocianato, nitrato, salicilatos, sulfamidas Col, soja, mandioca, nabos, brassicae, berzas, girasol – Ablación iatrógena del tiroides: cirugía, radioterapia, yodo radioactivo – Enfermedades mitocondriales – Hemangioma – Hipotiroidismo congénito de manifestación tardía 2. Hipotiroidismo central hipotálamo-hipofisario – Cirugía o traumatismo o radioterapia en el área hipotálamo-hipofisaria – Tumores hipofisarios (adenomas) – Tumores cerebrales con afectación hipotálamo-hipofisaria (craneofaringioma) – Enfermedades infecciosas del SNC – Enfermedades infiltrativas / enfermedades granulomatosas – Accidentes vasculares – Hipofisitis autoinmune – Fármacos: hormona del crecimiento, dopamina, glucocorticoides, octreótrido – Hipotiroidismo congénito de manifestación tardía

–

Personal: embarazo, parto, período neonatal, pruebas metabólicas, curva ponderoestatural, desarrollo psicomotor, enfermedades crónicas autoinmunes, lugar de procedencia (zonas carentes de yodo).

Examen físico – Peso, talla, IMC. – TA, FC. – Presencia de bocio. – Macroglosia. – Fontanela anterior y posterior. – Piel seca. – Examen neurológico de tallado.

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Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 3. Manifestaciones clínicas del hipotiroidismo. Período neonatal: índice clínico de Letarte Problemas de alimentación: 1 punto Estreñimiento: 1 punto Inactividad: 1 punto Hernia umbilical: 1 punto Macroglosia: 1 punto Piel moteada: 1 punto Piel seca: 1,5 puntos Fontanela posterior mayor de 5 cm2: 1,5 puntos Facies típica: 3 puntos Infancia y adolescencia Trastornos del crecimiento y desarrollo físico Velocidad de crecimiento baja Talla baja Segmento superior / inferior aumentado (si es de larga evolución) Retraso variable de la edad ósea (marca la antigüedad del hipotiroidismo) Dentición retardada Trastornos del desarrollo puberal Pubertad retrasada Pubertad adelantada Trastornos menstruales Alteraciones neuropsíquicas Retraso mental (sólo en el hipotiroidismo congénito no tratado precozmente) Bajo rendimiento escolar Somnolencia Depresión Hipotonía, hiporreflexia, pseudohipertrofia muscular Alteraciones cutáneas y del pelo Piel seca, fría, pálida, engrosada, carotinémica Edema de manos, cara, párpados y región pretibial Enrojecimiento malar Cutis marmorata Pelo ralo, quebradizo Alopecia de cejas o cuero cabelludo Alteraciones digestivas y nutricionales Anorexia Oclusión intestinal Estreñimiento Sobrepeso .../...

Patología de la glándula tiroides: hipotiroidismo, hipertiroidismo...

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TABLA 3. (continuación) Manifestaciones clínicas del hipotiroidismo. Hipercolesterolemia Ascitis Alteraciones cardiorrespiratorias Bradipnea, bradicardia Reducción de la capacidad de ventilación Derrames pleurales, derrames pericárdicos Alteraciones del electrocardiograma Hipotensión arterial Cardiomegalia Otros síntomas Aumento del tamaño de la hipófisis (hipotiroidismo primario de larga evolución) Intolerancia al frío Anemia Galactorrea Bocio en: Hipotirodismo por dishormonogénesis Síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas Hipotirodismo congénito primario transitorio Hipotirodismo adquirido por déficit de yodo, exceso de yodo Tiroiditis

Pruebas complementarias Pruebas que determinan el estado de hipofunción tiroidea – TSH: es la piedra angular en la evaluación del estado funcional tiroideo ya que es más sensible a las variaciones del estado tiroideo que la propia T4. Un aumento de la concentración sérica de TSH es un indicador precoz y sensible de reserva tiroidea disminuida. – T4 total: dado que la mayoría de la T4 total está ligada a proteínas hay que medirla conjuntamente con la TBG (thyroxine binding globulin) ya que una elevación o disminución de la TBG dará lugar a resultados erróneos de la T4 total, a pesar de estar el paciente eutiroideo con T4 libre normal. – T3 total: su determinación tiene poco interés en el diagnóstico del hipotiroidismo, excepto en aquellas situaciones que cursan con alteración en la conversión periférica de T4 en T3 (enfermedad no tiroidea o síndrome de la T3 baja). – TBG: no refleja el estado de función tiroidea y su determinación se utiliza cuando se sospeche una alteración congénita o adquirida de la misma. – T4 libre: es el mejor indicador de la disponibilidad de hormonas tiroideas para los tejidos periféricos ya que es independiente de la concentración de TBG, es fisiológicamente activa, regula la secreción de TSH y su nivel se corresponde estrechamente con el estado tiroideo.

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Manual de endocrinología pediátrica

T3 libre: útil en los estados hipertiroideos junto con T4 libre. rT3: la triyodotironina inversa es un producto secundario de la desyodación de la T4 en la formación de T3, sin función fisiológica importante. Su concentración se correlaciona con la de T3, excepto en la enfermedad no tiroidea con T3 baja en la que está aumentada.

Un estado de hipotiroidismo puede cursar con las siguientes alteraciones hormonales: – T4 libre baja con TSH alta: hipotiroidismo primario. – T4 libre baja con TSH normal: puede corresponder a un hipotiroidismo central de origen hipotalámico o a una hipotiroxinemia del prematuro – T4 libre baja con TSH baja: hipotiroidismo central de origen hipofisario. – T4 libre normal con TSH elevada: situación de hipotiroidismo primario compensado (subclínico), o puede corresponder a una hipertirotropinemia transitoria del recién nacido. – T4 libre elevada con TSH normal o elevada: esta situación puede aparecer en el síndrome de resistencia generalizada a las hormonas tiroideas. – El síndrome de “eutiroidismo sick o de la T3 baja”es una situación especial que se da en pacientes críticos por enfermedad no tiroidea que cursa analíticamente con niveles de T3 bajos, incremento de rT3, niveles de T4 variables, pero generalmente normales,TSH habitualmente normal y eutiroidismo clínico. En la figura 1 se presenta un algoritmo diagnóstico del hipotiroidismo. Pruebas que identifican el nivel de alteración del eje tiroideo – TSH basal: es suficiente para el diagnóstico del hipotiroidismo primario ya que se encuentra fuertemente elevada. En el hipotiroidismo central la TSH puede estar en el rango normal (hipotalámico) o disminuida (hipofisario). – Test de TRH: permite realizar el diagnóstico diferencial entre el hipotiroidismo secundario o hipofisario, en el que la TSH basal no se incrementa con el estímulo de TRH y el hipotiroidismo terciario o hipotalámico en el que la respuesta de la TSH al TRH es elevada y mantenida. Por otro lado, es útil para el diagnóstico diferencial entre adenoma hipofisario (respuesta plana) del síndrome de resistencia generalizada a hormonas hipofisarias (respuesta exagerada). -

Protocolo T0= canalizar vía y extracción basal de TSH. Posteriormente, administración intravenosa de TRH a la dosis de 5 μg/kg (máximo, 200 μg) a pasar en 90 segundos diluido al medio con suero fisiológico.

Secundario

Iatrógeno Déficit de yodo Otros

–

Ac antitiroideos

Normal o bocio

Dishormonogénesis

–

Terciario Disminuido

Agenesia

Ectopia

Hipoplasia Insensibilidad TSH

Tiroiditis

+

Tiroides in situ

Gammagrafía/ecografía

Test de TRH

+

Hipotiroidismo primario

Hipotiroidismo central

–

TSH elevada

TSH normal o disminuida

T4L baja, T4 baja con TBG normal, TSH basal

HIPOTIROIDISMO: T4L, T4 total + TBG, TSH

SD de resistencia a las hormonas tiroideas

T4L alta, T4 alta con TBG normal, TSH normal o elevada

Figura 1. Algoritmo diagnóstico del hipotiroidismo.

Patología de la glándula tiroides: hipotiroidismo, hipertiroidismo...

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Manual de endocrinología pediátrica

T1= a los 20 minutos, extracción venosa de TSH. T2= a los 60 minutos, extracción venosa de TSH. Contraindicada en pacientes hipertensos o con patología cardiovascular. Durante la realización de la prueba pueden observarse los siguientes efectos secundarios: rubefacción, urgencia miccional, dolor de cabeza, náuseas, sabor metálico. Por otro lado, el test de TRH permite conocer la reserva funcional del tiroides ya que, según los valores de las HT, el nivel de TSH y la respuesta al test de TRH, se habla de tres situaciones diferentes: a) eutiroidismo; b) eutiroidismo con reserva funcional reducida: los niveles de T4 libre son normales, la TSH basal es normal pero la respuesta de TSH al test de TRH es elevada; c) hipotiroidismo subclínico: los niveles de T4 libre son normales, la TSH basal está elevada y la respuesta al test de TRH es igualmente elevada.

Pruebas que orientan la etiología definitiva del hipotiroidismo Disgenesias tiroideas – La gammagrafía tiroidea se realiza con I123 o con Tc99 y sirve para determinar la existencia o no de tiroides, conocer su forma, tamaño y localización. – La ecografía tiroidea permite evaluar el tamaño, localización y características de la glándula. En el recién nacido tiene limitaciones técnicas. – El nivel sérico de tiroglobulina (TG) es un marcador de la presencia o ausencia de tejido tiroideo, siendo un marcador más sensible que la propia gammagrafía. La concentración de TG se correlaciona con la cantidad de tejido tiroideo. Así, está muy disminuida o indetectable en la agenesias verdaderas, normal y/o elevada en las ectopias, disminuida en las hipoplasias y elevada en los HC transitorios. En ocasiones, la gammagrafía no detecta tejido tiroideo existente (falsas agenesias) que se pone de manifiesto por la TG y la ecografía. El diagnóstico de agenesia “gammagráfica” exige un diagnóstico diferencial que incluye agenesia verdadera, defecto de captación de yodo, insensibilidad a la TSH, hipotiroidismo transitorio por exceso de yodo e hipotiroidismo transitorio por paso de anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH que impiden la captación del isótopo (Tabla 4). Dishormonogénesis tiroidea Las DH constituyen un grupo heterogéneo de errores congénitos que resultan del bloqueo total o parcial de la síntesis y secreción de las hormonas tiroideas. Su expresión clínica es variable y, en la mayoría de los casos el hipotiroidismo es ya detectable al nacimiento. – Insensibilidad a la acción de la TSH: la TSH se une al receptor de membrana (TSHR) que está acoplado al sistema de proteínas G (Gs-α, Gs-

Patología de la glándula tiroides: hipotiroidismo, hipertiroidismo...

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TABLA 4. Diagnóstico diferencial de la agenesia gammagráfica. Etiología

Gammagrafía Ecografía

Agenesia Defecto de captación Insensibilidad a la TSH Hipotiroidismo transitorio Ac bloqueantes Hipotiroidismo transitorio por exceso de yodo

Ausente Ausente Ausente

Ausente No detectable Presente Elevada Hipoplasia Normal o disminuida

Ausente

Presente

Normal o disminuida

Ausente

Presente

Normal o elevada

– –

–

–

–

Tiroglobulina

β, Gs-γ). Se han descrito cuadros de insensibilidad a la TSH por mutaciones en el R-TSH con expresión clínica variable (desde hipoplasias severas hasta hipertirotropinemias permanentes asintomáticas). Por otro lado, la mutación del gen de la proteína Gsα determina la aparición de pseudohipoparatiroidismo que, además de resistencia a PTH, asocia insensibilidad a la TSH. Defectos de captación y transporte de yodo: el transporte de yodo al interior del tirocito es realizado por una proteína específica conocida como “simportador de sodio / yodo” (gen SLC5A5). Defectos de organificación del yodo: los trastornos de la organificación del yodo pueden ser debidos a un fallo en la síntesis de la enzima peroxidasa tiroidea (TPO), o a una anomalía en la generación de peróxido de hidrógeno (mutaciones en la proteína oxidasa THOX2 que pueden cursar con HC transitorios). Clínicamente se presentan con bocio e hipotiroidismo primario de intensidad variable. Defectos en la síntesis de tiroglobulina: los defectos de síntesis de TG pueden ser cuantitativos, con una ausencia de proteína, o cualitativos, con la presencia de una proteína aberrante, que no es capaz de cumplir su función. Defectos de desyodación: en el proceso de proteolisis de la TG se generan las hormonas tiroideas y también los compuestos yodados MIT (monoyodotirosina) y DIT (diyodotirosina) que, posteriormente, son desyodados por enzimas específicas y el yodo liberado se reutiliza para la nueva síntesis de HT. Los defectos hereditarios que afectan a este sistema de desyodasas conducen a una pérdida excesiva de yodo vía renal (en forma de MIT y DIT) y a un hipotiroidismo similar al del déficit de yodo. La expresión clínica dependerá mucho del contenido de yodo de la dieta. Síndrome de Pendred: es una enfermedad autosómica recesiva que asocia bocio, hipoacusia neurosensorial e hipotiroidismo motivado por una mutación en el gen PDS (SLC26A4). Este gen codifica una proteína (pendrina) transportadora de cloro y yodo en la membrana apical del tirocito.

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Manual de endocrinología pediátrica

Dishormonogénesis

Captacióin I123

Disminuida

Insensibilidad TSH Eco: hipoplasia o normal TG baja TSH elevada TSH bioensayo intacto Gen TSHR

Normal o aumentada

Defecto de captación Eco: normal o bocio Discrepancia gamma/eco TG elevada Yodo saliva/suero < 10 DIT suero disminuido Gen SLC545/NIS

+ Defecto de organificación Eco: normal o bocio TG elevada LOMWIODDIT disminuido Gen TPO

– Defecto de TG Eco: normal o bocio TG baja, normal o elevada Test TSH: +/LOMWIOD ++ Gen TG

Test de perclorato

– Déficit de desyodasas Eco: normal o bocio TG elevada DIT suero elevado DIT orina elevado

Figura 2. Algoritmo diagnóstico de las dishomonogénesis.

Estudios funcionales tiroideos: diagnóstico diferencial de las dishormonogénesis En la figura 2 se presenta un algoritmo diagnóstico de las DH. – Captación tiroidea de yodo: está disminuida en la insensibilidad a la TSH y en el defecto de captación de yodo, encontrándose normal o aumentada en el resto de DH. – Estudio de la bioactividad de la TSH (in vitro): se realiza en casos de insensibilidad a la TSH, para demostrar una TSH biológicamente normal. – Captación salivar de yodo y determinación del cociente saliva/plasma de yodo: es útil en la identificación de los defectos de captación y transporte de yodo. La anomalía afecta también al transporte de yodo en la glándula salivar por lo que, tras la administración de yodo, se objetiva una menor captación de yodo en las glándulas salivares (en los sujetos normales el cociente de yodo saliva/suero es de 20, mientras que en esta DH es inferior a 10). – Test de descarga de perclorato: sirve para identificar los trastornos de organificación intratiroidea de yodo. El test de perclorato se realiza tras haber administrado una dosis trazadora de yodo. Así, en el trastorno de la organificación del yodo, el tirocito capta yodo, pero es incapaz de unirlo a la TG, de modo que aumenta la cantidad de yodo libre. Seguidamente, al administrar perclorato (ión que compite con el yodo e inhibe su transporte) aumenta más la cantidad de yodo libre intratiroideo y se produce un escape o descarga masiva de yodo a la circu-

Patología de la glándula tiroides: hipotiroidismo, hipertiroidismo...

–

–

–

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lación. El test se considera positivo cuando se produce una descarga del 10% del yodo radioactivo total de la glándula medida en el momento de la administración del perclorato. En los defectos totales, la descarga es superior al 90% y, en los defectos parciales, superior al 20%. Cuantificación de la tiroglobulina y test de TSH bovina: la TG está baja en los déficit cuantitativos, y normal, o incluso elevada, en los déficits cualitativos. El test de TSH bovina ayuda al diagnóstico diferencial entre ambas entidades: tras la administración de TSH los niveles bajos de TG no se incrementan en el déficit cuantitativo y sí lo hacen en el déficit cualitativo. Determinación de péptidos yodados de bajo peso molecular en orina (LOMWIOD): la presencia de péptidos yodados de bajo peso molecular en orina indica que el yodo no se está incorporando a la TG (por ausencia de la misma o por ser una proteína aberrante) y sí a otras proteínas diferentes, generándose yodoproteínas anormales. Esta prueba ayuda a identificar los defectos de TG. Cuantificación de los niveles de DIT y MIT en orina y plasma: en el déficit de desyodinasa la clave diagnóstica radica en demostrar una pérdida elevada de yodo en forma de DIT y de MIT. Se administra DIT marcada y se recoge la orina para poder demostrar una pérdida incrementada de yodo en forma de DIT y/o MIT. En los pacientes con este defecto existe un 80% de radioactividad de las yodotirosinas (MIT y DIT) mientras que en sujetos normales existe menos del 5%. También se puede medir DIT en suero por RIA.

Hipotiroidismo por menor acción de las HT o de origen periférico – El síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas (SRHT) es un cuadro producido por mutaciones en el gen que codifica el receptor β de la T3 (THRB) causando una resistencia tisular a las acciones de las HT. La enfermedad se hereda con carácter mendeliano autosómico dominante y se estima una incidencia aproximada de 1/10.000 recién nacidos. - El SRHT cursa con una resistencia variable en los distintos tejidos, por lo que pueden coexistir en un paciente síntomas de hipotiroidismo y de hipertiroidismo. Las principales manifestaciones clínicas que pueden encontrarse son: bocio, taquicardia, síndrome de hiperactividad y déficit de atención, retraso mental, trastornos del aprendizaje, talla baja, retraso de la maduración ósea y de la dentición, hipoacusia y densidad mineral ósea disminuida. - El hallazgo esencial es la presencia de niveles altos de T4 libre y T3 libre en presencia de niveles normales o elevados de TSH (TSH no inhibida como cabría esperar por el mecanismo de retroalimen-

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Manual de endocrinología pediátrica

tación) debido a una insensibilidad de la hipófisis a la T3. La administración exógena de T3 en dosis progresivas no se acompaña de una supresión de la respuesta de TSH al test de TRH, ni de síntomas de hipertiroidismo. El diagnóstico definitivo se confirmará mediante el estudio molecular del gen del receptor de T3β. Dentro de los hipotiroidismos periféricos, además del SRHT, se han identificado recientemente dos nuevas situaciones: - El defecto del transporte celular de HT por alteración del gen del transportador de monocarboxilato tipo 8 (gen SLC16A2): cursa con un cuadro de deterioro neurológico progresivo, ausencia de síntomas de hipotiroidismo y,T3 muy alta, rT3 baja,T4 disminuida o normal y, TSH ligeramente elevada o normal. - Defecto de incorporación de selenocisteína a las deyodinasas (gen SBP2): esta situación produce un cuadro de hipotiroidismo leve, con niveles elevados de T4 libre, bajos de T3, normal o altos de rT3 y ligera elevación de la TSH.

Otras etiologías Tiroiditis – La presencia de hipotiroidismo primario, bocio y anticuerpos antitiroideos positivos debe hacer pensar en la tiroiditis crónica linfocitaria autoinmune; aunque, en algunas ocasiones, puede presentarse inicialmente con un hipertiroidismo leve causado por liberación de hormonas tiroideas preformadas. La gammagrafía mostrará un patrón de captación irregular; la ecografía demuestra habitualmente ausencia de nódulos y ecogenicidad heterogénea. – Las tiroiditis inflamatorias se acompañan de signos locales y sistémicos de inflamación. Cursan con bocio difuso, función tiroidea variable (fases de hipertiroidismo e hipotiroidismo) y con captación baja de yodo marcado en la gammagrafía tiroidea. – La tiroiditis aguda bacteriana es una infección aguda bacteriana del tiroides que cursa con dolor local, enrojecimiento, disfagia, fiebre y linfadenopatías locorregionales. Es excepcional en pediatría y, cuando se presente, hay que descartar malformaciones congénitas asociadas (sinus piriforme comunicante, quistes braquiales, conducto tirogloso). Déficit de yodo El déficit de yodo puede causar un amplio espectro de trastornos, algunos de ellos subclínicos, que pueden afectar sobre todo a mujeres embarazadas, fetos y neonatos. El mecanismo fundamental de adaptación es el aumento en la captación de yodo por la glándula; ello es consecuencia de la hipersecreción de TSH que, a su vez, determinará la aparición de bocio. El patrón periférico es de niveles normales o bajos de T4

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Patología de la glándula tiroides: hipotiroidismo, hipertiroidismo... TABLA 5. Necesidades de yodo. Edad Prematuros 0-6 años 6-12 años > 12 años y adultos Embarazadas Madres lactantes

μg/día 30 μg/kg/día 90 120 150 200-290 200-290

libre, elevados de TSH y normales o elevados de T3, con una elevación de la relación T3/T4. El diagnóstico se realiza mediante la determinación de una yoduria inferior a 50 microgramos / día o inferior a 50 microgramos / gramo de creatinina. En la tabla 5 se presentan las necesidades de yodo por edades. Iatrógeno Bociógenas son aquellas sustancias capaces de producir experimentalmente bocio, ya que interfieren en una determinada fase de la síntesis de hormonas tiroideas. Generalmente, por sí solas son incapaces de producir bocio, pero desempeñan un papel importante como cofactores cuando se suman a otros trastornos (déficit parcial de la biosíntesis hormonal, deficitaria ingesta de yodo u otras enfermedades tiroideas). Así, el exceso de yodo puede ocasionar un bocio esporádico al originar una inhibición aguda de la organificación intratiroidea del yodo y un bloqueo de la liberación de las hormonas tiroideas cuando falla el fenómeno de “escape”. Generalmente ello ocurre en pacientes con una enfermedad de base tiroidea. Una alta concentración de yodo suele encontrarse en medicamentos del tipo de la amiodarona, espectorantes, mucolíticos, antisépticos locales tipo povidona yodada y en contrastes radiológicos yodados. La radioterapia craneal y la ablación tiroidea, quirúrgica o por yodo radioactivo, completan las causas de hipotiroidismo iatrógeno. Estudios genético-moleculares en el hipotiroidismo En la tabla 6 se presentan los hipotiroidismos con un defecto génico identificado. Detección neonatal del hipotiroidismo congénito – Se basa en la determinación de TSH en la prueba del talón a las 48-72 horas. – En los RN prematuros, gemelos y en RN críticos se aconseja repetir la muestra a las 2 semanas para descartar elevaciones tardías de la TSH.

8q23 1p13 3p21.2 3p11 5q 9q34.3 1q25 14q13 9q22 2q12 14q31 20q13 19p13.2 8q24 2p25 15q15.3 7q31 3p24.3 Xq13.2 9q22.2

TITF1 TITF2 PAX8 TSHR GNAS1 SLC5A5 TG TPO THOX2 SLC26A4

THR3 SLC16A2 SBP2

Localización

TRHR ?TSH HESX1 PIT1 PROP1 LHX3 LHX4

Gen

Hipotiroidismo/hipertiroidismo Síndrome neurológico Fenotipo moderado

HC de severidad variable Sordera, bocio

Pseudohipoparatiroidismo Ia

Distrés pulmonar/coreoatetosis Paladar hendido/atresia de coanas

Displasia septo-óptica Hipoplasia hipofisaria Hipófisis tamaño variable Rígidez cervical Silla turca pequeña, anomalías techo cerebelo

Manifestaciones asociadas

TRH: receptor TRH; βTSH: subunidad βTSH; HESX1: homeobox gene expressed in ES cells; PIT1: Pituitary-specific transcription factor 1; PROP1: Prophet of Pit1; LHX3: LIM homeobox gene 3; LHX4: LIM homeobox gene 4; TITF1:Thyroid transcription factor 1 (NKX2-1); TITF2:Thyroid transcription factor 2 (FOXE1); Pax8: Paired box gene 8; TSHR: receptor TSH; GNAS1: guanine nucleotide binding protein (G protein) α stimulating activity polipeptide 1; SLC5A5: solute carrier family 5 (NIS sodium iodide symporter NIS) member 5; TG: tiroglobulina; TPO: tiroperoxidasa; THOX2: thyroid oxidase 2 (DUOX2); SLC26A4: solute carrier family 26 (sulfate transporter) member 4 (PDS pendrina); THR3B: receptor β de las HT; SLC16A2: solute carrier family 16 (monocarboxylic acid transporters 8) member 2; SBP2: selenocysteine insertion sequence-binding protein 2.

Defecto captación de I Defecto síntesis TG Defecto organificación de I Defecto de generación de H2O2 Síndrome Pendred Hipotiroidismo periférico Síndrome resistencia a las HT Defecto del transporte celular de HT Defecto en el metabolismo de HT

Hipotiroidismo central Déficit TSH Déficit TSH Déficit TSH combinado Déficit de TSH, GH, PL Déficit TSH, GH, PL, LH-FSH Déficit TSH, GH, PL, LH-FSH Déficit TSH, GH, PL, LH-FSH, ACTH Hipotiroidismo primario HC con o sin agenesia Agenesia Hipoplasia Insensibilidad a la TSH

TABLA 6. Defectos genéticos asociados al hipotiroidismo.

122 Manual de endocrinología pediátrica

Patología de la glándula tiroides: hipotiroidismo, hipertiroidismo...

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El nivel de corte es 10 μUI/mL; por debajo es normal, por encima de 50 μUI/mL se considera positivo y, entre 10 y 50, se aconseja realizar una nueva muestra. El estudio de confirmación diagnóstica incluye:a) anamnesis familiar (enfermedades tiroideas y autoinmunitarias) y personal (gestación, ingesta de fármacos, exposición al yodo); b) cálculo del índice clínico de Letarte; c) niveles séricos de T4 libre,TSH,TG, anticuerpos antitiroideos; d) gammagrafía tiroidea y ecografía; e) yoduria; y f) radiografía de rodillas y cálculo de la superficie de la epífisis distal del fémur (mm2) como indicador de la antigüedad del HC. – A los 3 años se realiza una reevaluación diagnóstica para descartar los HC transitorios. Se hace en todos los casos, excepto en las disgenesias tiroideas confirmadas. Se suspende la medicación durante 4 semanas y se reevalúa la función tiroidea. – El método de la determinación de TSH no detecta los casos de HC central ni los casos de hipotiroxinemia, frecuentes en RN de bajo peso, ni los casos con elevación tardía de la TSH. En la figura 3 se esquematiza el algoritmo diagnóstico del cribado neonatal del HC primario. 4. TRATAMIENTO El hipotiroidismo se trata con L-tiroxina (LT4) sódica sintética por vía oral, con dosis única diaria, en ayunas, unos 30 minutos antes de la toma de alimento para no interferir con su absorción. Las formas de presentación por vía oral son: comprimidos y, para uso hospitalario, gotas (1 gota = 5 μg). La absorción puede reducirse en diversas circunstancias: ingesta de fórmulas infantiles que contienen soja o semilla de algodón, nueces, procesos digestivos en los cuales se reduce la superficie de absorción (intestino corto, cirrosis hepática) y uso de fármacos concomitantes (carbón activado, hidróxido de aluminio, colesteramina, sulfato y gluconato ferrosos, propranolol). Hipotiroidismo primario congénito El éxito del tratamiento del HC depende de iniciarlo precozmente, administrar una dosis inicial adecuada y conseguir un correcto equilibrio terapéutico. La dosis inicial adecuada en el RN es aquella que permite normalizar y elevar el nivel de T4 (T4 total >10 μg/dL; T4 libre >1,5 ng/dL) lo más rápidamente posible (1-2 semanas) y disminuir y normalizar el nivel de TSH a 10 μU/mL en el primer mes. Así, la dosis inicial oscila entre 1015 μg/kg/día. Posteriormente, la dosis de mantenimiento de LT4 varía en función de la edad y la gravedad del hipotiroidismo (individualizar a cada paciente). – Dosis orientativas (μg/kg/día): 0-1 mes: 10-15; 1-2 meses: 7-10; 3-5 meses: 4-7; 6-12 meses: 4-6; 1-2 años: 4-6; 3-7 años: 3-4; 7-10 años: 3-4; 10-12 años: 2-3; >12 años: 2.

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TSH (μU/mL), papel de filtro (sangre) 48-72 horas

TSH < 10

TSH 10-50: 2ª determinación

Normalidad

TSH> 50 Caso positivo

TSH 10-50

TSH < 10 Centro Endocrinología Pediátrica

TSH> 50

Caso dudoso

Centro Endocrinología Pediátrica

Confirmación diagnóstica

Confirmación diagnóstica Tratamiento con LT4 T4 libre: TSH (suero)

TSH elevada

FT4 baja

TSH normal: FT4 normal

FT4 normal

Hipotiroidismo

Hipertirotropinemia o hipotiroidismo compensado

Hipertirotropinemia transitoria

Tratamiento LT4

Tratamiento LT4(*)

Suspender LT4 (si se había iniciado)

Gammagrafía I123 o TC99 Ecografías tiroideas

Ectopia

Agenesia

Tiroides in situ

Reevaluación diagnóstica (3 años)**

Agenesia

Dishormonogénesis

Hipoplasia

Hipoplasia

(Diagnóstico diferencial)

Normal o bocio

Hipotiroidismo transitorio FT4 y TSH normales

Tratamiento con LT4 de por vida *Iniciar tratamiento en todas las disgenesias y en los tiroides in situ si la FT4 ≤ p10 y/o TSH tras TRH > 35 μU/mL; **Mismo estudio que para la confirmación diagnóstica.

Figura 3. Algoritmo diagnóstico del cribado neonatal para el hipotiroidismo congénito primario.

Patología de la glándula tiroides: hipotiroidismo, hipertiroidismo...

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En el control clínico se buscan signos y síntomas sugerentes de infradosificación o supradosificación e incluye la somatometría en cada visita, control de la velocidad de crecimiento, evaluación anual de la edad ósea, densidad mineral ósea y tests psicométricos de desarrollo intelectual. El control bioquímico consiste en la monitorización de los niveles de T4 libre y TSH séricos. El primer control se recomienda realizarlo a las 2 semanas de iniciado el tratamiento, el segundo control a las 4 semanas, cada 1-2 meses durante el primer semestre de vida, cada 23 meses durante el segundo semestre, cada 3 meses hasta los 3 años de edad, y cada 4 meses con posterioridad. Cuando se modifica la dosis en un control, es conveniente realizar una nueva determinación analítica pasadas 4 semanas tras el cambio. Los cambios se suelen hacer aumentando o disminuyendo 12,5 μg de LT4/día. Las dosis de LT4 recomendadas son las que permiten mantener el nivel de T4 libre en la mitad superior del rango normal (1,4-2,3 ng/dL) y de TSH entre 0,5 y 2,0 mU/L.

Hipotiroidismo primario adquirido Suelen requerir menor dosis que los congénitos. Habrá que individualizar a cada paciente (1-2 μg/kg/día). Habitualmente, requieren seguimiento clínico semestral con determinación de función tiroidea. Hipotiroidismo central Requiere dosis menores que el hipotiroidismo primario. Se ha de administrar la dosis necesaria para mantener los niveles séricos de T4 libre en el rango de la normalidad de referencia. Síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas La necesidad de iniciar el tratamiento depende de la severidad de los síntomas asociados y en los casos de resistencia tisular compensada no es necesario el tratamiento. Asimismo, habrá que valorar la clínica predominante (hiper o hipotiroidismo). En muchos casos, bastará con controlar la taquicardia con β-bloqueantes. Los niños que tienen reserva tiroidea limitada, indicada por valores elevados de TSH, requieren tratamiento con dosis suprafisiológicas de L-T4. Algunos pacientes pueden beneficiarse de la administración del análogo de T3, el ácido triyodotiroacético (Triac), que tiene mayor afinidad para el TRβ y también inhibe la secreción de TSH. HIPERTIROIDISMO 1. BASES CONCEPTUALES Hipertiroidismo y tirotoxicosis son dos términos que tienen significados diferentes: el primero hace referencia al aumento de síntesis de HT por

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el tiroides y, el segundo, se refiere al conjunto de signos y síntomas clínicos que se derivan de la presencia en sangre de cantidades excesivas de HT. Se estima una incidencia anual de hipertiroidismo de alrededor de 1/100.000 en niños menores de 6 años y de 3/100.000 en niños menores de 14 años. Es 20 veces menos frecuente en niños y adolescentes que en adultos. El 95% de los hipertiroidismos en pediatría se deben a la enfermedad de Graves-Basedow (EGB), que tiene un pico de máxima incidencia entre los 11 y los 15 años, siendo 3-5 más frecuente en la mujer y en familias con historia de enfermedades autoinmunes. Por orden de frecuencia, las causas más comunes de hipertiroidismo en la infancia son: EGB, fase hipertiroidea de una tiroiditis autoinmune, adenoma hipersecretor hipofisario y nódulo tiroideo hiperfuncionante. Finalmente, el hipertiroidismo neonatal es relativamente infrecuente, representando menos del 1% de los casos de hipertiroidismo infantil (apareciendo en menos del 2% de hijos de madre con EGB durante el embarazo). En la tabla 7 se presenta una clasificación etiológica del hipertiroidismo en función de la edad. 2. CLÍNICA El hipertiroidismo en la infancia tiene un debut clínico insidioso y se manifiesta en un período de semanas o meses. En la tabla 8 se presentan las manifestaciones clínicas por edades. 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Anamnesis – Familiar: antecedentes de patología tiroidea, autoinmunidad. – Personal: embarazo, parto, período neonatal, pruebas metabólicas, curva ponderoestatural, desarrollo psicomotor, enfermedades crónicas autoinmunes, cambios del carácter, imposibilidad de conciliar el sueño, sensación de palpitaciones, presencia de sudoración profusa, ritmo deposicional, presencia de temblor, posibilidad de ingesta de fármacos que contengan yodo y/o ingesta de hormonas tiroideas. Examen físico – Peso, talla, IMC. – TA, FC. – Presencia de bocio. – Exoftalmus. – Examen neurológico riguroso (presencia de temblor en reposo). Pruebas complementarias Diagnóstico de exceso de hormonas tiroideas El hipertiroidismo primario cursa con T4 libre y/o T3 libre elevadas y TSH baja. Una TSH indectectable es patognomónico de exceso de hormonas tiroi-

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TABLA 7. Etiología del hipertiroidismo / tirotoxicosis. Hipertiroidismo en el neonato – – – – – – –

Autoinmunitario Hijo de madre con enfermedad de Graves Basedow No autoinmunitario Mutación activadora del TSHR germinal (o somático) de carácter no familiar Mutación activadora del TSHR germinal de carácter familiar Mutación somática activadora de la subunidad Gsα: Sd de McCune Albright Síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas de presentación precoz

Hipertiroidismo en el niño y el adolescente Autoinmunitario Enfermedad de Graves Basedow Tiroiditis-Hashitoxicosis No autoinmunitario Tiroiditis – Tiroiditis subaguda – Tiroiditis silente – Tiroiditis supurativa aguda – Tiroiditis inducida por radioterapia Nódulo autónomo funcional – Adenoma tóxico – Bocio multinodular hiperfuncionante – Adenoma hiperfuncional asociado al síndrome de McCune-Albright – Carcinoma tiroideo hipefuncionante Inducido por TSH – Adenoma hipofisario productor de TSH – Síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas Inducido por yodo (Jod-Basedow) Inducido por la hCG (coriogonadotropina humana) – Tirotoxicosis gestacional con hiperemesis gravídica – Mola hidatiforme – Coriocarcinoma Tejido tiroideo ectópico – Estroma ovárico – Carcinoma tiroideo folicular con metástasis funcionantes Tirotoxicosis facticia Terapia supresora

deas y los nuevos ensayos ultrasensibles de TSH (sensibilidad < 0,05 mUI/mL) hacen casi innecesaria la realización de un test de TRH (respuesta frenada de la TSH) que únicamente se realizará en casos dudosos. Las alteraciones en las proteínas transportadoras de hormonas tiroideas (thyroxine binding globuline) pueden producir elevación de los niveles de T4 total pero sin hipertiroidismo y con T4 libre normal. Entre las condiciones que aumentan los niveles de TBG se encuentran las siguientes: embarazo, neonato, ingesta de estrógenos, anticonceptivos orales o de

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TABLA 8. Manifestaciones clínicas del hipertiroidismo. Hipertiroidismo fetal – – – – – – –

Taquicardia > 160 lpm en el 3er trimestre Aumento de los movimiento fetales Oligoamnios Escaso crecimiento fetal Tiromegalia y/o bocio Insuficiencia cardíaca Hydrops foetalis, muerte intrauterina

Hipertiroidismo neonatal – – – – – – – – – – – – – –

Prematuridad, bajo peso Aspecto vivaz Tiromegalia y/o bocio Exoftalmus y afectación ocular Irritabilidad, hipersensibilidad, hiperactividad Craneosinostosis, microcefalia Temblor, sudoración, rubor, vasodilatación cutánea Disfunción gastrointestinal (vómitos, diarrea, pérdida de peso, apetito voraz) Cardiovascular (hipertensión, taquicardia, arritmias, insuficiencia cardíaca) Trombopenia Ictericia Hepatoesplenomegalia Linfadenopatía Síndrome de hiperviscosidad, excepcional

Hipertiroidismo en la infancia y adolescencia – – – – – – – – – – – – – – –

Trastornos de conducta, labilidad emocional, irritabilidad, ansiedad Menor atención, menor memoria, menor rendimiento escolar Sueño inquieto, insomnio Intolerancia al calor, sudoración, sofocos Rubor facial, flushing, hipertermia Aumento del apetito, pérdida de peso, aumento del ritmo deposicional Polaquiuria, incremento en la sensación de sed Fatiga fácil, intolerancia al ejercicio, disnea, debilidad muscular ROT vivos y exaltados, fasciculaciones en la lengua Taquicardia, palpitaciones, molestias precordiales Elevación de la tensión arterial, pulso lleno Temblor fino Aumento de la velocidad de crecimiento, aceleración de la edad ósea Bocio habitualmente difuso, no doloroso, homogéneo, con soplo y/o frémito Bocio nodular, asimétrico y doloroso en caso de tiroiditis o bocio multinodular – Incremento de la resorción ósea, tendencia a la osteoporosis – Trastornos menstruales (oligomenorrea o amenorrea) .../...

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TABLA 8. (continuación) Manifestaciones clínicas del hipertiroidismo. – Manifestaciones oculares exoftalmus, proptosis retraso del movimiento del párpado, retracción del párpado mirada fija, movimiento oculares limitados quemosis, inyección conjuntival edema periorbitario, molestias oculares, diplopia excepcionalmente aparece una oftalmopatía grave – Dermopatía (mixedema pretibial) es muy poco frecuente – Excepcionalmente, convulsiones, psicosis, coma

opiáceos, porfiria aguda intermitente y hepatitis crónica activa. Entre los fármacos que interfieren con las proteínas transportadoras inhibiendo su unión a las hormonas tiroideas (T4 total baja con T4 libre elevada y TSH normal o baja) se incluyen: heparina, fenitoína, diazepam, antiinflamatorios no esteroideos, furosemida, carbamazepina y salicilatos. La hipertiroxinemia familiar disalbuminémica es una condición genética que asocia niveles elevados de albúmina con una elevada afinidad por la T4 por lo que los niveles de T4 total están elevados pero con T4 libre y TSH normales. Orientación etiológica Enfermedad de Graves-Basedow (EGB) – T4 libre y T3 libre están elevadas y la TSH, disminuida. – Los anticuerpos estimulantes del tiroides (TSI) están presentes en el 90% de los casos; en el 10% restante también existen anticuerpos estimulantes antireceptor de TSH pero no pueden medirse con los ensayos comerciales disponibles. Hay que reseñar que en la gran mayoría de los pacientes (90%) también se detectan anticuerpos antitiroglobulina y antiperoxidasa. – Los niveles de TG están elevados. Únicamente son de utilidad cuando se quiere descartar una ingestión exógena de HT, en donde la TG estará normal o disminuida. – La gammagrafía muestra una hipercaptación homogénea, siendo de utilidad para el diagnóstico diferencial con tiroiditis, bocio nodular y adenoma tóxico. – La ecografía tiroidea tiene un valor diagnóstico limitado y mostrará, en la mayoría de ocasiones, imágenes inespecíficas. La tiroiditis linfocitaria autoinmune o enfermedad de Hashimoto Comparte bases fisiopatológicas comunes con la EGB y el 5-10% de los pacientes presentan una fase inicial de hipertiroidismo (hashitoxicosis). Los mecanismos inmunitarios tienden a destruir o inhibir el tiroides

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pero, en otras ocasiones, pueden estimularlo. No todas las formas de tirotoxicosis asociada a una tiroiditis de Hashimoto son debidas a un proceso de destrucción de la glándula y liberación de las HT preformadas, en cuyo caso presentan captación gammagráfica disminuida, sino que puede haber casos con captación isotópica aumentada e incremento de la producción de HT debido a la presencia de áreas de tejido tiroideo que está siendo estimulado por los TSI circulantes. El curso clínico es transitorio y su duración, variable. Estos pacientes presentan una importante elevación de los anticuerpos antitiroideos (antiperoxidasa y antitiroglobulina), también de los TSI, pero menor que en la EGB, y niveles elevados de TG. La evolución hacia un hipotiroidismo confirmará el diagnóstico. Tiroiditis subaguda de De Quervain – Cursa con dolor y síntomas locales, existiendo antecedentes de infecciones virales en las que hay afectación del estado general. La captación gammagráfica está disminuida. Típicamente el hipertiroidismo es autolimitado, con una duración variable entre 2 y 6 semanas. – Se han descrito tiroiditis inflamatorias inducidas por drogas, como amiodarona, litio, α interferón e interleukina-2. Adenoma tóxico – Es raro en pediatría. La severidad del hipertiroidismo se asocia con el tamaño del adenoma y es frecuente que se manifieste con una elevación aislada de la T3 libre. En la ecografía tiroidea se visualiza un nódulo hiperecogénico y, en la gammagrafía, se ve una captación nodular, con supresión del resto de tiroides. – Excepcionalmente un carcinoma tiroideo diferenciado folicular puede cursar con hipertiroidismo y nódulo tiroideo. – El bocio tóxico multinodular es propio de la edad adulta y representa la fase final de una enfermedad tiroidea previa. En la ecografía se apreciarán múltiples nódulos que en la gammagrafía serán hipercaptantes. Síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas Puede cursar con un patrón hormonal muy semejante al adenoma productor de TSH (T4 libre elevada con TSH normal o elevada) y síntomas de hipertiroidisimo (fundamentalmente, cardíacos y neurológicos). Tumores hipofisarios productores de TSH Son una causa excepcional de hipertiroidismo. Cursan con elevación de T4 libre y niveles de TSH paradójicamente normales o moderadamente elevados. El diagnóstico se fundamentará en un aumento relativo de la subunidad glicoproteica α hipofisaria de la TSH, en la respuesta disminuida de la TSH al test de TRH y en la RM hipofisaria (presencia de micro/macroadenoma).

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Hipertiroidismo inducido por yodo Se puede presentar tanto en áreas deficitarias como no. Es excepcional y acontece en niños o adolescentes con una patología tiroidea subyacente (EGB, bocio multinodular). Debe pensarse en esta entidad cuando existan antecedentes de administración previa de contraste yodados, en el curso del tratamiento con amiodarona (contienen un 37% de yodo) o por ingesta de alimentos ricos en yodo. El diagnóstico se confirmará por la yoduria elevada. Tirotoxicosis facticia Debe ser sospechada ante la administración de HT que puede ser accidental o presentarse como un síndrome de Munchausen como signo de abuso infantil. Se sospechará ante un hipertiroidismo con elevación aislada de T4 libre,T3 libre habitualmente normal o elevada,TSH frenada,TG disminuida y captación baja en la gammagrafía. Tejido tiroideo ectópico funcional Productor de un hipertiroidismo bioquímico con TG elevada. Puede ser encontrado en el estroma ovárico (teratoma ovárico con tejido tiroideo funcional) y en las metástasis de carcinoma folicular tiroideo. Estas dos situaciones se pondrán de manifiesto con la administración de yodo marcado y captación en ovario y periferia, respectivamente. El hipertiroidismo inducido por hCG (que tiene acción TSH like) se presenta en mujeres embarazadas o ante la presencia de tumores embrionarios productores de hCG. Hipertiroidismo neonatal autoinmunitario – Ocurre en hijos de madres con EGB por una excesiva estimulación del tiroides fetal por el paso transplacentario de TSI maternas. Para dar síntomas, es preciso que la tasa de anticuerpos maternos estén 5 veces por encima de lo normal. – La sintomatología suele aparecer a las pocas horas de vida, pero puede demorarse hasta 7-10 días cuando la función tiroidea del RN permanece suprimida por la medicación antitiroidea tomada por la madre. – Suele ser transitorio. Así, la vida media de los anticuerpos estimulantes maternos en el neonato es de aproximadamente 12 días pero el estímulo tiroideo puede mantenerse durante 3-12 semanas. – El diagnóstico se basará en los antecedentes familiares, T4 libre elevada con TSH frenada y elevación importante de los TSI. Hipertiroidismo neonatal no autoinmunitario – Mutación activadora en el receptor de TSH (esporádica o herencia autosómica dominante).

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Presenta: una prevalencia familiar elevada de bocio difuso o multinodular hiperfuncionante, hipertiroidismo neonatal severo y persistente (no remite espontáneamente), ausencia de oftalmopatía tiroidea, ausencia de anticuerpos estimuladores y de anticuerpos antiperoxidasa y recurrencia del hipertiroidismo tras tiroidectomía subtotal. La edad de aparición varía desde el período neonatal hasta más tardíamente, reflejando la diferente severidad molecular. En la figura 4 se presenta un algoritmo diagnóstico de los hipertiroidismos.

4. TRATAMIENTO 4.1. Enfermedad de Graves Basedow El tratamiento de la EGB presenta tres opciones terapéuticas: antitiroideos orales (ATD), yodo radioactivo y cirugía. No existe unanimidad en cuanto a qué tratamiento elegir y cada una de las opciones tiene ventajas e inconvenientes. Antitiroideos orales – Los ATD orales son el carbimazol (y su metabolito, el metimazol) y el propiltiouracilo (PTU). – Bloquean la incorporación de yodo a los residuos de tirosina de la TG, impidiendo la formación de T4 y T3. El PTU disminuye, además, la conversión periférica de T4 en T3. El efecto inhibitorio que producen es reversible y, se ha sugerido que el metimazol pueda tener un efecto inmunosupresor modulando la autoinmunidad tiroidea. Hay que considerar que los ATD no son un tratamiento curativo, sino que controlan el hipertiroidismo hasta que éste revierte espontáneamente. – La dosis inicial de metimazol es de 0,5-1 mg/kg/día en dos o tres tomas y la del PTU de 5-10 mg/kg/día en tres tomas; se prefiere el uso del metimazol ya que tiene menos efectos secundarios y permite espaciar más las dosis al tener una vida media más larga. La máxima respuesta se alcanza a las 4-6 semanas ya que los ATD no interfieren en la captación de yodo por la glándula ni en la eliminación al torrente sanguíneo de las hormonas formadas. Hasta entonces, el control de los síntomas ha de hacerse con β-bloqueantes tipo propranolol a una dosis de 0,25 a 0,75 mg/kg/dosis (cada 8-12 horas). Los efectos secundarios principales son hipoglucemia y bradicardia. En pacientes con asma, insuficiencia cardíaca o diabetes tipo 1, debe usarse βbloqueantes cardioselectivos, como el metoprolol o el atenolol. – Cuando ceden los síntomas y se ha normalizado la función tiroidea, se ajusta la dosis de ATD según las siguientes opciones: a) ATD en monotoreapia y disminuir la dosis y distanciar la frecuencia de su

Enfermedad de Graves

Alta

Baja

TSI +/– AAT +++

Hashitoxicosis

Captación I123

TSI +++ AAT +/–

Ac. antitiroideos + (bocio)

TSH: baja

Adenoma tóxico bocio multinodular

Nódulos

Adenoma hipofisario

Inducido por yodo TG normal

No bocio

Tiroiditis facticia TG baja

SRHT gen THR

RMN ++ Test TRH –

TSH: N o alta (bocio)

RMN normal Test TRH ++

Mutaciones activadoras Mutaciones GNAS TSHR Sd. McCune-Albright

Tiroiditis

Bocio

Palpación/ecografía gammagrafía

Ac. antitiroideos –

Hipertiroidismo: T4 libre y/o T3 libre elevadas

tico del hipertiroidismo.

Figura 4. Algoritmo diagnós-

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administración (1 dosis cada 12 ó 24 horas) hasta conseguir unos niveles normales de T4; o b) ATD a dosis de bloqueo y asociar L-T4 para normalizar los niveles de T4. No hay evidencia de mayor eficacia de una u otra modalidad. Se desconoce el tiempo ideal de tratamiento. Actualmente, se recomienda un mínimo de 2 años y un máximo de 5 años si no hay aparición de efectos secundarios. La tasa de remisión tras el uso prolongado de ATD es muy variable, en general baja, oscila entre el 25-40% y es menor que en adultos. Los factores predictivos de remisión son: baja severidad del hipertiroidismo, bocio de pequeño tamaño, títulos bajos de TSI que se negativizan pronto durante el tratamiento y la adquisición de eutiroidismo con dosis bajas de ATD. El mayor inconveniente de los ATD es el bajo porcentaje de remisión, la necesidad de un tratamiento prolongado, el incumplimiento y las reacciones adversas que pueden oscilar entre 20-30%. En la infancia los efectos adversos son leves, habitualmente no requieren retirar el tratamiento y suelen ocurrir en los primeros 2-3 meses de tratamiento, pero pueden también aparecer posteriormente. Las complicaciones más temibles son la hepatitis y la agranulocitosis, pero ocurren en un bajo porcentaje de casos (0,4%). La familia debe recibir información de los síntomas de sospecha (ictericia, coluria, acolia, dolor abdominal o dolor de garganta, úlceras orales, fiebre alta, decaimiento) ya que es necesario suspender el tratamiento. En general, el tratamiento con ATD suele ser la opción inicial en pediatría.

Yodo radioactivo – Es un tratamiento simple, barato y con pocos efectos secundarios, que asocia un alto nivel de curación (>90%). – Consiste en la administración por vía oral de yodo radioactivo, generalmente I131 que, tras ser captado por el tiroides, produce la destrucción de las células foliculares. La dosis a administrar depende de la edad, tamaño del tiroides y capacidad de captación de yodo por el tiroides. En la actualidad se recomienda el uso de dosis ablativas (250 a 300 μCi/g de tejido tiroideo) que producen la destrucción tiroidea, desapareciendo el riesgo posterior de cáncer de tiroides y asumiendo la ulterior aparición de un hipotiroidismo. – Si el paciente estaba tomando ATD debe suspenderse su administración 3-5 días antes. La eficacia del tratamiento se produce a lo largo de 6 a 18 semanas y en este tiempo puede ser necesario tratar los síntomas con β-bloqueantes. Pasado ese tiempo, el paciente se hace eutiroideo o hipotiroideo. – Entre los efectos secundarios de este tratamiento, destaca la posibilidad de inducir una tiroiditis que puede exacerbar el hipertiroidismo

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durante 2-3 semanas, a menos que las reservas tiroideas hayan sido deplecionadas previamente con ATD. La experiencia internacional acumulada hasta la actualidad no ha demostrado un mayor riesgo de aparición de neoplasias (carcinoma tiroideo o leucosis), ni un mayor riesgo de malformaciones congénitas para la descendencia o de abortos espontáneos. El I131 está contraindicado durante la gestación y en la lactancia. Debe evitarse su administración en niños menores de 5 años ante el mayor riesgo teórico de inducir cáncer de tiroides u otras neoplasias cuanto menor es la edad del paciente. La respuesta es menor cuanto mayor sea el título de TSI, cuanto mayor sea el tamaño del bocio y si se ha utilizado previamente PTU en lugar de metimazol. Si falla un primer tratamiento, se puede dar una nueva dosis pasados 6 meses.

Cirugía – Consiste en la tiroidectomía total o casi total. – Antes de la cirugía, los pacientes son preparados con ATD durante 1015 días y β-bloqueantes. Opcionalmente, se puede administrar durante 1-2 semanas yodo inorgánico para conseguir una mayor disminución de síntesis hormonal, disminuir la vascularidad glandular y facilitar la involución tiroidea (yoduro potásico o solución de Lugol). – Los efectos secundarios pueden ser importantes (hipoparatiroidismo transitorio o permanente, lesión del nervio recurrente, hipotiroidismo, queloides), aunque, disminuyen significativamente en los centros con experiencia. – La tasa de curación es mayor del 95%. – Sus indicaciones serían la presencia de bocio grande con síntomas locales, falta de respuesta a los ATD y renuncia a la administración de I131, pacientes de corta edad (< 5 años) que no responden a los ATD, mujeres embarazadas con hipertiroidismo severo que no revierte con ATD y en casos de tirotoxicosis muy severas con oftalmopatía importante. En resumen, la pauta de tratamiento debe ser siempre consensuada con la familia (en función de la edad del paciente y de las características de su enfermedad). En general, en pediatría, la primera opción es el tratamiento con ATD. En caso de no remisión o recidiva o aparición de efectos secundarios, se indicaría cirugía si el bocio es muy grande y/o ante la presencia de oftalmopatía severa y, en los demás casos, al finalizar la pubertad (15 años) se propondría tratamiento definitivo con I131. 4.2. Tormenta tiroidea – La crisis tirotóxica o tormenta tiroidea es muy rara en la infancia y suele estar precipitada por cirugía, infecciones, retirada brusca de ATD,

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mal cumplimiento del tratamiento médico o tras el uso de yodo radioactivo (2-8 días) por liberación de hormona tiroidea preformada tras la degeneración folicular tiroidea. Se presenta como un cuadro agudo de hipertiroidismo con fiebre, sudoración profusa, diarrea profusa, hipertensión, taquicardia extrema, agitación que puede llegar a convulsiones y coma. El tratamiento debe iniciarse en una unidad de cuidados intensivos ya que tiene una alta morbimortalidad. Además de las medidas generales (fluidoterapia, monitorización, antitérmicos, sedación, ventilación si es necesario y tratamiento del factor desencadenante), el tratamiento se basa en la administración de ATD a dosis altas. Se prefiere el uso de PTU ya que, además de inhibir la síntesis de hormonas tiroideas, bloquea la conversión de T4 en T3, a una dosis de 15-20 mg/kg/día, cada 6 horas, por vía oral o por SNG, con una dosis máxima de 1.200 mg/día. El metimazol se puede utilizar también a una dosis de 0,8-1 mg/kg/día, cada 8 horas. Los ATD se pueden administrar por vía rectal si la vía oral está contraindicada. El yodo inorgánico inhibe el transporte y la organificación del yodo y bloquea la liberación de HT preformadas. Las soluciones yodadas deben administrarse 1-2 horas después de la primera dosis de ATD. Se puede utilizar la solución de lugol (126 mg de yodo/mL, 1 gota supone aproximadamente 8 mg) a una dosis de 4-6 gotas cada 8 horas o yoduro potásico (SSKI: 1.000 mg/mL, contiene 76,4% de yodo y 1 gota equivale aproximadamente a 38 mg) a una dosis de 3 gotas cada 8 horas; se administra diluido en salino fisiológico por vía oral o rectal. Alternativamente, se puede administrar yoduro sódico por vía IV a una dosis de 0,5 mg. Los β-bloqueantes actúan inhibiendo el sistema nervioso autónomo. El propranolol se administra inicialmente iv a una dosis de 0,01 a 0,1 mg/kg/dosis (máximo, 1 mg/dosis, en 10 minutos, cada 4 horas) hasta conseguir que la FC se normalice, para luego pasar a vía oral a una dosis de 0,5-2 mg/kg/día repartido en 3 ó 4 dosis (la dosis para un adolescente sería de 20-80 mg/cada 4 horas). Este fármaco no debe usarse en caso de insuficiencia cardíaca, ya que disminuye el gasto cardíaco. Además, el propranolol está contraindicado en asmáticos y diabéticos (en estos casos se deberá utilizar β-bloqueantes cardioselectivos). Los corticoides inhiben la liberación de hormonas tiroideas de la glándula tiroides y disminuyen, además, su conversión periférica. Se puede utilizar dexametasona (0,15 mg/kg/dosis cada 6 horas) o hidrocortisona (2 mg/kg/dosis hasta 100 mg/8horas) por vía IV. Con el tratamiento médico se puede normalizar la función tiroidea en 24-48 horas. Una vez estabilizado el paciente, se pueden suspender los corticoides y la solución yodada, manteniendo el PTU y el propranolol.

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4.3. Hipertiroidismo no autoinmune Su tratamiento depende del trastorno causal. Es quirúrgico en los adenomas tiroideos tóxicos autónomos y en los adenomas hipofisarios. El hipertiroidismo no autoinmune familiar por mutación del R-TSH es subsidiario de ablación con radioyodo o de tiroidectomía. 4.4. Hipertiroidismo neonatal – El tratamiento del hipertiroidismo fetal consiste en la administración a la madre de fármacos antitiroideos, preferentemente PTU (150-300 mg/día en tres dosis), buscando la dosis mínimamente eficaz para mantener la frecuencia fetal por debajo de 160 lpm. – El tratamiento del hipertiroidismo neonatal se realiza administrando metimazol (0,5-1 mg/kg/día) o PTU (5-10 mg/kg/día), ambos inicialmente en tres dosis. Las soluciones yodadas son el tratamiento de elección para disminuir rápidamente la liberación de hormonas tiroideas por el bloqueo tiroideo que producen (efecto Wolff-Chaikoff). Se administran al menos 1 hora después del uso de ATD. Se puede usar solución de lugol por vía oral, 1-3 gotas cada ocho horas. Si no se obtiene respuesta suficiente en 24-36 horas, debe aumentarse el fármaco antitiroideo y la solución de lugol en un 50%. – En ocasiones es necesario administrar propranolol (1-2 mg/kg/día) para disminuir la sintomatología cardíaca. Si existe insuficiencia cardíaca instaurada, se suspenderá propanolol y se pautarán digoxina y diuréticos. – El tratamiento suele mantenerse 2-5 meses, en función de la evolución. NÓDULO TIROIDEO Y CÁNCER DE TIROIDES 1. BASES CONCEPTUALES Los nódulos tiroideos (NT) son masas, generalmente de consistencia firme, localizadas y diferenciadas del resto de la glándula tiroides. – La incidencia de NT en la infancia se sitúa entre el 1 y 1,5%. – Su frecuencia aumenta con la edad, sexo femenino, antecedente familiar de patología tiroidea, enfermedad tiroidea previa, exposición previa a radiaciones y carencia de yodo. Una clasificación etiológica de los NT se presenta en la tabla 9. – El hallazgo de un NT constituye un reto respecto a la actitud terapéutica a seguir, porque puede ser la manifestación inicial de un cáncer de tiroides. En efecto, el riesgo de desarrollar un carcinoma tiroideo es 4 veces mayor en el niño que en el adulto. – La incidencia de CT en los NT en niños es de 19,7-31% en función de las series. La anamnesis y la exploración clínica ofrecen unos datos que orientan, pero no aseguran, la malignidad de un NT (Tabla 10).

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TABLA 9. Clasificación etiológica de los NT. Malignos Tumores de origen epitelial

Otros

Carcinoma papilar (75-80%) Carcinoma folicular (10-15%) Carcinoma anaplásico o indiferenciado (3-5%) Carcinoma medular de tiroides Linfoma, sarcoma, histiocitoma, metástasis

Benignos De origen tiroideo

De origen no tiroideo

Quistes (coloide o hemorrágico) Adenomas (papilares, foliculares) Bocio multinodular Tiroiditis (de Hashimoto o subaguda) Hemiagenesia de tiroides Absceso tiroideo Quistes branquiales Quiste del conducto tirogloso Nódulos linfáticos Hemangiomas Neurofribromas Teratoma Lipoma

TABLA 10. Signos y síntomas sospechosos de malignidad en un NT. – – – – – – – – – – – – – – – – –

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Historia familiar de cáncer de tiroides y/o neoplasia endocrina múltiple tipo 2 Historia previa de radiación cervical Historia previa de cáncer (tratamiento previo con radioterapia, quimioterapia) Edad inferior a 20 años o superior a 60 años Sexo masculino con NT solitario NT mayor de 2-4 cm de diámetro NT de aparición reciente y crecimiento rápido y dolor NT de consistencia dura Presencia de adenopatías cervicales - locales Signos de compresión de estructuras vecinas (disfagia, disnea, ronquera o parálisis de cuerdas vocales-laringoscopio) NT fijado a estructuras adyacentes o planos profundos NT con normofunción tiroidea Ausencia de captación en la gammagrafía (NT frío) Ausencia de respuesta al tratamiento con tiroxina (aumenta de tamaño) NT sólido o mixto en la ecografía Concentraciones elevadas de calcitonina Metástasis a distancia

Actualmente se sabe que los NT tradicionalmente considerados de bajo riesgo pueden ser malignos, tal es el caso de los NT no palpables, lesiones quísticas o de los NT en el contexto de bocio endémico o multinodular o con hipertiroidismo.

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El carcinoma diferenciado de tiroides (CT): Es la tercera neoplasia sólida más frecuente en la infancia y adolescencia, con una incidencia anual de 1,75/100.000 y constituye el 0,53% de todas las neoplasias en la infancia. A su vez, la glándula tiroidea es una localización frecuente de segundo tumor en pacientes con antecedentes personales de cáncer previo. La incidencia del CT por sexos es semejante por debajo de los 11 años, pero en adolescentes es más frecuente en la mujer. Entre los factores predisponentes para la aparición de CT destaca la exposición previa a radiaciones. El efecto oncogénico de las radiaciones depende de la dosis y de la edad, siendo los niños menores de 5 años más sensibles que el resto. Haber recibido quimioterapia, también favorece la aparición de CT. Los pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune tienen un mayor riesgo de CT y se ha descrito en ellos la aparición de linfoma tiroideo. En las zonas no deficitarias de yodo, el CT papilar es la forma más frecuente y, en las áreas deficitarias, es el CT folicular. También se involucran factores genéticos relacionados con la activación de protooncogenes y/o la inactivación de genes supresores y/o sobreexpresión de factores estimuladores de la angiogénesis y/o menor expresión de los factores inhibidores angiogénicos. El gen RET es un protooncogén (10q11) directamente relacionado con el carcinoma medular de tiroides (CMT). El CMT, que comprende el 5% de los cáncer de tiroides en la infancia, puede presentarse de manera esporádica o hereditaria (como CMT familiar aislado o como CMT asociado al síndrome de neoplasia endocrina múltiple [MEN] tipo 2A o 2B). El CT se hereda con mucha menos frecuencia que el CMT pero ocasionalmente ( 2 ng/mL (o por encima del punto de corte institucional) y si la ecografía cervical muestra una masa tumoral accesible a cirugía se indicará la resección quirúrgica con dosis ablativa posterior. Si no hay evidencias de restos tumorales por ecografía, se debe suspender la tiroxina y administrar dosis ablativas de yodo radioactivo. - Si los niveles de TG son de 1-2 ng/mL, se debe repetir la TG estimulada periódicamente (6 meses); si se hacen indetectables indican remisión; si permanecen estables se hará seguimiento y si se incrementan se administrará yodo radioactivo y/o cirugía si hay masa detectable. - En sujetos de alto riesgo, se puede recomendar la determinación de TG tras la suspensión de tiroxina y realizar RCT diagnósticos. - En los pacientes con anticuerpos antitiroglobulina positivos, se debe hacer RCT periódicamente (6-12 meses). - En los pacientes con TG elevada y RCT negativo se usarán otras técnicas de imagen (TAC, RM, PET,…) para intentar localizar las metástasis. Las posibles causas de RCT negativo con TG elevada (> 2 ng/mL) son: elevación inadecuada de la TSH, contaminación con yodo (uso de contrastes yodados) y presencia de metástasis microscópicas. La decisión de tratar o no esta situación depende del riesgo de recurrencia (edad, tipo histológico, paciente de bajo o alto riesgo), grado de elevación de la TG, modificación de sus niveles en determinaciones seriadas y grado de respuesta del paciente al tratamiento previo. Si la TG muestra una tendencia al incremento y no se demuestra una localización tumoral se recomienda una dosis ablativa de I131 ajustada a la superficie corporal (100 mCi) con un RCT posterior. - En pacientes por debajo de 10 años, el planteamiento terapéutico es más agresivo ya que presentan un mayor riesgo de recurrencia y de mortalidad. El seguimiento incluiría la realización de RCT y

Patología de la glándula tiroides: hipotiroidismo, hipertiroidismo...

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niveles de TG cada 6 meses en los primeros 18 meses y luego se espaciarán de manera individualizada (1-2 años). - Los pacientes con CT requieren un seguimiento de por vida. Carcinoma medular de tiroides – El CMT deriva de las células parafoliculares (células C), de origen neuroendocrino y sintetizan además de calcitonina, antígeno carcinoembrionario, ACTH, CRF, somatostatina y otros péptidos. Un 20% se presentan como formas familiares de herencia autosómica dominante (bien aislado o asociado a MEN2A o 2B) y el resto de manera esporádica. El MEN2A incluye, además, feocromocitoma e hiperplasia o adenoma de las paratiroides y el MEN2B, feocromocitoma, hábito marfanoide, neuromas múltiples en lengua, párpado, labio, ganglioneuromatosis intestinal y facies tosca (véase capítulo 8). El diagnóstico del CMT se ha realizado clásicamente mediante la elevación de los niveles séricos de calcitonina basal y/o tras estimulación con pentagastrina. Existe una asociación directa entre el oncogen RET (10 q11.2) y el CMT. Por tanto, es obligado estudiar el gen RET ante un caso de CMT, tanto en su forma esporádica como familiar. – El tratamiento de elección es la tiroidectomía total con linfadenectomía compartimental y tratamiento sustitutivo con L-tiroxina. A diferencia del carcinoma diferenciado de tiroides, no está indicado ni RCT ni tratamiento con yodo radioactivo ni dosis supresoras de tiroxina. En función de la extensión del CMT se puede completar el tratamiento con radioterapia. El seguimiento se realiza mediante la determinación de calcitonina (basal y tras estímulo con pentagastrina) y antígeno carcinoembrionario (CEA) a los 6 meses de la cirugía y con pruebas de imagen (ecografía, TAC, Rx tórax). En los pacientes con MEN2A y MEN2B se debe descartar la presencia de feocromocitoma. – El cribado del CMT mediante estudio genético está indicado en los familiares de primer grado a riesgo de padecer la enfermedad. Permite realizar un diagnóstico precoz en los familiares afectos que desarrollarán la enfermedad en un 90% de los casos. La detección de la mutación en familiares obliga a realizar una tiroidectomía total, aún en ausencia de enfermedad, ya que la penetrancia del gen RET es muy alta y el grado de concordancia es casi del 100%. La edad para realizar la tiroidectomía varía en función del tipo de mutación y la relación genotipo-fenotipo: a) mutaciones clase 1 (codones 768, 790, 791, 804 y 891) tienen la forma menos agresiva y se aconseja realizarla antes de los 10 años; b) mutaciones clase 2 (codones 609, 611, 618, 620 y 634) antes de los 5 años; y c) mutaciones clase 3 (codones 883, 918 y 922) tienen la forma más agresiva y se aconseja realizarla en los primeros meses de la vida y antes del año de edad.

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Manual de endocrinología pediátrica

BIBLIOGRAFÍA – Devdhar M, Ousman YH, Burman KD. Hypothyroidism. Endocrinol Metab Clin N Am 2007; 36: 595-615. – Halac I, Zimmermann D.Thyroid nodules and cancers in children. Endocrinol Metab Clin N Am 2005; 34: 725-44. – Mayayo Dehesa E, Santistéban Sanz P, Labarta Aizpún JI, Ferrández Longás A. Hipotiroidismo congénito. En: Pombo M (ed.). Tratado de Endocrinología Pediátrica. 4ª edición. Madrid: McGraw Hill Interamericana; 2009 (en prensa). – Nayak B, Hodak SP. Hyperthyroidism. Endocrinol Metab Clin N Am 2007; 36: 617-56. – Rivkees SA.The treatment of Grave’s disease in children. J Pediatr Endocrinol Metab 2006; 19: 1095-111.

capítulo 10

Alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico: hipocalcemia, hipercalcemia, hipofosforemia, hiperfosforemia, raquitismo, osteoporosis

HIPOCALCEMIA 1. BASES CONCEPTUALES El calcio es el catión más abundante en el organismo y, aunque prácticamente la totalidad del calcio corporal total (98%) se encuentra depositado en el tejido óseo, la fracción libre presente en los líquidos corporales desempeña un papel biológico relevante como cofactor enzimático en un gran número de procesos biológicos y actividades hormonales imprescindibles para mantener la integridad del organismo. La calcemia está regulada con enorme precisión por la actividad de la hormona paratiroidea (PTH) y de la vitamina D. Cuando disminuye el calcio ionizado, las acciones concertadas de PTH y vitamina D incrementan la absorción intestinal de calcio, la liberación de calcio del esqueleto y la conservación renal del mineral. Las concentraciones normales de calcio sérico en el recién nacido oscilan entre 7,6 mg/dL y 10,5 mg/dL (2,1-2,6 mmol/L) y en el lactante y niño mayor entre 9,0 y 10,5 mg/dL. Las concentraciones normales de calcio iónico entre 4,4 y 5,2 mg/dL (1,1 a 1,3 mmol/L). 2. CLÍNICA Las manifestaciones clínicas de la hipocalcemia varían según la edad del paciente, la causa y el tiempo de evolución de la misma. El cuadro clínico general determina fundamentalmente alteraciones neuromusculares, oculares, cardíacas y cutáneas (Tabla 1). Su intensidad es variable y los síntomas pueden ser intermitentes. Habitualmente los síntomas suelen aparecer cuando el calcio iónico disminuye por debajo de 2,5 mg/dL (0,63 mmol/L), equivalente a una calcemia inferior a 7,5 mg/dL. La etiología de la hipocalcemia es amplia y se debe diferenciar entre aquellas que se presentan en el período neonatal (Tabla 2) de las que se manifiestan en el lactante y niño mayor (Tabla 3). 149

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TABLA 1. Sintomatología clínica de la hipocalcemia. Hipocalcemia aguda 1. Síntomas neuromusculares: temblores, hiperreflexia, parestesias, calambres, contracturas musculares (espasmos carpopedales), crisis de tetania, convulsiones focales o generalizadas, parada cardiorrespiratoria por espasmo de la musculatura laríngea. En la tetania latente se pueden poner de manifiesto la presencia del signo de Chvostek (al golpear suavemente el facial por delante del conducto auditivo externo se produce la contracción de la musculatura facial) y el signo de Trousseau (espasmo del carpo después de producir isquemia del antebrazo, comprimiendo la circulación con el manguito del esfingomanómetro durante tres minutos o menos) Hipocalcemia crónica 1. Oculares: catarata subcapsular, edema de papila 2. Cutáneos: piel seca, depilación de cejas, fragilidad ungueal 3. Dentales: retraso aparición de la dentición, hipoplasia de los dientes, dentina irregular, alteraciones del esmalte, caries 4. Circulatorios: intervalo QT alargado en el ECG, insuficiencia cardíaca 5. Neurológicos: pseudotumor cerebri, pérdida de memoria, síndromes regresivos, signos psicóticos 6. Abdominal: abdominalgias, diarreas

TABLA 2. Diagnóstico diferencial de la hipocalcemia neonatal. Hipocalcemia neonatal precoz – – – –

Prematuridad y bajo peso Asfixia Hijos de madre diabética Hiperparatiroidismo materno

Hipocalcemia neonatal tardía (RN > 72 horas) – Déficit materno de vitamina D – Iatrogenia (administración de bicarbonato, fosfato o furosemida, transfusiones) – Hipoparatiroidismo (asociado al S. de Di George y otros síndromes) – Hipomagnesemia – Alcalosis crónica

3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Anamnesis – Historia actual: ¿desde cuándo presenta la clínica?, ¿ha presentado pérdida de conciencia?, ¿cómo es la ingesta alimentaria?. – Antecedentes familiares: trastornos hereditarios del metabolismo fosfo-cálcico, raquitismo/osteomalacia.

Alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico: hipocalcemia...

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TABLA 3. Diagnóstico diferencial de la hipocalcemia del lactante-niño mayor. Hipoparatirodismo Síntesis o liberación disminuida de PTH – Genéticos - H. autosómica dominante, recesiva o ligada a X - Síndrome HDR o Barakat (asociado a sordera y displasia renal). Mutación gen GATA3 - Síndrome de DiGeorge (aplasia o hipoplasia paratiroidea asociada a defectos cardíacos, dismorfia facial, hipoplasia tímica, fisura palatina). Microdeleción en el cromosoma 22q11.2 - Síndrome HRD o Sanjad-Sakati (asociado a retraso mental, facies dismórfica y retardo de crecimiento. Poblaciones de origen árabe). Mutación gen TBCE - Síndrome de Kenny-Caffecy (fenotipo menos marcado que HRD con otoesclerosis e infecciones bacterianas de repetición). Mutación gen TBCE - Enfermedades mitocondriales: 1. S. Kearns-Sayre (oftalmoplejía, degeneración pigmentaria retina y cardiomiopatía) 2. S. MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y accidentes vasculares) 3. Síndrome de déficit de proteína mitocondrial trifuncional (defecto oxidación ácidos grasos, neuropatía periférica y retinopatía pigmentaria) – Autoinmunes - Síndrome autoinmune poliglandular tipo 1 (APECED). Mutaciones gen aire. Asociado a insuficiencia suprarrenal y candidiasis crónica recurrente – Adquiridos - Cirugía tiroidea o paratiroidea - Talasemia mayor (depósito férrico) - Enfermedad Wilson (depósito cúprico) - Infecciones (sepsis gramnegativas, síndrome shock tóxico, Sida) Mutaciones del receptor-sensor del calcio (CaSR): – Hipoparatiroidismo autosómico dominante: aunque algunos pacientes inician la sintomatología clínica en el período neonatal, no es infrecuente que permanezcan asintomáticos con grados moderados de hipocalcemia, y que en situaciones de estrés, como en los procesos febriles, manifiesten convulsiones y crisis de tetania, y que sean falsamente etiquetados de estar afectos de convulsiones febriles Resistencia a la acción de la PTH (pseudohipoparatiroidismo) – Tipo I: determinado por mutaciones del gen GNAS1 que codifica la subunidad alfa de la proteína G acoplada al receptor de la PTH. En esta forma, la síntesis de AMPc en respuesta a la PTH está disminuida - Tipo Ia: herencia autosómica dominante. Está determinado por la incapacidad de activar la actividad adenilciclasa tras la unión de la PTH a su receptor. Presentan fenotipo característico de osteodistrofia hereditaria de Albright (OHA) caracterizado por facies redondeada, cuello corto, talla baja, obesidad, 4º y 5º metacarpianos cortos, calcificaciones subcutáneas y retraso psicomotor. Puede estar presente resistencia a otras hormonas acopladas a proteínas G (TSH, LH, FSH, LHRH) .../...

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TABLA 3. (continuación) Diagnóstico diferencial de la hipocalcemia del lactanteniño mayor. - Pseudopseudohipoparatiroidismo: presentan fenotipo OHA. La calcemia es normal y no presentan resistencia del túbulo renal a la acción de la PTH - Tipo Ib. Presentan hipocalcemia sin acompañarse de las anomalías fenotípicas de OHA. La resistencia está confinada exclusivamente al riñón. La herencia es autosómica dominante y es debido a microdeleciones en el gen STX16 que produce pérdida de metilación en el exón A/B del gen GNAS1. - Tipo Ic. Hace referencia a un grupo de mutaciones del gen GNAS1 que afectan a la unión de la proteína G al receptor de PTH, de tal manera que la actividad intraeritrocitaria de subunidad α es normal. Presentan fenotipo idéntico al tipo Ia – Tipo II. No presentan fenotipo de OHA. Respuesta de AMPc urinario normal o incluso elevado tras la administración de PTH. No es conocido el defecto molecular Hipovitaminosis D – Estados carenciales: ingesta o absorción escasa de vitamina D o síntesis disminuida por exposición solar insuficiente (véase más adelante Raquitismo) – Incremento catabolismo hepático de la vitamina D o de sus metabolitos (anticonvulsivantes) – Errores congénitos de la síntesis de los metabolitos de la vitamina D - Raquitismo vitamino-D dependiente o tipo I. Determinado por mutaciones del gen 1-hidroxilasa CYP27B1 que cataliza la síntesis de calcitriol, el metabolito activo de la vitamina D - Resistencia hereditaria a la vitamina D o tipo II. Mutaciones del gen codificador del receptor de la vitamina (típicamente presentan alopecia) Hipomagnesemia Hiperfosforemia Miscelánea Pancreatitis, administración IV de líquidos que contienen citratos, diuréticos, enemas de fosfato e insuficiencia renal

–

Antecedentes personales: embarazo, parto, problemas en el período neonatal, raza, inmigración, posibilidad de desnutrición, fármacos.

Examen físico – Peso, talla, velocidad de crecimiento, IMC. – Describir fenotipo. – Buscar calcificaciones subcutáneas.

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– – – –

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Palpar área tiroidea. Tensión arterial. Provocar signo de Trousseau/Chvostek. Desarrollo psicomotor.

Pruebas complementarias Calcemia En el plasma, el calcio está presente en tres formas (libre o ionizado, unido a proteínas plasmáticas o formando complejos de unión con el citrato y fosfato) que mantienen el equilibrio dinámico. El calcio ionizado, que aproximadamente representa el 40-50% de la calcemia total, es la fracción biológicamente activa y su determinación debe acompañar siempre a la de la calcemia total. Dado que prácticamente el 45% del calcio sanguíneo circula unido a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (80%); las variaciones en la concentración de la albúmina determinan variaciones notables en la concentración del calcio sérico total sin que por este motivo se produzcan cambios significativos en la concentración del calcio ionizado plasmático. En general, por la disminución de cada gramo/dL de albúmina la fracción de calcio unida a proteínas se reduce en 0,8 mg/dL. Asimismo, la calcemia está influenciada por el pH sanguíneo; los estados de acidosis la incrementan, mientras que la alcalosis la disminuye. El descenso de las concentraciones de calcio iónico determinan sintomatología clínica. Fosforemia Los niveles de fósforo sérico están sujetos a una regulación fisiológica más laxa que los niveles de calcio. En contraposición al calcio, el fósforo presenta variaciones en relación al aporte y contenido del fósforo de la dieta y presenta un ritmo circadiano. El fósforo circula prácticamente libre en la sangre (85%) y está escasamente influenciado, por tanto, por la concentración sérica de las proteínas plasmáticas. Las concentraciones sanguíneas de fósforo son significativamente más altas en los primeros años de la vida y disminuyen progresivamente con la edad. Los valores medios normales en plasma en recién nacidos prematuros son de 7,9 mg/dL (2,6 mmol/L), en recién nacidos a término 6,1 mg/dL (2,0 mmol/L), en niños y adolescentes, 4,6 mg/dL (1,5 mmol/L), y en adultos, 3,5 mg/dL (1,1 mmol/L). Magnesemia Las concentraciones de magnesio en la infancia no difieren excesivamente de los valores de los adultos, aunque durante los dos primeros años de la vida pueden estar ligeramente más elevadas. Los niveles normales de magnesio en el suero oscilan entre 1,6 y 2,4 mg/dL (0,7-1,0 mmol/L).

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Índice calcio urinario/creatinina El cálculo de este índice permite estimar de forma indirecta la utilización renal de calcio, y es de gran utilidad para monitorizar la respuesta al tratamiento de las enfermedades y estados que determinan hipocalcemia. En los recién nacidos y durante el primer año de vida los valores medios de este índice pueden llegar a superar el valor de 0,6. Después del primer año de vida se estima que un cociente superior a 0,2 incrementa el riesgo de depósito de sales cálcicas en el tracto urinario o en el parénquima renal (nefrocalcinosis). Se aconseja efectuar esta determinación en la primera micción de la mañana después del descanso nocturno y en ayunas. Índice de reabsorción tubular de fosfatos (RTP) El riñón es prácticamente el único órgano por el cual el organismo puede eliminar el exceso de fosfato. La fosfaturia es un parámetro de escaso valor diagnóstico ya que está en relación directa con la dieta, por ello es preferible relacionar su cálculo con su aclaramiento renal, lo que permite valorar indirectamente la acción fosfatúrica de la PTH. Es de difícil interpretación cuando la fosforemia no es normal. El valor normal de RTP es del 85-95%. RTP = 100 x (1 - Por x Crs) Ps x Cror Hormonas calciotropas Determinación de PTH plasmática El principal problema metodológico de la determinación de PTH en el suero humano es la heterogeneidad de formas circulantes y fragmentos de la hormona que varían en relación a su actividad biológica e inmunorreactividad (PTH intacta o nativa, fragmentos aminoterminales, fragmentos carboxiterminales). La técnica más empleada para su dosificación es la PTH nativa o intacta, utilizando un método inmunoradiométrico con doble anticuerpo. Los valores normales de niños y adolescentes de edades comprendidas entre 2 y 18 años son de 15-60 pg/mL. Determinación de los metabolitos de la vitamina D La 25(OH)D2 (ergocalciferol) y 25(OH)D3 (calcidiol) son las principales formas de almacenamiento y depósito de vitamina D en el organismo. Estos compuestos precisan su conversión en metabolitos activos, y especialmente en 1,25(OH)2D, para ejercer sus efectos biológicos en los tejidos diana. Las concentraciones plasmáticas de 25(OH)D2 y 25(OH)D3 están primariamente determinadas por la exposición al sol y su aporte alimentario. En las regiones templadas del planeta las concentraciones medias son de aproximadamente 30 ng/mL (rango, 10-50 ng/mL), aunque debe tenerse en cuenta variaciones estacionales, con concentraciones más altas

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a final del verano y más bajas a final del invierno. Los valores inferiores a 10 ng/mL (algunos autores sugieren una cifra inferior a 20 ng/mL) son indicativos de un estado deficitario de vitamina D. En niños normales, la concentración plasmática de 1,25(OH)2D está comprendida entre 25-85 pg/mL, con niveles más altos en el lactante y adolescente, reflejo del incremento de las necesidades de absorción intestinal de minerales en estas épocas de crecimiento rápido. La concentración plasmática de 1,25(OH)2D no varía por la exposición solar. Pruebas funcionales Los escasos estudios funcionales que actualmente son precisos en el diagnóstico etiológico de los estados hipocalcémicos se limitan al estudio de la respuesta del órgano renal a la acción de la PTH, permitiendo diferenciar el estado de hipoparatiroidismo del de pseudohipoparatiroidismo. Test de Ellsworth-Howard Su objeto es el estudio de la sensibilidad del receptor renal a la acción de la PTH. Valora la respuesta fosfatúrica tras la inyección de un extracto de PTH. Protocolo de estudio 1. Para su práctica es preciso la existencia de niveles de calcemia y de vitamina D normales. Debe efectuarse después del ayuno nocturno. 2. A las 7 de la mañana se produce el vaciado de la vejiga urinaria. 3. De las 7 a las 9 de la mañana se debe hidratar al paciente con la ingesta de 200-300 cc de agua. 4. A las 9 horas, extracción basal de sangre para determinar Ca, P, creatinina, PTH y AMPc plasmático y, muestra de en orina para dosificar AMPc. 5. Administración de PARATHAR® (hPTH 1-34) diluida en 10 mL de ClNa al 0,9% en inyección endovenosa lenta durante 2 minutos. Dosis: 3 U/kg peso ó 100 U/ m2, máximo: 200 U. 6. Extracciones a los 5 y 10 minutos de la administración de PTH para determinación de AMPc en plasma. Las muestras de orina se obtienen a los 30 y 60 minutos de la administración de la inyección de PTH y, en ella, se determina AMPc, fosfato y creatinina. 7. El AMPc urinario se expresa en namoles de AMPc por mg de creatinina. 8. Se calcula el índice de RTP. Interpretación En los controles, la hPTH determina el incremento de la concentración de AMPc plasmático hasta 50 nmol/L (valor basal medio: 17 nmol/L) y

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TABLA 4. Diagnóstico diferencial del pseudohipoparatiroidismo.

Tipo

Respuesta Respuesta Resistencia AMPc orina fosfaturia otras Fenotipo a PTH a PTH hormonas Albright Fisiopatología

PHP IA ↓ Pseudo PHP Normal PHP IB ↓

↓ Normal ↓

Sí No No

Sí Sí No

PHP IC

↓

↓

Sí

Sí

PHP II

↑

↓

No

No

Mutación Gsα Mutación Gsα ¿? Mutación Gsαproteínas relacionadas ¿? Mutación Gsαproteínas Proteínas dependientes AMPc

del AMPc urinario hasta 40 nmol/mg C (valor basal medio: 8,4 nmol/mg Cr), y un descenso variable del TRP (0-11,4%, valor medio: 3,6%). Los pacientes afectos de hipoparatiroidismo presentan un incremento del AMPc sérico (valor máximo: 27 nmol/L) y del AMPc urinario (valor máximo: 21 nmol/L), mientras que el descenso del RTP (0-6,9%; valor medio: 1,1%) se solapa con los valores de los controles. En los pacientes afectos de pseudohipoparatiroidismo la respuesta está mucho más atenuada debido a la existencia de receptores defectuosos en los túbulos renales. En la tabla 4 se muestra la clasificación del pseudohipohipoparatiroidismo (PHP) y sus hallazgos diferenciales. Dosificación de la actividad de la proteína Gs eritrocitaria De utilidad en el diagnóstico diferencial entre pseudohipoparatiroidismo Ia, Ib y Ic. Clínicamente, el tipo Ib presenta fenotipo normal con actividad enzimática normal. El Ia y Ic presentan fenotipo Albright con múltiples resistencias hormonales, pero el pseudohipoparatiroidismo Ia tiene una actividad de la proteína Gs eritrocitaria inferior al 75%. Estudio genético de las diferentes formas de hipoparatiroidismo, pseudohipoparatiroidismo y alteraciones del metabolismo de la vitamina D (véase Tabla 2) 1. En la evaluación de un paciente con hipocalcemia, en primer lugar, es preciso confirmar la disminución de la fracción iónica de la calcemia y determinar la albúmina plasmática, especialmente en aquellos pacientes que no presentan tetania. El descenso de la calcemia total puede ser simplemente el reflejo de la reducción de la concentración de proteínas séricas (pseudohipocalcemia). Los pacientes que mani-

*Raquitismo carencial 1,25 (OH)2D *Síndrome malabsorción *Hepatopatía

Normal

Tubulopatía renal

25 (OH)D

Baja

Baja

RTP

Déficit MG++

Alto

Normal o alta

Normal

Bajo

MG++

Bajo

Fósforo

Normal

Alto

Bajo

Raquitismo vit. D Resistente tipo II

Raquitismo vit. D Resistente tipo I

Tipo Ib y Ic Normal

Tipo Ia ⇓

Tipo II Respuesta AMPc ⇑ Fosfaturia ⇓

Actividad proteína Gs

Tipo I Respuesta AMPc ⇓ Fosfaturia ⇓

Infusión PTH exógena

Si es idiopático, buscar enfermedades asociadas

Alto

Nefropatía

PTH

Malnutrición Hepatopatía S. nefrótico Enteropatía

Pseudohipoparatiroidismo

Bajo

Alterada

Normal

Función renal

Baja

Hipoparatiroidismo

Albúmina

Confirmar disminución fracción iónica

Hipocalcemia

tico de la hipocalcemia.

Figura 1. Algoritmo diagnós-

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2. 3.

4.

5.

6.

7.

8.

9. 10.

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fiestan hipoalbuminemia (malnutrición, hepatopatías, enteropatías con pérdida de proteínas y síndrome nefrótico, entre otros) suelen presentar una disminución del calcio sérico total, sin desarrollar manifestaciones clínicas de hipocalcemia. Siempre hay que tener en cuenta la posibilidad de que exista una hipomagnesemia asociada, especialmente si la hipocalcemia no responde al tratamiento de forma adecuada. En presencia de concentraciones plasmáticas de fósforo y magnesio normales debe determinarse el índice de reabsorción tubular de fosfatos. Si este índice está disminuido debe descartarse la existencia de una tubulopatía renal. Cuando el fósforo urinario es normal o bajo debe considerarse el origen nutricional de la hipocalcemia, por déficit en el aporte de calcio, fósforo (especialmente frecuente en recién nacidos prematuros) o de vitamina D. Llegado a este punto, es preciso dosificar la concentración plasmática de 25(OH)D. En el raquitismo carencial los niveles de 25(OH)D están disminuidos, mientras que en los raquitismos vitamina D resistentes la concentración sérica de 25(OH)D es normal. En el raquitismo vitamina D resistente tipo I (por déficit de la enzima 25(OH)D-1alfa-hidroxilasa) los niveles circulantes de 1,25(OH)2D están disminuidos o virtualmente ausentes, mientras que en la resistencia hereditaria a la vitamina D (resistencia de los órganos diana) sus niveles están muy aumentados. La presencia de hipocalcemia e hiperfosforemia obliga a evaluar la función renal. La concentración sérica de urea y creatinina normal excluye a un amplio grupo de pacientes que presentan hipocalcemia e hiperfosforemia debidas a insuficiencia renal. Los hallazgos de laboratorio característicos del hipoparatiroidismo incluyen disminución del calcio sérico y niveles prácticamente normales de fósforo sérico, en un paciente con función renal normal. Generalmente los niveles de PTH están disminuidos o son indetectables. La presencia de niveles detectables de PTH en un paciente hipocalcémico e hiperfosfatémico con función renal normal debe, no obstante, hacer pensar en otra posibilidad disgnóstica alternativa: el pseudohipoparatiroidismo. En esta enfermedad, la hipocalcemia y la hiperfosforemia reflejan una resistencia del órgano diana (riñón y hueso) a la acción de la PTH, más que un déficit de la función glandular. Es posible distinguir el hipoparatiroidismo primario del pseudohipoparatiroidismo, midiendo la respuesta renal a la infusión de PTH exógena. Y, asimismo, entre el pseudohipoparatiroidismo tipo IA, IB y IC dosificando la actividad de la proteína Gs en eritrocitos.

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4. TRATAMIENTO En el tratamiento de la hipocalcemia hay que considerar dos situaciones claramente diferenciadas: la hipocalcemia aguda grave y la hipocalcemia crónica. Hipocalcemia aguda Sintomática (convulsiones, tremulación constante, hallazgos electrocardigráficos): bolo intravenoso de gluconato cálcico al 10% diluido al medio con agua bidestilada a una dosis de 1-2 mL/kg (9-18 mg/kg de calcio elmeneto) a pasar lentamente en 10 minutos con monitorización cardíaca. Se puede repetir este bolo hasta que cese la clínica. Una vez estabilizado el paciente, se recomienda una perfusión continua de gluconato cálcico 10% (1 mL= 9 mg) en suero glucosado al 5% (en neonatos al 10%) a la dosis de 60-80 mg/kg/día en neonatos y de 1.000 mg/m2/día pasado el período neonatal, teniendo en cuenta, que el volumen de gluconato cálcico al 10% no supere el 50% del volumen a administrar con suero glucosado. Si el paciente presenta buena tolerancia oral, inmediatamente se iniciará tratamiento con calcitriol (Rocaltrol®) a la dosis de 4 μg/día (repartido en dos dosis) durante 48 horas, posteriormente, 2 μg/día, para ir descendiendo progresivamente en función de la calcemia. Se recomienda la administración temprana y a altas dosis de calcitriol para ir aumentando la calcemia progresivamente y, paralelamente, disminuir el aporte intravenoso sin posibilidad de recidivas. En situaciones de hipocalcemia resistentes al tratamiento, hay que descartar hipomagnesemia. Si ésta se presenta, hay que administrar sulfato de magnesio al 50% a una dosis entre 25-50 mg/kg, a pasar lentamente en 20-30’, pudiéndose repetir cada 6 horas. Hipocalcemia crónica – Hipocalcemia leve: en pacientes con hipocalcemia leve, es suficiente con la administración de suplementos orales de calcio (dosis: 0,5-1 g de calcio elemento al día). El calcio puede ser aportado en forma de carbonato cálcico, gluconato cálcico o lactato cálcico, en dosis fraccionadas administradas con las comidas para mejorar la absorción. – Hipocalcemia moderada: además de suplementos orales de calcio (0,5-1 g/día) se pautará tratamiento con calcitriol (Rocaltrol® comprimidos 0,25 y 0,5 μg) a la dosis de 0,02-0,04 mg/kg/día repartidos en dos dosis. Otra posibilidad de tratamiento es el alfacalcidiol (Etalpha® got 2 μg/mL), cuya rapidez de acción es menor al calcitriol, pero con la ventaja de tener una vida media mayor (se administra cada 24 horas). En ambos casos es preciso ajustar la dosis de calcitriol, según los niveles de calcio sérico y urinario, que deben mantenerse en el rango bajo de la normalidad con objeto de evitar el desarrollo de hipercalciuria, nefrocalcinosis y litiasis renal. En presencia de hipercalce-

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mia y de calciuria superior a 4 mg/kg/día debe suspenderse el tratamiento y reinstaurarlo a dosis un 20% más bajas cuando se haya normalizado la calcemia. HIPERCALCEMIA 1. BASES CONCEPTUALES La hipercalcemia se define como la presencia de concentraciones de calcio sérico superiores a 10,5-11,0 mg/dL, y está, en general, determinada por el incremento de la afluencia del calcio procedente del tracto gastrointestinal o del tejido óseo al espacio extracelular, llegando a exceder la capacidad de excreción renal, o por situaciones en las que existe un incremento de la reabsorción renal tubular de calcio. Aunque el riñón y el aparato digestivo, mediante la actividad de la PTH y de la vitamina D, están muy directamente involucrados en la regulación de la homeostasis fosfocálcica del organismo, el incremento neto de la liberación del calcio depositado en el tejido óseo es habitualmente la causa primaria de la hipercalcemia. Son excepcionales los trastornos que determinan hipercalcemia por hiperabsorción de calcio intestinal o renal. El diagnóstico de la hipercalcemia es difícil ya que la sintomatología clínica es vaga y poco específica, por lo que, frecuentemente, su identificación es producto de un hallazgo casual en una analítica sanguínea de rutina. Los estados de hipercalcemia infradiagnosticados tienen importantes consecuencias clínicas, incluso las formas moderadas de hipercalcemia (concentraciones plasmáticas entre 11 y 12 mg/dL), ya que determinan complicaciones a largo plazo (nefrocalcinosis, osteopenia y fracturas patológicas). Por este motivo es importante reconocer, tratar y seguir adecuadamente a estos pacientes. La hipercalcemia afecta a todos los grupos de edad pediátrica. La incidencia actual de hipercalcemia en los niños es desconocida, auque es mucho menos frecuente que en los adultos. En los adultos, afecta a entre el 0,1 y el 1% de la población. El hiperparatiroidismo primario es la causa más frecuente de hipercalcemia en la población adulta no afecta de neoplasia, seguida de la hipercalcemia transitoria. 2. CLÍNICA Los síntomas de hipercalcemia aparecen en la Tabla 5. La etiología de la hipercalcemia es muy dilatada y, difiere ampliamente con relación a la edad de presentación, siendo aconsejable diferenciar las causas que se manifiestan en el período neonatal (Tabla 6) de las que se presentan en el niño mayor y adolescente (Tabla 7). La hipercalcemia neonatal es poco frecuente, aunque puede ser causa de importantes y graves secuelas (parálisis cerebral, fracturas óseas). La causa más frecuente de hipercalcemia neonatal es la iatrogénica, causada por el aporte exce-

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TABLA 5. Sintomatología de la hipercalcemia. – Gastrointestinal: estreñimiento, anorexia, náuseas y vómitos, pirosis retroesternal, úlcera péptica, pancreatitis – Renales: poliuria, nicturia, polidipsia, hipercalciuria, nefrocalcinosis, nefrolitiasis, insuficiencia renal – Sistema nervioso central: letargia, apatía, fatiga, insominio, depresión, psicosis, estupor, coma, pérdida de memoria o de concentración, cefaleas – Neuromuscular: hipotonía muscular, astenia – Musculoesquelético: mialgias, artralgias, osteopenia, fracturas patológicas, osteítis fibrosa quística – Circulatorios: hipertensión arterial, palpitaciones, arritmia, alteración ECG: onda T ancha e intervalo QT corto – Somáticas: pérdida de peso, retraso de crecimiento – Piel: prurito TABLA 6. Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia neonatal. Hipocalcemia materna Disfunción paratiroidea – Hiperparatiroidismo a. Hiperparatiroidismo neonatal severo (mutaciones inactivadoras en homocigosis del receptor-sensor del calcio) b. Hiperparatiroidismo secudario – Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (benigna) – Condrodisplasia metafisaria de Jansen (mutaciones receptor PTH) Trastornos relacionados con la vitamina D – Hipercalcemia neonatal idiopática – Intoxicación vitamina D – Necrosis grasa subcutánea Miscelánea – – – – –

Iatrogenia Síndrome de Williams Hipofosfatasia Hipofosforemia Síndrome pañal azul (malabsorción triptófano)

sivo de suplementos de calcio por vía parenteral. Esta forma de hipercalcemia es transitoria y de intensidad moderada. 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Anamnesis – Historia previa: clínica asociada a hipercalcemia (asintomático, síntomas leves, litiasis renal).

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TABLA 7. Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia del niño mayor. Hiperparatiroidismo primario – No familiar - Adenoma único - Adenomas múltiples - Hiperplasia paratiroidea esporádica - Carcinoma - Síndromes paraneoplásicos (tumores no paratirodeos secretores de PTH) – Familiar - Adenomatosis paratiroidea familiar quística - Neoplasias endocrinas múltiples (MEN) (autosómica dominante) Tipo I (síndrome de Wermer) Tipo IIA (síndrome de Sipple) - Mutaciones gen del receptor-sensor del calcio (autosómica dominante) Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (mutación heterocigota) Hipercalcemia con PTH normal – – – –

– –

Intoxicación vitamina D Hipercalcemia tumoral Necrosis grasa subcutánea Enfermedades granulomatosas (tuberculosis, sarcoidosis)

Antecedentes familiares: patología de paratiroides, litiasis renal, MEN, hipercalcemia idiopática. Antecedentes personales: patología crónica, fármacos.

Examen físico – Peso. – Talla. – Velocidad de crecimiento. – Palpación área del cuello. Pruebas complementarias Metabolismo fosfocálcico Para el diagnóstico de la hipercalcemia será de utilidad solicitar calcio total, calcio iónico, fósforo, fosfatasa alcalina y PTH intacta. Así, el diagnóstico del hiperparatiroidismo primario se establece detectando un nivel de PTH elevado. El fosfato sérico suele ser bajo, pero puede tener un valor normal, especialmente si existe insuficiencia renal. Es frecuente una acidosis metabólica hiperclorémica. En los pacientes en los que se sospeche la posibilidad de hipercalcemia de origen tumoral, se debe de determinar la proteína relacionada con la PTH (PTHrP). En los pacientes portadores de mutaciones en el gen que codifica el receptor-sensor del calcio, las concentraciones plasmáticas de PTH son

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inapropiadamente elevadas para las concentraciones de calcemia, dato que nos permite diferenciar esta forma de hiperparatiroidismo de otras etiologías de hipercalcemia. Radiología En la hipercalcemia secundaria a hiperparatirodismo, los signos radiológicos más habituales son la presencia de erosiones subperiósticas en las falanges,quistes solitarios o múltiples en la osteítis fibrosa y reabsorción de la lámina dura de los alvéolos dentarios.En la bóveda craneal son frecuentes los focos de rarefacción con aspecto ganulado (cráneo en “sal y pimienta”). Cuando la enfermedad está avanzada puede observarse desmineralización ósea generalizada, fracturas patológicas y deformidades esqueléticas. Otras técnicas de imagen La ecografía cervical de alta resolución, la resonancia magnética, la tomografía computarizada y la gammagrafía con tecnecio99-sestamibi son técnicas que permiten la localización de las glándulas paratiroideas si se sospecha la existencia de hiperplasia o de un adenoma paratiroideo. Si estas metodologías no ponen de relieve la existencia de estas lesiones, puede plantearse la práctica de cateterismo venoso de los vasos tiroideos y mediastínicos para la determinación de PTH y la práctica de angiografía digital. Estudio del gen del receptor-sensor del calcio (CaSR) El hiperparatiroidismo grave neonatal se debe a la herencia en homocigosis de dos alelos mutados del gen del receptor sensor del calcio situado en el cromosoma 3. Estas mutaciones son causa de la pérdida de función (inactivadoras) de estos receptores situados en la membrana de las células principales paratiroideas y de los túbulos renales y que en última instancia son responsables del ajuste minuto a minuto de la secreción de PTH a las concentraciones de la calcemia. Los recién nacidos portadores de formas homocigotas presentan las formas clínicas más severas, alcanzando concentraciones de calcio total potencialmente letales (14-20 mg/dL), y manifiestan un cuadro clínico caracterizado por hipotonía severa, desmineralización ósea y retraso del crecimiento. Por el contrario, el estado heterocigoto en estos loci determina un cuadro clínico de mejor pronóstico conocido como hipercalcemia hipocalciúrica familiar. Debido al descenso del número y función de estos receptores, se eleva el punto de ajuste para la supresión por el calcio de la secreción de PTH. De esta forma, las concentraciones de calcio total (11-12 mg/dL) y de calcio ionizado son altas mientras que las concentraciones séricas de PTH suelen ser normales. En el túbulo renal, el descenso en el número y función de estos receptores produce hipocalciuria pero la capacidad de concentración urinaria se acerca a la normal.

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Hipercalcemia PTH

Baja

Alta

-Intoxicación vitamina D -Hipercalcemia tumoral -Otras causas: enfermedades granulomatosas crónicas, linfoma

Calciuria

Normal

Alta

Hipercalcemia hipocalciúrica Hiperparatiroidismo primario familiar benigna -Familiar -Esporádico 1. En la evaluación del paciente con hipercalcemia, el elemento diagnóstico más importante es la determinación de la concentración plasmática de PTH. Los niveles disminuidos de PTH sugieren la posibilidad de intoxicación por vitamina D, la existencia de patología tumoral o de otras enfermedades como la sarcoidosis. 2. El diagnóstico del hiperparatiroidismo primario se confirma por la existencia de niveles muy elevados de PTH y de hipercalciuria, que es un factor de riesgo para la formación de litiasis renal. La combinación de hipercalcemia y de concentraciones plasmáticas de PTH elevadas en presencia de hipo o normocalciuria orienta el diagnóstico de hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna.

Figura 2. Algoritmo diagnóstico de la hipercalcemia.

Estudio del gen MEN-I y del protooncogen RET (véase capítulo 18) El algoritmo diagnóstico de la hipercalcemia puede visualizarse en la Figura 2. 4. TRATAMIENTO Tratamiento médico La urgencia de decidir el inicio del tratamiento en el paciente con hipercalcemia va a depender de la intensidad de la elevación de la calcemia, de la presencia de sintomatología clínica (signos de afectación cardíaca, gastrointestinal o del SNC) y de la causa subyacente. Cuando la hipercalcemia es moderada y el paciente se encuentra asintomático, se puede diferir el inicio del tratamiento hasta que se haya establecido el diagnóstico etiológico. Sin embargo, la presencia de concentraciones plasmáticas de calcio superiores a 14 mg/dL representan una seria amenaza para la vida del paciente, por lo que el tratamiento médico debe iniciarse sin demora, aún en ausencia de diagnóstico definitivo. Primer escalón Debido a que los pacientes con hipercalcemia presentan de forma invariable depleción del volumen extracelular debido a la anorexia y la poliuria mantenida, la primera medida a adoptar debe estar dirigida a conseguir la rehidratación del paciente, preferentemente con suero salino isotónico al 0,9%, con un volumen de aporte que prácticamente doble

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las necesidades basales de líquidos del paciente (3.000 mL/m2) durante las primeras 24-48 horas. Esta medida inicial tiene como objeto restaurar el volumen vascular, incrementar la filtración glomerular renal y conseguir la dilución del calcio plasmático. Conseguida la expansión inicial del volumen vascular, es preciso iniciar la administración de diuréticos de asa como la furosemida a dosis de 1-2 mg/kg/dosis cada 4-6 horas, con objeto de, no sólo promover la eliminación urinaria de sodio y de calcio, sino de prevenir la sobrecarga hídrica. Se debe prestar especial atención a la posibilidad de que se produzcan desequilibrios electrolíticos, por lo que es preciso monitorizar periódicamente las concentraciones plasmáticas de Na+, K+, Cl- y Mg++ y plantear sus oportunas correcciones. En general, la reducción de la calcemia en respuesta a este tratamiento es modesta (puede oscilar entre 0,5 y 2 mg/dL), por lo que es preciso recurrir a otras medidas terapéuticas. Segundo escalón Administración de agentes con capacidad para bloquear de forma efectiva la reabsorción del calcio depositado en el tejido óseo, como la calcitonina a dosis de 4-8 UI/kg cada 6-12 horas por vía subcutánea o intramuscular, o los corticoides (metilprednisolona IV a 2 mg/kg/día) o mediante una combinación de ambos. El efecto hipocalcémico de la calcitonina puede ser transitorio por el desarrollo de taquifilaxia y desaparece al cabo de unos días, aunque sus efectos se pueden prolongar si se administra simultáneamente con corticoides. Entre los efectos secundarios que se derivan del uso de la calcitonina se citan las náuseas, sensación de malestar y las erupciones cutáneas. El empleo de corticoides es de especial interés cuando el mecanismo de producción de la hipercalcemia es debido al aumento de la síntesis de vitamina D (activación de macrófagos) como en la sarcoidosis y en la necrosis del tejido celular subcutáneo. Tercer escalón Cuando se estime que la respuesta no ha sido la adecuada se puede plantear la administración de bifosfonatos, como el pamidronato (dosis única IV de 0,5 a 1 mg/kg en infusión continua de 4-6 horas) o el etidronato (7,5 mg/kg/día). Existen otras posibilidades terapéuticas en las que se tiene menor experiencia: sales de fosfato por vía IV a dosis de 5-10 mg/kg cada 6 horas, de mitramicina (25 μg/kg IV) o finalmente de ketoconazol (disminuye las concentraciones plasmáticas de calcitriol) a dosis de 3-9 mg/kg/día en 3 dosis. Cuarto escalón En situaciones de especial gravedad, con insuficiencia renal o cardíaca o en caso de que el tratamiento no reduzca la calcemia por debajo de

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14 mg/dL, se puede recurrir a la hemodiálisis o diálisis peritoneal con dializados exentos de calcio. Esta maniobra puede determinar inestabilidades hemodinámica y cardiovascular por lo que se debe efectuar bajo monitorización continua en un área de cuidados intensivos. Tratamiento quirúrgico En el hiperparatiroidismo primario está indicada la práctica de una paratiroidectomía subtotal o total con autotrasplante heterotópico. Debe tenerse en cuenta que puede existir glándulas paratiroideas en situación ectópica (timo o mediastino), y que su número puede ser superior a 4 elementos en un pequeño porcentaje de casos. En el postoperatorio inmediato, cerca del 30-40% de los pacientes pueden presentar hipocalcemia postquirúrgica que, en general, es transitoria y que puede atribuirse a la atrición tisular que determina el propio acto quirúrgico o a la existencia de un escaso tejido residual funcionante, siendo preciso administrar gluconato cálcico al 10% por vía endovenosa (1.000 mg/m2/día en perfusión continua) y efectuar controles seriados de calcemia. Si ésta se prolonga por el depósito acelerado de calcio y fósforo en un tejido óseo muy desmineralizado (síndrome del hueso hambriento –bone hungry–), puede ser preciso el tratamiento sustitutivo crónico con calcio y vitamina D (véase tratamiento del hipoparatiroidismo). En los niños con adenomas paratiroideos debe practicarse la resección quirúrgica de la glándula afecta. Debido a que la diferenciación visual operatoria de las glándulas paratiroideas normales o patológicas puede ser muy dificultosa, se recomienda la práctica de biopsia intraoperatoria de todas las glándulas. HIPOFOSFOREMIA 1. BASES CONCEPTUALES La mayor parte del fósforo del organismo se encuentra depositado en el hueso, en los cristales de hidroxiapatita. El fósforo extraóseo, el que se localiza en el espacio extracelular, se encuentra en forma de fosfatos inorgánicos, mientras que el intracelular lo hace en forma de fosfatos orgánicos y está contenido fundamentalmente en los ácidos nucleicos y en los fosfolípidos. Sólo el 10% del fósforo sérico está unido a proteínas, por lo que el 90% es ultrafiltrable. La concentración plasmática de fósforo está determinada primariamente por la capacidad del riñón para excretar el fósforo aportado por la dieta. La excreción renal es tan eficiente en los sujetos normales que se producen mínimas oscilaciones en sus concentraciones plasmáticas a pesar de que se produzcan aportes importantes de fósforo (hasta 4.000 mg/día). Esta respuesta está mediada en parte por la propia capacidad inhibidora que ejerce la hiperfosforemia sobre la expresión y la síntesis de proteínas

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cotransportadoras sodio-fosfato (NPT2a) en las células tubulares proximales del riñón y, al incremento de la secreción de PTH, en respuesta a la disminución de la concentración de calcio iónico secundaria a la formación de complejos solubles de fosfato con el calcio en el plasma. Los estados deficitarios de fósforo determinan el incremento de la expresión génica y la síntesis de nuevas proteínas cotransportadoras en las células tubulares proximales del túbulo renal, reduciendo a la mínima expresión la excreción y la pérdida renal de fosfatos. Los valores de normalidad de la fosforemia varían con la edad del niño y disminuyen de forma progresiva desde el período neonatal (7-8 mg/dL) hasta la edad adulta (2,5-3,5 mg/dL) y han sido expuestos en el apartado de hipocalcemia. 2. CLÍNICA La hipofosforemia, por sí misma, sin depleción de fosfato y, sobre todo, si es de corta duración, no tiene efectos nocivos. La hipofosforemia crónica y que se acompaña de déficit de fosfato puede originar tres cuadros clínicos: osteopenia, miopatía proximal (sin alteración enzimática) y litiasis renal cálcica. En procesos de larga evolución y con estados muy deficitarios de fósforo pueden producirse alteraciones hematológicas (hemólisis eritrocitos, plaquetopenia y disfunción leucocitaria) y rabdomiolisis. En la tabla 8 se muestran las causas más frecuentes de hipofosforemia. 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA El diagnóstico etiológico de la hipofosforemia suele establecerse sin dificultades mediante una historia clínica bien estructurada y dirigida, aunque puede ser el hallazgo casual de un estudio analítico sistemático. La metodología diagnóstica a utilizar va a estar determinada por la sospecha etiológica, aunque la determinación del índice de reabsorción tubular de fosfato en orina de 24 horas o el cálculo de la excreción fraccional de fosfato en una muestra aislada puede ser de gran utilidad para orientar el diagnóstico (pérdida renal o disminución de la absorción digestiva) (véase apartado del Diagnóstico de la hipocalcemia). 4. TRATAMIENTO La hipofosforemia, en términos generales, no traduce sintomatología clínica aparente, a no ser que sus concentraciones plasmáticas sean extremadamente bajas (inferiores a 2 mg/dL). La rabdomiolisis puede manifestarse sólo cuando las concentraciones de fósforo son inferiores a 1 mg/dL. La suplementación con fosfatos debe plantearse en los pacientes con síntomas o que presenten un defecto tubular renal que sea causa de pérdida renal de fosfatos crónica. La administración de fosfato por vía IV es potencialmente peligrosa, ya que puede determinar la precipitación del

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TABLA 8. Diagnóstico diferencial de la hipofosforemia. Redistribucion del fosfato desde el espacio extracelular al intracelular – Incremento de la secreción de insulina, especialmente en las situaciones de renutrición, en la correción de la cetoacidosis diabética – Alcalosis respiratoria aguda – Síndrome del hueso hambriento: tras paratiroidectomía (hiperparatiroidismo) o tiroidectomía Disminución absorción intestinal de fosfato – – – –

Ingesta deficitaria Empleo de antiácidos que contienen aluminio o magnesio Diarrea crónica. Esteatorrea Déficit vitamina D o resistencia vitamina D

Incremento excreción renal – Hiperparatiroidismo primario o secundario – Raquitismo hipofosfatémico familiar (véase apartado de Raquitismo) – Osteomalacia tumoral (tumores de origen mesenquimatoso, en especial el hemangiopericitoma esclerosante, que produce hormonas con capacidad fosfatúrica) – Tubulopatías renales – Enfermedades metabólicas: cistinosis, enfermedad de Wilson, intolerancia hereditaria a la fructosa – Displasia fibrosa/S. de McCune-Albright (producción excesiva de FGF23) – Otros: diuresis osmótica, uso acetazolamida, expansión volumen plasmático

calcio y, ocasionar hipocalcemia, insuficiencia renal y arritmias cardíacas. Las dosis recomendadas son de 0,15 a 0,33 mmol/kg (5-10 mg/kg) cada 6 horas (en caso de utilizar vía oral para evitar riesgos, la dosis será de 2 a 3 mmol/kg/día repartida cada 6 horas). El paciente debe seguir suplementación por vía oral cuando la fosforemia se haya incrementado por encima de 2-2,5 mg/dL. HIPERFOSFOREMIA 1. BASES CONCEPTUALES La hiperfosforemia, por sí misma, no tiene repercusión clínica alguna. Sin embargo, cuando es intensa, y más si su instauración es brusca, provoca la formación de sales de fosfato cálcico, con su precipitación en los tejidos blandos y consumo de calcio. El resultado es la aparición de manifestaciones derivadas de la calcificación de partes blandas y de la hipocalcemia. Se considera que la precipitación se produce cuando el producto fosfocálcico supera la cifra de 70 mg/dL. En la infancia se acepta que existe hiperfosforemia cuando su concentración plasmática es supe-

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TABLA 9. Diagnóstico diferencial de la hiperfosforemia. Disminución de la excreción renal de fosfato – Insuficiencia renal – Incremento reabsorción tubular de fosfato: - Hipoparatiroidismo - Pseudohipoparatiroidismo - Tratamiento con bifosfonatos - Calcinosis familiar tumoral (H. autosómica recesiva). Mutaciones en el gen GALNT3 o FGF-23 Redistribución – Destrucción tisular. - Sídrome de lisis tumoral (quimioterapia de linfomas y leucemias) - Rabdomiolisis – Cetoacidosis diabética – Acidosis láctica Aumento del aporte – Ingesta oral, aporte IV o rectal (enemas de fosfato en el tratamiento del estreñimiento) – Intoxicación por vitamina D

rior a 8 mg/dL. Debe tenerse en cuenta siempre la posibilidad de falsas hiperfosforemias, como la debida a la hemólisis de la muestra de sangre, hiperlipemia o hiperbilirrubinemia. 2. CLÍNICA La calcificación ectópica puede ocurrir prácticamente en cualquier lugar del organismo: pulmón, piel, ojos (“ojos rojos”), alrededor de las articulaciones, vasos, corazón, músculo, cerebro y desde luego en el riñón. La hipocalcemia brusca determinada por la entrada masiva de fosfato en la sangre (rabdomiolisis, síndrome de lisis tumoral, enemas de fosfato) puede aumentar la excitabilidad neuromuscular hasta producir tetania. La hiperfosforemia puede deberse a disminución de la excreción renal de fosfato, al aumento de su aporte o redistribución desde el compartimento intracelular hacia el extracelular. En la tabla 9 se muestran las causas más frecuentes de hiperfosforemia. 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA La historia clínica y el examen físico orientan a establecer el origen de la hiperfosforemia. Las determinaciones bioquímicas y hormonales deben ir dirigidas a determinar la causa subyacente de la hiperfosforemia.

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4. TRATAMIENTO El tratamiento de la hiperfosforemia depende de su causa, de que sea aguda o crónica y de que se asocie a insuficiencia renal o no. En los procesos agudos, y si la función renal es normal, debe forzarse la fosfaturia mediante la administración de suero salino, aunque debe tenerse en cuenta que puede disminuir la calcemia por dilución. La excreción de fósforo puede incrementarse con la administación de inhibidores de la anhidrasa carbónica como la acetazolamida (Edemox®) (15 mg/kg cada 3-4 horas). La hiperfosforemia crónica debe tratarse con restricción dietética de fosfato y con quelantes intestinales de éste. Lo primero se consigue limitando el aporte proteico y, lo segundo, con sales de aluminio, magnesio o calcio. RAQUITISMO 1. BASES CONCEPTUALES El raquitismo es una enfermedad del esqueleto del niño en crecimiento. Es el resultado de una mineralización defectuosa del tejido óseo con presencia excesiva de matriz ósea o tejido osteoide no mineralizado cuya causa primaria es el déficit de vitamina D. Aunque el defecto de la mineralización ósea afecta a todas las zonas de crecimiento óseo, las principales manifestaciones clínicas guardan relación directa con el grado de afectación y participación de los huesos largos del esqueleto. La osificación del molde cartilaginoso preóseo precisa de la existencia de unas concentraciones adecuadas y suficientes de calcio y fósforo para constituir los cristales de hidroxiapatita, la fase mineral del tejido óseo. Por tanto, todas aquellas situaciones que contribuyen a la carencia de uno u otro elemento producen raquitismo, ya sea por falta de aporte, por deficiente absorción digestiva, por pérdida renal excesiva o, finalmente, por defectos en la síntesis o en la actividad de sus agentes hormonales reguladores (Tabla 10). La alimentación aporta cantidades suficientes de calcio y fósforo, siendo el raquitismo por carencia de estos elementos, excepcional y, prácticamente limitado a los recién nacidos prematuros, a los enfermos sometidos a nutrición parenteral exclusiva y prolongada y en aquellas poblaciones sujetas a profundos desequilibrios alimentarios. En el transcurso de los últimos años se ha observado el incremento significativo de los casos de raquitismo carencial en niños y lactantes inmigrantes de piel oscura o de raza negra procedentes del norte de África o del África subsahariana que siguen lactancia materna exclusiva y con escasa exposición solar. 2. CLÍNICA La afectación del esqueleto en el raquitismo es el origen de numerosos signos clínicos comunes al conjunto de los raquitismos que son la

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TABLA 10. Clasificación etiopatogénica del raquitismo. Raquitismo calciopénico – Déficit nutricional de vitamina D: raquitismo carencial – Defectos de la absorción de vitamina D (no asociado a falta de exposición solar) - Malabsorción de vitamina D secundaria a enfermedades gastrointestinales: enfermedad celíaca, insuficiencia pancreática, enfermedad inflamatoria intestinal, resecciones extensas del intestino delgado - Insuficiencia hepática crónica - Enfermedad ósea inducida por anticonvulsivantes – Déficit nutricional de calcio Raquitismos hipofosfatémicos – Carencia de fosfato – Raquitismos hipofosfatémicos familiares: - Raquitismo hipofosfatémico dominante ligado al cromosoma X (mutación gen PHEX) - Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (mutaciones en el gen que codifica el factor de crecimiento fibroblástico 23e [FGF23]) - Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo con hipercalciuria (mutaciones del gen SLC34A3 que determinan disfunción en la síntesis y actividad del cotransportador sodio-fosfato tipo 2a) - Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo sin hipercalciuria (mutación gen DMP1) – Hipofosforemia primaria con hipercalciuria y microglobinuria – Hipofosforemia tumor-dependiente – Hipofosforemia idiopática esporádica Raquitismos por anomalÍas primarias del metabolismo de la vitamina D – Tipo I: déficit de 1-alfa-hidroxilasa – Tipo II: resistencia hereditaria al 1,25 (OH)2D Mixtos – Raquitismo de las tubulopatías - Acidosis renales primitivas - Síndrome de Toni-Debré-Fanconi – Insuficiencia renal crónica: osteodistrofia renal

traducción directa de los trastornos de la mineralización ósea. Junto a éstos puede presentarse otro conjunto de manifestaciones clínicas que son reveladoras de las profundas alteraciones del metabolismo fosfocálcico con relación al músculo y el desarrollo de la dentición (Tabla 11). El algoritmo del diagnóstico diferencial del raquitismo se muestra en el apartado de hipocalcemia.

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TABLA 11. Raquitismo carencial. Principales signos clínicos, radiológicos y biológicos. Signos clínicos – Signos óseos y dentales: nodulaciones epifiseales, rosario raquítico costal, craneotabes (antes de los 6 meses de edad), deformidades óseas (tórax, miembros inferiores), retraso erupción dentaria, defectos esmalte dental – Signos respiratorios: bronconeumonías recurrentes, laringoespasmo – Signos neuromusculares: hipotonía muscular, síndrome convulsivo – Signos cardíacos: arritmias, miocardiopatías Signos radiológicos – Aspecto general: osteopenia, adelgazamiento de corticales, estrías de Looser-Milkman – Metáfisis: alargameinto en cúpula, aspecto roído y desflecado – Epífisis: retraso aparición núcleos de osificación, núcleos epifisarios pequeños y de límites irregulares – Presencia de deformidades óseas: cráneo, tórax, miembros inferiores (coxa vara, genu varo y genu valgo), tibias en sable Signos biológicos – Sangre - Aumento fosfatasas alcalinas - Calcemia normal o disminuida - Fosforemia normal o disminuida - Niveles de 25(OH)D disminuidos (< 10 ng/mL) – Orina - Hipocalciuria - Incremento hidroxiprolina

3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Metabolismo fosfocálcico En el raquitismo carencial los hallazgos bioquímicos incluyen niveles séricos de calcio disminuidos o normales, hipofosforemia y un incremento notable de la actividad fosfatasa alcalina. La elevación de esta enzima –en especial de su fracción ósea– es el reflejo del incremento de la actividad metabólica en el tejido óseo. La concentración plasmática de PTH está siempre elevada en presencia de hipocalcemia. Los niveles circulantes de 25(OH)D están siempre disminuidos en los estados deficitarios de vitamina D. Este metabolito es un marcador excelente de los depósitos corporales de vitamina D, al contrario de los niveles circulantes de 1,25(OH)2D, cuya síntesis va a estar estrechamente regulada. En los estados deficitarios de vitamina D, la hipocalcemia, la hipofosforemia y los niveles aumentados de PTH estimulan la síntesis renal de 1,25(OH)2D de modo que sus niveles circulantes son prácticamente normales e incluso elevados siempre que los depósitos de su sustrato, el 25(OH)D, sean ade-

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Alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico: hipocalcemia... TABLA 12. Estadios evolutivos bioquímicos del raquitismo carencial. Estadios

I

II

III

↓

Normal

↓

Normal o ↓

↓

↓

Fosfatasas alcalinas

↑

↑

↑

Calciuria

↓

↓

↓

PTH

↑

↑

↑

↓

↓

↓

Normal o ↓

Normal o ↓

↓

Calcemia Fosforemia

25(OH)D 1,25(OH)2D

cuados. Como consecuencia del hiperparatiroidismo puede existir, además de la pérdida de fosfatos, pérdida renal de bicarbonato que condiciona acidosis tubular proximal e hiperaminoaciduria generalizada. En función de datos clínicos y biológicos, se describen tres fases evolutivas del raquitismo carencial (Tabla 12). Radiología La presencia de anomalías esqueléticas radiológicas es indicativa de un defecto importante de la mineralización ósea y, en términos generales, la severidad de las lesiones radiológicas de raquitismo está en función de la edad en que se presente la carencia de vitamina D. Las formas de presentación más precoces son las más graves. Sin embargo, con frecuencia preceden a los signos clínicos. La radiografía de la epífisis distal del radio y cúbito y la radiografía de rodillas son particularmente útiles para identificar los cambios más precoces. Las anomalías más características se localizan en las epífisis y metáfisis de los huesos largos. Se aprecia un aumento en la distancia entre el extremo distal de cúbito y radio y el carpo. El excesivo crecimiento del tejido óseo osteoide y la proliferación e hipertrofia de la zona de maduración de los cartílagos de crecimiento da lugar a una imagen en “copa de champán” o de “cúpula” en la epífisis. Las bases metafisarias están ensanchadas con pérdida de nitidez y con aspecto roído y desflecado. Los núcleos de osificación epifisaria son irregulares e imprecisos y su aparición suele ser tardía. Las modificaciones diafisarias sólo aparecen en las formas más evolucionadas de la enfermedad. Se aprecia una disminución de la densidad ósea, con adelgazamiento de las corticales que pueden mostrar imágenes lacunares de reabsorción ósea o bien desaparecer completamente. Las radiografías óseas permiten valorar la importancia de las deformidades óseas: presencia de incurvaciones en las extremidades inferio-

174

Manual de endocrinología pediátrica

res (genu valgo, genu varo o coxa vara) y desplazamiento de las epífisis como consecuencia de la inestabilidad de la zona de maduración hipertrófica del cartílago de crecimiento. También pueden mostrar fracturas óseas en ocasiones con un callo parcialmente mineralizado. Las fracturas en tallo verde, sin desplazamiento perpendicular, se denominan “líneas de Looser-Milkman” y aparecen como zonas radiolucentes, generalmente bilaterales y simétricas, que se localizan en las ramas pubianas, costillas, clavículas y cabezas femorales. La radiografía de tórax muestra el ensanchamiento de la unión condrocostal, correspondiente al rosario costal clínico. Densitometría radiológica (DEXA) Las técnicas de densitometría radiológica de doble energía permiten determinar el depósito de sales minerales en el tejido óseo y pueden ser de utilidad en el diagnóstico precoz del raquitismo antes de que aparezcan los signos radiológicos característicos. El algoritmo diagnóstico del raquitismo se muestra en la figura 3 y ha sido comentado en el apartado de hipocalcemia. En la tabla 13 se muestra una aproximación bioquímica al diagnóstico diferencial de los principales trastornos de la vitamina D y de la PTH. TRATAMIENTO Aporte de vitamina D El tratamiento básico del raquitismo carencial es la vitamina D, pudiendo utilizarse indistintamente la vitamina D2 o D3. Actualmente, se prefiere la administración de D3 (colecalciferol) por vía oral con dosis fraccionadas. Se estima que para restablecer los depósitos de vitamina D del organismo en los pacientes con raquitismo carencial es precisa la administración de 100.000 UI a los recién nacidos y de 500.000 UI a los niños de más de un año de edad. Para los recién nacidos se recomienda la administración de 1.000 UI/día, para los lactantes de edad inferior a un año 3.000 UI/día y, para los niños de más de 1 año, 5.000 UI/día durante 3 meses. El tratamiento con las formas activas de la vitamina D (calcitriol o alfacalcidol) sólo está indicado en caso de hipocalcemia, hasta que ésta remonte. La aparición de los primeros signos de recalcificación metafisaria acontece entre 2 y 3 semanas, aunque la regresión de las deformidades esqueléticas puede demorarse algunos años. La administración de dosis masivas o megadosis de vitamina D, entre 200.000 y 600.000 UI, en dosis única o repartidas en 3 dosis a lo largo de 12 horas, es una alternativa a considerar cuando se sospeche la posibilidad de incumplimiento. La dificultad estriba en la presentación de vitamina D3 (colecalciferol) ya que una solución tiene 2.000 UI/mL y es preciso administrar una gran cantidad de sustancia oleosa. Así, en otros paí-

Alto

Tipo II

Bajo

Tipo I

1,25 (OH)2D

Raquitismo carencial

Raquitismo vitaminorresistente

-Raquitismo hipofosfatémico -Raquitismo hipofosfatémico ligado a X hereditario recesivo con -Raquitismo hipofosfatémico hipercalciuria hereditario dominante -Hipofosforemia tumor dep. -Raquitismo hipofosfatémico recesivo sin hipercalcemia

Alto

Índice calciuria/creatinina

25 (OH) D Normal

Raquitismo hipofosfatémico

Raquitismo calciopénico

Bajo

Ca++ N; P– ↓

Ca++ ↓ o N; P– ↓ o N

Normal

Normal

Alta

PTH

Radiología sugestiva Aumento fosfatasas alcalinas

Raquitismo

Figura 3. Algoritmo diagnóstico del raquitismo.

Alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico: hipocalcemia...

175

176

Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 13. Diagnóstico diferencial de los trastornos más frecuentes de la vitamina D y PTH. Enfermedad

Calcio Fósforo PTHi 25(OH)D 1,25(OH)2D

Raquitismo carencial

↓-N

↓

↑

↓

↓-N-↑

↓

↓

↑

N

↓

Raquitismo resistente tipo II

↓

↓

↑

N

↑

Raquitismo hipofosfatémico ligado a X

N

↓

N

N

↓-N

Raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria

N

↓

N

N

↓

Hipoparatiroidismo

↓

↑

↓

N

↓-N

Pseudohipoparatiroidismo tipo I

↓

↑

↑

N

↓-N

Hiperparatiroidismo primario

↑

↓

↑

N

N-↑

Intoxicación vitamina D

↑

N

↓

≠

N-↑

Hipercalcemia enf. granulomatosas

↑

N

↓

N

↑

Raquitismo pseudocarencial tipo I

ses existe la forma vitamina D3 B.O.N (importado por Pharma Internacional), que son ampollas de 200.000 UI/mL. Aporte de calcio En las formas con desmineralización importante e hipocalcemia moderada, es habitual asociar al tratamiento vitamínico un suplemento de calcio de 500 a 1.000 mg de calcio elemento y día, fraccionado en cuatro tomas durante la fase inicial del tratamiento (1-2 semanas) o hasta la normalización de la calcemia y de la actividad de las fosfatasas alcalinas.Tras esta fase debe asegurarse una dieta equilibrada con un aporte de calcio de 500 a 700 mg/día a través de productos lácteos. Sin este suplemento puede producirse un descenso de la calcemia por la fijación rápida del calcio al hueso por el efecto de la vitamina D suministrada. En caso de hipocalcemia severa, igual o inferior a 8 mg/dL, la suplementación de calcio debe ser obligatoria y administrada de forma continua por vía endovenosa con gluconato cálcico 10% a dosis de 1.000 mg/m2/día (véase Tratamiento hipocalcemia). OSTEOPOROSIS 1. BASES CONCEPTUALES El crecimiento y mineralización del esqueleto óseo es un proceso que se inicia durante el desarrollo fetal y continúa a ritmos diferentes, duran-

Alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico: hipocalcemia...

177

te la infancia y adolescencia, hasta la tercera década de la vida, 20-25 años de edad, momento en el que se alcanza el pico máximo de masa ósea. Factores genéticos, nutricionales, hormonales y estilos de vida desempeñan un papel determinante de la mineralización del esqueleto. En consecuencia, las patologías crónicas que afecten a estos factores durante la infancia y adolescencia pueden ser condicionantes de una deficiente o insuficiente mineralización ósea y, ser responsables de estados de osteopenia que incrementen el riesgo de desarrollar patología osteoporótica en edades tempranas o tardías de la vida. La osteoporosis ha sido definida por la OMS como una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por una disminución de la masa ósea y un deterioro de la arquitectura microscópica del tejido óseo que incrementa la fragilidad ósea y la susceptibilidad a padecer fracturas óseas. En poblaciones adultas, la osteoporosis se define desde un punto de vista clínico con relación al valor de la densidad ósea (DMO) obtenida mediante densitometría radiológica de doble energía (DEXA), ya que esta metodología ha demostrado una gran fiabilidad para predecir el riesgo de fractura. En este sentido, se define la osteoporosis cuando los valores de DMO obtenidos son inferiores a –2,5 DE con relación al valor medio de la DMO máxima alcanzada por un adulto joven (pico de masa ósea), y la osteopenia cuando estos valores están comprendidos entre –1 y –2,5 DE. Debido a que en las poblaciones pediátricas no se ha llegado a establecer esta relación causal directa, algunos autores opinan que sería más apropiado hablar de estados de masa ósea disminuida durante la infancia y la adolescencia. En la tabla 14 se muestra la clasificación de la osteoporosis en la edad pediátrica. 2. CLÍNICA En los pacientes con osteoporosis, además de los signos y síntomas específicos de la afectación ósea, deben buscarse estigmas de enfermedad crónica (Tabla 15). 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Evaluación radiológica del esqueleto La radiología convencional detecta cambios de la masa ósea sólo después de modificaciones notables (pérdida de un 30-40% de la masa ósea). No tienen carácter cuantitativo y no son precisos para una exacta valoración de la masa ósea. De todos modos, sigue siendo un elemento útil en el conocimiento de la naturaleza, gravedad y extensión de la enfermedad ósea. Algunos ejemplos de las anomalías que pueden encontrarse en un estudio radiológico incluyen las alteraciones de su densidad, estructura, tamaño y forma de los huesos y cuerpos vertebrales, junto a la detección del ensanchamiento de las placas epifisarias de crecimiento y presencia de fracturas óseas.

178

Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 14. Clasificación de la osteoporosis en la edad pediátrica. Osteoporosis primaria – Osteogénesis imperfecta - Tipo I – Dominante con escleróticas azules - Tipo II – Letal perinatal - Tipo III – Neonatal no letal - Tipo IV – Dominante con escleróticas blancas y presentación tardía – Osteoporosis juvenil idiopática (frecuencia:1/100.000, se presenta característicamente al inicio de la pubertad con dolor de espalda, trastornos de la marcha y fracturas vertebrales por compresión. Existe un defecto en la actividad de la formación ósea. Se ha descrito la existencia de mutaciones heterocigotas en el gen que codifica la proteína relacionada con el receptor de LDL [LRP5, low-density lipoprotein receptor-related protein]) – Síndrome de pseudoglioma y osteoporosis: asocia osteoporosis, usualmente con fracturas vertebrales por compresión, cambios inflamatorios en el humor vítreo que simulan un glioma retiniano, anomalías vitrorretinales, cataratas, ceguera, hipotonía muscular y microcefalia. Está determinada por mutaciones en homocigosis con pérdida de función del gen del receptor LRP5 – Síndrome de Bruck: herencia autosómica recesiva. Asocia fenotipo de osteogénesis imperfecta y presencia de contracturas múltiples de las articulaciones de codos y rodillas, pterigium y pies equinovaros – Hipofosfatasia – Enfermedad Paget juvenil (hiperfosfatasia idiopática). Herencia autosómica recesiva – Síndrome de Cole-Carpenter: osteoporosis, talla baja, craniosinostosis, hidrocefalia y proptosis Osteoporosis secundaria – Trastornos nutricionales - Síndromes de malabsorción intestinal (fibrosis quística de páncreas, enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, déficit de lactasa intestinal) - Dietas carenciales para el tratamiento de la obesidad - Anorexia nerviosa - Bulimia nerviosa – Defectos en la absorción y síntesis de vitamina D - Deprivación nutricional - Hepatopatías crónicas - Fármacos anticonvulsivantes - Defectos congénitos de la síntesis y del receptor de la vitamina D - Insuficiencia renal crónica – Secundaria a trastornos endocrinológicos - Hipogonadismo - Disgenesia gonadal - Déficit de hormona del crecimiento - Diabetes mellitus - Hipertiroidismo - Hiperparatiroidismo - Síndrome de Cushing .../...

Alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico: hipocalcemia...

179

TABLA 14. (continuación) Clasificación de la osteoporosis en la edad pediátrica. – Enfermedades de base inflamatoria - Artritis crónica juvenil - Lupus eritematoso - Dermatomiositis - Enfermedad inflamatoria intestinal – Secundaria al empleo prolongado de fármacos y otros agentes inhibidores de la mineralizacion ósea - Corticosteroides: asma bronquial, síndrome nefrótico, leucemias, artritis - Citostáticos - Otros agentes: diuréticos, neurolépticos, teofilina, antagonistas del calcio, anticoagulantes, ciclosporina, aluminio, difosfonatos – Estilos de vida - Culto a una imagen corporal extremadamente delgada, especialmente en el sexo femenino - Deportistas de élite (corredoras de maratón, gimnasia rítmica) - Inmovilizaciones prolongadas (parálisis cerebral, lesiones espinales) – Secundaria a defectos del colágeno - Síndrome de Ehlers-Danlos - Síndrome de Marfan – Asociada a alteraciones cromosómicas y genéticas - Síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, reduplicaciones cromosómicas, síndrome de Down – Asociada a alteraciones metabólicas - Homocistinuria, hipofosfatasia hereditaria, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, enfermedad de Menkes

TABLA 15. Manifestaciones clínicas de la osteoporosis en la edad pediátrica. – – – – – –

Dolores óseos Deformidades esqueléticas (cifoescoliosis) Retraso del crecimiento Laxitud de piel y ligamentos Diátesis hemorrágica cutánea a mínimos traumatismos Fracturas óseas ante traumatismo mínimo (especialmente de extremidades inferiores) – Fracturas y compresiones vertebrales – Trastornos de dentinogénesis y escleras azuladas en la osteogénesis imperfecta – Trastornos auditivos. Sordera

Metabolismo fosfocálcico En la mayoría de pacientes con osteoporosis no suelen encontrarse alteraciones bioquímicas de los parámetros habituales del metabolismo fosfocálcico (calcio, fósforo, fosfatasa alcalina, PTH y vitamina D).

180

Manual de endocrinología pediátrica

Marcadores bioquímicos de metabolismo óseo Existe un gran número de marcadores bioquímicos de aposición y reabsorción ósea que son de escaso interés diagnóstico, pero que son extremadamente útiles en la valoración de la respuesta al tratamiento de la osteoporosis. Los marcadores de formación ósea son la fosfatasa alcalina (especialmente la fracción ósea), la osteocalcina y el propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I. Entre los marcadores de resorción ósea, el cociente urinario calcio/creatinina, la hidroxiprolina urinaria, los telopéptidos del colágeno (piridinolina y deoxipiridinolina) y la fosfatasa ácida resistente al tartrato. Densitometría radiológica de doble energía (DEXA) La densidad mineral ósea puede ser evaluada en columna lumbar, de cadera o de la totalidad del esqueleto. Los resultados son expresados como gramos de hidroxiapatita/cm2. Esta metodología supone una mínima exposición a rayos X. El Servicio de Endocrinología Infantil del Hospital Vall D’Hebron ha publicado los valores de referencia de densidad mineral ósea de lactantes, niños y adolescentes sanos en nuestro medio (Tablas 16-22). Biopsia ósea El examen directo del tejido óseo mediante biopsia ósea se efectúa excepcionalmente en los pacientes con osteoporosis, aunque puede ser de gran utilidad diagnóstica en pacientes con lesiones esqueléticas poco frecuentes o con fracturas osteoporóticas sin evidencia de una causa secundaria. Se obtienen generalmente de cresta ilíaca bajo anestesia general. Estudio genético El análisis mutacional de los genes COL1A1 y COL1A2 que codifican para el colágeno tipo 1 permiten poner de manifiesto la existencia de mutaciones en cerca del 90% de los pacientes con osteogénesis imperfecta. Dado que su coste económico es muy elevado, su estudio debería restringirse a pacientes en los que la causa de la osteoporosis es desconocida y el diagnóstico de osteogénesis imperfecta no puede establecerse de forma precisa con criterios clínicos. De forma alternativa, el cultivo de fibroblastos procedentes de biopsia de piel puede poner de manifiesto anomalías cualitativas o cuantitativas del colágeno tipo I. Todavía está por definir la importancia de las mutaciones del gen LRP5 en la osteoporosis idiopática. 4. TRATAMIENTO Las siguientes medidas pueden ser de ayuda en el tratamiento de la osteoporosis pediátrica:

181

Alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico: hipocalcemia... TABLA 16. Valores de CMO, DMO y DMOv en columna lumbar en lactantes y niños de sexo masculino de edades comprendidas entre los 0 y 4 años y con crecimiento normal.

Grupo de edad

n

0-1,5 meses 1,5 - 3 meses 3 - 6 meses 6 - 12 meses 12 - 18 meses 18 - 24 meses 24 - 30 meses 30 - 36 meses 36 - 42 meses 42 - 48 meses

5 5 8 8 6 8 10 6 6 7

CMO (g)* M DE 1,20 1,02 1,40 1,60 1,56 2,87 2,95 3,38 2,85 3,65

0,69 0,72 0,85 1,15 1,46 1,99 1,77 2,16 0,25 0,75

DMO (g/cm2) M DE

DMOv (g/cm3) M DE

0,20 0,24 0,23 0,29 0,34 0,45 0,50 0,49 0,52 0,59

0,089 0,109 0,110 0,153 0,187 0,171 0,224 0,207 0,223 0,243

0,05 0,05 0,03 0,07 0,04 0,06 0,08 0,09 0,07 0,04

0,024 0,064 0,415 0,073 0,044 0,051 0,054 0,048 0,041 0,026

*Medido en gramos de hidroxiapatita.

TABLA 17. Valores de CMO, DMO y DMOv en columna lumbar en niños y adolescentes de sexo masculino y con crecimiento normal.

Grupo de edad

n

4 - 5 años 5 - 6 años 6 - 7 años 7 - 8 años 8 - 9 años 9 - 10 años 10 - 11 años 11 - 12 años 12 - 13 años 13 - 14 años 14 - 15 años 15 - 16 años 16 - 17 años 17 - 18 años 18 - 19 años 19 - 20 años 20 - 21 años

11 16 9 9 13 12 8 10 13 7 9 14 10 6 20 17 31

CMO (g)* M DE 4,205 4,838 6,088 6,647 7,183 7,390 7,330 7,906 8,812 10,372 12,618 14,822 16,521 18,076 19,039 22,892 23,011

1,01 0,57 0,70 1,14 0,80 0,72 0,89 0,74 1,13 2,68 3,42 4,35 2,61 3,15 3,22 1,61 3,36

DMO (g/cm2) M DE 0,620 0,640 0,670 0,700 0,710 0,735 0,750 0,785 0,865 0,960 1,050 1,110 1,150 1,170 1,190 1,210 1,220

0,07 0,08 0,08 0,08 0,08 0,08 0,09 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,11 0,11 0,10 0,12 0,12

n 12 14 10 11 14 11 11 9 13 10 15 14 10 11 37

DMOv (g/cc) M DE 0,22 0,22 0,22 0,23 0,23 0,23 0,23 0,25 0,27 0,27 0,27 0,30 0,30 0,30 0,30

0,02 0,03 0,03 0,02 0,02 0,02 0,02 0,03 0,03 0,03 0,06 0,03 0,02 0,02 0,04

182

Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 18. Valores de DMO, CMO y DMOv en columna lumbar en niños y adolescentes de sexo femenino de edades comprendidas entre los 0 y 4 años y con crecimiento normal.

Grupo de edad

n

0-1,5 meses 1,5 - 3 meses 3 - 6 meses 6 - 12 meses 12 - 18 meses 18 - 24 meses 24 - 30 meses 30 - 36 meses 36 - 42 meses 42 - 48 meses

4 5 5 13 10 7 13 7 7 7

CMO (g)* M DE 1,01 1,57 1,54 2,36 2,46 2,83 3,31 4,04 4,13 3,34

0,46 0,73 0,91 1,33 1,62 1,98 1,97 2,89 2,34 0,47

DMO (g/cm2) M DE 0,17 0,21 0,26 0,29 0,40 0,41 0,44 0,49 0,55 0,57

DMOv (g/cc) M DE

0,02 0,05 0,03 0,05 0,06 0,11 0,06 0,10 0,04 0,06

0,07 0,890 0,123 0,118 0,180 0,175 0,175 0,191 0,213 0,236

0,012 0,033 0,044 0,040 0,050 0,065 0,046 0,048 0,038 0,035

*Medido en gramos de hidroxiapatita.

TABLA 19. Valores de CMO, DMO y DMOv en columna lumbar en niños y adolescentes de sexo femenino de 4 a 21 años y con crecimiento normal.

Grupo de edad

n

4 - 5 años 5 - 6 años 6 - 7 años 7 - 8 años 8 - 9 años 9 - 10 años 10 - 11 años 11 - 12 años 12 - 13 años 13 - 14 años 14 - 15 años 15 - 16 años 16 - 17 años 17 - 18 años 18 - 19 años 19 - 20 años 20 - 21 años

6 14 8 12 9 13 15 5 9 6 7 14 9 14 10 6 21

CMO (g)* M DE 3,663 4,476 5,055 5,477 5,255 7,387 7,970 8,728 10,724 13,054 13,722 13,081 16,936 15,376 15,994 15,333 15,834

0,50 0,46 0,68 0,68 0,83 1,21 0,96 1,36 0,94 2,32 2,75 2,15 4,64 1,71 1,82 1,98 2,20

*Medido en gramos de hidroxiapatita.

DMO (g/cm2) M DE 0,620 0,640 0,670 0,700 0,750 0,785 0,820 0,880 0,970 1,070 1,090 1,111 1,130 1,150 1,170 1,185 1,200

0,07 0,08 0,08 0,08 0,08 0,09 0,09 0,09 0,09 0,10 0,10 0,10 0,10 0,11 0,11 0,12 0,12

n 11 14 8 11 11 12 14 8 14 9 10 10 8 10 29

DMOv (g/cc) M DE 0,24 0,24 0,25 0,26 0,26 0,27 0,27 0,27 0,28 0,31 0,31 0,33 0,34 0,33 0,33

0,02 0,02 0,03 0,02 0,02 0,03 0,02 0,03 0,03 0,04 0,03 0,04 0,04 0,04 0,04

183

Alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico: hipocalcemia... TABLA 20. Cambios puberales de DMO (g/cm2) en columna lumbar (L2-L4) en niños y niñas de acuerdo con los estadios de Tanner. Estadio puberal de Tanner

n

Niños M

DE

n

Niñas M

DE

II III IV Adultos

7 7 7 31

0,740 0,802 1,020 1,220

0,03 0,06 0,09 0,12

6 7 7 21

0,784 0,831 1,029 1,200

0,03 0,07 0,14 0,12

TABLA 21. Valores de DMO femoral en niños y adolescentes de sexo femenino de 9 a 20 años y con crecimiento normal (n = 850).

Grupo de edad 9 - 10 años 10 - 11 años 11 - 12 años 12 - 13 años 13 - 14 años 14 - 15 años 15 - 16 años 16 - 17 años 17 - 18 años 18 - 19 años 19 - 20 años

n 21 41 49 59 75 113 113 104 104 90 81

C. de fémur M DE 0,744 0,780 0,852 0,877 0,890 0,946 0,935 0,964 0,940 0,923 0,946

0,07 0,09 0,09 0,10 0,10 0,13 0,12 0,12 0,12 0,13 0,12

T. de Ward M DE 0,736 0,768 0,852 0,867 0,886 0,943 0,927 0,966 0,928 0,923 0,941

0,07 0,11 0,11 0,11 0,13 0,16 0,14 0,14 0,15 0,16 0,15

Tr. Mayor M DE 0,647 0,655 0,709 0,745 0,750 0,776 0,766 0,766 0,750 0,740 0,750

0,08 0,08 0,09 0,09 0,11 0,12 0,11 0,11 0,12 0,13 0,12

1. Analgesia adecuada para las fracturas óseas. 2. Fisioterapia, intervenciones ortopédicas y terapia ocupacional cuando sea necesario. 3. Aporte óptimo de calcio y vitamina D de origen nutricional. Valorar la administración de suplementos farmacológicos cuando se estimen precisos. 4. Tratamiento efectivo de la enfermedad de base. 5. Si la osteoporosis es secundaria al uso de corticoides, debe intentarse reducir la dosis a la mínima dosis terapéutica, considerando la administración a días alternos o utilizar aquéllos con mínimos efectos secundarios. 6. Inducción de la pubertad con dosis bajas de testosterona o estrógenos si existe retraso puberal. 7. Administración de bifosfonatos: el pamidronato (Aredia®, Linoten®) por vía IV: es el fármaco más ampliamente utilizado en pediatría para

184

Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 22. Valores de DMO femoral en niños y adolescentes de sexo masculino de 9 a 20 años y con crecimiento normal (n = 432).

Grupo de edad

n

9 - 10 años 10 - 11 años 11 - 12 años 12 - 13 años 13 - 14 años 14 - 15 años 15 - 16 años 16 - 17 años 17 - 18 años 18 - 19 años 19 - 20 años

11 33 41 43 51 54 56 45 36 35 27

C. de fémur M DE 0,842 0,848 0,893 0,862 0,908 0,992 0,978 0,972 1,026 1,020 1,009

0,06 0,07 0,09 0,09 0,13 0,15 0,13 0,14 0,13 0,14 0,14

T. de Ward M DE 0,891 0,861 0,901 0,859 0,910 0,995 0,969 0,962 1,017 1,003 0,991

0,08 0,10 0,12 0,13 0,14 0,17 0,14 0,15 0,15 0,16 0,16

Tr. Mayor M DE 0,726 0,725 0,758 0,736 0,777 0,857 0,821 0,821 0,884 0,874 0,859

0,06 0,07 0,09 0,08 0,12 0,15 0,13 0,14 0,14 0,13 0,15

TABLA 23. Pauta de administración del pamidronato IV Edad (años)

Dosis

Frecuencia

< 2,0

0,5 mg/kg/día - 3 días

Cada 2 meses

2,0-3,0

0,75 mg/kg/día - 3 días

Cada 3 meses

> 3,0

1,0 mg/kg/día - 3 días (dosis máxima: 60 mg/día)

Cada 4 meses

el tratamiento de la osteoporosis grave. La pauta de administración recomendada se muestra en la tabla 23. La administración endovenosa debe efectuarse lentamente (3-4 horas) y en dilución 1:10 en suero salino isotónico o solución de dextrosa. Aunque se recomienda su administración en ciclos de 3 días cada 2-4 meses, otros autores abogan por la administración de una dosis única cada 3-4 semanas. Los efectos secundarios más habituales de la infusión son la reacción febril, náuseas, dispepsia, esofagitis, abdominalgia, diarrea, sangrado gastrointestinal, conjuntivitis e iritis. Es aconsejable monitorizar la calcemia al finalizar la infusión. Está parcialmente contraindiciado su empleo en el reflujo gastroesofágico y no debería utilizarse en pacientes con acalasia o estenosis esofágica. El alendronato (Fosamax® diario o semanal) por vía oral en dosificación diaria o semanal tiene una potencial indicación en las osteopenias moderadas, fundamentalmente inducidas por corticoides, aun-

Alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico: hipocalcemia...

185

que su seguridad a largo plazo en la infancia y adolescencia es desconocida. BIBLIOGRAFÍA –

– – – – – –

Del Río L, Carrascosa A, Pons F, Gussinyé M,Yeste D, Domenec FM. Bone mineral density of the lumbar spine in caucasian mediterranean spanish children and adolescents. Changes related to age, sex and puberty. Ped Res 1994; 35: 362-6. Kruse K. Vitamin D and parathyroid. En: Ranke MB (ed.). Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. 3ª edición. Karger, Basel; 2003. p. 241-58. Shaw NJ. Osteoporosis in paediatrics. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2007; 92: 169-75. Singh J, Moghal N, Pearce SH, Cheetham T. The investigation of hypocalcaemia and rickets. Arch Dis Child 2003; 88: 403-7. Xu W. Hypercalcemic disorders. En: Moshang Th (ed.). Pediatric endocrinology. The requisites in pediatrics. Mosby Inic; 2005. p. 227-39. Yeste D, Carrascosa A. Raquitismos. En: Pombo M (ed.). Tratado de endocrinología pediátrica. 4ª edición. Madrid: McGraw- Hill; 2009 (en prensa). Yeste D, Carrascosa A. Raquitismo carencial en la infancia: análisis de 62 casos. Med Clín (Barc) 2003; 121: 23-7.

capítulo 11

Diabetes insípida central y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética

1. BASES CONCEPTUALES El balance hídrico está sometido a un estrecho control, merced a la participación de varios sistemas reguladores: a) hormona antidiurética (ADH o vasopresina); b) sistema renina-angiotensina-aldosterona (sensible a los cambios de volumen); c) péptido natriurético atrial (regulado por cambios de presión en la aurícula izquierda). De todos ellos, el principal regulador es la ADH. Ésta, es un péptido (gen AVP-NPII, cromosoma 20p13) sintetizado en las neuronas magnocelulares de los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo, que la transportan a lo largo de sus axones hasta la neurohipófisis, donde se acumula en forma de gránulos hasta su secreción. Los principales mecanismos reguladores de la secreción de ADH son la osmolaridad plasmática (⇑ osmolaridad condiciona ⇑ ADH) y la volemia (⇓ volemia produce ⇑ ADH), aunque existen otros factores, como dolor, náuseas, estrés, fármacos que, en menor medida, participan en el control de la secreción de vasopresina. La ADH actúa en el túbulo contorneado distal y en el túbulo colector de las nefronas a través de su receptor V2 (cromosoma Xq28), favoreciendo la formación de los canales de agua (acuoporinas) para aumentar la reabsorción de agua, concentrar la orina y, disminuir la osmolaridad plasmática. De esta manera, la diabetes insípida central (DIC) ocurre por un déficit de ADH congénito o adquirido, mientras que la DI nefrogénica es debida a una insensibilidad renal a la acción de la ADH (mutación en el receptor V2, mutación en el gen de la acuoporina-2, efecto adverso de determinados fármacos, patología crónica renal). El exceso de secreción de ADH produce el síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH), generando disminución de la diuresis y retención hídrica (Tabla 1). 2. CLÍNICA La DIC forma parte del diagnóstico diferencial de cualquier niño que presente poliuria/polidipsia. Generalmente, dependiendo de la etio187

Etiología adquirida

Etiología congénita

Genética Mutación gen ADH: - AD - Debut a los 5 - 10 años - AR - Nacimiento (muy rara) Síndrome DIDMOAD: se acompaña de DM, atrofia óptica y sordera neurosensorial (gen WFS1 - cromosoma 4p16) Otras causas congénitas - Holoprosencefalia (retraso del DPM) - Displasia septoóptica (defectos de línea media y otros déficit HPT/HPF) - Síndrome de Kabuki - Hipoplasia/aplasia hipofisaria Trauma - Neurocirugía o TCE - puede aparecer de manera transitoria, permanente o de forma trifásica

DIC

TABLA 1. Etiología de DIC, DIN y SIADH.

Diuresis osmótica Poliuria metabólica - Hipercalcemia, hipokaliemia

Herencia autosómica recesiva o dominante: defecto genético de la aquaporina 2 Herencia recesiva ligada a X: defecto en el gen del receptor V2 de la ADH

DIN

Trauma: hematoma subdural/hemorragia subaracnoidea

SIADH

.../...

188 Manual de endocrinología pediátrica

DIN

Tumores - Craneofaringiomas, germinomas, adenomas Enfermedad renal crónica hipofisarios, gliomas del nervio óptico - se - Riñón poliquístico, acompaña de clínica de HTIC, defectos del campo pielonefritis crónica, visual y otros déficit neuronales amiloidosis, mieloma Daño hipóxico-isquémico - Tras parada cardiorrespiratoria, ahogamientos Fármacos o hipoxia del recién nacido - Litio, amfotericina B Infecciones SNC - Meningitis, encefalitis, CMV y toxoplasmosis congénita Granulomas TBC, sarcoidosis, histiocitosis X Neurohipofisitis linfocitaria Fármacos - Alcohol, nicotina, morfina Idiopática (50% de los casos)

DIC

TABLA 1. (continuación) Etiología de DIC, DIN y SIADH.

Infecciones del sistema nervioso central Tumores: cerebrales, leucemia, timoma, carcinoma broncogénico Infecciones pulmonares: virus, bacterias, micobacterias, hongos Status convulsivo VIH Postoperatorio cirugía cerebral (síndrome trifásico) Fármacos: IECAS, anticonvulsivantes, antineoplásicos, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, antipiréticos

SIADH

Diabetes insípida central y síndrome de secreción inadecuada...

189

190

Manual de endocrinología pediátrica

logía, el inicio suele ser brusco, apareciendo diuresis superior a 2 L/m2/día. Aquellas formas de larga evolución o las que cursan con otros déficit hormonales presentan enlentecimiento de la velocidad de crecimiento. En función de la etiología, aparecerán otros síntomas guía. En recién nacidos y lactantes, la clínica puede no ser tan clara, pudiendo cursar con llanto, irritabilidad, retraso ponderoestatural y fiebre de origen desconocido. En ocasiones, cuando no ha existido un adecuado aporte hídrico, puede debutar como deshidratación hipernatrémica grave. El SIADH es una entidad rara en pediatría y, principalmente, se sospecha su aparición en postoperatorios de cirugía cerebral en el que de forma súbita disminuye la diuresis y, paralelamente, aparece hiponatremia. En aquellos casos en los que la hiponatremia esté por debajo de 120 mEq/L podrá haber alteración del nivel de conciencia y convulsiones. Existe un cuadro clínico especial, de tratamiento complejo, que es el síndrome trifásico. Este cuadro debuta con DI tras cirugía cerebral por disfunción temporal de las neuronas productoras de ADH y suele durar 5-7 días. Posteriormente, se produce una liberación brusca de ADH por degeneración de las células de la neurohipófisis que condiciona una fase oligúrica por SIADH durante 2-14 días. Finalmente, se produce un déficit de neuronas productoras de ADH que conlleva una DIC, que suele ser permanente. 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Diabetes insípida central Anamnesis – Historia previa. – Constatación de una verdadera poliuria mediante recogida de orina de 24 horas (en niño no continente será preciso sondar en medio hospitalario): > 2 L/m2/24 horas (o aproximadamente > 150 mL/kg/día en el recién nacido, 110 - 120 mL/kg/día a los dos años y, 40 - 50 mL/kg/día en el niño mayor y el adulto). – Tiempo de evolución del cuadro clínico. – Curva ponderoestatural. – Síntomas asociados: cefalea, vómitos, alteración de la agudeza visual, anomalías de la línea media. Antecedentes familiares – DIC familiar. Antecedentes personales – Período neonatal: ictericia, hipoglucemia, micropene, anomalías de la línea media. – Traumatismo.

Diabetes insípida central y síndrome de secreción inadecuada...

– – – –

191

Tumor cerebral. Cirugía y/o radioterapia craneal. Infección del sistema nervioso central. Procesos infiltrativos (sarcoidosis, histiocitosis, tuberculosis, hipofisitis linfocitaria).

Examen físico – Peso, talla, IMC. – Tensión arterial. – Temperatura. – Grado de hidratación. – Anomalías de la línea media. – Fondo de ojo. Pruebas complementarias Primer escalón Una vez constatada una diuresis superior a 2 L/m2/24 horas, deberemos abordar el diagnóstico diferencial de poliuria/polidipsia. Así, la primera prueba complementaria que debemos realizar es una glucemia capilar con el objeto de descartar diabetes mellitus. Posteriormente, como primer escalón diagnóstico es recomendable solicitar (al menos tras 5-7 horas de restricción hídrica, en función de la edad): – Bioquímica: glucosa, urea, creatinina, sodio, cloro, potasio, osmolaridad sanguínea. – Orina: densidad, pH, osmolaridad urinaria. – Ante estas pruebas, podemos encontrar: – Osmolaridad sanguínea > 300 mOsm/kg, sodio > 150 mEq/L, Osm urinaria < 300 mOsm/kg → sospecha DI (diagnóstico diferencial DIC vs DIN) → administración vasopresina IV/SC. – Osm sanguínea < 290 mOsm/kg, sodio normal, Osm urinaria > 600700 mOsm/kg → probable polidipsia primaria: más frecuente en lactantes. Precisa seguimiento clínico estrecho con recomendaciones conductuales. – Osm sanguínea entre 290-300 mOsm/kg, sodio normal, Osm urinaria entre 300-600 mOsm/kg → a considerar test de restricción hídrica. Segundo escalón Cuando existen dudas diagnósticas (a veces la potomanía de larga evolución altera la capacidad renal para concentrar la orina y, por ello, es muy difícil el diagnóstico diferencial con la DI), debe realizarse un test de deprivación acuosa en un medio hospitalario con experiencia (Tabla 2). Así, para niños 1.000 ó > 600 en dos determinaciones seguidas, detener la prueba: estudio normal Si osmolaridad sanguínea > 300 y/o natremia > 150 mEq/L junto con osmolaridad urinaria < 600: diabetes insípida. Administrar ADH IV/SC y determinar:

0’ 60’ 120’ 180’ 240’ 300’ 360’ 420’ 480’

Medicación previa: Edad del paciente: Tiempo en ayunas y de restricción hídrica: Peso: Intervalo Natremia

TABLA 2. Test de restricción hídrica.

192 Manual de endocrinología pediátrica

Diabetes insípida central y síndrome de secreción inadecuada...

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acudir al hospital a las 8:00 para iniciar la prueba, siendo recomendable una restricción hídrica de al menos 8-10 horas. Al inicio de la prueba y cada hora se medirá la temperatura corporal, peso, tensión arterial y diuresis. Asimismo, se cuantificará osmolaridad sanguínea, natremia y osmolaridad urinaria al inicio y con una periodicidad horaria (véase tabla). Criterios para suspender la prueba: – Tª > 38 °C. – Tensión arterial sistólica y/o diastólica < percentil 5 para la edad y sexo. – Pérdida de peso superior al 5%. – Sed incontrolable. – Natremia superior a 150 mEq/L. – Osmolaridad sanguínea superior a 300 mOsm/kg. – Cuando lleve 15 horas de restricción hídrica (12 horas en lactantes). Durante la realización de la prueba podemos encontrar las siguientes situaciones (Figura 1): – Natremia > 150 mEq/L y/o Osm sanguínea > 300 mOsm/kg con Osm urinaria < 600 mOsm/kg → sospecha diabetes insípida → test con hormona antidiurética: Una hora después de la administración de pitresina acuosa intramuscular/subcutánea (0,1 UI/kg de peso) o lisina de vasopresina intravenosa (1 UI/m2) determinar osmolaridad urinaria las siguientes 4 horas: - Osm urinaria ↑ 50%: posible DIC. - Osm urinaria ↑ 20-50%: posible DIC parcial vs DIN. - Osm urinaria ↑ < 20%: posible DIN. - Si no disponemos de pitresina o lisina de vasopresina, se puede administrar desmopresina intranasal (10 μg en lactantes, 20 μg en niños mayores) o IV/SC (0,1 μg para menores de 10 kg, 0,2 μg entre 10 y 20 kg, 1 μg de 20 a 30 kg, 2 μg de 30 a 50 kg y 4 μg para mayores de 50 kg), teniendo en cuenta que su vida media es de 8-12 horas y, por ello, hay que tener cuidado con la posterior ingesta de líquidos con el fin de evitar una ulterior intoxicación hídrica. – Natremia normal, Osm sanguínea < 300 mOsm/kg y Osm urinaria < 600 mOsm/kg → continuar con la prueba. – Natremia normal, Osm sanguínea < 300 mOsm/kg y Osm urinaria > 600 mOsm/kg (en dos determinaciones seguidas o sólo una si > 1.000) → suspender la prueba, descartándose diabetes insípida. Situaciones especiales – Tras finalizar la prueba de restricción hídrica, la Osm urinaria no sube por encima de 600 mOsm/kg y la Osm sanguínea está en todo momento por debajo de 300 mOSm/kg con natremia normal. En ocasiones, los cuadros clínicos de potomanía de larga evolución alteran la capacidad renal para concentrar la orina siendo, en ocasiones, muy difícil hacer el diagnóstico diferencial con DIN. Generalmente, la poli-

Osmu ⇑ 20-50% DIC parcial versus DIN: cuantificar ADH

Probable DIC

ADH i.v./s.c.

Probable polidipsia primaria de larga evolución (vigilar natremia)

Osmu ⇑ > 50%

Na > 150 mEq/L, Osms, > 300, Osmu < 300

Probable DI

Probable DIN

Osmu ⇑ < 20%

Na > 150 mEq/L, Osms, > 300, Osmu < 300

Na < 150 mEq/L, Osms, < 300, Osmu 300-600

Restricción hídrica más larga

Probable polidipsia primaria

Na < 150 mEq/L, Osms, < 300, Osmu > 600

Na < 150 mEq/L, Osms, < 300, Osmu 300-600

Na < 150 mEq/L, Osms, < 300, Osmu > 600

Natremia, Osms, Osmu tras restricción hídrica corta

Cofirmación poliuria (> 2 L/m2/día) y glucemia normal

tico.

Figura 1. Algoritmo diagnós-

194 Manual de endocrinología pediátrica

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–

195

dipsia primaria (potomanía) cursa con natremia en el límite bajo de la normalidad, frente a DIN, que suele presentar hiperntatremia. DIC parcial vs DIN: tras administración iv de desmopresina, la osmolaridad urinaria sube entre un 20-50%. En esta situación, se puede realizar una prueba de tratamiento con desmopresina oral durante 1-2 semanas, con monitorización clínica estrecha (balance hídrico de 24 horas). Si existe una disminución de la diuresis y, por ende, mejoría clínica evidente, se sospechará DIC parcial. En esta situación, podría ser de utilidad la determinación de los niveles plasmáticos de ADH, encontrándose dentro de la normalidad o elevados en la DIN.

Tercer escalón Una vez confirmada la presencia de DIC, se debe buscar la etiología y, para ello, es imprescindible descartar patología orgánica mediante la realización de una RM craneal. En la DIC idiopática es frecuente encontrar ausencia de la hiperseñal de la neurohipófisis en T1, pero no es un hallazgo patognomónico. Si la RM craneal es normal y se sospecha DIC idiopática, es aconsejable repetir la RM craneal con una periodicidad semestral durante los 2-3 primeros años, para descartar la presencia de un germinoma incipiente. Tras la prueba de imagen, hay algunos parámetros que pueden ayudar al diagnóstico etiológico: – Sospecha de germinoma: solicitar β-HCG en plasma y líquido cefalorraquídeo. – Sospecha de histiocitois X: gammagrafía con tecnecio, biopsia ósea. – Sospecha de hipofisitis: anticuerpos anti-hipófisis (hipofisitis linfocitaria), Mantoux (tuberculosis), niveles de enzima conversora de angiotensina (sarcoidosis). – Infección del sistema nervioso central: cultivo de líquido cefalorraquídeo. – Antecedentes familiares: estudio del gen ADH. – Forma de presentación muy precoz con prueba de imagen normal: sospechar forma recesiva. Solicitar estudio del gen ADH. Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética – El SIADH debe sospecharse en pacientes con hiponatremia eu/hipervolémica; es decir, con normo/hipertensión arterial. Como hemos citado previamente, es en extremo raro en la población pediátrica y, generalmente, aparece tras cirugía endocraneal (en el contexto de un síndrome trifásico). – Excepcionalmente, puede ser secundario a otro tipo de patologías que habrá que descartar en la anamnesis (tumores, infecciones del sistema nervioso central, infecciones pulmonares, VIH, fármacos).

196 – –

–

Manual de endocrinología pediátrica

En cuanto al examen físico, habrá que recoger los siguientes datos: peso, temperatura, tensión arterial, grado de hidratación, nivel de conciencia. Para su diagnóstico, solicitar bioquímica sanguínea que incluya sodio, urea, creatinina y osmolaridad y, además, bioquímica urinaria que estudie natriuresis y osmolaridad. Este cuadro clínico se caracteriza por: - Hiponatremia que puede producir deterioro del nivel de conciencia y convulsiones. - Oliguria. - Aumento de peso. - Hipertensión arterial/tensión arterial en límite alto de la normalidad. - Osmolaridad urinaria > osmolaridad plasmática (puede ser > 1.000 mOsm/kg). - Osmolaridad plasmática < 280 mOsm/kg. - Excreción aumentada de sodio en orina (>80 mEq/L). - Disminución de los niveles de creatinina, urea, hematocrito. - Ausencia de patología tiroidea, suprarrenal o renal. El SIADH plantea, en ocasiones, dificultades diagnósticas con el síndrome pierde sal de origen central. Este cuadro clínico aparece en el contexto de cirugía cerebral y produce hiponatremia grave por aumento de la secreción del péptido natriurético atrial, secundario a un insulto cerebral. Esta circunstancia produce una eliminación excesiva de sodio por orina (> 100 mEq/L) pero, a diferencia del SIADH, en el contexto de poliuria (la pérdida de sodio arrastra agua). Asimismo, se caracteriza por: - Tensiones arteriales por debajo de la normalidad. - Disminución del peso. - Osmolaridad sanguínea normal o ligeramente elevada. - Osmolaridad urinaria similar a la sanguínea. - Niveles elevados de creatinina, urea y hematocrito (por pérdida de volumen).

4. TRATAMIENTO Diabetes insípida central Fase aguda (postoperatorio de cirugía cerebral) – Fluidoterapia IV: algunos autores consideran oportuno tratar la DIC postquirúrgica únicamente con líquidos durante las primeras 24-48 horas, especialmente en lactantes, dado que la administración de hormona antidiurética IV puede acarrear una intoxicación hídrica. Así, se recomienda rehidratar en función de la diuresis horaria utilizando de 1 a 3 litros/m2/día de aportes (40-120 mL/m2/hora). De esta manera, es recomendable administrar suero glucosado 5% + ClNa 38 mEq/L

Diabetes insípida central y síndrome de secreción inadecuada...

–

197

(equivale a un suero glucohiposalino 1/4 o al 0,22%) a un ritmo de infusión de 40 mL/m2/hora. Si la diuresis horaria es inferior a 40 mL /m2/hora, no hay que reponer líquido alguno y seguimos con la perfusión basal. Si, por el contrario, la diuresis horaria es superior a 40 mL /m2/hora, se repondrá con suero glucosado al 5% hasta un máximo de 120 mL/m2/hora. En casos excepcionales puede que la diuresis sea superior a 120 mL/m2/hora de manera mantenida y provoque deterioro clínico. En estas situaciones debe aumentar la reposición con glucosado al 5% incluso a 200 mL/m2/hora, monitorizando estrechamente la glucemia venosa. Vasopresina IV: la administración de este producto puede producir intoxicación hídrica y, por tanto, hiponatremia dilucional. Además, puede enmascarar la aparición de SIADH en el contexto de un síndrome trifásico. Por ello, cuando se utilice, es recomendable no administrar más de 1 litro/m2/día de suero glucohiposalino 1/4 y, además, no será necesario reponer pérdidas. Finalmente, en nuestro país, no disponemos de la forma acuosa de vasopresina IV (pitresina), cuya vida media es mucho menor y, por tanto, plantea menor riesgo de intoxicación hídrica (Tabla 3). Así, disponemos de desmopresina IV, cuya duración de acción varía entre 8-12 horas, existiendo mayor probabilidad de hiponatremia dilucional en pacientes que están recibiendo rehidratación intravenosa. Por tanto, es recomendable no utilizar desmopresina por vía IV en el tratamiento de la DIC y, en el caso de que por la situación clínica del paciente fuese imprescindible, administrar acetato de desmopresina IV (al no disponer de pitresina), habría que restringir líquidos a un máximo de 1 litro/m2/día.

Fase crónica – El tratamiento más extendido es la vasopresina desamino D-arginina (dDAVP: acetato de desmopresina) vía oral o intranasal. La dosis es muy variable para cada paciente y, además, cambia en función de la vía de administración empleada (Tabla 3). – Debido al riesgo de intoxicación acuosa con hiponatremia y potencial mielinolisis pontina, es preferible comenzar por dosis bajas e ir ajustando según las necesidades para mantener la natremia en límites normales. – Por otro lado, la regulación del tratamiento con desmopresina depende de la evolución clínica de cada paciente. Así, en pacientes pequeños que no controlan esfínteres, será necesario controlar la diuresis midiendo pañales. Por el contrario, en niños mayores continentes, vigilaremos la cantidad de orina, así como, el aspecto de la misma (color, concentración). En muchas ocasiones, son los propios niños quienes regulan la administración de desmopresina al notar aumento de diuresis (refieren “más orina y muy clara”).

Presentación: comprimidos 0,1 y 0,2 mg Dosis: 0,1 a 0,4 mg cada 8-12 horas Inicio de acción: 15-30 minutos Duración: 8-12 horas Ventajas: facilidad de administración Desventajas: en ocasiones es menos efectiva que la intranasal Precisa buena tolerancia oral y capacidad de deglución

Presentación: aerosol 10 μg/dosis, solución 10 μg/dosis Dosis: 10-20 mg cada 8-12 horas Inicio de acción: 5-15 minutos Duración: 8-12 horas Ventajas: puede usarse en caso de vómitos o cuando por la edad no se puedan digerir adecuadamente los comprimidos Desventajas: variable absorción en infecciones respiratorias o rinitis

Presentación: ampolla 4 μg/mL Dosis: 0,1 μg para menores de 10 kg, 0,2 μg entre 10 y 20 kg, 1 μg de 20 a 30 kg, 2 μg de 30 a 50 kg y 4 μg para mayores de 50 kg Inicio de acción: 5 minutos Duración: 8-12 horas

Oral

Intranasal

Subcutáneo/intramuscular

Desamino-D-arginina vasopresina (acetato de desmopresina)

TABLA 3. Fármacos para el tratamiento de la DIC.

Presentación: 20 unidades/mL (1 unidad equivale a 2,5 μg) Dosis: 0,1 UI/kg Inicio de acción: minutos Duración: 6-8 horas .../...

Vasopresina sintética acuosa (pitresina)*

198 Manual de endocrinología pediátrica

*Medicación extranjera.

Intravenoso

Presentación: ampolla 4 μg/mL Dosis: 1-4 μg cada 12 horas (0,1 μg para menores de 10 kg, 0,2 μg entre 10 y 20 kg, 1 μg de 20 a 30 kg, 2 μg de 30 a 50 kg y 4 μg para mayores de 50 kg) Inicio de acción: minutos Duración: 8-12 horas Ventajas: de utilidad en postoperatorios de cirugía cerebral en el que existe inestabilidad hemodinámica, los pacientes están intubados y, por supuesto, no existe buena tolerancia oral Desventajas: mayor riesgo de intoxicación hídrica. Cuidado con el empleo de líquidos

Ventajas: se puede utilizar en el diagnóstico diferencial de DI tras finalizar prueba de restricción hídrica Desventajas: dolor, mayor riesgo de intoxicación hídrica

TABLA 3. (continuación) Fármacos para el tratamiento de la DIC.

Presentación: 20 unidades/mL (1 unidad equivale a 2,5 μg) Dosis: 0,1-1,5 miliunidades/kg/hora en perfusión continua Inicio de acción: al minuto Duración: 5-10 minutos Ventajas: vida media muy corta y posibilidad de administrar en perfusión continua. De esta manera, se mejora la farmacocinética y se disminuye el riesgo de intoxicación hídrica Desventajas: no está disponible en nuestro país

Ventajas: de utilidad en el diagnóstico diferencial entre DIN y DIC tras restricción hídrica Desventajas: no está disponible en nuestro país

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Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética Fase aguda – Tratamiento etiológico, si es factible. – Hiponatremia grave (< 120 mEq/L) con alteración del nivel de conciencia y/o convulsiones: administrar ClNa 3% 1-2 mL/kg a pasar en 30 minutos. El objetivo es yugular la crisis y restablecer nivel de conciencia. Se puede repetir una segunda dosis si no se ha conseguido elevar natremia y persisten síntomas. – Hiponatremia grave (< 125 mEq/L) sin alteración del nivel de conciencia ni crisis: remontar la natremia más lentamente, en 3-4 horas, siguiendo la siguiente fórmula: - Sodio a administrar: (125-Na actual) × kg × 0,6 (0,7 en neonatos). – Hiponatremia < 130 mEq/L sin síntomas neurológicos: - Administración de líquidos IV a 70-75% de las basales. - No aumentar natremia más de 10 mEq/24 horas por riesgo de mielinolisis pontina. - Sodio a administrar (Na deseado-Na actual) × kg × 0,6 (0,7 en neonatos). Con esta fórmula calcularemos el déficit de Na para 24 horas. A esta cantidad, habrá que sumar las necesidades basales en 24 horas. Todo ello, en un volumen de líquido que no supere el 75% de las necesidades basales. - Furosemida IV: 1-2 mg/kg/día cada 6-8 horas. Fase crónica – Restricción de líquidos: problemas de cumplimiento y, en muchas ocasiones, puede condicionar escaso aporte calórico y, por ende, retraso del crecimiento. – Furosemida oral con adecuado aporte de sodio en la ingesta: esta opción plantea problemas de cumplimiento y efectos secundarios derivados de la administración crónica de furosemida (alcalosis, nefrocalcinosis, hipokaliemia). – Urea oral (solución al 30%): 0,1-2 gramos/kg/día en 4 dosis. Disminuye la natriuresis y, a dosis más elevadas, favorece diuresis osmótica. Este tratamiento a largo plazo ha mostrado ausencia de efectos secundarios importantes y evita la restricción hídrica estricta, elevando significativamente los niveles de sodio sanguíneos. – En la actualidad, los antagonistas del receptor V2 están en fase de investigación en adultos, con resultados esperanzadores. No existen datos en la población infantil. BIBLIOGRAFÍA – Ghirardello S, Garrè ML, Rossi A, Maghnie M.The diagnosis of children with central diabetes insipidus. J Pediatr Endocrinol Metab 2007; 20: 359-75.

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– – – – –

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capítulo 12

Hipoglucemia

1. BASES CONCEPTUALES Se define como glucosa plasmática < 45 mg/dL (a cualquier edad). Dado que el funcionamiento del sistema nervioso central depende del aporte de glucosa, la hipoglucemia debe ser reconocida y tratada precozmente para evitar el desarrollo de lesiones neurológicas permanentes. Es una manifestación común a numerosas entidades nosológicas, por lo que es importante realizar un adecuado diagnóstico diferencial de la misma. Así, la hipoglucemia neonatal suele ser transitoria y se asocia a la presencia de determinados factores de riesgo (Tabla 1), por lo que el estudio endocrino-metabólico tiene indicaciones muy concretas (Tabla 2). En cambio, la hipoglucemia es relativamente infrecuente más allá del período neonatal (Tabla 3), por lo que se recomienda estudiar con detalle todos los casos que aparecen después. 2. CLÍNICA – Los síntomas y signos de la hipoglucemia son muy inespecíficos, especialmente en los recién nacidos (Tabla 4). – Se debe descartar hipoglucemia en todos los neonatos que presenten cualquier tipo de síntoma,así como en aquellos que presentan algún factor de alto riesgo,aunque permanezcan asintomáticos (un buen momento para el screening es inmediatamente antes de la segunda toma). – Después del período neonatal, la disminución brusca de la glucemia produce una activación del sistema nervioso vegetativo (síntomas típicos de hipoglucemia postprandial). Si la hipoglucemia persiste o se instaura de forma lentamente progresiva, aparecen los síntomas neuroglucopénicos (típicos de las hipoglucemias de ayuno). 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Anamnesis – Historia previa: edad de presentación, tiempo de ayuno en el que aparece la hipoglucemia, relación con la ingesta, si asocia pérdida de conciencia (Tabla 5). 203

204

Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 1. Factores de riesgo para el desarrollo de hipoglucemia neonatal. Maternos Neonatales

Diabetes mellitus (gestacional o pregestacional) Fármacos (β-bloqueantes, antidiabéticos orales) Administración de glucosa intraparto Prematuridad Retraso del crecimiento intrauterino Macrosomía Hipoxia-isquemia perinatales Cardiopatías congénitas Hipotermia Infección Policitemia Nutrición parenteral Síndromes (defectos de la línea media, micropene, síndrome de Beckwith-Wiedemann)

TABLA 2. Indicaciones de estudio en caso de hipoglucemia neonatal. – – – – – –

Hipoglucemia sintomática en recién nacido a término sin factores de riesgo Hipoglucemia con convulsiones o disminución del nivel de conciencia Hipoglucemia persistente o recurrente Requerimientos de glucosa > 10 mg/kg/minuto Hipoglucemia asociada a defectos de la línea media, micropene, onfalocele Historia familiar de muerte súbita, síndrome de Reye o retraso psicomotor

Antecedentes familiares Cosanguinidad, antecedentes de síndrome de muerte súbita en familiares de primer grado, hipoglucemia cetósica idiopática, trastornos enzimáticos (glucogenosis, neoglucogénesis, β-oxidación). Antecedentes personales – Embarazo: diabetes gestacional, medicación durante el embarazo. – Parto a término/pretérmino. – Peso de recién nacido (retraso del crecimiento intrauterino). – Sufrimiento fetal agudo/sepsis neonatal. – Anomalías de la línea media. – Desarrollo psicomotor/afectación ocular. – Diversificación alimentaria: edad de introducción de la fruta (descartar intolerancia a fructosa). Examen físico – Peso, talla, velocidad de crecimiento. – Tensión arterial/frecuencia cardíaca. – Aspecto dismórfico.

205

Hipoglucemia TABLA 3. Causas de hipoglucemia pasado el período neonatal. Hiperinsulinismo – Hiperinsulinismo congénito – Insulinoma Deficiencia hormonal – Déficit ACTH/cortisol – Déficit GH – Déficit combinado GH y ACTH Trastornos metabólicos por déficit enzimáticos

– Trastornos del metabolismo hidrocarbonado - Glucogenosis - Alteración de la neoglucogénesis - Intolerancia a la fructosa – Trastornos de la oxidación de ácidos grasos y de la síntesis de cuerpos cetónicos: alteración del metabolismo y el trasporte de carnitina, trastornos de la β-oxidación – Alteraciones del metabolismo proteico: enfermedad de orina de jarabe de Arce, aciduria metilmalónica, tirosinemia – Galactosemia (cuando existe fracaso hepático agudo) Hipoglucemia cetósica idiopática (causa más frecuente) Iatrógena – Administración exógena de insulina subcutánea – Administración exógena de antidiabéticos orales

TABLA 4. Síntomas sugestivos de hipoglucemia. Lactantes, niños y adolescentes Recién nacidos

Síntomas vegetativos

Síntomas neuroglucopénicos

Taquipnea/apnea Palidez/cianosis Hipotermia Hipotonía Desinterés por la alimentación Irritabilidad Llanto agudo Convulsiones Coma

Hambre Sudor frío Temblor Palidez Ansiedad Náuseas

Debilidad Cefalea Mareo Parestesias Confusión Irritabilidad Alteración del comportamiento Psicosis Convulsiones Coma

206

Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 5. Aproximación etiológica a la hipoglucemia en función del tiempo de tolerancia al ayuno. En cualquier momento

Hiperinsulinismo Deficiencias endocrinas

Menos de 3 horas

Glucogenosis tipo I Intolerancia hereditaria a la fructosa Galactosemia

Entre 3 y 8 horas

Deficiencia de glucógeno sintetasa Glucogenosis (tipos III, VI y IX)

Más de 8 horas

Alteraciones de la neoglucogénesis Trastornos de la β-oxidación de los ácidos grasos Alteraciones de la cetogénesis Alteraciones de la cetolisis Acidurias orgánicas Hipoglucemia cetósica idiopática

– – –

Anomalías de la línea media. Palpación abdominal: descartar hepatomegalia. Examen neurológico.

Pruebas complementarias – Ante toda sospecha clínica de hipoglucemia se debe determinar la glucemia capilar (screening). – Todo resultado 18 meses?

Sospechar deficiencia enzimática

¿Hiperlactacidemia o acidosis?

Sí

Sí

¿Hepatomegalia?

No

¿Respuesta contrarreguladora adecuada?

cial de la hipoglucemia en la infancia. En la mayoría de los casos la hipoglucemia constituye la principal manifestación clínica. No obstante, en algunas puede acompañarse de otros síntomas más característicos (ej: vómitos y dolor abdominal tras la ingesta de fructosa en caso de intolerancia hereditaria).

Figura 1. Diagnóstico diferen-

Hipoglucemia

207

208 – –

–

Manual de endocrinología pediátrica

Se recomienda congelar una muestra de suero y otra de orina por si fuesen necesarios estudios más específicos posteriormente (aminoácidos en plasma, ácidos orgánicos o sulfonilureas en orina). Excepcionalmente, en pacientes con síntomas muy sugestivos de hipoglucemia pero con glucemia normal, se debe sospechar una deficiencia del transportador GLUT1, cuyo diagnóstico requiere la presencia de hipoglucorraquia (cociente glucorraquia/glucemia < 0,35) que generalmente asocia encefalopatía epiléptica. En caso de que las muestras críticas no puedan ser recogidas en el momento de la hipoglucemia inicial, se debe hacer una aproximación diagnóstica por pasos:

Perfil glucémico completo – Ingresar al paciente. – Canalizar una vía periférica (¡sin administrar glucosa IV!), manteniendo su dieta habitual. – Determinar la glucemia capilar antes y 1-2 horas después de cada comida, así como a medianoche y a las 4 de la madrugada. Si en algún momento la glucemia es inferior a 55-60 mg/dL, enviar una muestra de sangre venosa al laboratorio para confirmar el resultado. Mientras se espera, determinar la glucemia capilar cada 15 minutos para detectar un posible descenso excesivo de la misma que suponga riesgo para el paciente si no se trata de forma inmediata. – En caso de hipoglucemia comprobada (< 45 mg/dL), recoger las muestras críticas e iniciar el tratamiento de la misma. Prueba de tolerancia al ayuno (test de ayuno) – Es una prueba potencialmente peligrosa que debe realizarse en régimen de ingreso (requiere una vía periférica), siempre tras excluir un trastorno de la β-oxidación de ácidos grasos (perfil de acilcarnitinas en papel de filtro). – La duración de la prueba (y, por tanto, el momento de inicio del ayuno) depende de la edad del paciente (< 2 años: 6-8 horas; 2-10 años: 8-16 horas; > 10 años: 16-24 horas). – Determinar la glucemia capilar cada 1-2 horas y proceder de una forma similar a lo indicado en el apartado anterior. En caso de que el paciente no desarrolle hipoglucemia durante la prueba, extraer las muestras críticas al final de la misma. Otras pruebas complementarias En función de los resultados del estudio de las muestras críticas, pueden estar indicadas otras pruebas complementarias para confirmar el diagnóstico definitivo:

Hipoglucemia

–

–

–

–

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–

209

Test de glucagón: especialmente indicado en las hipoglucemias que aparecen en las primeras 8 horas de ayuno (se puede realizar inmediatamente después de extraer las muestras críticas durante un test de ayuno, siempre que la situación clínica del paciente lo permita). Procedimiento: administrar glucagón por vía IV o IM (0,03-0,10 mg/kg; máximo: 1 mg) y determinar la glucemia cada 15 minutos durante una hora. Un incremento sobre la glucemia basal superior a 50 mg/dL es característico del hiperinsulinismo, mientras que si es inferior a 25 mg/dL indica depleción de los depósitos hepáticos de glucógeno (hipoglucemia cetósica idiopática) o incapacidad para convertirlo en glucosa (glucogenosis). Pruebas para estudiar la gluconeogénesis: en caso de sospecha de alteración en esta vía metabólica, la realización de distintas sobrecargas intravenosas (alanina, fructosa, galactosa) permite delimitar las posibles alteraciones enzimáticas responsables. Estudios funcionales in vitro: cuando se sospecha una enfermedad metabólica determinada, es posible estudiar la actividad de la enzima responsable en células procedentes del paciente (generalmente, linfocitos o fibroblastos cutáneos, aunque a veces hay que recurrir a otros tejidos, como hígado o músculo esquelético). Pruebas de imagen: en los pacientes con hiperinsulinismo, se puede estudiar la anatomía macroscópica del páncreas mediante ecografía de alta resolución o TAC abdominal. Existen otras pruebas mucho menos extendidas y técnicamente difíciles de realizar, como la arteriografía selectiva del tronco celíaco, la cateterización selectiva de las venas pancreáticas por vía percutánea transhepática o la gammagrafía con análogos de somatostatina. Recientemente se ha podido diferenciar preoperatoriamente las formas focales de hiperinsulinismo de las formas difusas mediante el empleo de PET con [18F]fluoro-L-DOPA. Estudio histológico: en algunos pacientes con hiperinsulinismo es necesario realizar una pancreatectomía para controlar las hipoglucemias. La extensión de la misma (parcial o subtotal) se puede determinar durante la intervención mediante un estudio anatomopatológico intraoperatorio. Estudios genéticos: la confirmación diagnóstica final de toda hipoglucemia de origen genético pasa por la detección de una mutación en el correspondiente gen.

4. TRATAMIENTO El objetivo general debe ser mantener la glucemia por encima de 70 mg/dL.

210

Manual de endocrinología pediátrica

Tratamiento agudo Se basa en aportar la glucosa necesaria para normalizar la glucemia (y, por tanto, las funciones neurológicas), evitando la sobrecorrección (riesgo de hiperosmolalidad). – La hipoglucemia sintomática moderada se puede tratar con glucosa VO (azúcar, miel en niños > 1 año). – En caso de hipoglucemia grave (alteración del nivel de conciencia con compromiso de la deglución) se debe administrar glucosa IV, evitando las soluciones hipertónicas: 1 mL/kg de glucosa al 25% (250 mg/kg) administrados durante 5 minutos (en RN, es preferible no sobrepasar del 10%). Si la tendencia a la hipoglucemia persiste, iniciar además una perfusión continua de glucosa al 5-10% (con NaCl para evitar el desarrollo de hiponatremia). En general, un aporte de 6-8 mg/kg/min suele ser suficiente (glucosa al 10% a un ritmo 1,5 x necesidades basales); la necesidad de ≥ 10 mg/kg/min sugiere un hiperinsulinismo. Nunca debe interrumpirse bruscamente la administración de glucosa (riesgo de hipoglucemia de rebote; no confundirla con un verdadero hiperinsulinismo). El ritmo de la infusión se descenderá progresivamente a medida que el niño tolere la alimentación oral o responda al tratamiento farmacológico administrado (véase abajo). – Si el niño es diabético o no tiene hepatomegalia (glucogenosis), la hipoglucemia grave se puede tratar con glucagón IM (0,03 mg/kg; dosis máxima: 1 mg). Tratamiento específico En función de la causa de la hipoglucemia: – Hipoglucemia cetósica idiopática: - Ingesta frecuente de carbohidratos. – Hiperinsulinismo: - Glucosa IV a dosis elevadas (10-25 mg/kg/min). - Diazóxido VO (5-15 mg/kg/día en 3-4 dosis). Efecto generalmente en los primeros 5 días. Precaución: gran número de no respondedores (especialmente, neonatos). Entre los efectos adversos, cabe destacar: hirsutismo, hiperuricemia leve, aceleración de la edad ósea, disminución de IgG, neutropenia, trombopenia, insuficiencia cardíaca grave. En caso de retención hídrica importante, asociar hidroclorotiazida VO (2 mg/kg/día en 2 dosis). - Como alternativa, se puede recurrir a la somatostatina IV (1-5 μg/kg/hora). Si es necesaria a largo plazo, considerar octreótido SC (3-40 μg/kg/día en 4-6 dosis). La administración continuada puede producir taquifilaxia y esteatorrea. - En las descompensaciones agudas, glucagón IV (1 mg/día [5-10 mg/kg/hora] en perfusión continua durante 2-3 días).

Hipoglucemia

–

– –

– – –

–

211

- Puede probarse el nifedipino VO (0,5-2 mg/kg/día) en casos muy seleccionados. - Si el tratamiento farmacológico no es eficaz, referir a centro especializado para realizar PET y pancreatectomía (parcial o subtotal). Deficiencia de ACTH y/o cortisol: hidrocortisona (dosis de sustitución). Aunque con frecuencia se administran en los recién nacidos con hipoglucemia, no deben utilizarse para tratamiento a largo plazo salvo en caso de deficiencia comprobada. Deficiencia de GH: hormona del crecimiento biosintética (dosis de sustitución). Glucogenosis tipo I: - Ingesta frecuente (cada 2-4 horas) de carbohidratos de absorción lenta durante el día. Debe evitarse la ingesta de sacarosa y lactosa, y limitar la de fructosa (frutas, vegetales). Se recomienda administrar suplementos de calcio. - Durante la noche: administración continua de polímero de glucosa/maltodextrina mediante SNG (iniciar lo antes posible tras la última ingesta); considerar almidón de maíz crudo en adultos. - Alopurinol si es necesario. - En caso de glucogenosis tipo Ib/c: asociar filgastrim (G-CSF) SC (Neupogen®) 2-3 mg/kg/día (tras excluir mielodisplasia mediante biopsia de médula ósea). Intolerancia hereditaria a la fructosa: evitar la ingesta de fructosa (azúcar, frutas, miel, muchos jarabes). Galactosemia: evitar la ingesta de galactosa (lácteos). Alteraciones de la β-oxidación y de la cetogénesis: - Evitar ayuno > 8 horas, comidas frecuentes ricas en carbohidratos y pobres en grasas. - Durante las descompensaciones agudas: glucosa IV (7-10 mg/kg/min), para mantener glucemia > 100 mg/dL (si es necesario, asociar insulina). - En general, no dar lípidos IV. - Carnitina (100 mg/kg/día) en caso de deficiencia comprobada de carnitina (primaria o secundaria). - En caso de trastornos comprobados de la β-oxidación de ácidos grasos de cadena larga: aportar grasas en forma de MCT y evitar la administración de carnitina (cardiotoxicidad). En la fase aguda, pueden ser necesarias las medidas de depuración extrarrenal (diálisis, exsanguinotransfusión). - Riboflavina (150 mg/kg) en la deficiencia de flavoproteína transferidora de electrones o de deshidrogenasa de acil-CoA de cadena corta. Deficiencia de GLUT1: - Dieta cetogénica.

212

Manual de endocrinología pediátrica

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capítulo 13

Diabetes mellitus: tipos 1, 2, MODY, neonatal

1. BASES CONCEPTUALES La definición de hiperglucemia depende del momento del día en el que se haga la determinación: ≥ 100 mg/dL en ayunas (≥ 8 horas) y ≥ 150 mg/dL en cualquier otro momento. La definición de diabetes mellitus (DM) tiene unos criterios más estrictos (Figura 1). En algunas situaciones, existe hiperglucemia sin que se pueda diagnosticar DM (p. ej., hiperglucemia de estrés en pacientes con enfermedades intercurrentes más o menos graves). Puede hacerse independientemente la consideración del concepto de diabetes tipo MODY. La diabetes mellitus es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en la infancia. La DM tipo 1 (autoinmune) es responsable de más del 95% de los casos, pero existen otras causas con peculiaridades clínicas y/o terapéuticas importantes. Su incidencia está aumentando en todo el mundo (2-5% al año), especialmente entre los niños más pequeños. En España, se diagnostican anualmente 15-20 casos nuevos por cada 100.000 habitantes menores de 15 años. 2. CLÍNICA La mayoría de los pacientes con DM tipo 1 presentan una historia clínica sugestiva de varias semanas de evolución (Tabla 1). Sin embargo, la hiperglucemia no produce síntomas hasta que no sobrepasa los 200250 mg/dL, por lo que en ocasiones es un hallazgo casual (MODY, DM tipo 2, fase preclínica de la DM tipo 1, etc.). En los pacientes con diabetes secundaria, la clínica de la enfermedad de base suele preceder a la aparición de la DM. En otros casos (“DM sindrómica”o “DM plus”), se pueden encontrar síntomas derivados de la afectación de otros órganos (alteraciones oculares, hipoacusia, manifestaciones neuromusculares, etc.). 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Una vez diagnosticada la hiperglucemia, se debe valorar la repercusión metabólica de la misma y su gravedad (Tabla 2). La cetoacidosis dia213

Deficiencia de GLUT1

Síntomas osmóticos

Glucemia 2 horas post sobrecarga oral de glucosa

Comprobar resultado

¿Glucemia basal ≥ 126 mg/dL?

¿Glucemia basal 100-126 mg/dL?

Diabetes mellitus

¿Glucemia ≥ 200 mg/dL?

Reconsiderar el diagnóstico

Intolerancia a los hidratos de carbono Glucemia alterada en ayunas

140-200 mg/dL

< 140 mg/dL

≥ 200 mg/dL

Figura 1. Criterios diagnósticos de DM.

214 Manual de endocrinología pediátrica

Diabetes mellitus: tipos 1, 2, MODY, neonatal

215

TABLA 1. Semiología de la DM. Hiperglucemia leve Hiperglucemia moderada

Hiperglucemia grave

Asintomática Poliuria con nicturia Polidipsia Pérdida de peso Polifagia Candidiasis genital Respiración acidótica (Kussmaul) Deshidratación Vómitos Dolor abdominal Disminución del nivel de conciencia

bética se caracteriza por la presencia de hiperglucemia, cetosis y acidosis (pH < 7,3 y/o bicarbonato < 15 mEq/L). Está presente en un tercio de los pacientes en el momento del diagnóstico. Los episodios repetidos en pacientes ya diagnosticados se relacionan con la omisión del tratamiento o con el ajuste inadecuado del mismo durante las enfermedades intercurrentes. Es una complicación aguda grave que requiere siempre ingreso hospitalario, ocasionalmente en una unidad de cuidados intensivos (Tabla 3). El diagnóstico diferencial de la causa de la DM puede ser complicado, pero es útil diferenciar tres situaciones distintas (Figura 2): – DM con afectación del estado general o cetosis: en principio, se debe sospechar DM tipo 1. Si el paciente no presenta anticuerpos antipancreáticos, se deben buscar datos atípicos de DM tipo 1 entre los antecedentes o durante la evolución de la enfermedad y plantear otras posibilidades diagnósticas de forma individualizada. La aparición de DM tipo 1 antes de los 6 meses de edad es excepcional; en esos casos, la diabetes debe considerarse una enfermedad de origen genético (diabetes neonatal, Tabla 4). Dado el gran número de genes involucrados, cuando no exista ningún dato asociado que haga pensar en un diagnóstico concreto, se recomienda estudiar el cromosoma 6 en primer lugar y, en caso negativo, continuar con los genes de las dos subunidades del canal de potasio dependiente de ATP (KCNJ11 y ABCC8) y el gen de la insulina. – DM sin cetosis o hiperglucemia leve asintomática: la causa más probable depende del contexto clínico del paciente. Los anticuerpos antipancreáticos son característicos de la DM tipo 1 o su variante de evolución lenta (LADY: latent autoimmune diabetes of the young), pero pueden aparecer también en algunos pacientes con DM tipo 2. Ésta debe sospecharse en adolescentes obesos, típicamente de raza no caucásica, que presentan signos de resistencia a la insulina (acanto-

216

Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 2. Pruebas complementarias en caso de hiperglucemia. Análisis de sangre

Glucemia Hemograma La leucocitosis es frecuente, aunque no haya infección Gasometría venosa No hay correlación entre el grado de hiperglucemia y la acidosis. Puede existir cetoacidosis diabética con hiperglucemia leve (“cetoacidosis euglucémica”) Osmolalidad plasmática La osmolalidad efectiva > 320 mOsm/kg se asocia con disminución del nivel de conciencia Función renal (urea, creatinina) Según el método utilizado, la presencia de cuerpos cetónicos puede interferir la determinación de creatinina (elevación facticia) Ionograma: sodio, potasio, cloro, calcio, fósforo En presencia de hiperglucemia, la natremia se debe corregir con la siguiente fórmula: Na + corregido (mEq/L) = Na + medido (mEq/L) + 1,6 x

glucemia (mg/dL) - 100 100

Triglicéridos, amilasa, lipasa Si el suero es lipémico o el paciente presenta dolor abdominal intenso (riesgo de pancreatitis) Cetonemia Es preferible la cuantificación de β-hidroxibutirato Anticuerpos antipancreáticos: ICA, GAD, IA2 Están presentes en el 80-90% de los pacientes con DM tipo 1 en el momento del diagnóstico. Con la evolución de la enfermedad, los ICA tienden a negativizarse Análisis Glucosuria de orina Cetonuria Si la determinación de cetonemia está disponible, no es necesario realizar el análisis de orina Cultivos (si Hemocultivo se sospecha Urocultivo una infección Otros asociada) (exudado faríngeo, etc.)

–

sis nigricans, hipertrigliceridemia, disminución del colesterol HDL, esteatosis hepática, ovario poliquístico, etc.) y/o antecedentes familiares de obesidad o diabetes tipo 2. Si el paciente no tiene anticuerpos antipancreáticos y existe hiperglucemia en uno de los progenitores, el diagnóstico más probable es la diabetes MODY (monogenic diabetes of the young), cuyas variantes se presentan en la tabla 5. Hiperglucemia secundaria o en el contexto de un síndrome multiorgánico: la forma más relevante en la práctica habitual es la diabetes relacionada con la fibrosis quística. Dada su lenta evolución, no se acom-

217

Diabetes mellitus: tipos 1, 2, MODY, neonatal TABLA 3. Cetoacidosis diabética: criterios de ingreso en UCI. – – – – –

Shock o inestabilidad hemodinámica Disminución del nivel de conciencia Hiperosmolalidad grave (> 320 mOsm/kg) Acidosis grave (pH < 7,1 y/o bicarbonato < 5 mEq/L) Alteraciones electrolíticas graves con cambios en el ECG (hiper/hipopotasemia) – Edad < 5 años – Imposibilidad de monitorización y de cuidados adecuados en una sala normal

TABLA 4. Etiología de la diabetes neonatal. Gen

Locus

Herencia

Alteraciones del desarrollo pancreático ZAC

6q24

IPF-1 PTF1A

13q12.1 10p12.3

HNF-1b

17cen-q21.3

GLIS3

9p24.3-p23

Imprinting DM neonatal transitoria ± macroglosia AR Agenesia pancreática AR Agenesias pancreática y cerebelosa AD Atrofia pancreática y quistes renales AR DM neonatal, hipotiroidismo congénito, fibrosis hepática y poliquistosis renal

Alteraciones de la función de las células β KCNJ11 ABCC8 INS SLC2A2 (GLUT2)

11p15.1 11p15.1 11p15 3q26.1-q26.3

AD AD AD AR

SLC19A2 GCK

1q23.3 7p15-p13

AR AR

Destrucción de las células β EIF2AK3 (PERK)

2p12

AR

FOXP3

Xp11.23-p13.3 Ligada a X

Resistencia a la insulina INSR

19p13.2

AR

Manifestaciones clínicas

DM neonatal ± DEND DM neonatal ± DEND DM durante la lactancia Síndrome de FanconiBickel Síndrome de Rogers DM neonatal aislada

Síndrome de WollcottRallison Síndrome IPEX

Leprechaunismo y síndrome de RabsonMendenhall

MODY

Anticuerpos negativos Raza caucásica Herencia autosómica dominante Diagnóstico < 25-40 años

Figura 2. Diagnóstico diferencial de la DM en la infancia y la adolescencia.

DM tipo 2

Adolescencia Minoría racial Sobrepeso Acantosis nigricans Síndrome metabólico Antecedentes familiares de DM

Otros síntomas -Fibrosis quística -MODY5 -Diabetes neonatal -Wolfram (DIDMOAD) -Wolcott-Rallison -Alström -Roger’s -Bardet-Biedl -Diabetes mitocondrial -Prader-Willi

Diabetes lipodistrófica -Lipodistrofias -Mutaciones del receptor de insulina

Síndromes específicos

Diabetes iatrogénica -Postrasplante -Talasemia -Corticoides

En cada revisión, valorar datos atípicos de DM1: -Diagnóstico antes de los 6 meses de edad Hiperglucemia leve Edad peripuberal -Anticuerpos negativos no progresiva Hiperglucemia progresiva -Dosis de insulina < 0,5 U/kg o péptido C detectable, > 3 años después del diagnóstico -Antecedentes familiares de DM (1er grado) MODY2 MODY3 (u otros) -Desarrollo de alteraciones auditivas, oculares o renales

DM tipo 1 o LADY

Anticuerpos positivos Desarrollo de cetonuria

Estudio de autoinmunidad Valorar sobrecarga oral de glucosa

Probable DM tipo 1

Estudio de autoinmunidad

Paciente asintomático o con síntomas leves (sin cetosis)

Paciente sintomático con cetosis

Diabetes mellitus, intolerancia a los hidratos de carbono o glucemia alterada en ayunas

218 Manual de endocrinología pediátrica

Complicaciones de la DM Tratamiento

Sulfonilureas, insulina

A partir de la pubertad Macrosomía fetal e hipoglucemia neonatal transitoria Disminución de los niveles plasmáticos de triglicéridos, apoproteínas AII y CIII, y lipoproteína a. Frecuentes

Edad de presentación

Características asociadas

HNF4A 20q Rara Páncreas, hígado

Gen Locus Frecuencia Defecto primario

MODY1

TABLA 5. Variantes de la diabetes MODY.

Dieta

Raras

Desde el nacimiento Peso al nacimiento disminuido

GCK 7p Frecuente Páncreas, hígado

MODY2

Sulfonilureas, insulina

Frecuentes

¿?

HNF1B 17 cen-q21.3

MODY5

Sulfonilureas, Insulina insulina

¿?

IPF1 13q Rara Páncreas

MODY4

MODY6

Sulfonilureas, insulina

¿?

NEUROD1/BETA2 2q Rara Páncreas, riñón, Páncreas hígado, órganos sexuales A partir de la Adulto joven Adulto joven A partir de la pubertad pubertad Disminución del – Alteraciones – umbral renal del de excreción desarrollo de glucosa renal (glucosuria) (quistes) y urogenital

HNF1A 12q Frecuente Páncreas, riñón

MODY3

Sulfonilureas, insulina

¿?

Disfunción pancreática exocrina

Adulto joven

CEL 9q Rara Páncreas exocrino

MODY7

Diabetes mellitus: tipos 1, 2, MODY, neonatal

219

220

Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 6. Tipos de insulina. Tipo de insulina Análogo de acción rápida

Nombre comercial Lispro Aspart Glulisina

Inicio del efecto

Efecto máximo

Duración del efecto

Humalog® 10 - 15 min 30 - 90 min 3 - 4 h Novorapid® Apidra®

Insulina regular o cristalina

Actrapid® Humulina regular®

Insulina NPH

Insulatard® 1 1/2 h Humulina NPH®

3-4h

8 - 12 h

Lantus® Levemir®

Sin pico 90 min

20 - 24 h 12 h (depende de la dosis)

Análogos de acción prolongada

Glargina Detemir

30 min

2-4 h 1h

1 1/2 - 3 horas5 - 6 h

paña de cetosis y suele ser asintomática, por lo que se recomienda establecer medidas selectivas de detección. El desarrollo de diabetes se asocia con un empeoramiento de la función pulmonar y del estado nutricional que no responde al tratamiento antibiótico. 4. TRATAMIENTO El objetivo es prevenir el desarrollo de complicaciones agudas y crónicas de la DM, manteniendo un crecimiento y desarrollo normales, lo que hace necesario un equipo multidisciplinar. El tratamiento farmacológico fundamental de la DM tipo 1 consiste en la administración de insulina (Tabla 6), cuyo efecto adverso más importante es la hipoglucemia (Tabla 7). Tratamiento agudo La presencia de cetosis (con o sin acidosis) es una indicación absoluta de tratamiento con insulina (regular o análogos de acción rápida), independientemente del tipo de DM. Las dosis indicadas son orientativas y deben ser ajustadas individualmente en cada paciente. La insulina se administra por vía IV en caso de cetoacidosis diabética. El tratamiento de la misma (Figura 3) pretende restaurar el equilibrio hidroelectrolítico, corregir la acidosis y evitar el desarrollo de complicaciones secundarias, como la hipopotasemia o el edema cerebral (Tabla 8). En los pacientes sin acidosis, se puede administrar la insulina por vía SC La dosis diaria total depende de la edad del paciente (0,7-1 U/kg en niños prepuberales; 1-1,3 U/kg durante la pubertad). La dosis diaria total se admi-

Diabetes mellitus: tipos 1, 2, MODY, neonatal

221

TABLA 7. Hipoglucemia en pacientes diabéticos. Definición Glucemia < 70 mg/dL, independientemente de la presencia de síntomas Tratamiento Paciente consciente: – Reposo físico – Administrar 1-2 raciones de carbohidratos de absorción rápida – Tras la normalización de la glucemia (10-15 minutos), administrar 1-2 raciones de carbohidratos de absorción lenta Paciente con disminución del nivel de conciencia: – Glucagón IM o IV, dosis: 0,03 mg/kg (< 15 kg: 1/2 ampolla; > 15 kg: 1 ampolla) – En caso de que el paciente tenga una vía venosa canalizada, se puede administrar en su lugar un bolo de 2 mL/kg de suero glucosado al 25% en 510 minutos seguido de una perfusión continua de suero glucosado al 10% (ritmo de 1,5 veces las necesidades basales) hasta que el paciente pueda ingerir alimentos – Una vez normalizado el nivel de conciencia, administrar 1-2 raciones de carbohidratos de absorción lenta

nistra dividida en 6 u 8 fracciones iguales (dependiendo de que se utilice insulina regular o un análogo de acción rápida). El paciente debe seguir una dieta pobre en grasas y rica en hidratos de carbono, repartida igualmente en 6-8 tomas (número aproximado de raciones1/día: 10 + edad en años). En cualquier caso, una vez desaparecida la cetosis, se pasará a la pauta de tratamiento habitual. Tratamiento a largo plazo Se debe intentar conseguir la normoglucemia, evitando las hipoglucemias graves. Dados los efectos deletéreos de éstas sobre el crecimiento y desarrollo cerebrales y el bajo riesgo de desarrollar complicaciones microvasculares antes de la pubertad, los objetivos glucémicos recomendados son más permisivos cuanto más joven es el paciente (Tabla 9). La pauta de tratamiento habitual se iniciará una vez desaparecida la cetosis. La dosis diaria total de insulina oscila entre 0,6-0,8 U/kg en niños prepuberales y 0,9-1,2 U/kg durante la pubertad. Pauta en 2 dosis – Se utiliza preferentemente en niños menores de 6 años, debido a las limitaciones de uso de los análogos de acción retardada antes de esa edad. 1. Una ración equivale a 10 g de hidratos de carbono.

Administrar ClNa 0,9% (10 mL/kg/h) durante la primera hora

Administrar ClNa 0,9% (20 mL/kg/h) hasta resolver el estado de shock (1)

K+ 2,5-3,5 mEq/L

K+ > 3,5 mEq/L

• No administrar potasio IV hasta que la kaliemia sea < 5 mEq/L • Monitorizar kaliemia c/h

pH > 6,9

pH < 6,9

Repetir pH después del bolo inicial de 1 h hidratación

pH < 6,9

• Administrar en 1 h: 2 mEq/L de CO3HNa añadidos a la solución de ClNa, sin que ésta sobrepase los 155 mEq/L de Na (5) • Añadir K+ a la solución (40-60 mEq/L)

No administrar bicarbonato

pH > 7

Bicarbonato

Fase de transición: • Iniciar alimentación oral (dieta en forma de raciones de diabético) • Insulina SC: dosis total de 0,5-1 UI/kg/día - Administrar la 1ªdosis de insulina rápida o análogo antes de suspender la perfusión continua de insulina (entre 15 y 30’ antes, según el tipo de insulina) - 2/3 de la dosis total en la mañana (antes del desayuno) y 1/3 por la noche (antes de la cena) - La proporción de insulina rápida (o análogo): NPH en ambos momentos será de 1/3:2/3 en niños mayores y de 1/4:3/4 en los más pequeños

K+ < 2,5 mEq/L K+ 2,5-3,5 mEq/L K+ > 3,5 mEq/L Seguir igual

K+ > 5,0 mEq/L

• Administrar potasio 40 mEq/L de solución IV (4) • Mantener la kaliemia entre 3,5-5,0 mEq/L

K+ 3,5-5,0 mEq/L

• Administrar potasio, 40-60 mEq/L en solución IV hasta que la kaliemia sea > 3,5 mEq/L (4) • Monitorizar kaliemia cada hora

• Administrar 1 mEq/L de ClK vía IV en 1 hora • No administrar insulina ni CO3HNa hasta que la kaliemia sea > 2,5 mEq/L

K+ < 2,5 mEq/L

• No retirar la perfusión hasta que se hayan corregido los trastornos hidroelectrolíticos y la acidosis, la cetosis haya desaparecido y se haya comprobado la tolerancia oral • Nunca parar completamente la administración de insulina IV hasta haber iniciado la administración de insulina SC

Corregida la acidosis: reducir a un ritmo de 0,05 UI/kg/h hasta iniciar insulina SC

Mantener 0,1 UI/kg hasta la resolución de la acidosis (pH > 7,3 y CO3H> 15 mmol/L)

Administrar insulina regular 0,1 UI/kg/h

IV con bomba de perfusión (6)

Potasio

Evaluación inicial completa. Iniciar fluidos IV: 10-20 mL/kg/1ª hora de ClNa 0,9%

Insulina

Figura 3. Tratamiento de la cetoacidosis diabética.

(1) Se recomienda, incluso en pacientes severamente deshidratados, que en la expansión plasmática inicial no se sobrepasen los 50 mL/kg en las primeras 4 horas de tratamiento. (2) Al inicio y c/1-2 horas: temperatura, TA, frecuencia cardíaca y respiratoria, perfusión periférica, estado de conciencia, diuresis horaria y balance hídrico. Monitorización EKG (si kaliemia < 2,5 mEq/L o > 5 mEq/L). Determinar glucemia capilar cada hora, glucosuria y cetonuria en cada micción y equilibrio ácido-base, ionograma, calcio, fósforo, osmolalidad y urea c/1-2 horas al principio y cada 4-6 horas una vez corregidas sus alteraciones. (3) La cantidad de líquidos a pasar en 24 horas será aproximadamente: necesidades basales + 1/2 déficit estimado, a un ritmo constante. Habitualmente, 2.500-3.000 mL/m2/día y en ningún caso sobrepasar los 4.000 mL/m2/día. (4) El potasio durante las primeras 8-12 horas se administrará una vez comprobada la diuresis: 1/2 en forma de KCl y 1/2 en forma de KPO4. Posteriormente, en forma de KCl. (5) Administrar las necesidades basales de calcio (1-2 mL/kg/día en forma de gluconato cálcico al 10% en 4 dosis, no más de 5 mL por dosis, por vía IV muy lenta y con control de la frecuencia cardíaca), sobre todo si el paciente es muy pequeño, se administra potasio en forma de KPO4 o la acidosis requiere la administración de bicarbonato. (6) Preparación de la solución: 0,5 UI de insulina regular/kg de peso en 50 mL de NaCl 0,9% (10 mL/hora de esta solución aportan 0,1 UI de insulina regular/kg de peso/hora).

• Cambiar a glucosa 5% con ClNa 0,45-0,75% a un ritmo constante para rehidratar en 48 horas (3) • Mantener la glucemia entre 150-250 mg/dL. Si es necesario, aportar glucosa al 7,5-12,5% y aumentar ritmo de administración de fluidos hasta 2 veces las necesidades basales (300 mL/m2/día) • Si glucemia sigue descendiendo, reducir aportes de insulina (decrementos de 0,02 UI/kg/h)

Cuando glucemia 250-300 mg/dL

Administrar ClNa 0,9% (3) más potasio (4)

Hipotensión leve

Clínicos Bioquímicos (2)

Determinar estado de hidratación

Shock hipovolémico

Controles

Fluidos IV

222 Manual de endocrinología pediátrica

223

Diabetes mellitus: tipos 1, 2, MODY, neonatal TABLA 8. Edema cerebral en pacientes con cetoacidosis diabética. Diagnóstico

Criterios diagnósticos – Respuesta motora o verbal al dolor anormal – Postura de decorticación o descerebración – Parálisis de pares craneales (especialmente, oculomotores) – Patrón respiratorio anormal (excepto respiración de Kussmaul) Criterios mayores – Nivel de conciencia alterado o fluctuante – Disminución mantenida de la frecuencia cardíaca (> 20 latidos/minuto) no atribuible a repleción de volumen intravascular o sueño – Incontinencia (inadecuada a la edad) Criterios menores – Vómitos – Cefalea – Letargo o dificultad para despertar – Presión arterial diastólica > 90 mm Hg – Edad < 5 años Un criterio diagnóstico, dos criterios mayores o un criterio mayor y dos menores tienen una sensibilidad del 92% y una especificidad del 96% para el diagnóstico de edema cerebral Tratamiento – Posición semiincorporada (a 30°) – Reducir el aporte de líquidos a un tercio – Administrar manitol IV (0,5-1 g/kg, a pasar en 20 minutos). Si no hay respuesta en 1/2-2 horas, repetir la dosis o administrar suero salino hipertónico (ClNa al 3%, 5-10 mL/kg) – Tras iniciar el tratamiento, realizar una TAC craneal para valorar la presencia de edema cerebral o diagnosticar otras causas potenciales de deterioro neurológico (trombosis o hemorragia) TABLA 9. Objetivos glucémicos en niños y adolescentes con DM. Rango glucémico (mg/dL) Durante Preprandial la noche

HbA1c

< 6 años

100-180

110-200

< 8,5% (pero > 7,5%)

6-12 años

90-180

100-180

< 8%

> 12 años

90-130

90-150

< 7,5%

Fundamento Riesgo elevado de hipoglucemia. Vulnerabilidad alta Riesgo de hipoglucemia Riesgo bajo de complicaciones antes de la pubertad Riesgo de hipoglucemia. Riesgo de complicaciones microvasculares

224 – – – –

Manual de endocrinología pediátrica

Dos tercios de la dosis total se administran antes del desayuno y un tercio antes de la cena. En cada inyección, dos tercios de las unidades se administran en forma de insulina NPH y un tercio en forma de insulina regular o análogo de acción rápida. Ocasionalmente se debe administrar un suplemento de insulina rápida antes de comer o merendar. El número diario de raciones de la dieta se calcula según la fórmula indicada más arriba. Se deben repartir en 3 comidas principales (desayuno, comida y cena) y 3 tentempiés (media mañana, merienda y resopón).

Pauta en 3-4 dosis – Es la pauta de elección en los niños mayores de 6 años, por ser la más parecida a la secreción fisiológica de insulina por el páncreas. – El número diario de raciones de la dieta se calcula según la fórmula indicada más arriba y se reparten en 3 ó 4 tomas. – El 40-50% de la dosis total calculada se administra en forma de análogo de acción prolongada, en una o dos dosis. El resto se administra en forma de análogo de acción rápida, dividido en 3-4 dosis proporcionales al reparto de carbohidratos de la dieta. No suele ser necesario ingerir tentempiés para evitar la hipoglucemia. Cualquier ingesta de carbohidratos suele requerir la administración de un suplemento de insulina rápida. Algunos fármacos hipoglucemiantes orales pueden estar indicados en determinadas circunstancias muy específicas: – Metformina: junto a la dieta hipocalórica, es el tratamiento de elección en los adolescentes con DM tipo 2. Se ha utilizado también como coadyuvante de la insulina en adolescentes obesos con DM tipo 1 o en pacientes con diabetes relacionada con la fibrosis quística. Para minimizar las molestias gastrointestinales que produce, el tratamiento se inicia a dosis bajas (425 mg/día) y se aumenta progresivamente a lo largo de 4-6 semanas (1.700-2.550 mg/día en 2-3 dosis). Debido al riesgo de acidosis láctica, se debe interrumpir su administración en caso de enfermedad intercurrente o necesidad de administrar un contraste yodado intravenoso. Favorece la ovulación en adolescentes con síndrome de ovario poliquístico, lo que debe ser tenido en cuenta para evitar embarazos no deseados. – Sulfonilureas (glibenclamida): su uso en pacientes pediátricos es más limitado pero parece eficaz y seguro en el tratamiento de algunas formas monogénicas de diabetes, tanto a dosis bajas (HNF4A, HNF1A: glibenclamida a dosis de 0,1 a 0,2 mg/kq/día) como a dosis elevadas (KCNJ11 y ABCC8: glibenclamida a dosis de 0,6 a 0,8 mg/kg/día).

Diabetes mellitus: tipos 1, 2, MODY, neonatal

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TABLA 10. Detección de complicaciones y enfermedades asociadas. Trimestralmente (en cada visita) – – – –

Talla y peso IMC HbA1c Valorar los lugares de inyección

Anualmente – Exploración física: - Tensión arterial (a partir de los 12 años) - Fondo de ojo (a partir de los 12 años) - Exploración de los pies (principalmente con fines educativos) – Análisis de sangre: - Función tiroidea y anticuerpos antitiroideos (tras el diagnóstico y después anualmente) - Cribado de enfermedad celíaca (tras el diagnóstico y después cada 2-3 años) - Lipidograma (a partir de los 12 años) – Análisis de orina: - Microalbuminuria (cociente albúmina/creatinina en una orina de una micción o velocidad de excreción de albúmina en orina de 12 ó 24 horas) Valorar otras posibles complicaciones – – – – – – – –

Salud bucal (caries, enfermedad periodontal) Cataratas Necrobiosis lipoídica Gastropatía autoinmune Enfermedad de Addison Limitación de la movilidad articular Neuropatía periférica o autonómica Tabaquismo

Durante el seguimiento de todos los pacientes con DM se deben buscar indicios del desarrollo de complicaciones microvasculares, especialmente a partir de la pubertad. En los pacientes con DM tipo 1, además, es importante buscar otras enfermedades asociadas, especialmente enfermedad celíaca y tiroidopatías autoinmunes (Tabla 10). Algunas enfermedades intercurrentes, como las enfermedades febriles, pueden producir una cierta resistencia a la insulina, que favorece la hiperglucemia y la cetosis. Por otro lado, la disminución de la ingesta y/o los vómitos pueden favorecer la hipoglucemia. Además de tratar adecuadamente la enfermedad intercurrente, puede ser necesario modificar temporalmente el tratamiento insulínico habitual. Dichas modificaciones deben estar basadas en la monitorización frecuente de la glucemia capilar (cada 1-2 horas) y la detección precoz de la cetosis (preferiblemente mediante

226

Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 11. Ajuste de la insulinoterapia durante las enfermedades intercurrentes. Glucemia (mg/dL) Cetonuria Negativa/indicios Una + Dos/tres +

Cetonemia* (mmol/L)

400

1,5

– 0-5% DDT 5-10% DDT

0-5% DDT 5-10% DDT 10-15%

5-10% DDT 10-15% 15-20%

*Cuantifiacion del β-hidroxibutirato en sangre capilar. Los suplementos de insulina rápida se calculan en función de la dosis diaria total (DDT) de insulina que habitualmente recibe el paciente. Si persiste la cetonuria intensa (+++) tras 2 dosis de insulina rápida o siempre que la cetonemia sea superior a 3 mmol/L, se debe realizar un análisis de sangre para descartar la presencia de cetoacidosis diabética. Estas reglas NO son aplicables a los pacientes en período de remisión (”luna de miel”), que generalmente requieren suplementos muy superiores a los indicados.

cuantificación de β-hidroxibutirato en sangre capilar) (Tabla 11). En los pacientes con tendencia a la hipoglucemia, puede disminuirse la dosis de insulina administrada (un 20-50%), pero nunca debe interrumpirse completamente su administración. BIBLIOGRAFÍA – – – – – –

Allgrove J, Swift PGF, Greene S (eds.). Evidence-based paediatric and adolescent diabetes. Oxford: Blackwell Publishing; 2007. Pozo J. Cetoacidosis diabética. En: Casado Flores J, Serrano A (eds.). Urgencias y tratamiento del niño grave. Madrid: Ergon; 2007. p. 1195-207. Rubio Cabezas O, Argente Oliver J. Diabetes mellitus en la infancia: una enfermedad heterogénea. Med Clín 2007; 128: 627-33. Rubio Cabezas O, Argente Oliver J. Diabetes mellitus en niños y adolescentes: complicaciones crónicas y enfermedades asociadas. An Pediatr 2007; 66: 282-9. Rubio Cabezas O, Argente Oliver J. Diabetes mellitus tipo 1. En: Cruz M (ed.). Tratado de pediatría. 10ª edición. Madrid: Ergon (en prensa). Wolfsdorf J, Craig ME, Daneman D, Dunger D, Edge J, Lee WR, et al. Diabetic ketoacidosis: ISPAD Clinical Practic Consensus Guidelines 2006-2007. Pediatric Diabetes 2007; 8: 28-43.

capítulo 14

Patología suprarrenal I: insuficiencia suprarrenal aguda

1. BASES CONCEPTUALES La insuficiencia suprarrenal (IS) se define como la alteración del funcionamiento adrenocortical que conlleva un fracaso en la síntesis hormonal. En el término IS se incluye tanto el déficit global como el déficit parcial de glucocorticoides o de mineralcorticoides. El criterio más extendido para la clasificación de la IS se basa en la afectación de la glándula suprarrenal. Cuando existe patología subyacente de esta glándula, se denominará IS primaria. Si existe alteración en la síntesis de ACTH se denomina IS secundaria y si se afecta la síntesis de CRH en el hipotálamo, IS terciaria (Tabla 1). Por otro lado, en función del modo de presentación clínica, se habla de IS aguda e IS crónica. La IS es un trastorno poco frecuente en el adulto y casi excepcional en el niño, con una prevalencia en pediatría estimada en torno a 1,4/10.000, siendo la corticoterapia crónica la causa más frecuente. 2. CLÍNICA Puede ponerse de manifiesto de forma aguda o, lo que es más frecuente, de forma crónica con signos y síntomas inespecíficos (Tabla 2) que, en momentos determinados, ante la presencia de factores desencadenantes (infecciones) provoca la sintomatología aguda. Al episodio agudo de IS se le denomina crisis suprarrenal dando lugar a un cuadro clínico muy grave que pone de manifiesto el déficit de mineralcorticoides y de glucocorticoides. Se suele desencadenar por una situación estresante, como infecciones bacterianas severas, cirugía mayor o traumatismos. En la IS secundaria o terciaria, los síntomas son más atenuados, falta la hiperpigmentación (no está elevada la ACTH ni la melanocortina) y los síntomas derivados de la pérdida salina. Por tanto, la sintomatología dependerá del grado de hipoglucemia (déficit glucocorticoideo aislado). 227

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Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 1. Clasificicación etiológica de la insuficiencia suprarrenal. IS primaria Global Congénita – Hiperplasia SR congénita: IS + genitales ambiguos (déficit de 21-hidroxilasa, 3-β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, hiperplasia lipoidea congénita) – Hipoplasia SR congénita (mutaciones DAX1, SF1) – Adrenoleucodistrofia: IS + clínica neurológica – Síndrome de Zelweger: IS + rasgos dismórficos, hipotonía, sordera – Síndrome de Wolman: IS + hepatomegalia + calcificaciones adrenales – Síndrome de Smith-Lemli-Opitz: IS + retraso mental + malformaciones craneofaciales + retraso de crecimiento Adquirida – Autoinmune: adrenalitis autoinmune aislada o en el contexto de síndrome poliglandular tipo I (candidiasis, hipoparatiroidismo) y II (afectación tiroidea) – Infecciones: tuberculosis, micosis, parasitosis, VIH, sepsis meningocócica – Hemorragia suprarrenal del recién nacido – Enfermedades de depósito: sarcoidosis, amiloidosis, hemocromatosis Iatrógena – Tóxicos: mitotane, ketoconazol – Cirugía: suprarrenalectomía Déficit glucortioideo aislado – Deficiencia glucocorticoidea familiar (mutación MCR2) – Déficit de 11-β-hidroxilasa (el aumento de desoxicorticosterona tiene acción mineralcorticoide) – Síndrome de la triple A (mutación del gen aladin produce déficit glucocorticoideo, alacrimia y acalasia. Ocasionalmente asocia déficit mineralcorticoide en edades más avanzadas) Déficit mineralcorticoideo aislado – Hipoaldosteronismo primario (hiperreninémico): tipo I (déficit de 18hidroxilasa) y tipo II (déficit de 18-oxidasa) – Hipoaldeosteronismo secundario (hiporreninémico) IS secundaria (déficit de ACTH) – Corticoterapia crónica – Déficit congénito de ACTH (aislado o asociado a otras hormonas hipofisarias) – Déficit adquirido ACTH (tumores, irradiación sistema nervioso central, hipofisitis, infecciones, traumatismos) IS terciaria (déficit de CRH) – Corticoterapia crónica – Déficit adquirido de CRH (tumores, irradiación, infecciones, traumatismos)

3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Anamnesis – Antecentes familiares: muerte súbita, genitales ambiguos, patología neurológica, enfermedades autoinmunes.

Patología suprarrenal I: insuficiencia suprarrenal aguda

229

TABLA 2. Síntomas y signos de insuficiencia suprarrenal. IS crónica

IS aguda

Astenia Anorexia Pérdida de peso Caída del cabello Hiperpigmentación de piel y mucosas Fiebre de origen desconocido Apetencia por la sal Diarrea crónica Vómitos ocasionales

Dolor abdminal agudo Fiebre Anorexia Vómitos Deshidratación aguda Hipotensión Taquicardia Alteración del nivel de conciencia Convulsiones

–

–

Antecedentes personales: embarazo, parto, período neonatal, presencia de genitales ambiguos, desarrollo psicomotor, patología autoinmune, enfermedad crónica, medicación (corticoterapia crónica), cirugía previa, radioterapia. Historia actual: desde cuándo presenta sintomatología clínica. Existencia de proceso intercurrente (infecciones, cirugía).

Examen físico – Peso, talla, IMC. – Fenotipo peculiar. – Tensión arterial, frecuencia cardíaca. – Coloración de piel y mucosas (buscar hiperpigmentación, candidiasis). – Palpación abdominal. – Inspección de genitales: hiperpigmentación, aspecto ambiguo. – Examen neurológico detallado. Pruebas complementarias La sospecha de IS aguda es clínica y bioquímica: hipoglucemia, hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis metabólica. Ante estos datos clínico-biológicos, se deberá extraer muestra de sangre para determinación inicial de cortisol (suero), ACTH (plasma), aldosterona (suero), actividad renina plasmática (ARP) (suero) e iniciar inmediatamente el tratamiento específico de IS aguda, ya que se trata de una urgencia vital. La asociación de cortisol muy bajo (< 4,0 μg/dL), ACTH elevada (> 200 pg/mL) y ARP elevada señala la existencia de IS primaria global. Ante esta situación, deben solicitarse otros estudios complementarios en función de la edad del paciente con el fin de determinar la etiología correspondiente (Figuras 1 y 2). Así, en el período neonatal se recomienda la realización inicial de un cariotipo junto a la determinación de 17-hidroxiprogesterona. Pasado el período neonatal, inicialmente, se deben determinar

3-βHD SF-1

21-OH 3-βHD

Hiperplasia lipoidea congénita

46 XY 46 XX

Fenotipo femenino

Hipoplasia suprarrenal congénita (gen DAX)

RM abdominal: ausencia o hipoplasia suprarrenal

–

Ácidos grasos de cadena larga elevados

Normal

17-hidroxiprogesterona

Fenotipo masculino con cariotipo 46 XY

+

⇑⇑

Adrenoleucodistrofia neonatal

Déficit 21hidroxilasa

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de insuficiencia suprarrenal global en el período neonatal.

21-OH: déficit de 21-hidroxilasa, existe elevación de 17-OH-progesterona; 3-βHD: déficit de 3 β-hidroxiesteroidedeshidrogenasa, elevación de 17-hidroxipregnenolona, DHEA y 17-OH-progesterona; Hiperplasia lipoidea congénita: disminución de todos los precursores suprarrenales (17OH-P, androstendiona, 17-hidroxipregnenolona). Fenotipo femenino; Hipoplasia suprarrenal congénita: disminución de todos los precursores con fenotipo masculino y cariotipo 46 XY (mutación gen DAX, asocia hipogonadismo hipogonadotropo); SF-1: disgenesia gonadal aislada o asociada a hipoplasia suprarrenal.

Síndrome IMAGe (XX, XY): IS, genitales ambiguos, retraso de crecimiento intrauterino, displasia ósea

46 XY

46 XX

Genitales ambiguos

Cariotipo

Algoritmo diagnóstico de insuficiencia suprarrenal global en el período neonatal

Síndrome Smith-Lemli-Opitz (retraso mental, retraso crecimiento, facies dismórfica, colesterol disminuido)

Síndrome de Zelweger (facies dismórfica, sordera, hipotonía)

Síndrome de Wolman (hepatomegalia, calcificaciones SR)

Hemorragia suprarrenal del recién nacido (RM abdominal)

Miscelánea: causas más raras

230 Manual de endocrinología pediátrica

RM abdominal

–

Ácidos grasos de cadena larga elevados

–

+

Patología tiroidea y/o diabetes: síndrome poliglandular autoinmune tipo II

Candidiasis, hipoparatiroidismo: síndrome poliglandular autoinmune tipo I (gen AIRE)

Ausencia o hipoplasia glándulas SR: Calcificaciones sugerentes de RM normal hipoplasia suprarrenal tuberculosis Síndrome triple A (acalasia, alacrimia, congénita (gen DAX) Enfermedades de depósito: trastornos neurodegenerativos) sarcoidosis, amiloidosis Sepsis Hemorragia suprarrenal

Adrenoleucodistrofia

+

Anticuerpos anti-corteza suprarrenal

Adrenalitis autoinmune aislada

Algoritmo diagnóstico de insuficiencia suprarrenal global pasado el período neonatal

Figura 2. Algoritmo diagnóstico de insuficiencia suprarrenal global pasado el período neonatal.

Patología suprarrenal I: insuficiencia suprarrenal aguda

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Manual de endocrinología pediátrica

anticuerpos anti-corteza suprarrenal y ácidos grasos de cadena muy larga. En ambos grupos etarios, puede ser de utilidad la realización de una RM abdominal con el objeto de visualizar glándulas suprarrenales. El déficit mineralcorticoideo aislado cursa con hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis metabólica, con niveles normales de cortisol y ACTH. En este caso, la determinación de aldosterona y renina plasmática orientará al diagnóstico (hipoaldosteronismo primario y secundario). La IS secundaria y la terciaria suelen pasar desapercibidas hasta que un desencadenante precipita una crisis de hipoglucemia (en este caso no hay déficit mineralcorticoide). Por tanto, es de sumo interés el diagnóstico precoz de insuficiencia suprarrenal crónica, antes de que se precipite una crisis adrenal, fundamentalmente en pacientes que reciben corticoterapia crónica, que han sido operados de un tumor cerebral y/o han recibido radioterapia. Para ello, existen una serie de pruebas dinámicas que pueden poner de manifiesto la IS crónica: – Test de hipoglucemia insulínica: es la más relevante en el diagnóstico de déficit de ACTH. Se administra por vía intravenosa 0,1 UI de insulina/kg de peso y se miden glucosa, cortisol y GH a los 0, 20, 30, 45, 60 y 90 minutos. Para que la prueba sea valorable, es necesario que la glucemia descienda por debajo del 50% del valor basal (al menos por debajo de 40 mg/dL). La reserva hipofisaria de ACTH se considera normal si el cortisol se eleva en más de 8 μg/dL o si alcanza un valor superior a 18 μg/dL. En la misma prueba podremos descartar un déficit de hormona del crecimiento. Plantea el problema de ser una prueba compleja, mal tolerada y que presenta el riesgo de hipoglucemia grave (mayor en caso de déficit combinado de hormonas hipofisarias). Por tanto, esta prueba debe realizarse en presencia de un médico experto y con jeringas precargadas de glucosmón R25 para tratar al paciente de una eventual hipoglucemia. – Test de ACTH: tradicionalmente se había utilizado la dosis de 250 mg de Synacthen IV, pero recientes estudios recomiendan utilizar 1 μg (0,5 μg/1,73 m2 superficie corporal) para el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal. Con esta dosis se alcanza una sensibilidad cercana al test de hipoglucemia insulínica, sin presentar los efectos indeseables de este test. Por tanto, es la prueba inicial a realizar ante la sospecha de IS crónica. Se determina el cortisol basal a los 30 y 60 minutos. Se considera una respuesta adecuada cuando existe un pico de cortisol superior a 18 μg/dL. – Test de CRH (hormona liberadora de ACTH): se administra un bolo de CRH sintético vía IV a 1 mg/kg y se mide el cortisol y la ACTH a los -15,0,15,30,60,90 y 120 minutos. En la IS secundaria, la respuesta de ACTH y cortisol es nula y/o muy retardada. Si el origen es terciario, la respuesta de ACTH es amplia y prolongada pero el corti-

Patología suprarrenal I: insuficiencia suprarrenal aguda

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sol se mantiene bajo. En la IS primaria la ACTH responde de forma explosiva y el cortisol tiene una respuesta nula. De utilidad en el diagnóstico diferencial de IS secundaria o terciaria. Prácticamente no se realiza en pediatría. 4. TRATAMIENTO Insuficiencia suprarrenal aguda El tratamiento debe instaurarse de forma urgente: deberá reponerse la volemia, corregir el desequilibrio ácido-base y normalizar los iones. Para ello, es menester un tratamiento adecuado de los líquidos junto a una instauración precoz de glucocorticoides intravenosos (Tabla 3). Fuera de los períodos agudos y, como tratamiento de mantenimiento, se administra hidrocortisona oral a dosis de 15-20 mg/m2/día, en 2-3 dosis (según la edad del paciente). Como tratamiento mineralcorticoide se utiliza la 9-α-fluorhidrocortisona entre 50 y 100 μg/día, dividido en dos tomas. La sobredosificación de glucocorticoides produce ganancia de peso, hipertensión, hiperglucemia, crecimiento lento, fragilidad cutánea, cicatrización lenta, estrías y osteoporosis. Por ello, exige un tratamiento riguroso a través del control clínico periódico (cada 3-6 meses) y biológico (17hidroxiprogesterona, androstendiona, testosterona). Insuficiencia suprarrenal secundaria a corticoterapia crónica La retirada de un tratamiento corticoideo prolongado se hará de diferente forma según la duración del mismo. Cualquier tratamiento inferior a 7 días puede ser retirado súbitamente. La retirada habitual de un tratamiento prolongado (más de 2 semanas), se hará de forma paulatina hasta llegar a las dosis fisiológicas sustitutivas (8-10 mg/m2 de superficie corporal de hidrocortisona oral, o equivalente, si se usa otro tipo de fármaco, teniendo en cuenta que la hidrocortisona tiene potencia 1). Estas dosis pueden mantenerse durante 15 días y después se irán disminuyendo a razón de 6 mg/m2 de superficie corporal cada 24-48 horas hasta la completa suspensión del tratamiento. Para comprobar la completa recuperación del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal se debe realizar un test corto de estimulación con ACTH. Situaciones especiales en pacientes con insuficiencia suprarrenal – Cirugía programada: el día previo se triplicará la dosis de hidrocortisona oral y el día de la intervención, antes de proceder a ella, se administrará un bolo IV de hemisuccinato de hidrocortisona de 50 mg/m2. Tras la intervención, se continuará con tratamiento IV a la dosis de 100 mg/m2/día repartido en 4 dosis. A las 24 horas de la cirugía y, en función de la evolución, se irá disminuyendo la dosis diariamente (1520%) hasta alcanzar la dosis oral habitual.

•Hemisuccinato de hidroaltesona (Actocortina®): 150 mg/m2/día, incialmente un bolo IV a 50 mg/m2 y, posteriormente, 100 mg/m2/día repartidos en 4 dosis IV (cada 6 horas)

Hipovolemia grave o shock: suero salino fisiológico a 20 mL/kg/hora Hiponatremia -Sintomática y/o < 120: ClNa 3% a 2-3 mL/kg a pasar en 20-30 minutos -120-125 mEq: (125-Na actual) × kg × 0,65 (neonatos 0,75)= mEq de ClNa a pasar en 4 horas -125 mEq: (135-Na actual) × kg × 0,65 (neonatos 0,75)= mEq de ClNa a pasar en 24 horas, añadiendo a las necesidades basales de sodio Hipoglucemia sintomática: suero glucosado al 25% 2 mL/kg (0,5 g/kg) a pasar en 3 minutos Hiperpotasemia superior a 7 mEq/L y/o signos electrocardiográficos Gluconato cálcico 10%: 0,5 mL/kg IV en 15’ Bibarbonato sódico 1 M: 1 mEq/kg IV en 30’ Perfusión de insulina: 0,05 UI/kg/hora Resinas de intercambio catiónico Perfusión de mantenimiento: suero glucosado 10% (120-140 mL/kg metabólico/día) + ClNa 80-100 mEq/L (10-14 mEq/kg metabólico/día). No añadir potasio a la perfusión •Hidrocortisona oral (Hidroaltesona® 20 mg): tras estabilización del paciente, ir disminuyendo dosis IV progresivamente y, si hay buena tolerancia oral, dar hidrocortisona a una dosis de 20 mg/m2/día repartida en 2-3 dosis al día. Se ajustará ésta en función de las cifras de glucemia y la evolución clínica

Glucocorticoides

Líquidos

TABLA 3. Tratamiento de la insuficiencia suprarrenal aguda. Mineralcorticoides •9-α-fluorhidrocortisona (Astonin® 0,1 mg): cuando haya buena tolerancia oral se administrará a una dosis entre 50-100 μg/día. Posteriormente, se ajustará tratamiento en función de la renina plasmática y las cifras de tensión arterial •Acetato de desoxicorticosterona (Syncortil® ampolla de 10 mg): medicación extranjera. Se puede administrar desde el principio a la dosis de 10 mg/m2/día sin pasar de 10 mg (cada 12 horas)

234 Manual de endocrinología pediátrica

Patología suprarrenal I: insuficiencia suprarrenal aguda

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Cirugía de urgencia: un bolo IV de hemisuccinato de hidrocortisona de 50 mg/m2. Tras la intervención, se continuará con tratamiento IV a la dosis de 100 mg/m2/día repartido en 4 dosis. A las 24 horas de la cirugía y, en función de la evolución, se irá disminuyendo la dosis diariamente (15-20%) hasta alcanzar la dosis oral habitual. Fiebre: se triplicará la dosis de hidrocortisona oral habitual durante los días que dure el proceso intercurrente. Vómitos y ausencia de tolerancia oral: se administrará una dosis intramuscular de hemisuccinato de hidrocortisona (Actocortina®) de 50 mg/m2 y, posteriormente, se deberá remitir a un centro hospitalario para valoración clínica y, si precisa, analítica.

BIBLIOGRAFÍA –

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capítulo 15

Patología suprarrenal II: hipercortisolismo

1. BASES CONCEPTUALES Se conoce como síndrome de Cushing o hipercortisolismo el cuadro clínico y bioquímico resultante del aumento de cortisol en sangre. Esta entidad es extremadamente rara en pediatría, siendo la corticoterapia crónica la causa más frecuente. Con menos frecuencia, este aumento en la secreción de cortisol puede ser debido a un exceso de secreción de ACTH o secundario a patología suprarrenal (Tabla 1). Si excluimos el hipercortisolismo iatrógeno, en individuos adultos se ha descrito una incidencia anual de 2,5 casos por millón de habitantes, distribuidos de la siguiente manera: tumores adrenales (15%), secreción hipofisaria de ACTH (70%), secreción ectópica de ACTH (15%). Parece que en la infancia existe un ligero predominio masculino. 2. CLÍNICA Los síntomas son muy variados y se recogen en la tabla 2. No hay ningún síntoma patognomónico, aunque los dos más constantes, y que deben TABLA 1. Etiología del hipercortisolismo. ACTH dependiente

ACTH independiente

Iatrógeno

Tumor hipofisario secretor ACTH (enfermedad de Cushing) ACTH ectópica -Tumores carcinoides (pulmón, timo, páncreas) -Feocromocitoma -Carcinoma medular de tiroides -Cáncer de pulmón de célula pequeña -Tumores neuroendocrinos poco diferenciados

Carcinoma suprarrenal -Adenoma suprarrenal -Hiperplasia nodular adrenal Complejo de Carney S. McCune Albright Expresión del receptor adrenal aberrante

Terapia crónica con glucocorticoides

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Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 2. Principales síntomas y signos del hipercortisolismo. Síntoma o signo Obesidad central Hipertensión Cara de luna Retraso del crecimiento Acné Estrías rojo-violáceas Osteopenia Hiperpigmentación Litiasis renal Edema

Frecuencia (%) 85-90 70-75 65-70 50-55 50 48 22 11 11 4

hacer pensar en esta enfermedad, especialmente, cuando se presentan asociados, son el retraso del crecimiento y la obesidad. El retraso del crecimiento es un síntoma clave y específico del niño, constituyendo en ocasiones el único dato clínico y, de hecho, puede afectarse la talla final de los pacientes, incluso después de la cirugía. La obesidad es prácticamente constante y es central, predominando inicialmente en cara (“facies de luna llena”) y parte superior de la espalda (“jiba de búfalo”). Las estrías cutáneas de fondo violáceo son características. Otro síntoma típico del hipercortisolismo es el retraso puberal que, sumado a la obesidad y el retraso del crecimiento, aumentan la sospecha diagnóstica. 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Anamnesis – Historia actual: desde cuándo ha notado incremento de peso. Asocia cefalea, vómitos, alteración de la agudeza visual. Junto al sobrepeso, ha presentado incremento del vello corporal. ¿Cómo es la velocidad de crecimiento? – Antecedentes familiares: patología suprarrenal, adenomas hipofisarios. – Antecedentes personales: enfermedad crónica, tratamiento crónico (corticoides), desarrollo puberal, calendario menstrual, alteración del carácter. Examen físico – Peso, talla, IMC, velocidad de crecimiento. – Tensión arterial, frecuencia cardíaca. – Distribución de la grasa corporal.

Patología suprarrenal II: hipercortisolismo

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Piel: acantosis, acné, hirsutismo, estrías rojo-vinosas. Palpación abdominal. Grado de desarrollo puberal.

Pruebas complementarias El primer paso es demostrar la existencia de hipercortisolismo. El segundo, averiguar si es ACTH dependiente o independiente (tumores suprarrenales). El tercero es identificar si el hipercortisolismo ACTHdependiente es de origen hipofisario o extrahipofisario. Finalmente, efectuar pruebas de imagen para identificar el proceso causal (Figura 1). Primer paso: diagnóstico del hipercortisolismo El test de cribado más útil es la cortisoluria de 24 horas y el test de confirmación, el test de supresión corto con dexametasona. – Cortisoluria: determinación de cortisol libre en orina de 24 horas, con una sensibilidad y especificidad cercanas al 100%. Los valores normales varían según el método empleado para medir el cortisol. El más utilizado es el radioinmunoensayo (RIA), considerándose un valor elevado por encima de 100 microgramos (275 nmol)/día. – Test de supresión corto con dexametasona a media noche: la prueba sirve para identificar la existencia de hipercortisolismo pero no para evaluar su origen. Se administra al paciente por la noche, a las 24 horas, una dosis de 0,25 μg/kg de dexametasona vía oral (máximo, 1 mg) y a las 8 a.m. del día siguiente se mide el cortisol plasmático. Normalmente se produce una supresión y la cortisolemia de la mañana debe ser muy baja (< 5 μg/dL); si se produce frenación, el hipercortisolismo queda descartado y si no se produce frenación se continúa el estudio. Los últimos consensos han reducido el valor de corte de cortisol basal tras la supresión a < 2 μg/dL (mejora la sensibilidad del test en casos de hipercortisolismo leve). – Cortisol salivar a las 23:00: parece tener una sensibilidad similar a la cortisoluria. Refleja el cortisol libre sanguíneo, sin fijación a las proteínas. Necesita más investigación y aportar datos de normalidad en la infancia. Segundo paso: diagnóstico diferencial entre hipercortisolismo ACTHdependiente o independiente Se basa en la determinación de ACTH en plasma, el test de supresión con dosis altas de dexametasona y el test de estimulación con CRF. – Determinación de ACTH plasmática: la determinación de ACTH a las 8:00 de la mañana, puede ser de utilidad, ya que valores inferiores a 5 pg/mL sugieren patología suprarrenal y niveles superiores a 20 pg/mL

ACTH alta

Probable secreción ectópica ACTH

ACTH baja

Probable tumor suprarrenal

Sin frenación/Test CRF–

ACTH normal-alta/cortisolemia y cortisoluria ↓ > 50%/ test CRF +

Probable enfermedad de Cushing

ACTH basal/Test frenación largo/Test CRF

Probable ausencia de hipercortisolismo: a controlar evolutivamente

Ausencia de hipercortisolismo

Cortisolemia > 5 μg/dL

Cortisolemia 2-5 μg/dL

Cortisolemia < 2 μg/dL

Test nocturno dexametasona

CLU elevado

tico del hipercortisolismo.

Figura 1. Algoritmo diagnós-

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Patología suprarrenal II: hipercortisolismo

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indican patología ACTH-dependiente. Hay que tener en cuenta que valores normales no descartan patología. Test de supresión largo con dexametasona a dosis altas: en los pacientes con enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario) la administración de corticoides a dosis altas suprime parcialmente los valores de ACTH, reduciendo la cortisolemia y la cortisoluria. En caso de tumor suprarrenal hay una ausencia de supresión y lo mismo ocurre en casos de secreción ectópica de ACTH. El día antes de comenzar la prueba se recoge cortisoluria de 24 horas. A las 8:00 del día 1º se extrae cortisol; inmediatamente, se administran 2 mg de dexametasona cada 6 horas vía oral durante 48 horas (8 dosis en total). Tras 6-8 horas de finalizar prueba, se determina cortisolemia y, de nuevo, se recoge orina de 24 horas para cortisoluria. En la enfermedad de Cushing, la cortisolemia y la cortisoluria se reducen un 50% respecto a los valores basales. Este descenso no ocurre en el caso del tumor suprarrenal o hipercortisolismo debido a ACTH ectópica. Test de estimulación con CRH: la CRH libera ACTH. La mayoría de los adenomas hipofisarios productores de ACTH responden a la administración de CRH con un incremento plasmático de ACTH (> 30 pg/mL) y de los niveles de cortisol. En caso de tumor suprarrenal no hay respuesta de ACTH ni de cortisol. Se administra CRH ovina (1 μg/kg) vía intravenosa, determinando ACTH a los 15, 30 y 60 minutos y los valores de cortisol a los 30 y 60 minutos.

Tercer paso: diferenciar el origen hipofisario o extrahipofisario en el hipercortisolismo ACTH-dependiente Se realiza con el test de supresión largo con dexametasona y el test de estimulación con CRH. Si el origen es hipofisario, hay frenación de cortisolemia y cortisoluria en el test de supresión y estimulación de la ACTH por encima de 30 pmol/L en el test de estimulación con CRF. Si el origen es ectópico, habrá insensibilidad, tanto a la acción frenadora de los corticoides, como a la acción estimuladora de la CRF. Cuarto paso: localizar el proceso causal – Sospecha de adenoma hipofisario: la RM con contraste permite identificar el 70% de los adenomas hipofisarios aunque tiene falsos positivos (un 20% de las personas pueden tener lesiones hipofisarias no secretantes). En las situaciones en las que se sospeche patología hipofisaria y no se visualice lesión alguna, se recomienda cateterización de los senos petrosos y realización de test CRH (Tabla 3). – Sospecha de patología suprarrenal:TAC abdominal con contraste (proporciona mejor información que la RM). En caso de dudas diagnós-

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Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 3. Test de CRH con cateterización de los senos petrosos. Vena periférica - 2 minutos 0 minutos + 3 minutos + 10 minutos + 15 minutos

Seno petroso derecho

Seno petroso izquierdo

Cortisol y ACTH ACTH ACTH Administrar por vía periférica 1 μg × kg IV de CRH (máximo 100 μg) Cortisol y ACTH ACTH ACTH Cortisol y ACTH ACTH ACTH Cortisol y ACTH ACTH ACTH

Si el gradiente es superior a 2 en el tiempo 0 y superior a 3 tras la estimulación, plantea la sospecha de adenoma hipofisario.

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ticas, será recomendable la realización de gammagrafía con I131-6-iodometilnorcolesterol (captación unilateral en adenoma funcionante, captación bilateral en hiperplasia, sin captación en tumor o carcinoma no funcional). Sospecha de secreción ectópica ACTH: TAC cercival, torácica y abdominal. Puede ser de utilidad la gammagrafía [111I]-pentretreotide (OctreoScan) para el diagnóstico de estos tumores.

4. TRATAMIENTO Quirúrgico – Enfermedad de Cushing: el tratamiento de elección es la adenomectomía vía transesfenoidal. Tumores menores de 10 mm de diámetro (microadenomas) tienen resultados excelentes (remisión en el 90-98 % de los casos). En casos de fracaso terapéutico, se debe considerar la radioterapia estereotáxica en centros con experiencia infantil. Finalmente, si con los tratamientos anteriores no se ha conseguido remisión completa, habrá que valorar una suprarrenalectomía bilateral. – Adenoma suprarrenal: adrenalectomía unilateral (cirugía abierta o laparoscópica). La insuficiencia suprarrenal postquirúrgica temporal requiere tratamiento con glucocorticoides durante al menos 2 años. Buen pronóstico. – Carcinoma suprarrenal: exéresis quirúrgica. En caso de metástasis o tumor irresecable, está indicado el uso de adrenolíticos como el mitotane y la radioterapia. Mal pronóstico. – Secreción ectópica de ACTH: situación extremadamente rara en pediatría. Si es factible, se debe extirpar el tumor responsable. Médico El tratamiento de elección es quirúrgico. Mientras se espera la cirugía o en situaciones de fracaso terapéutico, es necesario frenar el hipercortisolismo existente.

Patología suprarrenal II: hipercortisolismo

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Ketoconazol (Fungarest® comprimidos 200 mg): antimicótico imidazólico que inhibe la esteroidogénesis y la 17-β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. De utilidad en el tratamiento de la testotoxicosis; sin embargo, el tratamiento del hipercortisolismo es más complicado, precisando mayor dosis de este compuesto (hasta 800 mg/día). Con este aumento de dosis, existe mayor posibilidad de aparición de efectos secundarios, siendo el más grave la hepatitis (1/10.000 pacientes tratados). Más frecuentemente (4-5% de pacientes tratados), elevación transitoria de enzimas hepáticas. Mitotane (Lysodren® 500 mg): fármaco utilizado en el tratamiento del carcinoma suprarrenal irresecable o con metástasis, por su papel inhibitorio de la esteroidogénesis. Se utiliza como segunda línea terapéutica en el tratamiento del hipercortisolismo, fundamentalmente cuando han aparecido efectos secundarios en el tratamiento con ketoconazol y se está pendiente de cirugía definitiva. La dosis utilizada suele ser 2 gramos al día (en el carcinoma suprarrenal se puede alcanzar hasta 10 gramos diarios). Es un tratamiento muy mal tolerado ya que presenta múltiples efectos secundarios (dolor abdominal, diarrea, vómitos, somnolencia, ataxia, vértigo, encefalopatía, ginecomastia).

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capítulo 16

Hiperandrogenismo

1. BASES CONCEPTUALES La síntesis de andrógenos en la mujer tiene lugar en las glándulas suprarrenales, ovarios y, en menor medida, en determinados tejidos periféricos como piel, músculo y grasa. El exceso de producción de andrógenos constituye el hiperandrogenismo, existiendo diversos mecanismos implicados en este trastorno (Tabla 1): a) aumento de la secreción glandular; b) incremento de las síntesis extraglandular por aumento de la conversión periférica de los precursores esteroideos; c) aumento de la sensibilidad de los tejidos diana a la acción de los andrógenos y/o mayor actividad de la 5α-reductasa cutánea. Este trastorno afecta a un 5-10% de las mujeres en edad fértil. De las causas de hiperandrogenismo, el síndrome de ovario poliquístico (SOP) constituye el 80% de todos los casos, conformando una patología de primer orden ya que es un problema estético importante, es la causa más frecuente de trastornos menstruales normoestrogénicos y asocia mayor grado de obesidad e insulinorresistencia. 2. CLÍNICA La tabla 2 refleja los síntomas asociados a hiperandrogenismo. De ellos, el hirsutismo o presencia excesiva de pelo terminal de distribución típicamente masculina en la mujer es el síntoma más frecuente. Esta forma de presentación clínica se valora de manera semicuantitativa con la escala de Ferriman y Gallwey modificada (Figura 1), considerando una puntuación patológica cuando supera los 6 puntos. Es muy importante diferenciar el hirsutismo de una variante de la normalidad como la hipertricosis, en la que existe un aumento del pelo corporal en zonas típicamente femeninas (fundamentalmente en antebrazos y piernas) y que es debida sobre todo a factores raciales y, en menor medida, al uso de algunos fármacos. La adrenarquia precoz es la forma de presentación del hiperandrogenismo en el prepúber y, se define como la aparición de vello pubico y/o axilar, acné y aumento del olor corporal apocrino adulto en niñas meno245

Hiperandrogenismo ovárico

Síndrome de ovario poliquístico Insulinorresistencia grave Acromegalia Tumor ovárico Déficit de la esteroidogénesis ovárica Déficit de aromatasa Diferenciación gonadal aberrante

Hiperandrogenismo suprarrenal

Hiperandrogenismo suprarrenal funcional primario (disregulación) Hiperplasia suprarrenal congénita Síndrome de Cushing Tumor suprarrenal Resistencia hereditaria a los glucocorticoides Hiperprolactinemia

TABLA 1. Causas de hiperandrogenismo en la infancia y la adolescencia.

Obesidad Idiopático (producción normal de andrógenos/mayor sensibildad periférica)

Hiperandrogenismo periférico

Administración exógena de derivados androgénicos Fármacos que producen exceso de virilización por distintos mecanismos (valproico, fenitoína, diazóxido, ciclosporina)

Iatrogenia (fármacos)

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Hiperandrogenismo

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TABLA 2. Clínica de hiperandrogenismo. – – – – –

Adrenarquia prematura Hirsutismo Acné Alopecia Trastornos menstruales: - Oligomenorrea - Amenorrea - Hemorragia uterina disfuncional – Virilización - Clitoromegalia - Hábito corporal masculino - Atrofia mamaria - Cambios de la voz

res de 8 años o niños menores de 9 años. En el 6-8% de casos es debida a una HSC de presentación tardía. Es muy importante constatar la rapidez de aparición de síntomas, ya que los tumores virilizantes (ováricos, suprarrenales) suelen presentarse como aparición brusca de exceso de vello corporal y síntomas de virilización (clitoromegalia, atrofia mamaria, cambios en la voz). 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA (Figuras 2, 3 y 4) Anamnesis Antecedentes personales – Embarazo, parto, peso del recién nacido, longitud del recién nacido. – Enfermedad crónica. – Ingesta de fármacos. – Edad a la que apareció botón mamario, pubarquia, menarquia. – Historia menstrual: duración, intensidad, intervalos, dismenorrea. Antecedentes familiares – Hirsutismo. – Irregularidades menstruales. – Síndrome de ovario poliquístico. – Obesidad/insulinorresistencia/diabetes tipo 2/síndrome metabólico. Historia actual – Edad de aparición de los síntomas. – Tiempo de evolución de los síntomas: forma progresiva o rápida. – Síntomas predominantes.

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Figura 1. Escala reducida de Ferriman y Gallwey para el hirsutismo. Se valoran las 9 áreas corporales más sensibles a andrógenos de 0 (no pelo) a 4 (francamente viril) y se suman. Se considera patológico si la suma es >6.

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Hiperandrogenismo

Test ACTH, DHEA-S, testosterona, CLU, edad ósea, ecografía abdómino-pélvica

Andrógenos ↑ Cortisol normal o ↑

Andrógenos ↑↑↑ (DHEA-S > 700/T> 20)

Test ACTH patológico

Supresión dexametasona

Ecografía

HSC

DHEAS ↑

No supresión

Cushing

Tumor virilizante

Adrenarquia prematura

Figura 2. Algoritmo diagnóstico del hiperandrogenismo prepuberal.

Examen físico – Peso, talla, IMC. – Índice cintura/cadera. – Tensión arterial. – Diagnóstico diferencial entre hirustismo e hipertricosis (seguir escala de Ferriman-Galwey). – Piel: acné, acantosis nigricans, estrías rojo-vinosas. – Estigmas de Cushing: facies de luna llena, jiba dorsal. – Palpación abdominal para descartar masas tumorales. – Palpación mamaria para descartar galactorrea. – Inspección de genitales externos: evaluar posible clitoromegalia. Pruebas complementarias Estudios hormonales basales Indicadas en el estudio inicial del hiperandrogenismo. Es preciso obtener la muestra durante la mañana (antes de las 10 a.m.) para evitar falsos negativos debidos al descenso circadiano de los esteroides adrenales, principalmente la 17-OHP. En el caso de adolescentes, se realizará en fase folicular (3º-8º días del ciclo menstrual) o tras al menos 2 meses de amenorrea. Testosterona total Hormona producida íntegramente en ovario, por tanto de gran utilidad en el diagnóstico de hiperandrogenismo de origen ovárico. Valores superiores a 200 ng/dL son altamente sugerentes de patología tumoral. En el hirsutismo idiopático se encuentran valores normales.

Idiopático

Hiperandrogenismo ovárico funcional

Elevado

HSC

Ecografía/RM: tumor virilizante

Test ACTH

Mixto

Hiperandrogenismo suprarrenal funcional

Elevado

Andrógenos ↑↑↑

17-OHP↑ ± T/DHEA-S↑

Test leuprolide

Normal

Normal

3-α - GA↑

Andrógenos normales

Descartar prolactinoma

Prolactina ↑

DHEA-S, T, 17-OHP, CLU, prolactina, 3-α-glucurónido androstendiol

Cushing

No supresión con dexametasona

Andrógenos ↑ CLU ↑

Figura 3. Algoritmo diagnóstico del hiperandrogenismo peripuberal y postpuberal.

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Hiperandrogenismo

Hiperandrogenemia Dexametasona 1 mg/m2 x 4-7 días Supresión androgénica

Insuficiente

ECO

SOP

Tumor

Normal

Supresión cortisol insuficiene

Síndrome Cushing No cumplimiento

Prolactina, IGF-I, test ACTH

HiperPRL Exceso GH

HSC

Obesidad Idiopática

Figura 4. Diagnóstico diferencial de la hiperandrogenemia utilizando el test de supresión con dexametasona a dosis bajas.

DHEA-S Producida íntegramente en la glándula suprarrenal, por tanto, es un gran marcador de hiperandrogenismo suprarrenal. Sospecharemos patología tumoral ante valores superiores a 700 md/dL. En la adrenarquia prematura aislada se aprecian niveles elevados para estadio puberal Tanner I, pero normales para estadio puberal Tanner II. 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) Hormona producida principalmente en glándula suprarrenal aunque, en menor medida, también en ovario. Es de utilidad si se realiza su extracción a primera hora del día (evitar ritmo circadiano) y en la fase folicular del ciclo, para el diagnóstico de HSC. Δ4-Androstendiona Hormona producida al 50% por ovario y por glándula suprarrenal. De escasa utilidad en el diagnóstico inicial de hiperandrogenismo; sin embargo, es muy útil para el seguimiento de pacientes afectos de HSC que están en tratamiento con corticoterapia oral. Testosterona libre Dada la enorme heterogenicidad existente para su determinación entre los diferentes laboratorios (escasa sensibilidad), únicamente se determinará en situaciones de hiperandrogenismo clínico evidente en los que la testosterona es normal.

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Manual de endocrinología pediátrica

3-α-glucurónido de androstendiol Metabolito activo de la dihidrotestosterona. Útil en el diagnóstico de hirsutismo idiopático (hirsutismo con niveles de andrógenos dentro de la normalidad). T4 libre y TSH El hipotiroidismo favorece el aumento de la fracción libre de testosterona al disminuir la hormona transportadora de hormonas sexuales (SHBG). Además, el hipotirodismo primario puede favorecer la hiperprolactinemia y, secundariamente, el aumento de la síntesis de andrógenos. Prolactina La hiperprolactinemia favorece la síntesis suprarrenal de andrógenos y disminuye la SHBG. Cortisol libre urinario Cuando haya sospecha de síndrome de Cushing (obesidad, hipertensión arterial, facies de luna llena, estrías rojo-vinosas, acné y síntomas de hiperandrogenismo asociado). Gonadotropinas basales (LH y FSH) De escasa utilidad para el diagnóstico diferencial de hiperandrogenismo. En un 30-50% de los casos con SOP se ha descrito un cociente LH/FSH > 2. Estudios hormonales dinámicos En el momento actual no está clara cuál es la estrategia más eficiente en la evaluación de las pacientes con hiperandrogenismo, ni qué prueba debe hacerse de forma rutinaria. Test de ACTH – Indicación: diagnóstico diferencial de adrenarquia prematura en niños y niñas y evaluación del hiperandrogenismo femenino. – Preparación: se administran 250 μg/m2 de tetracosactrin (Synacthen®) en bolus endovenoso (máximo: 250 μg). Se debe realizar por la mañana y en fase folicular precoz si existe menstruación. No requiere ayuno. Recogida de muestra para 17-hidroxiprogesterona y cortisol a los 0 y 60 minutos. – Interpretación: valores de 17-OH-progesterona > 12-15 ng/mL (45 nmol/L) a los 60’ son diagnósticos de HSC tardía. Valores entre 5-12 ng/mL sugieren mutaciones en heterozigosis en CYP21A2. – Contraindicaciones: embarazo, hipersensibilidad conocida al Synacthen®.

Hiperandrogenismo

–

253

Presentación farmacológica: Synacthen® (tetracosactrin) 1 vial de 1 mL = 250 mg.

Test de frenación con dexametasona a dosis bajas – Indicación: determinar la fuente del exceso androgénico. – Preparación: dexametasona oral, 1 mg/m2/día repartido cada 6-8 horas (en general, 0,5 mg cada 8 horas) durante 4-7 días. Previo al test se habrá recogido testosterona, DHEAS y cortisol basal (a las 8 a.m.).Tras 8 horas de la última dosis de dexametasona, se realizará nueva extracción sanguínea para determinar los mismos parámetros. – Interpretación: la adecuada supresión adrenal se valora por la respuesta del cortisol y la DHEA-S al test. La DHEA-S disminuye como mínimo un 50% (en general más de un 75%), cayendo el valor de ésta y del cortisol por debajo del rango de normalidad (< 70 y < 3 μg/dL, respectivamente). Si no disminuyen, el paciente tiene un desorden suprarrenal, probablemente un tumor. Si la testosterona permanece por encima del rango de normalidad con una adecuada supresión adrenal, el paciente tiene una fuente extraadrenal de andrógenos. Si los andrógenos (testosterona y DHEA-S) se suprimen adecuadamente por la dexametasona, el paciente tiene una forma de hiperandrogenismo suprarrenal funcional; en ese caso, estaría indicado un test de ACTH. – Presentación farmacológica: Decadran® comprimidos, 0,5 mg, Fortecortin®, comprimidos de 1 mg. Test con el análogo de GnRH acetato de leuprolide (Procrin®) – Indicación: en el hiperandrogenismo ovárico parece existir una alteración en la actividad de la p450c17a que se pone de manifiesto con el estímulo agudo del análogo de GnRH mediante un aumento en la 17-OH-progesterona. Por tanto, esta prueba se utiliza para confirmar el origen ovárico del hiperandrogenismo a estudio. – Preparación: extracción sanguínea de 17-OHP. Posteriormente, una dosis única subcutánea de 500 μg de acetato de leuprolide, para extraer de nuevo a las 24 horas 17-OHP. – Interpretación: en el hiperandrogenismo ovárico funcional la 17-OHprogesterona asciende a más de 160 ng/dL. – Presentación farmacológica. Procrin®, 1 vial =2,8 cc = 14 mg. Pruebas de imagen – Edad ósea: útil en el diagnóstico de hiperandrogenismo en edades prepuberales, ya que la elevación de andrógenos suele ir pareja a la aceleración de la edad ósea. – Ecografía abdómino-pélvica: útil en el cribado de tumores ováricos y suprarrenales. En caso de dudas,en la región suprarrenal se deberá practicar una TAC o RM abdominal. Por otro lado, la ecografía pélvica y, aún

254

Manual de endocrinología pediátrica

mejor, la transvaginal (con la limitación que supone su realización en la adolescente sexualmente inactiva) es útil si se sospecha un SOP. Síndrome de ovario poliquístico La causa más frecuente de hiperandrogenismo es el SOP,afectando al 68% de la población femenina. De etiología multifactorial,hoy en día es objeto de enorme debate los criterios diagnósticos de esta entidad. Los criterios establecidos por el National Institute of Child Health and Human Development modificados en 2005 son los más extendidos. De esta manera, para el diagnóstico de SOP deben presentarse las 3 condiciones siguientes: – Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico. – Disfunción ovárica. - Oligo-anovulación. - Alteración de la morfología ovárica: > 12 folículos de 2-9 mm de diámetro y/o volumen ovárico >10 cc o área > 5,5 cm2. – Exclusión de otras entidades que producen hiperandrogenismo. Este trastorno suele presentar una comorbilidad importante, ya que entre un 30-60% de pacientes afectas de SOP son obesas y, entre un 5070% de ellas, son insulinorresistentes. Por tanto, conforma una patología de primer orden, ya que en la edad adulta hay mayor incidencia de infertilidad, disfunción cardiovascular y diabetes tipo 2 que en la población normal. 4. TRATAMIENTO Debe orientarse, por un lado, al tratamiento causal y, por otro, a mejorar el aspecto estético producido por el hirsutismo. En este sentido, habrá que individualizar cada paciente ya que el tratamiento farmacológico no está exento de efectos secundarios. – Tratamiento etiológico: exéresis o tratamiento pertinente del tumor, corrección del hipotiroidismo, tratamiento de la producción excesiva de prolactina. – Tratamiento sintomático: dependerá de la clínica de la paciente. – Tratamiento cosmético: es el pilar del tratamiento del hirsutismo. El afeitado y la decoloración se usan frecuentemente. - Depilación: la cera y los agentes químicos suelen producir irritación cutánea. La electrolisis y el láser proporcionan un intervalo mayor libre de pelo, pero requieren de un personal entrenado, es caro, doloroso y no está exento de efectos secundarios (depigmentación, quemaduras y cicatrices). - Inhibidor del ciclo celular: hidrocloro de elfornitina 11,5% (Vaniqa®), aprobado para el hirsutismo facial. Tiene el máximo efecto a las 824 semanas, con marcada mejoría en el 32% de pacientes. – Supresión o bloqueo de la acción androgénica: el máximo efecto requiere 9-12 meses, debido al largo ciclo del crecimiento del pelo. Los

Hiperandrogenismo

255

fármacos con resultados aceptables en el hirsutismo a menudo son agentes no aprobados por la FDA para esta indicación (Tabla 3). - Anticonceptivos orales (ACO): usados para suprimir la función ovárica, restauran la regularidad en el ciclo menstrual y normalizan los niveles androgénicos. Constituyen la primera línea de tratamiento en mujeres que no desean gestación. Los ACO con progesterona no androgénica son preferibles por su potencial efecto favorable en el perfil lipídico y acné. En este sentido, la cuarta generación de ACO etinilestradiol/drospirenona (Yasmin®) tiene el componente antiandrogénico derivado de la progesterona similar a la espironolactona y con propiedades antimineralcortioides, por lo que evita además la retención hidrosalina. No revierten el hirsutismo por completo, aunque mejoran rápidamente el acné. Se recomienda mantener el tratamiento hasta alcanzar la madurez ginecológica (5 años postmenarquia) o conseguir una sustancial pérdida de peso. - Antiandrógenos: actúan como inhibidores competitivos de la unión del andrógeno a su receptor y, son útiles independientemente de la causa del hiperandrogenismo. Puede producir pseudohermafroditismo del feto varón. Se utilizan para conseguir un mejor resultado en el hirsutismo y deberían asociarse a ACO, porque estos últimos complementan su acción, aseguran la regularidad menstrual y evitan la gestación. -Espironolactona: de elección en EE.UU. El efecto indeseable más frecuente es la irregularidad menstrual. -Acetato de ciproterona: al igual que con el anterior, cabe esperar una reducción del 15-40% en la escala de Ferriman-Gallwey tras seis meses de terapia. No parece empeorar la insulinorresistencia pero sí el perfil lipídico, aumentando los niveles plasmáticos de triglicéridos. Es un potente progestágeno que inhibe las gonadotropinas, por lo que debe ser administrado con un estrógeno para evitar la amenorrea o sangrado irregular debido a la atrofia endometrial. -Flutamida: antiandrógeno puro, muy efectivo en el tratamiento del hiperandrogenismo, pero con efectos potencialmente muy graves, como la hepatotoxicidad, además de ser un producto muy caro. - Glucocorticoides: útiles en el tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita de presentación tardía. Su uso es muy controvertido en el tratamiento del hiperandrogenismo suparrenal funcional. - Finasteride: un inhibidor de la 5-α-reductasa, de escasa efectividad en el tratamiento del hirsutismo. La duración del tratamiento es controvertida, aunque, la mayoría de expertos recomiendan un mínimo de un año para evidenciar algún efecto sobre las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo, permaneciendo la duda de si requieren tratamiento de por vida.

Etinilestradiol 30 μg+drospirenona 35 μg+norgestimato

ACO

Estrógeno/ progestágeno

Hidrocloro eflornitina 11,5%

Inhibidor del ciclo celular

Parches

Agente activo

Tipo fármaco

Yasmin Edelsin

Vaniqa

Ejemplo

TABLA 3. Fármacos utilizados en el hirsutismo.

Suprime función ovárica

Inhibidor irreversible ornitina decarboxilasa Suprime función ovárica

Mecanismo acción

Hirsutismo generalizado

Hirsutismo generalizado

Hirsutismo focal

Indicación 2 veces/d tópico

Dosis

Cáncer mama 1 comprimido Fumadora al día (absoluta si >35 años), enfermedad cardiovascular, hipertensión incontrolada, tromboembolismo, alteración coagulación, enfermedad cerebrovascular, tumores hepáticos, embarazo 1 parche/sem 3 semanas seguidas de una semana sin parche

Embarazo, lactancia

Contraindicaciones

.../...

Trombosis venosa Sangrado vaginal irregular

Rash, toxicidad sistémica potencial

Efectos adversos

256 Manual de endocrinología pediátrica

Agonistas GnRH

Glucocorticoides

Dexametasona

Prednisona

Diane 35

Acetato leuprolide Lupron depot

Flutamida

Hirsutismo moderado o severo

Hirsutismo moderado o severo

Indicación

Suprime Alternativa gonadotropinas a ACO

Inhibidor Hirsutismo competitivo severo no esteroideo del receptor androgénico Suprime función HSC adrenal

Inhibidor competitivo receptor androgénico

Acetato de ciproterona +35 etinilestradiol

Androcur

Inhibidor competitivo receptor androgénico

Espironolactona

Antiandrógenos

Mecanismo acción

Agente activo

Tipo fármaco

Ejemplo

TABLA 3. (continuación) Fármacos utilizados en el hirsutismo.

Osteoporosis

Obesidad, diabetes incontrolada

Hepatopatía falta de contracepción

Falta de contracepción

Fallo renal o hepático, falta de contracepción oral

Contraindicac.

Pseudohermafroditismo feto varón, irregularidad menstrual, náuseas, descenso libido, hiperpotasemia, poliuria, hipotensión, disfunción hepática, cefalea Pseudohermafroditismo feto varón, náuseas, irregularidad menstrual, descenso libido

Efectos adversos

7,5 mg IM/mes con 25-50 μg estradiol parche

0,25-0,5 mg/d

5-7,5 mg/d

Cushing iatrogénico, atrofia adrenal Osteoporosis sin tratamiento sustitutivo

Inducción: 50-100 mg/d días 5º-15º Mantenimiento: 5 mg/día, días 5º-15º 125-250 mg/d Pseudohermafroditismo 2 veces/día feto varón Hepatotoxicidad ( 55,5% > percentil 50 Sí Sí Sí Sí Sí

2 2 4 2 3 3 3 5 24

3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Síndrome de Turner (Figura 1) – El diagnóstico de ST requiere la confirmación genética: debe realizarse cariotipo en linfocitos de sangre periférica y, estudiar, al menos, 40 células. – Cuando el cariotipo es normal, pero existe un elevado índice de sospecha clínico, deben solicitarse estudios de hibridación in situ (FISH) para detectar mosaicismos ocultos y/o realizar cariotipo en biopsia de otros tejidos, como las gónadas (puede ser una mutación somática). – En ocasiones, puede encontrarse un fragmento de cromosoma de origen incierto (X o Y). En este caso, se debe realizar FISH para descartar presencia de cromosoma Y que, en caso de confirmarse, indica la extirpación de las gónadas. Ante una paciente diagnosticada de ST, se debe realizar una valoración inicial y un seguimiento de las diferentes comorbilidades asociadas a este trastorno (Tabla 3). Anomalías del gen SHOX Se debe sospechar la posibilidad de deficiencia de SHOX en todo paciente con: a) Talla baja idiopática, especialmente cuando su pronóstico de talla sea inferior a la talla diana. b) Talla baja familiar, fundamentalmente, de predominio femenino. c) Talla baja con desproporción de antebrazos y/o piernas. Dichos acortamientos van haciéndose más evidentes con el crecimiento, por lo que, en edades tempranas, pueden resultar difíciles de apreciar. Los signos de sospecha radiográficos, cuando aún no ha aparecido claramente la deformidad Madelung, son: cuarto metacarpiano corto, angulación del carpo (normalmente, redondeado) por acercamiento del

ECO pélvica FSH

Cuando la FSH no está aumentada y se visualizan ovarios, se puede esperar desarrollo puberal espontáneo. En caso contrario: terapia hormonal sustitutiva

Talla < 2 DE VC < p10 Edad ósea < 14 años

Tratamiento GH

Véase Tabla 3

Otros riesgos

Si existe un elevado índice de sospecha clínica, valorar estudios FISH, o cariotipo en otros tejidos (piel). Si continua siendo normal, realizar otros estudios para la talla baja o el retraso puberal

Síndrome de Turner

Desarrollo gonadal

Normal

Adolescente mujer con pubertad retrasada o amenorrea primaria/secundaria o ↑ FSH

Anomalía cromosoma X

Cariotipo

Niña con talla baja (< 2DE) y/o VC < p10

Vigilancia crecimiento

Recién nacida con linfedema o Co Ao

tico en el síndrome de Turner.

Figura 1. Algoritmo diagnós-

262 Manual de endocrinología pediátrica

Tensión arterial Malformaciones renales Detección de hipoacusia Detección de cifoescoliosis Patología ocular Déficit intelectual y/o trastornos de la conducta Patología dentaria

Patología cardíaca

Desarrollo puberal

Crecimiento

Seguimiento periódico

Control anual (sobre todo si está recibiendo tratamiento sustitutivo con esteroides sexuales)

Control cada 6 meses (sobre todo si se está recibiendo tratamiento con hormona del crecimiento)

Según patología de base Si ecocardiograma normal: se recomiendan controles periódicos cada 4 años (al final de la adolescencia se recomienda realizar RM torácica) TA en 4 extremidades a cualquier edad Control anual A cualquier edad: ecografía abdominal Según patología de base A cualquier edad: audiometría Controles cada 2-4 años A cualquier edad: valoración clínica Control anual A cualquier edad: valoración por oftalmólogo Según patología de base A partir de los 4 años: evaluación Control anual psicopedagógica A partir de los 7 años: interconsulta a Según patología de base estomatología .../...

A cualquier edad: Velocidad de crecimiento IGF-I e IGFBP3 Edad ósea Si a los 13 años hay ausencia de caracteres sexuales secundarios: Estradiol, FSH y LH Ecografía pélvica Ecocardiograma a cualquier edad

Edad recomendable para la detección

TABLA 3. Detección precoz y seguimiento de diferentes trastornos asociados al síndrome de Turner. Las edades reflejadas son siempre orientativas.

Síndrome de Turner y anomalías del gen SHOX

263

A partir de los 4 años: T4 libre, TSH, anticuerpos antitiroideos

A partir de los 4 años: anticuerpos celiaquía

A partir de los 4 años: GOT, GPT

A partir de los 4 años: glucosa basal y hemoglobina glicosilada (habrá que individualizar la realización de sobrecarga oral de glucosa)

A partir de los 10 años: colesterol total, triglicéridos, HDL-C, LDL-C

A partir de los 10 años: creatinina

Cuando se haya completado el desarrollo puberal

Función tiroidea

Enfermedad celíaca

Función hepática

Metabolismo hidrocarbonado

Lipidograma

Función renal

Densidad mineral ósea

Edad recomendable para la detección

Según patología de base

Control anual

Control anual

Control anual (cada 6 meses si recibe tratamiento con GH)

Control anual (si hipertransaminasemia, eco-Doppler hepática anual)

Control cada 2-5 años

Control anual

Seguimiento periódico

TABLA 3. (continuación) Detección precoz y seguimiento de diferentes trastornos asociados al síndrome de Turner.

264 Manual de endocrinología pediátrica

Síndrome de Turner y anomalías del gen SHOX

265

semilunar a la epífisis radial, aumento de la distancia radiocubital, fusión precoz de la cara lunar de la epífisis radial y radiolucencia del borde lunar distal del radio. Ante los supuestos a) y b), la indicación de estudio genético de SHOX se hará siguiendo los criterios que aparecen reflejados en la tabla 2. Una puntuación superior a 4 significa un riesgo elevado de alteración del SHOX, pero el valor predictivo positivo aumenta considerablemente con una puntuación superior a 7. 4. TRATAMIENTO Síndrome de Turner El ST es susceptible de tratamiento promotor del crecimiento y, por otro lado, de inducción y mantenimiento de la pubertad. Asimismo, es de suma importancia un apoyo psicológico periódico. Promoción del crecimiento Hormona del crecimiento biosintética A la dosis de 0,045 - 0,054 mg/kg/día, vía subcutánea. La dosis de GH debe ser flexible e individualizada, pudiendo alcanzarse en estos pacientes hasta 0,067 μg/kg/día. El inicio del tratamiento debe iniciarse tan pronto como se evidencie una disminución de la talla (talla < -2SDS) y, prolongarlo, hasta que la edad ósea alcance los 14 años o la velocidad de crecimiento sea inferior a 2 cm/año. El principal predictor de la talla adulta es el número de años bajo tratamiento con hormona del crecimiento. Aproximadamente, cada 6 meses debemos controlar: – Los niveles de IGF-I. Deben mantenerse por debajo del percentil 97 para la edad. – Glucosa basal y hemoglobina glicosilada. – Problemas ortopédicos, en especial, escoliosis-cifosis y epifisiolisis de cadera. Efectos secundarios asociados al tratamiento con hormona del crecimiento (véase capítulo de hipocrecimiento): en el ST habrá que monitorizar más estrechamente la aparición de: – Posibles alteraciones del metabolismo hidrocarbonado. – Escoliosis/cifosis. – Pseudotumor cerebri. – Asimismo, dado que en el ST existe mayor riesgo relativo de desarrollar tumores que en la población normal, es muy importante monitorizar los niveles de IGF-I. Oxandrolona A la dosis de 0,05 mg/kg/día vía oral. Indicada únicamente en pacientes mayores de 9 años al diagnóstico y con talla extremadamente baja. Deben monitorizarse los niveles de enzimas hepáticas y vigilar la aparición de signos de virilización y aceleración de la edad ósea.

266

Manual de endocrinología pediátrica

Inducción y mantenimiento de la pubertad Cuando la pubertad no comienza espontáneamente o se ha iniciado, pero se ha detenido, debe plantearse un tratamiento hormonal sustitutivo. Tradicionalmente se recomendaba inducir la pubertad lo más tardíamente posible para mejorar el pronóstico de talla final. Esta situación ha cambiado por varios motivos: – Diagnóstico precoz del ST, lo que ha permitido iniciar tempranamente el tratamiento con hormona del crecimiento. – Conocimiento de la importancia de los esteroides sexuales en la adquisición de la masa ósea durante la pubertad. – Diferentes trabajos de pacientes afectas de ST han mostrado que la inducción de la pubertad a una edad normal no empeora el pronóstico de talla final si han recibido previamente tratamiento con hormona del crecimiento. – Importancia psicológica de comenzar la pubertad a una edad normal. Por tanto, se recomienda comenzar tratamiento hormonal sustitutivo para inducir la pubertad a partir de los 12 años de edad cronológica, siempre que la paciente haya sido diagnosticada precozmente y haya recibido, al menos, 3-4 años de tratamiento con hormona del crecimiento. Si no ha sido así, dicho tratamiento se puede iniciar a partir de los 14 años. El tratamiento habitual para inducir la pubertad en estos pacientes consiste en la administración de estrógenos. Así, el tratamiento más ampliamente utilizado en nuestro país ha sido el de estrógenos conjugados (Equin®) vía oral a dosis progresivas: 0,3 mg cada 48 horas durante 6 meses, 0,3 mg cada 24 horas durante 3-6 meses, 0,6 mg cada 24 horas durante 6 meses y, finalmente, en función del grado de desarrollo mamario y/o tamaño uterino (ecografía pélvica), 0,9-1,2 mg cada 24 horas de manera continuada. Una vez alcanzado el tamaño mamario y uterino deseado (S4 y tamaño uterino > 34 mm con línea endometrial visible) o tras comenzar con sangrado vaginal recidivante, se asocia a progestágenos. Preferentemente se utiliza acetato de medroxiprogesterona (5-10 mg) del día 10º al 21º de cada ciclo menstrual. Seguidamente, se mantienen los estrógenos conjugados 0,9-1,2 mg/día del día 1º al 21º del ciclo con progestágenos del día 10º al 21º de cada ciclo durante 1-2 años, para posteriormente utilizar anticonceptivos orales habituales con dosis bajas de estrógenos (25-30 μg/día). Recientemente, expertos internacionales en el manejo del ST recomiendan el uso de estrógenos por vía transdérmica (parches, gel) por los siguientes motivos: – Un alto porcentaje de estas pacientes tienen hipertransaminasemia y/o esteatosis hepática, y la vía cutánea impide el paso hepático, evitando, de esta manera, mayores complicaciones hepáticas.

Síndrome de Turner y anomalías del gen SHOX

267

–

Parece evidente que el uso de estrógenos por vía oral tiene un mayor efecto negativo sobre los niveles de IGF-I que por vía transdérmica. – Una cohorte de ST francesa mostró que el tratamiento con estrógenos transdérmicos mejoraba el pronóstico de talla final con respecto a la vía oral. – Menor retención hidrosalina. Esta circunstancia puede agravar los edemas típicos del ST secundarios a la patología linfática que presentan estas pacientes. No obstante, la experiencia a la hora de administrar estrógenos vía transdérmica para inducir la pubertad es escasa y se realiza según arte. Así, si se utilizan parches transdérmicos se recomienda poner parches de 25 dos veces/semana durante 6 meses, seguidamente parches de 50 dos veces/semana durante 6 meses, después parches de 75 dos veces por semana durante 6 meses. En ese momento evaluamos el tamaño mamario y uterino, si es el adecuado asociamos progestágenos o, por el contrario, si no es el adecuado aumentamos la dosis a 100 dos veces por semana. Recientemente existe la posibilidad de utilizar estrógenos en gel. Su administración es diaria, extendiendo el gel por zonas del cuerpo sin vello. Debemos iniciar la estrogenización con el 25% de la dosis habitual, para ir aumentando progresivamente hasta alcanzar la dosis óptima a lo largo de 18-24 meses. Efectos secundarios asociados al tratamiento con estrógenos por vía oral: náuseas, vómitos, retención hidrosalina, ganancia ponderal, disfunción hepática, litiasis biliar, pancreatitis, hipercoagulabilidad. Tratamientos prolongados aumentan el riesgo de cáncer de útero, riesgo que disminuye asociando progestágenos. Apoyo psicológico El tratamiento de las pacientes con ST debe ser multidisciplinar, incluyendo visitas periódicas a una unidad de psicología con experiencia en la materia. Estas niñas presentan una comorbilidad psiquiátrica importante (secundaria a sus grandes problemas de salud) y, por ello, es muy importante el seguimiento periódico para detectar precozmente cualquier conducta de riesgo. Anomalías del gen SHOX Con respecto a los demás cuadros de talla baja por alteraciones en el gen SHOX, se ha aprobado recientemente el tratamiento con HGH, siguiendo la misma pauta de administración que en el ST. Además, en este grupo de pacientes será precisa una monitorización estrecha de las anomalías óseas existentes. Los resultados del tratamiento con HGH en pacientes con mutaciones en el gen SHOX o en la región PAR1, son aún inciertos y no puede asegurarse serán beneficiosos, ni en la adquisición de la

268

Manual de endocrinología pediátrica

talla adulta, ni en la aparición de efectos secundarios que provoquen la interrupción de dicho tratamiento. BIBLIOGRAFÍA – –

– –

– –

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capítulo 18

Neoplasia endocrina múltiple

El grupo de neoplasias endocrinas múltiples (MEN) representa un conjunto de síndromes genéticos de herencia autosómica dominante, y alta penetrancia, que conllevan la aparición de tumores endocrinos de diferentes glándulas y en combinaciones más o menos características. Aunque clásicamente se han dividido en dos grupos (MEN 1 y MEN 2), recientemente se propone una concepción más amplia de los “síndromes de neoplasias múltiples” que englobaría el complejo Carney, la enfermedad de von Hippel-Lindau, la neurofibromatosis tipo 1, y aquellos que afectan preferentemente a glándulas endocrinas, a saber, los MEN y el recientemente descrito síndrome de hiperparatiroidismo-tumor de mandíbula.

Síndrome de neoplasias múltiples Predominantemente no endocrinológicos Predominantemente endocrinológicos

Complejo Carney

Enfermedad de von HippelLindau

Localización Hipófisis Tiroides Paratiroides Corteza suprarrenal Médula suprarrenal Unidad gastroenteropancreática

Neurofibromatosis tipo 1

MEN 1 (síndrome de Wermer) Prolactinoma Somatotropinoma Corticotropinoma Hiperplasia/adenoma Adenoma/hiperplasia Gastrinoma Insulinoma

MEN

Síndrome de hiperparatiroidismo-tumor de mandíbula

MEN 2A (síndrome de Sipple) -

MEN 2B (síndrome de Gorlin) -

Carcinoma medular Hiperplasia/adenoma Feocromocitoma -

Carcinoma medular Feocromocitoma -

Figura 1.

269

270

Manual de endocrinología pediátrica

NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO 1 (MEN 1) 1. BASES CONCEPTUALES El MEN 1 está constituido por tumores endocrinos (de paratiroides, hipófisis anterior y corteza suprarrenal), de tejidos entero-pancreáticos (gastrinoma, adenoma pancreático no funcionante, insulinoma y tumores carcinoide de páncreas, duodeno, bronquiales o timo) y otros (lipomas, colagenomas, angiofibromas faciales). Se estima una prevalencia de 2-20:100.000 habitantes. La edad de presentación es típicamente adulta con un pico entre los 20 y 40 años de edad (rango entre los 10 y los 60 años). 2. CLÍNICA La penetrancia de la enfermedad aumenta con la edad, considerándose que un 7% a los 10 años tiene, al menos, una manifestación; un 50% a los 30 años, un 90% a los 40 y, casi el 100% a los 60. Esta edad de comienzo se adelanta dos décadas cuando el MEN 1 es de presentación esporádica (10% de los casos). De igual forma, existe una penetrancia determinada para cada una de las manifestaciones (Tabla 1). 3. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA, SEGUIMIENTO Y ACTITUD TERAPÉUTICA (Figura 2) 1. Sospecha clínica: el diagnóstico clínico de esta patología exige padecer 2 de los 3 principales tumores relacionados con el MEN 1: hiperparatiroidismo (hiperplasia/adenoma paratiroideo), tumor enteroendocrino y tumor pituitario. Se habla de MEN 1 familiar si existe, al menos, un caso de MEN 1 diagnosticado según los criterios anteriores más un familiar de 1er grado con 1 de los 3 tumores principales. Aunque estos criterios permiten fiabilidad en el diagnóstico clínico de MEN 1, su sensibilidad es baja, debido a la alta tasa de casos esporádicos (10%) en los que no existen antecedentes familiares, a la escasa o nula expresividad clínica durante la infancia y a la existencia de formas atípicas donde las manifestaciones clínicas siguen una cronología y/o una penetrancia diferentes. Por ello, aunque no se ha llegado a un claro consenso sobre las indicaciones del estudio molecular, Brandi y cols. proponen su realización en las siguientes circunstancias: – Cumplimiento de los criterios de MEN 1 (2 de 3 tumores principales). – Sospecha de MEN atípico (incumplimiento de criterios): - 2 ó más tumores relacionados con MEN 1 (Tabla 1). - Tumores paratiroideos múltiples antes de los 30 años. - Hiperparatiroidismo primario recurrente. - Gastrinoma o tumor múltiple de islotes pancreáticos a cualquier edad.

271

Neoplasia endocrina múltiple TABLA 1. Manifestaciones clínicas del MEN 1. Patología A. Hiperparatiroidismo primario

B. Tumores entero-pancreáticos: b.1) Gastrinoma (S. de Zollinger-Ellison)b b.2) Adenoma pancreático no funcionanteb b.3) Insulinoma b.4) Otros (VIPoma, glucagonoma, somatostatinoma)b C. Tumores de hipófisis anterior (habitualmente microadenomas): c.1) Prolactinoma c.2) Otros: GH + PRL, GH, no funcionante c.3) Otros menos frecuentes: ACTH, TSH

Características y penetrancia estimadaa Debido a hiperplasia/ adenoma. Es la primera manifestación en más del 50% de los casos. Presente en el 60% a los 20 años y en el 90% a los 40 … 40% … 20-50% … 10% … 2%

… 20% … 5% (cada uno) … 2% o menos

D. Adenomas córtico-suprarrenales no funcionantes

… 25%

E. Carcinoides: e.1) Gástrico e.2) Tímicob e.3) Bronquialb e.4) Otros: duodenales, etc.

Habitualmente no funcionantes … 10% … 2% … 2% … Raros

F. Manifestaciones cutáneas: f.1) Angiofibromas cutáneos múltiples (faciales) f.2) Colagenomas f.3) Lipomas

… 70% … 30%

G. Otros tumores más raros: g.1) Feocromocitoma g.2) Ependimoma

… 500 pg/mL), y garantiza postquirúrgicamente, no sin excepciones, una extirpación exitosa del mismo si su basal se reduce por debajo de los 20-50 pg/mL.

280

Manual de endocrinología pediátrica

TABLA 6. Actitud clínica ante FEO e HPT - MEN 2 según nivel de riesgo. Riesgo de desarrollo del feocromocitoma: – Alto riesgo: se corresponde con mutaciones del codón 634 del que se han descrito casos de feocromocitoma entre los 5 y 10 años de edad. Exige despistaje con catecolaminas y metanefrina en sangre y orina anualmente desde los 5 años de edad – Riesgo bajo: se corresponde con mutaciones de los codones 609, 768, val804met y 891 en los que el riesgo es mínimo. El despistaje con catecolaminas y metanefrina en sangre y orina puede ser más tardío (no establecido) y con menor periodicidad (no establecido) – Riesgo intermedio: se corresponde con el resto de las mutaciones descritas para el MEN 2. El comienzo y la periodicidad del despistaje con catecolaminas y metanefrina en sangre y orina no se ha establecido exactamente pero se considera analizar el patrón familiar del feocromocitoma para dictar un screening personalizado Una minoría de autores proponen un estudio de imagen (TAC) cada 3-5 años a partir de los 15 años de edad, incluso en presencia de analítica normal Riesgo de desarrollo de hiperparatiroidismo primario: – Alto riesgo: se corresponde con mutaciones del codón 634. Exige despistaje con PTH y calcio iónico en sangre anualmente – Riesgo intermedio: se corresponde con mutaciones de los codones 609, 611, 618, 620, 790 y 791. Exige despistaje con PTH y calcio iónico en sangre cada 2-3 años o más frecuentemente si existen antecedentes familiares de hiperparatiroidismo primario – Riesgo bajo: se corresponde con mutaciones de los codones 768, val804met y 891 en los que el riesgo es mínimo. El despistaje con PTH y calcio iónico en sangre puede ser menos frecuente (no establecido) – Riesgo nulo: se corresponde con mutaciones de los codones 883, 918 y 922 (MEN 2B) La cirugía sobre las glándulas paratiroides sigue las mismas directrices que en el MEN 1

–

En lo que respecta a los demás riesgos (FEO, HPT y recidiva de CMT), este consenso es aún menos preciso en algunos aspectos del seguimiento (Tabla 6). - En todos aquellos en los que la mutación resulte negativa podrá establecerse con seguridad que no padecen un MEN 2 ni trasmitirán el gen anómalo. No requieren terapia ni seguimiento alguno. La ausencia de una mutación en el gen RET de un caso índice hace improbable el diagnóstico de MEN 2. - Ante la sospecha clínica probable de MEN 2 (CMT + FEO o varios antecedentes familiares de CMT) sin mutación RET deberá analizarse el patrón familiar para dictar un screening personalizado. Debe conocerse que hasta un 2% de los MEN 2 carecen de mutación RET conocida.

Neoplasia endocrina múltiple

281

- Ante un CMT esporádico sin mutación RET la probabilidad de que éste sea hereditario es de un 0,18%. La búsqueda de mutaciones somáticas en el gen RET (tejido de CMT o FEO) no se recomienda en la práctica clínica. BIBLIOGRAFÍA –

–

–

–

–

Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86 (12): 5658-71. Machens A, Niccoli-Sire P, Hoegel J, Frank-Raue K, van Vroonhoven TJ, Roeher HD, et al.The European Multiple Endocrine Neoplasia (EUROMEN) Study Group. Early malignant progression of hereditary medullary thyroid cancer. N Engl J Med 2003; 349 (16): 1517-25. Moore SW, Appfelstaedt J, Zaahl MG. Familial medullary carcinoma prevention, risk evaluation, and RET in children of families with MEN2. J Pediatr Surg 2007; 42 (2): 326-32. Rodríguez-Sánchez A, López-Menchero C, Rodríguez-Arnao MD. Multiple endocrine neoplasia: paediatric perspective. J Pediatr Endocrinol Metab 2005; 18 (Suppl 1): 123744. Toledo SP, dos Santos MA,Toledo Rde9 A, Lourenço Júnior DM. Impact of RET protooncogene analysis on the clinical management of multiple endocrine neoplasia type 2. Clinics 2006; 61 (1): 59-70.

capítulo 19

Fármacos en endocrinología pediátrica

El objetivo prioritario de este capítulo consiste en enumerar los fármacos de uso más frecuente en Endocrinología Pediátrica. Para ello, se incluye el principio activo, el(los) nombre(s) comercial(es) y su(s) presentación(es). En modo alguno se establecen prioridades de empleo, sino un listado general en donde el lector encontrará las opciones existentes en nuestro país; es decir, las aprobadas en su momento por la EMEA y por el Ministerio de Sanidad y que figuran en el Vademecum oficial de los profesionales médicos. Al tratarse de una edición de bolsillo, se remite al lector interesado a buscar más detalles concernientes a efectos secundarios y precios de cada fármaco aquí incluidos. Por consiguiente, el contenido de este capítulo, pretende ser una guía rápida de localización de un principio activo para conocer bajo qué nombre y en qué posología se encuentra oficialmente registrado. La falta de inclusión de algún fármaco comercializado con posterioridad a la edición de esta obra, no es responsabilidad de los autores, procurando enmendarse en próximas ediciones. La omisión, en ningún caso intencionada, de algún fármaco ya comercializado en el momento de la edición de esta obra, plantea las disculpas de los autores, quienes animan a que se comunique dicha omisión para su incorporación, asimismo, en ediciones futuras.

283

Biofal semanal® Calbion semanal® Fosamax semanal® Fosamax 10 mg® Alopurinol Dexter®

Alopurinol Faes®

Alopurinol Mundogen® Alopurinol Normon®

Alter Merck Generic MS&D

Dexter Farmacéutica S.A.

Faes Farma S.A.

Mundogen Farma S.A.

Laboratorios Normon S.A.

Alendronato

Alopurinol

Etalfa®

Leo Pharma

Alfacalcidiol (1-α-OH-D3)

Nombre comercial

Compañía farmacéutica

Principio activo

APÉNDICE. Principios activos, nombres conocidos y presentaciones.

Gotas 2 μg/mL (frasco 10 mL) Amp 1 μg/0,5 mL (envase 10) Amp 2 μg/1 mL (envase 10) Comp 70 mg (env 4) Comp 70 mg (env 4) Comp 70 mg (env 4) Comp 10 mg (env 28) 100 mg, 25 comprimidos 100 mg, 100 comprimidos 300 mg, 30 comprimidos 100 mg, 25 comprimidos 100 mg, 100 comprimidos 300 mg, 30 comprimidos 100 mg, 25 comprimidos 100 mg, 100 comprimidos 300 mg, 30 comprimidos 100 mg, 25 comprimidos 100 mg, 100 comprimidos 100 mg, 500 comprimidos 300 mg, 30 comprimidos 300 mg, 500 comprimidos

Presentaciones

.../...

284 Manual de endocrinología pediátrica

Anastrozol Anticonceptivos orales con dosis bajas de estrógenos (20-30 μg) Anticonceptivos orales con dosis altas de estrógenos (50 μg)

Principio activo

Alopurinol Ratiopharm® Alopurinol Teva®

Zyloric®

Ratiopharm España S.A. Teva Genéricos Española S.L.

Faes Farma S.A.

Arimidex® Gynovin® Minulet® Suavuret® Neogynona® Ovoplex®

Alopurinol Pensa®

Pensa Pharma S.A.U.

Astra Zeneca Schering Esp Wyeth Farma Organo Esp Shcering Esp Wyeth Farma

Nombre comercial

Compañía farmacéutica 100 mg, 25 comprimidos 100 mg, 100 comprimidos 100 mg, 500 comprimidos 300 mg, 30 comprimidos 300 mg, 500 comprimidos 300 mg, 30 comprimidos 100 mg, 25 comprimidos 100 mg, 100 comprimidos 300 mg, 30 comprimidos 100 mg, 25 comprimidos 100 mg, 100 comprimidos 300 mg, 30 comprimidos Comp 1 mg (env 28) Comp recub (env 21) (env 3 × 21) Comp recub (env 21) (env 3 × 21) Comp recub (env 21) (env 3 × 21) Comp recub (env 21) (env 3 × 21) Comp recub (env 21) (env 3 × 21)

Presentaciones

.../...

Fármacos en endocrinología pediátrica

285

Calcio, gluconato (iv) Calcio, carbonato (oral)

Antidiabéticos oralessulfonilureas (glibenclamida)

Dianben® Metformina Kern Pharma® Metformina Sandoz® Daonil® Euglucon® Glucolon® Norglicem 5® Suplecal® Caosina® Carbocal® Cimascal® Densical®

Merck Pharma Kern Pharma Sandoz Farm Sanofi Aventis Roche Generfarma Rottapharm Braun Med Ern

Madariaga

Belmac

Rubio

Yasmin®

Schering Esp

Antidiabéticos oralesBiguanidas (metformina)

Diane 35®

Schering Esp

Anticonceptivos orales con efecto antiandrógeno

Nombre comercial

Compañía farmacéutica

Principio activo Diario comp recub (env 28) Comp recub (env 21) Comp recub (env 21) (env 3 × 21) Diario comp (env 28) (env 3 × 28) Comp 850 mg (env 50) Comp 850 mg (env 50) Comp 850 mg (env 50) Comp 5 mg (env 100) (env 30) Comp 5 mg (env 100) (env 30) Comp 5 mg (env 100) (env 30) Comp 5 mg (env 100) Amp 10% 10 mL (9,2 mg C/mL) Sobres 2,5 gramos (24) Sobres 2,5 gramos (60) 1,5 gramos, 20 comprimidos masticables 1,5 gramos, 60 comprimidos masticables 1,5 gramos, 20 comprimidos masticables 1,5 gramos, 60 comprimidos masticables 1,5 gramos, 20 comprimidos masticables 1,5 gramos, 60 comprimidos masticables .../...

Presentaciones

286 Manual de endocrinología pediátrica

Carbimazol

Calcitriol (1-25-(0H)2-D3)

Calcio, carbonato+ glucobionato (oral) Calcitonina

Principio activo

Tarbis Farma

Neo Tomizol®

Rocaltrol®

Roche

Miacalcic®

Novartis Farm Calcijex®

Calogen® Calsynar®

Elfar-Drag SA Sanofi Aventis

Abbott

Calcitotina Almirall ® Calcitonina Hubber®

Almirall Prodesf Valeant Ph

Natecal®

Italfarmaco Calcium Sandoz Forte®

Mastical®

Altana Pharm

Novartis Cons

Nombre comercial

Compañía farmacéutica 1,25 gramos, 60 comprimidos masticables 1,25 gramos, 90 comprimidos masticables 1,5 gramos, 20 comprimidos masticables 1,5 gramos, 60 comprimidos masticables 500 mg, 30 comprimidos efervescentes 500 mg, 60 comprimidos efervescentes Amp 100 UI/1 mL (env 10) Amp 100 UI/1 mL (env 1) Amp 100 UI/1 mL (env 10) Amp 100 UI/1 mL (env 10) Amp 50 UI/2 mL (env 10) Amp 100 UI/2 mL (env 1) Amp 100 UI/2 mL (env 10) Amp 100 UI/1 mL (env 1) Amp 100 UI/1 mL (env 10) Amp 1 μg/1 mL (env 25) Amp 2 μg/1 mL (env 25) 0,25 μg, 20 cápsulas 0,50 μg, 20 cápsulas Comp 5 mg (env 50) .../...

Presentaciones

Fármacos en endocrinología pediátrica

287

Estradiol

Diazóxido

Desmopresina

Cantabria Reig Jofre Schering Canada Inc. (medicamentos extranjeros) Schering Esp Seid Progynova® Oestraclin®

Minurin gotas nasales sol® Minurin sol pulv nasal® Presinex® Desmopresina Mede® Proglycem®

Carnitina Arkopharma® Vitamina D3 Berenguer® Vitamina D3 BON® Minurin®

Arkochim España S.A. Almirall Prodes Pharma International Ferring

Colecalciferol (vitamina D3)

Carnicor®

Sigma Tau España S.A.

Carnitina

Nombre comercial

Compañía farmacéutica

Principio activo

Grag 1 mg (env 20) Gel 0,06% (tub 80 g)

1 g/5 mL, 10 ampollas 1 g/5 mL, 100 ampollas 1 g/10 mL, 10 viales bebibles 1 g/10 mL, 100 viales bebibles 30%, 40 mL, 1 frasco 30%, 40 mL, 20 frascos 300 mg, 24 comprimidos Sol oleosa 2000 UI/mL (envase 10 mL) Amp 200.000 UI/mL (envase 1 mL) Amp 4 μg/1 mL (env 10) Comp 0,1 mg (env 100) Comp 0,2 mg (env 30) Sol 10 μg/dosis (env 2,5 mL) Aerosol 10 μg/dosis (env 5 mL) Pulver nasal 10 μg/pulv (frasco 6 mL) Aeros 10 μg/dosis (env 5 mL) 50 mg/mL, 30 mL

Presentaciones

.../...

288 Manual de endocrinología pediátrica

Amgen Europe B.V.

Merck

Fórmula magistral

Pharma LTD

Novo Nordisk S.A.

Filgastrim (G-CSF)

Fludrocortisona (9-α-fluorhidrocortisona)

Fósforo iv

Fósforo oral

Glucagón

Glucagen Hypokit®

Fosfato Sandoz Forte

Fosfato potásico 1 M

Astonin Merck®

Neupogen® (filgastrim)

Equin®

Dermestril Septem®

Rottapharm

Aldo Union

Nombre comercial

Compañía farmacéutica

Estrógenos equinos conjugados

Principio activo

1 mg liofilizado + disolvente .../...

500 mg de fósforo elmento, 20 comprimidos

Amp 10 mL (1 mL = 1 mEq), 10 mL = 309 mg fósforo y 10 mmol de fósforo

Comp 0,1 mg (env 40)

30 mU/1 mL, 5 viales 30 mU/0,5 mL, 1 jeringa 30 mU/0,5 mL, 5 jeringas 48 mU/0,5 mL, 1 jeringa 48 mU/0,5 mL, 5 jeringas

Comp 0,625 mg (env 28)

“25” parch 2,5 mg (env 12) “25” parch 2,5 mg (env 4) “50” parch 5 mg (env 12) “50” parch 5 mg (env 4) “75” parch 7,5 mg (env 12) “75” parch 7,5 mg (env 4)

Presentaciones

Fármacos en endocrinología pediátrica

289

Hidroaltesona®

Laboratorios Alter S.A.

Hormona del crecimiento

Pfizer S.A.

Esidrex® Hidrosaluretil® Actocortina®

Sandoz Farmacéutica S.A. Chiesi España S.A. Nycomed Pharma S.A.

Hidrocortisona

HMG-Lepori®

Farma Lepori

Gonadotrofina menopáusica humana (HMG) Hidroclorotiazida

Genotonorm Miniquick®

HCG-Lepori®

Farma Lepori

Gonadotrofina coriónica humana (HCG)

Nombre comercial

Compañía farmacéutica

Principio activo Vial 500 UI + amp (env 3+3) Vial 1.000 UI + amp (env 3+3) Vial 2.500 UI + amp (env 3+3) Vial 2.500 UI + amp (env 4+4) Vial+amp 75/75 UI (env 1+1) Vial+amp 75/75 UI (env 10+10) 25 mg, 20 comprimidos 50 mg, 20 comprimidos 100 mg, 1 vial 100 mg, 10 viales 500 mg, 1 vial 500 mg, 10 viales 1.000 mg, 1 vial 1.000 mg, 10 viales 20 mg, 10 comprimidos 20 mg, 30 comprimidos 0,2 mg, 28 viales 0,2 mg, 7 viales 0,4 mg, 28 viales 0,4 mg, 7 viales 0,6 mg, 28 viales 0,6 mg, 7 viales

Presentaciones

.../...

290 Manual de endocrinología pediátrica

Compañía farmacéutica

Lilly S.A.

Novo Nordisk A/S

Principio activo

Hormona del crecimiento

Hormona del crecimiento

Norditropin Nordiflex®

Humatrope®

Genotonorm Kabipen®

Nombre comercial 0,8 mg, 28 viales 0,8 mg, 7 viales 1 mg, 28 viales 1 mg, 7 viales 1,2 mg, 28 viales 1,2 mg, 7 viales 1,4 mg, 28 viales 1,4 mg, 7 viales 1,6 mg, 28 viales 1,6 mg, 7 viales 1,8 mg, 28 viales 1,8 mg, 7 viales 2 mg, 28 viales 2 mg, 7 viales 5,3 mg, 1 vial de doble cámara 12 mg, 1 vial de doble cámara 6 mg, 1 cartucho 12 mg, 1 cartucho 24 mg, 1 cartucho 5 mg/1,5 mL, 1 pluma precargada 10 mg/1,5 mL, 1 pluma precargada 15 mg/1,5 mL, 1 pluma precargada

Presentaciones

.../...

Fármacos en endocrinología pediátrica

291

Compañía farmacéutica

Ipsen LTD

Sandoz GMBH

Serono España S.A.

Ferring

Principio activo

Hormona del crecimiento

Hormona del crecimiento

Hormona del crecimiento

Hormona del crecimiento

4 mg, 1 vial 4 mg, 5 viales

8 mg, 1 vial 8 mg, 5 viales

Saizen clic.easy Zomacton®

1,33 mg, 1 vial 1,33 mg, 10 viales 3,33 mg, 1 vial 3,33 mg, 2 viales 8 mg, 1 vial

1,3 mg/mL, 1 vial 5 mg/mL, 1 vial 5 mg/mL, 5 viales

Saizen®

Omnitrope®

10 mg/2 mL, 1 cartucho 10 mg/2 mL, 3 cartuchos

5 mg/1,5 mL, 1 cartucho 5 mg/1,5 mL, 3 cartuchos 10 mg/1,5 mL, 1 cartucho 10 mg/1,5 mL, 3 cartuchos 15 mg/1,5 mL, 1 cartucho 15 mg/1,5 mL, 3 cartuchos

Norditropin Simplex®

Nutropin®

Presentaciones

Nombre comercial

.../...

292 Manual de endocrinología pediátrica

Lantus opticlick® Solución de lugol® Yoduk® Yoduro potásico®

Novo Nordisk Sanofi Aventis

Fórmula magistral Recordati Esp

Fórmula magistral

Iodo inorgánico

Novo Nordisk

Sanofi Aventis Lilly

Actrapid® Actrapid Innolet® Humulina Regular® NovoRapid Flexpen® Humalog® Humalog Pen® Apidra SoloStar® Humulina NPH® Humulina NPH Pen® Insulatard® Insulatard Flexpen® Insulatard Innolet® Levemir Flexpen® Lantus®

Nombre comercial

Insulina de acción lenta (detemir, glargina)

Insulina de acción intermedia (NPH)

Lilly Novo Nordisk Lilly

Novo Nordisk

Insulina de acción rápida (regular)

Insulina de acción ultarrápida (aspart, lispro, glusulina)

Compañía farmacéutica

Principio activo Vial 100 UI/mL (env 1) Plum prec 100 UI/mL 3 mL (env 5) Vial 100 UI/mL 10 mL (env 1) Plum prec 100 UI/mL 3 mL (env 5) Vial 100 UI/mL 10 mL (env 1) Plum prec 100 UI/mL 3 mL (env 5) Cartuchos 100 UI/mL 3 mL (env 5) Vial 100 UI/mL 10 mL (env 1) Plum prec 100 UI/mL 3 mL (env 6) Vial 100 UI/mL 10 mL (env 1) Plum prec 100 UI/mL 3 mL (env 5) Plum prec 100 UI/mL 3 mL (env 5) Plum prec 100 UI/mL 3 mL (env 5) Cart 100 UI/mL 3 mL (env 5) Vial 100 UI/mL 10 mL (env 1) Cart 100 UI/mL 3 mL (env 5) Sol (5 g I/10 g KI)/100 mL Comp 100 mg (env 50) Comp 200 mg (env 50) Got 625 mg/mL (fras 30 mL)

Presentaciones

.../...

Fármacos en endocrinología pediátrica

293

Metimazol (tiamizol) Mitotano

Eutirox®

Levothroid® Dexnon® Tirodril® Lysodren®

Merck Farm

Sanofi Aventis

Kern Pharma Estedi HRA Pharma

Ketoconazol Ratiopharm® Micoticum® Panfungol®

Farma Ratio Lesvi Esteve

Levotiroxina (LT4)

Fungarest® Ketoisdin®

Jansen-Cilag Isdin

Ketoconazol

Nombre comercial

Compañía farmacéutica

Principio activo

.../...

Comp 200 mg (env 10) (env 30) Comp 200 mg (env 10) (env 30) Susp 100 mg/5 mL (fras 30 mL) (fras 100 mL) Comp 200 mg (env 10) (env 30) Comp 200 mg (env 10) (env 30) Comp 200 mg (env 10) (env 30) Susp 100 mg/5 mL (fras 30 mL) (fras 100 mL) Comp 25 μg (env 84) Comp 50 μg (env 84) Comp 75 μg (env 84) Comp 100 μg (env 84) Comp 125 μg (env 84) Comp 150 μg (env 84) Comp 175 μg (env 84) Comp 200 μg (env 84) Comp 50 μg (env 50) Comp 100 μg (env 50) Comp 100 μg (env 100) Comp 5 mg (env 40) Comp 500 mg (env 100)

Presentaciones

294 Manual de endocrinología pediátrica

Pamidronato (iv)

Novartis Farmacéutica S.A.

Octreótido

Aredia®

Linoten®

Pamidronato Combino Pharm®

Mayne Ph

Combino Ph

Octreótida Tosicina®

Sandostatin LAR®

Sandostatin®

Nombre comercial

Novartis Farm

Support Pharma S.L.

Compañía farmacéutica

Principio activo 0,05 mg/mL, 5 ampollas de 1 mL 0,1 mg/mL, 5 ampollas de 1 mL 0,5 mg/mL, 5 ampollas de 1 mL 1 mg/5 mL, 1 vial multidosis 5 mL 10 mg/vial, 1 vial 20 mg/vial, 1 vial 30 mg/vial, 1 vial 50 μg/mL, 5 ampollas de 1 mL 100 μg/mL, 5 ampollas de 1 mL 500 μg/mL, 5 ampollas de 1 mL Vial 15 mg + amp 5 mL (env 4+4) Vial 30 mg + amp 10 mL (env 4+4) Vial 90 mg + amp 10 mL (env 4+4) Vial 15 mg/5 mL (env 5) Vial 30 mg/10 mL (env 1) Vial 60 mg/10 mL (env 1) Vial 90 mg/10 mL (env 1) Vial polvo perf 15 mg + 5 mL (env 4) Vial polvo perf 30 mg + 10 mL (env 4) Vial polvo perf 60 mg + 10 mL (env 1) Vial polvo perf 90 mg + 10 mL (env 1)

Presentaciones

.../...

Fármacos en endocrinología pediátrica

295

Progesterona (medroxiprogesterona) Progesterona natural

Principio activo

Progeffik®

Effik

Pamifos®

Madaus

Utrogestan®

Pamidronato Teva®

Teva Gener Esp

Seid

Pamidronato Stada®

Stada

Progevera®

Pamidronato Generis®

Generis Farm

Pfizer

Nombre comercial

Compañía farmacéutica Amp 15 mg/mL 1 mL (env 4) Amp 15 mg/mL 2 mL (env 4) Amp 15 mg/mL 4 mL (env 1) Amp 15 mg/mL 6 mL (env 1) Vial 15 mg/5 mL (env 4) Vial 30 mg/10 mL (env 4) Vial 60 mg/20 mL (env 1) Vial 90 mg/30 mL (env 1) Vial 15 mg/5 mL (env 1) Vial 30mg/10 mL (env 1) Vial 60 mg/20 mL (env 1) Vial 90 mg/30 mL (env 1) Vial 15 mg/5 mL (env 4) Vial 30mg/10 mL (env 4) Vial 60 mg/20 mL (env 1) Vial 90 mg/30 mL (env 1) Comp 10 mg (env 30) Comp 5 mg (env 24) Caps 100 mg (env 30) Caps 200 mg (env 15) Caps 100 mg (env 30) Caps 200 mg (env 15)

Presentaciones

.../...

296 Manual de endocrinología pediátrica

Somatostina Inibsa® Somatostina Normon®

Somatostina Vedim® Somonal® Nolvadex®

Tamoxifeno Cinfa®

Laboratorios Inibsa S.A.

Laboratorios Normon S.A.

Vedim Pharma S.A.

Juste S.A.Q.F. Astra Zeneca

Cinfa

Tamoxifeno

Propylthiouracil® Somatostatina Combino Pharm®

Cynamid Iberica Combino Pharm S.L.

Propiltiouracilo Somatostatina

Nombre comercial

Compañía farmacéutica

Principio activo Tab 50 mg (env 100) 0,25 mg, 1 ampolla 0,25 mg, 25 ampollas 3 mg, 1 ampolla 3 mg, 25 ampollas 3 mg, 1 ampolla 2 mL 3 mg, 25 ampollas 2 mL 0,25 mg, 1 ampolla 0,25 mg, 25 ampollas 3 mg, 1 ampolla 3 mg, 25 ampollas 250 μg, 1 ampolla 3 mg, 1 ampolla 6 mg, 1 ampolla 3 mg, 1 ampolla Comp 10 mg (env 100) Comp 10 mg (env 30) Comp 20 mg (env 30) Comp 20 mg env 60) Comp 10 mg (env 100) Comp 10 mg (env 30) Comp 20 mg (env 30) Comp 20 mg env 60)

Presentaciones

.../...

Fármacos en endocrinología pediátrica

297

Testoviron Depot® Testim® Androderm® Testogel® Teatrois® Thyrogen®

Schering Esp

Ipsen Pharma Cepa Schwarz Ph

Schering Esp Pharma internacional Genzyme

Tiratricol Tirotropina alfa (TSH recombinante)

Teslac® Testex Elmu®

Bristol Myers Q Pharma

Testolactona Testosterona

Nombre comercial

Compañía farmacéutica

Principio activo Tab 50 mg (Env 100) Prolong amp 100 mg/2 mL (env 1) Prolong amp 250 mg/2 mL (env 1) Amp 25 mg/1 mL (env 1) Amp 100 mg/1mL (env 1) Amp 250 mg/1 mL (env 1) Tubo 50 mg/5 g (env 30) Parch 2,5 mg/24 h 12,2 mg (env 30) Parch 2,5 mg/24 h 12,2 mg (env 60) Parch 5 mg/24 h 24,3 mg (env 30) Sobr gel 50 mg/5 g (env 30) Comp 0,35 mg (env 100) Vial 0,9 mg/5 mL (env 2)

Presentaciones

298 Manual de endocrinología pediátrica

capítulo 20

Valores hormonales de normalidad

INTRODUCCIÓN El objetivo fundamental de este capítulo consiste en describir los valores de normalidad de las hormonas, proteínas, iones y anticuerpos de empleo habitual en Endocrinología Pediátrica. Nótese que en la parte inferior de cada parámetro figura la muestra que debe emplearse y el método por el que se determina. La realización de este capítulo ha requerido un enorme esfuerzo de síntesis que debe ser tenido en consideración, pues, en ocasiones, unos laboratorios emplean otra metodología y, en otras, los métodos requieren ser validados con frecuencia. Por consiguiente, los datos aquí reflejados son válidos con las consideraciones efectuadas. EJE SOMATOTROPO IGF-I IGF-I (ng/mL) Tanner I – Sangre de cordón 39-106 – A los 3 días (10)-56 – 4-30 días 23-111 – 1-6 meses 17-99 – 6 meses-4 años (20)-173 – 4-7 años 36-191 – 7-10 años 38-247 – 10-14 años 43-312 Tanner II 87-377 Tanner III 152-546 Tanner IV-V 241-509 Tipo de muestra: suero Método: IRMA Valores expresados en: media ± 2 DE (los valores entre paréntesis reflejan el valor mínimo observado, ya que el valor X-2DE es negativo

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Manual de endocrinología pediátrica

IGFBP-3 IGFBP-3 (μg/dL) Tanner I – Sangre de cordón – A los 3 días – 4-30 días – 1-6 meses – 6 meses-4 años – 4-7 años – 7-10 años – 10-14 años Tanner II Tanner III Tanner IV-V Tipo de muestra: suero Método: IRMA Valores expresados en: media ± 2 DE

0,78-1,36 0,45-1,35 0,89-2,07 0,66-2,98 1,06-6,38 1,37-3,53 1,62-3,62 1,63-4,29 1,73-5,49 2,13-5,55 2,13-5,47

ALS ALS(ng/dL)

Tanner I Tanner II Tanner III Tanner IV Tanner V Tipo de muestra: suero Método: ELISA Valores expresados en: media ± 1 DE.

Varones

Mujeres

8,2-20,4 11,3-20,5 14,9-32,1 18,0-27,2 19,0-22,8

11,6-19,8 14,8-23,4 19,0-32,2 20,1-27,3 17,2-26,8

GH post-estímulo GH (μg/dL) Respuesta normal Deficiencia parcial Deficiencia completa Tipo de muestra: suero Método: RIA

≥ 10 5-9,9 100: positivo. Anticuerpos antitiroglobulina TG (UI/mL): - < 280: negativo. - 280-344: indeterminado. - > 344: positivo. Anticuerpos contra el receptor de TSH (TSI/mUmL): - < 10: negativo. - > 10: positivo. Anticuerpos antitransglutaminasa Ig A: - < 15: negativo. - > 15: positivo.

Valores hormonales de normalidad

– – –

–

– – – – –

Anticuerpos anti reticulina Ig G: negativos. Anticuerpos anti endomisio IgA: negativos. Anticuerpos anti gliadina IgA (mg/L): - < 4: negativo. - 4-7: indeterminado. - > 7: positivo. Anticuerpos anti gliadina IgG (mg/L): - < 10: negativo. - 10-18: indeterminado. - > 18: positivo. Inmunoglobulina IgA (mg/dL): 70-230. Anticuerpos anti islotes de Langerhans (ICA): negativos. Anticuerpos anti tirosin fosfatasa (anti IA-2/U/mL): - < 1: negativo. - > 1: positivo. Anticuerpos anti glutamato decarboxilasa (anti GAD/ U/mL): - < 1: negativo. - > 1: positivo. Anticuerpos anti célula parietal: negativos.

MISCELÁNEA Ácidos grasos libres (mmol/L) 100-600 Tipo de muestra: suero Método: quimioluminiscencia Valores expresados en: percentil 5 y percentil 95

Ácido láctico (mmol/L) 0,5-2,5 Tipo de muestra: suero Método: espectofotometría Valores expresados en: percentil 5 y percentil 95

ADH (hormona antidiurética) (pg/mL) 1-6 Tipo de muestra: plasma Método: RIA Valores expresados en: percentil 5 y percentil 95

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Alfa-fetoproteína (ng/mL) < 10 Tipo de muestra: suero Método: quimioluminiscencia Valores expresados en: < 95

Amonio (μmol/L) Recién nacidos: < 100 > 1 mes: < 60 Tipo de muestra: suero Método: espectrofotometría Valores expresados en: < percentil 95

β-HCG (IU/L)