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• Alfredo Jimenez

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El establecimiento de los ejes corporales, anteriorposterior (craneocaudal), dorsoventral y derechoizquierdo se lleva a cabo al inicio de la embriogenesis y probablemente comience durante la fase de morula, con los ejes anteroposterior y dorsoventral especificados antes que el eje derecho-izquierdo. En la fase de blastocito, el eje anteroposterior esta determinado. Migran a la futura region craneal las celulas que daran origen al endodermo visceral anterior (EVA) en el extremo craneal de la capa endodermica del disco laminar (Fig. 5.4). Durante esta etapa del disco bilaminar las celulas en el endodermo EVA expresan genes esenciales para formar el encefalo, entre ellos los factores de transcripcion OTX2, LIM1 y HESX1, lo mismo que los factores secretados cerberus y lefty1 (miembros de la familia TGF-β). Estos inhiben la actividad nodal (miembro de la familia TGF-β), con lo cual establecen el extremo craneal del embrion. La ausencia de cerberus y de lefty1 en el extremo caudal del embrion permite que prosiga la expresion nodal, senal que establece y mantiene la linea primitiva (Fig. 5.4). Una vez formada la linea, el gen NODAL regula varios genes que forman el mesodermo dorsal y ventral, asi como las estructuras de la cabeza y de la cola. Otro miembro de la familia TGF-β, la proteína morfogénica ósea 4 (BMP4), se secreta en todo el disco embrionario (Fig. 5.4). En presencia de esta proteina y del factor de crecimiento de los fibroblastos, el mesodermo se dirige a la parte ventral para contribuir a la formacion de rinones (mesodermo intermedio), de la sangre y el mesodermo de la pared corporal (mesodermo de la placa lateral). De hecho, todo el mesodermo se dirigiria a la parte ventral si la actividad de la proteina morfogenica no fuera bloqueada por otros genes expresados en el nodulo. Por ello el nodulo es el organizador. El nombre lo acuno Hans Spemann, quien fue el primero en describir en embriones de Xenopus esta actividad en el labio dorsal del blastoporo, estructura analoga

al nodulo. En consecuencia, los genes de la cordina (activados por el factor de transcripcion Goosecoid) junto con nogina y folistatina antagonizan la actividad de BMP-4. Asi que, el mesodermo se desplaza dorsalmente hacia la notocorda, los somitas y los somitomeros (Fig. 5.4). Mas tarde, estos tres genes se expresan en la notocorda y son importantes en la induccion neural dentro de la region craneal. Como ya se menciono, el gen Nodal participa en la iniciacion y mantenimiento de la linea primitiva. De modo analogo, HNF-3β conserva el nodulo y mas tarde induce la especificidad regional en las areas del prosencefalo y del mesencefalo. Sin HNF-3β los embriones no gastrulan de manera adecuada y no tienen esas dos estructuras. Segun mencionamos antes, Goosecoid activa los inhibidores de BMP4 e interviene en la regulacion del desarrollo de la cabeza. La expresion excesiva o insuficiente de este gen en animales de laboratorio ocasiona malformaciones severas de la region craneal –entre ellas duplicaciones– similares a las de algunos tipos de gemelos unidos (Fig. 5.5). La regulacion de la formacion del mesodermo dorsal en las regiones central y caudal esta controlada por el gen BRACHYURY(T) expresado en el nodulo, en las celulas precursoras de la notocorda y en esta. El gen es esencial para la migracion celular a traves de la linea primitiva. Ademas codifica una proteina de secuencia especifica de union a ADN que funciona como factor de transcripcion. Al dominio de union con ADN se le conoce como T-box, y hay mas de 20 genes en la familia de la caja. Por tanto, la formacion del mesodermo en esas regiones depende del producto de este gen; su ausencia acorta el eje embrionario (disgenesia caudal). El acortamiento depende del momento en que la proteina resulte insuficiente. Tambien la lateralidad (simetría derecha-izquierda) se establece al inicio del desarrollo. En condiciones normales muchos organos muestran asimetrias, entre ellos: corazon, pulmones, intestino, bazo, estomago, higado. La posicion de estos organos y sus asimetrias dependen de multitud de moleculas

y genes senalizadores. Cuando aparece la linea primitiva, el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF8) es secretado por las celulas en el nodulo y en la linea primitiva. Este factor induce la expresion de gen Nodal (Fig. 5.6A). Luego la expresion queda restringida al lado izquierdo del embrion al acumularse alli serotonina (5-HT). Las elevadas concentraciones de serotonina en ese lado activa la expresion del factor de transcripcion MAD3 que limita la expresion del gen Nodal a la cara izquierda del nodulo primitivo (Fig. 5.6B). Los genes mediales como SONIC HEDGEHOG (SHH), LEFTY 1 y ZIC3 (gen en el cromosoma X que codifica al factor de transcripcion de dedos de zinc) ayudan a establecer la linea medial pero al mismo tiempo impiden que la expresion del gen Nodal llegue al lado derecho. En el mesodermo de la placa lateral izquierda la proteina Nodal inicia una cascada de senales que incluye LEFTY2 para regular PITX2 (Fig.5.6B), factor de transcripcion que es un “gen maestro” con una homeosecuencia encargada de establecer la lateralidad izquierda. Su expresion se repite en el lado izquierdo del corazon, del estomago y los primordios intestinales, pues estos organos adoptan sus posiciones corporales asimetricas normales. Si el gen se expresa en forma ectopica (en el lado derecho por ejemplo), esta expresion anormal ocasiona defectos de lateralidad como situs inversus y dextrocardia (ubicacion del corazon en el lado derecho. Véase “Consideraciones clinicas”, p. 65). Adviertase que el neurotransmisor 5-HT tambien cumple un papel esencial en esta cascada de senales que establece la lateralidad. Se concentra en el lado izquierdo, donde activa MAD3 restringiendo las senales en el lado izquierdo (Fig. 5.6B). Los estudios en animales revelan que, al alterar las senales del neurotransmisor 5-HT pueden darse situs inversus, dextrocardia, malformaciones cardiacas y varios defectos congenitos de la lateralidad llamados heterotaxia. En cambio, los estudios epidemiologicos indican que malformaciones semejantes se presentan

en el ser humano, cuando agentes farmaceuticos alteran las senales del neurotransmisor (vease “Consideraciones clinicas”, p. 66). Los genes que regulan el desarrollo del lado derecho no estan tan bien definidos, aunque la expresión del factor de transcripcion SNAIL esta restringida al mesodermo de la placa lateral derecha y probablemente regule los genes efectores que establecen el lado derecho. Sigue siendo un misterio por que empieza la cascada en el lado izquierdo. Tal vez el mecanismo incluya los cilios de las celulas en el nodulo que con un movimiento ritmico crean un gradiente de Nodal hacia la izquierda o un gradiente de senales establecido por las uniones comunicantes y el transporte de iones pequenos.