• Author / Uploaded
• Nicolas Beguelman

Citation preview

HISTORIA Y HUMANIDADES

El devenir histórico de la glándula pineal: II. De sede del alma a órgano neuroendocrino Francisco López-Muñoz, Fernando Marín, Cecilio Álamo

Introducción. Las especulaciones sobre el papel funcional de la glándula pineal han sido numerosas a lo largo de la historia, destacando las hipótesis neurofisiológicas propuestas por Descartes. Desarrollo. El papel psicofisiológico adjudicado por Descartes a la glándula pineal en el siglo xvii, esto es, el asiento del alma humana, apenas contó con apoyos científicos en su época. Durante el siglo xviii se fue perdiendo paulatinamente el interés por el órgano pineal, considerado un elemento evolutivo vestigial, hasta la segunda mitad del siglo xix, gracias al auge de la anatomía comparada, que confirmó el papel fotorreceptor del órgano parietal de los anuros, y de la anatomía microscópica, que reveló la estructura histológica de la glándula pineal de los mamíferos. Conclusión. A principios del siglo xx se publicaron los primeros datos de la literatura científica sobre la naturaleza endocrina de la glándula pineal (relación entre tumores pineales y pubertad precoz), pero su confirmación definitiva tuvo lugar en 1958, con el aislamiento de la melatonina por el equipo de Aaron B. Lerner. Posteriormente, se introdujo el término ‘transductor neuroendocrino’ para explicar el principio de la fisiología pineal, esto es, la transformación de la información luminosa procedente de la retina en una respuesta endocrina, consistente en la síntesis y liberación de la hormona melatonina, que, a su vez, actuaría como un potente neurotransmisor en el sistema nervioso central, haciendo del órgano pineal una especie de ‘reloj biológico’. Palabras clave. Descartes. Glándula pineal. Historia de la medicina. Melatonina. Transductor neuroendocrino.

Introducción La localización anatómica de la glándula pineal en la encrucijada del sistema nervioso central, su carácter impar en un entorno de estructuras dobles y su aspecto morfológico han atraído la atención de numerosos científicos a lo largo de la historia, y se han postulado distintas teorías fisiológicas relacionadas con su funcionalismo. Entre ellas destaca la teoría mecanicista propuesta por René Descartes (1596-1650), quien postuló que esta estructura anatómica albergaba en su seno la sede del alma y era responsable de la correcta comunicación entre la máquina humana y su entorno (véase la parte I de este trabajo). Sin embargo, tras este período de esplendor en el siglo xvii, la glándula pineal pasó por un por momento histórico de absoluto olvido científico, en el que se estimó como un mero vestigio rudimentario. Finalmente, a partir de la segunda mitad del siglo xix comenzó la ruptura definitiva con esa etapa precientífica del conocimiento de la glándula pineal y se inició el período de análisis científico, tal como lo conocemos hoy en día, sobre la naturaleza de este órgano, que culminaría con la evidente confirmación de su naturaleza endocrina tras el aisla-

www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 50 (2): 117-125

miento de la melatonina, en 1958, por el equipo de Aaron B. Lerner (1920-2007).

Departamento de Farmacología; Facultad de Medicina; Universidad de Alcalá (F. LópezMuñoz, C. Álamo). Departamento de Biología Celular; Facultad de Medicina; Universidad Complutense de Madrid; Madrid, España (F. Marín). Correspondencia: Dr. Francisco López-Muñoz. Gasómetro, 11, portal 3, 2.º A. E-28005 Madrid. E-mail: [email protected] Aceptado tras revisión externa: 24.03.09. Cómo citar este artículo: López-Muñoz F, Marín F, Álamo C. El devenir histórico de la glándula pineal: II. De sede del alma a órgano neuroendocrino. Rev Neurol 2010; 50: 117-25. © 2010 Revista de Neurología

Declive en el conocimiento científico de la glándula pineal durante el siglo xviii Aunque el cartesianismo continuó alentando los movimientos científicos del siglo xviii, como el principio de la fuerza vital que inspiró la corriente vitalista de la Ilustración [1], el papel otorgado por Descartes a la glándula pineal apenas contó con apoyos científicos. A título de ejemplo, Claude-Nicolas Le Cat (1700-1768), profesor de anatomía en la Universidad de Rouen, quien obtuvo en 1753 el premio de la Real Academia de Ciencias de Prusia con un ensayo sobre las cualidades de los espíritus animales, proponía que el ‘material’ que fluía en el interior de los nervios no era un ‘material’ conocido (agua, sangre, vapor, electricidad, luz, fuego, etc.), sino un denominado ‘fluido universal’, procedente de la filtración de la sangre en la corteza cerebral, lugar donde afirmó que se asentaba el alma humana, y no en la glándula pineal. A esta vía de descrédito de la teoría cartesiana sobre la glándula pineal

117

F. López-Muñoz, et al

Figura 1. Lámina anatómica procedente del atlas Handbuch der Anatomie des Menschen, publicado en 1841, en Leipzig, por el profesor Carl Ernest Bock (1809-1874). En esta sección sagital del cerebro humano se observa la glándula pineal, marcada con la letra ‘o’, en su céntrica ubicación.

se sumaron también otros destacados médicos del siglo xviii, como Julien Offray de la Mettrie (17091751), Pierre Jean Georges Cabanis (1757-1808), Etienne Bonnot de Condillac (1714-1780), Charles Bonnet (1720-1793) o el barón Paul von Holbach (1723-1789). Sin embargo, sería durante la primera mitad del siglo xix cuando se desechó definitivamente la teoría de Descartes en relación con el papel fisiológico de la epífisis. En el Dictionnaire des Sciences Médicales publicado en 1829 por Antoine Jacques Louis Jourdan (1788-1848), se dice de la glándula pineal: ‘... con respecto a la función del órgano pineal, nada es asumible de la ficción de Descartes, concebida en un momento de abuso del racionalismo y de la imperfección de las ciencias naturales... Hoy, nosotros no necesitamos estas quimeras, aunque todavía no conozcamos las funciones del conarium...’ [2]. De esta forma, acabó sus días el papel espiritual de la glándula pineal desde la vertiente de la ciencia. Por otro lado, los avances en el conocimiento del órgano pineal durante el siglo xviii, sobre todo desde la perspectiva fisiológica, fueron más bien escasos. Únicamente, continuaron las descripciones anatómicas de esta glándula, cada vez más precisas. De entre los muchos anatomistas poscartesianos, cabe citar, en relación con la epífisis, al inglés Thomas Gibson (1647-1722), quien, en su libro The Anatomy of Humane Bodies Epitomized (1682), reafirmó el actual nombre de la glándula pineal, al describirla como un ‘penis’ suspendido sobre y entre los tubérculos cuadrigéminos inferiores o ‘testes’ [3]. Esta

118

paulatina pérdida de interés por el órgano conario se incrementó aún más durante la primera mitad del siglo xix, período en el que los anatomistas, tal vez influenciados por la corriente filosófica romanticista alemana, que discutía la evidencia científica del experimento fisiológico, mermaron el papel funcional de la glándula pineal [4]. De hecho, Karl Frederick Burdach (1776-1847) afirmaba que este órgano anatómico carecía de función específica alguna. La figura 1 muestra el dibujo de un corte sagital del encéfalo humano, procedente de un atlas anatómico de amplia difusión durante la primera mitad del siglo xix, en el que se aprecia perfectamente la morfología y localización de la glándula pineal. Sin embargo, merced a los postulados cartesianos sobre el asiento del pensamiento racional en el órgano pineal, algunos autores del siglo xviii y xix trataron de encontrar el origen de ciertas alteraciones del pensamiento en anormalidades físicas y funcionales de esta glándula, básicamente la presencia en ella de calcificaciones, observación, por otro lado, carente de novedad, en tanto que adaptación de las leyendas medievales sobre la ‘piedra de la locura’. Sin embargo, desde una perspectiva más científica, y gracias al desarrollo de la anatomía patológica a partir del siglo xviii, se pudo observar en las autopsias efectuadas a algunos pacientes la presencia de ‘arenilla’ o pequeñas piedras en la glándula pineal, lo que permitió reavivar la hipótesis de una relación entre ambos hechos. No obstante, uno de los pioneros de esta nueva disciplina médica, Giovanni Battista Morgagni (1682-1771), en su obra De sedibus et causis morborum per anatomen indagatis (1761), manifestó su escepticismo con respecto a la pretendida relación entre la existencia de acervulus en el órgano pineal y la existencia de retraso o deficiencia mental.

Resurgir del interés por la glándula pineal y el conocimiento de su estructura íntima Podemos afirmar, de acuerdo con Ariëns-Kappers [5], que la segunda mitad del siglo xix supone la ruptura definitiva con esa etapa precientífica del conocimiento de la glándula pineal, basada en especulaciones antropofilosóficas y metaforizaciones mitológicas, y el inicio de los estudios tendentes a dilucidar el verdadero papel fisiológico de este órgano. Esta época supuso el triunfo de la anatomía comparada de Friedrich Gustav Jakob Henle (18091885) o Jean Léo Testut (1849-1925), que evolucionó posteriormente, siguiendo la corriente propuesta por Charles R. Darwin (1809-1882), hacia una anatomía comparada de orientación evolucionista. Ya

www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 50 (2): 117-125

El devenir histórico de la glándula pineal (II)

en fechas tan tempranas como 1816, el profesor de anatomía y fisiología de la Universidad de Heidelberg Friedrich Tiedemann (1781-1861) realizó un estudio embriológico de la glándula pineal, comparando las epífisis de fetos con las de algunos reptiles. Pero sería el seguidor de esta corriente evolucionista, Ludwig Stieda (1837-1918), director del Instituto de Anatomía de Königsberg, quien describió por primera vez una mancha pálida en la región frontal de la cabeza de las ranas, a la que llamó Stirnfleck. Stieda descubrió que esta mancha estaba integrada por una pequeña, sólida y redondeada masa de células (Subkutane Stirndrüse) [4], pero no logró interpretar su significado funcional. En 1868, Franz von Leydig (1821-1908) describió detalladamente la glándula parietal de las ranas descubierta por Stieda. Finalmente, sería Alexander Goette (1840-1922) quien, en 1872, relacionó filogenéticamente este Stir­norgan de los anuros con la glándula pineal [6]. Posteriormente, durante la década de 1880, numerosos científicos incidieron en este campo de investigación, postulando que en las especies predecesoras de los actuales vertebrados, la glándula pineal podría haber constituido un tercer ojo de carácter impar. Con todos estos datos, se configuró la ‘teoría del tercer ojo de los saurios’ de Julien y Peytoureau. El estudio de la estructura epifisaria en los vertebrados inferiores dio a conocer el papel fotorreceptor de la glándula pineal de estos animales. Sin embargo, en los mamíferos se catalogó a esta glándula como un órgano vestigial, recuerdo rudimentario del tercer ojo de los lacértidos o vertebrados de sangre fría [7], destacando, entre ellos, la lamprea y las iguanas. Esta línea de investigación culminó con la publicación, por parte de František Karel Studnička (1870-1955), de un amplio capítulo titulado ‘The parietal organ’ en el Textbook of comparative microscopic vertebral anatomy de Albert Oppel (1905). Para Studnička, el ‘órgano parietal’ sería una especie de excrecencia de la pared cerebral primitiva, formada por células ependimarias con capacidad para generar células glandulares y gliales, o incluso neuronas o fotorreceptores, que ha pervivido en algunas especies. En concreto, destaca el caso de la lamprea, a cuyo ‘órgano parapineal’ denominó ‘paráfisis’ [8]. La consideración de la glándula pineal como un órgano vestigial sin ninguna función fisiológica, en los mamíferos, perduró hasta finales de la década de 1950. Por otro lado, gracias al avance en la tecnología óptica y al progreso de la técnica micrográfica se posibilitó, desde mediados del siglo xix, el gran auge de la anatomía microscópica y, por ende, el conocimiento de la estructura histológica del órgano pineal. Bajo este prisma, fue Giulio Bizzozero (1846-1901),

www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 50 (2): 117-125

profesor de patología de la Universidad de Turín, el primer científico que describió, en 1868, varios tipos celulares en el parénquima pineal. Este autor italiano distinguió entre células epifisarias de primera y segunda clase, a las que atribuyó naturaleza nerviosa y conectiva, respectivamente [9]. Apoyándose en las ideas de Bizzozero, algunos autores posteriores, entre los que destaca Hagemann (1872), opinaban que el conarium sería una especie de ganglio nervioso. Otros investigadores, tomando como base de partida el supuesto carácter glandular del órgano epifisario, aproximaron, ontogénicamente, sus células parenquimatosas con otras células epiteliales secretoras, como las células acidófilas de las glándulas paratiroides [10] o las células ependimarias y de los plexos coroideos [11]. De hecho, los primeros trabajos de la literatura científica que abordaron la constitución histológica del órgano epifisario hicieron de él un ganglio linfático [12], en el que se encontraban ‘abundantes células redondeadas semejantes a linfocitos’. La idea de un órgano epifisario de carácter neuróglico también fue defendida en los primeros años del siglo xx. Así, Jean Verne, en 1914, consideró la glándula pineal como un órgano eminentemente glial, cuyas células producirían sin cesar nuevas fibras a expensas de la cromatina nuclear [13]. Pero sería la denominada Escuela Española de Histología, durante las primeras décadas del siglo xx, la que aportaría más luz en este campo [14]. Así, mientras Santiago Ramón y Cajal (1852-1934), quien consideró el órgano pineal como una ‘glándula vascular sanguínea’, describió minuciosamente la inervación del cuerpo pineal de varios mamíferos (Fig. 2a) [15], Nicolás Achúcarro (1880-1918) y José Miguel Sacristán (1887-1957) analizaron algunos conceptos histológicos erróneamente heredados de autores precedentes y establecieron el carácter secretor de la glándula pineal humana (Fig. 2b) [16,17]. Por su parte, Pío del Río-Hortega (1882-1945) se ocupó de la naturaleza de los tipos celulares pineales y aplicó las novedosas técnicas de impregnación argéntica al estudio de la epífisis de una gran variedad de aves y mamíferos, incluyendo la especie humana. Sus conocimientos en esta materia quedaron reflejados en el capítulo titulado ‘Pineal gland’ de la prestigiosa obra Cytology and cellular pathology on the nervous system, editada en 1932, en Nueva York, por Wilder Penfield (1881-1976) [18], donde RíoHortega renombra los dos tipos celulares descritos en este órgano, denominando células fundamentales o células pineales a las parenquimatosas (Fig. 2c), y células intersticiales a las neuróglicas. Todas estas observaciones permitieron afirmar a Río-Hortega, en 1922, que ‘las células parenquimatosas de

119

F. López-Muñoz, et al

Figura 2. Dibujos histológicos de la glándula pineal realizados por algunos integrantes de la prestigiosa Escuela Española de Histología, surgida en torno a la figura de Santiago Ramón y Cajal durante el primer tercio del siglo xx. a) Dibujo del propio Cajal que representa la inervación simpática de la epífisis de ratón [15]. a) Plexo intersticial; a: fibras simpáticas que llegan por lo alto; B: corte de un vaso venoso; b: fibras arribadas con las arterias inferiores; C: corteza cerebral interhemisférica. b) Esquema ilustrativo de la estructura de la glándula pineal humana del adulto, realizado por Achúcarro [17]. A: célula neuróglica con bola intranuclear; B: célula neuróglica; C: fibras neuróglicas; D: terminaciones nerviosas en los espacios conjuntivos perivasculares; E: célula nerviosa del interior del lobulillo, que envía apéndices piriformes al espacio perivascular; F: célula nerviosa de los espacios conjuntivos perivasculares. c) Diversos tipos morfológicos de células parenquimatosas pineales, según esquemas de Río-Hortega [19]. a

b

c

la pineal… constituyen una modalidad celular con caracteres típicos, que debe ser estudiada aparte como algo nuevo’ [19]. Sería, pues, la primera vez en la historia que se dio entidad propia a ese tipo celular, que hoy conocemos como pinealocito [14]. En 1943, Wolfgang Bargmann (1906-1978), del Departamento de Anatomía de la Universidad de Kiel, recopiló todos los conocimientos histológicos sobre la glándula pineal, en lo que sería la primera monograf ía específica sobre este campo de investigación en relación con la epífisis [20]. Asimismo, en los años que enmarcaron el cambio del siglo xix al xx se publicaron los primeros datos de la literatura científica sobre la naturaleza endocrina de la glándula pineal. Aunque Galeotti (1897) ya describió la presencia de supuestos gránulos de secreción en células pineales [8], sería Zaherina Dimitrova, en 1901, la primera autora que se pronunció definitivamente en este sentido. En una extensa publicación sobre la glándula pineal del hombre y de varios mamíferos, Dimitrova describió la existencia, en las células epifisarias, de esférulas o bolas nucleares [21]. Estos ‘granos’ se interpretaron inicialmente como un fenómeno de secreción por parte del núcleo celular, que posteriormente se regeneraría. Desde la perspectiva clínica, la primera publicación que relacionaba el funcionalismo pineal con alteraciones endocrinológicas se debe a Gutzeit, quien, en 1896, publicó un caso de teratoma del área pineal en un niño de 7,5 años que presentaba un desarro-

120

llo precoz y excesivo de los genitales externos [22]. Dos años más tarde, Otto Heubner (1843-1926) volvió a asociar la existencia de tumores pineales con una pubertad precoz, al estudiar el caso de un niño de 4,5 años fallecido con este tipo de tumor que desarrolló, en su último año de vida, unos marcados caracteres sexuales primarios y secundarios [23]. Por su parte, Otto Marburg (1874-1948) describió el ‘síndrome de genitosomía precoz’ y catalogó la glándula pineal como elemento inhibidor del desarrollo sexual o ‘glándula de la castidad’ [24]. Sin embargo, durante la década de los cuarenta, algunos autores, como Dorothy S. Russell (1895-1983), en 1944 [25], o Nathan B. Friedman (1911-2001), en 1947 [26], observaron que la mayoría de los tumores de la zona pineal eran realmente parapineales, desarrollados a partir de restos embrionarios, a modo de seminomas y germinomas; de ahí su relación con la función sexual. Por su parte, Carlo Foà (1880-1971) demostró experimentalmente el desarrollo temprano de los caracteres sexuales secundarios y de la función gonadal en varias especies animales tras diversas lesiones glandulares, como la pinealectomía [27]. Por último, cabe mencionar que durante la primera mitad del siglo xx surgió una corriente paracientífica, de carácter filosófico-mitológico, que, al hilo de los planteamientos cartesianos de control de los ‘espíritus humanos’ por parte de la glándula pineal y de las corrientes evolucionistas imperantes desde finales del siglo xix, asimilaron este órgano con el ‘tercer ojo’ de las culturas indostánicas: la ‘puerta de Brahma’, por la que el espíritu de las personas puede fusionare con el alma del universo, o el tercer ojo del dios hindú Shiva. Estas corrientes alcanzaron su máxima expresión con la denominada antroposof ía, un intento de asimilación entre el misticismo y la ciencia moderna desarrollado por Rudolf Steiner (1861-1925), y que perpetuó este tipo de mitos, relacionando la glándula pineal, por ejemplo, con el único ojo del cíclope Polifemo de las obras homéricas o con la práctica medieval de la tonsuras de la región parietal por parte de los monjes cristianos. Siguiendo esta corriente, Dietrich Boie (1923-2001) acabó definiendo el órgano pineal como ‘la consolidación f ísica de un centro etéreo’ [28].

La glándula pineal como órgano neuroendocrino Hacia la mitad del siglo xx concurrieron tres eventos científicos de enorme importancia, que hicieron posible el impresionante avance habido en la investigación pineal desde mediados de la década de los

www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 50 (2): 117-125

El devenir histórico de la glándula pineal (II)

sesenta: la publicación, en 1954, del libro titulado The pineal gland por parte de Mark D. Altschule y Julian Kitay, de la Universidad de Harvard; el aislamiento de la melatonina, en 1958, por Lerner et al, de la Universidad de Yale; y el descubrimiento de que este órgano endocrino estaba directamente controlado por factores ambientales externos [29-31]. La sucesión de todos estos importantes hallazgos en un corto período (1954-1965) inició las bases del conocimiento científico actual sobre la glándula pineal, modificando el caduco concepto de órgano vestigial sin relevancia fisiológica, por el moderno y actual concepto de ‘transductor neuroendocrino’ [32]. A principios de la década de los cincuenta, Alt­ schule y Kitay, quienes habían correlacionado la administración de extractos pineales con modificaciones del tamaño de los ovarios en la rata, repasaron toda la controvertida literatura científica sobre la glándula pineal publicada hasta 1953 (un total de 1.762 trabajos originales), y publicaron, en 1954, el libro titulado The pineal gland. Desde su revisión crítica al estado del conocimiento sobre la glándula pineal en aquel tiempo, estos autores concluyeron que las tres funciones probables del órgano pineal eran: el control de la función gonadal; la participación en la respuesta cromática de la piel, en los vertebrados inferiores, a los cambios de luz ambiental; y un vínculo potencial con los trastornos del comportamiento [33]. Con esta obra, la glándula pineal entró definitivamente en los ambientes académicos de la ciencia. El siguiente paso fue la identificación del factor endocrino responsable de la actividad funcional de la glándula pineal. En este sentido, ya en 1917, Carey P. McCord (1886-1979) y Floyd P. Allen, de la Universidad Johns Hopkins, pudieron confirmar que los extractos pineales eran capaces de blanquear la piel de los renacuajos [34], posiblemente debido a un fenómeno de agregación de los gránulos de pigmento en melanóforos individuales. Cuarenta años después, Aaron B. Lerner (Fig. 3), de la Universidad de Yale, comenzó sus estudios para identificar el factor responsable de este oscurecimiento de la piel en anfibios, inicialmente junto con Yoshiyata Takahashi, un internista de la Universidad de Tokio, que finalizaron en 1958 con el aislamiento de una pequeñísima cantidad (100 µg) de una indolamina (N-acetil-5-metoxitriptamina) extraída del proce­ samiento de 250.000 glándulas pineales bovinas (100 kg de material), a la que denominó ‘melatonina’ (Fig. 3) (del griego melas, negro u oscuro) [35]. Este descubrimiento supuso el mayor de los hitos en la historia de la investigación pineal, debido a que, finalmente, se pudo demostrar que una sustancia química, sintetizada y liberada por la glándula

www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 50 (2): 117-125

Figura 3. Aaron B. Lerner, primer director del Departamento de Dermatología de la Universidad de Yale, en una fotografía de 1971. El equipo de Lerner fue el responsable del aislamiento de la melatonina, el más trascendente de los descubrimientos de la historia de la investigación pineal. Debajo, estructura química de la melatonina.

pineal, exhibía una función endocrina. Durante los siguientes años, varios autores, fundamentalmente de los grupos de Julius Axelrod (1912-2004), del Departamento de Farmacología Clínica del National Institutes of Health, en Bethesda, y de Virginia M. Fiske (1910-1999), del Wellesley College, demostraron que la síntesis de la melatonina en la principal célula del órgano pineal, el pinealocito, era regulada en los mamíferos por la luz ambiental [29,30,36], a través de una vía neural que, de la retina, terminaba en las neuronas simpáticas del ganglio cervical superior, y que se trataba de un derivado de la serotonina [37], una indolamina distribuida por todo el organismo, incluido el cerebro. La naturaleza neuroendocrina de la glándula pineal quedó definitivamente contrastada en 1965, merced a la publicación de dos trabajos científicos de gran trascendencia en este campo. Por un lado,

121

F. López-Muñoz, et al

Figura 4. Circuito neuronal retina-glándula pineal, con sus correspondientes centros de conexión.

Roger A. Hoffman y Russel J. Reiter, del Laboratorio de Investigación Médica de Edgewood Arsenal (Maryland), demostraron que los cambios gonadales en roedores expuestos a condiciones de oscuridad desaparecían totalmente después de efectuar una pinealectomía [31], mientras que Axelrod y su entonces colega del National Institutes of Health, Richard J. Wurtman, posteriormente director durante 20 años del Centro de Investigación Clínica del Massachusetts Institute of Technology, introdujeron el término ‘transductor neuroendocrino’ para referirse a la glándula pineal [32]. Con este concepto, los mencionados autores intentaron explicar el principio de la fisiología pineal, esto es, la transformación de la información luminosa externa que alcanza la glándula desde la retina, a través de un circuito nervioso, en una respuesta endocrina, consistente en la síntesis y liberación de la hormona melatonina (Fig. 4), que, a su vez, actuaría como un potente neurotransmisor en el sistema nervioso central, haciendo del órgano pineal una especie de ‘reloj biológico’ [32]. En este trabajo, publicado en la revista Scientific American, Axelrod y Wurtman propusieron su ‘hipótesis de la melatonina’, destacando que, en respuesta a los cambios lumínicos del entorno, la glándula pineal no sólo secretaría su hormona, sino que ésta también era capaz de modificar las funciones reproductivas en los mamíferos. Las grandes aportaciones de Axelrod al conocimiento del papel de las monoaminas en el sistema nervioso central, fundamentalmente el descubrimiento de los sistemas de recaptación presinápticos de noradrenalina, le hicieron merecedor del premio

122

Nobel de Medicina y Fisiología, que le fue otorgado en el año 1970. Precisamente, el desarrollo de la cronobiología, sobre todo a partir de la publicación, en 1958, del célebre libro titulado Die physiologische Uhr (El reloj fisiológico), de Erwin Bünning (1906-1990), y el estudio de los ritmos biológicos han constituido un respaldo poderoso para la expansión científica del estudio de la glándula pineal. De hecho, a principios de la década de los setenta, se demostró la existencia de un oscilador circadiano situado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, que controlaría la síntesis de melatonina en el órgano pineal en función de la actividad de la enzima serotonin-N-acetil-transferasa [38]. Así, en condiciones de integridad del mencionado circuito neuronal, la melatonina exhibe un típico patrón rítmico de síntesis y secreción, de forma que, durante el día, las concentraciones plasmáticas de la hormona son bajas (10-20 pg/mL), mientras que durante la noche experimentan un incremento significativo (80-120 pg/mL), con un marcado pico entre las 24 y las 3 horas [39]. Por tanto, la glándula pineal formaría parte, a modo de engranaje de trascendental importancia, del ‘reloj biológico’ responsable de adecuar los ritmos biológicos a los cambios periódicos del ambiente [40]. Entre los cambios cíclicos que normalmente se producen en nuestro organismo y que están regulados por este sistema sincronizador, cabe mencionar los ciclos sueño-vigilia, la secreción de diferentes hormonas o la temperatura corporal. La identificación de las dianas biológicas sobre las que la melatonina ejerce sus acciones fisiológicas constituyó uno de los siguientes pasos de investigación. De esta forma, a finales de la década de los setenta, el grupo de Daniel O. Cardinali, de la Universidad de Buenos Aires (Argentina), identificó los receptores específicos de la melatonina en cerebro bovino, utilizando [3H]melatonina [41], y unos años más tarde, los perfiles farmacológicos de estos receptores se caracterizaron definitivamente, gracias al uso del radioligando 2-[125I]iodomelatonina, un agonista de alta afinidad de éstos, por parte del grupo de Margarita L. Dubocovich, de la Northwestern University Medical School (Chicago) [42]. Hasta el momento, han sido clonados tres subtipos de receptores de melatonina en los mamíferos, de los cuales los denominados MT1 y MT2 (previamente denominados Mel1a o MTNR1A y Mel1b o MTNR1B, respectivamente), son de alta afinidad, mientras el MT3 es de baja afinidad. Estos receptores de la melatonina pertenecen a un grupo diferenciado de la superfamilia de receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G (GPCR) [43]. Inicialmente, se

www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 50 (2): 117-125

El devenir histórico de la glándula pineal (II)

describió otro receptor, denominado Mel1c, identificado en anfibios y pájaros y no perteneciente a la familia de GPCR [43]. La densidad y localización de los receptores melatoninérgicos varía considerablemente entre las diferentes especies de mamíferos y no solamente se han localizado en el sistema nervioso central, sino también en otros órganos periféricos, como linfocitos, plaquetas, epitelio prostático, células de la granulosa de folículos preovulatorios, espermatozoides, etc. [44]. Esta amplia distribución permite explicar el papel de la melatonina sobre los ritmos cardiovasculares, la función gastrointestinal y el funcionalismo endocrino e inmunológico, así como su implicación en diferentes patologías [45,46]. Es más, en la actualidad, diferentes análogos sintéticos de la melatonina están siendo estudiados desde la perspectiva terapéutica [47,48]. Desde la perspectiva académica, los primeros años de la década de los ochenta proporcionaron otra serie de eventos científicos que llevaron a la madurez definitiva de la investigación pineal. En 1977, bajo el liderazgo del profesor Johannes AriënsKappers (1910-2004), de la Universidad de Ámsterdam, y el apoyo de su discípulo, el profesor Paul Pévet, de la Universidad Louis Pasteur, de Estrasburgo, fue fundado el European Pineal Study Group, posteriormente denominado European Pineal Society, sociedad científica que celebró su primera reunión en Ámsterdam, en 1978. Los resultados científicos de esta conferencia se publicaron en el volumen número 52 de la prestigiosa serie Progress in Brain Research (1979). Dos años después, bajo la dirección del profesor Lutz Vollrath, del Instituto de Anatomía y Biología Celular de la Universidad de Mainz, se publicó el libro más completo y extenso sobre la glándula pineal: The pineal gland (1981). En esta obra se recopiló todo el conocimiento científico que se disponía sobre este órgano hasta ese momento, en todas las especies animales. Probablemente, el paso final en el desarrollo de este proceso de consolidación de la ‘pinealogía’ como disciplina científica fue el lanzamiento, en 1984, de una publicación periódica dedicada específicamente a este campo, el Journal of Pineal Research, inicialmente editada por los profesores Russel J. Reiter, ahora en el Departamento de Biología Celular y Estructural de la Universidad de Texas, auténtico inspirador y director del proyecto, Wilbur B. Quay, del Departamento de Zoología de la Universidad de California Berkeley, y Michal Karasek, del Departamento de Neuroendocrinología de la Universidad de Lódź (Polonia). Esta publicación, incluso al cabo de sus primeros 10 años de vida, se constituyó en el núcleo central de la literatura científica sobre la investigación pineal [49]. Del mismo

www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 50 (2): 117-125

modo, desde 1989 y bajo el epígrafe Pineal cell biology, se han celebrado, hasta la fecha, diez ediciones de las prestigiosas Gordon Research Conferences, y se ha planificado la undécima para el año 2010.

Epílogo Durante las últimas cinco décadas, la investigación científica sobre la glándula pineal ha experimentado una enorme expansión en muy diversos aspectos vinculados a este órgano y a su funcionalismo, incluidos los aspectos fisiológicos y patológicos. Como consecuencia de esto, hoy en día se sabe que la glándula pineal de los mamíferos es un órgano que desarrolla una elevadísima actividad bioquímica, como lo demuestra la presencia en dicho órgano de abundantes aminas biógenas, no sólo de melatonina, como serotonina, noradrenalina o histamina, además de múltiples sustancias peptidérgicas (vasopresina, VIP, oxitocina, NPY, somatostatina, sustancia P, etc.) y otras hormonas (luteinizante, folicoestimulante, liberadora de tirotropina, adrenocorticotropa, prolactina, etc.) [50]. Se puede hablar, pues, de la glándula pineal como de un órgano neuroendocrino capaz de sintetizar y liberar substancias activas, que ejercerían su acción hormonal sobre una serie de órganos y tejidos diana, entre los que se encontrarían el hipotálamo, la hipófisis, las gónadas, el tiroides, etc. [51]. En este sentido, en la actualidad se puede considerar la epífisis, sin riesgo de error, como una glándula de secreción interna y un componente importante de los sistemas fotoneuroendocrinos [52]. No obstante, este papel fisiológico, con la distancia que imponen los avances científicos, parece correlacionarse estrechamente con el propuesto tres siglos antes por Descartes, pues el filósofo nos presentó también al órgano epifisario como una especie de ‘transductor’ de señales, a modo de centro de integración sensorial y de relación con el mundo exterior, regulado por la acción de los ‘espíritus animales’. En este sentido, hoy conocemos una vía ‘retinoepifisaria’, propuesta por Moore en 1978 [53], eje sobre el que se fundamenta la relación de la glándula pineal con el exterior, y sabemos que este órgano es un ‘transductor neuroendocrino’ [32] que convierte los estímulos externos en respuesta hormonal (producción de melatonina sobre todo). Estas hormonas actuarían sobre una serie de órganos diana, los cuales, a su vez, modificarían, por un mecanismo de feedback, la respuesta glandular [51]. Por esto, la teoría de Descartes, junto con el descubrimiento de Lerner, ocupan los dos puestos prioritarios en la historia de la glándula pineal, de los que es muy difícil poder evadirse.

123

F. López-Muñoz, et al

Bibliograf ía 1. Brazier MAB. A history of neurophysiology in the l7th and l8th centuries. From concept to experiment. New York: Raven Press; 1984. 2. Jourdan AJL. Dictionnaire des sciences médicales. Paris: Panckouke, 1820; 42: 460-1. 3. Cardinali DP. Glándula pineal. In Schiaffini O, ed. Neuroendocrinología. Barcelona: Salvat Editores; 1985. p. 309. 4. Zrenner C. Early theories of pineal functions. Pineal Res Rev 1985; 3: 1-40. 5. Ariëns-Kappers J. Short history of pineal discovery and research. In Ariëns-Kappers J, Pévet P, eds. The pineal gland of vertebrates including man. Progress in Brain Research, vol. 52. Amsterdam: Elsevier; 1979. p. 1-22. 6. Goette A. Die Entwicklungsgeschichte der Unke (Bombinator igneus) als Grundlage einer vergleichenden Morphologie der Wirbelthiere, Mit einem Atlas von 22 Tafeln. Leipzig: Voss; 1875. 7. Schiller F. Pineal gland, perennial puzzle. J Hist Neurosci 1995; 4: 155-65. 8. Studnicka F. Die Parietalorgane. In Oppel A, eds. Lehrbuch der vergleichenden mikroskopischen Anatomie der Wirbelthiere, vol. 5. Jena: Fischer; 1905. p. 1-254. 9. Bizzozero G. Sul parenquima della ghiandola pineale. Serie 2, vol. 1. Parte 1. Milano: Reale Instituto Lombardo di Science e Lettere; 1868. 10. Galasescu P, Urechia CJ. Les cellules acidophiles de la glande pinéale. C R Soc Biol (Paris) 1910; 68: 623-4. 11. Mihalcovics V. Entwickelung der Zirbeldrüse (vorläufige Mitteilung). Bd. 12. Berlin: Zentralblatt für die Medizinische Wissenchaften; 1874. 12. Henle FGJ. Handbuch der systematischen Anatomie des Menschen. Nervenlehre, Vol. III. Braunschweig: Friedrich Vieweg; 1871. 13. Verne J. Contribution à l’étude des cellules névroliques, spécialement au point de vue de leur activité formatrice. Arch Anat Microscop Morph Exp 1914; 16: 157-69. 14. López-Muñoz F, Boya J, Calvo JL. La aportación de la Escuela Española de Histología al conocimiento morfológico de la glándula pineal. Arch Neurobiol 1994; 57: 225-34. 15. Cajal SR. Textura del sistema nervioso del hombre y de los vertebrados. Madrid: Moya; 1904. 16. Achucarro N, Sacristán JM. Investigaciones histológicas e histopatológicas sobre la glándula pineal humana. Trab Lab Inv Biol 1912; X: 185-208. 17. Achucarro N. La estructura secretora de la glándula pineal humana. Bol Soc Esp Biol 1913; 1: 83-8. 18. Río-Hortega P. Pineal gland. In Penfield W, ed. Cytology and cellular pathology on the nervous system, Vol. 2. New York: Harper (Hoeber); 1932. p. 635-703. 19. Río-Hortega P. Constitución histológica de la glándula pineal. I. Células parenquimatosas. Libro en honor de D. Santiago Ramón y Cajal. Trabajos originales de sus admiradores y discípulos extranjeros y nacionales. Madrid: JAE; 1922. p. 359-89. 20. Bargmann W. Die epiphysis cerebri. In von Möellendorff W, ed. Handbuch der Mikroskopischen Anatomie des Menschen, V1/4. Berlin: Springer; 1943. p. 309-505. 21. Dimitrova Z. Recherches sur la structure de la glande pinéale chez quelques mammifères. Névraxe 1901; 2: 259-321. 22. Gutzeit R. Ein Teratom der Zirbeldrüse [tesis]. Königsberg: University of Königsberg; 1896. 23. Heubner O. Tumor der glandula pinealis. M Tsch Med Wschr 1898; 24: 214. 24. Marburg O. Die klink der zirbeldrusenerkrankung. Engebn in Med Kinderheilk 1913; 10: 146-66. 25. Russell DS. The pinealoma: its relationships to the teratoma. J Path Bact 1944; 56: 145-50. 26. Friedman N. Germinoma of the pineal. Its identity with germinoma (‘seminoma’) of the testis (dysgerminoma, ovary). Cancer Res 1947; 7: 363-8.

124

27. Foà C. Hypertrophie des testicules et de la crête, âpres extirpation de la glande pinéale chez le coq. Arch Ital Biol 1912; 57: 233-52. 28. Boie D. Das Erste Auge. Ein Bild des Zirbelorgans aus Naturwissenschaft, Anthroposophie, Geschichte und Medizin. Sttutgart: Freies Geistesleben; 1968. p. 14-64. 29. Fiske VM, Bryant GK, Putnam J. Effect of light in the weight of the pineal in the rat. Endocrinology 1960; 66: 489-91. 30. Wurtman RJ, Roth W, Altschule MD, Wurtman JJ. Interactions of the pineal and exposure to continous light on organ weights of female rats. Acta Endocrinol (Kbh) 1961; 36: 617-24. 31. Hoffman RA, Reiter RJ. Rapid pinealectomy en hamsters and their small rodents. Anat Rec 1965; 153: 19-22. 32. Wurtman RJ, Axelrod J. The pineal gland. Sci Am 1965; 213: 50-60. 33. Kitay JI, Altschule MD. The pineal gland. A review of the physiologic literature. Cambridge: Harvard University Press; 1954. 34. McCord C, Allen F. Evidences associating pineal gland function with alternations in pigmentation. J Exp Zool 1917; 23: 207-24. 35. Lerner AB, Case JD, Takahashi Y, Lee TH, Mori W. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes. J Am Chem Soc 1958; 80: 2587. 36. Wurtman RJ, Axelrod J, Philips LS. Melatonin synthesis in the pineal gland: control by light. Science 1963; 142: 1071-3. 37. Lerner A. Hormones and skin color. Sci Am 1961; July: 98-108. 38. Klein DC, Weller JL, Moore RY. Melatonin metabolism: neural regulation of pineal serotonin: acetyl coenzyme A N-acetyltransferase activity. Proc Nat Acad Sci (Wash) 1971; 68: 3107-10. 39. Arendt A. Melatonin and the mammalian pineal gland. London: Chapman & Hall; 1995. 40. Webb S, Puig-Domingo M. Role of melatonin in health and disease. Clin Endocrinol 1995; 42: 221-34. 41. Cardinali DP, Vacas MI, Boyer EE. Specific binding of melatonin in bovine brain. Endocrinology 1979; 1005: 437-41. 42. Dubocovich M, Takahashi J. Use of 2-[125I]-iodomelatonin to characterize melatonin binding sites in chicken retina. Proc Natl Acad Sci U S A 1987; 84: 3916-20. 43. Sugden D, Davidson K, Hough KA, Teh MT. Melatonin, melatonin receptors and melanophores: a moving story. Pigment Cell Res 2004; 17: 454-60. 44. Morgan PJ, Barrett P, Howell HE, Helliwell R. Melatonin receptors: localization, molecular pharmacology and physiological significance. Neurochem Int 1994; 24: 101-46. 45. Karasek M. Melatonin in humans. Where we are 40 years after its discovery. Neuroendocrinol Lett 1999; 20: 179-88. 46. Caminero-Rodríguez AB, Pareja JA. Bases anatómicas y neuroquímicas que explican la frecuente asociación de las cefaleas con el sueño: el paradigma de la cefalea hípnica. Rev Neurol 2008; 47: 314-20. 47. Álamo C, López-Muñoz F, Armada JM. Agomelatina: un nuevo enfoque farmacológico en el tratamiento de la depresión con traducción clínica. Psiquiatr Biol 2008; 15: 125-39. 48. Escames G, Acuña-Castroviejo D. Melatonina, análogos sintéticos y el ritmo sueño/vigilia. Rev Neurol 2009; 48: 245-54. 49. López-Muñoz F, Boya J, Marín F, Calvo JL. Scientific research on the pineal gland and melatonin: a bibliometric study for the period 1966-1994. J Pineal Res 1996; 20: 115-24. 50. Macchi MM, Bruce JN. Human pineal physiology and functional significance of melatonin. Front Neuroendocrinol 2004; 25: 177-95. 51. Cardinali DP. Melatonin. A mammalian pineal hormone. Endocrinol Rev 1981; 2: 327-46. 52. Oksche A, Hartwig HG. Pineal sense organs components of photoneuroendocrine sistems. Prog Brain Res 1979; 52: 113-30. 53. Moore RY. The innervation of the mammalian pineal gland. Prog Reprod Biol 1978; 4: 1-29.

www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 50 (2): 117-125

El devenir histórico de la glándula pineal (II)

The historical background of the pineal gland: II. From the seat of the soul to a neuroendocrine organ Introduction. Throughout history a number of speculations have been put forward concerning the functional role of the pineal gland, perhaps some of the most important being the neurophysiological proposals by Descartes. Development. The psychophysiological role conferred on the pineal gland by Descartes in the 17th century, that is, as the seat of the human soul, had barely any scientific support at the time. Throughout the 18th century interest in the pineal gland gradually declined and it was considered to be just a vestigial evolutionary element until the second half of the 19th century, thanks to the boom of comparative anatomy, which confirmed the photoreceptive role of the parietal organ of the anurans, and of microscopic anatomy, which revealed the histological structure of the pineal gland of mammals. Conclusions. In the early 20th century the first data were published in the scientific literature on the endocrine aspect of the pineal gland (on the relation between pineal tumours and precocious puberty), but its ultimate confirmation took place in 1958, with the isolation of melatonin by the team led by Aaron B. Lerner. Later, the term ‘neuroendocrine transducer’ was introduced to explain the principle of the pineal gland, that is to say, the transformation of information about light from the retina into an endocrine response consisting in the synthesis and release of the hormone melatonin. In turn, this hormone acts as a powerful neurotransmitter in the central nervous system, which makes the pineal gland a kind of ‘biological clock’. Key words. Descartes. History of medicine. Melatonin. Neuroendocrine transducer. Pineal gland.

www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 50 (2): 117-125

125