Diabetes mellitus

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Universidad de la Frontera Facultad de Medicina Departamento de Medicina Interna

DIABETES MELLITUS Servicio de Medicina Interna Hospital Dr. Hernán Henríquez Aravena

Interno de Enfermería: Fabian Sepúlveda R. Docente Guía: María Teresa Romo. Enfermera Guía: Paulette Hauenstein.

Temuco, Marzo 2011

FISIOLOGÍA DEL PÁNCREAS ENDOCRINO Estructura La unidad anátomo funcional del páncreas endocrino son los islotes de Langerhans, cuya masa corresponde a 1% del peso total del órgano. En ellos se sintetizan la insulina (células beta), el glucagón (alfa) y la somatostatina (delta). Los islotes tienen una fina red vascular y están dotados de un sistema venoso tipo portal orientado desde las células beta, hacia las alfa y delta. Están inervados por el sistema nervioso autónomo y existen comunicaciones intercelulares. Las Células Beta y la Insulina Síntesis de Insulina: El gen responsable de la síntesis está en el brazo corto del cromosoma 11. El primer péptido de su síntesis es la "pre-proinsulina". En el retículo endoplásmico se pliega espacialmente con 2 puentes disulfuros, formándose la "proinsulina". estructura una membrana alrededor de un número

de moléculas,

En el Golgi se

constituyéndo

un

gránulo. Por la acción de enzimas proteolíticas la pro-insulina genera cantidades equimolares de insulina y péptido C. Adicionalmente, existe captación de zinc, formándose moléculas de zinc-insulina. La progresión de los gránulos hacia la membrana plasmática se hace a través de microtúbulos impulsados por filamentos ciliares contráctiles y gradientes de potencial electroquímico. Los gránulos se fusionan a la membrana celular y son secretados por exocitosis. La insulina en forma de monómeros, junto al péptido C, son difundidos hacia los capilares en forma equimolar. También existe una pequeña secreción de proinsulina (10% de la insulina). Regulación de la Secreción de Insulina La secreción de insulina está regulada por la interacción de sustratos, del sistema nervioso autónomo, de hormonas y de señales intercelulares (paracrinas). La glucosa, aminoácidos (arginina y leucina), cetoácidos y ácidos grasos constituyen los estímulos primarios.

Al metabolizarse, incrementan la concentración de ATP,

inhiben los canales de potasio ATP sensibles y favorecen el influjo de calcio al citosol, al

abrir sus canales electrosensibles. El calcio se une a una proteína - la calmomodulina - la que interactúa con otras proteínas como la

proteinkinasa C, que a su vez activa el

citoesqueleto promoviendo la síntesis de miosina para formar los cilios contráctiles. Los agentes potenciadores como el glucagón, el glucagon like peptide-1 (GLP-1), secretina, pancreozimina, el péptido inhibidor gástrico (GIP) y la acetilcolina, estimulan la adenilciclasa y así incrementan la concentración de AMP cíclico que a su vez activa proteinkinasas AMP dependientes. Los neurotransmisores: adrenalina, noradrenalina y somatostatina, que actúan como inhibidores, ejercen su efecto modulando el metabolismo del inositol en la membrana, generando diacyl glicerol, que regula la activación de las proteinkinasas. El sistema nervioso autónomo es un importante modulador

de la

secreción insulínica. El

parasimpático la estimula y el simpático la inhibe.

El efecto

adrenérgico es complejo, pues la estimulación de los α 2 receptores inhibe la secreción, mientras

la

estimulación

crónica de los ß receptores la incrementa.

Las

enterohormonas “incretinas”

llamadas

entre

las

que

destaca el GLP-1 y el GIP secretados en las células L del ileon

y

K

del

yeyuno

respectivamente, luego de la ingestión estimulan

de la

alimentos, secreción

de

insulina mediada por los niveles de la glicemia. Son importantes reguladores de la hiperglicemia postprandial. La interregulación entre glucosa e insulina es capaz de mantener los niveles

de glicemia en un estrecho margen fisiológico.

La célula beta tiene la sensibilidad de

percibir pequeños cambios de la glicemia, respondiendo de inmediato con una secreción insulínica proporcional. En condiciones normales, si existe mayor demanda por una elevación mantenida de la glucosa, aumenta la sensibilidad a ella y luego es capaz de estimular la replicación de las células beta. Estos efectos tienen una distinta secuencia temporal: en segundos responde a los cambios de la glicemia, en minutos aumenta la sensibilidad y en semanas se adapta incrementando la masa celular. La respuesta de la insulina a secretagogos es bifásica: una fase precoz y rápida que dura 10 minutos y otra más tardía, menos intensa y sostenida. La primera presumiblemente se debe a secreción de gránulos preformados y la segunda, a biosíntesis de novo. Se ha demostrado que esta respuesta bifásica es indispensable para obtener la homeostasis de la glucosa.

DIABETES MELLITUS Definición: La diabetes mellitus constituye un grupo de trastornos metabólicos caracterizados por niveles elevados de glucosa en la sangre (hiperglicemia) ocasionados por defectos de la secreción o la acción de la insulina, o ambas. Normalmente circula en la sangre cierta cantidad de glucosa cuya fuente principal es la absorción de los alimentos en el sistema gastrointestinal y la síntesis de glucosa en el hígado a partir de otros compuestos que forman parte de las sustancias alimenticias. La insulina, una hormona producida por el páncreas, controla el nivel de glucosa en la sangre al regular su producción y almacenamiento. En el estado diabético, las células dejan de responder a la insulina, o bien el páncreas deja totalmente de producirla. Esto conduce a hiperglicemia, que causa complicaciones metabólicas agudas como cetoacidosis diabética y síndrome hiperglucémico hiperosmolar no cetósico. Los efectos a largo plazo de la hiperglicemia contribuyen a complicaciones macrovasculares (arteriopatía coronaria, enfermedad

cerebrovascular

y

enfermedad

vascular

periférica),

complicaciones

microvasculares crónicas (enfermedades renales y oculares) y complicaciones neuropáticas (enfermedades nerviosas). Manifestaciones Clínicas •

Polidipsia (incremento de la sed).



Poliuria (incremento de la micción).



Polifagia (incremento del apetito).

En algunos casos, con o sin la triada sintomática clásica, los pacientes se quejan de astenia, adinamia, mialgias, calambres de las extremidades inferiores, especialmente nocturnos y somnolencia. También suelen presentar irritabilidad y cambios de carácter. Los hombres y las mujeres con frecuencia acusan disminución de la libido, y las jóvenes amenorrea transitoria. En muchos sujetos es llamativa la presbiopenia por efecto de la hiperglicemia, que provoca deshidratación del cristalino generando miopía, que el enfermo refiere como variaciones de la visión para lejos, incluso en un mismo día. Es muy importante explicarle al paciente que este es un trastorno pasajero que se recupera con la normoglicemia y que puede durar hasta

30 días. Como no significa daño ocular, es necesario recomendarle que no consulte oftalmólogo hasta después de ese lapso de tiempo, porque si le prescriben lentes, éstos serán inservibles. No es infrecuente un periodo de hipoglicemias reactivas, que puede anteceder en varios meses al diagnóstico de diabetes; situación que se acompaña generalmente con aumento de peso y síntomas clínicos no siempre coincidentes con hallazgos de laboratorio. Patología GES Tanto la Diabetes mellitus tipo 1 como la diabetes mellitus tipo 2, poseen: •

Acceso.



Oportunidad.



Protección financiera.

Clasificación: Las principales clasificaciones son las siguientes: •

Tipo 1 (antes denominada diabetes mellitus dependiente de insulina).



Tipo 2 (antes denominada diabetes mellitus no dependiente de insulina).



Diabetes mellitus gestacional.



Diabetes mellitus relacionada con otros padecimientos o síndromes.

De las que se desarrollarán únicamente las dos primeras. Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1) Definición La Diabetes Mellitus es un desorden metabólico crónico caracterizado por niveles persistentemente elevados de glucosa en la sangre, como consecuencia de una alteración en la secreción y/o acción de la insulina. La DM1 se caracteriza por destrucción de las células β pancreáticas, que se traduce en un déficit absoluto de insulina y dependencia vital a la insulina exógena.

Epidemiología •

Se presenta a cualquier edad, pero su mayor incidencia se observa en menores de 15 años, con mayor frecuencia en edad preescolar y especialmente prepuberal.



Su etiología en el 90% es autoinmune. Un 10% de los casos son idiopáticos.



La Organización Mundial de la Salud (OMS) indicó que en el año 2000 la DM1 tenía una prevalencia a nivel mundial de 6,5%.



En Chile se estima una prevalencia de 0,5% de toda la población diabética.

Fisiopatología La diabetes tipo 1 se caracteriza por la destrucción de las células del páncreas. Se considera que una combinación de factores genéticos, inmunitarios y posiblemente ambientales contribuye a la destrucción de dichas células. Si bien no se conocen a fondo los fenómenos que llevan a la destrucción de la célula β, en general se acepta que cierta susceptibilidad genética es un factor subyacente común en el desarrollo de la diabetes tipo 1. Las personas no heredan la diabetes tipo 1 en sí; más bien, heredan una predisposición genética, o tendencia, al desarrollo de esta clase de diabetes. También hay pruebas de una respuesta autoinmunitaria en la diabetes tipo 1, que es una respuesta anormal en la cual los anticuerpos se dirigen contra los tejidos normales del organismo y reaccionan ante ellos como si fueran extraños. Se han detectado auto anticuerpos que atacan a las células de los islotes y a la insulina endógena al momento del diagnóstico, e incluso varios años antes de que se desarrollen los signos clínicos de la diabetes mellitus tipo 1. Además de los componentes genéticos e inmunitarios, se están investigando factores ambientales, como virus o toxinas, que podrían iniciar la destrucción de la célula β. Diagnóstico El diagnóstico de la DM1 se define por las características clínicas de la enfermedad, forma de presentación, estado nutricional, generalmente enflaquecido, e inestabilidad metabólica, con tendencia a la cetoacidosis.

Síntomas clásicos de diabetes más una glicemia casual igual o mayor a 200 mg/dl. (casual se define como cualquier hora del día, sin relación con el tiempo transcurrido desde la última comida), ó: •

Glicemia en ayunas igual o mayor a 126 mg/dl. (Ayuno se define como un período sin ingesta calórica de por lo menos ocho horas).



Glicemia igual o mayor a 200 mg/dl dos horas después de una carga de glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral.

La glicemia post carga rara vez se utiliza para el diagnóstico de DM1. Se efectúa ante hiperglicemia leve transitoria (durante una infección u otra situación de estrés) o ante hallazgo casual de glucosuria con glicemia normal. Tratamiento Va a depender de la presentación de la enfermedad (complicaciones se analizarán más adelante): • Paciente con hiperglicemia, sin cetosis: iniciar tratamiento con insulina de acción retardada (0,25 a 0,30 U/kg), por vía subcutánea y predesayuno. Ajustar dosis según monitoreo con glicemia capilares en ayunas y precomidas y evaluar necesidad de insulina de acción rápida prepandial. También es posible aplicar el esquema descrito en el siguiente punto. •

Paciente con hiperglicemia y cetonemia positiva, sin signos clínicos de acidosis, usar insulina de acción rápida subcutánea cada 4 – 6 horas (0,25 a 0,30 U/kg). La dosis se adjunta según autocontrol prepandial. Una vez desaparecida la cetosis, continuar insulina de acción retardada.

Insulinoterapia •

Insulinas de acción rápida y de acción prolongada. Tabla 1



Glucagon (SOS): 0,5 – 1mg por vía subcutánea, IM o IV, que puede repetirse luego de 20 min si fuera necesario.

Los esquemas terapéuticos deben adaptarse a las necesidades y requerimientos de cada paciente. Todo esquema incluye insulina de acción prolongada basal (NPH), y refuerzos prepandiales de insulinas de acción rápida (cristalina o ultrarrápida). Tabla 1.

Mantención y Almacenamiento de la Insulina La insulina refrigerada entre 2 y 8°C, dura activa hasta la fecha de vencimiento; si se mantiene a temperatura ambiente entre 15 y 25°C dura activa 4 semanas. Una vez abierto el frasco dura 6 semanas y el cartucho 4 semanas ya que la insulina empieza a disminuir su efecto farmacológico, por lo tanto se recomienda colocar la fecha de inicio al frasco o cartucho. Recordar que la insulina es termo y fotosensible. Dispositivos para Administrar Insulina •

Jeringas: existen jeringas de 1ml (100 unidades) que están graduadas de 2 en 2 unidades, las jeringas de 0,5ml (50 unidades) y las de 0,3ml (30 unidades) están graduadas de 1 en una unidad. El tamaño de la jeringa dependerá de la cantidad de insulina a usar.



Lápiz de insulina (penfill): es un tipo de jeringa con forma de lápiz que lleva en su interior un cartucho y una aguja desechable de 6 y 8mm, los cartuchos son de 3ml con 300U de insulina. Permite administrar dosis de 2 a 70UI para adultos y 1 a 35UI con incremento de media unidad para niños. Sólo se cambia la jeringa.

Tabla 1. Comienzo (h)

Máximo (h)

Total

Marca comercial

Acción rápida I. Cristalina

30 min.

2–3

6–8



I. Aspart

15 min

40 min

4–6



2–4

8 – 10

18 – 20

Presentación

Actrapid (Novo/Nordisk). Novorapid.



Humulina NPH (Lilly). Insulatard (Novo/Nordisk)



Lantus (Aventis)





Vial 10ml, pluma 3ml. Pluma de 3ml.

Vía de administración EV y SC SC

Acción intermedia I. NPH

• •



Vial 10ml, pluma 3ml. Vial 10ml, pluma 3ml.

SC

Acción lenta I. Glargina

1

5

18 – 24



Vida media de la insulina: de 3 a 5 minutos y es metabolizada por el hígado y riñón. EV: endovenosa; SC: subcutánea

Vial 3ml, cartucho 3ml, pluma 3ml.

SC

Sitios de Punción de la Insulina Es importante usar la misma zona del cuerpo para la inyección de la insulina, hay que rotar el sitio de punción dentro de la misma zona, esto permite disminuir la variabilidad de las curvas de acción de las insulinas. Después de un tiempo cambiar las zonas por otra zona. Actualmente se recomienda usar glúteos y piernas para las insulinas de acción intermedia y prolongada y reservar el abdomen y brazos para las de acción rápida. Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2) Definición Trastorno metabólico caracterizado por la deficiencia relativa de la producción de insulina, así como menor activación y mayor resistencia a la misma produciendo hiperglicemia crónica que trae como consecuencia daño a nivel microangiopático (retinopatía, nefropatía y neuropatía) y macrovascular (enfermedad isquémica del corazón, ataque cerebral y enfermedad vascular periférica). Epidemiología •

La carga global de la enfermedad se estima en aproximadamente 173 millones el año 2002, se proyecta que aumentará a 366 millones el 2030.



La prevalencia en chile se estima entre 4,2% y 7,5%.



En chile sobre el 85% de las personas conoce su condición.



Se observa una mayor prevalencia sobre los 44 años de edad.



Alcanza una prevalencia de un 0,2% en menores de 44 años.



La prevalencia es mayor en población de menor nivel socioeconómico.



La principal causa de ingreso a hemodiálisis es por nefropatía diabética (34% de los ingresos).



El 20 a 30% de las personas con DM2 tienen daño renal al momento del diagnóstico.



La diabetes es la causa más frecuente de pérdida de visión por una causa evitable.

Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2. En la diabetes tipo 2, los dos problemas principales relacionados con la insulina son resistencia insulínica y alteraciones de la secreción de insulina. La resistencia insulínica es la disminución de la sensibilidad de los tejidos a la insulina. En condiciones normales, la insulina se fija a los receptores especiales de la superficie de las células e inicia una serie de reacciones implicadas en el metabolismo de la glucosa. En la diabetes tipo 2, tales reacciones intracelulares disminuyen y la insulina es menos efectiva para estimular la captación por los tejidos y para regular la liberación de glucosa por el hígado. No se conoce el mecanismo exacto que conduce a la resistencia a la insulina y a la secreción deficiente de ésta en la diabetes tipo 2, aunque se cree que factores genéticos son parte de este proceso. Para superar la resistencia a la insulina y evitar el aumento gradual de la glicemia, debe incrementarse la cantidad de insulina secretada para mantener la glicemia normal o ligeramente elevada. Sin embargo, si las células beta son incapaces de enfrentar la demanda creciente de insulina, la glicemia se eleva y se desarrolla diabetes tipo 2. Diagnóstico El diagnóstico de DM2 se realiza en cualquiera de las siguientes situaciones: •

Síntomas clásicos de diabetes (polidipsia, poliuria, polifagia y baja de peso) y una glicemia en cualquier momento del día mayor o igual a 200mg/dl, sin relación con el tiempo transcurrido desde la última comida.



Glicemia en ayunas mayor o igual a 126mg/dl. Debe confirmarse con una segunda glicemia ≥ 126mg/dl, en un día diferente. (ayuno se define como un período sin ingesta calórica de por lo menos ocho horas).



Glicemia mayor o igual a 200mg/dl dos horas después de una carga de 75g de glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO). Tabla 2.

Tabla 2. Determinación de una glicemia en ayunas y otra a las 2 horas post carga de 75g de glucosa. Los 75g de glucosa se disuelven en 250cc de agua fría, ó 1,75g de glucosa/kg de peso en niños, hasta un máximo de 75g. Condiciones para efectuar la prueba: •

Alimentación previa sin restricciones y actividad física habitual, al menos 3 días previos al examen.



Suspender drogas hiperglicemiantes (corticoides, tiazidas) 5 días antes de la prueba.



Permaneces en reposo y sin fumar durante el examen.



No se debe efectuar en sujetos con cuadro febril, infecciones o que cumplan los criterios diagnósticos de diabetes en ayunas (≥ 126mg/dl).

Tratamiento •

Cambios en el estilo de vida: intervenciones dietarias, manejo de peso corporal, actividad física y la cesación del hábito de fumar. Tradicionalmente se ha recomendado iniciar el tratamiento del diabético tipo 2 con cambios de estilo de vida, y si después de un período de 3 meses no se logran las metas de control, iniciar fármacos.



Etapa 1: cambio de estilo de vida más metformina; si la metformina está contraindicada o el paciente presenta intolerancia digestiva demostrada y persistente, pueden emplearse sulfonilureas, inhibidores DPP – 4 ó tiazolidinedionas, como alternativas.



Etapa 2: si después de 3 meses de tratamiento inicial estando con dosis máximas de metformina, no se logra una HbA1c9%: preferir asociación de metformina con insulina, más aún si el paciente está sintomático. o

HbA1c entre 7 – 9%: asociar sulfonilureas a metformina, como primera elección. Si al cabo de 3 meses no se logran las metas y el paciente está clínicamente estable, considerar agregar un tercer fármaco. Si la HbA1c está más cercana a la meta considerar el uso de inhibidor DPP-4 o tiazolidinedionas, a la inversa, si la HbA1c está en niveles cercanos al 9%, preferir siempre insulina NPH nocturna. Si con cualquiera de estos esquemas de asociación no se logran las metas, mantener solo la metformina junto a una o doble dosis de insulina NPH.



Etapa 3: si no se logran los objetivos en un plazo máximo de 3 – 6 meses, referir a especialista para intensificar el tratamiento con insulina.

Hipoglicemimantes (Anexo 1) En la actualidad se cuenta con tres grupos de medicamentos orales de diferente mecanismo de acción, los que se clasifican en: •

Drogas insulino-secretoras: sulfonilureas, meglitinidas, analogos GLP1 e inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4.



Drogas insulino-sensibilizadoras: biguanidas y tiazolidinedionas (glitazonas).



Inhibidores de la absorción intestinal de monosacáridos: inhibidores de las alfa glucosidasas intestinales.

Complicaciones Crónicas y Agudas de la DM Tipo 1 y 2 Complicaciones Crónicas Se clasifican en dos grandes tipos: •

Microangiopatía. o Retinopatía o Nefropatía. o Neuropatía



Macroangiopatía. o Ateroesclerosis.

Retinopatía Diabética Las alteraciones de la Retinopatía Diabética se producen por el desarrollo de una Microangiopatía Diabética. La causa exacta de la Microangiopatía Diabética es desconocida, sin embargo, lo que se acepta como el mecanismo más probable es lo siguiente: La hiperglicemia produce alteraciones del metabolismo intracelular que llevan, como resultado, a un aumento del Sorbitol. Esto produce el engrosamiento de la membrana basal endotelial y la pérdida de los Pericitos, los cuales son células que envuelven a los capilares retinales, proporcionándoles soporte y actuando como parte de la Barrera Hematoretinal. La pérdida de pericitos produciría, a su vez, dos secuencias de eventos paralelas: A. Alteración de la barrera hematoretinal, filtración al espacio extravascular, edema

retinal, exudados lipídicos o céreos formados por lipoproteínas.

B. Formación de microaneurismas por debilidad estructural de la pared de los capilares

retinales, activación de la coagulación en los micro-aneurismas, trombosis intracapilar, obstrucción y cierre capilar. Lo anterior será responsable de la producción de isquemia retinal, con el consecuente desarrollo de manchas algodonosas, (que corresponden a infartos de la capa de fibras nerviosas) neovascularización, hemorragias y, en último término, complicaciones tales como desprendimiento de retina traccional, glaucoma y, en definitiva, ceguera. El crecimiento de neovasos, tanto a nivel retinal como en el iris, se produciría debido a la liberación por parte de la retina isquémica de un factor soluble estimulador del crecimiento vascular (Factor de Crecimiento Vascular Endotelial, VEGF) y a su efecto sinérgico junto a un factor de crecimiento vascular presente en la retina (Factor de Crecimiento de Fibroblastos Básico, bFGF). Clasificación De acuerdo al ETDRS la Retinopatía Diabética se puede clasificar en una etapa temprana o Retinopatía Diabética No Proliferativa (RDNP) y una más avanzada o Retinopatía Diabética Proliferativa (RDP). La RDNP se subdivide a su vez en leve, moderada, severa y muy severa. La RDP se subdivide en temprana, de alto riesgo y avanzada. El Edema Macular es un evento que puede suceder en cualquier momento de la progresión de la Retinopatía Diabética. •

Retinopatía Diabética no proliferativa (RDNP): Los cambios que se producen en la RDNP están limitados a la retina. Los elementos característicos que se pueden apreciar en el examen oftalmoscópico comprenden microaneurismas, hemorragias intraretinales en forma de manchas, edema retinal, exudados céreos o lipídicos, dilataciones venosas que pueden adoptar la forma de rosarios venosos, anormalidades intraretinales microvasculares, manchas algodonosas, anormalidades arteriolares y áreas de cierre capilar. De estas alteraciones, las hemorragias intraretinales, los exudados céreos, las manchas algodonosas y las dilataciones venosas pueden ser vistas por el médico internista o médicos no oftalmólogos, usando un oftalmoscopio directo y con dilatación pupilar.

No detallaremos las características oftalmoscópicas específicas de cada una de las subdivisiones de la RDNP. Sin embargo, baste decir que a mayor número de hemorragias intraretinales, aparición de dilataciones venosas o de anormalidades intraretinales microvasculares, la RDNP aumenta en su severidad y empeora en su pronóstico. Según el ETDRS, los pacientes con RDNP severa tienen un 15% de posibilidades de progresar a RDP de alto riesgo en un año y los que padecen RDNP muy severa tienen un 45% de posibilidades de progresar a RDP de alto riesgo en un año. •

Retinopatía Diabética Proliferativa (RDP): La isquemia progresiva que se produce en la Retinopatía Diabética, debido al cierre capilar, tiene como consecuencia la formación de vasos retinales de neoformación o Neovasos, los cuales, junto a un tejido fibroso que los acompaña, proliferan más allá de la retina. Es lo que se denomina proliferación extraretinal. La aparición de estos neovasos es lo que define a la Retinopatía Diabética Proliferativa. Los neovasos se observan con mayor frecuencia en el nervio óptico o cercanos a las arcadas vasculares, pero se pueden encontrar en cualquier parte del fondo de ojo. Con cierto entrenamiento, es posible ver los neovasos usando un oftalmoscopio directo y dilatación pupilar (fig. 1). La progresión de la Neovascularización aumenta el riesgo de Hemorragias Preretinales o Vítreas. En etapas más avanzadas, esta proliferación fibrovascular, que se ha anclado en el humor vítreo, puede traccionar la retina produciendo un Desprendimiento de Retina Traccional, o romperla en los puntos de adherencia a ésta (desgarro retinal), ocasionando un Desprendimiento de Retina Regmatógeno. También pueden producirse Desprendimientos de Retina Combinados en que coexisten ambos mecanismos. La presencia de un Desprendimiento de Retina crónico en un paciente con RDP es un factor de riesgo para la Neovascularización

Iridiana y para el Glaucoma Neovascular secundario, cuyo pronóstico es muy sombrío. La RDP evoluciona en tres etapas de menor a mayor severidad: temprana, de alto riesgo y avanzada. Esto está dado por la ubicación y extensión de los neovasos, la presencia o ausencia de hemorragia vítrea y la presencia o ausencia de desprendimiento de retina con compromiso foveal. •

Edema Macular: El edema retinal que compromete la mácula es una consecuencia importante de la alteración de la permeabilidad vascular que ocurre en la Retinopatía Diabética y se conoce como Edema Macular. El Edema Macular es la causa más común de pérdida de visión en los pacientes diabéticos. Para su diagnóstico es esencial el uso de lentes especiales que permiten la evaluación estereoscópica de la retina y con los cuales se puede observar la presencia de engrosamiento retinal (edema), así como la cercanía de éste a la fóvea (ubicación). La presencia y ubicación de exudados céreos (depósitos blanco amarillentos) es un elemento importante para el diagnóstico, ya que traduce filtración capilar. Aun cuando el diagnóstico del Edema Macular es clínico, la Angiografía Fluoresceínica es un examen complementario muy importante. Nos permite apreciar la filtración capilar que se produce en la Retinopatía Diabética. Según esta filtración se clasifica el edema macular en Focal o Difuso. El Edema Macular Focal es aquel que se produce por la filtración de uno, o de algunos escasos microaneurismas o lesiones capilares, fácilmente identificables (fig. 2). El Edema Macular Difuso, es aquel que se produce por una capilaropatía más extensa, a menudo distribuida en forma dispersa en el área macular, dando una imagen de filtración difusa, que no permite individualizar el o los orígenes de la filtración. El Edema Macular Difuso se asocia a menudo con la producción de quistes retinales a nivel de la Mácula (Edema Macular Quístico). La Tomografía de Coherencia Óptica nos permite apreciar cortes virtuales de la mácula y medir el grosor de la retina. Podemos, por ejemplo, observar las zonas de engrosamiento retinal (edema), quistes retinales (edema quístico), y comparar cuantitativamente su evolución. Este examen también es invaluable en la utilidad que presta para el manejo de estos pacientes, y es complementario de la Angiografía Fluoresceínica.

Tanto en la RDNP como en la RDP se puede producir perdida de visión por la presencia de Edema Macular. Por otro lado, el cierre de capilares retinales en esta misma área, puede producir isquemia macular, lo que se conoce como Maculopatía Isquémica, la que también produce pérdida de visión. En algunos casos, pueden presentarse simultáneamente el Edema Macular y la Maculopatía Isquémica. Nefropatía Diabética El desarrollo de la nefropatía Diabética (ND) es una complicación microangiopática de la DM que se presenta tanto en la DM1 como en la DM2. Se establecen 5 etapas bien definidas de disfunción renal. •

Etapa 1: se caracteriza por hiperfiltración glomerular e hiperperfusión renal. Los riñones suelen estar aumentados de tamaño. La tasa de filtrado glomerular puede elevarse entre el 20 a 40%. Esta fase se relaciona con el control glicémico, y es posible revertir la situación si se consigue mejorar el estado metabólico.



Etapa 2: se manifiesta luego de 3 a 10 años de evolución de la diabetes. Aparecen cambios morfológicos precoces, como engrosamiento de la membrana basal glomerular, hipertrofia glomerular, expansión mesangial y del espacio túbulo – intersticial.



Etapa 3 o de nefropatía incipiente: suele aparecer tras 3 a 15 años de evolución de la diabetes. Se caracteriza por la presencia de microalbuminuria (20 - 200µg/min ó 30 – 300mg/día). La tasa de filtrado glomerular puede permanecer elevada o reducirse a rangos normales. Se asocia con mal control metabólico y se observan con frecuencia alteraciones de la presión arterial con modificaciones del ritmo circadiano (disminución de la caída de la presión nocturna).



Etapa 4 o nefropatía clínica: la progresión de microalbuminuria a macroalbuminuria ocurre luego de 5 a 10 años a partir del diagnóstico de nefropatía incipiente. Se caracteriza por la aparición de proteinuria, la que se define por la eliminación urinaria de albúmina superior a 300mg/día ó índice de excreción de albúmina en orina > 200µg/min. Se produce una disminución progresiva de la tasa de filtración glomerular, asociada a la presencia de otras complicaciones microangiopáticas y elevación de la presión arterial. A partir de este período, en aquellos pacientes que no reciben

tratamiento adecuado, el Clearence de creatinina desciende aproximadamente 10ml/min/año. •

Etapa 5 o de insuficiencia renal: se desarrolla tras 7 años de iniciada la proteinuria manifiesta, con deterioro severo de la función renal, lo cual determina la necesidad de tratamiento sustitutivo (hemodiálisis, diálisis peritoneal o trasplante).

Microalbuminuria La microalbuminuria constituye un marcador de riesgo de nefropatía clínica y de enfermedad cardiovascular y mortalidad, tanto en pacientes con DM1 como DM2. La microalbuminuria señala la presencia de lesión renal incipiente y en el 80% de los pacientes predice en el transcurso de 20 años el desarrollo de insuficiencia renal, si no son tratados adecuadamente. En individuos sanos el rango normal de excreción urinaria de albúmina es de 1,5 20µg/min, con una media de 6,5µg/min. La microalbuminuria se define como la eliminación urinaria de albúmina de 30 – 300mg/día o índice de excreción de albúmina en orina de 20 - 200µg/min. Se pueden utilizar tiras reactivas para la pesquisa y si la determinación

es

positiva

se

debe

confirmar

con

métodos

de

laboratorio

(radioinmunoanálisis, nefelometría). En lo que se refiere a la patogenia, el trastorno más precoz es el incremento en la tasa de filtración glomerular. En forma paralela se produce un aumento en el tamaño renal (hipertrofia) y en la proliferación celular a nivel del túbulo – intersticial y glomerular. Posteriormente se desarrolla la microalbuminuria, la que se asocia con cambios estructurales (expansión mesangial, engrosamiento de la membrana basal glomerular) y aumento de la permeabilidad. Finalmente, se avanza hacia el síndrome nefrótico e insuficiencia renal progresiva. Los cambios histológicos de esta fase son: engrosamiento de la membrana basal, expansión mesangial y glomeruloescleroris (forma nodular de kimmestiel y wilson), hialinosis de las arteriolas aferente y eferente, y fibrosis túbulo – intersticial. La hiperglicemia es el primer eslabón a partir del cual se desencadena una segunda alteración metabólica (activación de la vía del sorbitol y aumento de la glicación no enzimática de proteínas). Esta produce alteraciones funcionales que finalmente conducen a

trastornos anatómicos (expansión de la matriz extracelular en el mesangio glomerular, engrosamiento de la membrana basal glomerular, tubular e hipertrofia de las estructuras glomerulares y tubulares). Los mecanismos involucrados en las lesiones microangiopáticas son: •

Actividad aumentada de la vía de los polioles.



Aumento de la producción de radicales libres.



Aumento de los productos finales de la glicación avanzada (AGE).



Aumento del estrés oxidativo.



Activación de la proteinquinasa C (PKC).



Disminución de la síntesis de óxido nítrico.

Los procesos desencadenados por la hiperglicemia determinan a nivel renal modificaciones del mesangio con producción alterada de citoquinas, factores de crecimiento y desbalance entre sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras, que contribuyen a las alteraciones hemodinámicas. Neuropatía Diabética Bajo el término neuropatía diabética (ND) se incluye un grupo diverso de síndromes de alta prevalencia en pacientes diabéticos. Para definir ND se pueden aludir conceptos clínicos, bioquímicos y patológicos. El síndrome más común es la polineuropatía simétrica distal, que es una neuropatía sensorial y motora de distribución “en guante y calcetín” con manifestaciones sensoriales como adormecimiento y disestesia pero también con manifestaciones dolorosas o “positivas”. El padecimiento supone un importante problema de salud pública puesto que es la complicación microvascular más frecuente de la diabetes mellitus. En la literatura las prevalencias reportadas oscilan del 10 – 90%, mientras que la ND se ha implicado como directamente causante del 50-70% de las amputaciones no traumáticas. Con la evolución de la enfermedad suele estar presente un componente autonómico que provoca hipotensión postural, desórdenes de la motilidad intestinal o disfunción eréctil. La ADA propone la siguiente clasificación para ND: 1. Neuropatía subclínica.

2. Neuropatía clínica difusa con síndromes sensorimotores y autonómicos simétricos distales. 3. Síndromes focales. El diagnóstico de neuropatía subclínica se establece por alteraciones de velocidad de conducción nerviosa (o alteraciones de amplitud de impulsos) detectadas por pruebas electrodiagnósticas anormales, por pruebas sensoriales cuantitativas anormales para vibración, sensibilidad táctil, de frío y calor y por alteraciones autonómicas como disminución de la variabilidad de la frecuencia cardiaca con inspiración profunda, maniobra de Valsalva y pruebas posturales acompañadas de función sudomotoras disminuida y latencia pupilar incrementada. En la siguiente figura son resumidas las presentaciones clínicas de ND. Las características primordiales que deben considerarse en el examen de pacientes valorados por la sospecha diagnóstica de ND son: alteraciones sensitivas (destacando la disestesia e hipoestesia pero con especial atención a variedades sensitivas anormales según el tipo de padecimiento), reflejos tendinosos y déficit motor.

Neuropatías Focales •

Mononeuritis: Común en ancianos, de inicio rápido, asociada a dolor y autolimitada, con resolución en semanas. Obedece a obstrucción vascular que provoca infarto de

fascículos neuronales. Con el tiempo la función de éstos es sustituida por los fascículos circundantes. •

Síndromes por atrapamiento: Tienen inicio lento, progresan y persisten de no mediar intervención. Algunos ejemplos involucran a los nervios mediano, ulnar, radial, femoral, nervios cutáneos laterales del muslo, y los nervios peroneo, plantares lateral y medial. Otra asociación frecuente es el síndrome de túnel del carpo y diabetes mellitus. El diagnóstico se establece por electrofisiología.

Neuropatías Difusas •

Neuropatías motoras proximales (amiotrofia diabética): Desorden que afecta principalmente a ancianos, tiene inicio gradual o abrupto, inicia con dolor en muslos, caderas o glúteos, que es seguido de debilidad en los músculos proximales de los miembros inferiores con incapacidad para levantarse desde la posición sedente (maniobra de Gower positiva), inicialmente es unilateral y se disemina bilateralmente. El padecimiento puede coexistir con PSD. Un rasgo habitual que puede ser apreciado, es la aparición de fasciculaciones espontáneas o provocadas por percusión. Admite otras causas además de diabetes, por ejemplo, gamopatía monoclonal, anticuerpos circulantes contra gangliósidos y vasculitis inflamatoria. En el interrogatorio y el examen físico destaca la debilidad muscular del iliopsoas, así como los músculos aductores y obturador, mientras que habitualmente están preservados los glúteos mayor y menor y el bíceps sural. Por electrofisiología es posible detectar plexopatía lumbosacra con predominio de pérdida axonal. Si la desmielinización es sustancial con debilidad que afecta por igual la musculatura proximal y distal es preciso descartar otras causas como las señaladas anteriormente. La mediación autoinmune en el padecimiento es sugerida por la aparición de depósitos de inmunoglobulinas que acompañan a desmielinización e infiltrado de células inflamatorias de los vasa nervorum; además, el contenido de proteínas en líquido cefalorraquídeo es elevado y existe pleocitosis linfocitaria.

Polineuropatía Simétrica Difusa (PSD) Ya hemos mencionado que ésta es la variedad más frecuente de polineuropatía diabética. Entre sus características clínicas destaca el inicio insidioso (pero que en ocasiones puede ser rápido, posterior a estrés o al inicio de tratamiento para diabetes). Se acompaña de afección sensitiva y motora e involucra fibras grandes y pequeñas. En este último caso los pacientes pueden referir dolor e hiperalgesia en miembros inferiores, seguido de pérdida de sensibilidad térmica y al tacto o a estímulos dolorosos. Histológicamente se ha observado pérdida de fibras nerviosas cutáneas así como alteración del flujo sanguíneo neurovascular. Neuropatía de Fibras Pequeñas (NFP) El dolor de inicio súbito es una manifestación prominente en algunos pacientes, que también refieren parestesias. En ocasiones estos síntomas son descritos luego de haber iniciado tratamiento con insulina (“neuritis por insulina”). El término neuropatía aguda de fibras pequeñas alude a que el síntoma principal (dolor) ha estado presente por menos de 6 meses. Típicamente los pacientes describen exacerbación de las molestias durante la noche y tras un cuidadoso interrogatorio, es posible que el sujeto afectado refiera que el dolor es más intenso en los pies. En cuanto al carácter del dolor éste ha sido descrito como “quemante”, lancinante, o punzante. Las parestesias o variedades distorsionadas de sensación

referidas

como

hormigueo,

sensación

de frío,

adormecimiento o ardor pueden estar presentes. En ocasiones el tacto puede provocar dolor exquisito (hiperalgesia) al grado de limitar notablemente la actividad física. En ocasiones el inicio del tratamiento con insulina o sulfonilureas puede exacerbar los síntomas. Se ha asociado NFP con la así llamada “caquexia diabética”, que ocurre por igual en pacientes con diabetes tipo 1 y 2, y que consiste en pérdida ponderal asociada o no a depresión. Este síndrome afecta sobre todo a varones. Afortunadamente suele ser autolimitado y responde a medidas sintomáticas. En el diagnóstico diferencial es preciso considerar enfermedad de Fabry, amiloidosis, infección por VIH, intoxicación por metales pesados y la neuropatía producida por abuso de bebidas alcohólicas. La NFP crónica aparece luego de varios años de evolución de diabetes mellitus, con dolor que persiste más de seis meses, tornándose debilitante. Ninguna modalidad de

tratamiento suele ser eficaz para controlarla. Como luego veremos la hiperglucemia parece contribuir a la patogenia del dolor en la NFP. El mecanismo propuesto es mediante la disminución del umbral para aparición del dolor, sin embargo, dos fenómenos interesantes deben ser mencionados: que existe exacerbación de los síntomas luego del inicio del tratamiento y que la administración intravenosa de insulina es una medida eficaz para controlar el dolor. Puesto que el inicio de los síntomas resulta de disfunción nerviosa la desaparición del dolor puede ser indicio de muerte de fibras nerviosas en lugar de recuperación funcional. Neuropatía de fibras largas (NFL) Este grupo de neuropatías afecta por igual fibras motoras y sensitivas. Para describirla es útil el axioma “muchos signos pocos síntomas”. Las fibras largas desempeñan función motora, permiten percibir vibración (palestesia), sensación de posición (propiocepción), y termoalgesia. Este tipo de fibras, que deben conducir rápidamente impulsos desde la periferia hasta su primer relevo en el bulbo raquídeo, se caracterizan por ser mielinizadas. Son las fibras representadas en electromiografía permitiendo la detección de alteraciones subclínicas. Los pacientes pueden describir sensaciones como “caminar sobre algodón”, “sentir el piso extraño” o incapacidad para ejecutar movimientos finos o para discriminar características de objetos (por ejemplo distinguir monedas). La NFL con PSD presenta distribución en “guante y calcetín”, con grados variables de concurrencia de NFP y alteración de variedades sensitivas como apalestesia, anomalías de la propiocepción, dolor situado “profundamente”, parecido a “pellizcamiento” o como un calambre. Otras manifestaciones objetivas son reflejos tendinosos deprimidos, ataxia sensorial (marcha “de pato”), hipotrofia de músculos de los pies y manos con debilidad distal de las extremidades, así como acortamiento del tendón de Aquiles que provoca pie equino. Neuropatías Autonómicas Las principales manifestaciones clínicas de disautonomía relacionada a diabetes mellitus son cardiacas, gastrointestinales y genitourinarias y pueden aparecer poco tiempo después del diagnóstico. En el interrogatorio es preciso prestar interés a

síntomas tales como disminución de la tolerancia al esfuerzo, intolerancia al calor o signos como hipertensión paradójica supina o nocturna. Alteraciones de la microcirculación provocan manifestaciones tan sutiles como pobre desempeño para cálculo mental, y perturbación de la respuesta presora al frío, termorregulación y fuerza prensil. Estos pacientes típicamente aparentan mayor edad que la cronológica. La circulación dirigida a piel y anexos es funcionalmente anormal y clínicamente resulta en piel fría, anhidrosis y formación de fisuras. Finalmente el desarrollo de disautonomías tiene importancia como factor pronóstico por el riesgo de insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio silente y muerte súbita. Pie Diabético El Grupo de Consenso sobre Pie Diabético de la Sociedad Española de Angiología y Cirugía Vascular propone definirlo como "una alteración clínica de base etiopatogénica neuropática inducida por la hiperglicemia mantenida, en la que con o sin coexistencia de isquemia, y previo desencadenante traumático, se produce la lesión y/o ulceración del pie". Dicho Consenso establece que el conocimiento de la fisiopatología del pie diabético (PD) es esencial para obtener resultados no tan sólo eficaces, sino también eficientes en su prevención y tratamiento. Cuando un enfermo diabético desarrolla una úlcera en el pie, ésta tiene en principio limitadas probabilidades de cicatrizar con facilidad; más de infectarse y que esta infección difunda y que, con relativa facilidad, conduzca a una gangrena que suponga finalmente la amputación. En la fisiopatología del PD existen tres factores fundamentales: la neuropatía, la isquemia y la infección. La Neuropatía predispone a los microtraumatismos inadvertidos. La isquemia es secundaria a las lesiones arterioescleróticas. Desde el punto de vista fisiopatológico, la ateromatosis arterial en el enfermo diabético no presenta elementos diferenciables con respecto al no diabético, pero sí una determinada mayor prevalencia en sus morfología y topografía: frecuentemente las lesiones son multisegmentarias y afectan al sector fémoro-poplíteo y tibio-peroneo de forma bilateral. El tercer factor, la infección, es secundaria a las alteraciones inmunológicas y a la situación de isquemia descrita.

Macroangiopatía Diabética La lesión ateromatosa que aparece en los pacientes diabéticos se desarrolla de forma más rápida, precoz y extensa que la que se presenta en el resto de la población. Sin embargo, la anatomía patológica del proceso ateromatoso es idéntica en ambas poblaciones. La patogenia de la arteriopatía de las extremidades inferiores parece estar estrechamente relacionada con determinados factores de riesgo tales como el tabaquismo y la hipertensión arterial, más que con la dislipemia, que generalmente es más prevalente en la arteriopatía coronaria. El proceso aterógeno se inicia con la retención de lipoproteínas en el espacio subendotelial, y su posterior modificación por procesos fundamentalmente oxidativos. Las lipoproteínas oxidadas actúan, con respecto a los monocitos, como sustancias citotóxicas y quimiotáxicas. Con posterioridad a este proceso, son fagocitadas por éstos, que progresivamente se transforman en células espumosas liberando citocinas que inducen a su adhesión y a la modificación y proliferación de las células musculares lisas de la pared arterial. El acúmulo de los depósitos lipídicos da lugar a la formación de la estría grasa, que puede considerarse como la fase inicial y también reversible en la formación de la placa de ateroma. El progresivo depósito de lípidos y la acumulación celular condicionan su evolución, que se caracteriza, desde un punto de vista morfológico, por el acúmulo de lípidos en su centro – core lipídico –, detritus celulares y calcio, recubierto por una capa fibrosa integrada por colágeno, fibras musculares lisas, macrófagos y linfocitos. Las razones del mayor riesgo de arterioesclerosis en la DM no se han dilucidado completamente, aunque se conoce que ésta influye en las diferentes etapas del proceso ateromatoso, no sólo por la hiperglucemia, sino por una serie de alteraciones en los diferentes factores que contribuyen al desarrollo de la placa de atreroma. La fisiopatología del proceso arterioesclerótico puede explicarse sólo parcialmente por las anormalidades de los lípidos plasmáticos inducidas por la DM. Se ha comprobado que para niveles similares de colesterol, la incidencia de cardiopatía coronaria es significativamente superior en los enfermos diabéticos, en comparación con la población no diabética. Por consiguiente, además de las alteraciones lipídicas, se han investigado otros factores que puedan explicar el diferencial exceso de morbilidad y mortalidad vascular en la DM.

Trastornos de los Mecanismos de Defensa en el Diabético Existe consenso que en la diabetes aparecen múltiples defectos del sistema inmune, particularmente en la función de los neutrófilos, los que podrían ser consecuencia de la enfermedad o del mal control metabólico. Factores Inespecíficos Los diabéticos por la sequedad, pérdida del turgor y disminución de la elasticidad cutánea, presentan pequeñas fisuras de la piel que la hacen vulnerable a lso microorganismos y a la invasión a los planos subyacentes. A ello se agrega la neuropatía periférica que, debido a las alteración sensitiva, favorece los microtraumas. La microcirculación normal es fundamental para mantener la oxigenación de los tejidos y un óptimo nivel nutricional. La insuficiencia vascular de los vasos medianos y pequeños con disminución del flujo sanguíneo periférico e hipoxia tisular, facilita el desarrollo de organismo anaerobios y altera las funciones bactericidas leucocitarias dependientes de oxígeno. La función fagocitaria del sistema inmune depende de los poliomrfonucleares, los monocitos y los macrófagos tisulares (células reticulares del bazo, macrófagos laveolares y células de kupfer). Esta respuesta inmune es la más afectada en el diabético. Factores Específicos En diabéticos tipo 1 se ha informado alteraciones en las subpoblaciones linfocitarias; disminución de linfocitos T y más específicamente el fenotipo CD4. Esto provoca una reducción de la relación CD4/CD8, la que podría deberse a niveles bajos de insulina, a menor actividad de la hormona o a ambos defectos. La optimización del control metabólico induce una normalización de este trastorno. También se ha observado una disminución de la respuesta proliferativa de los linfocitos a ciertos patógenos como Staphylococcus aureus, siendo normal para otros microorganismos como la Candida albicans.

Localización de las Infecciones Infecciones Urinarias (ITU) En la mujer diabética, el tracto urinario es el sitio más vulnerable a las infecciones, con una incidencia 2 – 3 veces mayor que en la no diabética con una proporción de 4 mujeres por 1 hombre. El mayor riesgo de ITU en el diabético se debe a múltiples causas: A. Vejiga neurogénica secundaria a neuropatía autonómica, asociada o no a relujo vésico – ureteral y aumento de volumen de orina residual. B. Cateterismo vesical u otro tipo de instrumentación del tracto irinario. C. Enfermedad vascular renal asociada a escasa perfusión del riñon por esclerosis vacular y daño renal crónico. D. Hiperosmolaridad de la médula renal, secundaria a la hiperglicemia y asociado a los trastornos de inmunidad. Infecciones de la Piel y Tejido Celular Subcutáneo Los DM1 son portadores de S. aureus a nivel nasal, con mayor frecuencia que los diabéticos tipo 2 o controles sanos. El principal agente de este tipo de infecciones es el S. aureus y con mucho menos frecuencia Streptococcus Pyogenes y bacilos gran negativos, como proteus, pseudomonas y bacteroides, este último anaerobio. Las infecciones comúnmente observadas corresponden a forúnculos, abscesos, ántrax, celulitis y flegmones. Algunas veces son tan agresivas que provocan necrosis de la piel y de los tejidos subyacentes, con participación de bacterias aerobias y anaerobias, como la celulitis necrotizante y la gangrena de Fournier. Las infeccinoes asociadas de los pies, pueden provocar gangrena diabética. Infecciones Fúngicas Las infecciones por hongos se consideran saprófitas y no patógenas. Sin embargo, se han descrito como oportunistas en los sujetos con trastornos inmunitarios, como portadores de enfermedades malignas, alcoholicos y diabéticos. En estos últimos, especialmente en los crónicamente descompensados la candidiasis es muy frecuente, en particular en la mujer, como asimismo en tratamientos antibióticos prolongados a los que a veces son sometidos

estos enfermos. La candidiasis compromete distintos sectores del organismo: la cavidad bucal, esófago, estómago, intestino, genitales y la vía urinaria. La esofagitis por cadida se localiza preferentemente en el tercio distal del esófago; el 50% de los pacientes presenta candidiasis bucal previa. Se manifiesta por disfagia, dolor retroesternal a la deglución, naúseas y vómitos. La principal complicación es la neumonía por aspiración. Sin duda la forma más común de candidiasis es la vulvovaginitis en la mujer diabética que presenta grandes glucosurias. Se caracteriza por abundante leucorrea cremosa. El aspecto de los genitales es rojo, edematoso lustroso e intensamente pruriginoso y doloroso. Manifestaciones Cutáneas en Diabetes Secundarias Lipodistrofia Afección muy rara, congénita o adquirida, que se caracteriza por ausencia generalizada de la grasa subcutánea. Acantosis Nigricans Benigna Corresponde a un engrosamiento de la piel de aspeto aterciopelado de color café negruzco, que se localiza en los nudillos de los dedos, axilas, región inguinal y póstero lateral del cuello.

Complicaciones Agudas •

Hipoglicemia (derivada del tratamiento).



Cetoacidosis.



Síndrome hiperglicémico hiperosmolar no cetoacidótico.

Hipoglicemia La hipoglicemia (concentración anormalmente baja de glucosa en sangre) se presenta cuando los niveles de glucosa en sangre son menores de 50 a 60mg/dl (2,7 a 3,3mmol/L). Puede ser causada por demasiada insulina o agentes hipoglicemiantes orales, falta de alimentos o actividad física exagerada. La hipoglicemia llega a presentarse en cualquier momento del día o la noche, por lo regular antes de los alimentos, en especial si éstos se retrasan o se omiten. Manifestaciones Clínicas Las manifestaciones clínicas se agrupan en dos categorías, síntomas adrenérgicos y síntomas del sistema nervioso central (SNC). Tabla 3. Tabla 3. Hipoglicemia leve Glicemia < 50mg/dl Síntomas Adrenérgicos

Síntomas del SNC

• • • • • •

Hipoglicemia moderada

Hipoglicemia grave Glicemia < 30mg/dl

Diaforesis. Temblores. Taquicardia. Palpitaciones. Nerviosismo. Hambre. • • • • • • • • • •

Incapacidad para concentrarse. Cefaleas. Mareos. Confusión. Lagunas mentales. Entumecimiento de labios y lengua. Habla balbuceante. Coordinación deficiente. Cambios emocionales. Conducta irracional o combativa. Visión doble o

• • • •

Desorientación. Convulsiones. Dificultad para despertarse. Pérdida de conciencia.

somnolencia.

Tratamiento de la Hipoglicemia La hipoglicemia debe manejarse en forma sistemática de la siguiente forma: •

Tomar una cucharada sopera de azúcar disuelta en ½ vaso de agua, cantidad que debe repetirse a los 5-10 minutos si no hay recuperación total. Otra alternativa es tomar un vaso grande de bebida normal (no light) o jugo natural de frutas con azúcar. Posteriormente debe recibir una colación de 20 gramos de hidratos de carbono.



Si la persona ha perdido el conocimiento o se encuentra incapacitada de deglutir, inyectar una ampolla subcutánea o intramuscular de glucagón, 1mg (EV puede producir Vómitos).



Si no se dispone de glucagón, el paciente debe ser trasladado a un servicio de urgencia para la administración repetida de bolos de 20 ml de glucosa hipertónica (20-30%) intravenoso, hasta la recuperación plena. No es recomendable el empleo de matraces de 500 ml o de mayor volumen de glucosa hipertónica, por cuanto provocan una elevación desmedida de la glicemia.



Los pacientes tratados con drogas hipoglicemiantes orales, una vez recuperada la conciencia, deben continuar recibiendo solución glucosada hipotónica (5%) endovenosa durante 12 horas o más, según controles de glicemia y observación clínica.



El médico tratante debe evaluar las causas de la hipoglicemia y hacer los ajustes terapéuticos.

Cetoacidosis Definición Se le define como un síndrome causado por déficit de insulina y/o desenfreno de las hormonas catabólicas, caracterizado por hiperglicemia, deshidratación, desequilibrio electrolítico y acidosis metabólica. Afecta de preferencia a los diabéticos insulino dependientes, pero no es infrecuente en los no dependientes en condiciones de estrés metabólico. Fisiopatología

La cetoacidosis es desencadenada por un déficit de insulina e incremento de las hormonas de contrarregulación. El déficit de insulina es una condición indispensable, aunque él puede ser absoluto o relativo. Las concentraciones séricas de glucagón, catecolaminas, cortisol y hormona de crecimiento están elevadas, ya que el diabético sobrerresponde al estrés con un mayor aumento de estas hormonas producto del déficit de insulina. Esta alteración endocrina condiciona una serie de manifestaciones metabólicas: 1. Hiperglicemia: Secundaria a una menor utilización de la glucosa y a una mayor

producción endógena, por incremento de la neoglucogenia y glicogenolisis. La hiperglicemia produce una hiperosmolaridad extracelular y deshidratación celular compensatoria, que a nivel encefálico se expresa con compromiso de conciencia. 2. Deshidratación: El incremento de la glucosa en el filtrado glomerular, aumenta la carga

tubular superando la capacidad máxima de reabsorción. Como consecuencia de ello se produce glucosuria y diuresis osmótica, perdiendo agua entre 50-100 ml/kg de peso. En los casos más severos se desencadena un shock hipovolémico. 3. Desequilibrio electrolítico: Como consecuencia de la diuresis osmótica hay importantes

pérdidas de electrolitos: 7 a 10mEq de sodio, 3 a 5mEq de potasio, 5 a 7mEq de cloro, 1mmol de fósforo y 0.5-0.8mEq de magnesio, todos expresados por kg de peso. Pese a ello, las concentraciones plasmáticas pueden estar levemente bajas o normales, existiendo una correlación inversa entre los niveles de sodio y la glicemia. Los niveles del cloro son habitualmente normales. Las concentraciones plasmáticas de potasio y fósforo, electrolitos intracelulares, se encuentran normales o altas y ello se explica por su salida acompañando la movilización de los sustratos endógenos. En el caso del potasio, juega también un rol importante el mecanismo tampón celular para mantener el equilibrio ácido básico, ya que cuando hay acidosis la célula captura hidrogeniones y entrega potasio al extracelular. Anexo 2 (signos y síntomas de hiponatremia e hipokalemia). 4. Acidosis metabólica: Producto de la retención de cetoácidos: ácidos acetoacético y beta

hidroxibutírico. Son sintetizados en el hígado, usando como sustratos los ácidos grasos libres cuya movilización está aumentada. Además, la síntesis hepática está especialmente favorecida y su utilización periférica está disminuida. El glucagón juega un rol fundamental en la generación de los cetoácidos.

5. Mayor riesgo de trombosis venosas y arteriales: En pacientes de edad, con daños

vasculares producto de la macroangiopatía (ateroesclerosis) y de la hipercoagulabilidad por la descompensación metabólica aguda (mayor agregación plaquetaria, híper viscosidad sanguínea y reducida la fibrinólisis). 6. Mayor riesgo de infecciones: La hiperglicemia y la acidosis deterioran la inmunidad

celular específica e inespecífica. Hay defectos en la adhesión y migración de los polimorfonucleares, menor actividad fagocitaria de los monocitos y una menor respuesta proliferativa de los linfocitos. Algunos gérmenes (hongos) aumentan su virulencia

Manifestaciones Clínicas Síntomas Poliuria, polidipsia Astenia, anorexia Náuseas, vómitos, dolor abdominal Calambres musculares Pérdida de peso Somnolencia

Signos Deshidratación Hiperventilación (respiración de Kussmaull) Taquicardia e hipotensión Piel caliente y seca Halitosis cetónica Disminución del nivel de conciencia o coma

Alteraciones Bioquímicas •

Hiperglicemia: oscila entre 250 – 750mg/dl. No es infrecuente observar niveles bajos en diabéticos insulino dependientes, aunque tengan una profunda acidosis metabólica.



Hipercetonemia y cetonuria: los métodos habituales sólo detectan acetona y ácido acetoacético. Su presencia en el suero en diluciones al 1:8 o mayores, constituye el elemento clave del diagnóstico de cetoacidosis.



Hiperosmolaridad: oscila entre 280 – 330mOsm/l.



Acidosis metabólica: el pH en sangre arterial y venosa se presenta bajo, llegando en ocasiones a cifras menores de 7,0.



Alteraciones electrolíticas: los niveles séricos de cloro son normales, los de sodio normales o bajos y los de fósforo y potasio normales o altos. La eventual elevación del potasio sérico debe destacarse por su implicancia en la terapia de reemplazo.



Otras alteraciones: frecuente mente existe leucocitosis y marcada desviación a la izquierda. Elevación de las amilasas, transaminasas, creatinfosfokinasa y amilasuria. También puede incrementarse la concentración de triglicéridos séricos y aparecer quilomicrones.

Exámenes Diagnósticos •

Glicemia.



pH y gases arteriales o venosos.



Cetonemia.



Cetonuria.

Exámenes para el Tratamiento •

Monitoreo con glicemia capilar.



Nitrógeno ureico.



Calcemia.



Fosfemia.



pH y gases venosos.



Cetonemia.

Exámenes Complementarios •

Electrocardiograma.



Radiografía de tórax.



Orina completa.



Cultivos en sangre y orina.



Otros según el caso clínico.

Monitoreo de Laboratorio en la Cetoacidosis Diabética Ingreso Exámenes/ Horas

2

4

Controles 6

12

24

Glicemia (*) Horaria (**) Cetonuria Cetonemia Electrolitos Gases Ca y P N. Ureico

+ + + -

+ + -

+ + + -

+ + +

+ + + + + +

* Glicemia capilar, comparar las primeras con glicemia venosa. ** Hasta lograr glicemia < 250mg/dl (± 4 – 6hrs). Ver anexo de exámenes de laboratorio y rango de normalidad. Anexo 3. Diagnóstico Se confirma con: •

Glicemia > 250mg/dl,



pH < 7,3,



Bicarbonato < 15mEq/l



cuerpos cetónicos positivos en sangre y orina.

Tratamiento de la cetoacidosis El tratamiento se basa en la reposición hídro- electrolítica; normalizar la glicemia, la osmolaridad y el pH; e identificar los factores precipitantes. Anexo 4. Síndrome Hiperglicémico Hiperosmolar no Cetoacidótico. Definición Hiperglicemia, severa deshidratación, hiperosmolaridad asociada a compromiso de conciencia y ausencia de acidosis metabólica significativa. Afecta de preferencia a pacientes sin Diabetes Mellitus previa o con diabetes tipo 2. Fisiopatología Aún hay aspectos no aclarados de la fisiopatología del síndrome. Al igual que en la cetoacidosis, su causa es una insuficiencia insulínica y/o desenfreno de hormonas catabólicas. La explicación más plausible para la ausencia de cetoacidosis es la persistencia de niveles significativos de insulina que a nivel hepático son suficientes para inhibir la cetogénesis, pero no para mantener la utilización periférica de la glucosa.

La generación de la hiperglicemia, glucosuria, diuresis osmótica, deshidratación y desequilibrio electrolítico se explica en forma similar a lo que sucede en la cetoacidosis diabética. Su evolución insidiosa y prolongada, en ausencia de síntomas derivados de la acidosis metabólica (que motivan la consulta precoz), explican la gran contracción de volumen y la gran elevación de la glicemia. La deshidratación con frecuencia lleva a un shock hipovolémico y compromiso de la función renal, provocando una retención del nitrógeno ureico de la sangre. La hiperosmolaridad propia del síndrome, se explica por la extrema hiperglicemia y por la frecuente elevación del sodio plasmático. La retención de sodio puede deberse a insuficiencia renal y/o a alteración de los mecanismos de regulación de la homeostasis del sodio a nivel renal. La deshidratación, el shock hipovolémico y la hipercoagulabilidad propia del síndrome, favorecen las trombosis e isquemias en territorios coronario, cerebral, distal y visceral. Ello puede ser facilitado por la presencia de ateromas y circulación crítica en estas áreas y por el síndrome de coagulación intravascular secundario a la sepsis, importante causa desencadenante de este síndrome. La elevada diuresis lleva a una severa pérdida de electrolitos, pero al igual que en la cetoacidosis diabética, los cationes intracelulares (K y P) pasan al extracelular al movilizarse los sustratos metabólicos. Ello explica la eventual elevación plasmática del potasio y fósforo. Manifestaciones Clínicas Lo más característico es la evolución insidiosa. Polidipsia y poliuria, astenia, fatigabilidad, somnolencia y compromiso progresivo de conciencia. Al examen se observa un individuo con compromiso de conciencia, existiendo en un 50% de los casos un coma, profundamente deshidratado, con signos de hipovolemia, hipotenso, taquicárdico, la respiración es tranquila y no existe halitosis cetónica. Alteraciones Bioquímicas •

Hiperglicemia: significativamente superior a la cetoacidosis diabética, oscilando entre 700 – 1700mg/dl.



Hiperosmolaridad: osmolaridad plasmática > 340mOsm/l.



Alteraciones electrolíticas: Los niveles del sodio plasmático son habitualmente normales o altos, aunque excepcionalmente pueden ser bajos en la fase inicial, para subir durante la rehidratación. Los niveles de cloro son normales y los de potasio y fósforo, normales o altos.



Cetoacidosis en la sangre: puede existir un cierto grado mínimo de cetoacidosis, lo que se aprecia por una reacción positiva en el plasma no diluido. La determinación en suero diluido 1:8 es habitualmente negativa.



pH y niveles de bicarbonato: el pH y el bicarbonato pueden ser normales o reflejar una discreta acidosis metabólica.



Nitrógeno ureico del plasma (BUN): habitualmente se encuentra elevado.

Diagnóstico •

Hiperglicemia > 700mg/dl.



Osmolaridad > 340mOsm/l.



Deshidratación severa.

En el siguiente cuadro se hace comparación entre cetoacidosis diabética (DKA) y el síndrome de hiperosmolaridad no cetoacidótico (HHNS). Tabla 4. Tabla 4. Características Pacientes más comúnmente afectados

DKA Puede presentarse en DM1 o DM2; es más común en la tipo 1

Evento desencadenante

Omisión de insulina, sobrecarga fisiológica (infección, cirugía, ACV, infarto de miocardio) Rápido < 24hrs.

Inicio Niveles de glicemia Nivel de pH arterial Cetonas en suero y orina Osmolalidad del suero Niveles de bicarbonato en plasma

Por lo general niveles de glicemia > 250mg/dl < 7,3 Presentes 280 – 330mOsm/l < 15mEq/l

HHNS Puede ocurrir en pacientes tipo 1 o 2; es mas común en la diabetes tipo 2, sobre todo en ancianos. Sobrecarga fisiológica (infección, cirugía, ACV, infarto de miocardio) Más lento, en el transcurso de varios días. Por lo general > 700mg/dl. Normal Ausentes > 350mOsm/l Normal

Niveles de BUN y creatinina Tasa de mortalidad

Elevados < 5%

Elevados 10 – 40%

Tratamiento del Síndrome de Hiperosmolaridad no Cetoacidótico

Proceso de Enfermería en Paciente con Diabetes Mellitus Valoración Los antecedentes y la valoración física se concentran en los signos y síntomas de hiperglicemia prolongada. Por lo general son usuarios que consultan por compromiso del estado de conciencia; preguntar si el compromiso de conciencia fue más bien lento o rápido, se pide al usuario que describa los síntomas que precedieron al diagnóstico de diabetes, como poliuria, polidipsia, polifagia, sequedad de la piel, piel borrosa, pérdida de peso, ulceras que no cicatrizan. Signos y síntomas de cetoacidosis diabética, que incluyen cetonuria, respiración de Kussmaull, hipotensión, letargo, nauseas, vómitos y dolor abdominal. Se deben tomar exámenes tales como: Glicemia, gases arteriales o gases venosos, cetonuria, cetonemia, electrolitos plasmáticos. Al momento del alta se debe tener en cuenta si el usuario presenta deficiencias visuales, de coordinación motora o neurológica por la posibilidad de que éstas puedan afectar su capacidad para aprender o realizar actividades del manejo de su enfermedad además de su situación social que puede también influir en su tratamiento, tales como: analfabetismo, ingresos, presencia o ausencia de apoyo familiar. Examen Físico para Paciente con Diabetes Mellitus •

Los signos vitales, el peso y la talla son los primeros datos que deben registrarse.



La exploración ocular es fundamental, debe observarse la opacidad del cristalino.



En el examen de fondo de ojo se debe buscar en forma intencional hemorragias puntiformes y en flama, exudados cotonosos, edema macular y neovascularización.



Examen minucioso de la boca haciendo énfasis en la presencia de caries y abcesos pero y paradontales que en un momento dado pudieran estar comprometiendo el control metabólico.



La determinación de la presión arterial se debe llevar acabo en ambos brazos y en posición de decúbito dorsal, sentado y parado.



El examen cardiovascular debe ser detallado e incluir la palpación cuidadosa de pulsos carotídeos, cubitales, radiales, inguinales, poplíteos, tibiales posteriores y pedios.



Buscar intencionalmente la presencia de soplos cardiacos como en territorios vasculares donde comúnmente se desarrollan plascas de aterosclerosis como las regiones carotídea, periumbilical e inguinal.



El examen neurológico debe incluir el examen de pares craneales, y la exploración de funciones motoras, sensitivas y de equilibrio.



Debe hacer énfasis en las funciones de III (motor ocular), VI (motor ocular externo), VII (facial), ya que estos pueden resultar afectados por una mononeuropatía deiabética.



Después de poco años de diabetes los pacientes pierden los reflejos patelares y aquileanos, lo cual es indicativo de neuropatía periférica.



El examen cuidadoso de los pies del

paciente diabético es uno de los aspectos

importantes de la exploración física, y sin embargo, es frecuentemente olvidado. Actividades Vitales Alteradas según posible solución •

Alimentación / Eliminación.



Mantención de un entorno seguro (MES).

Diagnósticos de Enfermería para Alimentación •

Alteración de la nutrición debido a producción de insulina inferior a las necesidades nutricionales, manifestado por hiperglicemia > 250mg/dl.



Alteración de la nutrición debido a producción de insulina inferior a las necesidades nutricionales, manifestado por hiperglicemia > 700 mg/dl.

Diagnóstico de Enfermería para Eliminación •

Déficit de volumen de líquidos debido poliuria manifestado por piel seca, mucosas secas, BH negativo.



Desequilibrio hidroelectrolítico debido a poliuria manifestado por concentración de sodio y potasio elevadas.

Diagnósticos de Enfermería para MES •

Manejo ineficaz del régimen terapéutico debido a alteraciones físicas y/o factores sociales manifestado por hipoglicemia o hiperglicemia.

Actividades de Enfermería para Paciente con Hipoglicemia •

Realizar Hemoglucotest inicial.



Si usuario está consciente administrar ½ vaso de agua con una cucharada sopera de azúcar.



Tomar hemoglucotest 5 – 10 min. Posterior al vaso con azúcar.



Si existe recuperación administrar colación que incluya 20gr de hidratos de carbono.



Si usuario no está consciente administrar 1gr de glucagón IM o SC, se puede EV pero hay mayor riesgo de producir vómitos. Se puede repetir cada 20min. Repetir hemoglucotest.



Si no se cuenta con glucagón, colocar VVP para administración repetida de bolos de 20 ml de glucosa hipertónica (20-30%) intravenoso, hasta la recuperación plena.



Los pacientes con drogas hipoglicemiantes orales, una vez recuperada la conciencia, deben continuar recibiendo solución glucosada hipotónica (5%) endovenosa durante 12 horas o más, según controles de glicemia (hemoglucotest).



Vigilar signos y síntomas de hipoglicemia.



Tomar hemoglucotest de control cada 4 hrs y SOS e ir evaluando.



Si glicemia se encuentra entre rangos normales (70 – 110mg/dl) espaciar hemoglucotest.



Evaluar posibles causas de hipoglicemia (si éstas han sido frecuentes) y sugerir posible cambio en el tratamiento.

Actividades de Enfermería para Paciente con Cetoacidosis •

Realizar hemoglucotest inicial, si glicemia es > 250mg/dl.



Colocar VVP y tomar exámenes iniciales de glicemia venosa, gases venosos, electrolitos plasmáticos, BUN, creatininemia, cetonemia, calcemia y fosfemia, orina completa y cetonuria.



Determinar grado de deshidratación, hiperglicemia, desequilibrio hidroelectrolítico y desequilibrio ácido/base y seguir protocolo de tratamiento. Anexo2.



BH estricto.



Colocar sonda Folley.



Controlar electrolitos, nitrógeno ureico, creatinina y glucosa cada 2 – 4 horas hasta lograr estabilización.



Administrar insulina cristalina SC c/6hrs luego de la resolución de cetoacidosis.



Iniciar régimen de insulina basal y multidosis según necesidad, luego de que el usuario pueda alimentarse.



Control de glucosa capilar para evitar híper e hipoglicemia según necesidad.



Vigilar signos y síntomas de hiperglicemia/cetoacidosis.



Indagar causas desencadenantes de cetoacidosis.

Anexo 1. Fármaco/ presentación/Dosis diaria Tolbutamida. Tabletas: 500mg. Dosis: 1000 – 2000mg Clorpropamida. Tabletas: 250mg. Dosis: 250 – 500mg. Glibenclamida. Tabletas: 5mg. Dosis: 5 – 20mg. Gliclazida. Tabletas: 80mg Dosis: 160 – 240mg. Glipizida. Tabletas: 5mg. Dosis: 5 – 20mg. Glimepirida. Tabletas: 2 y 4mg. Dosis: 2 – 8mg.

DROGAS INSULINOSECRETORAS Sulfonilureas Farmacocinética Mecanismo de Reacciones Adversas Acción /Contraindicaciones/ interacciones Vida media: 4 – 25hrs. Duración: 6 -12hrs. Eliminación: 100% renal Vida media: 24 – 48hrs. Duración: 20 – 60hrs. Eliminación: 6% - 60% renal. Vida media: 10 – 16hrs. Duración: 10 – 24hrs. Eliminación: 50% renal. Vida media: 12hrs. Duración: 6 – 24hrs. Eliminación: 60% - 70% renal. Vida media: 3 – 7hrs. Duración: 6 – 12hrs. Eliminación: 68% renal. Vida media: 9,2hrs. Duración: 16 – 24hrs. Eliminación: 60% renal.

Provocan la liberación de insulina preformada en las células β del páncreas porque aumentan la sensibilidad a la glucosa.

Reacciones adversas: • • El más fuerte es la hipoglicemia. • En forma excepcional se puede presentar intolerancia gastrointestinal, reacciones cutáneas (rash, dermatitis), alteraciones hematológicas, trastornos hepáticos (ictericia colestásica). Contraindicaciones: • Insuficiencia hepatica, insuficiencia renal (creatinina>1,5 mg/dl), puesto que provocan hipoglicemias graves por aumento de la vida media. Alergia e hipersensibilidad a las sulfodrogas. Embarazo y lactancia. Interacciones: • Aumenta el efecto hipoglicemiante con: salicilatos, probenecid, IMAOs, cloranfenicol, insulina, fenilbutazona, antidepresivos, metformina, anti H2 y miconazol. • Se disminuye el efecto hipoglicemiante con: alcohol, ßbloqueantes, colestiramina, hidantoínas, tiazidas y rifampicina.

Cuidados de enfermería Vigilar signos y síntomas de hipoglicemia.

Fármaco/ Farmacocinética Presentación/ Dosis diaria Repaglinida. Vida media: 1hr aprox. Tabletas: 0,5 – 1,0 – Metabolismo: hepático. 2,0mg. Eliminación: biliar. Dosis: 1,5 a 12,0mg Nateglinida. Vida media: 1 hr. Aprox. Tabletas: 120mg. Metabolismo: hepático Dosis: 60 – 360mg. Eliminación: 83%renal, resto biliar.

Derivados de la Meglitidina Mecanismo de Acción Reacciones Adversas/ contraindicaciones/ Interacciones Al igual que las Los efectos colaterales • sulfonilureas promueven son muy escasos e la liberación de insulina, infrecuentes. La pero es estrictamente hipoglicemia es menos dependiente de la frecuente y de menor presencia de glucosa, ya intensidad. Pueden que en su ausencia no incrementar el peso de son capaces de actuar. los usuarios. No han sido aprobadas para su uso en el embarazo.

Cuidados de Enfemrería Vigilar signos y síntomas de hipoglicemia.

DROGAS INSULINO – SENSIBILIAZADORAS Biguanidas Fármaco/presentación/ Farmacocinética Mecanismo de Acción Reacciones Adversas/Contraindicaciones/ Dosis diaria Interacciones Metformina. Vida media: 2 – 4hrs. Es un Reacciones Adversas: Tabletas: 500, 850, Metabolismo: no sufre. antihiperglicemiante, • Trastornos digestivos, meteorismo, nauseas, 1000mg Eliminación: 90% pero no es vómitos y especialmente diarrea. Dosis: 500 – 2550mg. renal. Hipoglicemiantes, por • La diarrea puede presentarse incluso meses o años lo que no produce después de haberse iniciado el uso de metformina. hipoglicemia, sino que Suspender la droga durante 10 días y observar la reduce la hiperglicemia evolución antes de efectuar estudios digestivos. basal y postprandial del • Otros efectos adversos infrecuentes: alergias diabético. cutáneas, disminución de los niveles plasmáticos de vitamina B12 y acidosis láctica (muy infrecuente y debido a una mala indicación). Contraindicaciones: • En toda patología asociada a la diabetes que evoluciona con hipoxia tisular (insuficiencia pulmonar y/o cardiaca avanzada). • Insuficiencia renal (creatinina >1,5 mg/dl o VFG