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• Lina MAria Ramirez

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DEGENERACIÓN RETINIANA ASOCIADA A ENROFLOXACINA EN GATOS Resumen El objetivo de este estudio fue evaluar la posible relación entre la administración de enrofloxacina parenteral y el inicio de la degeneración aguda de la retina en gatos. Los animales estudiados incluyeron 17 gatos que recibieron enrofloxacina sistémica y desarrollaron degeneración retiniana poco después. Procedimientos En este estudio clínico retrospectivo, se identificaron gatos que recibieron enrofloxacina parenteral y desarrollaron ceguera aguda. Los parámetros registrados incluyeron raza, edad, sexo, dosis de enrofloxacina (dosis diaria y número de días administrados), afección médica para la que se había recetado el antibiótico, signos oftálmicos, resultados del examen y el resultado visual. Se obtuvieron fotografías de fondo de ojo en siete gatos, y se realizó electroretinografía en cinco gatos. La histopatología se realizó en dos ojos de un gato (caso 1) que recibió enrofloxacina 5 meses antes y desarrolló degeneración retiniana. Resultados Todos los gatos eran la raza doméstica de pelo corto; siete eran mujeres (una castrada) y diez eran hombres (siete castrados). Las edades oscilaron entre 3 y 16 años (media ± DE; 8,8 ± 4,6 años). Los trastornos médicos para los cuales se administró enrofloxacina variaron desde linfoma y pancreatitis hasta otitis y dermatitis, y ocho gatos tenían enfermedades urinarias. La dosis diaria y total de enrofloxacina y el número de días de administración también fueron muy variables. Los signos clínicos que presentaban con mayor frecuencia eran midriasis y ceguera aguda. Todos los gatos tenían degeneración retiniana difusa, como lo demuestra el aumento de la reflectividad tapetal y la atenuación vascular de la retina. La ausencia de respuestas electroretinográficas registrables sugirió enfermedad retiniana externa difusa y extensa. La visión regresó en algunos gatos, pero la degeneración retiniana persistió o incluso progresó. La histopatología de dos ojos reveló principalmente degeneración retiniana externa, con pérdida difusa de las capas externas nuclear y fotorreceptora, e hipertrofia y proliferación del epitelio pigmentario de la retina. Conclusión La enrofloxacina parenteral es potencialmente retinotóxica en algunos gatos, y puede provocar degeneración retiniana aguda y difusa. A menudo se produce ceguera, pero algunos gatos pueden recuperar la visión. Los profesionales deben cumplir con la recomendación actual de dosificación de enrofloxacina del fabricante (5 mg / kg cada 24 h) y continuar las observaciones clínicas de esta toxicidad del medicamento en gatos. Palabras clave: enrofloxacina, felino, degeneración retiniana INTRODUCCIÓN Las reacciones adversas a los medicamentos son poco frecuentes en la oftalmología de pequeños animales que ocurren con mayor frecuencia en el perro que en el gato. Estas reacciones van desde la simple molestia hasta los eventos que amenazan la vida. Los anestésicos tópicos se han asociado con desprendimiento del epitelio corneal, hiperemia conjuntival y blefaroespasmo1,2. Tanto la atropina tópica al 1% como los anestésicos tópicos disminuyen la formación de lágrimas3,4. La pilocarpina tópica causa hiperemia conjuntival y una ruptura de la barrera hematoencefálica. 5,6 Los corticosteroides tópicos 4 veces al día causan un aumento de la presión intraocular en Beagles con glaucoma primario de ángulo abierto en 2 semanas, 7 pero no alteran la presión intraocular en Beagles normales después de 6 meses de la administración del fármaco. Las sulfonamidas, especialmente la trimetoprima sulfadiazina, se han asociado con

una disminución de la formación de lágrimas según lo documentado por la prueba de lágrimas de Schirmer en el 63% de los perros, y el desarrollo de queratoconjuntivitis seca en 4 a 15% de los perros que reciben estos medicamentos. Las razas más pequeñas de perros tenían mayor riesgo9,10. Doberman Pinscher con cardiomiopatías tratadas con tocainida, un fármaco antiarrítmico oral, desarrolló edema corneal progresivo e irreversible. El disofenol, un antihelmíntico inyectable para la ancilostomiasis en cachorros, causó cataratas a 3 veces la dosis parenteral recomendada. Debido a que el perro a menudo se usa para probar la toxicidad de muchas drogas, se ha informado que varios agentes causan cambios en la retina y coriorretiniana. El etambutol, un agente antituberculoso, produce un cambio de color reversible del fondo tapetal canino. La difeniltiocarbazona intravenosa (diotizona) produce cambios tapetales y edema retiniano seguidos de cambios epiteliales del pigmento retiniano, desprendimientos de retina y ceguera. Hydroxypridinethione, un fármaco quelante de zinc, causa necrosis y edema tapetal, desprendimiento de retina y ceguera. La quinina produce vasoconstricción rápida de las arteriolas retinianas y palidez del disco óptico. Puede producirse atrofia del disco óptico y pérdida parcial de las células ganglionares de la retina. El antibiótico, azalida, provoca cambios de color tapetal e hinchazón, y la vacuolación de las células tapetal y las células ganglionares de la retina. Closantel, un antihelmíntico utilizado en rumiantes, causa hinchazón de la cabeza del nervio óptico con hemorragias papilares y peripapilares. La degeneración retiniana generalizada y la atrofia del nervio óptico finalmente ocurren. Las sobredosis de ivermectina en perros pueden provocar midriasis, temblores, fasciculaciones musculares, ataxia y estupor. Los cambios oftalmoscópicos incluyen papiledema y edema retiniano con pliegues. Pueden desarrollarse cambios pigmentarios en el fondo no tapetal. La pérdida de visión suele ser temporal con recuperación en 2 a 10 días. Los informes de reacciones adversas a medicamentos en el ojo de gato y las estructuras asociadas son poco frecuentes. La dexametasona tópica al 0.1% o la prednisolona al 1.0% durante 5-7 días puede aumentar la presión intraocular y producir cataratas corticales en gatos normales19,20. La fluoresceína intravenosa en un gato produce anafilaxia. La sialoadenomegalia transitoria aguda ocurrió en dos gatos después de la administración tópica de tropicamida. La combinación de metilnitrosourea y ketamina en gatos produjo una degeneración retiniana severa, caracterizada por fotorreceptores y pérdida nuclear externa 5 días después de la administración del fármaco. La asociación de enrofloxacina, degeneración retiniana y ceguera en gatos se observó por primera vez en un estudio retrospectivo de 26 gatos con degeneración retiniana difusa atribuida a varias causas. Cinco de estos 26 gatos recibieron enrofloxacina oral, cuatro gatos recibieron amoxicilina y dos gatos prednisolona. En este informe, la degeneración retiniana difusa se asocia con la administración parenteral de enrofloxacina en 17 gatos. MATERIALES Y MÉTODOS Los registros médicos de todos los gatos con ceguera y / o retina la degeneración que recibió enrofloxacina parenteral entre el 1 de enero de 1994 y el 1 de septiembre de 2000 se incluyó en este estudio del Servicio de Oftalmología Comparada, Veterinary Medical Teaching Hospital, Universidad de Florida, Gainesville, Florida; el Servicio de Oftalmología, el Animal Medical Center, Nueva York, NY; y All Animal Eye Clinic, Cincinnati, OH. Se excluyeron los gatos que desarrollaron degeneración retiniana secundaria a otras enfermedades oftálmicas (glaucoma, desprendimiento de retina y coriorretinitis) y de enfermedades sistémicas, incluida la

hipertensión. Los exámenes oftalmológicos completos realizados en todos los gatos incluyeron tonometría de aplanamiento, biomicroscopía con lámpara de hendidura y oftalmoscopia indirecta. La fotografía del fondo se realizó utilizando la cámara de fondo RC-2 y / o Genesis Kowa (Kowa Optimed, Torrance, CA). La electroretinografía (retinografía, Norwalk, CT) se realizó con los gatos bajo anestesia general. Se identificaron y revisaron los registros médicos de 17 gatos, y se obtuvo la siguiente información: raza, edad, sexo, dosis de enrofloxacina (dosis diaria por kg y número de días administrados), afección médica sistémica, signos oftálmicos, resultados del examen oftalmoscópico y el estado final de la visión (basado en la amenaza y las observaciones de los propietarios). Como los gatos tenían enfermedades sistémicas, también se evaluaron los resultados de los exámenes físicos, los resultados de laboratorio clínico y la radiología. Se obtuvieron fotografías de fondo de ojo en seis gatos, y un gato adicional tenía cuatro juegos de fotografías de fondo de serie durante 8 meses de monitoreo. La electroretinografía clínica se realizó en cinco animales (dos veces en un gato). Un gato murió de linfoma, y las secciones de 6 µ se evaluaron histológicamente después del procesamiento de rutina y la tinción con hematoxilina y eosina (H y E) y ácido periódico Schiff (PAS) RESULTADOS La información de los registros médicos de los 17 gatos se resume en la Tabla 1. Todos los gatos eran de la raza doméstica de pelo corto. Las edades oscilaron entre 3 y 16 años con una media ± DE de 8,8 ± 4,6 años. Hubo siete hembras (una esterilizada) y 10 machos (tres intactos y siete castrados). Las condiciones médicas sistémicas para las cuales se administró enrofloxacina fueron bastante variables e incluyeron linfoma, pancreatitis, otitis, dermatitis, obstrucción intestinal posoperatoria, derrame pleural y enfermedad del tracto urinario (ocho gatos). Un gato tuvo dos convulsiones; uno ocurrió durante la recuperación de la anestesia general y una biopsia de piel, y el otro ocurrió mientras el gato estaba en casa. Ambas convulsiones ocurrieron mientras el gato estaba en enrofloxacina sistémica (10 mg / kg). Las anomalías oftálmicas de presentación más comunes incluyeron midriasis, reflejo de amenaza ausente y reflejos de luz pupilares variables pero lentos e incompletos. El propietario observó a menudo la ceguera aguda y en algunos animales se observó un comportamiento anormal (confusión, colisión con objetos). Las anormalidades oftalmoscópicas generalmente se limitaron al fondo ocular e incluyeron una mayor reflectividad tapetal, atenuación del diámetro y pérdida de los vasos sanguíneos de la retina (Figs. 1 y 2). Estos cambios parecieron desarrollarse rápidamente y pudieron observarse unos pocos días después de la administración de enrofloxacina. Óxido ocasional a dorado, las manchas se dispersaron por todo el fondo tapetal y se observaron cambios pigmentarios variables en el fondo no tapetal (Figs. 3A y B) Un gato (caso 7) fue examinado y fotografiado comenzando 6 días después de recibir solo 3 días de entrofloxacina oral (4 mg / kg por la mañana y 10 mg / kg por la noche). Este gato fue monitoreado posteriormente durante 8 meses (3, 15, 31 y 228 días después de la administración de enrofloxacina). Los cambios tapetales iniciales consistieron en un aumento sutil de la reflectividad y una granularidad aumentada que progresó gradualmente a un marcado aumento de la reflectividad tapetal que señala una degeneración retiniana difusa y avanzada (Figs. 4A, B y C). Vascular retiniana la atenuación (diámetro o calibre) progresó a una pérdida casi completa de las arteriolas y vénulas retinianas. Los cambios pigmentarios en el fondo no tapetal consistieron en pérdida focal de pigmento y aumento de la pigmentación. Los cambios en el disco óptico incluyeron una disminución progresiva del tamaño del nervio, la palidez de la superficie del nervio y el desarrollo de un "halo" peripapilar granular alrededor del disco.

En algunos gatos, el óxido en las manchas de color dorado se dispersó por todo el fondo tapetal y se observó mejor cuando la iluminación del fondo ocular se redujo durante la oftalmoscopia indirecta. Finalmente, estos puntos se fusionaron y desaparecieron a medida que aumentaba la reflectividad tapetal. La electrorretinografía en cinco gatos no demostró respuestas observables. En un gato probado dos veces (8 y 16 días después de la administración de enrofloxacina), no se registraron respuestas observables en ninguno de los electrorretinogramas. La dosis diaria y total de enrofloxacina que recibieron estos gatos fue bastante variable, y osciló entre un mínimo de 4.6 mg / kg VO administrado una vez al día a 27 mg / kg VO administrado dos veces al día. Las dosis aparecieron generalmente dentro de la dosis recomendada de 11 mg / kg Q 24 h. El inicio de midriasis y ceguera, según lo detectado por el propietario, también fue variable, pero fue entre 2 y 3 días y 12 semanas o más después de la administración del medicamento. Muchos dueños de gatos notaron midriasis inicialmente, antes de comprobar que la ceguera también estaba presente. La recuperación de la visión fue variable y más difícil de evaluar. Muchos gatos mostraron reflejos de amenaza positivos, a pesar de que la midriasis estaba presente y la degeneración retiniana difusa. La posibilidad de retorno de la visión parecía mayor en los gatos en los que se detuvo la enrofloxacina tan pronto como se observó midriasis y ceguera. Sin embargo, los signos oftalmoscópicos de degeneración retiniana pueden progresar durante varios meses, como se observó en el caso 7. Ambos ojos de un gato ciego (caso 1) que recibió enrofloxacina (4,4 mg / kg IV dos veces al día durante 6 días) 5 meses antes de que el gato muriera de linfoma sistémico fueron examinados histológicamente. Las lesiones notables se limitaron a la retina e incluyeron degeneración retiniana difusa, que afecta principalmente a las capas nuclear y fotorreceptora externas (Figs. 6A, B y C). Tanto la retina periférica como la central se vieron afectadas. Hubo áreas focales de hipertrofia y proliferación del epitelio de los pigmenos de la retina. Las capas internas de la retina se conservaron hasta cierto punto y aún son reconocibles. DISCUSIÓN Las degeneraciones retinianas aparecen clínicamente con poca frecuencia en gatos. En Estados Unidos, la raza siamesa parece estar predispuesta.24 A diferencia del perro, las degeneraciones retinianas progresivas heredadas solo se han documentado y caracterizado en la raza abisinia25. Se ha informado que dos medicamentos causan degeneraciones retinianas en los gatos. La combinación de metilnitrosourea e hidrocloruro de ketamina indujo la degeneración de la retina en los gatos, y histológicamente las capas externas nuclear y fotorreceptora fueron las más afectadas. El difosfato de cloroquina (1.5–6.0 mg / kg al día) en gatos produce una retinopatía caracterizada oftalmoscópicamente por un aumento de la pigmentación del fondo ocular (retina de sal y pimienta) dentro de 4 a 7 semanas, e histológicamente por el agrandamiento del epitelio pigmentario de la retina lleno de PAS material granular positivo.26 Se sospecha degeneración retiniana adquirida repentina (ADRS), pero no se ha documentado en gatos hasta la fecha. Los informes de toxicidad para la fluoroquinolona y los agentes antimicrobianos clásicos de quinolona en el hombre parecen estar relacionados principalmente con el sistema nervioso central y se caracterizan por convulsiones, movimientos involuntarios (temblor, mioclono y actividad similar a la corea) y alucinaciones visuales.27 Se han reproducido efectos similares en el SNC. en roedores28,29. Los estudios toxicológicos de fluoroquinolona y quinolona en oftalmología se han concentrado en las vías de administración tópica e intraocular, la última vía para la panftalmitis. La toxicidad retiniana después de la ofloxacina tópica y oral se ha estudiado en conejos, principalmente para determinar los niveles acuosos y vítreos. La oftalmoscopia en serie y la electroretinografía no detectaron toxicidad. En otro estudio, las inyecciones

intravítreas de ofloxacina incorporada a liposomas y libres de conejos produjeron daño retiniano significativo a los niveles de 500 y 1000 µg con la capa de fotorreceptores principalmente afectada. En un estudio en conejos que recibieron inyecciones intravítreas de ciprofloxacina (100, 250, 500, 1000 y 2000 µg), se produjo una reducción significativa en los electroretinogramas dentro del grupo de dosis más alta, y la retina central demostró cambios pigmentarios. En este estudio, la administración de enrofloxacina fue seguida por ceguera aguda y degeneración de la retina en algunos gatos solo unos días después del comienzo de la administración del medicamento. La edad, el sexo y la condición médica de los gatos no parecían relacionados con la toxicidad del medicamento. Las dosis diarias de enrofloxacina variaron desde un mínimo de 4.6 mg / kg PO una vez al día hasta 27 mg / kg PO dos veces al día. El número de días que se administró enrofloxacina también fue muy variable y varió de 4 a 73 días. En algunos gatos, la posible asociación de la administración de enrofloxacina a la degeneración aguda de la retina provocó la interrupción de la terapia con antibióticos o el cambio a otro antibiótico; Estos gatos parecían recuperar algo de visión. En otros gatos, no se reconoció tal asociación entre antibiótico y ceguera, y el curso de tiempo prescrito de la terapia continuó. Según este estudio, la reacción retiniana adversa de los gatos al enrofloxacino parece rara e idiosincrásica, pero indica la predilección potencial del fármaco por los tejidos retinianos externos del gato (probablemente la capa fotorreceptora inicialmente). Se deben realizar estudios experimentales adicionales en gatos para evaluar aún más la posible toxicidad retiniana de la enrofloxacina sistémica. El fabricante ha reducido recientemente la dosis recomendada para gatos de 11 mg / kg PO cada 24 ha 5 mg / kg PO cada 24 h. Por lo tanto, la dosis de enrofloxacina para el perro (11 mg / kg q 24 ho 2.5–20 mg / kg PO o SC q 24 ho q 12 h33) ahora es significativamente diferente de la del gato. Si se usan dosis de enrofloxacina superiores a las recomendadas por el fabricante de 5 mg / kg cada 24 h en gatos, se recomienda la oftalmoscopia periódica. El inicio de midriasis y ceguera debe causar el cese inmediato de la enrofloxacina parenteral.

Acetaminofeno Toxicidad en gatos y perros

RESUMEN: La toxicidad del acetaminofeno continúa ocurriendo en pacientes veterinarios. Los perros son más propensos a la necrosis hepática que ocurre con dicha toxicidad, mientras que los gatos son más propensos a la metahemoglobinemia y a la anemia de Heinz. El objetivo principal del tratamiento es disminuir la formación del intermedio reactivo N-acetil-parabencequinoneimina. Además de revisar la toxicidad del acetaminofeno, este artículo proporciona información sobre el mecanismo para el desarrollo de la necrosis hepática y la metahemoglobina y analiza los cambios postmortem, los regímenes de tratamiento y las diferencias en la toxicidad entre gatos y perros.

El acetaminofeno es un analgésico no narcótico y antipirético ampliamente aceptado en la medicina humana. Este agente ha reemplazado en gran medida a los salicilatos debido al riesgo reducido de ulceración gástrica e inhibición de la adhesión o agregación plaquetaria. Sin embargo, aunque se considera seguro en humanos, el paracetamol puede ser tóxico y a menudo es mortal en animales pequeños.1 Según los datos experimentales y los informes de casos, los gatos pueden envenenarse con tan solo 10 mg de acetaminofeno / kg.2 El acetaminofeno se considera tóxico en perros a dosis entre 150 mg / kg y 200 mg / kg, y los perros generalmente muestran signos clínicos después de dosis orales de 200 mg / kg o más.3 Aunque se reconoce más fácilmente por el nombre comercial de Tylenol® (McNeil Consumer Health Care, Fort Washington, PA), el acetaminofeno es el ingrediente principal de la mayoría de los analgésicos y remedios para el resfriado sin aspirina. La fenacetina es otra fuente de acetaminofén. En individuos sanos, del 75% al 80% de la fenacetina administrada se metaboliza rápidamente a acetaminofén. La fenacetina se puede formular sola o en forma de tabletas de aspirina, fenacetina y cafeína. En Gran Bretaña, el paracetamol se conoce como paracetamol.1 El Centro de Control de Envenenamiento de la Sociedad Estadounidense para la Prevención de la Crueldad contra los Animales indica que desde 1992 hasta 1997 su centro de control de envenenamiento recibió 232 llamadas sobre gatos y 1232 llamadas sobre perros que ingirieron acetaminofeno o algún tipo de sustancia que contiene acetaminofeno. En el 95% de los casos, los propietarios dieron intencionalmente el acetaminofén a sus mascotas. La toxicosis en los gatos suele ser el resultado de la administración por parte del propietario para el alivio del dolor, la fiebre y las dolencias inespecíficas3; los perros, sin embargo, ingieren más a menudo accidentalmente tabletas que no se almacenan adecuadamente.3 En estos casos, se absorben dosis mucho mayores, hasta 15 a 20 tabletas (7500 a 10,000 mg). METABOLISMO Y MECANISMO DE TOXICOSIS Los perros pueden tolerar hasta 15 mg de acetaminofén / kg tres veces al día1; Sin embargo, los gatos son extremadamente sensibles al acetaminofeno, incluso a dosis que podrían considerarse seguras para la analgesia. La diferencia en toxicosis entre estas dos especies está relacionada con la diferencia en el metabolismo. El acetaminofeno se metaboliza principalmente en el hígado a través de tres vías competidoras (Figura 1). El acetaminofeno se conjuga con un compuesto de sulfato de fenol sulfotransferasa o con un compuesto de glucurónido de uridina difosfato (UDP) –glucuronosiltransferasa; Además, puede transformarse y oxidarse mediante el proceso oxidativo del citocromo P-450 que convierte el acetaminofén en un intermediario reactivo electrofílico conocido como N-

acetil-para-benzequinoneimina (NAPQI) .4 Los efectos tóxicos del acetaminofeno están relacionados con la formación de NAPQI.1–5 La cantidad de acetaminofeno transformada por el proceso oxidativo del citocromo P-450 es inicialmente mínima. Los metabolitos de la conjugación de glucurónido y sulfato no son tóxicos y se excretan fácilmente en la bilis y la orina junto con otros metabolitos menores y una pequeña cantidad de acetaminofeno no transformado. El glutatión reducido generalmente se conjuga con el metabolito reactivo, NAPQI, que se convierte en un producto no tóxico de cisteína y ácido mercaptúrico que puede excretarse en la orina6 (Figura 1). La conjugación de glutatión con NAPQI puede ser protectora a dosis bajas de acetaminofeno; sin embargo, una mayor exposición puede agotar las reservas de glutatión y facilitar la acumulación del metabolito tóxico4,6. Algunos factores importantes juegan un papel en la toxicidad del acetaminofén. El acetaminofeno satura las vías de conjugación de sulfato y glucurónido, prolongando así la vida media del acetaminofeno y dando como resultado concentraciones altas continuas durante períodos más largos. Cuando estas vías se saturan, aumenta la cantidad de NAPQI. En perros, la vida media del acetaminofén es de 1.2 horas a una dosis de 200 mg / kg, pero aumenta a 3.5 horas a una dosis de 500 mg / kg.4 El metabolito principal en la orina del perro es el conjugado de glucurónido (75%), seguido por el conjugado de sulfato (10% a 20%) y el conjugado de cisteína (5%) .4 En gatos, la vida media del acetaminofén es de 0.6 horas a una dosis de 20 mg / kg, pero aumenta a 2.4 horas a una dosis de 60 mg / kg.4 El metabolito principal del acetaminofeno a dosis de 20 mg / kg en gatos es el conjugado de sulfato (90%), seguido del conjugado de cisteína (5%) y el conjugado de glucurónido (1%). 4 Aunque La principal vía para la conjugación de acetaminofén en los gatos es a través de la unión de sulfato, el sulfato está limitado en los gatos. Los gatos también tienen una actividad UDP-glucuronosiltransferasa más baja en el hígado; por lo tanto, el glucurónido está menos disponible para la conjugación.4 La deficiencia en la actividad UDP-glucuronosiltransferasa dirigida por el acetaminofén, junto con la capacidad limitada para la conjugación con sulfato, causa una vida media prolongada del acetaminofeno en los gatos a dosis mucho más bajas que en los perros.7, 8 En comparación con los perros, los gatos tienen una capacidad limitada (1 ⁄10) para eliminar el acetaminofén.4 Esta limitación da como resultado una formación significativa del metabolito altamente reactivo NAPQI. Estudios recientes han aislado el defecto genético en gatos que produce un pseudogen no funcional a UDP - glucuronosiltransferasa. Otro factor importante en la toxicosis por acetaminofén es que, junto con los aumentos en el citocromo P-450 oxidación, el uso de glutatión reducido se eleva a la punto en el cual las tiendas celulares se agotan. El glutatión reducido es el principal reductor endógeno agente y defensa contra xenobióticos electrofílicos. Cuando NAPQI ya no puede ser inactivado por el hígado, queda libre para reaccionar con las proteínas hepáticas mediante enlaces covalentes.9 Esto da como resultado daño hepatocelular, que a menudo es una secuela de la toxicosis por acetaminofén. El agotamiento de las reservas protectoras de glutatión en los eritrocitos también predispone a estas células al estrés oxidativo. inducido por NAPQI.9 Este estrés resulta en metahemoglobinemia y anemia de Heinz-cuerpo, lo que conduce a la privación de oxígeno en los tejidos y los signos clínicos de shock (taquicardia, disminución de la presión arterial y mala perfusión). EFECTOS TÓXICOS DEL ACETAMINÓFENO

A dosis tóxicas, el acetaminofeno a menudo causa necrosis hepática, especialmente en perros. La metahemoglobinemia y la anemia de cuerpo de Heinz son más comunes en los gatos, pero también pueden ocurrir en los perros. Necrosis hepática Los estudios han demostrado una correlación directa entre el grado de unión covalente a las proteínas hepáticas, la tasa de agotamiento del glutatión hepático y la susceptibilidad de una especie a la hepatotoxicidad10–12.

El mecanismo exacto de la necrosis hepática continúa siendo debatido. Los estudios han demostrado que altas dosis de acetaminofeno causan cambios morfológicos en las mitocondrias. La disfunción mitocondrial ocurre temprano en el curso de la hepatotoxicidad por acetaminofén y es causada por una inhibición de la respiración mitocondrial apenas 1 hora después de la ingestión y mucho antes de que ocurra una toxicidad manifiesta. Los cambios morfológicos observados en las mitocondrias, como hinchazón y agrandamiento, también ocurren temprano.

Una hipótesis sostiene que, al unirse covalentemente a proteínas críticas en las mitocondrias, NAPQI desencadena la interrupción de una función o vía celular crítica. Esta alteración da como resultado cambios morfológicos e inhibición de la respiración mitocondrial y, a su vez, conduce a la muerte celular y la necrosis.11 Un estudio aisló una proteína mitocondrial que se unió a NAPQI 0,5 horas después de que se administrara una dosis tóxica de acetaminofén. La proteína parece ser la glutamina deshidrogenasa, una enzima clave en el metabolismo del carbono y el nitrógeno. Si esta unión afecta el metabolismo de nitrógeno-carbono en la célula y si dicha unión es importante en la toxicidad del acetaminofeno es una pregunta clave que aún no se ha respondido12.

Otra teoría propuesta para el mecanismo de hepatotoxicidad es el estrés oxidativo. NAPQI agota la célula de glutatión, que normalmente protege contra el estrés oxidativo.

El estrés oxidativo generalmente se asocia con la producción de especies reactivas de oxígeno (es decir, peróxido de hidrógeno, anión superóxido y el radical hidroxilo altamente reactivo), lo que puede conducir a la oxidación de glutatión, peroxidación de lípidos, daño en el ADN y oxidación de proteínas.13 Se ha sugerido que la administración de agentes antioxidantes puede prevenir la toxicidad del acetaminofeno. Sin embargo, los estudios in vivo del estrés oxidativo y la hepatotoxicidad no son concluyentes y contradictorios.

El aumento de los niveles de calcio citosólico también se ha implicado en la muerte celular. Sin embargo, el aumento en los niveles de calcio se quedó atrás de la lesión celular. El calcio puede exacerbar el problema del daño hepático como una causa secundaria en lugar de una causa inicial de lesión celular.14,15

Estudios recientes han examinado el papel de los leucocitos en la necrosis hepática relacionada con el paracetamol. Los efectos del factor de necrosis tumoral en los neutrófilos son el taponamiento vascular y la inducción de macrófagos, y se ha concluido que estos efectos juegan un papel en la progresión del daño hepático pero no son la causa incitante. La metahemoglobinemia y la formación del cuerpo de Heinz La metahemoglobinemia es una secuela común de la toxicidad del acetaminofeno. La formación de metahemoglobina es la primera manifestación de estrés oxidativo en los eritrocitos. El glutatión es un antioxidante esencial en los eritrocitos y protege contra la metahemoglobinemia.2 Las dosis aumentadas de acetaminofeno conducen al agotamiento del glutatión, dejando a los eritrocitos desprotegidos de los efectos oxidantes de NAPQI.2 Los gatos son más propensos a la oxidación que los perros porque la hemoglobina felina tiene ocho reactivos grupos sulfa hidroxilo, mientras que la hemoglobina canina tiene solo cuatro.2,17 Por lo tanto, la metahemoglobinemia se asocia más comúnmente con la toxicidad del acetaminofeno en gatos que en perros.

A medida que disminuyen los niveles de glutatión, la metahemoglobina se forma a partir de la hemoglobina mediante la oxidación del hierro del estado ferroso al férrico. La metahemoglobinemia ocurre cuando la tasa de formación de metahemoglobina excede la capacidad del sistema reductasa para mantener la metahemoglobina en el estado reducido. La metahemoglobina es incapaz de transportar oxígeno y empuja la curva de oxihemoglobina hacia la izquierda, lo que dificulta la descarga de oxígeno a los tejidos. Esto da como resultado los signos clínicos asociados con la hipoxia tisular18. La metahemoglobina se puede medir mediante un co-oxímetro o en un hospital humano local.

Normalmente se encuentra una pequeña cantidad de metahemoglobina (0.5% a 3.0% de la hemoglobina total) en sangre.3 Los signos clínicos comienzan a aparecer tan pronto como la hemoglobina comprende 20% de metahemoglobina.3 Coma y muerte se han observado cuando el porcentaje de metahemoglobina excede el 80% de la hemoglobina total.3

La formación de cuerpos de Heinz ocurre como una complicación de la toxicidad del acetaminofén. La formación de metahemoglobina puede conducir a la desnaturalización de la hemoglobina como resultado del agotamiento del sistema de metahemoglobina reductasa.2 Los cuerpos de Heinz se forman a partir de la precipitación de la hemoglobina dañada en los eritrocitos. La presencia de cuerpos de Heinz conduce a un aumento de la fragilidad osmótica de los eritrocitos, la hemólisis de los eritrocitos y la anemia.17 SIGNOS CLÍNICOS DE TOXICIDAD POR ACETAMINOFÉN Metahemoglobinemia

1. 0 a 24 horas: Chocolate Café / membranas mucosas / Taquicardia / Disnea / Cianosis / Depresión Vómitos 2. 12 a 24 horas: Edema de cara, cuello y extremidades / Edema conjuntival / Hipotermia / Ataxia / Coma Insuficiencia hepática 1. Abdomen doloroso / Elevación de las enzimas hepáticas / Hipoproteinemia / Icterus / Hipoglucemia / Coagulopatía / Encefalopatía SEÑALES CLÍNICAS Y HALLAZGOS DE LABORATORIO Se pueden ver signos de toxicidad (ver Signos clínicos de toxicidad por acetaminofén) apenas 1 a 4 horas después de la ingestión del fármaco, pero generalmente ocurren dentro de 6 a 24 horas.3 En los gatos, los signos clínicos incluyen membranas mucosas de color marrón chocolate (Figura 2A), que es típico de la metahemoglobinemia2; cianosis de la mucosa bucal (Figura 2B); disnea y taquicardia. Estos signos son causados por hipoxia tisular y algunas veces pueden estar asociados con vómitos. El edema de la cara, el cuello y las extremidades (Figuras 2C, 2D y 2E) también se informa con frecuencia de 12 a 48 horas después de una sobredosis de acetaminofén. Depresión; hipotermia; ataxia; edema conjuntival; y pupilas dilatadas, que no responden, ocasionalmente se informan. Los signos menos frecuentes incluyen hiperesalivación, hiperestesia y convulsiones. El coma indica un mal pronóstico.

En los perros, el envenenamiento por acetaminofén causa tanto metahemoglobinemia como necrosis hepática. Con una dosis única de 200 mg / kg, los signos clínicos son similares a los descritos en los gatos.3 La intensidad y la duración de los síntomas están relacionadas con el porcentaje de metahemoglobina en la sangre. La hemoglobinuria también puede observarse en animales con niveles de metahemoglobina superiores al 20% .3 A niveles más altos de metahemoglobina, vómitos y edema de la cara, las patas y las extremidades anteriores.

En los perros, los signos asociados con la necrosis hepática centrolobulillar se observan con mayor frecuencia, por lo general dentro de las 24 a 36 horas posteriores a la sobredosis de acetaminofén. Icterus, si se observa, generalmente aparece en una fase secundaria 24 a 48 horas después de la administración de acetaminofén y puede ser el resultado de necrosis hepática, hemólisis intravascular o ambas.3 Los signos de necrosis hepática generalmente se observan 24 a 48 horas después de la ingestión de una dosis tóxica de acetaminofeno. Los primeros signos de hepatopatía pueden ser un abdomen doloroso y niveles elevados de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. A medida que progresa la necrosis, se produce hipoglucemia, ictericia, hepatoencefalopatía, trastornos de la coagulación y muerte. CAMBIOS POSTMORTEM Las lesiones hepáticas microscópicas son más graves en perros que en gatos. Los hígados de los perros con toxicosis por acetaminofeno muestran necrosis centrilobular difusa y

congestión, degeneración hidrópica y estasis biliar. Un estudio informó la presencia de moldes tubulares proteicos, congestión renal y nefrosis en perros. La necrosis centrolobulillar difusa no suele observarse en los gatos, pero se producen cambios degenerativos hepáticos periféricos. Se observa pericholangitis, infiltrados de células mononucleares, proliferación moderada de las vías biliares, estasis biliar y hepatocitos vacuolados. Las lesiones renales son poco frecuentes en los gatos.6 Una teoría sobre la falta de necrosis hepática en gatos con toxicosis por acetaminofén es que mueren de hipoxia secundaria a metahemoglobinemia a dosis demasiado bajas para producir necrosis hepática. TRATAMIENTO Los objetivos del tratamiento (ver Tratamiento para la toxicosis por acetaminofén) generalmente son disminuir la absorción de acetaminofén desde el tracto gastrointestinal, acelerar la eliminación del acetaminofeno sin cambios, limitar la formación de NAPQI y brindar atención de apoyo para corregir la deshidratación y las anormalidades ácido-base y electrolíticas; El tratamiento específico tiene como objetivo restaurar las reservas de glutatión, eliminar la metahemoglobina y mejorar el suministro de oxígeno a los tejidos19,20.

En la presentación, el animal debe recibir oxígeno mental flexible. El manejo debe mantenerse al mínimo para reducir el estrés del animal. La terapia con líquidos intravenosos debe iniciarse para promover la diuresis para la eliminación de la toxina. Los pacientes hipovolémicos pueden beneficiarse de una carga sustancial de líquidos.

Si se presenta un animal inmediatamente después de ingerir paracetamol, se puede inducir el vómito. La introducción de un tubo estomacal y lavado gástrico también puede ser útil. Sin embargo, debido a que el acetaminofeno se absorbe rápidamente, el lavado gástrico puede no ser beneficioso durante más de unas pocas horas después de la exposición.20 Además, el procedimiento puede ser demasiado estresante para un paciente hipóxico gravemente comprometido.

Aunque estos pacientes requieren reemplazo de glutatión, se descubrió que la provisión de glutatión exógeno es ineficaz porque el glutatión normalmente se sintetiza in situ y no penetra eficazmente en las células intactas. Por lo tanto, se debe prestar atención a la administración de precursores de glutatión que ingresan fácilmente en las células y facilitan una mayor tasa de síntesis de glutatión in vivo.

El glutatión requiere tres aminoácidos para su síntesis: cisteína, glutamina y glicina. Debido a que muchas vías metabólicas producen fácilmente glutamina y glicina, la atención se ha centrado en proporcionar cisteína al paciente.1 La N-acetilcisteína se hidroliza rápidamente a

cisteína in vivo y funciona al proporcionar cisteína disponible para el aumento de la síntesis de glutatión. Además, la investigación ha demostrado que la N-acetilcisteína interactúa directamente con el metabolito reactivo del acetaminofeno para formar un conjugado de acetilcisteína no tóxico.1 Sin embargo, se cree que la repleción de cisteína juega un papel menor en la terapia. La acumulación de reservas de glutatión permite que el NAPQI se convierta en un metabolito no tóxico, protegiendo así al paciente de la producción continua de metahemoglobina y la necrosis hepática1,2.

También se ha demostrado que la N-acetilcisteína aumenta las concentraciones de sulfato sérico libre en ratas con toxicosis por acetaminofén21; esto permite más sustrato para la vía de conjugación de sulfato y puede ser especialmente útil en gatos debido a su capacidad limitada para la conjugación de sulfato. La N-acetilcisteína se administra de la siguiente manera: 23% de N-acetilcisteína y 5% de dextrosa se diluyen en agua para obtener una solución al 3%. Se administra una dosis de carga de 140 mg de N-acetilcisteína / kg a través de un catéter intravenoso periférico durante 1 hora utilizando un filtro milipore en línea de 0,2 micras22,23; Luego se administra una dosis de 70 mg / kg por vía intravenosa u oral cada 6 horas durante siete tratamientos1,2. TRATAMIENTO PARA LA TOXICOSIS POR ACETAMINOFÉN   

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Proporcionar oxígeno suplementario. Minimiza el manejo. Administre varios fluidos, drogas y agentes de apoyo: - Fluidos intravenosos (para mantener la presión arterial media por encima de 80 mm Hg y para promover la diuresis) - N-acetilcisteína: dosis de carga de 140 mg / kg por vía intravenosa, luego 70 mg / kg por vía intravenosa u oral cada 6 horas por siete tratamientos más - Cimetidina: 5 mg / kg por vía intravenosa tres veces al día - Vitamina C: 30 g / kg por vía intravenosa cuatro veces al día Controle la insuficiencia hepática y trátelo según sea necesario. - Lactulosa: 1 a 3 ml / kg por vía oral, cuatro a seis veces al día. - Neomicina / metronidazol: 15 mg de neomicina / kg como enema cuatro veces al día o 10 a 20 mg / kg por vía oral cuatro veces al día; 20 mg de metronidazol / kg por vía oral tres veces al día o 10 mg / kg por vía intravenosa tres veces al día Controle la coagulopatía y trátelo según sea necesario. - Plasma fresco congelado: 10 ml / kg por vía intravenosa - Glucosa: 0.5 a 1 ml / kg 50% de dextrosa por vía intravenosa como necesario para mantener la glucosa en sangre por debajo de 40 mg / dl, luego 2.5% a 5% de dextrosa agregada a fluidos intravenosos - Vitamina K: 2,4 mg / kg por vía subcutánea dos o tres veces diario - Productos sanguíneos: según sea necesario

El tratamiento con N-acetilcisteína parece ser menos eficaz cuando se inicia más de 8 horas después de la ingestión de acetaminofén20 pero aún puede ser algo eficaz 36 a 80 horas

después de la ingestión.20 Los estudios han demostrado que el tratamiento con Nacetilcisteína previno la hepatotoxicidad en humanos que se presentaron dentro de 8 horas de ingestión de acetaminofeno (independientemente de la dosis). Cuando se inició la terapia con N-acetilcisteína dentro de las 10 horas posteriores a la exposición, se produjo hepatotoxicidad en el 26% de los casos; Se produjo hepatotoxicidad en el 41% de los pacientes tratados de 10 a 24 horas después de la ingestión.20

La N-acetilcisteína también puede ser útil para disminuir la formación de metahemoglobina en los eritrocitos debido a su capacidad para formar glutatión. Se sabe que el glutatión reduce directamente la metahemoglobina endógena 22 y la N-acetilcisteína también puede reducir la metahemoglobina al alterar el metabolismo del fármaco. Al formar glutatión, la Nacetilcisteína puede favorecer la formación de intermedios no tóxicos en lugar de reactivos; También puede actuar como un agente reductor para radicales libres intermedios. En resumen, la N-acetilcisteína puede ser beneficiosa para reducir la formación de metahemoglobina al causar la reducción directa de la molécula hem, la derivación metabólica de los agentes xenobióticos a las vías metabólicas en las que no se forma un agente oxidativo y la reducción del agente oxidante en sí.

El uso de carbón activado es controvertido. Se une con acetaminofeno pero, cuando se administra por vía oral, también se une con N acetilcisteína, inhibiendo así los efectos de la Nacetilcisteína. En perros y gatos deprimidos y con vómitos, la administración de carbón activado puede exacerbar los vómitos y provocar la aspiración.20

En humanos, la hemodiálisis eliminó aproximadamente el 10% de una dosis ingerida de acetaminofén, pero no se demostró que cambie el resultado clínico y no se recomendó.20 La diálisis peritoneal también es poco probable que cambie el resultado para perros o gatos.

Se ha sugerido la cimetidina para el tratamiento de la sobredosis de acetaminofén debido a su capacidad para inhibir la oxidación del citocromo P-450 y, por lo tanto, la formación de NAPQI. Se cree que la cimetidina disminuye la hepatotoxicidad y puede ser una terapia aditiva a la nacetilcisteína. 24 Aunque algunos estudios han demostrado una disminución de la oxidación con cimetidina, otros no han mostrado ningún efecto.25 Debido al mecanismo de acción, la cimetidina necesitaría administrarse muy temprano en el curso de la toxicidad para que sea efectiva. Incluso con grandes dosis de cimetidina, no se produce una inhibición completa del sistema del citocromo P-45024; por lo tanto, solo debe usarse como un complemento de la terapia. La dosis recomendada es de 5 mg / kg administrada por vía intravenosa cada 8 horas. La vitamina C puede usarse en el tratamiento de la toxicidad del acetaminofeno debido a sus propiedades antioxidantes. 2 Se usa para aliviar la metahemoglobinemia y puede complementar el mecanismo de protección endógeno del glutatión para prevenir la unión covalente de los metabolitos reactivos del acetaminofeno.1 La dosis recomendada es de 30 mg / kg administrada por vía intravenosa cuatro veces al día.2

Las transfusiones de sangre deben administrarse según sea necesario para la anemia, y es posible que sea necesario modificar las pautas para la transfusión de sangre. Se debe verificar si hay signos de hipoxemia en lugar de monitorear el hematocrito porque el hematocrito no es un reflejo verdadero de la capacidad de transporte de oxígeno en presencia de metahemoglobinemia.

El tratamiento para la coagulopatía en la insuficiencia hepática puede ser complejo. El tratamiento para este trastorno se discute brevemente en Tratamiento para la toxicosis por acetaminofén, y se remite a los lectores a otras fuentes para obtener más información. 25,26

La infección secundaria a la translocación bacteriana gastrointestinal también puede ocurrir en la insuficiencia hepática porque el hígado tiene una capacidad reducida para eliminar las bacterias translocadas. Dos estudios controlados en humanos han demostrado un beneficio de los antibióticos profilácticos en la hepatitis fulminante. 25 Se pueden administrar antibióticos de amplio espectro como cefazolina o ampicilina (20 mg / kg administrados por vía intravenosa cada 8 horas).

La lactulosa (1 a 3 ml / kg cada 4 a 6 horas administrada por vía intravenosa o mediante un enema) también se puede utilizar para el tratamiento de la hepatoencefalopatía. de las reservas de glucógeno. Los niveles séricos de glucosa deben controlarse regularmente y la glucosa intravenosa debe proporcionarse con soluciones de dextrosa según sea necesario. TERAPIAS FUTURAS Las direcciones futuras en la terapia pueden ser sugeridas por nuevos estudios. Un estudio ha demostrado que la suplementación dietética de glutamina ayudó a reponer las reservas de glutatión en ratas a las que se les dieron niveles tóxicos de acetaminofén.24 En otro estudio, los investigadores compararon los efectos de la acetilcisteína y la prostaglandina E2 cuando se administraron a las ratas 30 minutos después de la administración de una dosis tóxica de acetaminofeno. Se cree que la prostaglandina E2 es citoprotectora Se descubrió que los niveles séricos de alanina aminotransferasa eran casi normales en el grupo de prostaglandinas 24 horas después de la exposición al acetaminofeno, pero aún eran nueve veces más altos de lo normal en el grupo de N-acetilcisteína. La lesión hepática histopatológica también se redujo notablemente en el grupo de prostaglandinas20, 24.

RESUMEN Aunque el acetaminofén sigue siendo un problema en pacientes veterinarios, se sabe mucho sobre la fisiopatología de la toxicosis y el tratamiento para esta toxina potencialmente mortal. Los efectos tóxicos del acetaminofeno están relacionados con la formación de NAPQI por el

sistema del citocromo P-450 cuando las vías normales de sulfato y glucurónido están saturadas o cuando el glutatión se agota. El glutatión es importante para la protección celular; cuando se agota, se produce daño al hígado y a los eritrocitos, lo que conduce a necrosis hepática y metahemoglobinemia, respectivamente. Los signos de toxicidad por paracetamol son similares entre gatos y perros. Sin embargo, la necrosis centrolobular parece ser más prominente en los perros, mientras que la metahemoglobinemia y la anemia de Heinz son más comunes en los gatos. La toxicidad del acetaminofeno depende de la dosis. Tan poco como 10 mg / kg en gatos o 150 a 200 mg / kg en perros se considera tóxico. El tratamiento puede ser exitoso si se inicia lo suficientemente temprano. La clave de la terapia es la provisión de precursores para la producción de glutatión. La N-acetilcisteína es esencial en el tratamiento de la toxicosis por acetaminofén porque proporciona cisteína para la síntesis de glutatión y también reacciona con NAPQI para formar un conjugado no tóxico. La cimetidina y la vitamina C son útiles cuando se usan junto con la N-acetilcisteína. Los líquidos intravenosos, los suplementos de oxígeno, los productos sanguíneos (si es necesario) y el tratamiento de la enfermedad hepática también son cruciales