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• Rosarelis Ramos Mercedes

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Diagnóstico Mediante Cuantificación de Compuestos Nitrogenados No Proteicos (CNNP) 1. Concepto: Los compuestos nitrogenados no proteicos (CNNP) son un conjunto de compuestos biológicos que contienen nitrógeno en su estructura y que no constituyen proteínas. Estos en general son de bajo peso molecular. Aunque son un sinnúmero de moléculas las que se agrupan bajo este término, para fines del laboratorio nos interesan: urea, ácido úrico y creatinina; estos tres metabolitos se excretan por vía renal por lo que sus valores plasmáticos nos ayudan a medir función renal (son indicadores de función renal). En el caso de la urea como es sintetizada en hígado también es indicadora del funcionamiento de este órgano.

2. Ciclo del Nitrógeno en la Naturaleza: En el aire atmosférico existe una mezcla de gases, el oxígeno molecular representa apenas un 21%, sin embargo el nitrógeno en su forma molecular (N2) representa el 79%. Los organismos animales no somos capaces de utilizar este N2 atmosférico para formar compuestos nitrogenados, debido a que carecemos de los sistemas enzimáticos capaces de llevar a cabo las reacciones correspondientes. El N2 son relativamente pocas las especies capaces de transformarlo en formas utilizables por los demás organismos vivos. Ciclo del N2 en la Naturaleza 1) Fijación: algunos fenómenos atmosféricos y las bacterias fijadoras de nitrógeno forman amoníaco a partir del N2 atmosférico. 2) Nitrificación: prácticamente todo el amoníaco que se produce por el proceso de fijación es utilizado por bacterias del suelo y transformado en nitritos y nitratos. 3) Desnitrificación: los nitratos formados son desnitrificados por bacterias que producen N2. Parte de los nitritos y nitratos formados durante la nitrificación (paso 2), las plantas y algunas bacterias pueden transformarlos en NH3 (amoníaco) e incorporarlo a la formación de aminoácidos. Los animales utilizan a las plantas como fuente de estos aminoácidos que son la forma fundamental de obtención de nitrógeno utilizable. M. De Dios

Cuando los organismos mueren, la degradación microbiana de sus proteínas devuelve el amoníaco al suelo y así continúa el ciclo del nitrógeno. El nitrógeno que adquirimos en este ciclo se encuentra en nuestro organismo principalmente como constituyente de dos compuestos biológicos fundamentales: las proteínas y los ácidos nucleicos, es por ello que el metabolismo de los CNNP está estrechamente relacionado con estas macromoléculas y sus precursores (aminoácidos y nucleótidos).

3. Amoníaco: El amoníaco es un compuesto químico constituido por 3 átomos de hidrógeno y uno de nitrógeno: NH3. Normalmente las proteínas en nuestro organismo se recambian (dinámica de catabolismo y resíntesis proteica), del catabolismo de las proteínas se obtienen aminoácidos y del metabolismo de los aminoácidos se originan cantidades apreciables de NH3. La mayor parte del amoníaco que se origina en los tejidos proviene de la desaminación oxidativa del glutamato para generar α-cetoglutarato.

El NH3 puede ser reincorporado al metabolismo mediante la síntesis de aminoácidos no esenciales y otros procesos, sin embargo, las cantidades de este que se producen superan las posibilidades de utilización por el organismo y una gran parte del amoníaco es eliminado por vía urinaria, donde es utilizado además como un amortiguador de pH. El amoníaco es una sustancia tóxica cuyo aumento en sangre (hiperamonemia) y en los tejidos pueden causar lesiones, especialmente en tejido nervioso, de ahí la importancia de su eliminación.

 Eliminación del amoníaco: 1) Excreción renal directa: El riñón es capaz de eliminar el amoníaco del organismo en forma de sales de amonio (NH4+). En este órgano el NH3 se combina con un ion hidrógeno (H+) y forma NH4+ que se excreta combinado con diferentes aniones, especialmente cloro. Esta forma de eliminación depende de los mecanismos renales de regulación del pH, por lo cual es limitado. 2) Formación de glutamina: La glutamina es un aminoácido que puede ser sintetizado en los tejidos extrarrenales a partir del glutamato y NH3 por acción de la enzima glutamina

sintetasa. (ver abajo Figura 28-10)

M. De Dios

La glutamina formada será una vía para eliminar el amoníaco de los tejidos, especialmente del nervioso. La glutamina actuará como un vehículo de transporte de amoníaco interorgánico. En tejido renal y hepático, por acción de las enzimas glutaminasa renal y glutaminasa hepática respectivamente, la glutamina será transformada nuevamente en glutamato y amoníaco. Este amoníaco participará en la ureogénesis o será eliminado por vía renal directa. (Figura 28-11)

Al pH fisiológico el NH3 capta un protón (H+) y se convierte en NH4+. Por esto en muchos de los esquemas de este resumen en lugar de NH3 estará el NH4+.

3) Ureogénesis/ Ciclo de la urea/ Ciclo de la ornitina: Es el mecanismo más importante para la eliminación del amoníaco. La urea es el principal producto de eliminación del nitrógeno en humanos, por ellos somos animales ureotélicos.

Molécula de urea

* Este proceso ocurre en el hígado, luego la urea formada pasa a la circulación y es eliminada por vía renal. * Ocurre en dos compartimentos celulares: mitocondria y citosol. * Por cada molécula de urea se eliminan 2 moléculas de amoníaco. * Pasos:

1. En la mitocondria: la enzima carbamoil fosfato sintetasa I cataliza la condensación de CO2, amoníaco y ATP para formar carbamoil fosfato. La enzima que cataliza esta reacción es la reguladora de la ureogénesis. En esta reacción se requieren 2 moléculas de ATP. 2. La enzima ornitina transcarbamoilasa transfiere un grupo químico del carbamoil fosfato a la ornitina y forma citrulina.

M. De Dios

3. En el citosol: la citrulina más el aspartato forman argininosuccinato por acción de la enzima argininosuccinato sintetasa. Esta reacción requiere ATP. 4. La división del argininosuccinato por acción de la enzima argininosuccinasa (arginosuccinato liasa) da origen a fumarato y arginina. 5. La arginina, por acción de la enzima arginasa es divida en urea y ornitina. La ornitina vuelve a entrar a la mitocondria del hepatocito para participar en otra ronda de síntesis de urea.

M. De Dios

4. Creatina y creatinina: La creatina es una sustancia presente en músculo esquelético, miocardio y cerebro, tanto libre como unida a fosfato (fosfocreatina o creatinafosfato).

Síntesis de creatina:

1) La primera reacción ocurre en el riñón; en esta participan la arginina y la glicina para formar el ácido guanidinacético y ornitina, por acción de la enzima arginina-glicina transaminidasa. 2) El ácido guanidinacético, recibe un grupo metilo de la S-adenosilmetionina (metionina activa) y forma creatina. 3) La creatina es fosforilada a partir del ATP y forma fosfocreatina. Esta reacción es catalizada por la enzima creatina quinasa (creatina fosfoquinasa/ CK/ CPK, estas 2 últimas siglas por su nombre en inglés) en músculo esquelético y otros tejido. Esta reacción es reversible y al invertirla se genera ATP. La fosfocreatina tiene un enlace de alta energía que constituye una reserva energética utilizada para mantener el nivel intracelular de ATP en músculo durante periodos breves de actividad contráctil intensa. Cuando la energía es requerida, la fosfocreatina dona un fosfato al ADP y así regenera ATP. A partir de la fosfocreatina se forma la creatinina por medio de la deshidratación no enzimática irreversible y pérdida de fosfato. La excreción de creatinina en orina es proporcional a la masa muscular. La medición de la creatinina se utiliza como un marcador de la función renal.

5. Ácido úrico: En el hombre, el producto final de la degradación de bases púricas es el ácido úrico. De la degradación del ADN y ARN en las células se producen nucleótidos. La degradación de nucleótidos de purina ocurre principalmente en hígado. En general los nucleótidos de purina, son sometidos a hidrólisis catalizada por nucleotidasas existentes en las células, que dejan libres los nucleósidos adenosina y guanosina.

M. De Dios

La adenosina por acción de la enzima adenosina desaminasa forma inosina. Posteriormente, por acción de la nucleósido fosforilasa, la inosina es separada y libera hipoxantina. La hipoxantina es oxidada a xantina por acción de la enzima xantina oxidasa. Finalmente la xantina es oxidada nuevamente por la xantina oxidasa y se forma ácido úrico. La guanosina por acción de la nucleósido fosforilasa libera guanina, posteriormente por acción de la enzima guanasa, la guanina forma xantina. Tanto el catabolismo de guanina como de adenina tienen en común la formación de xantina. La xantina por acción de la enzima xantina oxidasa forma ácido úrico. El alopurinol es un inhibidor irreversible de la xantina oxidasa. (Ver más abajo Figura 5.1 y 5.2) Figura 5.1

Figura 5.2

La conversión de purinas, sus nucleósidos y sus desoxirribonucleósidos en mononucleótidos, envuelve a la “vía de salvamento o recuperación de base púricas”, este proceso requiere menos energía que la síntesis de novo. La mayoría de las células pueden llevar a cabo la vía de salvamento y así generar nucleótidos para la síntesis de ADN y ARN. El mecanismo más importante consiste en la transferencia de ribosa-5-fosfato desde PRPP (5-fosforribosil-1pirofosfato) hasta una purina libre. Dos enzimas llevan a cabo esta reacción, adenina fosforribosil transferasa (APRT) y la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT/ HPRT).

M. De Dios

Cuando se ingieren dietas ricas en ácidos nucleicos aumenta el ingreso de purinas al organismo y, en consecuencia, se incrementa la producción de ácido úrico. Son ricos en nucleoproteínas y por lo tanto, en bases púricas, los siguientes alimentos: carne, vísceras, legumbres, hongos y espinacas. Café, cacao, té y bebidas carbonatadas a base de cola contienen purinas metiladas. Existen trastornos que se caracterizan por aumento del ácido úrico (hiperuricemia), como la gota y el síndrome de Lesch Nyhan, existiendo en este último un defecto en la enzima HGPRT. Otras hiperuricemias se asocian con enfermedades que aumentan el recambio de tejidos como el cáncer. Bibliografía:     

Bioquímica Médica, Baynes y Dominiczak. 3ra edición. Marks’ Basic Medical Biochemistry. 2nd edition. Harper Bioquímica Ilustrada. Edición 28. Química Biológica de Antonio Blanco. 8va edición Bioquímica Médica Cardellá Hernández.

M. De Dios