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Ciclo celular El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la célula y la división en dos células hijas. Las etapas, son G1-S-G2 y M. El estado G1 quiere decir «GAP 1» (Intervalo 1). El estado S representa la «síntesis», en el que ocurre la replicación del ADN. El estado G2 representa «GAP 2» (Intervalo 2). El estado M representa «la fase M», y agrupa a la mitosis o meiosis (reparto de material genético nuclear) y la citocinesis (división del citoplasma). Las células que se encuentran en el ciclo celular se denominan «proliferantes» y las que se encuentran en fase G0 se llaman células «quiescentes». Todas las células se originan únicamente de otra existente con anterioridad. El ciclo celular se inicia en el instante en que aparece una nueva célula, descendiente de otra que se divide, y termina en el momento en que dicha célula, por división subsiguiente, origina dos nuevas células hijas.

El ciclo celular. La división celular, constituida por la mitosis (división del núcleo) y la citocinesis (división del citoplasma), ocurre después de completarse las tres fases preparatorias que constituyen la interfase.

Fases del ciclo celular La célula puede encontrarse en dos estados muy diferenciados:  El estado de no división o interfase. La célula realiza sus funciones específicas y, si está destinada a avanzar a la división celular, comienza por realizar la duplicación de su ADN.  El estado de división, llamado fase M. Interfase. Es el período comprendido entre mitosis. Es la fase más larga del ciclo celular, ocupando casi el 90 % del ciclo, transcurre entre dos mitosis y comprende tres etapas:

Fase G1 (del inglés Growth o Gap 1): Es la primera fase del ciclo celular, en la que existe crecimiento celular con síntesis de proteínas y de ARN. Es el período que trascurre entre el fin de una mitosis y el inicio de la síntesis de ADN. Tiene una duración de entre 6 y 12 horas, y durante este tiempo la célula duplica su tamaño y masa debido a la continua síntesis de todos sus componentes, como resultado de la expresión de los genes que codifican las proteínas responsables de su fenotipo particular. En cuanto a carga genética, en humanos (diploides) son 2n 2c. Fase S (del inglés Synthesis): Es la segunda fase del ciclo, en la que se produce la replicación o síntesis del ADN, como resultado cada cromosoma se duplica y queda formado por dos cromátidas idénticas. Con la duplicación del ADN, el núcleo contiene el doble de proteínas nucleares y de ADN que al principio. Tiene una duración de unas 10-12 horas y ocupa alrededor de la mitad del tiempo que dura el ciclo celular en una célula de mamífero típica. Fase G2 (del inglés Growth o Gap 2): Es la tercera fase de crecimiento del ciclo celular en la que continúa la síntesis de proteínas y ARN. Al final de este período se observa al microscopio cambios en la estructura celular, que indican el principio de la división celular. Tiene una duración entre 3 y 4 horas. Termina cuando la cromatina empieza a condensarse al inicio de la mitosis. La carga genética de humanos es 2n 4c, ya que se han duplicado el material genético, teniendo ahora dos cromátidas cada uno. Fase M (mitosis y citocinesis). Es la división celular en la que una célula progenitora (células eucariotas, células somáticas células comunes del cuerpo-) se divide en dos células hijas idénticas. Esta fase incluye la mitosis, a su vez dividida en: profase, metafase, anafase, telofase; y la citocinesis, que se inicia ya en la telofase mitótica. Si el ciclo completo durara 24 horas, la fase M duraría alrededor de 30 minutos.

Comparación entre la fisión binaria, mitosis y meiosis, tres tipos de división celular.

Regulación celular La regulación y el control de las funciones celulares y el organismo tienen una importancia trascendental para el desarrollo y mantenimiento de la vida. Aspectos tan importantes como el metabolismo, el transporte de sustancias a través de las membranas, los procesos de conservación, transmisión y expresión de la información genética, y otros muchos, están todos sujetos a finos mecanismos de regulación y control. Una de las bases moleculares más importante sobre la cual descansan estos mecanismos es el ciclo de fosforilación y desfosforilación de proteínas. Este mecanismo requiere la acción concertada de dos tipos de enzimas: las proteínas kinasas que realizan la fosforilación y las fosfoproteínas fosfatasas que catalizan la desfosforilación. El mecanismo se basa en el hecho de que las proteínas presentan propiedades diferentes cuando están fosforiladas y cuando no lo están. Así, la intensidad de su actividad, su sensibilidad a modificadores, su localización celular y las sustancias sobre las cuales actúan dependen del estado de fosforilación de la proteína. La adición del grupo fosfato a una proteína o la sustracción del mismo desde una proteína provoca en ella un fenómeno de transconformación que trae como consecuencia un cambio en sus propiedades biológicas y, por lo tanto, una modificación en las características de los procesos en los cuales participan estas proteínas. El nivel de fosforilación de una proteína dada en cualquier momento refleja las actividades relativas de las kinasas y las fosfatasas que catalizan el proceso de interconversión de las diferentes formas de la proteína.

Las proteínas quinasas (Cdk) se asocian con distintas ciclinas en las diferentes etapas del ciclo celular, formando el complejo Cdk-ciclina. La activación de este complejo dispara procesos que conducen a la célula a través de las distintas fases del ciclo. La degradación de las ciclinas inactiva el complejo.

Las proteínas kinasas Se denominan proteínas kinasas (para este trabajo solamente kinasas) a aquellas enzimas, o sea, proteínas con actividad catalítica, que catalizan la transferencia de grupos fosforilos desde un nucleósido trifosfatado (generalmente el ATP) hacia aminoácidos hidroxilados que forman parte de una proteína. Por tanto, las kinasas pertenecen al grupo de las fosfotransferasas.

Una proteína (azul) es fosforilada con un grupo fosfato donado por el ATP, reacción catalizada por una proteína cinasa.

Las proteínas kinasas suelen clasificarse en tres grupos: Las que transfieren el grupo fosforilo hacia residuos de serina o treonina (seril(treonil)-proteína kinasa, S/TPK); las que lo hacen hacia residuos de tirosina (tirosil-proteína kinasa, YPK) y las terceras lo hacen hacia cualquiera de ellos (S/YPK). Es común que estas proteínas pertenezcan a familias génicas y muchas de ellas presenten varios isoformas con características cinéticas y mecanismos de control sutilmente diferentes. Entre las SPK las dos familias más importantes son la AGC (por sus miembros fundadores las proteínas kinasas A, G y C) y la familia de las kinasas de las proteínas activadas por mitógenos, MAPK (del inglés, Mitogen-Activated Proteín Kinases). La primera posee más de 80 miembros y la segunda, alrededor de 20 enzimas. Entre las YPK se distinguen dos tipos principales: Las que actúan como receptores de membrana (58 miembros agrupados en 20 familias) y las intracelulares (30 miembros que forman 11 familias). Todas las proteínas kinasas están organizadas por dominios. Al menos tres dominios integran la proteína: el dominio catalítico, en el cual se distinguen dos sitios: uno, de unión al ATP (lazo P) y el otro, que interviene en la catálisis (lazo T), que contiene un aminoácido hidroxilado, cuya fosforilación incide en el estado de actividad de la enzima; el otro dominio es el de regulación que, bien por cambios conformacionales, bien por la unión con otras moléculas, puede influir en la mayor o menor actividad de la enzima y el tercer dominio es de autoinhibición que, en la mayoría de los casos, contiene una secuencia de aminoácidos similar a la que es reconocida por la enzima durante la catálisis, pero no contiene el aminoácido hidroxilado. Este dominio se asocia

con el sitio catalítico y mantiene la enzima en un estado inactivo, hasta el momento en que se produce la activación por el dominio regulador. En algunas proteínas kinasas, el dominio de autoinhibición está formando parte de otro polipétido y la proteína se presenta en forma de oligómeros inactivos, que al disociarse adquieren la actividad. Las Fosfoproteínas fosfatasas Las fosfoproteínas fosfatasas son enzimas que catalizan la hidrólisis del enlace éster fosfórico. Al igual que las kinasas, existen tres grandes grupos de fosfatasas: Las que catalizan la hidrólisis del enlace del fosfato a residuos de serina o treonina, (S/TPP); las que lo hacen sobre residuos de tirosina (YPP) y las que tienen especificidad dual (S/YPP). También pertenecen a un reducido número de familias génicas. Hasta el momento se han identificado cuatro grandes familias: las PPP, las PPM (la M porque dependen de metales para su actividad), las PTP y las FCP1, de la cual solamente existe un miembro. Las dos primeras codifican S/TPP mientras que la tercera lo hace para YPP y para las S/YPP y la cuarta es específica para el dominio carboxilo terminal de la ARN polimerasas II. Dentro de cada familia se logra una gran diversidad estructural generada por la unión a las subunidades catalíticas de subunidades reguladoras o de dirección. Entre las S/TPP las más estudiadas han sido la 1 (PP1) y la 2 (PP2). Las PP4, PP5, PP6 y PP7 han sido menos estudiadas y no se mencionan en el artículo. A su vez, las PPP2 se clasifican en tres subtipos atendiendo al requerimiento de cationes para su actividad. Así, la PPP2A no requiere de ningún catión, la PPP2B requiere de Ca 2+ y la PPP2C requiere de Mg2+, esta última de la familia PPM. La PPP1 está formada por una subunidad catalítica de 37 kDa, de la cual existen cuatro isoformas. La holoenzima se completa con la asociación de subunidades reguladoras que pueden inhibir la actividad enzimática, limitar la especificidad de sustrato o dirigir la subunidad catalítica a los compartimentos celulares. En humanos, se han identificado aproximadamente 180 de estas subunidades. La PPP1 es, por lo tanto, de localización en partículas. En el caso de la PP2A, la subunidad catalítica (C) está formada por 309 aminoácidos para una masa molecular de 36 kDa y de ella existen dos isoformas. La subunidad reguladora general (A, también conocida como PR65) es de 65 kDa y también existen dos isoformas. Existen, al menos, 15 subunidades reguladoras específicas que se agrupan en cuatro familias de acuerdo con su peso molecular PR54, PR55, PR72, y PR110. Asimismo, existen tres formas de PR55 y dos de PR72. Las combinaciones de estas subunidades contribuyen a la gran diversidad estructural y funcional de las PPP2A, pues con ellas pueden formarse alrededor de 70 combinaciones. No se describirán la PPP2B ni la PP2C porque no está demostrada su participación en la mitosis.

Las cuatro familias de fosfatasas están representadas en el núcleo. Algunos miembros de la familia PPM son exclusivamente nucleares y, por lo tanto, poseen la señal de localización nuclear en su secuencia de aminoácidos. Aparte de la PP2B que existe en el núcleo en cantidades pequeñas y variables la concentración de los miembros de la familia PPP es de 2 a 10 veces más alta en el núcleo que en el citoplasma. Es de notar que las subunidades catalíticas de estas enzimas no poseen la secuencia de localización nuclear por lo cual es posible que sean transportadas hacia el núcleo en unión de alguna de sus subunidades reguladoras. La importancia de estas enzimas puede evidenciarse por el hecho de que en el genoma humano existen 518 genes que codifican proteínas kinasas (90 YPK y 428 de S/TPK). Debía suponerse un número aproximadamente igual de genes codificadores de fosfatasas; sin embargo, existen 107 genes para YPP e increíblemente sólo ~40 genes para las subunidades catalíticas de las S/TPP. No obstante, el considerable número de subunidades reguladoras y sus variantes por empalme alternativo dan a este grupo un número considerable de holenzimas. De esta manera, el número de kinasas y fosfatasas es prácticamente el mismo. El uno se convierte en el otro Como proclamara Heráclito, una de las características de los contrarios es la transformación del uno en su opuesto y de esta forma determinar el desarrollo de los procesos y fenómenos de la Naturaleza. Las kinasas y las fosfatasas también pueden hacer esta conversión, pero de una forma peculiar. Por lo general, tanto la actividad de las kinasas como de las fosfatasas están controladas mediante ciclos de fosforilación y desfosforilación. Tanto unas como otras forman parte de vías de transferencia de información que tienen enzimas de un tipo u otro como intermediarios. En el ejemplo seleccionado, se ilustrará esta idea con algún grado de detalle. Para demostrar la tesis planteada en el título de este trabajo solamente se expondrá un proceso de sobrada importancia en la naturaleza viva, la reproducción celular.

Es importante resaltar que las reacciones catalizadas por quinasa y fosfatasa no son exactamente las opuestas: la fosforilación consume ATP pero la desfosforilación no lo produce. En consecuencia, el ciclo fosforilación— desfosforilación consume energía, aunque la proteína quede inalterada.

Control de la reproducción celular La reproducción es una de las características más sobresalientes de los seres vivos. En las células eucariontes, esta se realiza mediante un complejo proceso denominado mitosis. La participación de kinasas y fosfatasas en el control de la progresión de este proceso es tan prominente que pudiera dividirse la mitosis en dos grandes etapas: etapa de las kinasas que abarca desde finales de G2 hasta la metafase y la etapa de las fosfatasas que comprende desde el inicio de la anafase hasta el comienzo de la fase G1. Sin embargo, kinasas y fosfatasas están unidas y opuestas durante todo el proceso dando un magnífico ejemplo de la tesis que se pretende demostrar en este trabajo. Aunque el número de ambos tipos de enzimas que intervienen en el proceso es impreciso, las principales kinasas mitóticas son la kinasa 1 dependiente de ciclina, Cdk1 (del inglés, CyclinDependent Kinase), las kinasas de la familia Aurora (Aurora A, B y C) y la familia de las kinasas poloides, Plk (del inglés, Polo-Like Kinases) (Plk1 a Plk4). Por su parte las principales fosfatasas son las PP1, PP2A, y la Cdc25 que es de especificidad dual. A continuación, se hará una breve descripción de los eventos moleculares que garantizan la progresión de la mitosis. La exposición se hará en forma simplificada para justificar la tesis del trabajo. Una exposición exhaustiva de los mecanismos moleculares de la mitosis sobrepasa el alcance de este artículo. La participación de kinasas y fosfatasas en la mitosis se resume en la siguiente figura.

Eventos previos a la mitosis Durante la fase S en el núcleo se produce la duplicación del ADN y las dos moléculas resultantes del proceso se mantienen unidas mediante un complejo multiproteínico denominado cohesinas que se va depositando y forma un anillo alrededor de las nuevas moléculas, en la misma medida en que se van integrando. Por otra parte, en el citoplasma se realiza la duplicación de los centríolos que es un evento que depende de la actividad de la Aurora A. También depende de esta kinasa el reclutamiento hacia ese organelo de varias proteínas entre ellas la U-tubulina. Aunque el papel preciso de esta kinasa en el proceso no está totalmente dilucidado su participación en el mismo está demostrada. También a mediados de esta fase, comienza a incrementarse la concentración de la Plk1. Durante la fase G2, Plk1 fosforila a SA2 (un componente del complejo de las cohesinas) promoviendo la apertura del anillo y la separación de las moléculas de ADN. Sin embargo, esta acción es contrarrestada por la PP1 que desfosforila a SA2. Al principio predomina la acción de PP1, pero en la medida en que aumenta la concentración de Plk1 la actividad de esta se impone y las cohesinas son fosforiladas y el anillo se abre. Esta oposición entre la kinasa y la fosfatasa previene la separación prematura de las moléculas de ADN y la formación de las cromátidas. Solamente permanecen las cohesinas localizadas alrededor del centrómero, pues la proteína Shogusin, SGO, asociada al centrómero, recluta hacia ese sitio a la PP2A (con la subunidad reguladora B56) que contrarresta la acción de Plk1. Estas acciones contrarias hacen posible que la mitosis visualizada con el microscopio óptico comience con la aparición de pares de filamentos largos y delgados unidos en un punto. Fue precisamente la presencia de estos filamentos lo que dio nombre al proceso, pues mitosis proviene del griego mitos que significa hilos. Etapa de las kinasas Al nivel molecular, el evento clave para el comienzo de la mitosis es la activación del factor promotor de la mitosis, MPF (del inglés, M-phase Promoting Factor) compuesto por la Cdk1, y la ciclina B. La Cdk1 se forma constitutivamente durante todo el ciclo celular, pero la ciclina B solamente comienza a sintetizarse a mediados de la fase S y se asocia con la Cdk1. Sin embargo el complejo permanece inactivo, debido a la actividad de las kinasas MYT1 (del inglés, Membrane-associated Tyr/Thr kinase) y Wee (porque mutaciones en el gen producen organismos de pequeño tamaño) que fosforilan a CDK1 en la Treonina 14 (T-14) y la tirosina 15 (Y-15) respectivamente inhibiendo su actividad. La activación del MPF depende además de la unión a la ciclina B de la desfosforilación en T-14 y Y-15 y la fosforilación en T-160. La fosforilación en T-160 que incrementa la actividad de la Cdk1 es catalizada por la kinasa activadora de Cdk, CAK (del inglés, Cdk Activating Kinase) que está formada por la subunidad catalítica Cdk7 y la ciclina H. Esta reacción puede ocurrir antes o después de las desfosforilaciones de T-14 y Y-15.

La desfosforilación de la Cdk1 es catalizada por la fosfatasa de especificidad dual Cdc25, de las cuales en los humanos existen tres isoformas, Cdc25A, Cdc25B y Cdc25C, siendo la Cdc25A la principal fosfatasa del inicio de la mitosis. En los momentos finales de G2, Cdc25A es fosforilada y activada por Plk1 y esto le permite la desfosforilación de la T-14 y Y-15 de la Cdk1, con lo cual el MPF adquiere su máximo grado de actividad, lo cual coincide con el inicio de la profase. Por otra parte, la separación de las cromátidas hace posible que la kinasa Aurora B fosforile a la histona H3 en serina-10 de la cromatina acelerando la condensación de esta que se observa durante la profase y prometafase. El MPF fosforila a la lámina B y nucleoporinas del complejo del poro nuclear y con estas dos acciones promueve el desensamblaje de la envoltura nuclear con lo cual finaliza la profase y da comienzo la prometafase. Mientras tanto, en el citoplasma se produce la separación de los centríolos y comienza la formación del huso evento asociado a la fosforilación de varias proteínas por Aurora A y algunas de ellas son reclutadas hacia el extremo (+) del huso donde cumplen una función estabilizadora. Durante la prometafase, Aurora B, es reclutada hacia los centrómeros, gracias a la fosforilación de la histona H3 en la treonina 3 (H3T3p) catalizada por la kinasa haspin. En ese lugar, la enzima constituye la subunidad catalítica del complejo cromosómico viajero formado además por la survivina, la borealina y la proteína centromérica E (CENPE) que funciona como un motor celular del kinetocoro. La unión de las fibras del huso al kinetocoro es controlada por la acción coordinada y opuesta de Aurora B y PP1. Proteínas del kinetocoro reclutan la PP1 (con la subunidad reguladora SDS22) hacia el kinetocoro y allí su acción contrarresta la de Aurora B tanto por la desfosforilación de sus sustratos como de la propia kinasa. Por su parte, Aurora B inhibe el reclutamiento de PP1 fosforilando CENPE en los sitios de unión de PP1. Este mutuo control puede establecer un estado dinámico de las fosforilaciones en la zona externa del kinetocoro cuando el mecanismo que genera la tensión separa la Aurora B hacia el interior y la PP1 hacia el exterior del kinetocoro, permitiendo una rápida respuesta ante errores en la unión de los cromosomas al huso. Simultáneamente, el MPF fosforila a las proteínas Cdc20 y Cdh1 (del inglés, Cdc20 homologue 1), que son coactivadores del complejo promotor de la anafase, APC (del inglés, Anaphase Promoting Complex) así como algunas subunidades del APC. La Cdc20 fosforilada es secuestrada en el huso por el complejo de control del ensamblaje del huso, SAC (del inglés, Spindle Assembly Checkpoint) y la Cdh1 en su forma fosforilada no puede unirse al APC. Las fosforilaciones del APC por el MPF son contrarrestadas por otras fosforilaciones catalizadas por la PKA que tienen un efecto inhibitorio. Cuando se establece la unión bipolar de los cromosomas

se disocia el SAC y se libera la Cdc20 fosforilada que se une al APC. La PP1 elimina entonces las fosforilaciones provocadas por la PKA conduciendo a la activación total del APC. El APC es un complejo multiproteínico, cuya función es la transferencia de ubiquitina a proteínas que serán degradas por el proteasoma. Las proteínas sustratos del APC están determinadas por sus coactivadores, Cdc20 y Cdh1. En el tránsito de la metafase a la anafase el APC-Cdc20 marca a la segurina, una proteína inhibidora de la separasa, que al quedar libre del efecto inhibitorio hidroliza una proteína componente del complejo de cohesinas del centrómero, permitiendo así la separación de las cromátidas impulsada por la tensión del huso y la acción de proteínas motoras. Con este evento, se da inicio a la anafase. El otro sustrato importante del APC-Cdc20 es la ciclina B. La degradación de la ciclina B produce una disminución considerable de la actividad de kinasas y un aumento relativo de la actividad de las fosfatasas. Etapa de las fosfatasas Una de las primeras consecuencias del incremento de la actividad de fosfatasas es la desfosforilación de Cdc20 (que se separa del APC) y Cdh1 (que se une al APC) con lo cual cambia la especificidad de sustrato del APC. Sin embargo, la ciclina B sigue siendo un sustrato de APC-Cdh1 con lo cual la actividad de la CDK1 se hace prácticamente nula. Al comienzo de la anafase, empieza a formarse el anillo contráctil que separará las dos células hijas al final de la mitosis. Su localización depende del cuerpo central formado por la interdigitación de los extremos + del huso hacia el centro de la célula. Hacia esa zona se traslada el complejo cromosómico viajero (de ahí su nombre) y la Plk1 que son indispensables en la formación del anillo. Al final de la anafase, tanto Aurora B como Plk1 son marcados por el APC-Cdh1 y degradados por el proteasoma. Así, al inicio de la telofase ha desaparecido totalmente la actividad de las kinasas mitóticas. La telofase se caracteriza por el predominio absoluto de la actividad de las fosfatasas. La PP2A con la subunidad reguladora específica B55á elimina las fosforilaciones realizadas por el MPF en la lámina B y las nucleoporinas, y facilita de esta forma la reorganización de la envoltura nuclear. La PP1 con su subunidad reguladora PNUTS (Phosphatase 1 Nuclear Targeting Subunit) revierte las fosforilaciones de la cromatina catalizadas por Aurora B en G2 y contribuye a la descondensación de la cromatina. Simultáneamente, con las descondensación de la cromatina se produce la citokinesis, la separación de las dos células hijas y con ello el fin de la mitosis.

Conversión de piruvato en acetil CoA

División celular Mitosis En biología, la mitosis es un proceso que ocurre en el núcleo de las células eucariotas y que procede inmediatamente a la división celular, consistente en el reparto equitativo del material hereditario (ADN) característico. Este tipo de división ocurre en las células somáticas y normalmente concluye con la formación de dos núcleos separados (cariocinesis), seguido de la separación del citoplasma (citocinesis), para formar dos células hijas. La mitosis completa, que produce células genéticamente idénticas, es el fundamento del crecimiento, de la reparación tisular y de la reproducción asexual. La otra forma de división del material genético de un núcleo se denomina meiosis y es un proceso que, aunque comparte mecanismos con la mitosis, no debe confundirse con ella, ya que es propio de la división celular de los gametos. Produce células genéticamente distintas y, combinada con la fecundación, es el fundamento de la reproducción sexual y la variabilidad genética. La mitosis es el tipo de división del núcleo celular en la que se conserva intacta la información genética contenida en los cromosomas, que pasa de esta manera sin modificaciones a las dos células hijas resultantes. La mitosis es igualmente un verdadero proceso de multiplicación celular que participa en el desarrollo, el crecimiento y la regeneración del organismo. Este proceso tiene lugar por medio de una serie de operaciones sucesivas que se desarrollan de una manera continua, pero para facilitar su estudio han sido separadas en varias etapas. El resultado esencial de la mitosis es la continuidad de la información hereditaria de la célula madre en cada una de las dos células hijas. El genoma se compone de una determinada cantidad de genes organizados en cromosomas, hebras de ADN muy enrolladas que contienen la información genética vital para la célula y el organismo. Dado que cada célula debe contener completa la información genética propia de su especie, la célula madre debe hacer una copia de cada cromosoma antes de la mitosis, de forma que las dos células hijas reciban completa la información. Esto ocurre durante la fase S de la interfase, el período que alterna con la mitosis en el ciclo celular y en el que la célula entre otras cosas se prepara para dividirse. Tras la duplicación del ADN, cada cromosoma consistirá en dos copias idénticas de la misma hebra de ADN, llamadas cromátidas hermanas, unidas entre sí por una región del cromosoma llamada centrómero. Cada cromátida hermana no se considera en esa situación un cromosoma en sí mismo, sino parte de un cromosoma que provisionalmente consta de dos cromátidas. En animales y plantas, pero no siempre en hongos o protistas, la envoltura nuclear que separa el ADN del citoplasma se desintegra, desapareciendo la frontera que separaba el contenido nuclear del citoplasma. Los cromosomas se ordenan en el plano ecuatorial de la célula, perpendicular a un eje definido por un huso acromático. Éste es una estructura citoesquelética compleja, de forma ahusada, constituido por fibras que son filamentos de microtúbulos. Las fibras del huso dirigen el reparto de las cromátidas hermanas, una vez producida su separación,

hacia los extremos del huso. Por convenio científico, a partir de este momento cada cromátida hermana sí se considera un cromosoma completo, y empezamos a hablar de cromosomas hermanos para referirnos a las estructuras idénticas que hasta ese momento llamábamos cromátidas. Como la célula se alarga, las fibras del huso «tiran» por el centrómero a los cromosomas hermanos dirigiéndolos cada uno a uno de los polos de la célula. En las mitosis más comunes, llamadas abiertas, la envoltura nuclear se deshace al principio de la mitosis y se forman dos envolturas nuevas sobre los dos grupos cromosómicos al acabar. En las mitosis cerradas, que ocurren por ejemplo en levaduras, todo el reparto ocurre dentro del núcleo, que finalmente se estrangula para formar dos núcleos separados. Se llama cariocinesis a la formación de los dos núcleos con que concluye habitualmente la mitosis. Es posible, y ocurre en ciertos casos, que el reparto mitótico se produzca sin cariocinesis (endomitosis) dando lugar a un núcleo con el material hereditario duplicado (doble número de cromosomas). La mitosis se completa casi siempre con la llamada citocinesis o división del citoplasma. En las células animales la citocinesis se realiza por estrangulación: la célula se va estrechando por el centro hasta que al final se separa en dos. En las células de las plantas se realiza por tabicación, es decir, las células hijas “construyen” una nueva región de pared celular que dividirá la una de la otra dejando puentes de citoplasma (plasmodesmos). Al final, la célula madre se parte por la mitad, dando lugar a dos células hijas, cada una con una copia equivalente y completa del genoma original. Cabe señalar que las células procariotas experimentan un proceso similar a la mitosis llamado fisión binaria. No se puede considerar que las células procariotas experimenten mitosis, dado que carecen de núcleo y únicamente tienen un cromosoma sin centrómero.

Esquema que muestra de manera resumida lo que ocurre durante la mitosis.

Cariocinesis. La cariocinesis (del griego cario = núcleo y cinesis = movimiento), mitosis astral o mitosis anfiastral, es la división del núcleo celular. Consiste en la primera fase de la mitosis, que es el proceso por el cual el material genético de una célula madre se distribuye de manera idéntica entre dos células hijas. En células animales poseen un organelo no membranoso llamado áster o centro celular, formado por un par de centriolos, que al dividirse en profase temprana, se dirigen hacia los polos opuestos de la célula, formando el aparato del huso mitótico, acrosómico o acromático.

Fases del ciclo celular

Diagrama mostrando los cambios que ocurren en los centrosomas y el núcleo de una célula en el proceso de la división mitótica.

La división de las células eucariotas es parte de un ciclo vital continuo, el ciclo celular, en el que se distinguen dos períodos mayores, la interfase, durante la cual se produce la duplicación del ADN, y la mitosis, durante la cual se produce el reparto idéntico del material antes duplicado. La mitosis es una fase relativamente corta en comparación con la duración de la interfase. Interfase. Durante la interfase, la célula se encuentra en estado basal de funcionamiento. En dicha fase se lleva a cabo la replicación del ADN y la duplicación de los orgánulos para tener un duplicado de todo antes de dividirse. Es la etapa previa a la mitosis donde la célula se prepara para dividirse, en ésta, los centríolos y la cromatina se duplican, aparecen los cromosomas los cuales se observan dobles. El primer proceso clave para que se dé la división nuclear es que todas las cadenas de ADN se dupliquen (replicación del ADN); esto se da inmediatamente antes de que comience la división, en un período del ciclo celular llamado interfase, que es aquel momento de la vida celular en que ésta no se está dividiendo. Tras la replicación tendremos dos juegos de cadenas de ADN, por lo que la mitosis consistirá en separar esas cadenas y llevarlas a las células hijas. Para conseguir esto se da otro proceso crucial que es la conversión de la cromatina en cromosomas.

La duración del ciclo celular en una célula típica es de 16 horas: 5 horas para G1, 7 horas para S, tres horas para G2 y 1 hora para la división. Este tiempo depende del tipo de célula que sea. Profase. Se produce en ella la condensación del material genético (ADN), para formar unas estructuras altamente organizadas, los cromosomas. Como el material genético se ha duplicado previamente durante la fase S de la Interfase, los cromosomas replicados están formados por dos cromátidas, unidas a través del centrómero por moléculas de cohesinas. Uno de los hechos más tempranos de la profase en las células animales es la duplicación del centrosoma; los dos centrosomas hijos (cada uno con dos centriolos) migran entonces hacia extremos opuestos de la célula. Los centrosomas actúan como centros organizadores de unas estructuras fibrosas, los microtúbulos, controlando su formación mediante la polimerización de tubulina soluble. De esta forma, el huso de una célula mitótica tiene dos polos que emanan microtúbulos. En la profase tardía desaparece el nucléolo y se desorganiza la envoltura nuclear.

Los dos centros de origen de los microtúbulos (en verde) son los centrosomas. La cromatina ha comenzado a condensarse y se observan las cromátidas (en azul). Las estructuras en color rojo son los cinetocoros. (Micrografía obtenida utilizando marcajes fluorescenteses).

Prometafase La envoltura nuclear se ha disuelto, y los microtúbulos (verde) invaden el espacio nuclear. Los microtúbulos pueden anclar cromosomas (azul) a través de los cinetocoros (rojo) o interactuar con microtúbulos emanados por el polo opuesto. La envoltura nuclear se separa y los microtúbulos invaden el espacio nuclear. Esto se denomina mitosis abierta. Los hongos y algunos protistas, como las algas o las tricomonas, realizan una variación denominada mitosis cerrada, en la que el huso se forma dentro del núcleo o sus microtúbulos pueden penetrar a través de la envoltura nuclear intacta.

Cada cromosoma ensambla dos cinetocoros hermanos sobre el centrómero, uno en cada cromátida. Un cinetocoro es una estructura proteica compleja a la que se anclan los microtúbulos. Aunque la estructura y la función del cinetocoro no se conoce completamente, contiene varios motores moleculares, entre otros componentes. Cuando un microtúbulo se ancla a un cinetocoro, los motores se activan, utilizando energía de la hidrólisis del ATP para "ascender" por el microtúbulo hacia el centrosoma de origen. Esta actividad motora, acoplada con la polimerización/despolimerización de los microtúbulos, proporciona la fuerza de empuje necesaria para separar más adelante las dos cromátidas de los cromosomas. Cuando el huso crece hasta una longitud suficiente, los microtúbulos asociados a cinetocoros empiezan a buscar cinetocoros a los que anclarse. Otros microtúbulos no se asocian a cinetocoros, sino a otros microtúbulos originados en el centrosoma opuesto para formar el huso mitótico. La prometafase se considera a veces como parte de la profase. Metafase. A medida que los microtúbulos encuentran y se anclan a los cinetocoros durante la prometafase, los centrómeros de los cromosomas se congregan en la "placa metafásica" o "plano ecuatorial", una línea imaginaria que es equidistante de los dos centrosomas que se encuentran en los 2 polos del huso. Este alineamiento equilibrado en la línea media del huso se debe a las fuerzas iguales y opuestas que se generan por los cinetocoros hermanos. El nombre "metafase" proviene del griego μετα que significa "después". Dado que una separación cromosómica correcta requiere que cada cinetocoro esté asociado a un conjunto de microtúbulos (que forman las fibras cinetocóricas), los cinetocoros que no están anclados generan una señal para evitar la progresión prematura hacia anafase antes de que todos los cromosomas estén correctamente anclados y alineados en la placa metafásica. Esta señal activa el checkpoint de mitosis.

Los cromosomas se encuentran alineados en la placa metafásica.

Anafase. Cuando todos los cromosomas están correctamente anclados a los microtúbulos del huso y alineados en la placa metafásica, la célula procede a entrar en anafase (del griego ανα que significa "arriba", "contra", "atrás" o "re-"). Es la fase crucial de la mitosis, porque en ella se realiza la distribución de las dos copias de la información genética original. Entonces tienen lugar dos sucesos. Primero, las proteínas que mantenían unidas ambas cromátidas hermanas (las cohesinas), son cortadas, lo que permite la separación de las cromátidas. Estas cromátidas hermanas, que ahora son cromosomas hermanos diferentes, son separados por los microtúbulos anclados a sus cinetocoros al desensamblarse, dirigiéndose hacia los centrosomas respectivos. A continuación, los microtúbulos no asociados a cinetocoros se alargan, empujando a los centrosomas (y al conjunto de cromosomas que tienen asociados) hacia los extremos opuestos de la célula. Este movimiento parece estar generado por el rápido ensamblaje de los microtúbulos.14 Estos dos estados se denominan a veces anafase temprana (A) y anafase tardía (B). La anafase temprana viene definida por la separación de cromátidas hermanas, mientras que la tardía por la elongación de los microtúbulos que produce la separación de los centrosomas. Al final de la anafase, la célula ha conseguido separar dos juegos idénticos de material genético en dos grupos definidos, cada uno alrededor de un centrosoma.

Los microtúbulos anclados a cinetocoros se acortan y los dos juegos de cromosomas se aproximan a cada uno de los centrosomas.

Telofase. La telofase (del griego τελος, que significa "finales") es la reversión de los procesos que tuvieron lugar durante la profase y prometafase. Durante la telofase, los microtúbulos no unidos a cinetocoros continúan alargándose, estirando aún más la célula. Los cromosomas hermanos se encuentran cada uno asociado a uno de los polos. La envoltura nuclear se reforma alrededor de ambos grupos cromosómicos, utilizando fragmentos de la envoltura nuclear de la célula original. Ambos juegos de cromosomas, ahora formando dos nuevos núcleos, se descondensan de nuevo en cromatina. La cariocinesis ha terminado, pero la división celular aún no está completa.

Si a continuación no se produce la citocinesis, entonces se originará una célula binucleada. La polinucleación en los tejidos de muchos organismos, es un proceso genéticamente programado de citodiferenciación y desarrollo. El siguiente paso es la citocinesis, generalmente aparece en secuencia inmediata al terminar la cariocinesis.

Los cromosomas decondensados están rodeados por la membrana nuclearica.

Citocinesis. La citocinesis es un proceso independiente, que se inicia simultáneamente a la telofase. Técnicamente no es parte de la mitosis, sino un proceso aparte, necesario para completar la división celular. En las células animales, se genera un surco de escisión (cleavage furrow) que contiene un anillo contráctil de actina en el lugar donde estuvo la placa metafásica, estrangulando el citoplasma y aislando así los dos nuevos núcleos en dos células hijas. Tanto en células animales como en plantas, la división celular está dirigida por vesículas derivadas del aparato de Golgi, que se mueven a lo largo de los microtúbulos hasta la zona ecuatorial de la célula. En plantas esta estructura coalesce en una placa celular en el centro del fragmoplasto y se desarrolla generando una pared celular que separa los dos núcleos. El fragmoplasto es una estructura de microtúbulos típica de plantas superiores, mientras que algunas algas utilizan un vector de microtúbulos denominado ficoplasto durante la citocinesis. Al final del proceso, cada célula hija tiene una copia completa del genoma de la célula original. El final de la citocinesis marca el final de la fase M.

Esquema resumen de las distintas fases de la división celular: profase, prometafase, metafase, anafase, telofase y citocinesis.

Consecuencias de la mitosis. Mediante el proceso mitótico, el material genético se divide en dos núcleos idénticos, con lo que las dos células hijas que resultan si se produce la división del citoplasma serán genéticamente idénticas. Por tanto, la mitosis es un proceso de división conservativo, ya que el material genético se mantiene de una generación celular a la siguiente. La mayor parte de la expresión génica se detiene durante la mitosis, pero mecanismos epigenéticos funcionan durante esta fase, para "recordar" los genes que estaban activos en mitosis y transmitirlos a las células hijas. Errores en la mitosis. Aunque los errores en la mitosis son muy poco frecuentes, este proceso puede fallar, especialmente durante las primeras divisiones celulares en el cigoto. Los errores mitóticos pueden ser especialmente peligrosos para el organismo, porque el descendiente futuro de la célula madre defectuosa mantendrá la misma anomalía. Un cromosoma puede no separarse durante la anafase. Este fenómeno se denomina "nodisyunción". Si esto ocurre, una célula hija recibirá dos cromosomas hermanos y la otra se quedará sin ninguno. Esto da lugar a que una célula tenga tres cromosomas que codifiquen la misma información genética (dos hermanos y un homólogo), una condición conocida como trisomía, y la otra célula, que solamente tiene un cromosoma (el cromosoma homólogo), tendrá monosomía. Estas células se consideran aneuploides, y la aneuploidía puede causar inestabilidad genética, un hecho frecuente en cáncer.

Esquema del genoma tras una mutación, en este caso una trisomía del cromosoma 21.

La mitosis es un proceso traumático. La célula pasa por cambios drásticos en su estructura, algunos orgánulos se desintegran y se reconstruyen en cuestión de horas, y los microtúbulos tiran constantemente de los cromosomas. Por tanto, en ocasiones los cromosomas pueden dañarse. Un brazo del cromosoma se puede romper y perder un fragmento, causando deleción. El fragmento puede incorporarse incorrectamente a otro cromosoma no homólogo, causando translocación. Se

puede integrar de nuevo al cromosoma original, pero en una orientación inversa, causando inversión. O se puede tratar erróneamente como un cromosoma separado, causando duplicación cromosómica. Una parte de estos errores pueden detectarse por alguno de los puntos de control existentes a través del ciclo celular, lo cual produce una parada en la progresión celular, dando tiempo a los mecanismos reparadores a corregir el error. Si esto no ocurre, el efecto de estas anormalidades genéticas dependerá de la naturaleza específica del error. Puede variar de una anomalía imperceptible, a carcinogénesis o a la muerte del organismo. Endomitosis. La endomitosis es una variante de la mitosis sin división nuclear o celular, lo que da lugar a células con muchas copias del mismo cromosoma en el mismo núcleo. Este proceso también se denomina endoreduplicación, y las células resultantes endopoliploides. Un ejemplo de una célula que sufre endomitosis es el megacariocito.

Se observan dos megacariocitos (un poco por debajo del centro) en una muestra de médula ósea.

Meiosis Meiosis (del griego μείωσις meíōsis 'disminución') es una de las formas de la reproducción celular, este proceso se realiza en las gónadas para la producción de gametos. La meiosis es un proceso de división celular en el cual una célula diploide (2n) experimenta dos divisiones sucesivas, con la capacidad de generar cuatro células haploides (n). En los organismos con reproducción sexual tiene importancia ya que es el mecanismo por el que se producen los ovocitos y espermatozoides (gametos). Este proceso se lleva a cabo en dos divisiones nucleares y citoplasmáticas, llamadas primera y segunda división meiótica o simplemente meiosis I y meiosis II. Ambas comprenden profase, metafase, anafase y telofase. Durante la meiosis I miembros de cada par homólogo de cromosomas se emparejan durante la profase, formando bivalentes. Durante esta fase se forma una estructura proteica denominada complejo sinaptonémico, permitiendo que se produzca la recombinación entre ambos

cromosomas homólogos. Posteriormente, se produce una gran condensación cromosómica y los bivalentes se sitúan en la placa ecuatorial durante la primera metafase, dando lugar a la migración de n cromosomas a cada uno de los polos durante la primera anafase. Esta división reduccional es la responsable del mantenimiento del número cromosómico característico de cada especie. En la meiosis II, las cromátidas hermanas que forman cada cromosoma se separan y se distribuyen entre los núcleos de las células hijas. Entre estas dos etapas sucesivas no existe la etapa S (replicación del ADN). La maduración de las células hijas dará lugar a los gametos.

Visión general de la meiosis. En la interfase se duplica el material genético. En meiosis I los cromosomas homólogos se reparten en dos células hijas, se produce el fenómeno de entrecruzamiento. En meiosis II, al igual que en una mitosis, cada cromátida migra hacia un polo. El resultado son cuatro células hijas haploides (n).

Historia de la meiosis. La meiosis fue descubierta y descrita por primera vez en 1876 por el conocido biólogo alemán Oscar Hertwig (1849-1922), estudiando los huevos del erizo de mar. Fue descrita otra vez en 1883, en el nivel de cromosomas, por el zoólogo belga Edouard Van Beneden (1846-1910) en los huevos de los gusanos parásitos Ascaris. En 1887 observó que en la primera división celular que llevaba a la formación de un huevo, los cromosomas no se dividían en dos longitudinalmente como en la división celular asexual, sino que cada par de cromosomas se separaba para formar dos células, cada una de las cuales presentaba tan solo la mitad del número usual de cromosomas. Posteriormente, ambas células se dividían de nuevo según el proceso asexual ordinario. Van Beneden denominó a este proceso “meiosis”. El significado de la meiosis para la reproducción y la herencia, sin embargo, no se describió hasta 1890, cuando el biólogo alemán August Weismann (1834-1914) observó que eran necesarias dos divisiones celulares para transformar una célula diploide en cuatro células haploides si debía mantenerse el número de cromosomas. En 1911 el genetista estadounidense Thomas Hunt Morgan (1866-1945) observó el sobrecruzamiento en la meiosis de la mosca de la fruta, proporcionando así la primera interpretación segura y verdadera sobre la meiosis.

Meiosis y ciclo vital. La reproducción sexual se caracteriza por la fusión de dos células sexuales haploides para formar un cigoto diploide, por lo que se deduce que, en un ciclo vital sexual, debe ocurrir la meiosis antes de que se originen los gametos. En los animales y en otros pocos organismos, la meiosis precede de manera inmediata a la formación de gametos. Las células somáticas de un organismo individual se multiplican por mitosis y son diploides; las únicas células haploides son los gametos. Estos se forman cuando algunas células de la línea germinal experimentan la meiosis. La formación de gametos recibe el nombre de gametogénesis. La gametogénesis masculina, denominada espermatogénesis, conduce a la formación de cuatro espermatozoides haploides por cada célula que entra en la meiosis. En contraste, la gametogénesis femenina, llamada ovogénesis, genera un solo óvulo por cada célula que entra en la meiosis, mediante un proceso que asigna virtualmente todo el citoplasma a uno solo de los dos núcleos en cada división meiótica. Al final de la primera división meiótica se retiene un núcleo; el otro, llamado primer cuerpo polar, se excluye de la célula y por último degenera. De modo similar, al final de la segunda división un núcleo se convierte en el segundo cuerpo polar y el otro núcleo sobrevive. De esta forma, un núcleo haploide pasa a ser el receptor de la mayor parte del citoplasma y los nutrimentos acumulados de la célula meiótica original. Sin embargo, aunque la meiosis se realiza en algún punto de los ciclos vitales sexuales, no siempre precede directamente a la formación de gametos. Muchos eucariontes sencillos (incluso algunos hongos y algas) permanecen haploides (sus células se dividen por mitosis) la mayor parte de su vida, y los individuos pueden ser unicelulares o pluricelulares. En ellos, dos gametos haploides (producidos por mitosis) se fusionan para formar un cigoto diploide, que experimenta la meiosis para volver al estado haploide. Los ciclos vitales más complejos se encuentran en vegetales y en algunas algas. Estos ciclos vitales, que se caracterizan por alternancia de generaciones, consisten en una etapa diploide multicelular, denominada generación esporofita, y una etapa haloideo multicelular, a la que se llama generación gametófita. Las células esporofitas diploides experimentan la meiosis para formar esporas haploides, cada una de las cuales se divide en forma mitótica para producir un gametofito haploide multicelular. Los gametofitos producen gametos por mitosis. Los gametos femeninos y masculinos (óvulos y espermatozoides) se fusionan entonces para formar un cigoto diploide, el cual se divide de manera mitótica para producir un esporofito diploide multicelular. Proceso celular. Los pasos preparatorios que conducen a la meiosis son idénticos en patrón y nombre a la interfase del ciclo mitótico de la célula. La interfase se divide en tres fases: Fase G1: caracterizada por el aumento de tamaño de la célula debido a la fabricación acelerada de orgánulos, proteínas y otras materias celulares.

Fase S: se replica el material genético, es decir, el ADN se replica dando origen a dos cadenas nuevas, unidas por el centrómero. Los cromosomas, que hasta el momento tenían una sola cromátida, ahora tienen dos. Se replica el 98 % del ADN, el 2 % restante queda sin replicar. Fase G2: la célula continúa aumentando su biomasa.

Meiosis. Se divide en dos etapas. Meiosis I o fase reductiva: su principal característica es que el material genético de las células hijas es la mitad (n) del de las células progenitoras (2n). Meiosis II o fase duplicativa: las células resultantes de esta etapa tienen diferente contenido genético que sus células progenitoras (n).

Meiosis I En meiosis 1, los cromosomas en una célula diploide se dividen nuevamente. Este es el paso de la meiosis que genera diversidad genética. Profase I La Profase I de la primera división meiótica es la etapa más compleja del proceso y a su vez se divide en 5 subetapas, que son:  Leptoteno La primera etapa de Profase I es la etapa del leptoteno, durante la cual los cromosomas individuales comienzan a condensar en filamentos largos dentro del núcleo. Cada cromosoma tiene un elemento axial, un armazón proteico que lo recorre a lo largo, y por el cual se ancla a la envuelta nuclear. A lo largo de los cromosomas van apareciendo unos pequeños engrosamientos denominados cromómeros. La masa cromática es 4c y es diploide 2n.  Zigoteno o cigonema Los cromosomas homólogos comienzan a acercarse hasta quedar recombinados en toda su longitud. Esto se conoce como sinapsis (unión) y el complejo resultante se conoce como bivalente o tétrada (nombre que prefieren los citogenetistas), donde los cromosomas homólogos

(paterno y materno) se aparean, asociándose así cromátidas homólogas. Producto de la sinapsis, se forma el complejo sinaptonémico (estructura observable solo con el microscopio electrónico). La disposición de los cromómeros a lo largo del cromosoma parece estar determinado genéticamente. Tal es así que incluso se utiliza la disposición de estos cromómeros para poder distinguir cada cromosoma durante la profase I meiótica. Además el eje proteico central pasa a formar los elementos laterales del complejo sinaptonémico, una estructura proteica con forma de escalera formada por dos elementos laterales y uno central que se van cerrando a modo de cremallera y que garantiza el perfecto apareamiento entre homólogos. En el apareamiento entre homólogos también está implicada la secuencia de genes de cada cromosoma, lo cual evita el apareamiento entre cromosomas no homólogos. Durante el zigoteno concluye la replicación del ADN (2 % restante) que recibe el nombre de zig-ADN.  Paquiteno Una vez que los cromosomas homólogos están perfectamente apareados formando estructuras que se denominan bivalentes se produce el fenómeno de entrecruzamiento cromosómico (crossing-over) en el cual las cromátidas homólogas no hermanas intercambian material genético. La recombinación genética resultante hace aumentar en gran medida la variación genética entre la descendencia de progenitores que se reproducen por vía sexual. La recombinación genética está mediada por la aparición entre los dos homólogos de una estructura proteica de 90 nm de diámetro llamada nódulo de recombinación. En él se encuentran las enzimas que medían en el proceso de recombinación. Durante esta fase se produce una pequeña síntesis de ADN, que probablemente está relacionada con fenómenos de reparación de ADN ligados al proceso de recombinación.  Diploteno Los cromosomas continúan condensándose hasta que se pueden comenzar a observar las dos cromátidas de cada cromosoma. Además en este momento se pueden observar los lugares del cromosoma donde se ha producido la recombinación. Estas estructuras en forma de X reciben el nombre quiasmas. Cada quiasma se origina en un sitio de entrecruzamiento, lugar en el que anteriormente se rompieron dos cromátidas homólogas que intercambiaron material genético y se reunieron. En este punto la meiosis puede sufrir una pausa, como ocurre en el caso de la formación de los óvulos humanos. Así, la línea germinal de los óvulos humanos sufre esta pausa hacia el séptimo mes del desarrollo embrionario y su proceso de meiosis no continuará hasta alcanzar la madurez sexual. A este estado de latencia se le denomina dictioteno.

 Diacinesis Esta etapa apenas se distingue del diplonema. Podemos observar los cromosomas algo más condensados y los quiasmas. El final de la diacinesis y por tanto de la profase I meiótica viene marcado por la rotura de la envoltura nuclear. Durante toda la profase I continuó la síntesis de ARN en el núcleo. Al final de la diacinesis cesa la síntesis de ARN y desaparece el nucléolo. Anotaciones de la Profase I La envoltura nuclear desaparece. Un cinetocoro se forma por cada cromosoma, no uno por cada cromátida, y los cromosomas adosados a las fibras del huso comienzan a moverse. Algunas veces las tétradas son visibles al microscopio. Las cromátidas hermanas continúan estrechamente alineadas en toda su longitud, pero los cromosomas homólogos ya no lo están y sus centrómeros y cinetocoros se encuentran separados. Metafase I El huso acromático aparece totalmente desarrollado, los cromosomas se sitúan en el plano ecuatorial y unen sus centrómeros a los filamentos del huso. En esta etapa las fibras del huso ya están formadas y los cromosomas se disponen en la zona central de la célula, o placa ecuatorial. Anafase I Los cromosomas se separan uniformemente. Los microtúbulos del huso se acortan en la región del cinetocoro, con lo que se consigue remolcar los cromosomas homólogos a lados opuestos de la célula, junto con la ayuda de proteínas motoras. Ya que cada cromosoma homólogo tiene solo un cinetocoro, se forma un juego haploide (n) en cada lado. En la repartición de cromosomas homólogos, para cada par, el cromosoma materno se dirige a un polo y el paterno al contrario. Por tanto el número de cromosomas maternos y paternos que haya a cada polo varía al azar en cada meiosis. Por ejemplo, para el caso de una especie 2n = 4 puede ocurrir que un polo tenga dos cromosomas maternos y el otro los dos paternos; o bien que cada polo tenga uno materno y otro paterno. Telofase I Cada célula hija ahora tiene la mitad del número de cromosomas pero cada cromosoma consiste en un par de cromátidas. Los microtúbulos que componen la red del huso mitótico desaparecen, y una envoltura nuclear nueva rodea cada sistema haploide. Los cromosomas se desenrollan nuevamente dentro de la carioteca (envoltura nuclear). Ocurre la citocinesis (proceso paralelo en el que se separa la membrana celular en las células animales o la formación de esta en las células vegetales, finalizando con la creación de dos células hijas). Después suele ocurrir la intercinesis, parecido a una segunda interfase, pero no es una interfase verdadera, ya que no ocurre ninguna réplica del ADN. No es un proceso universal, ya que si no ocurre las células pasan directamente a la metafase II.

Meiosis II La meiosis II es similar a la mitosis. Las cromátidas de cada cromosoma ya no son idénticas en razón de la recombinación. La meiosis II separa las cromátidas produciendo dos células hijas, cada una con cromosomas (haploide), y cada cromosoma tiene solamente una cromátida. Profase II  Profase Temprana II: Comienza a desaparecer la envoltura nuclear y el nucléolo. Se hacen evidentes largos cuerpos filamentosos de cromatina, y comienzan a condensarse como cromosomas visibles.  Profase Tardía II: Los cromosomas continúan acortándose y engrosándose. Se forma el huso entre los centriolos, que se han desplazado a los polos de la célula. Metafase II Las fibras del huso se unen a los centrómeros de los cromosomas. Estos últimos se alinean a lo largo del plano ecuatorial de la célula. La primera y segunda metafase pueden distinguirse con facilidad, en la metafase I las cromátidas se disponen en haces de cuatro (tétrada) y en la metafase II lo hacen en grupos de dos (como en la metafase mitótico). Anafase II Las cromáticas se separan de sus centró meros, y un grupo de cromosomas se desplaza hacia cada polo. Durante la Anafase II las cromátidas, unidas a fibras del huso en sus cinetocoros, se separan y se desplazan a polos opuestos, como lo hacen en la anafase mitifica. Como en la mitosis, cada cromática se denomina ahora cromosoma. Telofase II En la telofase II hay un miembro de cada par homólogo en cada polo. Cada uno es un cromosoma no duplicado. Se reensamblan las envolturas nucleares, desaparece el huso acromático, los cromosomas se alargan en forma gradual para formar hilos de cromatina, y ocurre la citocinesis.

Comparación de la mitosis y la meiosis. En estos ejemplos, cada célula diploide tiene seis cromosomas (2n = 6). Las características comunes a ambos procesos están escritas sobre fondo naranja; las características de la mitosis en rosa y las propias de la meiosis en amarillo.

Variabilidad genética. El proceso de meiosis presenta una vital importancia en el ciclo de vida o los ciclos vitales ya que hay una reducción del número de cromosomas a la mitad, es decir, de una célula diploide (ej: 46 cromosomas en el ser humano) se forman células haploides (23 cromosomas). Esta reducción a la mitad permite que en la fecundación se mantenga el número de cromosomas de la especie.

También hay una recombinación de información genética, que es heredada del padre y la madre; el apareamiento de los homólogos y consecuente crossing-over permite el intercambio de información genética. Por lo tanto el nuevo individuo hereda información genética única y nueva, y no un cromosoma íntegro de uno de sus parentales. Otra característica importante en la significación de la meiosis para la reproducción sexual, es la segregación al azar de cromosomas maternos y paternos. La separación de los cromosomas paternos y maternos recombinados, durante la anafase I y II, se realiza completamente al azar, hecho que contribuye al aumento de la diversidad genética. En la anafase I, por cada par de homólogos existen dos posibilidades: un cromosoma puede ir a un polo mitótico o al otro. El número de combinaciones posibles por tanto se calcula 2n donde n es el número de pares de cromosomas homólogos (variaciones con repetición de n elementos en grupos de 2). En el ser humano, que tiene 23 pares de cromosomas homólogos, tiene la posibilidad de recombinación con 223 = 8 388 608 combinaciones, sin tener en cuenta las múltiples combinaciones posibilitadas por la recombinación en el crossing-over. Anomalías cromosómicas. En la meiosis debe tener lugar una correcta separación de las cromátidas hacia los polos durante la anafase, lo que se conoce como disyunción meiótica; cuando esto no ocurre, o hay un retraso en la primera o segunda división meióticas, conduce a problemas en la configuración de los cromosomas, alterándose el número correcto de estos, es decir, dejan de ser múltiplos del número haploide original de la especie, lo que se conoce como aneuploidía. Entre los problemas en el material genético encontramos: Nulisomía en la que falta un par de cromosomas homólogos (2n-2 cromosomas) Monosomía (2n-1 cromosomas) Trisomía (2n+1 cromosomas) Anomalías en humanos: Monosomía Monosomía autosómica: produce la muerte en el útero. Síndrome de Turner: solamente un cromosoma "X" presente. Los afectados son hembras estériles, de estatura baja y un repliegue membranoso entre el cuello y los hombros. Poseen el pecho con forma de escudo y pezones muy separados, así como ovarios rudimentarios y manchas marrones en las piernas.

Cariotipo del Síndrome de Turner

Fenotipo característico del Síndrome de Turner

Trisomía Síndrome de Down - Trisomía del cromosoma 21: es la aneuploidía más viable, con un 0,15 % de individuos en la población. Incluye retraso mental (C. I. de 20-50), cara ancha y achatada, estatura baja, ojos con pliegue apicántico y lengua grande y arrugada.

Cariotipo del Síndrome de Down

Fenotipo característico del Síndrome de Down

Síndrome de Patau - Trisomía del cromosoma 13. Se trata de la trisomía menos frecuente. Se suele asociar con un problema meiótico materno, más que paterno y, al igual que en el síndrome de Down, el riesgo aumenta con la edad de la madre. Los afectados mueren poco tiempo después de nacer, la mayoría antes de los tres meses, como mucho llegan al año. Se cree que entre el 80 y 90 % de los fetos con el síndrome no llegan a término.

Cariotipo del Síndrome de Patau

Recién nacido con trisomía 13. a) Fenotipo característico con en el que se observan las malformaciones características en la linea media (labio leporino+fisura palatina y onfalocele); b) Detalle del perfil y mano con hexadactilia.

Apoptosis La apoptosis es una vía de destrucción o muerte celular programada o provocada por el mismo organismo, con el fin de controlar su desarrollo y crecimiento, puede ser de naturaleza fisiológica y está desencadenada por señales celulares controladas genéticamente. La apoptosis tiene una función muy importante en los organismos, pues hace posible la destrucción de las células dañadas, evitando la aparición de enfermedades como el cáncer, consecuencia de una replicación indiscriminada de una célula dañada. En contraste con la necrosis —que en realidad no es una forma de muerte celular, sino que es un patrón morfológico que ocurre después de la muerte de un tejido en organismos vivos— resultante de un daño agudo a los tejidos, la apoptosis es un proceso ordenado, que generalmente confiere ventajas al conjunto del organismo durante su ciclo normal de vida. Por ejemplo, la diferenciación de los dedos humanos durante el desarrollo embrionario requiere que las células de las membranas intermedias inicien un proceso apoptótico para que los dedos puedan separarse, o la renovación epitelial de la mucosa intestinal.

Necrosis vs Apoptosis

La apoptosis ha sido tema de creciente atención en la biología celular y en el estudio del desarrollo de los organismos, así como en la investigación de enfermedades tales como el cáncer. Así lo demuestra el hecho que el premio Nobel del año 2002 para Fisiología o Medicina fuese

otorgado a Sydney Brenner (Gran Bretaña), H. Robert Horvitz (EUA) y John E. Sulston (GB) "por sus descubrimientos concernientes a la regulación genética del desarrollo de órganos y la muerte celular programada".

Apoptosis celular

Etimología La palabra apoptosis procede del griego apóptōsis, que significa: apó "a partir de" + ptōsis "caída". Se puede referir a la apoptosis mediante las expresiones: "muerte celular apoptótica" y "muerte celular programada". Funciones de la apoptosis  Tejidos dañados o infección La apoptosis puede ocurrir por ejemplo, cuando una célula se halla dañada y no tiene posibilidades de ser reparada, o cuando ha sido infectada por un virus. La "decisión" de iniciar la apoptosis puede provenir de la célula misma, del tejido circundante o de una reacción proveniente del sistema inmunológico. Cuando la capacidad de una célula para realizar la apoptosis se encuentra dañada (por ejemplo, debido a una mutación), o si el inicio de la apoptosis ha sido bloqueado (por un virus), la célula dañada puede continuar dividiéndose sin mayor restricción, resultando en un tumor, que puede ser un tumor canceroso.

 Regulación del sistema inmunitario Ciertas células del sistema inmunitario, los linfocitos B y linfocitos T, pueden llegar a desarrollar propensión a atacar células de tejido sano del propio organismo al que pertenecen. Estas células autorreactivas son eliminadas mediante apoptosis. Por ejemplo, antes de ser liberados hacia el resto del organismo, los linfocitos T, una vez formados en la médula ósea, son sometidos a pruebas de reacciones autoinmunes dentro del timo, que es el órgano encargado de su maduración para evitar reacciones de autoinmunidad. De esta forma, alrededor del 95% de los linfocitos T recién creados —y que son los que han mostrado propensión a atacar tejido propio— son destruidos vía apoptosis. Desarrollo La muerte celular programada es parte integral del desarrollo de los tejidos tanto de plantas (viridiplantae) como de animales pluricelulares (metazoa), y no provoca la respuesta inflamatoria característica de la necrosis. En otras palabras, la apoptosis no se parece al tipo de reacción resultante del daño a los tejidos debido a infecciones patogénicas o accidentes. En lugar de hincharse y reventar -y, por tanto, derramar su contenido, posiblemente dañino, hacia el espacio intercelular-, las células en proceso de apoptosis y sus núcleos se encogen, y con frecuencia se fragmentan. De esta manera, pueden ser eficientemente englobadas vía fagocitosis y, consecuentemente, sus componentes son reutilizados por macrófagos o por células del tejido adyacente. Existen dos razones diferentes para explicar por qué las células mueren por apoptosis: La eliminación de células en exceso y la eliminación de células que representan un peligro para la integridad del organismo. Ejemplos de eliminación de células en exceso:  La reabsorción de la cola de los renacuajos  La eliminación de las membranas interdigitales en la formación de los dedos en el feto.  Para llegar al estado adulto el nematodo el C.elegans tiene que perder por apoptosis 131 células  La eliminación del endometrio al iniciarse la menstruación  La formación de las sinapsis entre neuronas en cerebro requiere la eliminación por apoptosis de una serie de células. Ejemplos de eliminación de células que representan un peligro para la integridad del organismo:  Células infectadas con virus, son destruidas por los linfocitos T citotóxicos.  Células del sistema inmune. Después de la respuesta inmune, las células efectoras han de ser eliminadas para prevenir que ataquen a los constituyentes propios del organismo. Los linfocitos T citotóxicos inducen la apoptosis en cada una de las distintas células del

sistema inmune e incluso en ellas mismas. Cualquier defecto en la maquinaria apoptótica de estas células inmunes, se encuentran asociados con enfermedades autoinmunes tales como el lupus eritematoso o la artritis reumatoide.  Células con DNA lesionado. La lesión en su genoma hace que las células puedan llegar a desarrollar cáncer. Las células responden a la lesión al DNA incrementando la producción de p53, un poderoso inductor de la apoptosis. Las mutaciones en p53 producen una proteína defectuosa que a menudo se detecta en células cancerosas  Células cancerosas. La radioterapia y la quimioterapia inducen la apoptosis en algunos tipos de cáncer. Homeostasis En un organismo adulto, la cantidad de células que componen un órgano o tejido debe permanecer constante, dentro de ciertos límites. Las células de la sangre y de piel, por ejemplo, son constantemente renovadas por sus respectivas células progenitoras. Por lo tanto, esta proliferación de nuevas células tiene que ser compensada por la muerte de otras células. A este proceso se le conoce como homeostasis, aunque algunos autores e investigadores como Steven Rose y Antonio Damasio han sugerido homeodinámica como un término más preciso y elocuente. Mecanismos de la apoptosis Los procesos de la apoptosis pueden ser activados por:  una inducción negativa: como la pérdida de una actividad supresora, la falta de factores de crecimiento o la disminución de los contactos con las células que la rodean.  una inducción positiva: como es el resultado de la unión de un ligando a un receptor o la recepción de señales conflictivas. Investigación científica indica que hay tres vías de apoptosis, el extrínseco, el intrínseco y el perforina/granzima. La vía extrínseca de señalización es la encargada del inicio de apoptosis, se encuentra involucrada a interacciones mediadas por receptores transmembrales como los receptores de muerte caracterizados por presentar un dominio extracelular, rico en cisteína con dominios citoplásmicos de aproximadamente 80 aminoácidos, y un segundo dominio de localización citoplasmática conocido como el «dominio de la muerte» que es el responsable de la apoptosis. Su activación siempre conduce a la muerte de la célula, en estos encontramos a:  receptores del factor de necrosis tumoral (TNF)- se conectan con complejos como el TRADD (TNFR-asociado al dominio de muerte) que actúa como una plataforma de adaptación para reclutar moléculas de señalización, como la proteína de interacción con el receptor, y activa factores de transcripción (NFk B y el JNK/AP-1). A diferencia de Fas, el receptor de TNF raramente activa procesos de apoptosis, a menos que la síntesis de

proteínas se encuentre bloqueada, sugiriendo la existencia de factores celulares que suprimen los estímulos apoptóticos generados por el TNF. Los modelos FasL/FasR y TNF-α/TNFR1 mejor caracterizan los eventos de la vía extrínseca.  los receptores Fas- proteínas transmembranales que en la porción intracelular se enlaza con FADD (factor asociado al dominio de muerte) activando caspasas 8 y 10 (grupo de proteínas perteneciente al grupo de las cisteín-proteasas, caracterizadas por presentar un residuo de cisteína que media la ruptura de otras proteínas). En el modelo de FasL/FasR, la aglutinación del Fas ligando al receptor Fas causa la aglutinación de la proteína adaptador FADD. Después de esto, un complejo de muerte inducida señalización es formado y como resultado la procaspasa-8 se activa. Una vez que procaspasa-8 se activa, la fase de ejecución de apoptosis se inicia. Esta fase es considerada la vía final de apoptosis. Caspasas de ejecución activan endonucleasas citoplasmáticas que degradan material nuclear y proteasas que degradan proteínas nucleares y citoesqueletos. Caspasas-3, caspasas-6 y caspasas-7 funcionan como efector caspasas que henden varios sustratos que incluyen citoqueratinas, PARP, la membrana plasmática del citoesqueleto proteína alfa fodrin, la proteína nuclear NuMA y otros que causan los cambios en morfología y bioquímica en las células apoptóticas. Estos tipos de receptores y su ligando desempeñan un papel importante en modelos apoptóticos como son la supresión periférica de las células T maduras al final de una respuesta inmune, la muerte de células diana (células infectadas por virus), la destrucción de células cancerosas mediada por células T citotóxicas y por natural killer, así como la eliminación de las células inmunes reactivas a tumores que expresan constitutivamente el ligando de Fas. Apoptosis mediada por receptores de muerte se puede inhibir por la proteína c-FLIP lo cual se ata a FADD y la caspasa-8 causando ineficaces.  receptores de glutamato, de trombina y canales iónicos dependientes de voltaje: desempeñan una función fisiológica, pero su sobreactivación puede conducir también a la muerte. los receptores del aminoácido neurotransmisor glutamato participan en más del 80% de las sinapsis excitadoras del SNC y se han relacionado con los procesos que rodean a la memoria y a la transmisión nerviosa. Sin embargo, su sobreestimulación puede desencadenar la muerte neuronal —excitotoxicidad— descrita en los procesos como isquemia/reperfusión, infarto, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Parkinson. En contraste con la vía extrínseca que se induce extracelularmente, la vía intrínseca se induce intracelularmente. La vía intrínseca de la apoptosis puede ser desencadenada por daño en el ADN, grandes aumentos en la concentración de calcio citosólico910 o estrés celular, así como un aumento en la generación de especies reactivas de oxígeno en la mitocondria.11 Esto activa la expresión del gen supresor de tumores p53, que a continuación, activa las proteínas proapoptóticas. PUMA y NOXA se expresan por el gen p53 y codifican para los dos miembros de la familia Bcl2 que gobiernan la permeabilización de la membrana mitocondrial externa, Bax y Bak. La expresión de estas proteínas provoca una translocación de la mitocondria, reduciendo la su

membrana que resulta en la liberación de citocromo C y Apaf-1. Una vez que el citocromo C se une a Apaf-1 y procaspasa-9, se forma un apoptosoma. Este apoptosoma a continuación, activa la caspasa-9. Una vez que la caspasa-9 se activa, la mayor activación de otras caspasas, como las caspasas-3 y -7 permiten la digestión de los objetivos esenciales que afectan a la viabilidad celular. La activación de los segundos mensajeros (p 53 y Bcl2) suele conducir a la disfunción de las organelas citoplasmáticas, como la mitocondria y el retículo endoplásmico, o la regulación de la actividad de complejos enzimáticos como cinasas y fosfatasas que a su vez regulan la función de otras proteínas. Durante el procesamiento normal de señales tienen lugar aumentos transitorios de la [Ca2+] i. Sin embargo, incrementos aberrantes pueden producir daño celular y en algunos casos su muerte. En estos procesos el calcio puede activar enzimas como proteasas y lipasas, induciendo la producción de radicales libres, además de regular y potenciar la expresión génica al modular la actividad de factores de trasncripción. En condiciones fisiológicas, las células presentan un equilibrio entre la generación de radicales libres y los sistemas antioxidantes de defensa. En algunos procesos de muerte celular se ha descrito la ruptura de este equilibrio, observándose un aumento en la oxidación de proteí-nas con la formación de grupos carbonilo y peroxidación lipídica, habiéndose demostrado la existencia de una localización compartimentada de derivados carbonílicos libres a partir de lípidos, proteínas, hidratos de carbono y ácidos nucleicos (2,4dinitrofenilhidracina). La translocación de la ceramida a la mitocondria provoca cambios iónicos entre la matriz mitocondrial y el citoplasma, produciendo un descenso del potencial transmembranal y la formación del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial, conduciendo a la apoptosis. Los valores de ceramida pueden ser aumentados tanto por factores externos (radiación UV, agentes oxidantes), como a través de receptores de membrana (FasR y TNFR) o directamente por glucocorticoides. El aumento en los valores p53 conduce a la inducción en la transcripción de otros genes como p21/WAF1/Cip1, un inhibidor de proteínas cinasas reguladas por ciclinas, inhibiendo la entrada en fase S del ciclo celular. Como resultado la célula se detiene en la fase G1, la cual provee de una barrera cinética en la replicación de un genoma potencialmente dañado. Si la célula no puede reparar el daño genético, p53 induce la muerte celular por un mecanismo que se postula que puede estar mediado por aumentos en la síntesis de Bax, una proteína de la familia de Bcl-2 con propiedades proapoptóticas. un mal funcionamiento del gen p53 puede promover el desarrollo de tumores debido a la proliferación de células con una reparación del ADN de forma incompleta. Fase de decisión. Una vez que la célula recibe una señal de muerte, debe decidir si debe sobrevivir o desencadenar los procesos de muerte. En esta fase de decisión se ha situado a la mitocondria

como organelo fundamental. Como uno de los acontecimientos principales se altera la permeabilidad de las membranas mitocondriales a causa de la formación de un complejo multiproteico que conduce a la liberación del contenido intramitocondrial como el citocromo C, el factor inductor de apoptosis y miembros de la familia de caspasas. Otros acontecimientos desencadenados en la membrana son la alteración de la cadena transportadora de electrones, la perdida de potencial electroquímico y cambios en el ciclo metabólico de óxido/reducción. Fase de ejecución. Una vez que la célula ha tomado la decisión de morir, en su interior se produce una serie de procesos bioquímicos que conducen a la degradación de proteínas y de la cromatina. Entre las proteasas implicadas en los procesos de muerte celular se encuentran las caspasas, las calpaínas, la granzima B y el complejo multiproteico denominado proteosoma. La activación de las caspasas puede tener lugar en respuesta a estímulos tanto extracelulares como intracelulares. Estas hidrolizan secuencias específicas de tetrapéptidos que contienen un residuo aspartato. Entre sus sustratos se encuentran: elementos del citoesqueleto (actina, fodrina, proteína Tau y catenina), enzimas encargadas de reparar (PARP) o degradar (ADNasa) el ADN celular, factores de transcripción (retinoblastoma, HDM2), proteínas reguladoras (proteína cinasa C, fosfatasas 2A, cinasas de adhesión focal), así como miembros de la familia del oncogén Bcl-2 (Bid). Las calpaínas son cisteína proteasas que requieren Ca2+ para su traslocación hasta la membrana citoplasmática, rápida autólisis y activación. Entre sus sustratos se encuentran también factores de transcripción, oncogenes, proteí-nas de membrana y del citoesqueleto. Estas están sobreactivadas durante procesos excitotóxicos e isquémicos y en patologías como la enfermedad de Alzheimer.