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SINTESIS DE ACIDO ACETILSALICILICO

Universidad Icesi, Facultad de Ciencias Naturales, Programa de Química Farmacéutica, Programa de Química, Laboratorio de Química Orgánica II Santiago de Cali, Colombia a,c

b

Octubre 17 de 2018

RESUMEN In practice, a substitution reaction was carried out in carboxylic acids, synthesizing acetylsalicylic acid (aspirin) by means of an acid catalyzed esterification reaction, where 0.7244 g of aspirin were obtained and a percentage of yield of 27.13% somewhat low. some gross error in the procedure, when heating, drying, sample was lost. The product obtained was analyzed with the use of thin layer chromatography. In addition, simple tests were carried out to recognize the chemical behavior of carboxylic acids (acetylsalicylic acid and salicylic acid) such as solubility in water, petroleum ether and 10% NaOH and the potassium iodide test. PALABRAS CLAVE: Aspirina, ácido acetilsalicílico, ácidos carboxílicos, ácido salicílico, esterificación.

INTRODUCCION Los ácidos carboxílicos son compuestos orgánicos ácidos que contienen al grupo carboxilo y son de tipo RCOOH. Estos se clasifican de acuerdo al sustituyente unido al grupo carboxilo; un grupo alquilo o arilo unido al grupo carboxilo se denominan acido alifático o ácido aromático respectivamente2. El comportamiento químico característico de los ácidos carboxílicos está determinado por su grupo funcional que se compone de un grupo carbonilo y un hidroxilo. La reactividad se debe a la polaridad del grupo carbonilo, la cual resulta por la electronegatividad mayor del oxígeno con respecto al carbono, generando un delta positivo en este último, permitiendo que pueda ser atacado por los nucleófilos los cuales reemplazan al grupo hidroxilo (-OH) (los grupos que lo reemplazan comúnmente son el CL, OR´ o NH2 ) formando derivados del ácido1. Además, las propiedades más características de un ácido carboxílico es la acidez, tiene la tendencia a ceder protones por ruptura heterolítica del

enlace O-H dando un protón y un ion carboxilato4. Gracias al grupo carboxilo –COOH que dota a la molécula con un carácter polar, se da la formación de puentes de hidrogeno, también permite que esta interacción se realice entre moléculas de acido3. Por otra parte, los ácidos carboxílicos y sus derivados son abundantes en la naturaleza, muchos tienen en procesos biológicos papeles importantes. Uno de estos es la aspirina (1), que es producto de síntesis química, el cual es un éster proveniente de la reacción del hidroxilo del ácido salicílico (2) y el anhídrido acético (3). Los efectos terapéuticos de la aspirina, se deben a su capacidad de inhibir la biosíntesis de las prostaglandinas que inducen dolor, la inflamación y fiebre5. Esquema 1. Estructura del Ácido acetilsalicílico (aspirina)

Ácido acetilsalicílico (aspirina)

Esquema 2. Estructura del anhídrido ácido salicílico

Anhídrido ácido salicílico

Esquema 3. Estructura del anhídrido acético

Anhídrido acético

ANÁLISIS DE RESULTADOS En la práctica de laboratorio se realizó la síntesis del ácido acetilsalicílico a partir de ácido salicílico y anhídrido acético La reacción se hace por medio de esterificación en un medio ácido, en el esquema 4 se puede observar la reacción llevada a cabo y el mecanismo de reacción respectivamente. Esquema 4. Reacción de síntesis de Ácido Acetilsalicílico.

En el esquema 4 se puede observar la protonación del anhídrido acético (2), mediante el ataque de uno de sus oxígenos a uno de los protones del ácido sulfúrico, evitando de esta manera la aparición de una carga negativa al recibir un ataque a uno de los carbonos con el doble enlace. Posteriormente, un par de electrones libres del grupo hidroxilo del ácido salicílico (1) ataca al carbono unido al hidroxilo del anhídrido acético (2) desplazando el doble enlace y estabilizando la carga positiva con la que estaba el oxígeno. Finalmente, se ve una reacción de eliminación causada por el HSO4 -, y una desprotonación causada por el compuesto (5), lo que nos da como resultado el compuesto (4) y ácido acetilsalicílico (3). En el esquema 5 se puede apreciar una reacción acido-base que se origina al adicionar bicarbonato de sodio a la solución; la interacción del ácido acetilsalicílico (3) con el bicarbonato se hace posible debido a la acidez del protón del ácido, el cual cuenta con un pKa de alrededor de 56, que es retirado fácilmente por la base de carácter débil, esta interacción permite que el ácido acetilsalicílico forme su sal lo cual hace que se pueda solubilizar en agua lo que permite que pase por el papel filtro.

Esquema 5. Reacción de Ácido acetilsalicílico con bicarbonato de sodio.

En el esquema 5 se muestra la reacción de ácido acetilsalicílico (3) con bicarbonato de sodio (6), desprotonando el grupo carboxilo de (3), al ser este atacado por el oxígeno cargado de forma negativa del bicarbonato. El último paso para la obtención del ácido acetilsalicílico (3) puro mostrado en el esquema 6, es la adición de ácido clorhídrico (7) al filtrado; este ácido fuerte permite que se realice la protonación para la recuperación del ácido acetilsalicílico sólido y la formación del cloruro de sodio. Esquema 6. Reacción de formación del ácido acetilsalicílico a partir de su sal.

Pero el ácido acetilsalicílico no es el único producto de la reacción, debido a que se puede generar la formación de un polímero, mecanismo mostrado en el esquema 7. Esquema 7. Mecanismo de reacción del Anhídrido acético con ácido acetil salicílico para la formación de un polímero.

En el mecanismo del esquema 7 se observa como el compuesto (1) ataca al anhídrido acético (2) con el par de electrones libres del grupo carboxilo, formando un enlace con un oxigeno cargado positivamente, el cual hace que se forme un oxígeno negativo por el desplazamiento de los electrones que formaban el doble enlace hacia este. Para quitar la carga negativa formada en el otro oxígeno, se elimina el éster, permitiendo que el carbono forme de nuevo el doble enlace, y el oxígeno positivo sea desprotonado para estabilizar completamente la molécula. Luego se crea una reacción en cadena que provoca la formación de un polímero no deseado. En la tabla 1, se reportan las cantidades en masa y volumen de los reactivos a partir de las cuales se logró obtener el porcentaje de rendimiento del ácido acetilsalicílico realizando los cálculos que se muestran a continuación. Ecuación 1. Determinación de porcentaje de rendimiento.

𝐶7 𝐻6 𝑂3 + 𝐶4 𝐻6 𝑂3 → 𝐶9 𝐻8 𝑂4 + 𝐶𝐻3 𝐶𝑂𝑂𝐻 Ecuación 2. Moles de ácido salicílico. 1𝑚𝑜𝑙 𝐶7 𝐻6 𝑂3 = 138.121𝑔𝐶7 𝐻6 𝑂3 = 0.0148𝑚𝑜𝑙 𝐶7 𝐻6 𝑂3

2.0579𝑔𝐶7 𝐻6 𝑂3 ∗

Ecuación 3. Moles de anhídrido acético. 1.08𝑔𝐶4 𝐻6 𝑂3 ⁄ 𝑚𝐿 1𝑚𝑜𝑙𝐶4 𝐻6 𝑂3 ∗ = 102.09𝑔𝐶4 𝐻6 𝑂3 = 0.0529𝑚𝑜𝑙 𝐶4 𝐻6 𝑂3

5.0𝑚𝐿 𝐶4 𝐻6 𝑂3 ∗

De acuerdo con los resultados obtenidos en la ecuación 2 y 3, y sabiendo que la reacción es 1:1 se puede deducir que el reactivo límite de la reacción es el ácido salicílico. Ecuación 4. Rendimiento teórico (mol). 1 𝑚𝑜𝑙 𝐶9 𝐻8 𝑂4 = 1 𝑚𝑜𝑙 𝐶7 𝐻6 𝑂3 = 0,0148 𝑚𝑜𝑙 𝐶9 𝐻8 𝑂4

0.0148𝑚𝑜𝑙 𝐶7 𝐻6 𝑂3 ∗

Ecuación 5. Rendimiento teórico (g). 0,0148 𝑚𝑜𝑙 𝐶9 𝐻8 𝑂4 ∗

180.15𝑔 𝐶9 𝐻8 𝑂4

1 𝑚𝑜𝑙 𝐶9 𝐻8 𝑂4 = 2.67𝑔 𝐶9 𝐻8 𝑂4

Ecuación 6. Porcentaje de rendimiento. %𝑟𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 =

𝑟𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 𝑒𝑥𝑝𝑒𝑟𝑖𝑚𝑒𝑛𝑡𝑎𝑙 ∗ 100 (1) 𝑟𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 𝑡𝑒ó𝑟𝑖𝑐𝑜

%𝑟𝑒𝑛𝑑𝑖𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 =

0.7244𝑔 𝐶9 𝐻8 𝑂4

2.67𝑔 𝐶9 𝐻8 𝑂4

∗ 100

= 27.13%

Tabla 1. Resultados para la síntesis de ácido acetilsalicílico. SUSTANCIA

PESO

Ácido salicílico Anhídrido acético

2.0579g 5 mL

RENDIMIENTO (%)

27.13

Ácido 0.7244 acetilsalicílico El porcentaje de rendimiento obtenido en la práctica fue de 27.13% realmente muy bajo si se compara con la productividad que se tiene a nivel industrial que es de 90%. Lo anterior se puedo deber a varios factores, entre los que se encuentran errores humanos o metodológicos, los cuales hicieron que se realice la formación de polímeros como fue mostrado en el esquema 7 lo cual es imposible de evitar debido a que se encuentran moléculas de ácido acetilsalicílico y de anhídrido acético listas para reaccionar y generar diferentes moléculas poliméricas que siguen ese mecanismo de reacción. Otro de los factores que pudo afectar el rendimiento fue la recristalización, pues el tiempo que se dejó cristalizar no fue el suficiente para que toda la aspirina cristalizara, así como también, al momento de lavar los cristales pudo haber perdida del compuesto de interés. En la realización de la cromatografía de capa delgada, se obtuvo los resultados mostrados en la tabla 2. Tabla 2. Determinación del Rf del ácido acetilsalicílico sintetizado, patrón y comercial. Compuesto Ácido acetil salicílico sintetizado Ácido acetilsalicílico patrón Ácido acetilsalicílico comercial

Rf 0.8 0.8 0.7

Los resultados obtenidos fueron muy buenos, puesto que, el Rf del ácido acetilsalicílico sintetizado y el dado por la docente (patrón) fueron iguales, el Rf obtenido fue de 0,8 para ambos ya que el recorrido de los compuestos se encontraba a la misma distancia de la base, lo

que nos indica un 100% de pureza en la síntesis del producto. A comparación del ácido acetilsalicílico comercial que tuvo un Rf de 0.7 más bajo que los ya mencionados nos indica que este no es totalmente puro, esto es debido a que la tableta no solo tiene este compuesto (principio activo) sino que también contiene excipientes diluyentes y disgregantes como el almidón o celulosa, necesarios para que la aspirina pueda disolverse en el lugar adecuado y cumplir su función correctamente. Posteriormente se realizó la prueba de solubilidad a los compuestos (1) y (3) con tres tipos de solventes, H2O, éter de petróleo y NaOH al 10%, los resultados se pueden ver en la tabla 3. Tabla 3. Prueba de solubilidad. COMPUESTO

Solubilidad en agua

Solubilidad en éter

Solubilidad en NaOH al 10%

I

I

S

I

I

S

Ácido salicílico Ácido acetilsalicílico

I: Insoluble

S: Soluble

Los resultados nos muestran que los ácidos son insolubles en agua a pesar de que estos contienen un grupo carboxilo que les confiere un carácter polar, así como también fueron insolubles en éter de petróleo, aunque presentan un anillo de benceno (muy apolar). En el caso del éter de petróleo (1) y (3) no lograron disolverse del todo, contrario a lo que se esperaba por su componente apolar de un tamaño considerable (benceno) que presenta interacciones de van der Waals pudiendo así disolverse en disolventes polares. La razón de que no sean solubles en éter se debe al efecto de la polaridad por el grupo carboxilo, adicionando también la de los sustituyentes como el grupo hidroxilo en (1) y el grupo metoxicarbonil en (3). Por otra parte, existe la posibilidad de que los compuestos se hayan contaminado con agua al no secar muy bien los tubos en los que se

adicionaron estas sustancias para realizar la prueba. Del mismo modo se realizó con el solvente NaOH al 10%, que arroja resultados positivos para la solubilidad con (1) y (3), lo anterior se debe a que las base como NaOH que son acuosas disuelven los ácidos orgánicos, sustrayendo un protón ácido del grupo carboxilo, transformándolos en los respectivos aniones formando posteriormente sales estables solubles en agua. Finalmente se realizó una reacción de identificación usada generalmente para determinar ácidos carboxílicos en diferentes muestras la cual se realiza con el complejo yoduro Yodato, el cual libera yodo molecular lo que permite la interacción del potasio con el oxígeno unido al hidrógeno del ácido carboxílico, esto genera una coloración rojiza, que cambia a azul al adicionar a la solución el almidón, esta coloración final, es el indicador para la presencia de un grupo ácido carboxílico en una molécula. La reacción asociada se muestra en la figura 8. Esquema 8.

Las observaciones de cada una de las reacciones fueron consignadas en la tabla 4. Tabla 4. Reacción de ácidos carboxílicos COMPUESTO Ácido salicílico

Ácido acetilsalicílico

OBSERVACIONES No presentó viraje o cambio de color, pero hubo precipitación Viraje azul-morado con precipitado

Como es mostrado en la tabla, el ácido acetilsalicílico (3) presenta un viraje azul-morado intenso, mientras que el ácido salicílico (1) no presenta cambio de color, pero ambos

presentan precipitado, lo cual se debe a que el pKa del ácido acetilsalicílico (3) es mayor que el pKa del ácido salicílico (1), lo que nos indica que este último es un ácido más fuerte y que el viraje azul observado se debe a la presencia de un ácido más débil tal como lo es el ácido acetilsalicílico (3). CONCLUSIONES 









La esterificación realizada en la práctica permitió obtener el compuesto 3 de una forma sencilla para los estudiantes. Según lo observado en la práctica, el rendimiento del compuesto 3 fe bajo, pero se logró llevar a cabo una buena síntesis según lo arrojado por cromatografía de capa delgada El rendimiento de la reacción se vio afectado por el poco tiempo que se expuso a bajas temperaturas, evitando así una buena cristalización. Además, por la eficacia del método. Con el uso de la solución de yoduroyodato se pueden identificar la presencia de los ácidos carboxílicos y da una coloración azul si son tipo débil. En la prueba de solubilidad se determinó que los compuestos 1 y 3 son insolubles en agua y éter de petróleo, debido a su componente polar y apolar que no presentan predominio en la molécula para ser soluble en alguno de los dos solventes anteriores mencionados.

REFERENCIAS

1. Yurkanis Bruice, P. and Gonzpales y Pozo, V. (2008). Química orgánica (5ª. Ed.). 5th ed. Distrito Federal: Pearson Educación, pp.733. 2. Morrison, R and Boyd, R. (1998). Química orgánica, quinta edición. 5th ed. México: Addison Wesley, pp. 802-803.

3. Ibid, pp. 806. 4. Ibid, pp. 814. 5. Fernández Duharte, Jesús, Zapata Blanco, Elvira, Santiesteban Sauqué, Xiomelys, Lescay Bell, Odris, & Rosell Torres, Leonardo. (2015). Uso y abuso de las prostaglandinas. MEDISAN, 19(1), 113-121. Recuperado en 17 de octubre de 2018, de http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_artt ext&pid=S102930192015000100015&lng=es&tlng=es. 6. Yurkanis Bruice, P. and Gonzpales y Pozo,

V. (2008). Química orgánica (5ª. Ed.). 5th ed. Distrito Federal: Pearson Educación, pp. 850-853. 7. Gil, e., gil, e. and perfil, V. (2017). Producción. [Online] Aspirinaemm.blogspot.com.co. Available at: http://aspirinaemm.blogspot.com/2015/06/pr oduccion.html 8. Chemistry LibreTexts. (2017). Recrystallization. [Online] Available at: https://chem.libretexts.org/Textbook_Maps/Ph ysical_and_Theoretical_Chemistry_Textbook_M aps/Supplemental_Modules_(Physical_and_The oretical_Chemistry)/Physical_Properties_of_Ma tter/Solutions_and_Mixtures/Case_Studies/REC RYSTALLIZATION 9. Marambio, Oscar. Química Organica. Mayo de 2009.

10. Yurkanis Bruice, P. and Gonzpales y Pozo, V. (2008). Química orgánica (5ª. Ed.). 5th ed. Distrito Federal: Pearson Educación, pp.513-515. 11. Ibid, pp. 532.

12. Vivian, Conrado Moreno. Grupos funcionales. (s.f).

bandas 1606 cm-1 y 1468 cm-1 que enuncian la existencia de un anillo aromático, asimismo exhibe bandas en 1188 cm-1 y 1375 cm-1 que pertenecen al enlace C-O y un grupo metilo respectivamente.

13. Yurkanis Bruice, P. and Gonzpales y

Pozo, V. (2008). Química orgánica (5ª. Ed.). 5th ed. Distrito Federal: Pearson Educación, pp.578. 15. Geissman, T. (1991). Principios de Química Orgánica. Barcelona: reverte. Pp. 188. 16. Yurkanis Bruice, P. and Gonzpales y

Pozo, V. (2008). Química orgánica (5ª. Ed.). 5th ed. Distrito Federal: Pearson Educación, pp.98.

Esquema 10. Espectro de infrarrojo del ácido acetilsalicílico. Anexo 2

ANEXOS

Espectro de masas

Anexo 1

Este método permite determinar la masa molecular y la formula molecular de un compuesto, así como algunas de sus características estructurales. Se realiza con un espectrómetro de masas, en el que se vaporiza e ionizar una molécula produciendo un ion molecular (catión radical), además, este se fragmenta dando lugar a cationes más pequeños, cationes radicales, radicales y moléculas neutras. Los picos que se presentan en el espectro solo son de fragmentos con carga positiva, que son los que pasan por el instrumento y el pico del ion molecular es el de mayor masa, por ende, la mayoría de veces es el último que se encuentra a la derecha del espectro.10

Espectro IR La espectroscopia infrarroja indica las clases de grupos funcionales que tienen un compuesto. El espectro se obtiene haciendo pasar radiación infrarroja a través de una muestra del compuesto y se obtiene una gráfica del porcentaje de transmitancia de la radiación transmitida, por medio de un espectrofotómetro IR.11 El esquema 10 (anexo 1) presenta una banda fuerte en 1753 cm-1 correspondiente al enlace C=O, por la ausencia de una banda en 2820 cm-1 y 2720 cm-1 se descarta que el grupo carbonilo haga parte de un aldehído, también contiene una banda fuerte y un poco ancha entre 2854 cm-1 y 3000 cm-1, característica del grupo hidroxilo (OH) perteneciente a un ácido carboxílico. Se constata la presencia de carbonos con hibridación sp2 debido a las bandas de absorción correspondientes al enlace (C-H) de aproximadamente 2966 cm-1, además presenta

En el esquema 11 (anexo 2), cabe resaltar 2 picos que son los más importantes: se observa un pico en 180 m/z que corresponde al ion molecular, el cual indica la masa molecular del compuesto, también un pico que es el más alto en 120 m/z que es el pico base, denota la abundancia relativa máxima.

Anexo 3. Espectro 1H RMN del ácido acetil salicílico En el esquema 12 (anexo3#), las señales entre 7 ppm y 8 ppm corresponden a los hidrógenos (B, C, D, E) del anillo aromático. La señal entre 2 ppm y 2.5 ppm pertenece a los hidrógenos (F) unidos al metilo del grupo carbonilo. El hidrógeno (A) del grupo carbonilo, presenta una señal a 11 ppm. Esquema 12. Espectro RMN ´H del ácido acetilsalicílico

Esquema 13. Asignación de clasificación a cada hidrogeno con su respectivo valor ppm. Anexo 4. 13

C NMR del ácido acetil salicílico

En el esquema 14 (anexo 4) se presentan señales entre 121 y 150 ppm que pertenecen a los carbonos (3, 4, 5, 6, 7 y 8) del anillo aromático. Se presentan las señales de los carbonos (1, 2) de los dos grupos carbonilo entre 168 y 171 ppm. Finalmente, el carbono del grupo metilo presenta una señal entre 20 y 21 ppm.

Ppm

Int.

Assign.

170.20 169.76 151.28 134.90 132.51 126.17 124.01 122.26 20.99

450 510 560 924 1000 986 974 397 674

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Esquema 15. Asignación de clasificación a cada carbono con su respectivo valor ppm.