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24/9/2018

Artritis reumatoide INTRODUCCIÓN La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad inflamatoria crónica de origen desconocido que se caracteriza por poliartritis simétrica y periférica. Constituye la modalidad más frecuente entre las artritis inflamatorias crónicas y suele ocasionar daño articular y discapacidad física.  Trastorno sistémico =puede acompañarse de diversas manifestaciones extraarticulares, como fatiga, nódulos subcutáneos, afectación pulmonar, pericarditis, neuropatía periférica, vasculitis y anomalías hematológicas. Se utilizan sistemáticamente junto con el factor reumatoide, los anticuerpos séricos contra péptidos citrulinados cíclicos (anti-CCP) como biomarcadores de importancia diagnóstica y pronóstica. Los conocimientos incompletos de las vías desencadenantes de la enfermedad siguen siendo una barrera importante en la curación y prevención. Las modificaciones en los tratamientos obligan a nuevas actitudes de los médicos de atención primaria, es decir, la que exige el envío temprano de sujetos con artritis inflamatoria a un especialista reumatólogo, para el diagnóstico inmediato y el comienzo del tratamiento. Sólo si se sigue tal plan, los pacientes obtendrán los mejores resultados.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS La incidencia de RA aumenta entre los 25 y los 55 años de vida, periodo después del cual llega a un nivel de equilibrio hasta los 75 años, para luego disminuir. Las manifestaciones iniciales típicamente son consecuencia de la inflamación de articulaciones, tendones y bolsas sinoviales. 

El paciente suele señalar rigidez matinal temprana en las articulaciones, que dura más de 1 h y que desaparece con la actividad física.

 

Característica: primeras articulaciones afectadas son las pequeñas de manos y pies. Los datos iniciales de la afectación articular pueden ser: monoarticular, oligoarticular (4 articulaciones o menos) o poliarticular (más de cinco articulaciones), por lo común en una distribución simétrica. o En el comienzo, en algunos sujetos con artritis inflamatoria habrá afectación de muy pocas articulaciones para clasificar el cuadro como artritis reumatoide y así surge la artritis inflamatoria indiferenciada. Las personas con esta variante de la enfermedad que muy probablemente serán diagnosticadas con ella en fecha ulterior, tienen un # importante de articulaciones dolorosas al tacto e hinchadas; en ellas, se identifica el factor reumatoide (RF,) en suero o anticuerpos anti-CCP y la discapacidad física alcanza grandes niveles.

Una vez establecida la entidad patológica de la RA, las articulaciones más afectadas suelen ser las del carpo, las metacarpofalángicas (MCP) y las interfalángicas proximales (PIP) (fig. 380-1). En la enfermedad, también puede haber afectación de articulaciones interfalángicas distales (DIP), pero suele ser manifestación de osteoartritis concomitante. 

El signo definitorio frecuente de RA es la tenosinovitis de tendones flexores, lo cual hace que disminuya el arco de movimiento, aminore la potencia de prensión y haga que los dedos asuman posturas de contractura.



La destrucción progresiva de las articulaciones y las partes blandas puede ocasionar deformidades crónicas e irreversibles. o o

FIGURA 380-1.

La desviación cubital es consecuencia de la subluxación de las articulaciones MCP, con subluxación de la falange proximal hacia la cara palmar de la mano. La hiperextensión de las articulaciones PIP con flexión de la articulación DIP (deformidad en “cuello de cisne”), flexión de la articulación PIP con hiperextensión de la articulación DIP (deformidad en “botonero”) y la subluxación de la primera articulación MCP con hiperextensión de la primera articulación interfalángica (IP) (deformidad en línea Z) también pueden ser consecuencia de daño de los tendones, cápsula articular y otras partes blandas de las articulaciones pequeñas. La inflamación de la apófisis estiloides del cúbito y la tenosinovitis del cubital anterior pueden ocasionar subluxación de la zona distal del cúbito, con lo cual surge un signo llamado “movimiento de teclado de piano” de la apófisis estiloides de ese hueso.

Hinchazón de articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales en la artritis reumatoide.

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

La afectación de articulaciones metatarsofalángicas (MTP) en los pies es un signo temprano de la enfermedad, pero por lo regular surgen más tarde la inflamación crónica del tobillo y las regiones mesotarsianas, lo cual puede ocasionar el llamado pie planovalgo (“plano”).



Las articulaciones grandes, que incluyen las de rodillas y los hombros, suelen alterarse ya en la fase establecida de la enfermedad, aunque quizá permanezcan asintomáticas durante muchos años desde el comienzo.



La anomalía atlantoaxoidea de la columna cervical es un elemento importante, por su capacidad de originar mielopatía compresiva y disfunción neurológica. Las manifestaciones neurológicas raras veces constituyen signos o síntomas iniciales de la afectación de ambas vértebras, pero pueden evolucionar con el tiempo y mostrar inestabilidad progresiva de la primera vértebra cervical sobre la segunda. La subluxación atlantoaxoidea aparece en 38.3°C en cualquier momento de la evolución clínica debe despertar la sospecha de vasculitis sistémica o infección.

NÓDULOS En 30 a 40% de los pacientes, aparecen nódulos subcutáneos y más a menudo en quienes tienen actividad patológica muy intensa, el epítopo compartido vinculado con la enfermedad, factor reumatoide en suero positivo y signos radiográficos de erosiones articulares.  Son de consistencia firme y no dolorosos;  adheridos al periostio, a tendones o bolsas sinoviales  aparecen en zonas del esqueleto sometidas a traumatismo o irritación repetitiva, como antebrazo, prominencias sacras y tendón de Aquiles; también pueden manifestarse en pulmones, pleuras, pericardio y peritoneo.  De forma característica, los nódulos son benignos aunque pueden ser parte de un cuadro de infecciones, úlceras y gangrena. SÍNDROME DE SJÖGREN El síndrome secundario de Sjögren se define por la presencia de queratoconjuntivitis seca o xerostomía, que acompañan a otras conjuntivopatías, como la artritis reumatoide. En promedio, 10% de los individuos con RA tiene el síndrome secundario de Sjögren. 3/23

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MANIFESTACIONES PULMONARES 

La pleuritis, es la más común, puede producir dolor pleurítico y disnea y también frote pleural y derrame. El derrame pleural tiende a ser

exudativo con cantidades mayores de monocitos y neutrófilos. 

La variante neumopatía intersticial (ILD) también puede aparecer en sujetos con RA y es anticipada por signos, como tos seca y disnea progresiva. La ILD puede vincularse con el tabaquismo, y por lo regular se identifica en individuos con una mayor actividad patológica, aunque se da en 3.5% de pacientes antes de los síntomas articulares. El diagnóstico se plantea fácilmente por medio de los datos de TACAR. En las pruebas de función pulmonar, se advierte un perfil restrictivo (p. ej., disminución de la capacidad pulmonar total) con reducción en la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO). La ILD es un mal pronóstico, no tan insatisfactorio como el de la fibrosis pulmonar idiopática (p. ej., la neumonitis intersticial usual) porque la ILD, que es consecuencia de RA, reacciona de manera más favorable que la ILD idiopática, a los inmunodepresores.



Los nódulos pulmonares pueden ser solitarios o múltiples.



El síndrome de Caplan es una variedad infrecuente de nodulosis pulmonar que se caracteriza por la aparición de nódulos y neumoconiosis después de la exposición a silicio.



Otros signos pulmonares menos habituales incluyen bronquiolitis y bronquiectasias.

MANIFESTACIONES CARDIACAS En 10 articulaciones (como mínimo 1 articulación pequeña)

5

Negatividad de RF y de ACPA

0

Nivel positivo bajo de RF o de anticuerpos contra CCP (≤3 veces el ULN)

2

Positividad grande de RF o de anticuerpos contra CCP (>3 veces el ULN)

3

CRP y ESR normales

0

CRP o ESR anormales

1

parte de los sujetos mostrará actividad patológica persistente y progresiva que se activará y desactivará en cuanto a la intensidad con el paso del tiempo. * Una minoría muestra episodios explosivos intermitentes y repetitivos de artritis inflamatoria, intercalados con periodos de inactividad patológica. * A veces se observa una modalidad en particular intensa de RA en unos cuantos enfermos con evolución inexorable de artropatía erosiva intensa, aunque la evolución muy destructiva es menos frecuente con uso de biológicos. La discapacidad, medida por el Health Assessment Questionnaire (HAQ) incluye el empeoramiento gradual de la discapacidad con el paso del tiempo, en casos de falta de control de la actividad patológica y evolución de la enfermedad. La discapacidad puede ser consecuencia del componente vinculado con la

acción de la enfermedad que puede ser reversible con el tratamiento y el componente relacionado con el daño articular, causado por los efectos acumulativos y en gran medida irreversibles de degradación de cartílago y hueso. En la etapa incipiente, la magnitud de la inflamación articular constituye el elemento determinante de la discapacidad, en tanto que en etapas ulteriores, el grado de daño articular es el factor contribuyente predominante. Estudios previos han demostrado que >50% de los sujetos con RA no puede trabajar 10 años después de haber comenzado la enfermedad; sin embargo, en fecha reciente se han señalado cifras mayores de empleo y menor ausentismo laboral con el uso de tratamientos más nuevos e intervenciones terapéuticas más tempranas. La tasa de mortalidad global en la RA es dos veces mayor que en la población general y la cardiopatía isquémica constituye el origen más frecuente de fallecimiento, seguida de infecciones. La mediana de la esperanza de vida se acorta en un promedio de siete años en varones y tres años enmujeres en comparación con las poblaciones testigo. Los sujetos con mayor peligro de que se acorte la sobrevida son los que muestran afectación extraarticular sistémica, baja capacidad funcional, estado socioeconómico bajo, nivel educativo bajo y utilización de prednisona por largo tiempo.

TRATAMIENTO: ARTRITIS REUMATOIDE La inflamación articular es el elemento inductor del daño articular y la causa más importante de discapacidad funcional en las fases incipientes del trastorno. Los criterios de mejoría del ACR 20, 50 y 70 (que corresponden a la mejoría del 20, 50 y 70% en el número de articulaciones afectadas, la valoración de la intensidad de la enfermedad por parte del médico y el paciente, la escala de dolor, las concentraciones séricas de reactivo de fase aguda [ESR o CRP] y la valoración funcional de la discapacidad por medio de un cuestionario autoaplicado por el paciente) constituyen un índice compuesto suelen utilizarse en investigaciones clínicas la DAS (Disease Activity Score); el SDAI (Simplified Disease Activity Index) y el CDAI (Clinical Disease Activity Index)  índices continuos de actividad de la enfermedad. Estas se utilizan en la práctica clínica para observar el estado del trastorno y, en particular, para corroborar la respuesta al tratamiento. Los fármacos utilizados para tratar RA se dividen en categorías generales: AINEs; glucocorticoides; fármacos habituales como los DMARD y DMARD biológicos (cuadro 380-2). En algunos pacientes con RA el tratamiento adecuado es con un solo DMARD como el metotrexato, pero en muchos casos es necesario utilizar un régimen combinado con DMARD. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

Se consideraron como elementos básicos del tratamiento antirreumático, pero hoy día se les considera como complementos para tratar los síntomas que no controlan otras medidas. Los NSAID tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias. Los efectos antiinflamatorios de estos fármacos provienen de su capacidad de inhibir de forma no selectiva la ciclooxigenasa (COX)-1 y la COX-2. Los resultados de investigaciones clínicas sugieren que estos antiinflamatorios tienen una eficacia casi similar entre ellos, pero la experiencia sugiere que algunas personas reaccionan de manera preferente a un fármaco en particular. El empleo a largo plazo debe llevarse al mínimo ante la posibilidad de efectos adversos, como gastritis, úlcera péptica y deterioro de la función renal. GLUCOCORTICOIDES

Pueden controlar la actividad patológica en la RA por diversos mecanismos. En primer lugar, su dosis de administración puede ser baja o moderada para obtener un control rápido de la enfermedad antes de comenzar el tratamiento totalmente eficaz a base de DMARD, que suele durar 14/23

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semanas o meses para obtener efectos. En segundo lugar, a veces se emprende un ciclo de una a dos semanas con glucocorticoides para tratar exacerbaciones agudas y la dosis y la duración dependen de la intensidad de la exacerbación. Tal vez esté justificada la administración de dosis pequeñas por largo tiempo (5 a 10 mg/día) de prednisona o su equivalente para controlar la actividad patológica en pacientes con una respuesta inadecuada a DMARD. Se ha demostrado en estudios prospectivos que la administración de dosis pequeñas de prednisona retrasa la evolución radiográfica de las artropatías; sin embargo, es importante comparar con enorme cuidado los beneficios con los riesgos. Las mejores prácticas llevan al mínimo el empleo de dosis pequeñas de prednisona a largo plazo, ante el peligro de osteoporosis y otras complicaciones; sin embargo, en muchos casos es inevitable utilizar la prednisona periodos largos. Se necesitan a veces grandes dosis de glucocorticoides para tratar las manifestaciones extraarticulares intensas de RA, como la enfermedad intersticial pulmonar. Por último, si el paciente tiene una o pocas articulaciones con inflamación activa, se considera la inyección intraarticular de un glucocorticoide de acción intermedia, como el acetónido de triamcinolona. Esto puede permitir el control rápido de la inflamación en el marco de un número escaso de articulaciones afectadas. Hay que tener enorme cuidado para descartar de forma adecuada la infección articular, porque a menudo remeda la exacerbación de la RA. El ACR recomienda la prevención primaria de la osteoporosis inducida por glucocorticoides, con la administración de un bisfosfonato en todo sujeto que reciba 5 mg de prednisona al día o más, por más de tres meses. Se sabe que el uso de la prednisona agrava el peligro de úlcera péptica, en particular si se emplean también NSAID, pero no se han publicado guías basadas en evidencia sobre el uso de medios profilácticos contra la úlcera del tubo digestivo en dicha situación. ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD

Los DMARD reciben su nombre por la capacidad de lentificar o evitar la progresión estructural de la RA. Los DMARD corrientes incluyen hidrocloroquina, sulfasalazina, metotrexato y leflunomida; su acción inicia casi después de seis a 12 semanas. El metotrexato es el DMARD más indicado para tratar RA y es el fármaco de base en casi todas las combinaciones terapéuticas; en las dosis utilizadas para tratar RA, estimula la liberación de adenosina de las células y produce un efecto antiinflamatorio. La eficacia clínica de la leflunomida, inhibidor de la síntesis de pirimidina, al parecer es similar a la del metotrexato; se ha demostrado en investigaciones perfectamente diseñadas que es eficaz para tratar RA como fármaco único o en combinación con el metotrexato y otros DMARD. La hidroxicloroquina es semejante a los DMARD en cuanto a que su acción comienza lentamente, pero no se ha demostrado que retrase la progresión radiográfica de la enfermedad, por lo que no se le considera un verdadero DMARD. En la práctica clínica, por lo común se utiliza la hidroxicloroquina para tratar la enfermedad benigna incipiente o como complemento en combinación con otros DMARD. La sulfasalazina se utiliza de forma similar; disminuye la progresión radiográfica de la enfermedad. La minociclina, las sales de oro, la penicilamina, la azatioprina y la ciclosporina tienen eficacia inconstante y características desfavorables en cuanto a los efectos tóxicos. PRODUCTOS BIOLÓGICOS

La anakinra, un antagonista del receptor de IL-1; sin embargo, sus beneficios han sido relativamente pequeños en comparación con otros productos de esta categoría. Fármacos anti-TNF

El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (en parte murino y en parte humano) en tanto que el adalimumab y el golimumab son anticuerpos monoclonales humanizados. El certolizumab pegol es un fragmento Fc libre pegilado de un anticuerpo monoclonal humanizado que muestra especificidad en su unión por TNF-α. Por último, el etanercept es una proteína soluble de fusión que comprende el receptor 2 de TNF en una unión covalente con la fracción Fc de IgG1. Todos los inhibidores del TNF, en estudios comparativos con asignación al azar, han demostrado disminución de signos y síntomas de RA, alentamiento de la evolución radiográfica del daño articular y mejoría de la función física y la calidad de vida. De forma típica, los fármacos contra TNF se utilizan en combinación con metotrexato como fármaco base; esta combinación farmacológica con la cual se obtiene beneficio máximo en muchos casos, suele ser la etapa siguiente para tratar sujetos con respuesta inadecuada a la administración de metotrexato. Para utilizar como fármacos únicos, se han aprobado etanercept, adalimumab, certolizumab pegol y golimumab. 

Se evitan los anti-TNF en sujetos con infección activa o con antecedente de hipersensibilidad a ellos, y están contraindicados en pacientes de hepatitis B crónica, o insuficiencia cardiaca congestiva clases III/IV. Un aspecto de preocupación importante es el mayor peligro de infección, incluida la bacteriemia grave, en particular micosis por microorganismos oportunistas y reactivación de tuberculosis latente.

Por esta razón, todos los pacientes deben someterse a detección de tuberculosis latente con base en lineamientos nacionales antes de iniciar cualquier tratamiento contra TNF (cap. 202). Se practican pruebas de tuberculina. También se puede utilizar el método de liberación de IFN-γ, QuantiFERON. Anakinra

Es la forma artificial del antagonista de receptor IL-1 natural, ha tenido uso limitado en el tratamiento de RA, pero se ha reavivado el interés por éste últimamente, 15/23

24/9/2018 como recurso eficaz en algunos síndromes hereditarios raros que dependen de la producción de IL-1, que comprenden enfermedad inflamatoria de comienzo neonatal, síndrome de Muckle-Wells y criourticaria familiar, así como artritis inflamatoria sistémica de inicio juvenil y enfermedaddeStilldela vidaadulta. Es

importante no combinar la anakinra con

cualquier fármaco contra TNF, ante la gran tasa de infecciones graves. Abatacept

Es una proteína de fusión soluble que consiste en el dominio extracelular del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos humanos (CTLA-4) unido a la fracción modificada de IgG humana. Este fármaco inhibe la coestimulación de linfocitos T al bloquear las interacciones de CD28-CD80/86 y también puede inhibir la función de células que presentan antígeno, por señales inversas a través de CD80 y CD86. En estudios en seres humanos, el abatacept disminuye la actividad de la enfermedad, lentifica la evolución radiográfica de daño y mejora la discapacidad funcional. Muchos enfermos reciben el fármaco en combinación con metotrexato u otros DMARD, como la leflunomida. La administración de abatacept se ha vinculado con mayor riesgo de infección. Rituximab

Éste es un anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20, molécula de superficie celular expresada por muchos linfocitos B maduros. Actúa al agotar el número de linfocitos B, que a su vez hace que disminuya la respuesta inflamatoria, por algún mecanismo desconocido. Los mecanismos mencionados pueden incluir disminución de los autoanticuerpos, inhibición de la activación de linfocitos T y alteración de la producción de citocinas. Aprobado para tratar RA resistente, en combinación con el metotrexato y se ha demostrado que es más eficaz en sujetos con enfermedad seropositiva que en aquellos con la modalidad seronegativa. La administración de rituximab se ha vinculado con reacciones leves o moderadas a la solución en venoclisis y también por un mayor riesgo de infección. Han surgido señalamientos aislados de un trastorno cerebral que puede ser letal, que es la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), con la administración del fármaco, aunque al parecer en enfermos con RA el riesgo absoluto de tal complicación es muy bajo. Tocilizumab

Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la membrana y las formas solubles del factor de IL-6. La citocina proinflamatoria IL-6 interviene en la patogenia de RA, con efectos nocivos en la inflamación y el daño articulares. La IL-6 se une a su receptor y activa las vías de señales intracelulares que alteran la respuesta de fase aguda, la producción de citocina y la activación de osteoclastos. Datos de investigaciones en seres humanos han corroborado la eficacia clínica del tocilizumab contra RA, como fármaco único y en combinación con metotrexato y otros DMARD. La administración de dicho anticuerpo monoclonal se ha acompañado de mayor riesgo de infección, neutropenia y trombocitopenia; sin embargo, las anomalías hematológicas al parecer son reversibles cuando se interrumpe el consumo del mismo. Además, se ha demostrado que incrementa la concentración de colesterol de LDL; sin embargo, no se sabe si tal efecto en los valores de lípidos agrava el peligro de que surja y evolucione enfermedad aterosclerótica. INHIBIDORES MICROMOLECULARES

Algunos pacientes no responden adecuadamente a los DMARDS corrientes o a los productos biológicos, y por esa razón, se han estudiado otras moléculas terapéuticas para cubrir tal deficiencia. En fecha reciente, el desarrollo galénico en RA orientó la atención hacia las vías de señalización intracelulares que transducen las señales positivas de las citocinas y otros mediadores inflamatorios que crean asas de retroalimentación positiva en la respuesta inmunitaria. Se pretende que con tales DMARD sintéticos se obtenga la misma eficacia que los productos biológicos en una presentación ingerible. Tofacitinib

Es un inhibidor micromolecular que inhibe de manera predominante JAK1 y JAK3 que median las señales de los receptores que vienen de las citocinas vinculadas con la cadena-γ común, IL-2, -4, -7, -9, -15 y -21 y también IFN-γ e IL-6. Todas las citocinas mencionadas intervienen en la inducción de la activación de linfocitos T y B y también en la inflamación. Se demostró en estudios clínicos con asignación al azar donde los testigos recibieron placebo, que el tofacitinib VO, mejoró los signos y los síntomas de RA en grado significativo, en comparación con el placebo. Las principales acciones adversas incluyen incremento de los niveles séricos de transaminasas que denotan daños del hígado, neutropenia, hipercolesterolemia e incremento de la creatinina sérica. Su uso se ha vinculado también con un mayor riesgo de infecciones. El tofacitinib se utiliza como fármaco único o en combinación con el Metotrexato.

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ESTUDIO DEL PACIENTE Hoy en día las estrategias que se centran en algunos objetivos: 1)

tratamiento temprano e intensivo para evitar el daño y la discapacidad articulares;

2)

modificación frecuente del tratamiento con uso de combinaciones cuando así convenga;

3)

individualización del tratamiento en un intento de llevar al máximo la respuesta y al mínimo las reacciones adversas y

4)

en la medida de lo posible, alcanzar la remisión de la actividad clínica de la enfermedad.

El metotrexato es el DMARD de primera línea para el tratamiento inicial de RA moderada o grave. Si con este no hay mejoría adecuada, se puede combinar. Las combinaciones eficaces comprenden: a)

metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina (esquema triple VO);

b)

metotrexato y leflunomida y

c)

metotrexato y algún producto biológico. 

Por ejemplo, se ha demostrado que la combinación de metotrexato y un producto contra TNF, fue mejor que solo el metotrexato, además de reducir los signos y síntomas de la enfermedad, y también para retrasar la evolución del daño articular estructural. En el mejor de los casos no hay precisión para saber de manera anticipada qué paciente terminará por mostrar daño articular en los estudios radiológicos, aunque la mayor posibilidad de que surja daño de ese tipo lo indican algunos 18/23

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factores como el incremento de los reactantes, la “gran carga” de inflamación articular y la presencia de enfermedad erosiva. En 2012 la ACR y EULAR actualizaron las guías terapéuticas de RA, diferenciandoentre las personas con RA temprana (enfermedad que ha durado