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Son preparaciones para aplicar sobre la piel o ciertas mucosas con el fin de ejercer una acción local, dando lugar a la penetración percutánea de principios activos o para ejercer una acción emoliente o protectora. CARACTERÍSTICAS Tienen buena adherencia (mayor permanencia en la superficie de aplicación hasta que se eliminen por lavado). 



Tienen comportamiento tipo plástico: Mantienen su forma y se adhieren como una película  Cuando se aplica una fuerza externa sobre ellos se deforman con facilidad y fluyen (capacidad de extensión). 

Las preparaciones semisólidas están constituidas por una base simple o compuesta, en la cual habitualmente se disuelven o se dispersan uno o más principios activos.

UNGUENTOS Y GELES OFTALMICOS ESTERILES INSERTOS OFTALMICOS SEMISOLIDOS OVULOS Y SUPOSITORIOS NO ESTERILES CREMAS, POMADAS, UNGUENTOS, PASTAS, GELES Y JALEAS

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Semisólidos Estériles:   

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Ungüentos oftálmicos Geles Insertos oftálmicos

No estériles: 

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Pomadas Pastas Cremas Geles Ungüentos Supositorios Óvulos

Grupo de preparados farmacéuticos: 

Una fase



Heterogéneos



Consistencia espesa



Untuosa



Adherente a la piel y mucosas

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Epidérmicas

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Dérmicas

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Subdérmicas

Tomado de: www.portalplanetasedna.com.ar/.../piel.gif

Semisólidos que contienen elevadas proporciones de sólidos finamente dispersos en el excipiente por lo que son muy consistentes y de bajo flujo, contienen polvos insolubles como óxido de zinc, almidón, caolín, talco (silicato de magnesio con trazas de aluminio).

Formas farmacéuticas constituidas por dos fases, una lipofílica y otra acuosa, con las cuales forma una EMULSION. Tienen consistencia blanda y flujo newtoniano o pseudoplástico por su alto contenido acuoso.

DIFERENCIAS ENTRE POMADA Y CREMA 



Las pomadas son siempre monofásicas. Las pomadas no fluyen o fluyen con dificultad.



Las cremas son bifásicas.



Las cremas fluyen fácilmente.

Es un sistema semisólido de al menos dos componentes, una masa condensada que contiene un líquido encerrado en la misma. 



Cuando este sistema es rico en la fase líquida se denomina jalea. Estas preparaciones están formadas por líquidos gelificados con ayuda de agentes apropiados.

TIPOS DE GELES Hidrofóbicos (oleogeles):

Constituidos por excipientes como la parafina líquida adicionada de polietileno y aceites grasos gelificados con sílice coloidal. Hidrofílicos (hidrogeles): Se elaboran con excipientes hidrófilos como el agua, el glicerol y los propilenglicoles, gelificados con sustancias como goma de tragacanto, almidón, derivados de la celulosa, polímeros carboxivinílicos, silicatos de magnesio y aluminio.

1. CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS Ayudan a determinar el deterioro del producto y su adecuado almacenamiento. 2. ASPECTO: 

Uniformidad en su color y textura.



No presentar diferencia de fases.



Estar libres de partículas extrañas o de grumos.

OLOR: 

Inodoros o con olor muy tenue.



Un olor fuerte y extraño indica un producto deteriorado

Pruebas para cremas, geles, jaleas, lociones, ungüentos, pastas, polvos y aerosoles empacados en recipientes que no contienen más de 150 g ó 150 mL.

1. Seleccionar una muestra de 10 envases llenos.

2. Retirar etiquetas que puedan interferir con el peso. 3. Limpiar y secar superficies.

4. Pesar individualmente cada envase. 5. Retirar cuantitativamente el contenido de cada envase.

6. Lavar con solvente adecuado, limpiar y secar. 7. Pesar el envase con todas sus partes nuevamente.

La diferencia de pesos es el peso neto o contenido.

1. Seleccionar 10 envases llenos.

2. Verter el contenido en 10 probetas graduadas adecuadamente. 3. Dejar vaciar completamente. 4. Registrar volumen del contenido de cada envase.

Unidades a analizar

10

Criterio Observación El contenido neto promedio de los 10 recipientes no es menor que la cantidad etiquetada. El contenido neto de cada recipiente es no Cuando la cantidad etiquetada menor del 90% de la cantidad etiquetada. es 60 g ó mL o menos. El contenido neto de cada recipiente es no menor del 95% de la cantidad etiquetada.

Cuando la cantidad etiquetada es mayor de 60 g ó mL o menor de 150 g o mL

Si cualquiera de los dos criterios anteriores no se cumplen determine el contenido de 20 envases adicionales El contenido neto promedio de los 30 recipientes no debe ser menor que la cantidad etiquetada. El contenido neto de no más de 1 Cuando la cantidad etiquetada recipiente de los 30 recipientes probados, es 60 g ó mL o menos +20 puede ser menor de 90% de la cantidad etiquetada El contenido neto de no más de 1 Cuando la cantidad etiquetada recipiente de los 30 recipientes probados, es mayor de 60 g ó mL o puede ser menor de 95% de la cantidad menor de 150 g o mL.

La extrusión es un proceso en el que el preparado es forzado a salir por una pequeña abertura.

Sobre el tubo colapsible se aplica un peso. El peso se transmite a través de todo un sistema. Poder de extrusión: peso expresado en gramos que se aplica al tubo para extraer en 10 segundos un cilindro de pomada de 0,5 cm de longitud.

Recurso que permite caracterizar mediante un índice, las propiedades de los preparados semisólidos derivadas de su cualidad blanda. La consistencia se determina mediante el Índice Penetrométrico.

Permite evaluar la consistencia que presenta el semisólido, mediante la utilización de un penetrómetro.







Se llena preparado superficie.

la cápsula con y se aplana

el la

Se suelta el cono para que penetre verticalmente en la muestra por influencia de su propio peso o con agregados.

Después de un tiempo determinado se mide la profundidad de penetración del cono.

Son preparados estériles semisólidos que se administran en el globo ocular y/o en la conjuntiva, o bien se inserta en el saco conjuntival.

Establece que el número y tamaño de partículas metálicas presentes en ungüentos oftálmicos no superen el límite aceptado.

30X

10 tubos en 10 cajas de Petri

∆ 85°C x 2h fundir

Enfriar a T ambiente

CRITERIO DE ACEPTACIÓN El producto cumple con la prueba sí: 



El total de partículas en los 10 tubos no excede de 50 y No más de un tubo contiene más de 8 partículas.

El microscopio debe estar equipado con un ocular con micrómetro calibrado con una fuente de luz que tenga un ángulo de incidencia de 45° (reflexión). Contar el # de partículas metálicas iguales o mayores a 50 μm (brillo característico).

Si el criterio anterior no se cumple continuar el ensayo con 20 tubos adicionales. CRITERIO DE ACEPTACIÓN 



El número total de partículas metálicas iguales o mayores de 50 μm no excede de 150 en los 30 tubos y No más de 3 tubos contienen más de 8 partículas cada uno.

Aplica a ungüento oftálmico y cremas para heridas abiertas. Compreba que el ungüento oftálmico (producto terminado) no tiene presencia de microorganismos viables.











Se realiza en condiciones asépticas (cabina de flujo laminar). No se deben utilizar lámparas germicidas ni aerosoles desinfectantes durante el ensayo. La vestimenta del analista debe hacer sido esterilizada.

Medio tioglicolato líquido: para microorganismos anaerobios aunque también crecen aerobios (14 días a 32,5±2,5°C). Medio de hidrolizado de caseína-soya: para hongos y bacterias aeróbicas (14 días a 22-25 °C).

1. TÉCNICA DE FILTRACIÓN EN MEMBRANA Se usa un aparato que consiste en un reservorio cerrado con un receptáculo, separados por una membrana de porosidad nominal de 0,45 µm y un diámetro de 47 mm.

1. MÉTODO DIRECTO Se inocula cada medio directamente con las muestras.

El ungüento oftálmico cumple con la prueba de esterilidad si no aparece crecimiento alguno en ninguno de los recipientes de cultivo, excepto en el control de crecimiento positivo.



Si se observa crecimiento solo se puede repetir el ensayo, sí y solo sí:



Hubo fallas en las instalaciones.



Hubo fallas en el procedimiento.



Hubo crecimiento en el control negativo.



Después de determinar el microorganismo aislado se comprueba que es del material o técnicas usadas durante el procedimiento.

Formas farmacéuticas medicadas para inserción en el recto, vagina , orificio uretral en el cuerpo humano. Presentan diferentes pesos y formas.

1. CARACTERÍSTICAS FÍSICAS: 

Parte basal plana.



La superficie debe ser lisa y brillante



El corte longitudinal evalúa:

La homogeneidad del color y la textura del supositorio

Defectos

Sedimentación Grietas Cristalización

2. VARIACIÓN DE PESO: Permite verificar la homogeneidad del reparto en los moldes. Criterio de aceptación: 

Pesos individuales: peso promedio ± 5%



No más de 2 pueden estar entre el 5 y el 10% y



Ninguno mayor de 10%.

3. DISOLUCIÓN 4. VALORACIÓN

5. TIEMPO DE FUSIÓN (supositorios oleosolubles)

Tiempo que tarda completamente.

el

supositorio

en

Criterio de aceptación Tiempo de fusión aceptable entre 30-40 minutos.

fundirse

6. PRUEBA DE DESINTEGRACIÓN (supositorios hidrosolubles)

Capacidad de un supositorio de reblandecerse o desagregarse en un medio a una temperatura determinada en un tiempo establecido. La solución o disgregación debe producirse a una temperatura de 37 °C en no más de 40 minutos. 

Esta prueba se cumple en el plazo cuando se colocan los supositorios en un medio líquido, en las condiciones experimentales que se asemejen a las condiciones del recto. 

INTERPRETACIÓN DE LA PRUEBA DE DESINTEGRACIÓN La desintegración se cumple cuando se presenta uno de los siguientes casos: 1. La fusión sea completa. 2. Los componentes de los supositorios se han separado las sustancias grasas derretidas se recogen en la superficie del líquido. 



los polvos insolubles caen a la parte inferior.



los componentes solubles se disuelven.

3. Hay ablandamiento del supositorio que podrá ir acompañado de un cambio de forma sin separación completa de los componentes, de tal manera que el supositorio ya no tiene un núcleo sólido.

4. La ruptura de las cubiertas de cápsulas de gelatina rectal o vaginal se da para permitir la liberación de los contenidos. 5. No quedan residuos en el disco perforado o si quedan que sólo sea una masa blanda o espumosa, que no tenga un núcleo sólido, que ofrezca resistencia a la presión de una varilla de vidrio.

Resumen de interpretación de resultados de la desintegración Se alcanza la desintegración cuando:  La disolución es completa o  Hay separación de los compuestos o  Hay reblandecimiento del núcleo duro

Criterios de aceptación de la prueba de desintegración según la BP: Para los supositorios lipofílicos la desintegración ocurre en menos de 30 minutos. 

Para los supositorios lipofóbicos la desintegración ocurre en menos de 60 minutos. 

Para cápsulas rectales, comprimidos y cápsulas vaginales la desintegración ocurre en menos de 30 minutos. 

7. RESISTENCIA AL APLASTAMIENTO El supositorio se somete a una presión creciente por medio de discos calibrados, hasta que este es aplastado.

Límite: 3 Kgf El supositorio debe ser lo suficientemente duro a temperatura ambiente para su fácil manipulación. 8. pH en los óvulos

9. UNIFORMIDAD DE DOSIS Cuando el promedio de los límites especificados en la definición de potencia en la monografía es igual o menor de 100.0% Ejemplo 1: Contenido de indometacina por supositorio entre el 90.0 - 110.0% de lo rotulado. Promedio de los límites =

= 100%

Resultados de la uniformidad de dosis: 98.2% 99.7%

95.7% 97.2% 99.5% 100.1% 98.8% 99.9% 97.3% 96.7%

Hallar:

S = 1,53

X = 98,31

RSD = S/X * 100 = 1,56

Criterio de aceptación A El contenido de principio activo (determinado por el método de uniformidad de contenido) en cada uno de los 10 supositorios está entre el 85.0%-115.0% de la cantidad etiquetada y la RSD ≤ 6,0. Nota: Si una unidad está fuera del rango de 85,0% a 115,0% de la cantidad etiquetada, y ninguna unidad está fuera del rango de 75.0% a 125.0% de la cantidad etiquetada, o si la RSD es mayor que 6.0%, o si ambas condiciones prevalecen Si

Continuar la prueba con 20 unidades adicionales

Criterio de aceptación: El producto cumple la uniformidad de dosis sí: 





No más de una de las 30 unidades ensayadas está fuera del rango del 85.0% - 115.0% de la cantidad etiquetada y Ninguna está fuera del rango 75.0% - al 125.0% de la cantidad etiquetada y RSD de las 30 unidades no es mayor de 7,8%.

Cuando el promedio de los límites especificados en la definición de potencia en la monografía es mayor de 100.0% Ejemplo 2: Para nistatina óvulos: cada óvulo contiene entre el 90.0% y el 120.0% de la cantidad etiquetada.

Promedio de los límites =

= 105.0%

Resultado de la uniformidad de dosis: 110.5% 112.6% Hallar:

113.4% 115.8% S = 6,23

108.7% 114.3% X = 111,34

98.0% 104.6% 116.8% 118.7% RSD = S/X * 100 = 5,6

Resultado de la uniformidad de dosis: 110.5% 112.6% Hallar:

113.4% 115.8% S = 6,23

108.7% 114.3% X = 111,34

98.0% 104.6% 116.8% 118.7% RSD = S/X * 100

Criterio de aceptación B 1. Sí el promedio de las unidades de dosificación ensayadas es 100.0% o menos los requisitos son como Criterio de aceptación A. 2. Sí el promedio de las unidades de dosificación ensayadas es mayor o igual al promedio de los límites especificados en la definición de potencia de la monografía individual, los requisitos son como Criterio de aceptación A, excepto que las palabras cantidad etiquetada se reemplazan por las palabras cantidad etiquetada multiplicada el promedio de los limites especificados en la definición de potencia de la monografía individual y dividido por 100. 3. Sí el promedio de las unidades de dosificación ensayadas esta entre 100.0% y el promedio de los limites especificados en la definición de potencia, los requisitos son como Criterio de aceptación A, excepto que las palabras cantidad etiquetada se reemplazan por las palabras cantidad etiquetada multiplicada por el promedio de las unidades ensayadas (expresado como porcentaje de la cantidad etiquetada) y dividido por 100.

Son ensayos en los que se emplean animales para la evaluación de las posibles reacciones que pueda presentar un medicamento.

Los estudios de irritabilidad: dérmica u oftálmica. Se realizan en conejos para determinar según estudio la seguridad de los ungüentos oftálmicos.

Se analizan las diferentes estructuras involucradas para detectar las lesiones que puede producir la sustancia en los conejos de experimentación.

2. PRUEBAS DE SENSIBILIDAD CUTÁNEA

 Skintex

Método in-Vitro para estimar la irritación de la piel que usa la corteza de la calabaza. Se usa para imitar la reacción de una sustancia extraña en la piel humana (Tanto Eytex como Skintex pueden medir 5.000 materiales diferentes).  EpiPack Usa tejidos humanos clonados para analizar sustancias potencialmente dañinas.



Neutral Red Bioassay

Consiste en células humanas cultivadas que son usadas para calcular la absorción de un tinte soluble en agua para medir la toxicidad relativa. 

Testskin

Usa piel humana cultivada en una bolsa plástica estéril y puede ser usada para medir el grado de irritación, etc. (Este método es usado por Avon, Amway y Estee Lauder).

Eytex Prueba completamente in-Vitro que mide la irritación del ojo a través de un sistema de alteración de proteínas. Una proteína vegetal de frijoles de Jack imita la reacción de la córnea a una sustancia extraña (Esta opción la usa Avon en vez de la cruel prueba de irritación del ojo Draize). Para los semisólidos no estériles se realizan pruebas microbiológicas como parte de las pruebas de inocuidad y porque determinan la calidad microbiológica del producto terminado o intermedio, o la calidad de las materias primas.

Se siguen los procedimientos generales presentados en la USP. Métodos Generales y : 

Recuento de mesófilos aerobios.



Recuento total combinado de hongos y levaduras.



Prueba para S. aureus y Pseudomonas aeruginosa.



Clostridium



Candida albicans

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SEMISOLIDOS ESTERILES

UNGÜENTOS, GELES, OFTALMICOS INSERTOS OFTALMICOS Y OTICOS CUANDO SE REQUIERA

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1. ROTULACION 1.1 Nombre Comercial y Genérico 1.2 Número del Registro Sanitario 1.3 Laboratorio fabricante y titular del registro 1.4 Número de lote 1.5 Fecha de expiración 1.6 Forma farmacéutica 1.7 Cantidad rotulada del producto 1.8 Formulación del producto 1.9 Condiciones de almacenamiento cuando se requiera 1.10 Vía de administración 1.11 Contraindicaciones 1.12 Leyenda venta bajo fórmula médica u odontológica o venta libre según el caso 1.13 Precio máximo de venta al público 1.14 Leyenda “manténgase fuera del alcance de los niños”

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SEMISOLIDOS ESTERILES

UNGÜENTOS, GELES, OFTALMICOS INSERTOS OFTALMICOS Y OTICOS CUANDO SE REQUIERA 2. DESCRIPCION DEL TIPO DE EMPAQUE 2.1 Tipo de envase 2.2 Tipo de cierre 2.3 Tipo de empaque secundario

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SEMISOLIDOS ESTERILES

UNGÜENTOS, GELES, OFTALMICOS INSERTOS OFTALMICOS Y OTICOS CUANDO SE REQUIERA 3. ENSAYOS FISICOS Y FISICOQUIMICOS 3.1 Hermeticidad del cierre 3.2 Características organolépticas (aspecto, color, olor y otros) 3.3 Peso y variación de peso 3.4 Partículas metálicas (si se requiere) 3.5 pH 3.6 Salida por extrusión 3.7 Uniformidad y tamaño de partículas (si se requiere) 3.8 Homogeneidad (si se requiere) 3.9 Acidez y alcalinidad (si se requiere) 3.10 Contenido de agua (si se requiere) 3.11 Análisis cualitativo de principio(s) activo(s) 3.12 Análisis cuantitativo de principio(s) activo(s) 3.13 Productos de degradación (si se requiere) 3.14 Sustancias relacionadas (si se requiere) 3.15 Impurezas (si se requiere)

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SEMISOLIDOS ESTERILES

UNGÜENTOS, GELES, OFTALMICOS INSERTOS OFTALMICOS Y OTICOS CUANDO SE REQUIERA 4. ENSAYOS BIOLOGICOS 4.1. Esterilidad 4.2. Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere) 4.3. Valoración biológica (si se requiere)

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SEMISOLIDOS NO ESTERILES

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OVULOS Y SUPOSITORIOS

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VERIFICAR

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1. ROTULACION 1.1 Nombre Comercial y Genérico 1.2 Número del Registro Sanitario 1.3 Laboratorio fabricante y titular del registro 1.4 Número de lote 1.5 Fecha de expiración 1.6 Forma farmacéutica 1.7 Cantidad rotulada del productos en unidades 1.8 Formulación del producto 1.9 Condiciones de almacenamiento cuando se requiera 1.10 Vía de administración 1.11 Leyenda venta bajo fórmula médica u odontológica o venta libre según el caso 1.12 Precio máximo de venta al público 1.13 Leyenda “manténgase fuera del alcance de los niños”

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SEMISOLIDOS NO ESTERILES

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OVULOS Y SUPOSITORIOS 2. DESCRIPCION DEL TIPO DE EMPAQUE 2.1 Tipo de envase 2.2 Tipo de cierre 2.3 Tipo de empaque secundario

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SEMISOLIDOS NO ESTERILES

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OVULOS Y SUPOSITORIOS 3. ENSAYOS FISICOS Y FISICOQUIMICOS 3.1 Hermeticidad del cierre 3.2 Características organolépticas (aspecto, color, olor y otros) 3.3 Peso y variación de peso 3.4 Intervalo de fusión (si se requiere) 3.5 Forma y dimensiones 3.6 Resistencia a la ruptura (si se requiere) 3.7 Tiempo de desintegración 3.8 Análisis cualitativo de principio(s) activo(s) 3.9 Análisis cuantitativo de principio(s) activo(s) 3.10 Productos de degradación (si se requiere) 3.11 Sustancias relacionadas (si se requiere) 3.12 Impurezas (si se requiere) 3.13 Ensayo de disolución (si se requiere) 3.14 Uniformidad de contenido

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SEMISOLIDOS NO ESTERILES

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OVULOS Y SUPOSITORIOS

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ENSAYOS BIOLOGICOS

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4.1 Valoración biológica (si se requiere) 4.2 Calidad microbiológica 4.3 Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere) NOTA. En los rótulos y etiquetas de los envases, que por sus características no pueden llevar la información establecida, deberán declarar como mínimo el nombre del producto, formulación del producto, número de registro sanitario, número de lote, fecha de vencimiento, vía de administración y leyenda agítese antes de usar para suspensiones.

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SEMISOLIDOS NO ESTERILES

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CREMAS, GELES, UNGÜENTOS, PASTAS Y JALEAS

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VERIFICAR

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1. ROTULACION 1.1 Nombre Comercial y Genérico 1.2 Número del Registro Sanitario 1.3 Laboratorio fabricante y titular del registro 1.4 Número de lote 1.5 Fecha de expiración 1.6 Forma farmacéutica 1.7 Cantidad rotulada del producto 1.8 Formulación del producto 1.9 Condiciones de almacenamiento cuando se requiera 1.10 Vía de administración 1.11 Contraindicaciones 1.12 Leyenda venta bajo fórmula médica u odontológica o venta libre según el caso 1.13 Precio máximo de venta al público 1.14 Leyenda “manténgase fuera del alcance de los niños”

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SEMISOLIDOS NO ESTERILES

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CREMAS, GELES, UNGÜENTOS, PASTAS Y JALEAS

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VERIFICAR

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2. DESCRIPCION DEL TIPO DE EMPAQUE 2.1 Tipo de envase 2.2 Tipo de cierre 2.3 Tipo de empaque secundario

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SEMISOLIDOS NO ESTERILES

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CREMAS, GELES, UNGÜENTOS, PASTAS Y JALEAS

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3. ENSAYOS FISICOS Y FISICOQUIMICOS 3.1 Hermeticidad del cierre 3.2 Características organolépticas (aspecto, color, olor y otros) 3.3 Peso y variación de peso 3.4 Salida por extrusión (si se requiere) 3.5 Partículas extrañas 3.6 pH (si se requiere) 3.7 Densidad (si se requiere) 3.8 Viscosidad y/o consistencia 3.9 Uniformidad y tamaño de partículas en sistemas heterodispersos 3.10 Contenido de agua (si se requiere) 3.11 Extensibilidad (si se requiere) 3.12 Análisis cualitativo de principio(s) activo(s) 3.13 Análisis cuantitativo de principio(s) activo(s) 3.14 Productos de degradación (si se requiere) 3.15 Sustancias relacionadas (si se requiere) 3.16 Impurezas (si se requiere) 3.17 Uniformidad de contenido

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SEMISOLIDOS NO ESTERILES

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CREMAS, GELES, UNGÜENTOS, PASTAS Y JALEAS

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4. ENSAYOS BIOLOGICOS 4.1 Valoración biológica (si se requiere) 4.2 Calidad microbiológica 4.3 Inocuidad o toxicidad (si se requiere) 4.4 Efectividad del agente antimicrobiano (si se requiere)

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United States Pharmacopeial Convention, Inc. The official compendia of standards USP 29 NF 24 U.S. Pharmacopeia National Formulary. U.S. Pharmacopeia. The standard of Quality . United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD. 2006. 2710 p. United States Pharmacopeial Convention, Inc. The official compendia of standards USP 30 NF 25 US Pharmacopeia & National Formulary. U.S. Pharmacopeia. The Standard of QualityTM. United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD 2007. Vol. 1 Páginas 89, 585. BERMUDEZ CAMPS ISIS y otros. Evaluación de la irritabilidad dérmica, oftálmica y el efecto sensibilizante de la crema ULCEPROL. Anuario de toxicología. Universidad de la Habana Cuba. Edición 1. 2001 pg 93-97. VELEZ MARIA TERESA, CUADRADO C. BERNARDA. Control Microbiológico a Medicamentos, Cosméticos, y Desinfectantes. Universidad de Cartagena. 2005 pg 25-26, 34-36. HELMAN, José. Farmacotecnia teórica y práctica. Editorial Continental S.A. México. 1982. Páginas 2046-2048. BRITISH PHARMACOPEIA HMSO. Primera publicación Volumen 2. Londres. Reino unido.1993. pag A 159.